CN112566677B - 复杂可植入维生装置的增材制造 - Google Patents

Abstract

细胞支架装置包括至少一个通道网络，该通道网络包括一个入口和多个通道，该多个通道包括母通道，该母通道具有与入口连通的一个端部和与第一分叉连通的另一个端部，形成两个子通道。每个子通道具有与第一分叉的各端部连通的一个端部和与第二分叉连通的另一个端部，从每个子通道形成两个孙通道。每个孙通道具有与第二分叉的各端部连通的一个端部、以及另一个端部。孙通道的该另一个端部形成出口，或形成与孙通道连通的第三子通道。孙通道的每次形成都定义分形结构的一代。该装置用作为用于接种、生长和维持植入于装置内和/或装置上的细胞的支架。

Description

复杂可植入维生装置的增材制造

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年5月25日提交的名为“复杂可植入维生装置的增材制造”的美国临时专利申请号62/676,602的优先权，其全部内容通过引用纳入本文。

背景技术

技术领域

本公开涉及可植入细胞支架装置。更详细而言，本公开涉及通过增材制造形成的可植入细胞支架装置。

相关技术说明

植入物通常是被配置成对生物学结构或机制进行恢复、维持、改善或其组合的装置。典型的植入物装置设置在体内。但是，也可以将此类装置设置在体外以用于多种用途，包括药物测试和生物系统分析。

根据器官采购和运输网络(于2017年12月访问)，从2005年到2015年，器官捐献等待名单上的患者人数从总共90,500名患者增加到总共122,000名患者。同时，每年接收的器官捐献者总人数始终保持在15,000名捐献者。在这15,000名接收的捐献者中，约5,600名捐献者是活人，其余的9,400名捐献者已故。自1998年以来，已故捐献者的总人数有所增加，这是因为已故捐献者的器官获取和运输方案有所改进。然而，器官捐献等待名单上的患者人数仍然大于美国和全世界的器官捐献者人数。因此，为了满足当前和将来所有需要移植的患者的需求，需要进行整体器官制造。

此类整体器官制造的方法包括工程改造组织。工程改造组织已经在实验室中完成了设计，包括工程改造的皮肤、软骨和血管移植物。尽管在工程改造组织领域中取得了这些进步，但由于将规模从工程改造组织放大到整体器官制造的过程中要克服一些根本性的限制，因此尚未实现整体器官制造。

植入物和组织的制造方法无法再现人体组织的几何形状、复杂性和寿命。对整体器官进行工程改造的主要限制来自器官内的各种物质输送机制和生物学特性。在器官系统如有氧呼吸和废物处理系统中，扩散是主要的物质输送机制。例如，就有氧呼吸而言，大多数细胞距毛细血管腔的距离在100微米(μm)至200μm之间。氧扩散距离极限是细胞与氧源之间的最小距离，取决于细胞耗氧率和氧通过给定组织的扩散率。另外，组织中给定的细胞浓度([Cell])和到组织中心的扩散距离(d)保持平方反比关系 ([Cell]∝1/d²)。当工程改造组织构建体的特征尺寸(例如血管的特征长度)以因数n缩放时，细胞密度的理论极限将以因数n²降低。因此，需要一个内在的血管网络来增加工程改造组织的尺寸并同时保持所需的最小氧扩散距离。

传统的工程改造组织设计包含二维微通道阵列。二维阵列理论上可以应用于整个器官，但是，这些器官自身是三维的，它们各自的血管组织必须反映出这一点。当包括肝细胞在内的细胞在三维支架中发育并放置在毛细血管床附近的机体内时，只有紧靠血管的细胞才能茁壮成长。随着时间的流逝，新血管可能会生长到植入的细胞中，但是，与现有血管相距甚远的细胞在没有即刻供血的情况下将无法健康成长。

因此，在本公开之前，需要能够让复杂细胞在三个维度上生长的多样化细胞支架装置。

在本发明的背景技术中公开的信息仅是为了加深对本发明的一般背景技术的理解，其不应被认为是承认或以任何形式提示该信息形成了本领域技术人员已知的现有技术。

发明内容

有利地，本公开中详细描述的细胞支架装置解决了上文中详细描述的现有技术中的缺点。

本公开的各个方面旨在提供一种用于组织生长的具有分形结构的细胞支架装置。该装置包括至少一个通道网络。该通道网络包括一个入口和多个通道。该多个通道包括母通道，该母通道具有与入口连通的第一端部和与第一分叉连通的第二端部。该第一分叉形成两个子通道。每个子通道具有与第一分叉的端部连通的第一端部和与第二分叉连通的第二端部。第二分叉从每个子通道形成两个孙通道。每个孙通道具有与第二分叉的端部连通的第一端部、以及第二端部。孙通道的该第二端部形成出口，或形成与孙通道连通的第三子通道。孙通道的每次形成都定义分形结构的一代。

在一些实施方式中，装置通过增材制造方法形成。该制造方法选自下组：粘合剂喷射、材料挤出、材料喷射、聚合物喷射(polyjet)、粉末床、片材层压、VAT光聚合或其组合。在一些实施方式中，装置通过注射成型形成。在又一些实施方式中，装置通过分层制造形成。在具体实施方式中，分层制造法是选择性激光烧结或立体光刻。

在一些实施方式中，装置形成为阳模，以使得该装置的通道由特定制造装置的打印材料形成。在另一个实施方式中，装置形成为阴模，以使得该装置的通道之间的间隙由特定制造装置的打印材料形成。

在一些实施方式中，通道网络由可吸收或可生物降解的材料形成。在一些实施方式中，通道网络由不可吸收的材料形成。在又一些实施方式中，通道网络由不可吸收的材料、可生物降解的材料、可吸收的材料或其组合形成。

在一些实施方式中，通道网络由光学透明或半透明的材料形成。在一些实施方式中，通道网络由合成聚合物、天然聚合物或其组合形成。在一些实施方式中，通道网络由选自下组的材料形成：聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚癸二酸甘油酯(PGS)、聚乳酸(PLA)、聚-L-乳酸(PLLA)、聚-D-乳酸(PDLA)、聚乙交酯、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚二氧杂环己酮、聚葡糖酸酯、聚乳酸-聚环氧乙烷共聚物、改性纤维素、胶原、聚羟基丁酸酯、聚羟基丙酸、聚磷酸酯、聚(α-羟基酸)、聚己内酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚酸酐、聚氨基酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚氰基丙烯酸酯、可降解的氨基甲酸酯、脂族聚酯聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、酰基取代的乙酸纤维素、不可降解的聚氨酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚乙烯基咪唑、氯磺化聚烯烃、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、

尼龙硅、以及形状记忆材料如聚(苯乙烯-丁二烯)嵌段共聚物、聚降冰片烯、水凝胶、金属合金、寡聚(ε-己内酯)二醇作为转换链段/寡聚(对二氧杂环己酮)二醇作为物理交联剂。

在一些实施方式中，通道网络的最小通道的直径是预定好的。在最小通道之后，每个在前的通道的直径相对于紧接在后的通道的直径以第一预定因数增大。

在一些实施方式中，通道网络的入口的直径是预定好的。在入口之后，每个在后的通道的直径相对于紧接在前的通道的直径以第一预定因数减小。

在一些实施方式中，第一预定因数由穆雷定律定义：

其中D_o是母通道的直径，n是子通道的数量，D_i是第i个子通道的直径。在一些实施方式中，第一预定因数是小于或等于1的常数，包括但不限于2^-1/3或0.5。

在一些实施方式中，通道网络的母通道的长度是预定好的。每个在后的通道的长度相对于紧接在前的通道的长度以第二预定因数减小。在一些实施方式中，第二预定因数是小于或等于1的常数，包括但不限于0.5。

在一些实施方式中，最小通道的直径在5微米(μm)至650μm的范围内。

在一些实施方式中，通道的直径与长度的比值沿着通道的长度是固定的。在一些实施方式中，直径与长度的比值在1:4至1:25的范围内。

在一些实施方式中，装置的总长度在0.1厘米(cm)至30cm的范围内。在一些实施方式中，装置的截面为正方形或矩形。在一些实施方式中，每个通道具有均匀的长宽比1:1，包括但不限于圆形截面或正方形截面。在又一些实施方式中，通道网络至少包括具有第一长宽比的第一截面和具有第二长宽比的第二截面。在一些实施方式中，装置的截面是柏拉图固体的截面。

在一些实施方式中，装置的总体形态具有可植入的形状，其中该可植入的形状在外部类似于要用该装置替换的构件。

在一些实施方式中，通道的每个表面的壁厚为相同厚度。在一些实施方式中，通道的壁厚在5μm至10,000μm的范围内。此外，在一些实施方式中，通道表面与最近的相邻通道表面之间的距离在10μm至4cm的范围内。

在一些实施方式中，每个通道和每个分叉在其中呈现出层流。

在一些实施方式中，每个通道及其对应的分叉之间的连接件包括线性斜面、平滑凹面斜面、平滑凸面斜面、一个台阶、多个台阶、异径管(reducer) 或其组合。在一些实施方式中，台阶与连接件的前端部/连接件的后端部或连接件的中间部处的紧接在后的通道的直径相交。在一些实施方式中，连接件配置成包括与通道网络的每个通道的共面表面齐平的通道网络中的通道表面。

在一些实施方式中，每个分叉包括圆形飞梭、半圆、C形、T形、U形或V形。在一些实施方式中，每个分叉包括至少一个倒角或圆角的边缘部分。在一些实施方式中，每个分叉包括向紧接在前的通道突出的突起。在一些实施方式中，突起包括半圆、V形、楔形、凹楔形或凸楔形。在一些实施方式中，突起是凹陷。在一些实施方式中，每个分叉与紧接在前的通道正交地分支。在另一些实施方式中，每个分叉相对于紧接在前的通道以75度(°) 至105°范围内的角度分支。

