CN116390779A - 用于骨组织工程的骨单位模板 - Google Patents

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CN116390779A
CN116390779A CN202180070598.XA CN202180070598A CN116390779A CN 116390779 A CN116390779 A CN 116390779A CN 202180070598 A CN202180070598 A CN 202180070598A CN 116390779 A CN116390779 A CN 116390779A
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angiogenic
bone
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bone unit
wires
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艾哈迈德·拉沙德·萨阿德·穆罕默德·艾尔西巴希
卡迈尔·巴比基尔·埃尔恩·穆斯塔法
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Western Innovation Corp
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Western Innovation Corp
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Abstract

本申请提供一种用于组织工程的骨单位模板，包括：多个第一血管生成丝11，其包括第一水凝胶和血管形成细胞，以及多个第二骨生成丝12，其包括第二水凝胶和骨形成细胞；其中，所述多个第一血管生成丝与所述多个第二骨生成丝交替地排列在同心布置10中。

Description

用于骨组织工程的骨单位模板
本发明涉及利用骨单位模板(osteon template)的组织工程装置和方法。
组织工程通常涉及由活细胞来生长新组织或器官，其在细胞生长期间采用工程化结构例如模板或支架作为支撑件。组织工程技术可以用于制造用于植回到供体宿主中的器官或组织移植物。组织工程经常涉及干细胞；在适当的位置植入干细胞可以生成骨、腱和软骨。本申请包括在体皮肤伤口愈合和软骨、韧带或骨的修复以及体外这些过程的研究。
可以将接种有干细胞的含生物相容性材料的模板植入身体中，以帮助骨再生或修复。然而，骨移植的失败率可能很高。在骨组织工程中，3D结构体系中的干细胞的骨生成能力和血管生成能力已经在体外和体内得到证明。典型的组织工程治疗采用由合成模板装载的骨细胞来加速愈合过程。骨再生的环境非常复杂，包括不同的细胞类型、生长因子、营养供给和机械刺激。
已经发现，使营养物质充满组织工程模板和使废物从模板移除的能力有助于骨在模板区域中发育的能力。当提供模板以帮助致密皮质骨的发育时，这是特别重要的，这是由于骨材料中骨细胞被限制在称为骨单位的单元中。骨细胞有助于骨折愈合，并且依赖于接收营养物和清除废物，以执行骨愈合的过程。
已知由包括内皮细胞(例如人脐静脉内皮细胞(HUVEC))和干细胞(例如人间充质干细胞(hMSC))的水凝胶来形成骨组织工程模板。最近已经提出基于采用基于挤出的3D生物打印来模仿在原生骨单位中发现的HUVEC和hMSC的空间格局。本领域的研究者已经尝试将载有HUVEC和hMSC的纤维蛋白水凝胶作为生物墨水打印为类似于骨单位的构建体。然而，仍要证实这样的构建体是否提供足够的新血管形成以成功地实现骨组织建造。
仍然需要一种能够实现血管形成和可靠的骨生长的骨组织工程模板。
根据本发明的第一方面，提供了一种用于组织工程的骨单位模板，包括：
多个第一血管生成丝(vasculogenic filament)，其包括第一水凝胶和血管形成细胞(vessel-forming cell)；和多个第二骨生成丝(osteogenic filament)，其包括第二水凝胶和骨形成细胞(bone-forming cell)；
其中，所述多个第一血管生成丝与所述多个第二骨生成丝交替地排列而成同心布置。
在组织工程中，通常会最大化骨生成材料的量以刺激骨骼生长。然而，发明者已经认识到，在原生骨组织中，大多数细胞处于与毛细血管的有限距离内，以确保充分的氧气扩散、营养物灌注和废物清除。通过交替排列血管生成丝和骨生成丝，可以确保灌注过程得到提升，同时也提供足够的骨形成成分来支持有效的骨生长。因此，所公开的同心布置实现了骨生成能力和血管形成之间的平衡。
由上述讨论可以理解的是，所述多个第一血管生成丝中的每一个(或几个)与所述多个第二骨生成丝中的另一个(或几个)交替排列，意指从一种类型的丝到另一种类型的丝的交替并且重来。当然，所述交替可以以规则或不规则的模式重复。这种交替保证同心布置的骨生成丝受益于由血管生成丝提供的灌注过程，同时还提供充分的骨形成细胞的密度和分布以支持有效的骨生长。因此可以理解的是，所述同心布置包括：所述多个第一血管生成丝中的一个或更多个，接着是所述多个第二骨生成丝中的一个或更多个，然后是所述多个第一血管生成丝中的一个或更多个；或者所述多个第二骨生成丝中的一个或更多，接着是所述多个第一血管生成丝中的一个或更多个，然后是所述多个第二骨生成丝中的一个或更多个。预期通过提高整个模板的血液灌注和血管形成来改善在模板内的骨生长。发明人已经进一步认识到了用于增强这种骨单位模板的可灌注性的几种方式。
