KR20210031929A

KR20210031929A - 조작된 판토테네이트 키나제 변이체 효소

Info

Publication number: KR20210031929A
Application number: KR1020217003771A
Authority: KR
Inventors: 가르스케 마지 타부가 보라; 오스카 알비조; 릴리안 자스민 밀러; 제시 비 슬레이튼; 아크시니야 류베노바 페트코바; 난디타 서브라마니안; 조슈아 콜레브; 안나 프리즈코우스카; 그라닐로 아구스티나 로드리게즈; 그랜트 머피
Original assignee: 코덱시스, 인코포레이티드
Priority date: 2018-07-09
Filing date: 2019-07-02
Publication date: 2021-03-23
Also published as: US20210102179A1; IL279884A; CA3103819A1; CN112673091A; MX2021000323A; US20200010815A1; AU2019300838A1; JP2021530216A; JP7491588B2; EP3820991A1; EP3820991A4; US10889806B2; SG11202012136YA; WO2020014050A1

Abstract

본 발명은 조작된 판토테네이트 키나제(PanK) 효소, PanK 활성을 갖는 폴리펩티드, 및 상기 효소를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 뿐만 아니라, 상기 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드를 포함하는 벡터 및 숙주 세포도 제공한다. PanK 효소를 생산하는 방법 또한 제공한다. 본 발명은 추가로 PanK 효소를 포함하는 조성물 및 조작된 PanK 효소 사용 방법도 제공한다. 본 발명은 약학적 화합물 제조에서 특별히 사용될 수 있다.

Description

조작된 판토테네이트 키나제 변이체 효소

본 출원은 2018년 7월 9일 출원된 미국 특허 가출원 제62/695,587호, 및 2019년 3월 22일 출원된 미국 특허 가출원 제62/822,301호의 우선권을 주장하며, 이들 둘 모두는 그 전문이 모든 목적을 위해 참조로 포함된다.

본 발명의 기술분야

서열 목록, 표 또는 컴퓨터 프로그램에 관한 언급

파일명이 "CX2-177WO2_ST25.txt"이고, 작성일은 2019년 6월 26일이며, 그 크기는 553 킬로바이트인, 서열 목록의 공식 사본은 EFS-Web을 통해 ASCII 형식의 텍스트 파일로 명세서와 동시에 제출된다. EFS-Web을 통해 제출된 서열 목록은 본 명세서의 일부이며, 그 전체가 본원에서 참조로 포함된다.

본 발명의 배경

인간 면역결핍 바이러스(HIV: human immunodeficiency virus)로 명시된 레트로바이러스는 이환된 개체의 면역계의 진행적 파괴 및 중충 및 말초 신경계의 변성을 포함하는 복합 질환인 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS: acquired immune deficiency syndrome)의 병원체이다. 레트로바이러스 복제의 공통 특징은 바이러스 복제에 필요한, HIV 서열의 DNA 카피를 생성하기 위해 바이러스에 의해 코딩된 역전사 효소에 의한 바이러스 RNA 게놈의 역전사이다. 예컨대, MK-8591과 같은 일부 화합물은 공지된 역전사 효소 억제제이고, AIDS 및 유사 질환의 치료에서 사용되어 왔다. 일부 화합물은 HIV 역전사 효소를 억제시키는 것으로 공지되어 있지만, 본 분야에서는 상기 효소를 억제시키는 데 있어 더욱 효과적이고, 이로써, AIDS의 효과를 호전시킬 수 있는 추가의 화합물이 여전히 요구되고 있다.

뉴클레오시드 유사체, 예컨대, MK-8591(Merck)은 DNA 합성에서 사용되는 천연 뉴클레오시드와의 그의 유사성에 기인한, HIV의 역전사 효소의 효과적인 억제제이다. 역전사 효소에 의한 상기 유사체의 결합은 역전사 효소의 진행성 성질을 억제시킴으로써 DNA 합성을 지연시킨다. 효소 지연으로 DNA 분자는 조기 종결되고, 효능은 없어지게 된다. 그러나, 표준 화학적 합성 기술에 의한 뉴클레오시드 유사체 제조는 그의 화학적 복잡성에 기인하여 도전 과제를 제기할 수 있다.

본 발명의 요약

일부 실시양태에서, 본 발명은 서열번호 2, 서열번호 30, 서열번호 60, 서열번호 132, 서열번호 222, 서열번호 230, 서열번호 240 및/또는 서열번호 276과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제로서, 조작된 판토테네이트 키나제는 폴리펩티드 서열에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 2, 서열번호 30, 서열번호 60, 서열번호 132, 서열번호 222, 서열번호 230, 서열번호 240 및/또는 서열번호 276을 기준으로 넘버링된 것인, 조작된 판토테네이트 키나제를 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 서열번호 2와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제로서, 조작된 판토테네이트 키나제는 폴리펩티드 서열에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 2를 기준으로 넘버링된 것인, 조작된 판토테네이트 키나제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 2와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하고, 조작된 판토테네이트 키나제는 54/240/277/281, 240, 240/277, 240/277/281, 240/277/281/282, 240/281, 240/281/282, 277, 및 277/281로부터 선택되는 하나 이상의 위치에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 2를 기준으로 넘버링된 것이다. 일부 추가 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 54S/240W/277M/281M, 240F, 240F/277I, 240F/277I/281L, 240F/277M, 240F/277M/281M, 240F/277M/281M/282M, 240F/281M, 240F/281M/282M, 240W/277I/281M, 240W/281M, 277I/281L, 277I/281M, 277M, 및 277M/281M으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 2를 기준으로 넘버링된 것이다. 일부 추가 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 I54S/Y240W/L277M/I281M, Y240F, Y240F/L277I, Y240F/L277I/I281L, Y240F/L277M, Y240F/L277M/I281M, Y240F/L277M/I281M/N282M, Y240F/I281M, Y240F/I281M/N282M, Y240W/L277I/I281M, Y240W/I281M, L277I/I281L, L277I/I281M, L277M, 및 L277M/I281M으로부터 선택되는 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 2를 기준으로 넘버링된 것이다. 일부 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 하기 표 2-1에 기재된 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제 변이체의 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다.

일부 추가의 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 2와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 서열번호 30과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제로서, 조작된 판토테네이트 키나제는 폴리펩티드 서열에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 30을 기준으로 넘버링된 것인, 조작된 판토테네이트 키나제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 30과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하고, 조작된 판토테네이트 키나제는 13, 13/14/19/22, 13/14/22, 13/14/22/37, 13/14/22/106/247, 13/14/218/247/305, 13/19, 13/22, 15/26/283, 15/27, 15/27/283, 15/27/283/305, 15/27/305, 15/283, 19/22/26/69, 19/29, 20, 20/24, 20/24/25/69/75, 20/24/30/75, 20/70/75, 22/218, 22/218/271, 24, 24/30, 24/30/75, 24/75/86/134, 26, 26/29, 27, 27/78, 27/78/123/283, 27/283, 29, 및 75로부터 선택되는 하나 이상의 위치에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 30을 기준으로 넘버링된 것이다. 일부 추가 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 13D, 13D/14E/19T/22G, 13D/14E/22G, 13D/14E/22G/37L, 13D/14E/22T/106A/247M, 13D/14E/218E/247M/305T, 13D/19T, 13D/22T, 15L/26L/283H, 15L/27N, 15L/27N/283H, 15L/27N/283L, 15L/27N/283L/305I, 15L/27N/305I, 15L/283L, 19R/22D/26P/69Y, 19R/29S, 20M, 20M/24A, 20M/24A/30R/75E, 20M/24S/25T/69T/75E, 20M/70D/75E, 22G/218E, 22G/218E/271S, 24A, 24A/30R, 24S/30R/75E, 24S/75E/86H/134L, 26L, 26P, 26P/29S, 27N, 27N/78A, 27N/78A/123W/283H, 27N/283H, 27N/283L, 29S, 및 75E로부터 선택되는 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 30을 기준으로 넘버링된 것이다. 일부 추가 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 L13D, L13D/Q14E/Q19T/A22G, L13D/Q14E/A22G, L13D/Q14E/A22G/A37L, L13D/Q14E/A22T/R106A/F247M, L13D/Q14E/F218E/F247M/A305T, L13D/Q19T, L13D/A22T, F15L/S26L/W283H, F15L/V27N, F15L/V27N/W283H, F15L/V27N/W283L, F15L/V27N/W283L/A305I, F15L/V27N/A305I, F15L/W283L, Q19R/A22D/S26P/N69Y, Q19R/M29S, W20M, W20M/R24A, W20M/R24A/T30R/V75E, W20M/R24S/D25T/N69T/V75E, W20M/L70D/V75E, A22G/F218E, A22G/F218E/I271S, R24A, R24A/T30R, R24S/T30R/V75E, R24S/V75E/R86H/Q134L, S26L, S26P, S26P/M29S, V27N, V27N/Q78A, V27N/Q78A/L123W/W283H, V27N/W283H, V27N/W283L, M29S, 및 V75E로부터 선택되는 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 30을 기준으로 넘버링된 것이다. 일부 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 하기 표 4-1에 기재된 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제 변이체의 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 추가의 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 30과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 추가 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 30에 기재된 변이체 조작된 폴리펩티드이다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 서열번호 60과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제로서, 조작된 판토테네이트 키나제는 폴리펩티드 서열에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 60을 기준으로 넘버링된 것인, 조작된 판토테네이트 키나제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 60과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하고, 조작된 판토테네이트 키나제는 14/19/41/157/161/261, 19/22/41/44/54/119/157/261/298/308, 19/22/54/157/169, 22/106/218, 41, 41/44/54/119/120/157/169/261, 41/44/54/119/120/157/261/298/308, 41/44/54/119/120/161/169/261/298, 41/44/54/119/298/305, 41/44/161/169/261, 41/44/169/261/298/308, 41/44/169/261/308, 41/54/119/157/169/261, 41/119/161/169/261/308, 41/119/161/308, 44/54/119/120/157/161/169, 44/54/119/120/157/161/261, 44/54/119/120/169/261, 44/54/119/157/161/261/298, 44/54/119/169, 44/76/119/157/161, 44/119/120/261, 44/119/157/161, 44/119/161/261/298, 44/157/161/169, 44/157/298, 44/261/298/308, 44/261/308, 54/119/157/161/169, 54/157/161/261/308, 119/157/161, 119/157/161/169/261, 119/169/261, 119/261/298/308, 120/157/261, 157, 157/161/169/261, 157/161/308, 157/169/261/298/308, 157/308, 250, 302, 및 310으로부터 선택되는 하나 이상의 위치에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 60을 기준으로 넘버링된 것이다. 일부 추가 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 14E/19T/41C/157M/161K/261P, 19A/22G/54V/157M/169Q, 19T/22G/41C/44P/54V/119A/157M/261G/298R/308I, 22G/106A/218E, 41C/44P/54W/119P/298R/305T, 41C/44P/161R/169Q/261G, 41C/44Q/54V/119A/120K/157M/169Q/261P, 41C/44Q/54V/119P/120K/157M/261G/298R/308V, 41C/44Q/54V/119P/120K/161K/169Q/261G/298R, 41C/44Q/169Q/261P/298R/308V, 41C/44Q/169Q/261P/308V, 41C/54W/119P/157M/169Q/261G, 41C/119P/161R/169Q/261G/308V, 41C/119P/161R/308V, 41R, 44P/54V/119P/157M/161R/261P/298R, 44P/54W/119A/120K/169Q/261G, 44P/76Q/119P/157M/161K, 44P/119K/157M/161K, 44P/119P/120K/261P, 44P/157M/298R, 44Q/54V/119A/120K/157M/161R/169Q, 44Q/54V/119K/120K/157M/161R/261G, 44Q/54W/119P/169Q, 44Q/119P/161R/261P/298R, 44Q/157M/161K/169Q, 44Q/261G/298R/308V, 44Q/261P/308V, 54V/157M/161K/261G/308I, 54W/119A/157M/161K/169Q, 119K/157M/161R/169Q/261P, 119P/157M/161K, 119P/261G/298R/308I, 119Q/169Q/261G, 120K/157M/261P, 157M, 157M/161R/169Q/261G, 157M/161R/308V, 157M/169Q/261P/298R/308I, 157M/308V, 250R, 302A, 및 310S로부터 선택되는 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 60을 기준으로 넘버링된 것이다. 일부 추가 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 Q14E/Q19T/G41C/V157M/S161K/N261P, Q19A/A22G/I54V/V157M/N169Q, Q19T/A22G/G41C/E44P/I54V/R119A/V157M/N261G/S298R/A308I, A22G/R106A/F218E, G41C/E44P/I54W/R119P/S298R/A305T, G41C/E44P/S161R/N169Q/N261G, G41C/E44Q/I54V/R119A/R120K/V157M/N169Q/N261P, G41C/E44Q/I54V/R119P/R120K/V157M/N261G/S298R/A308V, G41C/E44Q/I54V/R119P/R120K/S161K/N169Q/N261G/S298R, G41C/E44Q/N169Q/N261P/S298R/A308V, G41C/E44Q/N169Q/N261P/A308V, G41C/I54W/R119P/V157M/N169Q/N261G, G41C/R119P/S161R/N169Q/N261G/A308V, G41C/R119P/S161R/A308V, G41R, E44P/I54V/R119P/V157M/S161R/N261P/S298R, E44P/I54W/R119A/R120K/N169Q/N261G, E44P/L76Q/R119P/V157M/S161K, E44P/R119K/V157M/S161K, E44P/R119P/R120K/N261P, E44P/V157M/S298R, E44Q/I54V/R119A/R120K/V157M/S161R/N169Q, E44Q/I54V/R119K/R120K/V157M/S161R/N261G, E44Q/I54W/R119P/N169Q, E44Q/R119P/S161R/N261P/S298R, E44Q/V157M/S161K/N169Q, E44Q/N261G/S298R/A308V, E44Q/N261P/A308V, I54V/V157M/S161K/N261G/A308I, I54W/R119A/V157M/S161K/N169Q, R119K/V157M/S161R/N169Q/N261P, R119P/V157M/S161K, R119P/N261G/S298R/A308I, R119Q/N169Q/N261G, R120K/V157M/N261P, V157M, V157M/S161R/N169Q/N261G, V157M/S161R/A308V, V157M/N169Q/N261P/S298R/A308I, V157M/A308V, G250R, T302A, 및 E310S로부터 선택되는 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 60을 기준으로 넘버링된 것이다. 일부 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 하기 표 5-1에 기재된 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제 변이체의 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 추가의 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 60과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 추가 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 60에 기재된 변이체 조작된 폴리펩티드이다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 서열번호 132와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제로서, 조작된 판토테네이트 키나제는 폴리펩티드 서열에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 132를 기준으로 넘버링된 것인, 조작된 판토테네이트 키나제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 132와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하고, 조작된 판토테네이트 키나제는 24/48, 64, 71, 123, 125, 134, 및 180으로부터 선택되는 하나 이상의 위치에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 132를 기준으로 넘버링된 것이다. 일부 추가 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 24A/48M, 64L, 71Q, 123H, 123W, 125G, 125S, 134R, 및 180E로부터 선택되는 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 132를 기준으로 넘버링된 것이다. 일부 추가 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 R24A/L48M, F64L, R71Q, L123H, L123W, T125G, T125S, Q134R, 및 Y180E로부터 선택되는 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 2를 기준으로 넘버링된 것이다. 일부 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 하기 표 6-1에 기재된 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제 변이체의 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 추가의 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 132와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 추가 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 132에 기재된 변이체 조작된 폴리펩티드이다.