在一些实施方式中，递归地形成通道网络，以使得第一层的出口和第二层的出口合并以形成成对层。

在一些实施方式中，至少一个通道网络包括第一通道网络和第二通道网络。第一和第二通道网络通过连通出口连接，形成第一成对层。

在一些实施方式中，第一通道网络由与第二通道网络的材料不同的材料形成。在另一个实施方式中，第一通道网络由与第二通道网络相同的材料形成。

在一些实施方式中，第一通道网络堆叠在第二通道网络上，以使得第一通道网络的出口与第二通道网络的出口连通。该连通允许材料在通道网络之间流动。在另一个实施方式中，第一通道网络堆叠在第二通道网络上，以使得第一通道网络的出口与第二通道网络的出口不连通，防止材料在通道网络之间流动。

在一些实施方式中，第一通道网络嵌在第二通道网络之内。在这些实施方式中，第一通道网络位于第二通道网络之内的中心或偏心。在另一个实施方式中，第二通道网络嵌在第一通道网络之内。在这些实施方式中，第二通道网络位于第一通道网络之内的中心或偏心。

在一些实施方式中，第一通道与第二通道成0°、90°或180°的方向。0°方向定义为第一通道网络的入口和第二通道网络的入口存在于装置的同一侧。90°方向定义为第一通道网络的入口和第二通道网络的入口存在于装置的相邻侧。此外，180°方向定义为第一通道网络的入口和第二通道网络的入口存在于装置的相对侧。

在一些实施方式中，连通定义为材料从第一通道网络直接流动到第二通道网络，或材料从第一通道网络通过交换机构间接流动到第二通道网络。在另一些实施方式中，连通定义为材料从第二通道网络直接流动到第一通道网络，或材料从第二通道网络通过交换机构间接流动到第一通道网络。

在一些实施方式中，交换机构由膜或多个孔介导。在一些实施方式中，交换机构的厚度在10μm至5,000μm的范围内。在一些实施方式中，交换机构形成在选自下组的构件的至少一个通道的至少第一表面的至少一部分上：第一通道网络、第二通道网络及其组合。在一些实施方式中，交换机构位于第一通道网络和第二通道网络中的任一者(但非两者)的每一侧上。

在一些实施方式中，交换机构包括在溶液中的溶解度非零的材料。在一些实施方式中，交换机构包括对溶液具有高渗透性的聚合物。在一些实施方式中，交换机构包括聚二甲基硅氧烷。

在一些实施方式中，旁通道从第一通道网络的至少第一表面延伸到第二通道网络的至少第一表面。在一些实施方式中，形成旁通道，并且交换机构设置成介于旁通道和通道网络之间。

在一些实施方式中，膜选自下组：轨迹蚀刻膜和纤维膜。

在一些实施方式中，交换机构的参数配置成选择性地允许预定的化合物、颗粒、细胞或其组合通过交换膜并同时保留其他材料。在一些实施方式中，参数包括孔径、交换机构的每单位面积的孔数、孔深、孔隙率、孔接近度、膜厚或其组合。

在一些实施方式中，交换机构的每单位面积的孔数在每平方微米(μm²)1个孔至每平方微米10个孔的范围内。

在一些实施方式中，交换机构的孔隙率在5％至95％的范围内。

在一些实施方式中，第一孔的中心距相邻孔的中心的距离在5μm至 100μm的范围内。

在一些实施方式中，每个孔的直径在5μm至100μm的范围内。

在一些实施方式中，每个孔的深度在10μm至5,000μm的范围内。

在一些实施方式中，通道的壁厚和交换机构的厚度数值相同。

在一些实施方式中，装置包括第三通道网络和第四通道网络。第三通道网络和第四通道网络通过连通出口连接，形成第二成对层。

在一些实施方式中，第一成对层和第二成对层通过设置成介于这些成对层之间的交换机构彼此连通。因此，成对层合并形成可堆叠单元或堆叠物。

在一些实施方式中，每个堆叠物的第一成对层通过交换机构彼此连通，并且每个堆叠物的第二成对层通过交换机构彼此连通，形成堆叠的第一层和堆叠的第二层。在一些实施方式中，堆叠物是多个堆叠物中的一个。

在一些实施方式中，第一成对层是分配层，第二成对层是收集层。

在一些实施方式中，第一成对层的入口和出口分别合并形成第一主入口和第一主出口。此外，第二成对层的入口和出口分别合并形成第二主入口和第二主出口。

在一些实施方式中，装置设置在封闭隔室中。封闭隔室使得只有主入口和主出口从外界可及。

在一些实施方式中，第一通道网络配置成肝胆网络，第二通道网络配置成门静脉网络。在又一些实施方式中，第一成对层是肝胆层，第二成对层是门静脉层。

在一些实施方式中，多个细胞以天然存在的方式填充装置的外部。在另一个实施方式中，细胞以预组装的方式填充装置的外部。在又一个实施方式中，在装置的制造过程中同时、依次或两者结合地对细胞进行生物打印。在一些实施方式中，在制造装置的同时将细胞设置在装置上。在另一个实施方式中，在制造装置后将细胞围绕着装置设置。在又一个实施方式中，在制造装置后，细胞在装置周围发育。在各种实施方式中，通过经由装置的交换机构交换培养基来滋养细胞。在一些实施方式中，细胞来源于或发育成复杂的组织。在一些实施方式中，细胞在三个维度上将装置包封。

在一些实施方式中，装置包封在水凝胶中。该水凝胶中的包封促进细胞在装置内的发育。在一些实施方式中，水凝胶包含诱导干细胞，包括全能细胞(iTC)、多能细胞(iPSC)、祖细胞(iMSC)或其组合。在一些实施方式中，第一类诱导干细胞最初包含在水凝胶中，至少一种其他诱导干细胞类型后填充在水凝胶中。

在一些实施方式中，在预定的时间段后，装置被消耗、变质、溶解、吸收或其组合。在另一个实施方式中，在细胞达到预定的成熟度或细胞密度后，装置被消耗、变质、溶解、吸收或其组合。在又一个实施方式中，由于光化学反应，装置被消耗、变质、溶解、吸收或其组合。在一些实施方式中，预定的时间段与化学方程式或平衡有关或由其描述。在一些实施方式中，在装置被消耗、变质、溶解或吸收后，将细胞接种至所得结构中。