在至少一些实施方案中，所述模板还包括至少一个径向通道，所述径向通道从所述同心布置的中央散发出来，以中断所述多个第一血管生成丝和所述多个第二骨生成丝。所述至少一个径向通道提供用于将物质传输通过所述同心布置的平面通路，在体外允许更好地扩散以及在体内允许组织整合和血管形成。所述至少一个径向通道限定相邻血管生成丝之间和相邻骨生成丝之间的间隙(即，在周向方向上)。该间隙在尺寸上可以比所述丝的直径或宽度大得多，例如大一个数量级。例如，血管生成丝和骨生成丝可以具有大约200μm的直径，以及所述间隙可以是大约2mm宽。
在至少一些实施方案中，所述模板包括数量为n(其中n>1)的径向通道，所述径向通道中断所述多个第一血管生成丝和所述多个第二骨生成丝，以将所述血管生成丝和骨生成丝中的每一个分成n个弧段。因此所述径向通道限定相邻弧段之间的间隙以允许灌注。如上所述，所述间隙可以是大约1-2mm宽。
在至少一些实施方案中，所述同心布置可以包括多个所述第一丝和第二丝，其被同心布置在被径向通道中断的圆的多个不完整弧中，所述中断使得圆的多个弧段被形成为例如各个弧段具有重合的曲率中心。弧段的曲率中心可以与所述同心布置的中心重合。所述径向通道可以从所述同心布置的中央延伸至外周。
径向通道的数量越大，可用于灌注的路径越多，但是过多的数量可能开始不利地减少模板中可用的骨生成材料的量。在一些实施方案中，数量n被选择为在2-10的范围内，例如包括2、4、6或8个径向通道的模板。在一些实施方案中，数量n的选择取决于所述模板的直径。这意味着更大的模板可以包括更多的径向通道。
在至少一些实施方案中，另外或可选择地，所述模板还包括大致在所述同心布置的中央处的中央孔。中央孔的存在允许向/从所述同心布置的中央进行材料的平面外输送，同样在体外允许更好地扩散以及在体内允许组织整合和血管形成。可以理解的是，中央孔可以相对于所述同心布置不是精确居中的，以及所述模板可以不是旋转对称的。结合任何其中所述模板包括一个或更多个径向通道的实施方案，所述径向通道可以从中央孔散发出来，以及所述孔便于允许径向通道交汇和物质在它们之间交换。所述中央孔在尺寸上可以比所述丝的直径或宽度大，例如大一个数量级。例如，所述血管生成丝和所述骨生成丝可以具有大约200μm的直径，以及所述中央孔可以具有3-4mm的直径。
所述血管生成丝和/或所述骨生成丝可以被形成为均质的丝。在至少一些实施方案中，所述骨生成丝具有由第二水凝胶形成的实心结构，以最大化骨形成细胞的分布。所述血管生成丝也可以具有由第一水凝胶形成的实心结构。然而，发明人已经认识到，所述血管生成丝被形成为非均质丝是有益的。在至少一些实施方案中，另外或可选择地，所述多个第一血管生成丝中的一个或更多个包括中空芯，所述中空芯由包括第一水凝胶和血管形成细胞的壳所包围。这种芯-壳结构预期有助于灌注，因为物质可以经由所述血管生成丝的所述中空芯而周向地传输通过所述同心布置。结合任何其中所述模板包括一个或更多个径向通道的实施方案，可以考虑由所述中空芯提供的灌注以减少径向通道的数量。这可以有助于最大化所述模板中的骨生成丝的体积，同时保持其灌注性质。将芯-壳结构用于血管生成丝为所述模板提供了更动态的环境，其可以例如在药物测试期间协助循环。
发明人已经进一步认识到，可以为其他目的来开发所述血管生成丝的中空芯。例如，所述中空芯可以实现药物递送并协助药物测试。在至少一些实施方案中，一个或更多个生物反应器管被布置为通过至少部分所述血管生成丝的中空芯延伸。因此所述生物反应器管可以模仿围绕所述骨单位模板的血液循环，这对于例如药物测试可能是有用的。
交替的血管生成丝和骨生成丝可以布置为具有在所述同心布置的径向内部处的骨生成丝和/或在所述同心布置的径向外部处的骨生成丝。可以预期这将最大化模板中存在的用于骨生长的骨形成细胞的数量。然而，发明人已经认识到，所述骨生成丝被夹在血管生成丝中间以促进血管形成是有益的。因此在至少一些实施方案中，另外或可选择地，在所述同心布置中的所述骨生成丝中的一个或更多个(并且优选是每一个)由设置在径向内侧上的血管生成丝和设置在径向外侧上的另一血管生成丝界定。
虽然本文公开的实施方案的目的是促进血管形成，但是成功的组织工程也依赖于存在足够数量的骨形成细胞。所述血管生成丝和骨生成丝可以被形成为具有相同的尺寸和直径。但是，为了使骨生长能力最大化，优选的是，所述骨生成丝大于所述血管生成丝。因此，在至少一些实施方案中，所述血管生成丝具有第一直径，而所述骨生成丝具有大于第一直径的第二直径。所述骨生成丝大于所述血管生成丝的程度可以是开启骨生长和促进血管形成之间的平衡。发明人已经认识到，在原生骨组织中，大多数细胞处于距毛细血管最大距离100-200μm之内。因此第二直径可以被选择为在200-400微米的范围内。在至少一些实施方案中，第一直径在50-200微米的范围内，以及第二直径在200-400微米的范围内。
在各种实施方案中，所述第一水凝胶可以基本与所述第二水凝胶相同。可以采用任何合适的生物相容水凝胶材料。能够形成适用于组织工程的水凝胶的合成材料的实例包括聚(环氧乙烷)，聚(乙烯醇)，聚(丙烯酸)，聚(富马酸丙烯酯-共-乙二醇)和多肽。天然水凝胶的实例包括琼脂糖，藻酸盐，壳聚糖，胶原，纤维蛋白，明胶和透明质酸。分子量、物质浓度、交联剂的选择和胶凝条件可以全部考虑，以达到所述第一水凝胶和所述第二水凝胶的所需硬度和/或稳定性。此外，至少在一些其中通过3D打印技术沉积血管生成丝和骨生成丝的实施方案中，可以考虑水凝胶的粘度。