일부 추가 실시양태에서, 본 발명은 서열번호 132와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제로서, 조작된 판토테네이트 키나제는 폴리펩티드 서열에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 132를 기준으로 넘버링된 것인, 조작된 판토테네이트 키나제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 132와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하고, 조작된 판토테네이트 키나제는 92/301, 125, 및 180으로부터 선택되는 하나 이상의 위치에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 132를 기준으로 넘버링된 것이다. 일부 추가 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 92G/301M, 125G, 125S, 및 180E로부터 선택되는 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 132를 기준으로 넘버링된 것이다. 일부 추가 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 S92G/L301M, T125G, T125S, 및 Y180E로부터 선택되는 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 132를 기준으로 넘버링된 것이다. 일부 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 하기 표 6-2에 기재된 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제 변이체의 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 추가의 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 132와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 추가 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 132에 기재된 변이체 조작된 폴리펩티드이다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 서열번호 222와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제로서, 조작된 판토테네이트 키나제는 폴리펩티드 서열에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 222를 기준으로 넘버링된 것인, 조작된 판토테네이트 키나제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 222와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하고, 조작된 판토테네이트 키나제는 83/84/305, 143, 및 154로부터 선택되는 하나 이상의 위치에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 222를 기준으로 넘버링된 것이다. 일부 추가 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 83P/84H/305T, 143G, 및 154P로부터 선택되는 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 222를 기준으로 넘버링된 것이다. 일부 추가 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 N83P/G84H/A305T, K143G, 및 H154P로부터 선택되는 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 222를 기준으로 넘버링된 것이다. 일부 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 하기 표 7-1에 기재된 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제 변이체의 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 추가의 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 222와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 추가 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 222에 기재된 변이체 조작된 폴리펩티드이다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 서열번호 230과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제로서, 조작된 판토테네이트 키나제는 폴리펩티드 서열에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 230을 기준으로 넘버링된 것인, 조작된 판토테네이트 키나제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 230과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하고, 조작된 판토테네이트 키나제는 13/169/213/247/283/288, 16/247, 49/247, 64/104/154/284, 75/104/284, 169/247, 및 247로부터 선택되는 하나 이상의 위치에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 230을 기준으로 넘버링된 것이다. 일부 추가 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 13H/169S/213E/247L/283S/288T, 16E/247L, 49D/247L, 64I/104F/154P/284V, 75Q/104F/284V, 169S/247L, 및 247L로부터 선택되는 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 230을 기준으로 넘버링된 것이다. 일부 추가 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 L13H/N169S/D213E/F247L/H283S/Q288T, D16E/F247L, E49D/F247L, F64I/T104F/H154P/L284V, V75Q/T104F/L284V, N169S/F247L, 및 F247L로부터 선택되는 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 230을 기준으로 넘버링된 것이다. 일부 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 하기 표 8-1에 기재된 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제 변이체의 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 추가의 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 230과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 추가 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 230에 기재된 변이체 조작된 폴리펩티드이다.

일부 추가 실시양태에서, 본 발명은 서열번호 240과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제로서, 조작된 판토테네이트 키나제는 폴리펩티드 서열에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 240을 기준으로 넘버링된 것인, 조작된 판토테네이트 키나제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 240과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하고, 조작된 판토테네이트 키나제는 8, 8/13/14/83/247, 8/64/213/247, 8/64/247, 8/247/283, 10, 및 264/276으로부터 선택되는 하나 이상의 위치에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 240을 기준으로 넘버링된 것이다. 일부 추가 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 8E/13H/14A/83P/247L, 8E/64I/213E/247L, 8E/64I/247L, 8E/247L/283S, 8W, 10S, 및 264R/276S로부터 선택되는 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 240을 기준으로 넘버링된 것이다. 일부 추가 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 L8E/L13H/Q14A/N83P/F247L, L8E/F64I/D213E/F247L, L8E/F64I/F247L, L8E/F247L/H283S, L8W, T10S, 및 K264R/T276S로부터 선택되는 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 240을 기준으로 넘버링된 것이다. 일부 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 하기 표 9-1에 기재된 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제 변이체의 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 추가의 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 240과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 추가 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 240에 기재된 변이체 조작된 폴리펩티드이다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 서열번호 276과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제로서, 조작된 판토테네이트 키나제는 폴리펩티드 서열에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 276을 기준으로 넘버링된 것인, 조작된 판토테네이트 키나제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 276과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하고, 조작된 판토테네이트 키나제는 11/13/23/61/85/304, 13/19/61, 23/61, 및 23/61/304로부터 선택되는 하나 이상의 위치에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 276을 기준으로 넘버링된 것이다. 일부 추가 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 11Q/13R/23V/61V/85V/304G, 13R/19T/61I, 23V/61I/304G, 및 23V/61V로부터 선택되는 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 276을 기준으로 넘버링된 것이다. 일부 추가 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 P11Q/L13R/L23V/L61V/Q85V/S304G, L13R/Q19T/L61I, L23V/L61I/S304G, 및 L23V/L61V로부터 선택되는 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 276을 기준으로 넘버링된 것이다. 일부 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 하기 표 10-1에 기재된 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제 변이체의 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 추가의 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 276과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 추가 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 276에 기재된 변이체 조작된 폴리펩티드이다.

일부 추가의 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 2-270 중 짝수 번호의 서열에 기재된 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제 변이체의 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 추가 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 2-270 중 짝수 번호의 서열에 기재된 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 추가의 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 야생형 E. 콜라이(E. coli) 판토테네이트 키나제와 비교하여 개선된 특성을 적어도 하나를 포함한다. 추가의 일부 다른 실시양태에서, 개선된 특성은 야생형 판토테네이트 키나제와 비교하여 기질에 대해 개선된 활성을 포함한다. 일부 추가의 실시양태에서, 기질은 2,4-디니트로페닐히드라진 및 적어도 하나의 알데히드를 포함한다. 일부 추가 실시양태에서, 개선된 특성은 야생형 판토테네이트 키나제와 비교하여 포스포-에티닐 글리세르알데히드의 개선된 생산을 포함한다. 일부 추가의 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제는 정제된 것이다. 본 발명은 또한 본원에 제공된 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 제공된 한 조작된 판토테네이트 키나제를 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 본원에 제공된 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 제공한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열은 서열번호 1, 서열번호 29, 서열번호 59, 서열번호 131, 서열번호 221, 서열번호 229, 서열번호 239, 및/또는 서열번호 275와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조작된 판토테네이트 키나제의 폴리뉴클레오티드 서열은 하나 이상의 위치에 적어도 하나의 치환을 포함한다. 일부 추가의 실시양태에서, 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제, 또는 그의 기능성 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열은 서열번호 1과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 포함한다. 일부 추가의 실시양태에서, 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제, 또는 그의 기능성 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열은 서열번호 29와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 포함한다. 일부 추가의 실시양태에서, 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제, 또는 그의 기능성 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열은 서열번호 59와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 포함한다. 일부 추가의 실시양태에서, 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제, 또는 그의 기능성 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열은 서열번호 131과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 포함한다. 일부 추가의 실시양태에서, 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제, 또는 그의 기능성 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열은 서열번호 221과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 포함한다. 일부 추가의 실시양태에서, 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제, 또는 그의 기능성 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열은 서열번호 229와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 포함한다. 일부 추가의 실시양태에서, 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제, 또는 그의 기능성 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열은 서열번호 239와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 포함한다. 일부 추가의 실시양태에서, 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제, 또는 그의 기능성 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열은 서열번호 275와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 포함한다. 일부 추가 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드 서열은 제어 서열에 작동가능하게 연결된다. 일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드 서열은 코돈 최적화된 것이다. 일부 추가의 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열번호 1-269 중 홀수 번호의 서열을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 제공된 판토테네이트 키나제를 코딩하는 적어도 하나의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 벡터를 제공한다. 일부 실시양태에서, 발현 벡터는 본원에 제공된 판토테네이트 키나제를 코딩하는 한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 제공된 적어도 하나의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 본 발명은 또한 본원에 제공된 판토테네이트 키나제를 코딩하는 적어도 하나의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 숙주 세포를 제공한다.

본 발명은 또한 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제가 생산되도록 적합한 조건하에서 본원에 제공된 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 숙주 세포에서 조작된 판토테네이트 키나제를 생산하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 배양물 및/또는 숙주 세포로부터 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제를 회수하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 추가 실시양태에서, 본 방법은 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제를 정제하는 단계를 추가로 포함한다.

본 발명의 설명

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련가가 보편적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 하기에 기술되는 세포 배양, 분자 유전학, 미생물학, 유기 화학, 분석 화학 및 핵산 화학의 실험실 절차는 당업계에 널리 공지되고, 일반적으로 사용되는 것이다. 이러한 기술은 널리 공지되어 있고, 당업자에게 널리 알려진 다수의 문서 및 참고문헌에 기재되어 있다. 표준 기술, 또는 그의 변형은 화학 합성 및 화학 분석에 사용된다. 상기 및 하기의 본원에서 언급된 모든 특허, 특허 출원, 논문 및 공개문헌은 본원에서 참조로 명백히 포함된다.

본원에 기술된 것과 유사하거나, 또는 등가인 임의의 적합한 방법 및 물질이 본 발명의 실시에 사용되지만, 일부 방법 및 물질이 본원에 기술된다. 본 발명은 기술된 특정 방법, 프로토콜, 및 시약으로 제한되지 않는 것으로 이해하여야 하는데, 그 이유는 상기와 같은 특정 방법, 프로토콜, 및 시약은 그가 당업자에 의해 사용되는 맥락에 따라 달라질 수 있기 때문이다. 따라서, 바로 아래에 정의된 용어는 본 발명을 전체적으로 참조하여 더 완전하게 설명된다.