本发明的细胞支架装置具有被纳入本文的附图和下文具体实施方式中更加详细列出或显而易见的其他特征和优点，其共同用于解释本发明的示例性实施方式的某些原理。

附图说明

图1显示根据本公开的实施方式的支架装置的示例性单层的示意图；

图2显示图1的支架装置的等距示意图；

图3显示根据本公开的实施方式的示例性支架装置的等距示意图；

图4A和图4B是根据本公开的实施方式的通道之间的示例性连接件类型的图示；

图4C、图4D和图4E是根据本公开的实施方式的示例性通道截面的图示；

图5A、图5B、图5C、图5D、图5E、图5F、图5G、图5H、图5I、图5J 和图5K是根据本公开的实施方式的示例性分叉类型的图示；

图5L和图5M显示根据本公开的实施方式的用于确定通道发生交叉之前的分叉的最大数量的示例性图；

图5N显示根据本公开的实施方式的用于通过分支角和长度减小来确定面积覆盖效率的示例性图；

图6A、图6B、图6C和图6D是根据本公开的实施方式的示例性无量纲剪切速率分析的图示；

图7A、图7B、图7C、图7D、图7E、图7F和图7G是根据本公开的实施方式的示例性无量纲速度、流线、压力和剪切速率分析的图示；

图8A、图8B、图8C、图8D、图8E和图8F是根据本公开的实施方式在雷诺数等于100的条件下进行的示例性无量纲速度、流线、压力和剪切速率分析的图示；

图9A、图9B和图9C是根据本公开的实施方式的基于光滑连接件的两个内部曲线权重和无量纲长度的无量纲剪切速率的示例性参数等值面的图示；

图10显示利用根据本公开的实施方式的图5A的分叉的支架装置的第一层的一部分和第二层的一部分的示例性布局；

图11显示根据本公开的实施方式的用于产生支架装置的示例性设计过程的流程图，其中任选的步骤或实施方式由虚线框表示；

图12、图13和图14共同显示根据本公开的实施方式的用于产生单通道网络层支架装置的示例性过程；

图15显示图12、图13和图14的过程的示例性递归，以形成根据本公开实施方式的成对通道网络层；

图16显示图15的成对通道网络层的侧视图；

图17显示根据本公开的实施方式的示例性双重成对通道网络层的等距示意图；

图18显示图17的双重成对通道网络层的侧视图；

图19显示根据本公开的实施方式的示例性堆叠双重成对通道网络层的等距示意图；

图20显示根据本公开的实施方式的示例性堆叠双重成对通道网络层的等距示意图；

图21显示图20的堆叠双重成对通道网络层的侧视图；

图22、图23、图24、图25、图26、图27和图28共同显示根据本公开实施方式的用于产生包括主入口和主出口的堆叠双重成对通道网络层支架装置的示例性过程；

图29、图30、图31、图32和图33共同显示根据本公开的实施方式的用于产生堆叠旁路通道网络层支架装置的示例性过程；

图34显示图33的堆叠旁路通道网络层支架装置的等距示意图；

图35显示根据本公开的实施方式的包括主入口和主出口的示例性堆叠旁路通道网络层支架装置的等距示意图；

图36显示根据本公开的实施方式的包括交换机构的示例性堆叠旁路通道网络层支架装置的等距示意图；

图37显示根据本公开的实施方式的示例性交换机构；

图38显示根据本公开的实施方式的示例性交换机构；

图39显示根据本公开的实施方式的示例性交换机构和旁通道；

图40A和图40B显示根据本公开的实施方式的第一通道网络、第二通道网络和交换机构的示例性布局；

图41显示根据本公开的实施方式的示例性支架装置；

图42显示图41的支架装置的另一视图；

图43显示根据本公开的实施方式的带有引流的示例性血管化组织层；

图44显示根据本公开的实施方式的带有引流的示例性血管化组织层；

图45显示根据本公开的实施方式的示例性血管化心肌补丁；

图46显示根据本公开的实施方式的包含带有引流的血管化组织层的多重通道的示例性截面；

图47显示根据本公开的实施方式的示例性复杂组织构建体，其包括用于植入手臂中的多个单元；

图48A和图48B显示根据本公开的实施方式的带有引流的示例性二代血管化组织层；

图49a、图49B和图49C共同显示根据本公开的实施方式的用于产生四组织分级设计的示例性过程；

图50A、图50B、图50C和图50D显示根据本公开的实施方式的支架装置的示例性阵列和堆叠配置；

图51显示根据本公开的实施方式的示例性四乘四支架装置；

图52显示根据本公开的实施方式的带有引流的示例性二代血管化组织层；

图53显示根据本公开的实施方式的带有引流的示例性四代血管化组织层；

图54显示根据本公开的实施方式的包括第一支架装置和第二支架装置的示例性支架装置；

图55A、图55B、图55C和图55D显示根据本公开的实施方式的示例性支架装置；

图56A、图56B和图56C显示根据本公开的实施方式的示例性支架装置；

图57A、图57B、图58A、图58B、图59A、图59B、图60A、图60B、图61A、图61B、图62A、图62B、图63A、图63B、图64A、图64B、图65A和图65B共同显示图56A、图56B和图56C的支架装置的渐进式截面拼接；

图66、图67、图68、图69、图70和图71显示根据本公开的实施方式的包含格栅结构的示例性支架装置；并且

图72显示不具有格栅结构的图66的支架装置。

应理解，附图不一定按比例绘制，而是将示出本发明的基本原理的各种特征稍加简化来表示。本文公开的本发明的特定设计特征，包括例如特定的维度、方向、位置和形状，将部分地由特定的预期应用和使用环境来确定。

在附图中，附图标记在附图的多个图中均指代本发明的相同或等同部分。此外，在附图中，除非另有说明，箭头表示材料的流动。

具体实施方式

下面将详细参考各种实施方式，这些实施方式的实例在附图中示出并在下文中描述。虽然本发明将结合示例性实施方式进行描述，但是应该理解的是，该描述并不旨在将本发明限制于这些示例性实施方式。反之，本发明旨在不仅覆盖示例性实施方式，而且还覆盖各种替代形式、改良形式、等同形式和其他实施方式，其可以包括在由所附权利要求所限定的本发明的精神和范围内。

为了清楚起见，并未示出和描述本文描述的实施方式的所有常规特征。应理解，在任何这样的实际实施方式的开发中，为了实现设计的特定目标 (例如遵守与用例和业务有关的约束)而作出了许多特别针对某个实施方式的决策，并且这些特定目标在各实施方式之间以及各设计之间都会有所不同。此外，应理解，这样的设计工作可能是复杂且耗时的，但是这对于从本发明公开中获益的本领域普通技术人员的工程设计而言会是常规工作。

应理解，尽管在本文中可以用术语第一、第二等描述各种元件，但是这些元件不应受到这些术语的限制。这些术语仅用于区分各元件。例如，第一通道网络可以命名为第二通道网络，类似地，第二通道网络可以命名为第一通道网络，而不偏离本公开的范围。第一通道网络和第二通道网络均为通道网络，但它们不是同一通道网络。

此外应理解，尽管在本文中可以用术语入口和出口来描述各种元件，但是这些元件不应受到这些术语的限制。例如，入口可以命名为出口，类似地，出口可以命名为入口，而不偏离本公开的范围。入口和出口均为绘图流的点，但它们不是绘图流的同一点。

如本文所用，“可生物降解的”是指在与生理环境相互作用成为可代谢或可排泄的组分时，在几分钟到三年的时间内、最好是少于一年内可被生物吸收和/或降解并/或通过机械降解(例如溶解、再吸收等)而分解，并同时保持必要的结构完整性的材料。

如本文所用，“交换机构”是指被配置成基本上允许或抑制材料从第一元件流向第二元件的材料或结构，包括有孔壁、可渗透膜、可渗透壁、多孔壁、多孔膜、穿孔等。

如本文所用，“直径”的含义包括等效特征长度，包括非圆形结构的水力直径。

如本文所用，“齐平”是指第一元件的表面和第二元件的共面表面具有一定距离或水平，其将第一元件和第二元件分开以使其在0μm的公差内，在5μm的公差内，在10μm的公差内，在20μm的公差内或在100μm的公差内。

如本文所用，“直接流动”是指至少一种物质或材料从第一元件到至少第二元件的转移或流动。

如本文所用，“间接流动”是指由交换机构介导的至少一种物质或材料从第一元件到至少第二元件的交换或流动。

如本文所用，“代”是指子通道和孙通道代的完整系列。因此，“代”是指T形分支。

如本文所用，“天然方式”是指自然界中存在的过程或发育。

如本文所用，“聚合物”是指包括可聚合或粘附以形成整体单元的聚合物和单体。该聚合物可以是不可生物降解的或可生物降解的，通常是通过水解或酶促裂解。

如本文所用，“在后的通道”是指对于给定通道，材料从其流向的通道。因此，如本文所用，“在前的通道”是指对于给定通道，材料向其流动的通道。

如本文所用，“刚性”是指坚硬且不容易变形的材料。如本文所用，“弹性”是指不是本文所定义的刚性的材料或复合材料。

如本文所用，“第i”或“i”是指以集合{1，…，i，…，k}中每个整数i表示的一系列元素中的任一元素，其中k是大于或等于2的正整数。

此外，如本文所用，术语“通道”或“容器”或其他类似术语通常包括等效结构，包括毛细管、布线管、筒、导管、软管、通路，管路、管线、虹吸管、管子等。

除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语的意义与本发明所属领域普通技术人员通常所理解的相同。虽然在本发明的实施或测试中可以采用类似于或等同于本文所述的那些方法和材料，但下文描述了有用的方法和材料。此外，材料、方法和实施例都仅是说明性的，并不意在构成限制。

在整个说明书中，本公开的通道将被称为X00-Y-Z{C，G，I，O或P}。下文中，X00系列(100，200，…，i00，…，k00)是指装置的特定通道网络。下文中，Y系列(1，2，…，i，…，k)是指装置的通道网络的水平或层级。下文中，Z{C，G，I，O或P}系列{I，1P，1C，1G，2C，2G，3C，…，iC，iC，…，kC，kG，kO，O}是指水平或层级的代和通道类型。“Z”是指通道的代。“C”是指子通道。“G”是指孙通道。“I”是指入口。“O”是指出口。此外，“P”是指母通道。

在细胞支架装置的上下文中描述了本公开的实施方式。在一些实施方式中，装置的体积至少为1立方厘米(cm³)、10cm³、100cm³、1,000cm³、 5,000cm³、27,000cm³或125,000cm³，并且形状多样，包括但不限于正方形和矩形。在一些实施方式中，装置的总体形态是可植入的形状。可植入的形状在外部类似于所复制的器官和/或构件。此外，在一些实施方式中，装置的(例如从装置的第一侧表面到装置的相对侧表面的)总长度在0.1cm 至1米(m)、0.1cm至75cm、0.1cm至50cm、0.1cm至40cm或0.1cm至30cm 的范围内。

本公开的装置可用于多种应用，包括诸如肝脏植入物、肺植入物、心脏植入物之类的体内植入物，或在体外用于测试各种药物或生物系统功能。例如，在肝脏植入物实施方式中，第一通道网络可以是门静脉网络，其将血流分布在装置内，以实现各种网络中的氧输送和细胞营养，而第二通道网络可以是提供胆汁流出的肝胆网络。通常，第二通道网络可以被配置用于系统特异性流出，例如肺植入物中的空气流出、心脏植入物中的血液流出等。另外，在一些实施方式中，第一通道网络可以被配置用于分配流体或材料，第二通道网络可以被配置用于收集由第一通道网络分配的流体或材料。另外，在一些实施方式中，本公开的装置模拟体内生理系统(例如肝脏，心脏，骨骼，肾脏，肺等)，以在装置内提供受控且生理相关的细胞培养。此外，在一些实施方式中，本公开的装置模拟体外生理系统，例如“芯片上的器官”，以提供用于测试药物组合物的药代动力学、药物组合物清除率、药物组合物敏感性、药物组合物毒性或其组合。

本公开的装置可以包含各种材料。在许多情况下，装置由可吸收或可生物降解的材料形成。在一些实施方式中，在预定的时间段后，可吸收或可生物降解的材料被消耗、变质、溶解、溶蚀、吸收或其组合。在这些实施方式中，预定的时间通常是细胞群成熟度、细胞密度、光催化反应、化学反应或平衡或其组合的函数。然而，本公开不限于此。由可吸收或可生物降解的材料制造装置在体内特别有用，其形成装置的半永久性外壳。随着装置的降解，可以由所得的结构形成新鲜血管，而无需对装置进行额外的改良(例如对在体内植入该装置的对象进行额外的手术)。在一些实施方式中，装置的通道形成有预定的截面。然而，随着装置的磨损，截面发生转变。通常，这样的转变包括通道的内部和/或外部边缘部分(例如拐角) 的圆化。该圆化进一步由在通道壁先前所在的位置新形成的细胞诱导。