所述第一水凝胶和/或所述第二水凝胶可以包括一种或更多种添加剂。例如，所述第一水凝胶可以包括纳米纤维素以引导血管形成细胞的对齐和血管生成(angiogenesistube formation)。例如，所述第二水凝胶可以包括针状羟基磷灰石纳米颗粒以引导所述骨形成细胞的成骨分化。此外，或者在可替代方案中，可以选择添加剂以改变所述第一水凝胶和/或所述第二水凝胶的硬度。更通常地，所述第一水凝胶可以被选择或工程化为“软”水凝胶，以及所述第二水凝胶可以被选择或工程化为“硬”或“硬质”水凝胶。因此，在至少一些实施方案中，所述血管生成丝包括具有第一硬度的第一水凝胶，而所述骨生成丝包括具有大于第一硬度的第二硬度的第二水凝胶。例如，所述第二水凝胶可以包括高纵横比(例如针状)的羟基磷灰石纳米颗粒，其可以任选为镁掺杂的。
所述血管生成丝和骨生成丝可以足够硬以使所述同心布置是自支撑的。然而，在各种实施方案中，所述丝被一个或更多个径向通道中断，并且这可能使所述同心布置保持其形状更加困难。特别是在那些其中多个径向通道将所述丝分裂成分离的弧段的实施方案中，可能需要基底层以将所述弧段相对于彼此支撑在适当位置，例如使得所述径向通道保持开放。在至少一些实施方案中，所述模板还包括基底层，并且所述同心布置被设置在所述基底层上。基底层可以由水凝胶形成，其能够任选地匹配第一水凝胶和/或第二水凝胶。如前所述，所述水凝胶可以包括一种或更多种添加剂以调整其材料性质。
本文公开的骨单位模板可以用作基本上平面的模板，例如在药物测试和基础细胞研究中。此外，通过将所述丝沉积为高纵横比的片材，骨单位模板可以被形成为三维模板。然而，通常在诸如3D打印的增材制造工艺中，使所述丝沉积为具有基本上统一的纵横比，例如所述丝由于在沉积点处的挤出而具有大体上圆形的横截面。增材制造工艺的优点在于，可以快速连续地沉积多个层以建立三维结构。在至少一些实施方案中，骨单位模板是包括多个层的三维结构。在一个或更多个实施方案中，所述同心布置形成第一丝层，骨单位模板包括由这样的同心布置形成并且堆叠在所述第一丝层上的一个或更多个另外的丝层，以形成包括多个所述丝层的三维骨单位模板。同心布置可以具有多边形几何形状，但是圆形几何形状是优选的，以模仿天然骨单位的形状。在至少一些实施方案中，三维骨单位模板通常是圆柱形的。
在至少部分的这些实施方案中，一个或更多个径向通道被形成在每个丝层中，并且所述一个或更多个径向通道在所述多个丝层中的每一个丝层中对齐，从而限定在三维骨单位模板中的在轴向和径向上延伸的通道。
在至少部分的这些实施方案中，另外或可替代地，每个丝层包括中央孔，并且所述丝层被堆叠使得所述中央孔限定在所述三维骨单位模板的中央处的轴向通道。
在至少部分的这些实施方案中，另外或可替代地，附加支撑层(例如水凝胶的支撑层)被布置在所述多个丝层之间。例如，附加支撑层被布置在所述第一丝层之上，或者被布置在所述另外的丝层中的一个或更多个丝层之上，并且至少一个另外的丝层被布置在附加支撑层的顶部上。所述附加支撑层可以由水凝胶形成，以及所述水凝胶能任选地匹配所述第一水凝胶和/或第二水凝胶。如前所述，所述水凝胶可以包括一种或更多种添加剂以调节其材料性质。
应当理解的是，上述公开的所述三维骨单位模板可以被工程化以基本上匹配天然的骨单位。例如，所述骨单位模板可以制成为其直径基本上匹配要利用所述骨单位模板生长的目标骨中的天然骨单位的直径。在本发明的又一些实施方案中，可以将若干骨单位模板排列在阵列中以模仿皮质骨的天然结构。例如，如本文公开的多个骨单位模板可以被布置成大致圆形和/或同心的阵列以形成骨生成模型(osteogenic model)。因此，这种骨生成模型可以模仿骨骼结构的天然复杂性。在至少一些示例中，骨生成模型可以是自支撑的。
发明人先前已经提出，利用三维支架作为用于干细胞和/或血管形成细胞的体内生长的物理支撑。支架的几何形状可以设计成匹配天然骨环境，如在WO2018/162764中所述。发明人现在已经认识到，本文公开的骨单位模板可以利用这样的三维支架或其他任何合适的组织工程支架以在期望的布置中支撑多个所述骨单位模板从而形成骨生成模型。在骨生成模型中的骨单位模板的布置可以取决于其应用，例如对于要用于体外药物测试的三维模型，简单的线性或圆形阵列可能就足够了。至少在其中要使用三维模型来模仿天然骨的解剖结构的示例中，例如对于体内骨生长，所述骨单位模板可以布置成同心阵列，即与密质骨中的天然骨相似的布置。下面参考图1进一步描述。
根据本发明的另一方面，提供了一种骨生成模型，其包括三维支架和多个如本文公开的骨单位模板，所述骨单位模板被布置为由所述支架支撑而成大体上同心的阵列。应当理解的是，同心阵列意指围绕公共中心点的骨单位模板的多个环圈，尽管所述环圈可以不是圆形的。因此所述支架帮助支撑阵列中的骨单位模板以模仿皮质骨。合适的三维支架描述在WO2018/162764中，其内容通过引入并入本文。
在至少一些实施方案中，所述三维支架包括第一组一个或更多个壁部和第二组一个或更多个壁部，所述第二组一个或更多个壁部基本上围绕所述第一组一个或更多个壁部排列，在所述第一组一个或更多个壁部和所述第二组一个或更多个壁部之间具有间隔，所述间隔限定在所述壁部之间的空腔，以及其中所述同心阵列被布置在所述壁部之间的所述空腔中。这意指可以使所述空腔具有适当的尺寸以控制骨单位模板的同心阵列，例如具有被设计成与目标中的天然骨匹配的尺寸。