상기의 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명, 둘 모두, 단지 예시적이고, 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 한정하는 것이 아님을 이해하여야 한다. 본원에서 사용된 섹션 표제는 단지 조직화하기 위한 것이며, 기술되는 주제를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 수치 범위는 범위를 정의하는 수치를 포함한다. 따라서, 본원에 개시된 모든 수치 범위는, 마치 좁은 수치 범위가 모두 본원에 명백하게 기재된 것처럼, 이러한 넓은 수치 범위에 속하는 모든 좁은 수치 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 개시된 모든 최대(또는 최소) 수치 제한은, 마치 이러한 낮은(또는 높은) 수치 제한이 본원에 명백히 기재된 것처럼, 모든 낮은(또는 높은) 수치 제한을 포함하는 것으로 의도된다.

약어

유전자 코딩된 아미노산에 사용되는 약어는 통상적이며, 하기와 같다: 알라닌(Ala 또는 A), 아르기닌(Arg 또는 R), 아스파라긴(Asn 또는 N), 아스파테이트(Asp 또는 D), 시스테인(Cys 또는 C), 글루타메이트(Glu 또는 E), 글루타민(Gln 또는 Q), 히스티딘(His 또는 H), 이소류신(Ile 또는 I), 류신(Leu 또는 L), 리신(Lys 또는 K), 메티오닌(Met 또는 M), 페닐알라닌(Phe 또는 F), 프롤린(Pro 또는 P), 세린(Ser 또는 S), t트레오닌(Thr 또는 T), 트립토판(Trp 또는 W), 티로신(Tyr 또는 Y), 및 발린(Val 또는 V).

3문자 약어가 사용될 때, 구체적으로 "L" 또는 "D"가 선행되거나, 약어가 사용되는 문맥에서 명확하지 않다면, 아미노산은 α-탄소(C_α)에 대하여 L- 또는 D-배열에 있을 수 있다. 예를 들어, "Ala"는 α-탄소에 대해 배열을 지정하지 않고 알라닌을 나타내지만, "D-Ala" 및 "L-Ala"는 각각 D-알라닌 및 L-알라닌을 나타낸다. 1문자 약어가 사용될 때, 대문자는 α-탄소에 대해 L-배열의 아미노산을 나타내고, 소문자는 α-탄소에 대해 D-배열의 아미노산을 나타낸다. 예를 들어, "A"는 L-알라닌을 나타내고, "a"는 D-알라닌을 나타낸다. 폴리펩티드 서열이 1문자 또는 3문자 약어(또는 그들의 혼합)의 문자열로 제시될 때, 서열은 통상적인 관례에 따라 아미노(N)에서 카복시(C) 방향으로 제시된다.

유전자 코딩 뉴클레오시드에 사용되는 약어는 통상적이며, 하기와 같다: 아데노신(A); 구아노신(G); 시티딘(C); 티미딘(T); 및 우리딘(U). 구체적으로 나타내지 않는다면, 약칭된 뉴클레오시드는 리보뉴클레오시드 또는 2'-데옥시리보뉴클레오시드일 수 있다. 뉴클레오시드는 개별적으로 또는 집합적으로 리보뉴클레오시드 또는 2'-데옥시리보뉴클레오시드로서 지정될 수 있다. 핵산 서열이 1문자 약어의 문자열로 제시될 때, 서열은 통상적인 관례에 따라, 5'에서 3' 방향으로 제시되며, 포스페이트는 표시되지 않는다.

정의

본 발명과 관련하여, 본원의 설명에서 사용되는 기술 및 과학 용어는 구체적으로 달리 정의되지 않는 한, 당업자가 보편적으로 이해하는 의미를 가질 것이다. 따라서, 하기 용어들은 하기 의미를 갖는 것으로 의도된다.

본원에서 사용되는 바, 단수 형태인 "하나"("a", "an") 및 "그"는 문맥상 달리 명백하게 명시되지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "한 폴리펩티드"를 언급하는 것은 1 초과의 폴리펩티드를 포함한다.

유사하게, "포함하다(comprise)", "포함하다(comprises)", "포함하는(comprising)", "포함하다(include)", "포함하다(includes)", 및 "포함하는(including)"은 상호교환적일 수 있고, 제한하고자 하는 것이 아니다. 따라서, 본원에서 사용되는 바, "포함하는(comprising)"이라는 용어 및 그의 동족어는 그의 포괄적인 의미(즉, "포함하는(including)"이라는 용어 및 그의 동족어와 등가)로 사용된다.

다양한 실시양태의 설명에서 "포함하는"이라는 용어가 사용되는 경우, 당업자는 일부 구체적인 경우에서, 한 실시양태는 "~으로 실질적으로 구성된" 또는 "~으로 구성된"이라는 표현을 사용하여 대안적으로 기술될 수 있다는 것을 이해하게 된다는 것을 추가로 이해하여야 한다.

본원에서 사용되는 바, "약"이라는 용어는 특정 값에 대한 허용가능한 오차를 의미한다. 일부 경우에, "약"은 주어진 값 범위의 0.05%, 0.5%, 1.0%, 또는 2.0% 이내를 의미한다. 일부 경우에, "약"은 주어진 값의 1, 2, 3, 또는 4 표준 편차 이내를 의미한다.

본원에서 사용되는 바, "EC" 번호는 국제 생화학 및 분자 생물학 연합의 명명 위원회(NC-IUBMB: Nomenclature Committee of the International Union of Biochemistry and Molecular Biology)의 효소 명명법을 지칭한다. IUBMB 생화학적 분류는 촉매화하는 화학 반응에 기초한 효소의 수치 분류 체계이다.

본원에서 사용되는 바, "ATCC"는 그의 생물저장 수집소가 유전자 및 균주를 포함하는 것인 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, "NCBI"는 국립 생물 정보 센터(National Center for Biological Information) 및 그곳에서 제공되는 서열 데이터베이스를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, "판토테네이트 키나제", "PanK"는 판토테네이트를 인산화하여 4'-포스포판토테네이트를 형성하는 효소(EC 2.7.1.33), 또는 상기 PanK 효소로부터 유래된 변이체 효소로서, 상기 변이체 효소는 공급원(즉, "모체") 효소와 동일한 기능성을 유지하는지 여부와는 상관없이, 그러한 것을 지칭한다.

"단백질", "폴리펩티드", 및 "펩티드"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 이는 길이 또는 번역 후 변형(예컨대, 글리코실화, 또는 인산화)과 상관없이, 아미드 결합에 의해 공유적으로 연결된 적어도 2개의 아미노산으로 이루어진 중합체를 의미한다. D-아미노산 및 L-아미노산, 및 D-아미노산과 L-아미노산의 혼합물 뿐만 아니라, D- 및 L-아미노산, 및 D- 및 L-아미노산의 혼합물을 포함하는 중합체가 본 정의에 포함된다.

"아미노산"은 본원에서 그의 일반적으로 공지된 3문자 기호에 의해 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명 위원회(IUPAC-IUB Biochemical Nomenclature Commission)에 의해 권고된 1문자 기호에 의해 언급된다. 마찬가지로, 뉴클레오티드는 그의 일반적으로 허용되는 단일 문자 코드에 의해 언급될 수 있다.

본원에서 사용되는 바, "친수성 아미노산 또는 잔기"는 (Eisenberg et al.)(문헌 [Eisenberg et al., J. Mol. Biol., 179:125-142 [1984]])의 정규화된 공통 소수성 척도에 따라 0 미만인 소수성을 나타내는 측쇄를 갖는 아미노산 또는 잔기를 지칭한다. 유전적으로 코딩되는 친수성 아미노산으로는 L-Thr(T), L-Ser(S), L-His(H), L-Glu(E), L-Asn(N), L-Gln(Q), L-Asp(D), L-Lys(K) 및 L-Arg(R)을 포함한다.

본원에서 사용되는 바, "산성 아미노산 또는 잔기"는 아미노산이 펩티드 또는 폴리펩티드에 포함될 때, 약 6 미만인 pKa 값을 나타내는 측쇄를 갖는 친수성 아미노산 또는 잔기를 지칭한다. 산성 아미노산은 전형적으로 수소 이온의 손실로 인해 생리학적 pH에서 음으로 하전된 측쇄를 갖는다. 유전적으로 코딩되는 산성 아미노산으로는 L-Glu(E) 및 L-Asp(D)를 포함한다.

본원에서 사용되는 바, "염기성 아미노산 또는 잔기"는 아미노산이 펩티드 또는 폴리펩티드에 포함될 때, 약 6 초과인 pKa 값을 나타내는 측쇄를 갖는 친수성 아미노산 또는 잔기를 지칭한다. 염기성 아미노산은 전형적으로 하이드로늄 이온과의 회합에 기인하여 생리적 pH에서 양으로 하전된 측쇄를 갖는다. 유전적으로 코딩되는 염기성 아미노산으로는 L-Arg(R) 및 L-Lys(K)을 포함한다.

본원에서 사용되는 바, "극성 아미노산 또는 잔기"는 생리적 pH에서 하전되지 않지만, 2개 원자가 공통으로 공유하는 전자쌍이 원자 중 하나에 의해 더 가깝게 유지되는 적어도 하나의 결합이 있는 측쇄를 갖는 친수성 아미노산 또는 잔기를 지칭한다. 유전적으로 코딩되는 극성 아미노산으로는 L-Asn(N), L-Gln(Q), L-Ser(S) 및 L-Thr(T)을 포함한다.

본원에서 사용되는 바, "소수성 아미노산 또는 잔기"는 (Eisenberg et al.)(문헌 [Eisenberg et al., J. Mol. Biol., 179:125-142 [1984]])의 정규화된 공통 소수성 척도에 따라 0 초과인 소수성을 나타내는 측쇄를 갖는 아미노산 또는 잔기를 지칭한다. 유전적으로 코딩되는 소수성 아미노산으로는 L-Pro(P), L-Ile(I), L-Phe(F), L-Val(V), L-Leu(L), L-Trp(W), L-Met(M), L-Ala(A) 및 L-Tyr(Y)을 포함한다.

본원에서 사용되는 바, "방향족 아미노산 또는 잔기"는 적어도 하나의 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함하는 측쇄를 갖는 친수성 또는 소수성 아미노산 또는 잔기를 지칭한다. 유전적으로 코딩되는 방향족 아미노산으로는 L-Phe(F), L-Tyr(Y) 및 L-Trp(W)를 포함한다. L-His(H)는 그의 헤테로방향족 질소 원자의 pKa에 기인하여 종종 염기성 잔기로 분류되거나, 또는 그의 측쇄가 헤테로방향족 고리를 포함함에 따라, 방향족 잔기로 분류되지만, 히스티딘은 본원에서 친수성 잔기 또는 "구속형 잔기"(이하 참조)로서 분류된다.

본원에서 사용되는 바, "구속형 아미노산 또는 잔기"는 구속형 기하학적 구조를 갖는 아미노산 또는 잔기를 지칭한다. 본원에서, 구속형 잔기로는 L-Pro(P) 및 L-His(H)를 포함한다. 히스티딘은 상대적으로 작은 이미다졸 고리를 갖고 있기 때문에, 구속형 기하학적 구조를 갖는다. 프롤린 또한 5원 고리를 갖고 있기 때문에, 구속형 기하학적 구조를 갖는다.

본원에서 사용되는 바, "비극성 아미노산 또는 잔기"는 2개 원자가 공통으로 공유하는 전자쌍이 일반적으로 각각의 두 원자에 의해 동일하게 유지되는 결합을 가지며, 생리적 pH에서 비하전된 측쇄(즉, 측쇄는 극성이 아니다)를 가지는 소수성 아미노산 또는 잔기를 지칭한다. 유전적으로 코딩된 비극성 아미노산으로는 L-Gly(G), L-Leu(L), L-Val(V), L-Ile(I), L-Met(M) 및 L-Ala(A)를 포함한다.

본원에서 사용되는 바, "지방족 아미노산 또는 잔기"는 지방족 탄화수소 측쇄를 가지는 소수성 아미노산 또는 잔기를 의미한다. 유전적으로 코딩되는 지방족 아미노산으로는 L-Ala(A), L-Val(V), L-Leu(L) 및 L-Ile(I)를 포함한다. 시스테인(또는 "L-Cys" 또는 "[C]")은 다른 L-Cys(C) 아미노산 또는 다른 술파닐 함유 또는 술프히드릴 함유 아미노산과 이황화 브릿지를 형성할 수 있다는 점에서 일반적인 것은 아님에 주의한다. "시스테인 유사 잔기"는 이황화 브릿지를 형성하는 데 이용가능한 술프히드릴 모이어티를 함유하는 다른 아미노산과 시스테인을 포함한다. 환원된 유리-SH 또는 산화된 이황화 브릿지 형태로 펩티드에 존재할 수 있는 L-Cys(C)(및 -SH 함유 측쇄를 가지는 다른 아미노산)의 능력은 L-Cys(C)가 펩티드에 대한 순 소수성 또는 친수성 특징에 기여하는지 여부에 영향을 준다. L-Cys(C)는 (Eisenberg)(문헌 [Eisenberg et al., 1984, 상기 문헌 동일])의 정규화된 공통 스케일에 따라 0.29인 소수성을 나타내지만, 본 개시내용의 목적을 위해, L-Cys(C)는 그 자체의 고유한 군으로 분류된다는 것을 이해하여야 한다.