本公开的装置不限于可吸收或可生物降解的材料。例如，在一些实施方式中，装置包含不可吸收的材料，或者可吸收的材料、可生物降解的材料与不可吸收的材料的组合。如此，装置可以由合成聚合物、天然聚合物或其组合形成。装置的合适材料包括：聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚癸二酸甘油酯(PGS)、聚乳酸(PLA)、聚-L-乳酸(PLLA)、聚-D-乳酸(PDLA)、聚乙交酯、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚二氧杂环己酮、聚葡糖酸酯、聚乳酸-聚环氧乙烷共聚物、改性纤维素、胶原、聚羟基丁酸酯、聚羟基丙酸、聚磷酸酯、聚(α-羟基酸)、聚己内酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚酸酐、聚氨基酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚氰基丙烯酸酯、可降解的氨基甲酸酯、脂族聚酯聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、酰基取代的乙酸纤维素、不可降解的聚氨酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚乙烯基咪唑、氯磺化聚烯烃、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、

尼龙硅、以及形状记忆材料包括聚(苯乙烯-丁二烯)嵌段共聚物、聚降冰片烯、水凝胶、金属合金、寡聚(ε-己内酯)二醇作为转换链段/寡聚(对二氧杂环己酮)二醇作为物理交联剂。在一些实施方式中，装置包含玻璃填充的尼龙、热塑性聚氨酯、丙烯腈丁二烯和/或聚碳酸酯丙烯腈丁二烯。此外，在一些实施方式中，装置包含医用聚氨酯(MPU)，例如MPU 100。其他合适的聚合物可以参照《聚合物手册(The PolymerHandbook)》第3版(Wiley，N.Y.，1989)，其通过引用纳入本文。在一些实施方式中，将这些聚合物的组合用于形成装置。在一些实施方式中，装置的至少一部分由多孔材料形成。多孔材料允许营养物、废物和其他颗粒(例如药物组合物)在装置的通道网络之间交换。此外，在一些实施方式(例如体外的实施方式)中，装置的至少一部分由光学透明或半透明的材料(例如包含环氧丙烯酸聚合物的杂化聚合物)形成。光学透明或半透明的材料允许从外部观察材料(例如介质)的流动以及装置内的细胞活力。此外，在一些实施方式中，支架装置由刚性材料、弹性材料或其组合形成。例如，在一些实施方式中，装置的膜由弹性材料形成，而通道网络由刚性材料形成。

另外，在一些实施份数中，本公开的装置通过增材制造方法来制造或制备。这些增材制造方法包括粘合剂喷射法、材料挤出法、材料喷射法、聚合物喷射法、粉末床法、片材层压法、VAT光聚合法、注射成型法、分层制造法(例如选择性激光烧结和立体光刻)或它们的组合。在一些实施方式中，装置形成为阳模，这是指通道本身的壁(在附图中以黑色实线表示)是由给定的制造装置制成的。在一些实施方式中，装置形成为阴模，这是指多个通道之间的间隙(在附图中以白色空隙表示)是由给定的制造装置制成的。在本发明的装置的整个描述中，为清楚起见将描述阴模的示例性实施方式。然而，本公开不限于此。

通常，本公开的支架装置包括至少一个通道网络。每个通道网络包括一个入口和多个在后的通道。多个通道形成为一系列分支(例如分叉)通道，其中每个分支产生较小尺寸的通道。在一些实施方式中，每个分叉产生相同尺寸或相似尺寸的通道(例如在在前的通道尺寸的±2％、±5％、± 10％或±15％的范围内)。在一些实施方式中，一旦一系列分支通道已经达到预定尺寸(例如预定的最小尺寸的通道)，则多个通道以递归方式重组以形成出口。在一些实施方式中，装置包括多于一个通道网络(例如第一通道网络和第二通道网络)，其彼此流体连通。在一些实施方式中，通道的分支发生在线性树中。在一些实施方式中，分支发生在径向树中。

本发明的通道可以形成为各种形状和相应的截面，包括但不限于圆形截面、矩形截面或柏拉图固体的相应截面。在一些实施方式中，通道网络中每个通道的截面的长宽比是均匀的(例如1:1的均匀长宽比)。在一些实施方式中，通道网络中每个通道的截面的长宽比是均匀的，但连接件的一部分除外。在一些实施方式中，每个通道的截面由通道壁的最小厚度和通道的所需刚性(例如弯曲刚度)确定。通道的壁厚配置成平衡对于弯曲刚度和跨通道壁的物质输送的各种设计要求。例如，在一些实施方式中，通道壁的刚度通过改变通道的截面来修改。此外，在一些实施方式中，每个通道网络设计成(例如所需的厚度、代数等)以将装置的通道之间的所需的死体积考虑在内。在一些实施方式中，通道的每个表面的壁厚(例如图 4E的厚度t)为相同厚度。在一些实施方式中，通道的每个表面的壁厚在5 μm至10毫米(mm)、5μm至1,000μm、5μm至500μm或10μm至500μm 的范围内。此外，在一些实施方式中，通道的表面和最近的相邻通道表面之间的距离(例如空隙、死体积)在5μm至5cm、5μm至4cm、10μm至4 cm、10μm至1cm、10μm至1cm或10μm至1,000μm的范围内。

现在参照图1和图2，其中示出了根据本公开的各种实施方式的示例性通道网络。如所示，装置10包括与母通道100-1-1P连通的入口100-1-I。因此，母通道100-1-1P分叉(例如分叉30)成子通道100-1-1C，每个子通道100-1-1C 又进一步分叉成孙通道100-1-1G。每个孙通道都是一代的结束。因此，孙通道的紧接在后的通道是定义了新的一代的子通道。因此，孙通道100-1-1G 分叉成第二代的子通道100-1-2C。一系列的分叉可以重复直到形成第k代孙通道100-1-kG。一旦获取了最终所需的通道代，则最终通道形成出口 100-1-O。

图1和图2示出了包含三代通道的装置的实施方式。然而，在本公开的另一个实施例中，可以存在总共k个代。如此，图3示出了包含四代通道的通道网络的实施方式。在一些实施方式中，代被中断，以使得子通道成为一代的结束。此外，在另一个实施方式中，通往母通道的入口分叉可以与入口成为一体。

在一些实施方式中，在装置的通道内流动的介质(例如流体)呈现层流。呈现层流是本公开的一些实施方式的重要功能，因为层流降低了通道中的扼流和材料阻塞的风险。此外，确保层流还可以维持装置的通道内的细胞和分子(例如营养物、废物等)的最佳分布。因此，在一些实施方式中，在每个分叉之前存在连接件，以使得流体或材料易于流动(例如防止湍流)并维持由流体或材料的流动通过通道所产生的剪切速率的生理相关水平。通常，通道内的尖锐边缘部分和/或不同通道直径之间的离散过渡(例如，从第一直径到第二直径的立即过渡，如图4B的连接件40所示)形成高剪切速率或低剪切速率的局部区域。在经历高剪切速率的区域，发生血小板活化。在分叉或连接件的内侧部分的尖锐边缘将经历高剪切速率，因为其中的流动形成奇点。类似地，在经历低剪切速率的区域发生停滞，导致血栓形成。在设计本公开的通道之间的连接件时的另一考虑是使流动再循环消散。尖锐的台阶(例如图4B的连接件40)或平滑却又陡峭的斜面(例如图4A的连接件40)将引起再循环，阻止细胞和分子在该连接件处的分布。

除了缓和高剪切速率之外，连接件还允许通道网络中通道的表面与同一通道网络中另一个通道的共面表面齐平。在一些实施方式中，连接件配置成允许通道网络中的每个通道具有与单个共面表面齐平的表面(例如通道的外壁)。该齐平布局使装置能够维持紧凑的构造，并允许交换机构的厚度具有更高程度的可变性和控制性。此外，连接件有助于使流动再循环消散，并同时允许减小装置的通道网络之间的距离，从而增加装置内潜在的最大细胞密度。

图4A和图4B显示连接件40的各种类型。图4A的连接件是倾斜的连接件。在一个示例性实施方式中，斜面是线性斜率；但是，该斜面也可以包括平滑凹面斜面、平滑凸面斜面或异径管。图4B显示连接件40的阶梯状的实施方式。在本实施方式中，连接件40在其后端部与在后的通道的直径或侧面部分相交。连接件也可以与在后的通道的前端部或中间部相交。除了所描述和示出的单个台阶之外，连接件可以包括多个台阶。

图4C至图4E显示根据本公开的实施方式的示例性通道截面。图4C至图 4E中显示的每个截面的最小壁厚相同，但弯曲刚度不同。

藉由连接件，本公开的分叉限制了装置中的剪切速率，并同时优化了通道的内部截面、体积和填充效率以及通道中的介质所经历的质量流速、压力和粘性阻力。为了使通道相交之前的装置内的合理的代数最大化，并使通道面积与通道网络的规划面积的比值更高，确定了大约90°的正交分叉角，因为这是最佳的。然而，本公开不限于此。例如，在一些实施方式中，分叉角在70°至105°的范围内。