在至少一些实施方案中，所述三维支架包括：内部部分，所述内部部分包括由第一组一个或更多个壁部围绕的通道；外部部分，所述外部部分包括第二组一个或更多个壁部并且被布置成使得所述第二组一个或更多个壁部大体上围绕所述第一组一个或更多个壁部，在所述第一组一个或更多个壁部与所述第二组一个或更多个壁部之间具有间隔，所述间隔限定在所述内部部分和所述外部部分之间空腔。可选地，所述支架包括连接所述内部部分和所述外部部分的基底部分。在这些实施方案中，骨单位模板的同心阵列可以布置在内部部分和外部部分之间的空腔中。这意味着能够控制所述同心阵列以匹配天然骨中的密质骨，其不延伸到骨的中央。如WO2018/162764中所述，可以使内部通道的尺寸匹配在天然骨中由密质骨围绕的松质骨(海绵骨)内的骨髓腔。所述骨髓腔能够使得血管能够运载氧气流通过骨的中央并带走废物。这种类型的三维支架可以帮助骨单位模板的血管形成。
在与包含三维支架的骨生成模型有关的任何实施方案中，所述支架可以由具有足够强度以支撑所述骨单位模板的任何合适的(例如，生物相容的)材料制成。合适的材料可以包括陶瓷，聚合物，金属以及甚至水凝胶。然而，所述支架优选比所述骨单位模板更坚固和/或更坚硬。优选的是，所述支架由天然的或者合成的聚合物材料(包括基于聚合物的复合材料)形成。所述支架可以由一种或更多种聚合材料形成，所述聚合材料包括但不限于：聚乳酸、聚乙交酯、聚己内酯、聚酸酐、聚酰胺、聚氨酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚对二氧环己酮、聚缩醛、聚酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、几丁质、壳聚糖、聚(L-乳酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)，以及共聚物，三元共聚物，或上述聚合物材料的组合物或混合物。
在一些实施方案中，所述支架的所述壁部可以基本上是实心的。在其他实施方案中，所述支架的所述壁部可以包括孔或者可以被制成微丝网状物。
又如WO2018/162764中所述，所述支架可以采用增材制造技术便利地制造。在至少一些实施方案中，所述支架采用3D纤维沉积(3DF)方法制造。在至少一些实施方案中，所述支架的制造采用计算机控制制造技术，诸如快速原型(RP)法。合适的RP方法包括3D打印(例如，熔融沉积建模)，选择性激光烧结以及其他叠层(layer-by-layer)技术。采用这样的技术，所述支架设计可以放大或缩小至任何期望的尺寸(尽管在RP机器分辨率限度内)。在至少一些实施方案中，所述支架由记录在计算机辅助设计(CAD)模型中的定制的可再现设计制成或被制成记录在计算机辅助设计(CAD)模型中的定制的可再现设计。这意味着定制支架可以快速生产并且节省成本，以创建模仿目标骨骼环境的骨生成模型。
无论是否采用三维支架来支撑骨生成模型中的骨单位模板，所述骨单位模板本身都可以通过诸如3D打印的增材制造技术快速且精确地生产。
根据本发明的又一方面，提供一种制造如本文公开的任何实施方案所述的骨单位模板的方法，利用增材制造来沉积至少所述多个第一血管生成丝和多个第二骨生成丝。
根据本发明的又一方面，提供一种制造骨单位模板的方法，所述方法包括：
利用增材制造工艺来沉积包括多个第一血管生成丝和多个第二骨生成丝的同心布置，所述多个第一血管生成丝与所述多个第二骨生成丝交替地排列在所述同心布置中；
其中，所述多个第一血管生成丝包括第一水凝胶和血管形成细胞，以及所述多个第二骨生成丝包括第二水凝胶和骨形成细胞。
如上所述，可以理解的是，所述多个第一血管生成丝中的每一个(或几个)与所述多个第二骨生成丝中的另一个(或几个)交替排列，意指从一种类型的丝到另一种类型的丝的交替并且重来。当然，交替可以以规则或不规则的模式重复。因此，可以理解的是，所述方法可以包括：利用增材制造工艺来沉积所述同心布置，从而使其包括：所述多个第一血管生成丝中的一个或更多个，接着是所述多个第二骨生成丝中的一个或更多个，然后是所述多个第一血管生成丝中的另外一个或更多个；或者所述多个第二骨生成丝中的一个或更多个，接着是所述多个第一血管生成丝中的一个或更多个，然后是所述多个第二骨生成丝中的另外一个或更多个。
应当理解的是，增材制造技术使得骨单位模板的快速且可定制生产成为可能。合适的增材制造工艺可以包括3D打印，优选微流体3D生物打印。
增材制造工艺可以涉及使用包括若干分配头的基于挤出的3D打印机。这使得采用单个3D打印机打印不同材料以制作骨单位模板成为可能。例如，通过在连接有第一分配头的3D打印机的第一墨盒中装进骨形成水凝胶，在连接有第二分配头的3D打印机的第二墨盒中装进血管形成水凝胶，以及在连接有第三分配头的3D打印机的第三墨盒中装进结构生物墨水(诸如生物相容性热塑性物质，例如聚己内酯(PCL)或无细胞水凝胶)，所述打印机可以根据CAD设计来分配三种水凝胶/生物墨水的层。
在一些实施方案中，利用增材制造工艺来沉积所述同心布置包括：利用3D打印工艺，其中通过第一分配头来沉积多个第一血管生成丝，并且通过第二分配头来沉积多个第二骨生成丝。例如，该方法可以包括控制第一分配头和第二分配头以交替地配发血管生成丝和骨生成丝以实现所述同心布置。在至少一些示例中，3D打印工艺包括利用另外的分配头来沉积基底层，诸如无细胞结构材料的基底层。合适的结构材料的示例包括生物相容的热塑性物质，例如聚己内酯(PCL)或水凝胶。该方法可以包括在基底层的顶部上沉积所述同心布置。