본원에서 사용되는 바, "소형 아미노산 또는 잔기"는 총 3개 이하의 탄소 및/또는 헤테로원자(α-탄소 및 수소 배제)로 구성된 측쇄를 가지는 아미노산 또는 잔기를 지칭한다. 소형 아미노산 또는 잔기는 상기 정의에 따라 지방족, 비극성, 극성 또는 산성 소형 아미노산 또는 잔기로서 추가로 분류될 수 있다. 유전적으로 코딩되는 소형 아미노산으로는 L-Ala(A), L-Val(V), L-Cys(C), L-Asn(N), L-Ser(S), L-Thr(T) 및 L-Asp(D)를 포함한다.

본원에서 사용되는 바, "하이드록실 함유 아미노산 또는 잔기"는 하이드록실(-OH) 모이어티를 함유하는 아미노산을 의미한다. 유전적으로 코딩되는 하이드록실 함유 아미노산으로 L-Ser(S), L-Thr(T) 및 L-Tyr(Y)을 포함한다.

본원에서 사용되는 바, "폴리뉴클레오티드" 및 "핵산'은 함께 공유적으로 연결된 2개 이상의 뉴클레오시드를 지칭한다. 폴리뉴클레오티드는 전체로 리보뉴클레오시드(즉, RNA)로 구성되거나, 전체로 2' 데옥시리보뉴클레오티드(즉, DNA) 또는 리보뉴클레오시드 및 2' 데옥시리보뉴클레오시드의 혼합물로 구성될 수 있다. 뉴클레오시드는 전형적으로 표준 포스포디에스테르 연결을 통해 함께 연결되지만, 폴리뉴클레오티드는 하나 이상의 비표준 연결을 포함할 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 단일 가닥, 또는 이중 가닥일 수 있거나, 또는 단일 가닥 영역 및 이중 가닥 영역, 둘 모두를 포함할 수 있다. 더욱이, 폴리뉴클레오티드가 전형적으로 자연적으로 발생된 코딩 핵염기(즉, 아데닌, 구아닌, 우라실, 티민, 및 시토신)로 구성되는 반면, 하나 이상의 변형된 핵염기 및/또는 합성 핵염기, 예컨대, 예를 들어, 이노신, 크산틴, 히포크산틴 등을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 변형된 핵염기 또는 합성 핵염기는 아미노산 서열을 코딩하는 핵염기이다.

본원에서 사용되는 바, "뉴클레오시드"는 핵염기(즉, 질소 염기), 및 5-탄소 당(예컨대, 리보스 또는 데옥시리보스)를 포함하는 글리코실아민을 지칭한다. 뉴클레오시드의 비제한적인 예로는 시티딘, 우리딘, 아데노신, 구아노신, 티미딘, 및 이노신을 포함한다. 그에 반해, "뉴클레오티드"라는 용어는 핵염기, 5-탄소 당, 및 하나 이상의 포스페이트 기를 포함하는 글리코실아민을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 뉴클레오시드는 키나제에 의해 인산화되어 뉴클레오티드를 제조할 수 있다.

본원에서 사용되는 바, "뉴클레오시드 디포스페이트"는 핵염기(즉, 질소 염기), 5-탄소 당(예컨대, 리보스 또는 데옥시리보스), 및 디포스페이트(즉, 피로포스페이트) 모이어티를 포함하는 글리코실아민을 지칭한다. 본원의 일부 실시양태에서, "뉴클레오시드 디포스페이트"는 "NDP"로서 약칭된다. 뉴클레오시드 디포스페이트의 비제한적인 예로 시티딘 디포스페이트(CDP), 우리딘 디포스페이트(UDP), 아데노신 디포스페이트(ADP), 구아노신 디포스페이트(GDP), 티미딘 디포스페이트(TDP), 및 이노신 디포스페이트(IDP)를 포함한다. "뉴클레오시드" 및 "뉴클레오티드"라는 용어는 일부 맥락에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.

본원에서 사용되는 바, "코딩 서열"은 단백질의 아미노산 서열을 코딩하는 핵산(예컨대, 유전자)의 일부를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, "생체촉매", "생체촉매성", "생물전환", 및 "생체합성"이라는 용어는 유기 화합물 상에서의 화학적 반응을 수행하는 효소의 사용을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, "야생형" 및 "자연적으로 발생된"은 자연상에서 발견되는 것을 지칭한다. 예를 들어, 야생형 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열은 자연에서의 공급원으로부터 단리될 수 있는 유기체에 존재하는 서열이고, 인간 조작에 의해 의도적으로 변형되지 않은 서열이다.

본원에서 사용되는 바, 예컨대, 세포, 핵산, 또는 폴리펩티드와 관련하여 사용될 때, "재조합", "조작된", "변이체", 및 "비자연적으로 발생된"은 달리 자연상에 존재하지 않는 방식으로 변형된, 물질, 또는 상기 물질의 자연 또는 천연 형태에 상응하는 물질을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 세포, 핵산, 또는 폴리펩티드는 자연적으로 발생된 세포, 핵산, 또는 폴리펩티드와 동일하지만, 합성 물질로부터 및/또는 재조합 기술을 사용하는 조작에 의해 제조 또는 유도된 것이다. 비제한적인 예로는 다른 것들 중에서도 특히 세포의 천연(비재조합) 형태에서는 발견되지 않거나, 또는 그렇지 않으면 다른 수준으로 발현되는 천연 유전자를 발현하는 유전자를 발현하는 재조합 세포를 포함한다.

본원에서 사용되는 바, "서열 동일성(%)"은 폴리뉴클레오티드 서열 사이 또는 폴리펩티드 서열 사이의 비교를 지칭하고, 비교창에 걸쳐 최적으로 정렬된 두 서열을 비교함으로써 측정되고, 여기서, 상기 비교창의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열의 일부분은 두 서열의 최적의 정렬을 위해, 참조 서열과 비교하여 부가 또는 결실(즉, 갭)을 포함할 수 있다. 백분율(%)은 동일한 핵산 염기 또는 아미노산 잔기가 두 서열 모두에 존재하는 위치의 개수를 측정하여 매칭되는 위치의 개수를 산출하고, 매칭되는 위치의 개수를 비교창 중 위치의 총 개수로 나누고, 그 결과에 100을 곱하여 서열 동일성(%)을 산출함으로써 계산된다. 대안적으로, 백분율(%)은 동일한 핵산 염기 또는 아미노산 잔기가 두 서열 모두에 존재하는 위치, 또는 핵산 염기 또는 아미노산 잔기가 갭과 함께 정렬된 위치의 개수를 측정하여 매칭되는 위치의 개수를 산출하고, 매칭되는 위치의 개수를 비교창 중 위치의 총 개수로 나누고, 그 결과에 100을 곱하여 서열 동일성(%)을 산출함으로써 계산된다. 당업자는 두 서열을 정렬하는 데 이용가능한 다수의 확립된 알고리즘이 존재한다는 것을 알고 있다. 비교를 위한 서열의 최적 정렬은, 당업계에 알려진 바와 같은 스미스(Smith) 및 워터맨(Waterman)의 국소 상동성 알고리즘에 의해(문헌 [Smith and Waterman, Adv. Appl. Math., 2:482 [1981]]), 니들맨(Needleman) 및 운쉬(Wunsch)의 상동성 정렬 알고리즘에 의해(문헌 [Needleman and Wunsch, J. Mol. Biol., 48:443 [1970]]), 피어슨(Pearson) 및 리프맨(Lipman)의 유사성 검색 방법에 의해(문헌 [Pearson and Lipman, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:2444 [1988]]), 이들 알고리즘의 컴퓨터화된 구현에 의해(예컨대, GCG 위스콘신 소프트웨어 패키지 내의 GAP, BESTFIT, FASTA, 및 TFASTA), 또는 육안 검사에 의해 수행되는 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 임의의 적합한 방법에 의해 수해될 수 있다. 서열 동일성(%) 및 서열 유사성(%)을 결정하는 데 적합한 알고리즘의 예로는 BLAST 및 BLAST 20 알고리즘을 포함하나, 이에 제한되지 않고, 이는 (Altschul et al.)에 의해 기술된 것이다(각각 문헌 [Altschul et al., J. Mol. Biol., 215: 403-410 [1990]]; 및 [Altschul et al., Nucl. Acids Res., 3389-3402 [1977]] 참조). BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 국립 생물 정보 센터 웹사이트를 통해 공개적으로 이용가능하다. 이 알고리즘은, 데이터베이스 서열 내의 동일한 길이의 단어와 정렬될 때, 일부 양의 값의 임계 스코어 "T"와 일치하거나, 이를 충족시키는, 질의 서열 내의 길이 "W"의 짧은 워드를 확인함으로써 높은 스코어링 서열 쌍(HSP: high scoring sequence pair)을 먼저 확인하는 것을 포함한다. T는 이웃 워드 스코어 임계치(neighborhood word score threshold)로서 지칭된다(문헌 [Altschul et al., 상기 문헌 동일] 참조). 이러한 초기 이웃 워드 히트는 이들을 함유하는 더 긴 HSP를 찾기 위한 시드로서의 역할을 한다. 이어서, 워드 히트는 누적 정렬 스코어가 증가될 수 있는 한, 각 서열을 따라 양 방향으로 연장된다. 누적 스코어는 뉴클레오티드 서열에 대해 파라미터 "M"(일치 잔기의 쌍에 대한 보상 스코어; 항상 >0) 및 "N"(불일치 잔기에 대한 패널티 스코어; 항상 <0)을 사용하여 계산된다. 아미노산 서열의 경우, 스코어링 매트릭스가 누적 스코어를 계산하는 데 사용된다. 각 방향으로 워드 히트의 연장은 누적 정렬 스코어가 그의 최대 달성 값으로부터 "X" 양만큼 감소하거나; 누적 스코어가 하나 이상의 음의 스코어링 잔기 정렬의 누적으로 인해 0 이하로 되거나; 또는 어느 하나의 서열의 말단에 도달한 경우 중지된다. BLAST 알고리즘 파라미터 W, T, 및 X는 정렬의 민감도 및 속도를 결정한다. BLASTN 프로그램(뉴클레오티드 서열의 경우)은 디폴트로서 워드길이(W) 11, 기대값(E) 10, M=5, N=-4, 및 양 가닥의 비교를 사용한다. 아미노산 서열의 경우, BLASTP 프로그램은 디폴트로서 워드길이(W) 3, 기대값(E) 10, 및 BLOSUM62 스코어링 매트릭스를 사용한다(문헌 [Henikoff and Henikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915 [1989]] 참조). 서열 정렬 및 서열 동일성(%)의 예시적인 결정은 제공된 디폴트 파라미터를 사용하여, GCG 위스콘신 소프트웨어 패키지(Accelrys: 미국 위스콘주 매디슨 소재) 내의 BESTFIT 또는 GAP 프로그램을 이용할 수 있다.

본원에서 사용되는 바, "참조 서열"은 서열 및/또는 활성 비교의 기초로서 사용되는 정의된 서열을 지칭한다. 참조 서열은 더 큰 서열의 하위집합, 예를 들어, 전장 유전자 또는 폴리펩티드 서열의 세그먼트일 수 있다. 일반적으로, 참조 서열 길이는 적어도 20개의 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기 길이, 적어도 25개의 잔기 길이, 적어도 50개의 잔기 길이, 적어도 100개의 잔기 길이, 또는 전장의 핵산 또는 폴리펩티드이다. 두 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 각각 (1) 두 서열 사이의 유사한 서열(즉, 완전한 서열의 일부)을 포함할 수 있고, (2) 두 서열 사이의 다른 서열을 추가로 포함할 수 있는 바, 2개(또는 이상)의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 사이의 서열 비교는 전형적으로 "비교창"에서 두 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드의 서열을 비교하여 서열 유사성의 국소 영역을 확인하고 비교함으로써 수행된다. 일부 실시양태에서, "참조 서열"은, 참조 서열이 1차 서열에서 하나 이상의 변이를 가질 수 있는 서열인 경우, 1차 아미노산 서열에 기초할 수 있다.