简要参照图5L和图5M，其是用于针对平面通道网络来确定代(例如分叉或分支)的最大数量作为分支角和在后的通道的长度减小的函数的示例性曲线图，其中，母通道的长度与直径的比值为10。图5L显示其中在后的通道的长度以每个通道1/√2的量减小的曲线图，而图5M显示在后的通道的长度在每个孙通道之后减小1/2的曲线图。两个曲线图均在90°角处产生最大的代数。此外，如曲线图所示，在一些实施方式中，如果分支角小于75°或大于105°，则在相交发生之前，在二维中产生很少(例如小于或等于5个) 的代。参照图5N，其显示示例性曲线图，用于确定面积覆盖效率(例如在固定的二维区域中使通道表面积最大化)。在图5N中，针对固定的代数，计算出通道网络的投影面积(例如投影面积500)与最小边界矩形的面积(例如外壳550)的比值，其中，母通道的长度与直径的比值为10。如图5N所示，随着分支角从65°增大至90°，面积覆盖率指标也有所提高。在小于65°的角度下，通道表面积可以增加，但是在通道交叉发生之前，装置仅包括非常少(例如小于或等于5)的代数。在大于90°时，由于通道和外壳的面积相同，因此会出现递减的折返用于改善通道的表面积，但是最大允许代数有所减少。因此，90°的分支角优化了填充外壳550。此外，具有对称分支的 90°的分支角可在整个区域内有效地均匀分配流体，并引入遵循穆雷定律的通道直径。

此外，在一些实施方式中，通道网络的母通道的长度是预定好的。因此，相对于紧接在前的通道的长度(例如母通道的长度)，每个在后的通道的长度(例如在母通道的分支之后的子通道)以预定因数减小。在一些实施方式中，该长度减小的预定因数是小于或等于1的常数(例如0.5)。此外，在一些实施方式中，通道的直径与长度的比值沿着通道的长度是固定的。在一些实施方式中，直径与长度的比值在1:4至1:25的范围内(例如 1:10)。

本公开的实施方式包括各种各样的分叉形状，包括图5A至图5K所示的形状。在一些实施方式中，分叉是圆形飞梭(例如图5A和图10的分叉30)。在这些实施方式中，分叉30为不同通道提供空间区域，以绕过通道网络而不会相交，例如在不与中间层或通道网络相交的情况下向较低的层(例如海拔较低的层)或通道网络供应流体。例如简要参照图34，在一些实施方式中，第一通道网络包括绕过第二通道网络并与第三通道网络的相应出口连通的出口(例如出口100-1-2O与出口300-1-2O连通)。其他的分叉形状包括半圆形、C形、T形、U形、V形、凸楔形、凹楔形、倒角形、圆角形或贝塞尔曲线形状。在一些实施方式中，分叉包括突起(例如分叉内表面处的突起)、凹陷或类似形成的形状，其配置成防止流中的射流冲击的发生。在图5E至图5H中，连接件的长度是固定的，而三次方贝塞尔曲线的两个加权曲线值是变化的。通常，贝塞尔曲线包含四个参数。然而，在本公开的一些实施方式中，选择这四个参数中的两个，以确保连续的曲率，并同时使其他两个参数可以自由地选择和/或相应地优化。在目前的图5E至图5H的分析中，权重值的范围为0到1，增量为0.1。然而，在一些实施方式中，将这些权重值减小至更精细的增量(例如以.001的增量从0到1)以产生更准确和精确的结果。具体而言，图5E示出了wt_1,2＝0.2的权重值，图5F示出了wt₁＝1且wt₂＝0.2的权重值，图5G示出了wt₁＝0.2且wt₂＝1的权重值，图5H示出了wt_1,2＝1的权重值。在图5I至图5K中，改变连接件的长度，而将权重固定 (例如wt_1,2＝1)。具体而言，图5I所示的平滑斜面连接件的无量纲长度为 0.2，图5J所示的平滑斜面连接件的无量纲长度为1，图5K所示的平滑斜面连接件的无量纲长度为0.5。

如前所述，在本公开的实施方式中，非常优选在装置内的分叉处使低速度区域(例如零速度区域，诸如停滞区域)的剪切速率以及体积的增加最小化。图6A至图6D显示在各种分叉设计内产生的无量纲剪切速率的分析。图6A和图6B显示具有尖锐的边缘部分和拐角的分叉(例如分叉30)和连接件(例如连接件40)。这种设计导致剪切速率出现局部最大值，以明亮或白色区域表示。此外，在分叉的后端部以及沿着通道的边缘部分形成有表示低速度的停滞区域(例如停滞区域35)。在本实施方式中，预测的最大无量纲剪切速率为43.2，而沿着通道壁中心的预测的无量纲剪切速率为 9.61。图6C显示包括圆形圆角的分叉的实施方式，该圆形圆角设计成缓和所产生的剪切速率的增加。与尖锐边缘的连接件相比，使用圆形圆角来使连接件平滑会减小所产生的最大无量纲剪切速率。然而，即使如图6C所示具有相当大的半径圆角，通道的直线部分(即零曲率)和圆角(即非零曲率)之间的曲率的不连续性也会导致剪切速率的局部最大值。图6D显示分叉和包括雷诺数为1(Re＝1)的圆形圆角的连接件在各种通道边界上的最大无量纲剪切速率。如图6D所示，连接件和分叉处的最大剪切速率比直线通道高出约15-20％。因此，为了使连接件和分叉处的剪切速率的增加最小化，分叉的形状优选不具有尖锐边缘部分、具有连续曲率、并且具有斜率平缓的平滑斜面。在一些实施方式中，如果分叉的形状是根据三次方贝塞尔曲线配置的，则曲率连续地从沿上游的直线部分的零变化到沿曲线的正数，并在下游的直线部分变回到零。在一些实施方式中，长度(例如预定长度)的平滑阶跃函数斜面从第一通道通向较窄的第二通道(例如，从母通道到子通道，从子通道到孙通道，等等)。

此外，如前所述，非常优选确保每个通道和每个分叉都在其中呈现层流。如果要分析通道和在后的分叉中的流动条件，则必须做出各种流动物理学和边界条件假设。这些假设与惯性作用和粘性作用的比值发生变化的理想层流有关。此外，为了确保分析结果适用于各种各样的连接件、分叉、通道尺寸(例如长度、宽度、高度)、流速和流体种类(例如培养基、血液、胶原蛋白、水等)，该分析是在无量纲变量中进行的。具体而言，所有空间坐标均以入口直径d缩放，所有速度分量均以入口处的平均速度U＝ (流速)/d²缩放，压力以密度×U²缩放，时间以d/U缩放。因此，在无量纲变量中，入口处的平均无量纲速度为1。本文所述的分析处于稳态，因此不明确涉及时间。控制连接件和分叉中流体流动的无量纲纳维-斯托克斯(Navier-Stokes)方程取决于雷诺数Re＝(U×d)/ν，其中ν是流体的运动粘度，而d包括无量纲的几何参数，例如曲线和连接件形状以及通道长宽比。为了确保分析结果适用于各种各样的流速、通道尺寸和流体，本公开考虑了Re＝0.1～大约2300的范围内的雷诺数(Re)，并且本文所述的分析包括 0.1至100的范围内的Re。例如，图7A至图7G包括Re为1，而图8A至图8F包括Re为100。在y＝0的对称平面上施加对称条件，在出口处将出口压力指定为0，在通道壁上施加无滑移条件。在下面的分析中，通道具有正方形截面(即长宽比为1)。另外，由贝塞尔曲线定义的内部弯曲边界包括两个预定的加权参数，以在通道的侧面部分保持连续的曲率。由贝塞尔曲线定义的内部弯曲边界还包括两个可配置的加权参数wt_1,2，其范围为0.01至1。例如，图7A至图8F中，两个可配置的加权参数为wt_1,2＝1。另外，示例性的平滑斜面连接件的无量纲长度在0.01至1的范围内。在图7A至图7F和图8A至图8E 中，示例性的平滑斜面连接件的无量纲长度为1。在图7G和图8E中，示例性的平滑斜面连接件的无量纲长度为0.1。

参照图7A至图7E，对前述实施方式进行分析。图中，介质从入口(I) 流到出口(O)。参照图7A，在连接件40和分叉30的对称右半边中显示了无量纲速度大小。如前所述，入口处的无量纲平均速度为1。速度在通道的中心处更高(例如远高于零的数)，在壁处为0。类似地，在分叉的后端部存在停滞区域35。参照图7B和图7D，示出了流线以使得流体流动可视化。图中，流线的颜色(例如深色程度)表示无量纲速度大小。在这些流线中未观察到再循环。然而，在分叉的后端部仍然存在停滞区域。参照图7D，示出了无量纲等压线。空间上均匀分布的等压线表明整个分叉处的流量分布逐渐变化。然而，例外是停滞区域35附近的等压线间距较大(例如相邻等压线之间的距离较大)。在本实施方式中，在出口处(即在出口压力为0 时)施加层流边界条件。参照图7E和图7F，示出了无量纲剪切速率，其等于无量纲剪切应力。在本实施方式中，最大剪切速率位于壁的中心，这与约9.7的无量纲剪切速率相关，在拐角或边缘部分(例如壁相交的区域)为0。在本实施方式中，最大剪切速率存在于连接件40处。然而，在一些实施方式中，最大剪切速率可以存在于连接件40下游(例如分叉处)。参考图7G，在包括陡峭斜面(例如连接件40的无量纲长度为0.1)的实施方式中，最大剪切速率存在于连接件处。在本实施方式以及以Re＝0.1、Re＝1和Re＝10 进行分析的实施方式中，未观察到再循环。

针对生物反应器以及小鼠肝脏确定了雷诺数的生物学相关范围，其中如果平均入口速度为U＝Q/((π×d²)/4)，则Re＝(U×d)/v＝4Q/(Π×d×v)。还可以确定人肝脏等式。在确定时，进入肝脏的近似血液流速为Q，圆柱形入口通道的直径为d，单位为米(m)。