增材制造工艺例如3D打印可以被控制(例如，通过控制如上所述不同的分配头)以产生已如上所述的具有增强的灌注特征的同心布置。在一些实施方案中，所述方法还包括：控制增材制造工艺以形成至少一个径向通道，所述径向通道从所述同心布置的中央散发出来，以中断所述多个第一血管生成丝和所述多个第二骨生成丝。
在一些实施方案中，另外或可替代地，该方法还包括：控制增材制造工艺以将所述多个第一血管生成丝中的一个或更多个形成为芯-壳结构，该结构包括中空芯，所述中空芯由包括第一水凝胶和血管形成细胞的壳所包围。在至少一些实施方案中，所述方法包括：控制同轴分配头以将所述多个第一血管生成丝中的一个或更多个配发为芯-壳结构。在这样的实施方案中，该方法还可以包括：控制增材制造工艺以形成数量为n的径向通道，其中n基于血管生成丝中的多少个被形成为具有芯-壳结构而确定。这意味着可以为了灌注定做所述骨单位模板。
在一些实施方案中，另外或可替代地，该方法还包括：基于要利用所述骨单位模板生长的目标骨来确定所述骨单位模板的直径；以及控制增材制造工艺使得以所述直径形成所述同心布置。这意味着所述骨单位模板可以根据其预期用途来定制。在这样的实施方案中，所述方法还可以包括：控制增材制造工艺以形成数量为n的径向通道，其中n基于所述同心布置的直径而确定。这意味着所述骨单位模板的灌注性质可以基于其尺寸定制。
在上述任何实施方案中，可以将在所述血管生成丝中的所述血管形成细胞选择为人或动物的细胞。合适的血管形成细胞可以包括能够分化为内皮细胞的干细胞，内皮细胞(例如，单独的或带有成纤维细胞)，或神经祖细胞。在一些优选的实施方案中，所述血管形成细胞包括例如具有或不具有生长因子(例如VEGF)的内皮细胞。例如，血管形成细胞可以包括诸如人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的内皮细胞。
在上述任何实施方案中，可以将在所述骨生成丝中的所述骨形成细胞选择为人或动物的细胞。合适的骨形成细胞可以包括多能干细胞，间充质干细胞(也称为间充质基质细胞)，骨原细胞，成骨细胞和骨细胞。在一些优选的实施方案中，所述骨形成细胞包括间充质干细胞。例如，所述骨形成细胞可以包括诸如人骨髓间充质干细胞(hBMSC)的间充质干细胞。
附图说明
现在将仅通过示例方式并参考附图描述本发明的一些实施方案，在附图中：
图1示出了密质骨内部的原生骨单位结构的示意图。
图2示意性地示出了包括同心布置的用于组织工程的骨单位模板的实施方案。
图3示出了根据另一实施方案的骨单位模板的构成的示意图。
图4示意性地示出了骨单位模板的血管形成水凝胶丝。
图5示意性地示出了包括多个同心布置的用于组织工程的骨单位模板。
图6示出了其中可以设置骨单位模板的聚合物骨移植模板。
图7示出了具有设置在其中的多个骨单位模板的聚合物骨移植物。
图8示意性地示出了和生物反应器一起使用的骨单位模板的示例。
具体实施方式
图1示出了密质骨的层次结构。该骨包括致密皮质骨1，其围绕海绵状松质骨2，松质骨2具有容纳血管5的中央通道。皮质骨1由称为骨单位3的重复功能单元组成。骨单位3是包括骨单位中央管(哈弗氏管)4的圆柱形结构，其包含血管5，被骨矿物质和胶原质7的致密基质的薄层6包围。如图1a所示，皮质骨1结构内的骨单位3通常与骨的长轴平行对齐，使得它们在施加的应力的方向上对齐。因此，骨单位3为骨提供强度并有助于骨抵抗弯曲和折裂。图1b示出了骨单位3的薄层结构的分解图。每个薄层6包含的胶原纤维在一个薄层6内对齐但相对于邻近薄层6的胶原纤维正交地对齐以提高强度。如图1c所示，在每个骨单位3的薄层6内存在许多骨细胞8。骨细胞是来源于成骨细胞的细胞，其功能是通过骨的吸收和沉积来控制和执行骨再生，以保持满足根据其在体内的位置对其施加的要求的健康骨骼。如图1c所示，在单个骨单位3内的骨细胞8通过小管9、用于输送血液的毛细管相互连接。营养物和废物经由小管9进行交换，以保持骨细胞8的活力和功能性。
图2示出了包括多个第一丝11和多个第二丝12的同心布置10的骨单位模板。多个第一丝11是由血管形成水凝胶构成的血管生成丝，并且多个第二丝12是由骨形成水凝胶构成的骨生成丝。多个第一丝11与多个第二丝12交替排列。交替的第一丝11、第二丝12形成同心布置10。所述同心布置10可以包括每个第一丝11、第二丝12形成圆中的弧使得每个丝的曲率中心13与其径向相邻的丝的曲率中心13重合。因此同心的丝11、12形成围绕每个所述弧的曲率中心13的圆的扇区。因此在一个扇区内的每个同心丝11、12的长度随着远离扇区的中心13的弧的直径的增大而增大。
在该实施方案中，所述骨单位模板被示出为包括四个径向通道14，其从所述同心布置的中心15散发出来，以中断多个第一血管生成丝11和多个第二骨生成丝12。这意味着多个第一丝11和多个第二丝12被同心地布置在圆的不完整的弧中，即被分成四个弧段10a-10d，使得在每个丝11、12的弧的端部不相接处形成没有丝的径向通道14。在该实施方案中，通道14从弧段10a-10d的曲率中心13(接近同心布置10的中心15)径向散发出来。通道14延伸至同心布置10的外边缘。
一个或更多个径向通道14可以作为扩散通道，使得包括同心布置10的骨单位模板是可灌注的。通过提供用于流体经过的开放空间，扩散通道14可以使营养物灌注至同心布置10的内部。因此有助于在模板边缘与模板中央之间的灌注，并使内部的丝11、12更靠近于通过沿着各个通道14灌注所提供的营养物。此外，通道14允许从同心布置10的内部移除骨的产生、吸收和保持的生物过程的废物。大致在同心布置10的中心15处存在中央孔16。此外，中央孔16还有助于灌注骨单位模板各处。如图1c所示，中央孔16模仿骨单位结构3的骨单位管(哈弗氏管)4。