본원에서 사용되는 바, "비교창"은 적어도 약 20개의 인접한 뉴클레오티드 위치 또는 아미노산 잔기의 개념적 절편을 지칭하고, 여기서, 서열은 적어도 20개의 인접한 뉴클레오티드 또는 아미노산의 참조 서열과 비교될 수 있고, 비교창 내 서열의 일부분은 두 서열의 최적의 정렬을 위해 (부가 또는 결실을 포함하지 않는) 참조 서열과 비교하였을 때, 20% 이하의 부가 또는 결실(즉, 갭)을 포함할 수 있다. 비교창은 20개보다 긴 인접한 잔기일 수 있고, 임의적으로, 30, 40, 50, 100개, 또는 그보다 긴 창을 포함한다.

본원에서 사용되는 바, 주어진 아미노산 또는 폴리뉴클레오티드 서열의 넘버링과 관련하여 사용할 때, "∼에 상응하는", "∼와 관련하여", 및 "∼ 대비"는 주어진 아미노산 또는 폴리뉴클레오티드 서열을 참조 서열과 비교하는 경우의 언급된 참조 서열의 잔기의 넘버링을 지칭한다. 다시 말해, 주어진 중합체의 잔기 번호 또는 잔기 위치는 주어진 아미노산 또는 폴리뉴클레오티드 서열 내 잔기의 실제 번호 위치보다는 참조 서열에 대해 지정된다. 예를 들어, 주어진 아미노산 서열, 예컨대, 조작된 판토테네이트 키나제의 아미노산 서열은 두 서열 사이의 잔기 매치를 최적화하기 위해 갭을 도입시킴으로써 참조 서열에 대해 정렬시킬 수 있다. 이러한 경우, 비록 갭이 존재하여도, 주어진 아미노산 또는 폴리뉴클레오티드 서열 내 잔기의 넘버링은 정렬시킨 참조 서열에 대해 이루어진다.

본원에서 사용되는 바, "실질적 동일성"은 적어도 20개의 잔기 위치로 이루어진 비교창, 빈번하게는 적어도 30-50개의 잔기로 이루어진 창에 걸쳐 참조 서열과 비교하였을 때, 적어도 80%의 서열 동일성, 적어도 85%의 동일성, 적어도 89 내지 95%의 서열 동일성, 또는 더욱 일반적으로는, 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열을 지칭하고, 여기서, 서열 동일성(%)은 비교창에 걸쳐 참조 서열의 총 20% 이하인 결실 또는 부가를 포함하는 서열과 참조 서열을 비교함으로써 계산된다. 폴리펩티드에 적용되는 일부 구체적인 실시양태에서, "실질적 동일성"이란, 두 폴리펩티드 서열이 최적으로 정렬되었을 때, 예컨대, 디폴트 갭 가중치를 사용하는 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의해 적어도 80%의 서열 동일성, 바람직하게, 적어도 89%의 서열 동일성, 적어도 95% 이상의 서열 동일성(예컨대, 99%의 서열 동일성)을 공유하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 비교되는 서열에서 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환에 있어 차이가 난다.

본원에서 사용되는 바, "아미노산 차이" 및 "잔기 차이"는 참조 서열 중의 상응하는 위치에 있는 아미노산 잔기 대비 폴리펩티드 서열의 위치에 있는 아미노산 잔기의 차이를 지칭한다. 일부 경우에, 참조 서열은 히스티딘 태그를 갖지만, 넘버링은 히스티딘 태그를 포함하지 않는 등가의 참조 서열 대비로 유지된다. 아미노산 차이의 위치는 일반적으로 본원에서 "Xn"으로 지칭되며, 여기서, n은 잔기 차이의 기초가 되는 참조 서열 중의 상응하는 위치를 지칭한다. 예를 들어, "서열 번호 4와 비교하여 위치 X93에서의 잔기 차이"는 서열 번호 4의 93번 위치에 상응하는 폴리펩티드 위치에 있는 아미노산 잔기의 차이를 지칭한다. 따라서, 서열 번호 4의 참조 폴리펩티드가 93번 위치에 세린을 가지면, 이때 "서열 번호 4와 비교하여 위치 X93에서의 잔기 차이"란, 서열 번호 4의 93번 위치에 상응하는 폴리펩티드의 위치에 세린 이외의 다른 임의의 잔기의 아미노산 치환을 지칭한다. 본원의 대부분의 경우에서, 위치에서의 특정 아미노산 잔기 차이는 "XnY"로 표시되고, 여기서 "Xn"은 상기 기술된 바와 같이 상응하는 위치를 명시하고, "Y"는 조작된 폴리펩티드에서 발견되는 아미노산의 단일 문자 식별자이다(즉, 참조 폴리펩티드 중의 것과 다른 잔기). 일부 경우에서(예컨대, 실시예에 제시된 표에서), 본 개시내용은 또한 통상의 표기법 "AnB"로 표시된 특정 아미노산 차이를 제공하고, 여기서, A는 참조 서열 중의 잔기의 단일 문자 식별자이고, "n"은 참조 서열 중의 잔기 위치의 번호이고, B는 조작된 폴리펩티드의 서열 중의 잔기 치환의 단일 문자 식별자이다. 일부 경우에서, 본 발명의 폴리펩티드는 잔기 차이가 참조 서열 대비로 존재하는 명시된 위치의 목록으로 표시되는, 참조 서열 대비의 하나 이상의 아미노산 잔기 차이를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 1 초과의 아미노산이 폴리펩티드의 특정 잔기 위치에 사용될 수 있는 경우, 사용될 수 있는 다양한 아미노산 잔기는 "/"로 분리되어 표시된다(예컨대, X307H/X307P 또는 X307H/P). 슬래쉬는 또한 주어진 변이체 내의 다중 치환을 표시하는 데에도 사용될 수 있다(즉, 주어진 서열에, 예컨대, 조합 변이체에 1 초과의 치환이 존재한다). 일부 실시양태에서, 본 발명은 보존적 또는 비보존적 아미노산 치환을 포함하는 하나 이상의 아미노산 차이를 포함하는 조작된 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 추가 실시양태에서, 본 발명은 보존적 및 비보존적 아미노산 치환, 둘 모두를 포함하는 조작된 폴리펩티드 서열을 포함한다.

본원에서 사용되는 바, "보존적 아미노산 치환"이란, 한 잔기를 유사한 측쇄를 갖는 상이한 잔기로 치환하는 것을 지칭하고, 따라서, 이는 전형적으로 폴리펩티드 중의 아미노산을 동일하거나 또는 유사한 것으로 정의된 아미노산 부류 내의 아미노산으로 치환하는 것을 포함한다. 예로서 및 제한 없이, 일부 실시양태에서, 지방족 측쇄를 갖는 아미노산은 또 다른 지방족 아미노산(예컨대, 알라닌, 발린, 류신, 및 이소류신)으로 치환되고/거나; 하이드록실 측쇄를 갖는 아미노산은 하이드록실 측쇄를 갖는 또 다른 아미노산(예컨대, 세린 및 트레오닌)으로 치환되고/거나; 방향족 측쇄를 갖는 아미노산은 방향족 측쇄를 갖는 또 다른 아미노산(예컨대, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 및 히스티딘)으로 치환되고/거나; 염기성 측쇄를 갖는 아미노산은 염기성 측쇄를 갖는 또 다른 아미노산(예컨대, 리신 및 아르기닌)으로 치환되고/거나; 산성 측쇄를 갖는 아미노산은 산성 측쇄를 갖는 또 다른 아미노산(예컨대, 아스파르트산 또는 글루탐산)으로 치환되고/거나; 소수성 또는 친수성 아미노산은 각각 또 다른 소수성 또는 친수성 아미노산으로 대체된다.

본원에서 사용되는 바, "비보존적 치환"은 폴리펩티드 중의 아미노산을, 유의적으로 상이한 다른 측쇄 특성을 가지는 아미노산으로 치환하는 것을 지칭한다. 비보존적 치환은 정의된 군 안에서 보다는, 그 사이의 아미노산을 사용할 수 있고, (a) 치환 영역 내 펩티드 골격의 구조(예컨대, 글리신 대신 프롤린), (b) 전하 또는 소수성, 또는 (c) 측쇄의 부피에 영향을 준다. 예로서 및 제한 없이, 예시적인 비보존적 치환은 염기성 또는 지방족 아미노산으로 치환된 산성 아미노산, 소형 아미노산으로 치환된 방향족 아미노산, 및 소수성 아미노산으로 치환된 친수성 아미노산일 수 있다.

본원에서 사용되는 바, "결실"은 참조 폴리펩티드로부터의 하나 이상의 아미노산의 제거에 의한 폴리펩티드의 변형을 지칭한다. 결실은 효소 활성은 유지하고/거나, 조작된 판토테네이트 키나제 효소의 개선된 특성은 유지하면서, 1개 이상의 아미노산, 2개 이상의 아미노산, 5개 이상의 아미노산, 10개 이상의 아미노산, 15개 이상의 아미노산, 20개 이상의 아미노산, 아미노산 총 개수의 최대 10%, 또는 폴리펩티드를 구성하는 아미노산의 총 개수의 최대 20%의 제거를 포함할 수 있다. 결실은 폴리펩티드의 내부 부분 및/또는 말단 부분으로 지정될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 결실은 연속되는 세그먼트를 포함할 수 있거나, 또는 비연속적일 수 있다. 아미노산 서열에서 결실은 전형적으로 "-"로 표시된다.

본원에서 사용되는 바, "삽입"은 참조 폴리펩티드로부터 하나 이상의 아미노산의 부가에 의한 폴리펩티드에 대한 변형을 지칭한다. 삽입은 폴리펩티드의 내부 부분에, 또는 카복시 또는 아미노 말단에 있을 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 삽입은 당업계에 공지된 바와 같은 융합 단백질을 포함한다. 삽입은 아미노산의 인접한 세그먼트일 수 있거나, 자연 발생 폴리펩티드에서 하나 이상의 아미노산에 의해 분리될 수 있다.

"아미노산 치환 세트" 및 "치환 세트"라는 용어는 참조 서열과 비교하여 폴리펩티드 서열 내의 아미노산 치환의 그룹을 지칭한다. 치환 세트는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치환 세트는 실시예에 제공된 표에 열거된 변이체 판토테네이트 키나제 중 임의의 것에 존재하는 아미노산 치환의 세트를 지칭한다.

"기능적 단편" 및 "생물학적 활성 단편"은 상호교환적으로 사용되며, 이는 아미노 말단 및/또는 카복시 말단 결실(들) 및/또는 내부 결실을 가지지만, 나머지 아미노산 서열은 그것이 비교되는(예컨대, 본 발명의 전장의 조작된 판토테네이트 키나제) 서열 내의 상응하는 위치와 동일하고, 전장 폴리펩티드의 활성을 실질적으로 모두 보유하는 폴리펩티드를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, "단리된 폴리펩티드"는 자연적으로 수반하는 다른 오염물질(예컨대, 단백질, 지질, 및 폴리뉴클레오티드)과 실질적으로 분리된 폴리펩티드를 지칭한다. 상기 용어는 이들의 자연 발생 환경 또는 발현 시스템(예컨대, 숙주 세포 또는 시험관내 합성)으로부터 제거되거나, 정제된 폴리펩티드를 포괄한다. 재조합 판토테네이트 키나제 폴리펩티드는 세포 내에 존재하거나, 세포 배지에 존재하거나, 또는 예컨대, 용해물 또는 단리된 제제와 같은 다양한 형태로 제조될 수 있다. 이와 같이, 일부 실시양태에서, 재조합 판토테네이트 키나제 폴리펩티드는 단리된 폴리펩티드일 수 있다.

본원에서 사용되는 바, "실질적으로 순수한 폴리펩티드" 또는 "정제된 단백질"은 폴리펩티드 종이 존재하는 우세한 종(즉, 분자 또는 중량 기준으로, 조성물 내의 임의의 다른 개별 거대분자 종보다 더 풍부함)인 조성물을 지칭하며, 일반적으로 대상 종이 존재하는 거대분자 종의 적어도 약 50%(몰 또는 % 중량 기준)를 포함할 때 실질적으로 정제된 조성물이다. 그러나, 일부 실시양태에서, 판토테네이트 키나제를 포함하는 조성물은 50% 미만으로 순수한(예컨대, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 또는 약 50%) 판토테네이트 키나제를 포함하고, 일반적으로 실질적으로 순수한 판토테네이트 키나제 조성물은 조성물 중에 존재하는 모든 거대분자 중의 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 및 약 98% 이상(몰 또는 % 중량 기준)을 차지한다. 일부 실시양태에서, 대상 종은 본질적으로 균질할 때까지 정제되고(즉, 종래의 검출 방법에 의해 조성물에서 오염 종이 검출될 수 없음), 조성물은 본질적으로 단일 거대분자 종으로 구성된다. 용매 종, 소형 분자(<500 달톤), 및 원소 이온 종은 거대분자 종으로 간주되지 않는다. 일부 실시양태에서, 단리된 재조합 판토테네이트 키나제 폴리펩티드는 실질적으로 순수한 폴리펩티드 조성물이다.