表1：生物学相关的雷诺数的估算范围

在一些实施方式中，当连接件相当陡峭(例如连接件的无量纲长度约为0)或为高雷诺数(例如Re大于100)时，可以观察到再循环。在这些实施方式中，最大剪切速率存在于在连接件下游形成射流的位置，这反过来又会冲击分叉的后端部。这些射流形成和冲击会改变流动的定性性质。因此，如前所述，可以在分叉之中和/或之上形成突起和/或凹陷。突起和/或凹陷引导介质的流动并抑制射流的形成，减少在分叉处对材料(例如细胞) 和通道壁的冲击，并减小最大剪切速率。

参照图8A至图8F，重新进行上述分析。然而，在进行分析时仅改变了参数Re＝100。在本实施方式中，与先前的Re＝1的实施方式相比，整个分叉处的无量纲总压降大约低了100倍。该100倍的压降可以出于多种原因。例如，当通过将粘度降低100倍来将Re从1增加到100时，流动阻力将类似地降低100倍，这与无量纲压力降低100倍是一致的。当通过将流入速度增加一百倍来将Re从1增加到100时，物理压力增加100倍。本领域技术人员将认识到，该压降仅是预测性的，并且在各种实施方式中，实际压降可以更大或更小。此外，该压降使得材料能够从相对高压的区域流向相对低压的区域。参照图8A和图8B，流线表示在连接件处(例如上方)形成射流并冲击分叉的内表面(例如壁)的后端部，表明更高的雷诺数层流。这种喷射和冲击也在图8C和图8D中由速度大小的曲线图示出，其中与较低的速度相比，较高的速度以较浅的阴影示出。参考图8E，平滑弯曲部分处的等压线的低密度表明，在连接件处(例如上方)形成了高速射流并且相对地保持了初始轨迹。因此，射流不随通道的弯曲部分膨胀或横移。此外，分叉的后端部的高密度的等压线指示射流冲击(例如流冲击分叉的后端部)。参照图8F，示出了在无量纲长度为0.1的连接件的底端部处的无量纲速度的x 分量，以观察再循环。在图8F中，箭头表示速度的方向，白线表示流线，灰色实线表示速度为0。

图9A至图9C显示用于改变倾斜的连接件长度和曲线权重的广泛参数 (例如设计空间)。对长度和曲线权重进行了优化，以使得由分流和重定向引起的额外剪切速率最小化。类似地，为了遵循穆雷定律，母通道的直径大于子通道的直径。此外，连接件的底端部处的平滑斜面形成不同通道直径之间的过渡区域。将斜面的长度或斜率参数化和优化，以避免或减少剪切速率的跳跃。这些三维参数域中所示的等值面将剪切速率约束在相同雷诺数下通道的直线部分的最大剪切速率(例如9.61)的大约0.2个无量纲单位内。此外，等值面表示最小剪切速率的增加超过了在通道的直线部分观察到的值。参照图7F和图7G，先前预测的最大剪切速率分别为11.8和18.1，处于图9A所示的最佳区域之外。如前所述，为了形成更平滑(例如路线更少、颗粒更细)的等值面，权重和斜面长度的增量应进一步精细化(例如0.2至0.00001的增量)。

图11显示根据本公开的实施方式的用于产生支架装置的示例性设计过程的流程图。在该流程图中，设计过程的优选部分在实线框中，而过程的可选变体或过程所使用的可选设备在虚线框中。如此，图11显示了用于设计和制造支架制造的过程。

在设计和工程改造本公开的支架装置时，存在设计师操纵和优化的各种核心参数。最初，支架装置的设计应考虑支架装置的整体尺寸或有效区域(例如外壳550)。在一些实施方式中，装置形成为正方形，以优化通道的填充效率和装置内的细胞密度。因此，装置的长度是装置的相反侧部分上相应通道的端点之间的距离。在一些实施方式中，最小通道(例如最终代)的直径是装置的基本参数，也是装置内要包含的总代数。在一些实施方式中，最小通道的直径受到有效的制造装置分辨率、装置的材料等的限制。本领域技术人员将认识到，随着制造技术的进步，本公开的元件的分辨率也会提高。在一些实施方式中，最小通道的直径在5μm至2mm、5μ m至1mm、5μm至750μm、5μm至650μm、10μm至650μm、10μm至500μm或100μm至300μm的范围内。在一些实施方式中，支架装置的设计考虑了装置内的最小壁厚和直径增长或减小的比例。因为本公开的一些实施方式依赖于材料在通道壁上(或者类似地在膜上)的扩散，所以优选确保对于分子扩散性而言合适的壁厚。在一些实施方式中，一个或多个通道网络中的每个通道的最小壁厚在5μm至500μm、5μm至400μm、10μm 至500μm、10μm至400μm或10μm至300μm的范围内。

在一些实施方式以及下文中描述的示例性实施方式中，装置形成为阴模。如此，最小壁厚存在于入口和末代通道或出口附近。在另一些实施方式(例如装置形成为阳模)中，最小壁厚存在于最小直径的通道处。已经证明，穆雷定律是优化分支通道直径的重要工具。例如，最小的通道之前的每个在前的通道的直径都以来自于穆雷定律的预定因数增大，其基于流入和流出直径的比值的生物学观察。穆雷定律规定

其中D_o是母通道的直径，n是子通道的数量，D_i是第i个子通道的直径。因此，在一些实施方式中，子通道的直径以因数2^-1/3减小。然而，本公开不限于此。例如，在一些实施方式中，子通道的直径以数值在小于1但大于0的范围内的因数(例如0.5)减小。

在一些实施方式中，第一通道网络遵循穆雷定律，而第二通道网络不遵循穆雷定律。例如，在提供或模拟肝脏装置的一些实施方式中，具有血流门静脉(PV)通道网络需要遵循穆雷定律，而具有胆汁流的肝胆(HB) 通道网络不需要遵循穆雷定律。在一些实施方式中，对于每一代都将HB网络中的每个通道设置在相同高度(例如齐平)，并同时也维持与相邻的PV 通道相等的宽度(例如图47至图53的装置)(1002)。

在一些实施方式中，将交换机构设置在装置的相邻的层和/或通道之间。在考虑交换机构时，支架装置的设计应确定孔隙率或孔密度作为交换机构面积的分数以及交换机构的厚度。在一些实施方式中，在进行设计计算时将孔的形状近似为正方形，这适合于简化对装置的优化(1004)。

各种器官的细胞通常会在大小、细胞计数和器官的功能能力方面有所差异。在一些实施方式中，例如在设计作为肝脏植入物的装置时，肝细胞是主要细胞。如上所述，关于孔的形状，在一些实施方式中，在进行设计计算的同时将细胞的形状近似为立方体，这适合于简化系统。因此，在一些实施方式中，支架装置的设计考虑了细胞的特征长度、每克活靶标器官的细胞计数、以及靶标器官发挥功能所需的能力的分数。例如，肝脏植入物只能产生活肝能力的30％，但仍能在体内茁壮成长(1006)。

一旦确定了以上参数，则非暂时性计算机可读存储介质包括一个或多个过程的执行指令，以实施器件制造方案，得出对设计架构师有用的多个中间量(1008、1010)。

在一些实施方式中，对装置进行数学建模(例如通过计算机辅助设计工具如

等进行建模，通过数学软件工具如

等进行建模，通过物理模拟软件工具如

等进行建模，或通过电子表格和/或上述计算机软件工具的组合进行建模)，以验证最终参数(例如出口压力、出口流速等)的数值和装置的输出。在一些实施方式中，一个重要验证是装置的实际最小壁厚，因为当前值必须大于或等于设计的输入值。如果确定该值小于设计的输入值，则表明装置的几何形状不正确。为了解决该问题，设计可以减小最小通道的直径或减少装置中的代数(1012 和1014)。

参照图11至图27，现在将描述用于制造根据本发明的装置的示例性实施方式。在本示例性实施方式中，每个母通道的入口形成为主入口的一部分(例如图35的入口70-IA)。一旦确定、验证和输入了以上参数，就可以开始制造装置10。从母通道(例如母通道100-1-1P)的有效端点，子通道(例如子通道100-1-1C)在平面上垂直于母通道分支，直径以第一预定比例减小。对于每个子通道(例如子通道100-1-2C)，递归地重复分支(例如分叉)，并且随后重复直到实现指定的代数为止。一旦达到指定的代数(例如孙通道100-1-2G)，则将最小直径的通道重定向(例如重新定向)，以形成多个出口(例如出口100-1-2O)。图14示出了完成的通道网络层100-1。在一些实施方式中，完成的网络层输送流体或物质以覆盖平面区域。

在一些实施方式、包括本实施方式中，流体或物质(例如介质)输出至单个出口。因此，形成类似设计(例如外观)的分支通道层(例如层100-2)，以收集流体并输出至单个通道(例如图15和图16的出口100-2-O等)。一旦递归分支完成第二级100-2，就将第一层和第二层的出口合并(例如耦合在一起)，以允许层之间的流体连通。该流体连通形成成对通道网络层(PCNL) 100。

在一些实施方式中，将多个PCNL堆叠(例如在垂直方向上堆叠)，以形成双重成对网络。图17至图21示出了包括各种数量的堆叠PCNL的装置10 的各种实施方式。在本实施方式中，示出了最多八个PCNL。然而，在一些实施方式中，存在任意数量k个PCNL(例如PCNL{100，200，i00，…，k00})，其中k是大于或等于1的整数。