丝11、12的同心布置10被构造成使得每个骨生成丝12由两个血管生成丝11界定。换言之，所述丝在径向方向上在血管生成丝11和骨生成丝12之间交替。在该实施方案中，最里面的丝是血管生成丝11，并且最外面的丝也是血管生成丝11。这样的布置提高了同心布置10的灌注性，因为在血管生成丝的区域中要被诱导形成的血管结构将起到向骨形成区域提供营养物的作用。
图3更详细地示出了骨单位模板的同心布置10的构成部分。在该实施方案中，同心布置10包括从其中心散发出来的八个径向通道14。血管生成丝11由血管形成水凝胶20构成，血管形成水凝胶20包括血管形成细胞21，例如内皮细胞，诸如人脐静脉内皮细胞(HUVEC)。血管形成水凝胶20可以是“软”水凝胶以模仿天然血管的硬度。因此血管形成水凝胶20可以包括纤维蛋白。血管形成水凝胶20还可以包括纳米纤维素22。纳米纤维素起到引导HUVEC对齐的作用，并有助于血管生成。
骨生成丝12由骨形成水凝胶23构成，骨形成水凝胶23包括骨形成细胞24，例如间充质干细胞，诸如人骨髓间充质干细胞(hBMSC)。骨形成水凝胶23还可以包含纳米羟基磷灰石(nHA)25，以提高水凝胶的硬度以及通过提供成核位点来增大骨沉积速率。nHA还有助于引导hBMSC成骨分化。骨形成水凝胶23可以是“硬”水凝胶以模仿天然骨的硬度。因此骨形成水凝胶23可以包括纤维蛋白和藻酸盐水凝胶。
图3示出了同心布置10被设置在基底层26上。基底层26可以包括诸如纤维蛋白的水凝胶(即无细胞水凝胶)。基底层26可以包括诸如PCL的热塑性物质。基底层26充当对于设置在其顶部上的丝11、12的支撑件。特别地，当丝11、12被布置在由于多个径向通道14而产生的多个弧段10a-10h中时，基底层26提供用于确保这些弧段相对于彼此处于正确位置中的结构。在仅有一个径向通道14时，丝11、12可以足够坚硬以保持它们的形状而无需基底层26。基底层26可以为同心布置10提供结构稳定性并且增加其便携性。
多个第一丝11(由血管形成水凝胶20构成的那些丝11)可以被形成为芯-壳结构27。图3的左下小图示出了沿着线A-A即垂直于丝11的轴线截取的血管生成丝11的横截面。芯-壳结构27被构造成具有沿着丝11的轴线延伸的中空芯27A，中空芯27A被血管形成水凝胶20(参见右上小图)的环形壳体27b围绕。丝11的芯-壳结构27有助于灌注。这种灌注在图4中示意性地示出，其中箭头28显示了物质通过中空芯27A的流动。多个第二丝12(由骨形成水凝胶23构成的那些丝)被形成为实心丝构造。
为了模仿天然骨的构造，同心布置10的直径可以为约20mm。血管形成丝11的直径可以为约200μm，并且骨形成丝12的直径可以为约400μm。骨形成丝12的直径可以是血管形成丝11直径的两倍，从而提供具有增大面积的骨形成区域的模板，同时保持在任何骨形成区域与血管形成区域之间的100-200μm的优选距离，以确保充分的氧气、营养物扩散和废物移除。径向通道14可以具有约2-3mm的宽度。应当理解，图2-8未按比例示出。
同心布置10可以被定制成期望的尺寸并且实现期望的灌注性。例如，同心布置的直径越大，就需要越高数量的丝在径向方向上交替。然后同心布置10可以包括更大数量的径向通道14以抵消外部丝的丝长度增大，从而确保骨形成丝12靠近由径向通道14提供的营养物供应。模板的构造还可以取决于血管生成丝11是否是利用上述的芯-壳结构27来构造。为了实现期望的灌注性，与其中利用了芯-壳结构27的同心布置10的构造相比，如果未利用芯-壳结构27，则可以在同心布置10中纳入更多的径向通道14。
图5示出了由多个同心布置10的丝层形成的骨单位模板110，用于形成三维骨单位模型。一个或更多个丝层10被堆叠在第一丝层10的顶部上。堆叠丝层10以形成大体上为圆柱形形状的骨单位模板110。在该实施方案中，形成骨单位模板110的丝层10与模板中的其它丝层10具有相同的构造。在其他实施方案中，丝层10可以具有彼此不同的构造。例如，径向通道的数量在各个丝层10中可以不同或相同，血管生成丝11可以在全部或仅部分丝层10中被构造成具有芯-壳结构27，血管生成丝11和骨生成丝12的径向位置在骨单位模板110内可以相同，如所示出的，或者可以在丝层10之间是不同的。
在图5所示的示例中，层10被堆叠成使得径向通道14对齐以形成从模板110的中央115散发出来的在径向和轴向上延伸的通道114。在其他实施方案中，丝层10可以被堆叠成使得各个丝层10的径向通道14未对齐。存在中央孔116，其穿过模板110的中央在轴向上延伸。
可以利用增材制造技术沉积多个第一丝11和第二丝12以形成同心布置10和3D骨单位模板110。特别地，可用3D打印机，其已知能够打印水凝胶结构并且能够形成具有芯-壳结构27的丝。这种3D打印机是Aspect Biosystems基于微流体的生物打印技术(RX1)。本领域中可用的其他3D打印机可以适用于通过调整水凝胶经其沉积的针而能够形成芯-壳结构27。
利用具有若干分配头的基于挤出的3D打印机可实现不同材料的打印。通过在连接有第一分配头的3D打印机的第一墨盒中装进骨形成水凝胶，在连接有第二分配头的3D打印机的第二墨盒中装进血管形成水凝胶以及在连接有第三分配头的3D打印机的第三墨盒中装进结构生物墨水[诸如热塑性物质(例如PCL)或无细胞水凝胶]，打印机可以根据CAD设计分配三种水凝胶或生物墨水的层。