본원에서 사용되는 바, "개선된 효소 특성"은 효소의 적어도 하나의 개선된 특성을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 임의의 효소 특성이 참조 판토테네이트 키나제 폴리펩티드 및/또는 야생형 판토테네이트 키나제 폴리펩티드, 및/또는 또 다른 조작된 판토테네이트 키나제 폴리펩티드와 비교하여 개선된 것으로 보이는 조작된 판토테네이트 키나제 폴리펩티드를 제공한다. 따라서, "개선" 수준은 야생형 뿐만 아니라, 조작된 판토테네이트 키나제를 비롯한, 다양한 판토테네이트 간에 측정 및 비교될 수 있다. 개선된 특성은 증가된 단백질 발현, 증가된 열활성, 증가된 열안정성, 증가된 pH 활성, 증가된 안정성, 증가된 효소 활성, 증가된 기질 특이성 또는 친화성, 증가된 특이적 활성, 기질 또는 최종 생성물 억제에 대한 증가된 내성, 증가된 화학적 안정성, 개선된 화학선택성, 개선된 용매 안정성, 산성 pH에 대한 증가된 내성, 단백질분해 활성에 대한 증가된 내성(즉, 단백질분해에 대한 감소된 감수성), 감소된 응집, 증가된 용해도, 및 변경된 온도 프로파일과 같은 특성을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 추가 실시양태에서, 본 용어는 판토테네이트 키나제 효소의 적어도 하나의 개선된 특성을 참조로 사용된다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 임의의 효소 특성이 참조 판토테네이트 키나제 폴리펩티드 및/또는 야생형 판토테네이트 키나제 폴리펩티드, 및/또는 또는 조작된 판토테네이트 키나제 폴리펩티드와 비교하여 개선된 것으로 보이는 조작된 판토테네이트 키나제 폴리펩티드를 제공한다. 따라서, "개선" 수준은 야생형 뿐만 아니라, 조작된 판토테네이트 키나제를 비롯한, 다양한 판토테네이트 간에 측정 및 비교될 수 있다.

본원에서 사용되는 바, "증가된 효소 활성" 및 "증진된 촉매 활성"은 참조 효소와 비교하여 특이적 활성(예컨대, 생산된 생성물/시간/중량 단백질)의 증가 또는 기질에서 생성물로의 전환율(%)(예컨대, 특정 양의 효소를 사용하여 특정 시간 내에 기질의 출발 양에서 생성물로의 전환율(%))의 증가로 표시될 수 있는, 조작된 폴리펩티드의 개선된 특성을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본 용어는 참조 판토테네이트 키나제 효소와 비교하여 특이적 활성(예컨대, 생산된 생성물/시간/중량 단백질)의 증가 또는 기질에서 생성물로의 전환율(%)(예컨대, 특정 양의 판토테네이트 키나제를 사용하여 특정 시간 내에 기질의 출발 양에서 생성물로의 전환율(%))의 증가로 표시될 수 있는, 본원에 제공된 조작된 판토테네이트 키나제 폴리펩티드의 개선된 특성을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본 용어는 본원에 제공된 개선된 판토테네이트 키나제 효소를 참조로 사용된다. 본 발명의 조작된 판토테네이트 키나제의 효소 활성을 측정하는 예시적인 방법이 실시예에 제공되어 있다. Km, Vmax 또는 kcat의 고전적인 효소 특성을 포함하는 효소 활성과 관련된 임의의 특성이 영향을 받을 수 있으며, 이의 변화는 증가된 효소적 활성을 초래할 수 있다. 예를 들어, 효소 활성의 개선은 상응하는 야생형 효소의 효소 활성의 약 1.1배 내지 판토테네이트 키나제 폴리펩티드의 유래 기점이 되는 자연적으로 발생된 판토테네이트 키나제 또는 또 다른 조작된 판토테네이트 키나제보다 2배, 5배, 10배, 20배, 25배, 50배, 75배, 100배, 150배, 200배 이상만큼의 효소 활성일 수 있다.

본원에서 사용되는 바, "전환"은 기질(들)의 상응하는 생성물(들)로의 효소적 변환(또는 생물전환)을 지칭한다. "전환율(%)"은 특정 조건하에서 일정 기간 이내에 생성물로 전환되는 기질의 비율(%)을 지칭한다. 따라서, 판토테네이트 키나제 폴리펩티드의 "효소 활성" 또는 "활성"은 기간 이내에 기질의 생성물로의 "전환율(%)"로서 표현될 수 있다.

"일반적인 특성"을 갖는 효소(또는 "일반 효소")는 모체 서열과 비교하여 매우 다양한 기질에 대하여 개선된 활성을 보이는 효소를 지칭한다. 일반 효소가 가능한 모든 기질에 대해 개선된 활성을 보일 필요는 없다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 광범위한 입체 구조상 및 전기적으로 다양한 기질에 대해 모체 유전자와 비교하여 유사하거나, 또는 개선된 활성을 보인다는 점에서 일반 특성을 갖는 판토테네이트 키나제 변이체를 제공한다. 추가로, 본원에 제공된 일반 효소는 대사산물/생성물 생산을 증가시키기 위해 광범위한 각종의 분자에 대하여 개선되도록 조작되었다.

본원에서 사용되는 바, "엄격한 하이브리드화 조건"이라는 용어는 핵산 하이브리드가 안정적인 조건을 지칭한다. 당업자에게 공지되어 있는 바와 같이, 하이브리드의 안정성은 하이브리드의 용융 온도(Tm)에 반영된다. 일반적으로, 하이브리드의 안정성은 이온 강도, 온도, G/C 함량, 및 카오트로픽제 존재와 함수 관계이다. 폴리뉴클레오티드에 대한 Tm 값은 용융 온도를 예측하는 공지된 방법을 사용하여 계산될 수 있다(예컨대, 문헌 [Baldino et al., Meth. Enzymol., 168:761-777 [1989]]; [Bolton et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 48:1390 [1962]]; [Bresslauer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:8893-8897 [1986]]; [Freier et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:9373-9377 [1986]]; [Kierzek et al., Biochem., 25:7840-7846 [1986]]; [Rychlik et al., Nucl. Acids Res., 18:6409-6412 [1990]] (오류, [Nucl. Acids Res., 19:698 [1991]); [Sambrook et al., 상기 문헌 동일]); [Suggs et al., 1981, in Developmental Biology Using Purified Genes, Brown et al. [eds.], pp. 683-693, Academic Press, Cambridge, MA [1981]]; 및 [Wetmur, Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 26:227-259 [1991]] 참조). 일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 본원에 개시된 폴리펩티드를 코딩하고, 정의된 조건, 예컨대, 중간 정도로 엄격한 또는 고도로 엄격한 조건하에서 본 발명의 조작된 판토테네이트 키나제 효소를 코딩하는 서열의 상보체에 하이브리드화한다.

본원에서 사용되는 바, "하이브리드화 엄격성"은 핵산의 하이브리드화시, 세척 조건과 같은, 하이브리드화 조건에 관한 것이다. 일반적으로, 하이브리드화 반응은 더 낮은 엄격성 조건하에서 수행된 후, 다양하지만, 더 높은 엄격성의 세척이 진행된다. "중간 정도로 엄격한 하이브리드화"라는 용어는 표적 DNA가, 표적 DNA와 약 60%의 동일성, 바람직하게, 약 75%의 동일성, 약 85%의 동일성의 동일성을 갖는, 표적 폴리뉴클레오티드와 약 90% 초과의 동일성을 갖는 상보적인 핵산에 결합할 수 있도록 허용하는 조건을 지칭한다. 예시적인 중간 정도로 엄격한 조건은 42℃에서 50% 포름아미드, 5Х 덴하르트 용액(Denhart's solution), 5ХSSPE, 0.2% SDS에서 하이브리드화 후, 42℃에서 0.2ХSSPE, 0.2% SDS에서 세척하는 것과 등가인 조건이다. "고엄격성 하이브리드화"는 일반적으로 정의된 폴리뉴클레오티드 서열에 대한 용해 조건하에서 측정된 바와 같은 열적 용융 온도 Tm으로부터 약 10℃ 이하인 조건을 의미한다. 일부 실시양태에서, 고엄격성 조건은 65℃에서 0.018 M NaCl 중에서 안정한 하이브리드를 형성하는 핵산 서열만의 하이브리드화를 가능하게 하는 조건을 지칭한다(즉, 만약 하이브리드가 65℃에서 0.018 M NaCl에서 안정적이지 않다면, 본원에서 고려하는 바와 같이, 고엄격성 조건하에서 안정하지 않을 것이다). 고엄격성 조건은 예를 들어, 42℃에서 50% 포름아미드, 5Х 덴하르트 용액, 5ХSSPE, 0.2% SDS와 등가인 조건에서 하이브리드화한 후, 이어서, 65℃에서 0.1ХSSPE, 및 0.1% SDS에서 세척하는 것으로 제공될 수 있다. 또 다른 고엄격성 조건은 65℃에서 0.1% (w/v) SDS를 함유하는 5X SSC에서 하이브리드화하고, 65℃에서 0.1% SDS를 함유하는 0.1x SSC에서 세척하는 것과 등가인 조건에서 하이브리드화하는 것이다. 다른 고엄격성 하이브리드화 조건 뿐만 아니라, 중간 정도로 엄격한 조건도 상기 인용된 참고문헌에 기술되어 있다.

본원에서 사용되는 바, "코돈 최적화"는 코딩된 단백질이 관심 유기체에서 효율적으로 발현되도록 하기 위한, 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 코돈을 특정 유기체에서 우선적으로 사용되는 것으로 변화시키는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 판토테네이트 키나제 효소를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 발현을 위해 선택된 숙주 유기체로부터 최적 생산을 위해 코돈 최적화될 수 있다. 비록 유전자 코돈은 대부분의 아미노산이 "동의성" 또는 "동의" 코돈이라고 불리는, 몇몇 코돈으로 대표되는 축퇴성이기는 하지만, 특정 유기체에 의한 코돈 용법은 특정 코돈 트리플렛 쪽으로의 비무작위적이고, 편향적인 것으로 널리 공지되어 있다. 이러한 코돈 용법 편향성은 주어진 유전자, 공통 기능 또는 조상 기원의 유전자들, 저카피수 단백질 대비 고발현 단백질, 및 유기체 게놈의 응집 단백질 코딩 영역과 관련하여 더 높을 수 있다. 일부 실시양태에서, 판토테네이트 키나제 효소를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 발현을 위해 선택된 숙주 유기체로부터 최적 생성을 위해 코돈 최적화될 수 있다.

본원에서 사용되는 바, "바람직한", "최적의", 및 "높은 코돈 용법 편향" 코돈은 단독으로 또는 조합하여 사용될 때, 상호교환적으로 동일한 아미노산을 코딩하는 다른 코돈보다 단백질 코딩 영역에서 더 높은 빈도로 사용되는 코돈을 지칭한다. 바람직한 코돈은 단일 유전자의 코돈 용법, 공통 기능 또는 기원의 유전자 세트, 고도로 발현되는 유전자, 전체 유기체의 응집 단백질 코딩 영역의 코돈 빈도, 관련 유기체의 응집 단백질 코딩 영역의 코돈 빈도, 또는 그의 조합과 관련하여 결정될 수 있다. 그 빈도가 유전자 발현 수준에 따라 증가하는 코돈이 전형적으로 발현에 최적인 코돈이다. 예를 들어, 군집 분석 또는 대응 분석을 사용하는, 다변량 분석, 및 유전자에서 사용되는 코돈의 유효수를 비롯한, 특정 유기체에서 코돈 빈도(예컨대, 코돈 용법, 상대적 동의 코돈 용법) 및 코돈 선호도를 결정하는 다양한 방법이 공지되어 있다(예컨대, 문헌 [GCG CodonPreference, Genetics Computer Group Wisconsin Package; CodonW, Peden, University of Nottingham; McInerney, Bioinform., 14:372-73 [1998]]; [Stenico et al., Nucl. Acids Res., 222437-46 [1994]]; 및 [Wright, Gene 87:23-29 [1990]] 참조). 유기체 목록 증가를 위해 코돈 용법 표가 이용가능하다(예컨대, 문헌 [Wada et al., Nucl. Acids Res., 20:2111-2118 [1992]]; [Nakamura et al., Nucl. Acids Res., 28:292 [2000]]; [Duret, et al., 상기 문헌 동일]; [Henaut and Danchin, in Escherichia coli and Salmonella, Neidhardt, et al. (eds.), ASM Press, Washington D.C., p. 2047-2066 [1996]] 참조). 코돈 용법을 획득하기 위한 데이터 공급원은 단백질을 코딩할 수 있는 임의의 이용가능한 뉴클레오티드 서열에 의존할 수 있다. 이들 데이터 세트는 발현되는 단백질을 코딩하는 것으로 실제로 알려진 핵산 서열(예컨대, 완전한 단백질 코딩 서열-CDS(complete protein coding sequence)), 발현된 서열 태그(ESTS: expressed sequence tags), 또는 게놈 서열의 예상되는 코딩 영역을 포함한다(예컨대, 문헌 [Mount, Bioinformatics: Sequence and Genome Analysis, Chapter 8, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. [2001]]; [Uberbacher, Meth. Enzymol., 266:259-281 [1996]]; 및 [Tiwari et al., Comput. Appl. Biosci., 13:263-270 [1997]] 참조).