如上所述，在一些实施方式中，将装置的入口和出口合并成至少一个主入口和至少一个主出口是有利的，这允许用简单的系统来供应和收集介质。一些这类实施方式示于图22至图28。举例来说，图22至图28表明了用于形成装置10的第一主入口(例如主入口70-IA)、第二主入口(例如主入口70-IB)、第一主出口(例如主出口70-OA)和第二主出口(例如主出口 70-OB)的过程。在一些实施方式中，利用如本公开所述的分叉来形成主入口和/或主出口。形状、布局、配置和方向不受示例性实施方式的限制，并且可以根据支架装置设计的最终目的来制造。

在一些实施方式中，通道网络的第一层避开(例如绕过)第二层。在一些实施方式中，第一通道网络避开第二通道网络。在这些实施方式中，第一通道网络以单一水平(例如层)形成，其出口与单一水平的第三通道网络连通。因为第一通道网络绕过第二通道网络以与第三通道网络连通，所以本实施方式被称为旁路实施方式。

图29至图35示出了支架装置的另一个示例性实施方式，具体是旁路实施方式。如图29所示，第二通道网络层200以与图12至图16所示相同的递归方式形成。然而，第一通道网络层100仅部分地形成，如图29所示，其中第一层省去了重新定向的出口。图34示出了第一和第二通道网络的额外堆叠物，形成第三通道网络300和第四通道网络400。如图31至图34所示，第一通道网络100-1-2G的最终代(例如最小直径的通道)和第三通道网络 300-1-2G的最终代相连，同时绕过第二通道网络200。根据先前的示例性实施方式，每个通道网络的入口和出口合并形成主入口70-I1和70-I2以及主出口70-IO和70-IO。

在一些实施方式中，交换机构设置成介于相邻的通道网络之间。图36 示出了本公开的实施方式，其包括设置成介于网络100和200以及300和400 之间的交换机构20。交换机构配置成选择性地允许材料从第二通道网络流到第一通道网络和/或从第一通道网络流到第二通道网络。在本实施方式中，交换机构20是膜。示例性的膜包括但不限于轨迹蚀刻膜、纤维膜和通过增材制造形成的膜(例如通过三维打印形成的膜)。轨迹蚀刻膜通常在致密的聚合物基体中包含圆柱形通孔。这些轨迹蚀刻膜通常通过离子蚀刻制成。纤维膜通过各种聚合物纤维沉积技术制成。尽管这些纤维膜没有明确定义的孔拓扑结构，但生产方法已得到充分改进，以使得纤维膜具有特定的分子量截止值。在一些实施方式中，优选轨迹蚀刻膜，因为其将流体的运动限制在一个方向上。在一些实施方式中，膜通过增材制造(例如3D打印) 形成。这包括在形成支架装置(例如作为整体装置的一部分)的一个或多个通道的同时形成(例如打印)膜。在一些实施方式中，介质的运动(例如流动)沿着垂直方向(例如与重力相反)。纤维膜允许流体横向和垂直运动。此外，通过增材制造(例如3D打印)形成的膜配置成控制装置内部和/或周围的流动路径。在一些实施方式中，交换机构的厚度在5μm至10,000μm、5μm至5,000μm、10μm至5,000μm或10μm至4,000μm的范围内。在一些实施方式中，交换机构包含多个孔(例如图38至图40的交换机构20包含孔25)。在一些实施方式中，膜的孔径小于细胞的直径。因此，细胞将不能穿过膜(即动物细胞的低渗透性)，而低分子量营养物和流体可以穿过(即营养物的高渗透性)，从而提供足够的细胞间信号转导。细胞大小会变化，通常在微米范围内。例如，红细胞直径约为8μm。优选地，平均膜孔径为亚微米级，以确保有效的细胞筛选。在一些实施方式中，膜的渗透性由许多参数确定，包括膜的性质(例如孔径和/或孔隙率)，膜与材料之间的相互作用和/或亲和力，细胞种类的大小，材料的浓度梯度，材料的弹性和/或其组合。在一些实施方式中，第一孔的中心距相邻孔的中心的距离在5μm至150μm、5μm至100μm或5μm至50μm的范围内。在一些实施方式中，每个孔的直径在5μm至150μm、5μm至100μm或5μm至 50μm的范围内。此外，在一些实施方式中，每个孔的深度在5μm至5,000 μm、10μm至5,000μm、10μm至4,000μm或10μm至1,000μm的范围内。在一些实施方式中，孔具有矩形形状(例如矩形的开口和/或截面)、正方形形状、圆柱形形状、圆锥形形状、杯形形状、沙漏形形状等。在一些实施方式中，交换机构包括在预定的溶液或化学物质中的溶解度非零的材料。在一些实施方式中，交换机构包括对预定的溶液或化学物质具有高渗透性的聚合物。在一些实施方式中，交换机构包括聚二甲基硅氧烷，其对诸如氧和二氧化碳之类的流体具有高渗透性。

在一些实施方式中，为了促进通道之间的额外流动和/或材料交换，在装置的至少一个通道网络中形成至少一个旁通道。在一些实施方式中，旁通道从第一通道网络的至少第一表面(例如第一内表面)延伸到第二通道网络的至少第一表面。在一些实施方式中，交换机构还设置成介于各通道网络的旁通道之间。举例来说，图40示出了具有交换机构20的旁通道60，其包含设置成介于第一层100和第二层200的旁通道之间的孔25。旁通道和孔的尺寸和形状不限于本示例性实施方式中所示的尺寸和形状。在一些实施方式中，交换机构设置在第一通道网络和第二通道网络中的任一者(但非两者)的每一侧的一部分上。图40A和图40B示出了这样的实施方式。在一些实施方式中，第二通道网络嵌在第一通道网络之内，或者类似地，第一通道网络可以嵌在第二通道网络之内。在一些实施方式中，嵌在内部的通道设置在不同的位置和/或方向上，包括但不限于图40A的中心方向或图 40B的偏心方向。此外，在一些实施方式中，嵌在内部的通道中材料的流动方向与另一通道中的流动方向相反(例如图40A中的箭头所示)。然而，本公开不限于此。

图41和图42示出了本发明的旁路实施方式，其中第一通道网络和第三通道网络不流体连通。

图43显示本公开的带有引流的血管化组织层的示例性示意图。血管化组织层通过交换机构(例如有孔膜或多孔膜)将营养物和氧供应到感兴趣的组织。营养物和氧在通道91中来回交换，该通道91内衬有感兴趣的细胞94和感兴趣的组织92，包括有流出的引流93。在本公开的一些实施方式(例如配置用于肝脏的实施方式)中，营养物和氧在通道91中来回交换，该通道91内衬有内皮细胞94和肝细胞92，包括有胆汁流出的引流93。

图44显示带有引流的血管化组织层的实施方式的示意图，其类似于图 43所示的实施方式。然而，在本实施方式中，引流93的流出与配置用于流出的通道94相连。在一些实施方式中，将这样的配置应用于心肌组织补丁，以增强例如心脏的左心室，如图45所示。

参照图46和图47，示出了本公开的实施方式，其包括带有引流的多个层。在本实施方式中，营养物和氧在第一通道层91A中来回交换，以及分别在第二通道层91B中来回交换，该第一通道层91A内衬有第一感兴趣细胞 94A和第一感兴趣组织92A，该第二通道层91B内衬有第二感兴趣细胞94B 和第二组织的第二通道层92B。

参照图48A，示出了本公开的两代血管化组织层的实施方式。该实施方式配置成允许营养物、氧和/或药物从另一血管层供应到组织层。废物和代谢物从组织层92返回到血管层91，这是通过前述的压降或梯度实现的。类似地，参照图48B，在一些实施方式中，血管层包括与收集器网络呈镜像关系的分配器网络(例如与收集器网络96呈镜像关系的分配器网络95)。在一些实施方式中，在分配器和收集器网络之间设置有组织层。这样的配置允许新血管生长并滋养组织层的其他部分，从而使感兴趣的细胞在整个装置中进一步增殖。

图49A至图49C共同显示从单一单元一代血管化组织层装置的实施方式到四单元二代血管组织层装置的实施方式的示例性进展。本公开的分层性质允许对称和递归，以从简单的微组织单元装置迭代地构建更大的组织构建体(例如装置10包括微型装置10-A、10-B、10-C、…、10-i)。在一些实施方式中，支架装置包括多个耦合在一起的微米级单元装置。例如，如图49C和图50A至图50D所示，在本公开的支架装置的设计中，各种阵列和堆叠是合理的。例如，图50A和图50B所示的实施方式示出了包括连接的单元阵列的更大的组织构建体。图50C和图50D示出了包括连接的单元堆叠物的更大的组织构建体。

图51、图52和图53分别显示一个单元、四单元网络和四个四单元网络的堆叠物。在一些实施方式中，每个堆叠物的流入和流出分别通过主流入和主流出连接。

图54示出了支架装置的示例性实施方式，其包括具有共享的主入口 70-I1和共享的主出口70-O1和70-O2的第一支架装置和第二支架装置。这样的实施方式可应用于包括两个瓣的肝脏装置(例如肝脏植入物)。除了包括多个支架网络的实施方式之外，图54显示具有代数变化、网络配置变化 (例如旁路装置10-B和堆叠的PCLN 10-A)等的通道网络的各种配置。在一些实施方式中，第一通道网络层的母通道与第二通道网络的母通道连通。在一些实施方式中，通过旁路通道(例如图49C的旁路通道93和/或图52的 100-1-1O)来促进该连通。