包括基底层的骨单位模板的CAD设计包括三个单独的部分。这些部分由CAD软件(诸如Solidworks和SketchUP)制成并转换为STL(标准曲面细分语言)文件。第一部分是可以用诸如热塑性物质(例如PCL)或无细胞水凝胶的结构生物墨水打印的基底层。第二部分是用骨形成水凝胶打印的骨生成丝。第三部分是用血管形成水凝胶打印的可灌注的血管生成丝。第一部分、第二部分和第三部分的打印不需要按该顺序发生，而是可以如为了建立具有期望结构的骨单位模板所需要的按任何合适的顺序、组合或交替而发生。通过在3D打印机的规划软件(用于导入STL文件并切割和创建所述层的软件)中将这三个部分组合在一个结构中，可以将不同的部分分配给不同的打印分配头，并根据它们在已组合的最终设计中的顺序进行打印。
利用同轴分配头，可以打印血管形成水凝胶的管状(中空)丝。因此，管状的血管生成丝支持血管形成以及优良的营养物和废物交换，并且还能够支持实施如生物反应器管可以被插入其中的明确定义的微通道。
用于打印血管形成水凝胶和骨形成水凝胶的针的尺寸根据需要和应用确定，因为针的尺寸和由此产生的血管生成丝和骨生成丝的尺寸在旨在用于体内植入时或者用于药物筛选的体外模型时或者用于生物反应器动态培养时可以是不同的。例如，对于旨在用于体内植入的骨单位模板，具有内径为400微米的喷嘴可以用于打印骨生成丝，以及内径为200微米的喷嘴可以用于打印血管生成丝；以及对于旨在用于生物反应器系统的骨单位模板，可以使用具有较大内径的喷嘴。
图6示出了示例性骨移植支架612，骨单位模板10、110可以被设置在其中。骨移植支架612为骨单位模板提供刚性支撑结构。骨移植支架612包括中央管614形式的内部部分和轮廓管(contour tube)616形式的外部部分。在示出的示例中，中央管614被示出为三角形管，但是所述内部部分可以被制造成具有任何合适的形状，例如圆柱形。此外，在该示例中，轮廓管616被示出为圆柱形管，但是其可以具有任何合适的横截面形状。具体地，支架612可以定制以大体上匹配目标骨，并且支架的形状和/或尺寸可以相应地定做。此外，支架612可以包括多于一个的轮廓管616，例如设置在彼此内部的多个同心圆柱体。中央管614的壁部围绕通过支架612延伸的中央通道618。环形空腔620被限定在内部部分614和外部部分616之间。轮廓管616的主要功能是支撑在空腔620中可以容纳和/或生长(即利用本发明的骨模板10、110)的材料。
同心管部分614与616通过基板622连接，基板622是包括中央窗的通常是圆形的盘。该窗的形状与中央通道618匹配。所述窗口包括在基板622的材料上的开口。因此流体可以纵向地流过支架612，即通过窗口并且沿着中央通道618流动。基板622可以被制成不同的直径，例如为了有助于将支架612纳入到特定的装置中或适配期望的容器，诸如细胞培养板或生物反应腔。
支架612可以包括在内部管614和外部管616两者中的周向孔626。孔626可以设置在交替的层中，使得外部管616中的实心层与包含孔626的内部管614中的层位于相同的圆周角。孔626的这种交替排列确保在任何给定的高度都存在通过支架612的足够的径向扩散可用，同时保持支架需要的机械强度。通过允许流体通过支架在宿主环境和模板之间流动，孔626能有助于支持设置在支架内的任何骨单位模板10、110的灌注性质。与内部管614相比，外部管616可以制造为具有两倍的壁厚度。这有助于提供具有增强的机械强度的外部管616。
以上所述的骨模板10、110可以用作空腔620的填充材料，以模仿密质骨的骨单位结构。因此，模板10、110的重复单元可以围绕支架612中的空腔620的圆周设置，而多孔填充材料可以设置在中央通道618中，或者中央通道618可以无填充材料。图7示出了支架612的示意性平面图，其中设置了同心布置10或3D模板110。模板10、110设置在内部部分614和外部部分616之间的环形空腔620中，并且位于基板622上。在一些实施方案中，在环形空腔620中模板10、110以多个层放置，以将模板压紧到一起，在一些实施方案中，较少的模板被放置在支架中。
如WO2018/162764中所述，支架612可以定制以匹配人或动物目标中的特定骨环境的尺寸。然后包括这种定制支架612的装置可以用于体内，例如用于骨移植，或用于体外，例如作为生物模型以模仿和分析组织工程过程或分析在受控环境下的药物释放。支架612的定制尺寸可以利用针对特定靶标的非侵入性成像技术诸如CT或MRI来确定。这种支架尺寸的定制对于移植物尤其重要，因为用于骨(再)生成的环境非常复杂(包括例如不同的细胞类型，生长因子，营养供给和机械刺激)，并且支架能越接近地模仿骨环境，则植入物在骨(再)生成中越可能成功。此外，骨模板10、110的直径可以基于要利用由支架612支撑的骨单位模板10、110来生长的目标骨进行选择。
如上所述，本文公开的骨单位模板和方法可以用于各种应用中，包括但不限于：
-用于组织工程的植入物，特别是用于协助骨愈合；
-用于模仿和分析组织工程过程的生物模型；
-用于分析在受控环境下的药物释放的生物模型；
-基于模板的生物反应器中的研究。
这些潜在用途中每一个都可以利用独特的模板构造。