본원에서 사용되는 바, "제어 서열"은 본 발명의 폴리뉴클레오티드 및/또는 폴리펩티드의 발현에 필요하거나, 또는 이로운, 모든 성분을 포함한다. 각각의 제어 서열은 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열에 천연적이거나, 또는 외래의 것일 수 있다. 그러한 제어 서열로는 리더, 폴리아데닐화 서열, 프로펩티드 서열, 프로모터 서열, 신호 펩티드 서열, 개시 서열 및 전사 종결인자를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 최소한, 제어 서열은 프로모터, 및 전사 및 번역 정지 신호를 포함한다. 제어 서열은 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열의 코딩 영역과 제어 서열의 라이게이션을 용이하게 하는 특정 제한 부위를 도입할 목적으로 링커와 함께 제공될 수 있다.

"~에 작동가능하게 연결"은 제어 서열이 폴리뉴클레오티드 및/또는 폴리펩티드의 발현을 지시하거나 조절하도록 제어 서열이 관심 폴리뉴클레오티드에 대한 위치에 적절히 배치되는(즉, 기능적 관계로) 구성으로서 본원에서 정의된다.

"프로모터 서열"은 예컨대, 코딩 서열과 같은 관심 폴리뉴클레오티드의 발현을 위해 숙주 세포에 의해 인식되는 핵산 서열을 지칭한다. 프로모터 서열은 관심 폴리뉴클레오티드의 발현을 매개하는 전사 제어 서열을 함유한다. 프로모터는 돌연변이체, 말단절단된, 및 하이브리드 프로모터를 포함하여, 선택되는 숙주 세포에서 전사 활성을 나타내는 임의의 핵산 서열일 수 있고, 숙주 세포에 대해 동종성 또는 이종성인 세포외 또는 세포내 폴리펩티드를 코딩하는 유전자로부터 수득될 수 있다.

"적합한 반응 조건"이라는 어구는 본 발명의 판토테네이트 키나제 폴리펩티드가 기질을 원하는 생성물 화합물로 전환시킬 수 있는 효소적 전환 반응 용액에서의 조건(예컨대, 효소 로딩, 기질 로딩, 온도, pH, 완충제, 공용매의 범위 등)을 지칭한다. 일부 예시적인 "적합한 반응 조건"이 본원에서 제공된다.

본원에서 사용되는 바, "화합물 로딩" 또는 "효소 로딩"과 같은 "로딩"은 반응의 시작시에 반응 혼합물 내의 성분의 농도 또는 양을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, 효소적 전환 반응 프로세스의 맥락에서 "기질"은 본원에 제공된 조작된 효소(예컨대, 조작된 판토테네이트 키나제 폴리펩티드)에 의해 작용을 받는 화합물 또는 분자를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, 반응 동안에 존재하는 특정 성분(예컨대, 판토테네이트 키나제 효소)이, 동일한 기질 및 다른 치환기를 포함하는 동일한 조건하에서, 단, 관심 성분의 부재하에서 수행된 반응과 비교하였을 때, 더 많은 생성물이 생산되도록 할 때, 반응으로부터 생성물(예컨대, 데옥시리보스 포스페이트 유사체)의 수율 "증가"가 일어난다.

반응을 촉매화시키는 데 참여한 다른 효소와 비교하여 특정 효소의 양이 약 2% (wt/wt), 약 1% (wt/wt), 또는 약 0.1% (wt/wt) 미만인 경우, 반응은 이 특정 효소를 "실질적으로 함유하지 않는다"라고 말할 수 있다.

본원에서 사용되는 바, 액체(예컨대, 배양 브로쓰)를 "분별한다"는 것은 분리 프로세스(예컨대, 염 침전, 칼럼 크로마토그래피, 크기 배제, 및 여과) 또는 상기 프로세스들의 조합을 적용하여, 원하는 단백질이 초기 액체 생성물에서보다 용액 중에 총 단백질 대비 더욱 큰 비율로 차이하는 용액을 의미한다.

본원에서 사용되는 바, "출발 조성물"은 적어도 하나의 기질을 포함하는 임의의 조성물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 출발 조성물은 임의의 적합한 기질을 포함한다.

본원에서 사용되는 바, 효소적 전환 프로세스의 맥락에서 "생성물"은 기질에 대한 효소 폴리펩티드의 작용으로부터 생성되는 화합물 또는 분자를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, 본원에서 사용되는 것과 같은 "평형"이란, 화학 또는 효소 반응의 정반응 속도 상수 및 역반응 속도 상수로 측정되는 바와 같은, 입체이성질체의 상호전환을 포함하는, 화학 또는 효소 반응(예컨대, 2개 종 A 및 B의 상호전환)의 화학 종의 정상 상태 농도를 야기시키는 프로세스를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, "알킬"은 전부 포함해서 1 내지 18개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게, 전부 포함해서 1 내지 8개의 탄소 원자, 및 가장 바람직하게, 전부 포함해서 1 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진, 직쇄 또는 분지형의 포화된 탄화수소 기를 지칭한다. 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 알킬은 괄호 안에 표시된다(예컨대, (C1-C4)알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 알킬을 지칭한다).

본원에서 사용되는 바, "알케닐"은 전부 포함해서 2 내지 12개의 탄소 원자로 이루어진 기로서, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하되, 임의적으로 1 초과의 이중 결합을 함유하는, 직쇄 또는 분지형 기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, "알키닐"은 전부 포함해서 2 내지 12개의 탄소 원자로 이루어진 기로서, 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하되, 임의적으로 1 초과의 삼중 결합을 함유하고, 추가로, 임의적으로 하나 이상의 이중 결합된 모이어티를 함유하는, 직쇄 또는 분지형 기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, "헤테로알킬, "헤테로알케닐", 및 헤테로알키닐"은 1개 이상의 탄소 원자가 각각 독립적으로 동일하거나, 또는 상이한 헤테로원자 또는 헤테로원자 기로 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 및 알키닐을 지칭한다. 탄소 원자를 대체할 수 있는 헤테로원자 및/또는 헤테로원자 기로는 -O-, -S-, -S-O-, -NRα-, -PH-, -S(O)-, -S(O)2, -S(O) NRα-, -S(O)2NRα- 등(그의 조합 포함)(여기서, 각 Rα는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된다)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 바, "알콕시"는 Rβ가, 이 또한 본원에 정의된 바와 같은 임의적으로 치환된 알킬 기를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기인 것인 기 -ORβ를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, "아릴"은 단일 고리(예컨대, 페닐) 또는 다중 축합된 고리(예컨대, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는, 전부 포함해서 6 내지 12개의 탄소 원자로 이루어진 불포화 방향족 카보사이클릭 기를 지칭한다. 예시적인 아릴로는 페닐, 피리딜, 나프틸 등을 포함한다.

본원에서 사용되는 바, "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다. 치환된 아미노는 기 -NHRδ, NRδRδ, 및 NRδRδRδ를 지칭하고, 여기서, 각 Rδ는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아실, 알콕시카보닐, 술파닐, 술피닐, 술포닐 등으로부터 선택된다. 전형적인 아미노 기로는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 트리메틸암모늄, 트리에틸암모늄, 메틸술포닐아미노, 푸라닐-옥시-술파미노 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 바, "옥소"는 =O를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, "옥시"는 2가 기 -O-를 지칭하며, 이는 에테르 및 에스테르를 비롯한, 상이한 옥기 시를 형성하는 다양한 치환기를 가질 수 있다.

본원에서 사용되는 바, "카복시"는 -COOH를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, "카보닐"은 -C(O)-를 지칭하며, 이는 산, 산 할라이드, 알데히드, 아미드, 에스테르, 및 케톤을 비롯한, 상이한 카보닐 기를 형성하는 다양한 치환기를 가질 수 있다.

본원에서 사용되는 바, "알킬옥시카보닐"은 -C(O)ORε를 지칭하며, 여기서, Rε은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기이고, 이는 임의적으로 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 바, "아미노카보닐"은 -C(O)NH2를 지칭한다. 치환된 아미노카보닐은 -C(O)NRδRδ를 지칭하고, 여기서, 아미노 기 NRδRδ는 본원에서 정의된 바와 같디ㅏ.

본원에서 사용되는 바, "할로겐" 및 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, "하이드록시"는 -OH를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, "시아노"는 -CN을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, "헤테로아릴"은 고리 내에 전부 포함해서 1 내지 10개의 탄소 원자, 및 전부 포함해서 1 내지 4개의, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자로 이루어진 방향족 헤테로사이클릭 기를 지칭한다. 상기 헤테로아릴 기는 단일 고리(예컨대, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합된 고리(예컨대, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있다.

본원에서 사용되는 바, "헤테로아릴알킬"은 바람직하게, 알킬 모이어티 중 전부 포함해서 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 헤테로아릴 모이어티 중 전부 포함해서 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는, 헤테로아릴(즉, 헤테로아릴-알킬-기)로 치환된 알킬을 지칭한다. 상기 헤테로아릴알킬 기는 피리딜메틸 등에 의해 예시된다.

본원에서 사용되는 바, "헤테로아릴알케닐"은 바람직하게, 알케닐 모이어티 중 전부 포함해서 2 내지 6개의 탄소 원자, 및 헤테로아릴 모이어티 중 전부 포함해서 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는, 헤테로아릴(즉, 헤테로아릴-알케닐-기)로 치환된 알케닐을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, "헤테로아릴알키닐"은 바람직하게, 알키닐 모이어티 중 전부 포함해서 2 내지 6개의 탄소 원자, 및 헤테로아릴 모이어티 중 전부 포함해서 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는, 헤테로아릴(즉, 헤테로아릴-알키닐-기)로 치환된 알키닐을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, "헤테로사이클", "헤테로사이클릭", 및 상호교환적으로 "헤테로사이클로알킬"은 단일 고리 또는 다중 축합된 고리, 고리 내에 전부 포함해서 2 내지 10개의 탄소 원자, 및 전부 포함해서 1 내지 4개의, 질소, 황, 산소로부터 선택되는 헤테로 고리 원를 갖는 포화 또는 불포화 기를 지칭한다. 상기 헤테로사이클릭 기는 단일 고리(예컨대, 피페리디닐 또는 테트라하이드로푸릴) 또는 다중 축합된 고리(예컨대, 인돌리닐, 디하이드로벤조푸란 또는 퀴누클리디닐)를 가질 수 있다. 헤테로사이클의 예로는 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴녹졸린, 신놀린, 프테리딘, 카바졸, 카볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 인돌린 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 바, "원 고리"란, 임의의 사이클릭 구조를 포함하는 것을 의미한다. "원"이라는 용어 앞의 숫자는 고리를 구성하는 골격 원자의 개수를 나타낸다. 따라서, 예를 들어, 사이클로헥실, 피리딘, 피란 및 티오피란은 6원 고리이고, 사이클로펜틸, 피롤, 푸란, 및 티오펜은 5원 고리이다.

달리 명시되지 않는 한, 상기 기에서 수소가 점유하는 위치는 제한하는 것은 아니지만, 하이드록시, 옥소, 니트로, 메톡시, 에톡시, 알콕시, 치환된 알콕시, 트리플루오로메톡시, 할로알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 할로, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 치환된 알킬, 트리플루오로메틸, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 티오, 알킬티오, 아실, 카복시, 알콕시카보닐, 카복사미도, 치환된 카복사미도, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬술포닐아미노, 술폰아미도, 치환된 술폰아미도, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 아미디노, 아미독시모, 하이드록사모일, 페닐, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 피리딜, 이미다졸릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노, 헤테로사이클, (헤테로사이클)옥시, 및 (헤테로사이클)알킬에 의해 예시되는 치환기로 추가로 치환될 수 있고; 바람직한 헤테로원자는 산소, 질소, 및 황이다. 이들 치환기 상에 개방 원자가가 존재하는 경우, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클 기로 추가로 치환될 수 있고, 탄소 상에 이들 개방 원자가가 존재하는 경우에는 할로겐에 의해 및 산소, 질소, 또는 황 결합 치환에 의해 치환될 수 있고, 다중의 상기 개방 원자가가 존재하는 경우, 이들 기는 연결되어 결합 직접 형성에 의해 또는 새 헤테로원자, 바람직한 산소, 질소, 또는 황에의 결합 형성에 의해 형성할 수 있다는 것을 이해한다. 단, 수소를 치환기로 대체하는 것이 본 발명의 분자에 허용불가능한 불안정성을 도입하지 않고, 다르게는 화학적으로 적합할 때, 상기 치환이 진행될 수 있다는 것을 추가로 이해한다.