图55A至图55D示出了包裹在封闭结构(例如外壳550)中的支架装置的示例性实施方式。在一些实施方式中，外壳形成为矩形(例如图55A和图 55B的外壳550)。在一些实施方式中，形成外壳以使装置内的自由空间(例如空隙)最小化(例如图55A和图55B的外壳550)。此外，在一些实施方式中，外壳包括圆形的边缘部分，其在将支架装置植入对象中时使插入更容易。在一些实施方式中，装置10在单个制造过程中(例如作为整体装置) 制造，以使得内部通道和部件只能通过主入口70-I1和70-I2以及主出口 70-O1和70-O2可及。然而，本公开不限于此。例如，在一些实施方式中，支架装置分多个步骤制造。例如，在一些实施方式中，第一步制造第一通道网络，第二步制造第二通道网络。同样地，在一些实施方式中，第一步制造第一通道网络和第二通道网络，而第二步制造装置的外壳。

类似于图55中所示的设备，图56示出了包裹在肝脏结构(例如形成为肝脏形状的外壳550)中的支架装置的示例性实施方式。因此，图57至图65 显示图56所示装置的截面的渐进切片。

在本实施方式中，出口位于装置的与相应入口相反的一侧。然而，本公开不限于此。在一些实施方式中，出口设置成高于(例如高度高于)、低于(例如高度低于)或横向于(例如齐平于)入口。在一些实施方式中，出口设置在装置的除包括入口的面以外的面上。另外，在一些实施方式中，将层和堆叠物重新定向或翻转，以使得相邻层中的相应通道对齐并在其间具有固定的垂直距离。在一些实施方式中，该翻转配置有助于在层间增加交换机构。

在一些实施方式中，第一通道网络(例如门静脉网络)包括入口和出口，第二通道网络(例如肝胆网络)包括出口但不具有入口。在一些实施方式中，第二通道网络(例如肺气道网络)允许介质通过单个端口(本文中记作出口)流入和流出，但不允许通流。

在一些实施方式中，格栅结构为支架装置的一个或多个通道网络提供机械支撑。例如，在一些实施方式中，格栅结构介于第一通道网络(例如门静脉网络)和第二通道网络(例如肝胆网络)的各个部分之间，从而为通道网络提供结构完整性。此外，格栅结构允许外界介质在通道网络周围流动，并将材料在通道网络中来回输送。因此，在一些实施方式中，支架装置的设计考虑了分叉的数量、通道壁的厚度和格栅结构的尺寸(例如厚度)，从而为装置提供所需的结构完整性，并同时也提供外界介质流动和材料输送。此外，在一些实施方式中，格栅结构形成为矩形的阵列，其中每个矩形至少部分地被装置的通道拦截。在一些实施方式中，格栅结构根据装置的几何形状在空间上变化。例如，在一些实施方式中，格栅结构的束的密度和格栅结构的直径根据所需的材料输送和结构完整性而变化(例如随着通道直径的减小，格栅结构的密度增大；而随着通道直径的减小，格栅结构的密度和直径均减小；等等)。

参照图66至图71，示出了支架装置10，其包括第一通道网络100(例如门静脉网络)、第二通道网络200(例如肝胆网络)、介于第一通道网络和第二通道网络之间的膜20、以及为装置提供结构完整性的格栅结构660。为了清楚起见，在图66至图72中，第一通道网络100和膜20无阴影，第二通道网络200有浅灰色阴影，而格栅结构660有深灰色阴影。第一通道网络100和第二通道网络200均包括两代通道(例如通道100-1-2G)。此外，第一通道网络100为第二通道网络200提供营养物和废物去除，第二通道网络200进而在收集和排出(例如流出)废物的同时培养细胞。膜20在第一通道网络100 和第二通道网络200之间提供氧、营养物和废物的交换。参照图72，图66至图71的支架装置10所示为没有格栅结构660。

可以以各种方式和方法将细胞引入到本公开的装置之内和/或之上。例如，在一些实施方式中，细胞以天然存在的方式填充装置的外部(例如悬浮在包含装置的溶液中)。在一些实施方式中，在装置的制造过程中同时对细胞进行生物打印。在一些实施方式中，将装置包封和/或浸没在水凝胶中或封装在其中。在一些实施方式中，细胞以至少两个维度(例如三个维度)包封在装置内。在一些实施方式中，细胞包封在被引入(例如流入) 装置内的水凝胶内。示例性的水凝胶包含全能细胞(iTC)、多能细胞(iPSC)、祖细胞(iMSC)或其组合。另外，在一些实施方式中，在装置上设置有一层胶原蛋白薄膜，其包含在装置的交换机构之内和/或之上。在一些实施方式中，将密集的细胞悬浮液接种到至少一个通道网络中，并且一旦完成了接种，就封闭至少一个通道网络入口，仅允许培养基流出。在这些实施方式中，通过至少第二通道网络的培养基流来滋养密集的细胞悬浮液。

本发明的支架装置在设计自由度、适用性、功能性和尺寸方面异常地多样化。另外，本公开的装置可以在较长的持续时间内使复杂的细胞和组织在三个维度上生长。如本文所述，本发明的支架装置包括一个入口和多个通道。多个通道串联分支以形成至少一个通道网络。此外，通道网络复制各种自然生理系统和内部材料流动条件，同时还能优化装置内的细胞密度。

为了便于解释和准确定义所附权利要求，使用术语“上部”，“下部”，“上”，“下”，“上方”，“下方”，“内部”，“外部”，“之内”、“之外”，“内”，“外”，“内侧”，“外侧”，“前”，“后”，“背面”，“向前”，“向后”，“上方”和“上方”，参照附图中显示的这些特征的位置来描述示例性实施方式的特征。

如在实施方式和所附权利要求的描述中所使用的，单数形式的“一个”，“一种”和“该”也包括复数形式的指代物，除非上下文中有另外的明确表示。

本发明的特定示例性实施方式的以上描述是为了阐述和说明的目的。不应当理解为本发明仅限于所述的具体形式，通过阅读以上内容，可以进行许多的改良和变化。选择和描述示例性实施方式是为了解释本发明的某些原理及其实际应用，从而使本领域的其他技术人员能够制造和利用本发明的各种示例性实施方式及其各种替代形式和改良形式。本发明的范围旨在由所附权利要求书及其等同物限定。

Claims (15)

1.一种细胞支架装置，包括：

多个分支通道网络，包括第一分支通道网络、第二分支通道网络和第三分支通道网络，其中，

第一分支通道网络包括由至少三代分支形成的多个第一通道，该多个第一通道包括第一代第一通道和多个最终代第一通道；

第二分支通道网络包括由分支和递归重组形成的多个第二通道，该多个第二通道包括入口第二通道、出口第二通道和多个中间第二通道，该多个中间第二通道从入口第二通道分支并与出口第二通道递归重组，其中，所述多个第二通道中的一个或多个第二通道位于第一层，而所述多个第二通道中的一个或多个其他第二通道位于不同于第一层的第二层；

第三分支通道网络包括由至少三代分支形成的多个第三通道，该多个第三通道包括第一代第三通道和多个最终代第三通道；并且

第一分支通道网络的多个最终代第一通道设置成与第二分支通道网络的第一层相邻，第三分支通道网络的多个最终代第三通道设置成与第二分支通道网络的第二层相邻，第一分支通道网络的多个最终代第一通道和第三分支通道网络的多个最终代第三通道通过多个旁路通道彼此相连，多个旁路通道中的每一个绕过第二分支通道网络，从而产生具有交织通道的紧凑三维结构。

2.如权利要求1所述的细胞支架装置，其中各个分支通道网络各自由不可吸收的材料、可生物降解的材料、可吸收的材料或其组合形成。

3.如权利要求1所述的细胞支架装置，其中由分支形成的多个第一、第二或第三通道中的通道的直径遵循穆雷定律。

4.如权利要求1～3中任一项所述的细胞支架装置，其中对于多个第一、第二或第三通道中的各个通道，各个通道的直径与长度的比值沿着各个通道的长度是固定的。

5.如权利要求1～3中任一项所述的细胞支架装置，其中各个分支通道网络各自被配置成使得位于其中的介质呈现层流。

6.如权利要求1所述的细胞支架装置，其中还包括交换机构(20)，其介于多个分支通道网络中的各个分支通道网络和相邻的对应分支通道网络之间。

7.如权利要求1所述的细胞支架装置，其中胶原蛋白薄膜设置在细胞支架装置上。

8.如权利要求1所述的细胞支架装置，其中多个分支通道网络包括大于或等于四的偶数个分支通道网络。

9.如权利要求1所述的细胞支架装置，其中多个分支通道网络中的各个分支通道网络的每一个通道包括长宽比为1的截面。

10.如权利要求1所述的细胞支架装置，其中入口第二通道的直径是预定好的。

11.如权利要求1所述的细胞支架装置，其中还包括被配置成包含多个分支通道网络的多面体外表面。

12.如权利要求1所述的细胞支架装置，其中第一分支通道网络的一个或多个第一通道设置成与位于第二分支通道网络的第一层中的一个或多个第二通道相邻，以促进第一和第二分支通道网络之间的流体连通。

13.如权利要求1所述的细胞支架装置，其中还包括：

第一主入口，其中，第一代第一通道和第一代第三通道中的一者与该第一主入口相连；

第一主出口，其中，第一代第一通道和第一代第三通道中的另一者与该第一主出口相连；

第二主入口，其中入口第二通道与该第二主入口相连；以及

第二主出口，其中出口第二通道与该第二主出口相连。

14.如权利要求1所述的细胞支架装置，其中第一、第二和第三通道中的每一个是具有围绕着中空内部的壁的管状通道。

15.如权利要求1所述的细胞支架装置，其中多个第一、第二或第三通道中最小通道的直径是预定好的。

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