图8示出了用于生物反应器组件中的骨单位模板10。在该实施方案中，骨单位模板的血管生成丝11具有如关于图3和图4说明的芯-壳结构。生物反应器有助于通过以与流体如何被强制围绕动物身体的自然结构灌注类似的方式强制灌注丝11各处来模仿自然细胞环境。以这种方式，在骨单位模板10周围物质传输和流体流动得到改善。管状网络(tubularnetwork)700可以被设置在骨单位模板10内。入口管710和出口管720可以设置在模板10的径向通道14内，并且周向延伸管730可以设置在血管生成丝11的芯内。周向延伸管730从入口管710散发出来，然后在骨单位模板10的对侧处再连接至所述出口管720。流体740的输入流被引入至管状网络700以沿着入口管710流动并且被引导通过管状网络700，使得流体经过出口管720离开管状网络700成为流体的输出流745。管状网络700可以连接到生物反应器(未示出)以沟通输入流体流740和输出流体流745。

Claims (25)

1.一种用于组织工程的骨单位模板，包括：
多个第一血管生成丝，其包括第一水凝胶和血管形成细胞；和多个第二骨生成丝，其包括第二水凝胶和骨形成细胞；
其中，所述多个第一血管生成丝与所述多个第二骨生成丝交替地排列而成同心布置。
2.如权利要求1所述的骨单位模板，还包括至少一个径向通道，所述径向通道从所述同心布置的中央散发出来，以中断所述多个第一血管生成丝和所述多个第二骨生成丝。
3.如权利要求2所述的骨单位模板，包括数量为n的径向通道，所述径向通道中断所述多个第一血管生成丝和所述多个第二骨生成丝，以将所述血管生成丝和骨生成丝中的每一个分成n个弧段。
4.如前述权利要求中任一项所述的骨单位模板，还包括大致在所述同心布置的中央处的中央孔。
5.如前述权利要求中任一项所述的骨单位模板，其中，所述多个第一血管生成丝中的一个或更多个包括中空芯，所述中空芯由包含所述第一水凝胶和血管形成细胞的壳所包围。
6.如权利要求5所述的骨单位模板，其中，一个或更多个生物反应器管被布置为通过至少部分的所述血管生成丝的中空芯延伸。
7.如前述权利要求中任一项所述的骨单位模板，其中，在所述同心布置中的一个或更多个所述骨生成丝由设置在径向内侧的血管生成丝和设置在径向外侧的另一血管生成丝界定。
8.如前述权利要求中任一项所述的骨单位模板，其中，所述血管生成丝具有第一直径，以及所述骨生成丝具有大于所述第一直径的第二直径。
9.如权利要求8所述的骨单位模板，其中，所述第一直径在50-200微米的范围内，以及所述第二直径在200-400微米的范围内。
10.如前述权利要求中任一项所述的骨单位模板，其中，所述血管生成丝包括具有第一硬度的所述第一水凝胶，以及所述骨生成丝包括具有第二硬度的所述第二水凝胶，所述第二硬度大于所述第一硬度。
11.如前述权利要求中任一项所述的骨单位模板，还包括基底层，以及所述同心布置被设置在所述基底层上。
12.如前述权利要求中任一项所述的骨单位模板，其中，所述同心布置形成第一丝层，所述骨单位模板包括由这种同心布置形成的并堆叠在所述第一丝层上的一个或更多个另外的丝层，从而形成包括多个所述丝层的三维骨单位模板。
13.如权利要求12所述的骨单位模板，其中，所述三维骨单位模板大致是圆柱形的。
14.如权利要求12或13所述的骨单位模板，其中，一个或更多个径向通道被形成在各个丝层中，以及所述一个或更多个径向通道在所述多个丝层中的每个丝层中对齐，从而限定在所述三维骨单位模板中在轴向和径向上延伸的通道。
15.如权利要求12-14中任一项所述的骨单位模板，其中，各个丝层包括中央孔，并且所述丝层被堆叠使得所述中央孔限定在所述三维骨单位模板的中央处的轴向通道。
16.如权利要求12-15中任一项所述的骨单位模板，其中，附加支撑层被布置在所述多个丝层之间。
17.一种骨生成模型，包括：三维支架，以及多个如权利要求12-16中任一项所述的骨单位模板，所述骨单位模板被布置为由所述支架支撑而成大致同心的阵列。
18.如权利要求17所述的骨生成模型，其中，所述三维支架包括第一组一个或更多个壁部以及第二组一个或更多个壁部，所述第二组一个或更多个壁部大体上围绕所述第一组一个或更多个壁部排列，在所述第一组一个或更多个壁部与所述第二组一个或更多个壁部之间具有间隔，所述间隔限定所述壁部之间的空腔，以及其中所述同心阵列被布置在所述壁部之间的所述空腔中。
19.一种制造如权利要求1-16中任一项所述的骨单位模板的方法，其利用增材制造来沉积至少所述多个第一血管生成丝和所述多个第二骨生成丝。
20.一种制造骨单位模板的方法，所述方法包括：
利用增材制造工艺来沉积包括多个第一血管生成丝和多个第二骨生成丝的同心布置，所述多个第一血管生成丝与所述多个第二骨生成丝交替地排列在所述同心布置中；
其中，所述多个第一血管生成丝包括第一水凝胶和血管形成细胞，以及所述多个第二骨生成丝包括第二水凝胶和骨形成细胞。
21.如权利要求20所述的方法，还包括：
控制所述增材制造工艺以形成至少一个径向通道，所述径向通道从所述同心布置的中央散发出来，以中断所述多个第一血管生成丝和所述多个第二骨生成丝。
22.如权利要求20或21所述的方法，还包括：
控制所述增材制造工艺以将所述多个第一血管生成丝中的一个或更多个形成为芯-壳结构，所述芯-壳结构包括中空芯，所述中空芯由包括所述第一水凝胶和血管形成细胞的壳所包围。
23.如权利要求22所述的方法，还包括：
控制所述增材制造工艺以形成数量为n的径向通道，其中n基于所述血管生成丝中有多少是以所述芯-壳结构形成而确定。
24.如权利要求20-23中任一项所述的方法，还包括：
基于要利用所述骨单位模板来生长的目标骨来确定所述骨单位模板的直径；以及
控制所述增材制造工艺，使得以所述直径来形成所述同心布置。
25.如权利要求24所述的方法，还包括：
控制所述增材制造工艺以形成数量为n的径向通道，其中n基于所述同心布置的直径而确定。
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