본원에서 사용되는 바, "배양하는"이라는 용어는 임의의 적합한 조건하에(예컨대, 액체, 겔, 또는 고체 배지를 사용하여) 미생물 세포의 집단을 성장시키는 것을 지칭한다.

재조합 폴리펩티드는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 관심 야생형 폴리펩티드를 코딩하는 유전자는 벡터, 예컨대, 플라스미드에서 클로닝될 수 있고, 원하는 숙주, 예컨대, E. 콜라이 등에서 발현될 수 있다. 재조합 폴리펩티드의 변이체는 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 생성될 수 있다. 실제로, 당업자에게 널리 공지된 다양한 상이한 돌연변이유발 기술이 존재한다. 추가로, 돌연변이유발 키트는 또한 다수의 상업적인 분자 생물학 공급업체로부터 이용가능하다. 정의된 아미노산에서 특정 치환을 만들거나(부위 지정), 유전자의 국재화된 영역에서 특정 또는 무작위 돌연변이를 만들거나(위치 특이적), 또는 전체 유전자에 걸쳐 무작위 돌연변이유발을 일으키는(예컨대, 포화 돌연변이유발법) 방법이 이용가능하다. PCR을 이용하는 단일 가닥 DNA 또는 이중 가닥 DNA의 부위 지정 돌연변이유발법, 카세트 돌연변이유발법, 유전자 합성, 오류 유발 PCR, 셔플링, 및 화학적 포화 돌연변이유발법, 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 적합한 방법을 포함하나, 이에 제한되지 않는 다수의 적합한 방법이 당업자에게 알려져 있다. 돌연변이유발법 및 유도 진화 방법은 효소 코딩 폴리뉴클레오티드에 쉽게 적용될 수 있고, 이로써, 발현, 스크리닝, 검정될 수 있는 변이체 라이브러리를 생성할 수 있다. 임의의 적합한 돌연변이유발법 및 유도 진화 방법은 본 발명에서 사용될 수 있고, 당업계에 널리 공지되어 있다(예컨대, 미국 특허 제5,605,793호, 제5,811,238호, 제5,830,721호, 제5,834,252호, 제5,837,458호, 제5,928,905호, 제6,096,548호, 제6,117,679호, 제6,132,970호, 제6,165,793호, 제6,180,406호, 제6,251,674호, 제6,265,201호, 제6,277,638호, 제6,287,861호, 제6,287,862호, 제6,291,242호, 제6,297,053호, 제6,303,344호, 제6,309,883호, 제6,319,713호, 제6,319,714호, 제6,323,030호, 제6,326,204호, 제6,335,160호, 제6,335,198호, 제6,344,356호, 제6,352,859호, 제6,355,484호, 제6,358,740호, 제6,358,742호, 제6,365,377호, 제6,365,408호, 제6,368,861호, 제6,372,497호, 제6,337,186호, 제6,376,246호, 제6,379,964호, 제6,387,702호, 제6,391,552호, 제6,391,640호, 제6,395,547호, 제6,406,855호, 제6,406,910호, 제6,413,745호, 제6,413,774호, 제6,420,175호, 제6,423,542호, 제6,426,224호, 제6,436,675호, 제6,444,468호, 제6,455,253호, 제6,479,652호, 제6,482,647호, 제6,483,011호, 제6,484,105호, 제6,489,146호, 제6,500,617호, 제6,500,639호, 제6,506,602호, 제6,506,603호, 제6,518,065호, 제6,519,065호, 제6,521,453호, 제6,528,311호, 제6,537,746호, 제6,573,098호, 제6,576,467호, 제6,579,678호, 제6,586,182호, 제6,602,986호, 제6,605,430호, 제6,613,514호, 제6,653,072호, 제6,686,515호, 제6,703,240호, 제6,716,631호, 제6,825,001호, 제6,902,922호, 제6,917,882호, 제6,946,296호, 제6,961,664호, 제6,995,017호, 제7,024,312호, 제7,058,515호, 제7,105,297호, 제7,148,054호, 제7,220,566호, 제7,288,375호, 제7,384,387호, 제7,421,347호, 제7,430,477호, 제7,462,469호, 제7,534,564호, 제7,620,500호, 제7,620,502호, 제7,629,170호, 제7,702,464호, 제7,747,391호, 제7,747,393호, 제7,751,986호, 제7,776,598호, 제7,783,428호, 제7,795,030호, 제7,853,410호, 제7,868,138호, 제7,783,428호, 제7,873,477호, 제7,873,499호, 제7,904,249호, 제7,957,912호, 제7,981,614호, 제8,014,961호, 제8,029,988호, 제8,048,674호, 제8,058,001호, 제8,076,138호, 제8,108,150호, 제8,170,806호, 제8,224,580호, 제8,377,681호, 제8,383,346호, 제8,457,903호, 제8,504,498호, 제8,589,085호, 제8,762,066호, 제8,768,871호, 제9,593,326호, 및 모든 관련된 US 뿐만 아니라, PCT 및 US 이외의 대응 특허; 문헌 [Ling et al., Anal. Biochem., 254(2):157-78 [1997]]; [Dale et al., Meth. Mol. Biol., 57:369-74 [1996]]; [Smith, Ann. Rev. Genet., 19:423-462 [1985]]; [Botstein et al., Science, 229:1193-1201 [1985]]; [Carter, Biochem. J., 237:1-7 [1986]]; [Kramer et al., Cell, 38:879-887 [1984]]; [Wells et al., Gene, 34:315-323 [1985]]; [Minshull et al., Curr. Op. Chem. Biol., 3:284-290 [1999]]; [Christians et al., Nat. Biotechnol., 17:259-264 [1999]]; [Crameri et al., Nature, 391:288-291 [1998]]; [Crameri, et al., Nat. Biotechnol., 15:436-438 [1997]]; [Zhang et al., Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 94:4504-4509 [1997]]; [Crameri et al., Nat. Biotechnol., 14:315-319 [1996]]; [Stemmer, Nature, 370:389-391 [1994]]; [Stemmer, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 91:10747-10751 [1994]]; WO 95/22625; WO 97/0078; WO 97/35966; WO 98/27230; WO 00/42651; WO 01/75767; 및 WO 2009/152336(상기 문헌들은 모두 본원에서 참조로 포함된다) 참조).

일부 실시양태에서, 돌연변이유발법 처리 후 수득된 효소 클론은 효소 제제를 정의된 온도(또는 다른 검정 조건)에 가하고, 열 처리 또는 다른 적합한 검정 조건 이후에 남은 효소 활성의 양을 측정함으로써 스크리닝된다. 이어서, 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 함유하는 클론을 유전자로부터 단리시키고, 서열분석하여 (있다면) 뉴클레오티드 서열 변이를 확인하고, 숙주 세포에서 효소를 발현시키는 데 사용한다. 발현 라이브러리로부터 효소 활성을 측정하는 것은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법(예컨대, 표준 생화학 기술, 예컨대, HPLC 분석)을 이용하여 수행될 수 있다.

변이체 제조 후, 변이체는 임의의 원하는 특성(예컨대, 높거나, 또는 증가된 활성, 또는 낮거나, 또는 감소된 활성, 증가된 열 활성, 증가된 열 안정성, 및/또는 산성 pH 안정성 등)에 대해 스크리닝될 수 있다. 일부 실시양태에서, "재조합 판토테네이트 키나제 폴리펩티드"(본원에서 "조작된 판토테네이트 키나제 폴리펩티드", "변이체 판토테네이트 키나제 효소", "판토테네이트 키나제 변이체", 및 "판토테네이트 키나제 조합 변이체"로도 지칭)가 사용된다. 일부 실시양태에서, "재조합 판토테네이트 키나제 폴리펩티드"("조작된 판토테네이트 키나제 폴리펩티드", "변이체 판토테네이트 키나제 효소", "판토테네이트 키나제 변이체", 및 "판토테네이트 키나제 조합 변이체"로도 지칭)가 사용된다.

본원에서 사용되는 바, "벡터"는 DNA 서열을 세포에 도입하기 위한 DNA 구성물이다. 일부 실시양태에서, 벡터는 DNA 서열 내에 코딩된 폴리펩티드를 적합한 숙주에서 발현시킬 수 있는 적합한 제어 서열에 작동가능하게 연결된 발현 벡터이다. 일부 실시양태에서, "발현 벡터"는 숙주 세포에서 발현을 유도하기 위해 DNA 서열(예컨대, 트랜스진)에 작동가능하게 연결된 프로모터 서열을 갖고, 일부 실시양태에서, 이는 또한 전사 종결인자 서열을 포함한다.

본원에서 사용되는 바, "발현"이라는 용어는 전사, 전사 후 변형, 번역, 및 번역 후 변형을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 폴리펩티드 제조에 관여하는 임의의 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 용어는 또한 세포로부터의 폴리펩티드의 분비를 포함한다.

본원에서 사용되는 바, "생산하다"라는 용어는 세포에 의한 단백질 및/또는 다른 화합물의 생산을 지칭한다. 상기 용어는 전사, 전사 후 변형, 번역, 및 번역 후 변형을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 폴리펩티드 제조에 관여하는 임의의 단계를 포함하는 것으로 의도된다. 일부 실시양태에서, 상기 용어는 또한 세포로부터의 폴리펩티드의 분비를 포함한다.

본원에서 사용되는 바, 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열(예컨대, 프로모터 서열, 신호 펩티드, 종결인자 서열 등)은 두 서열이 자연상에서 회합되어 있지 않다면, 그가 작동가능하게 연결된 또 다른 서열에 대해 "이종성"이다. 예를 들어, "이종성 폴리뉴클레오티드"는 실험실 기술에 의해 숙주 세포 내로 도입된 임의의 폴리뉴클레오티드이고, 이는 숙주 세포로부터 제거되고, 실험실 조작이 이루어진 후, 숙주 세포 내로 재도입된 폴리뉴클레오티드를 포함한다.

본원에서 사용되는 바, "숙주 세포" 및 "숙주 균주"라는 용어는 본원에 제공된 DNA(예컨대, 판토테네이트 키나제 변이체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열)를 포함하는 발현 벡터에 적합한 숙주를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 당업계에 공지된 바와 같은 재조합 DNA 기술을 사용하여 구성된 벡터로 형질전환되거나 형질감염된 원핵생물 또는 진핵생물 세포이다.

"유사체"라는 용어는 참조 폴리펩티드와 70% 초과의 서열 동일성을 갖지만, 100% 미만의 서열 동일성(예컨대, 75%, 78%, 80%, 83%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 초과의 서열 동일성)을 갖는 폴리펩티드를 의미한다. 일부 실시양태에서, 유사체란, 호모아르기닌, 오르니틴 및 노르발린을 포함하나, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 비자연적으로 발생된 아미노산 잔기 뿐만 아니라, 자연적으로 발생된 아미노산을 포함하는 폴리펩티드를 의미한다. 일부 실시양태에서, 유사체는 또한 하나 이상의 D-아미노산 잔기 및 2개 이상의 아미노산 잔기 사이의 비펩티드 연결을 포함한다.

"유효량"이라는 용어는 원하는 결과를 생성하기에 충분한 양을 의미한다. 당업자는 통상적인 실험을 사용하여 유효량을 결정할 수 있다.

"단리된" 및 "정제된"이라는 용어는 자연적으로 회합된 적어도 하나의 다른 성분으로부터 제거된 분자(예컨대, 단리된 핵산, 폴리펩티드 등) 또는 다른 성분을 지칭하기 위해 사용된다. "정제된"이라는 용어는 절대 순도를 필요로 하지 않고, 오히려 상대적 정의로서 의도된다.

본원에서 사용되는 바, "입체선택성"이란, 화학 또는 효소 반응에서 또 다른 입체이성질체 비하여 한 입체이성질체가 우선적으로 형성되는 것을 지칭한다. 한 입체이성질체의 형성이 나머지 다른 것보다 선호되는 경우, 입체선택성은 부분적일 수 있거나, 또는 오직 한 입체이성질체만이 형성된다면, 이는 완전한 것일 수 있다. 입체이성질체가 거울상이성질체일 때, 입체선택성은 둘 모두의 합산에서 거울상이성질체의 분율(전형적으로 비율(%)로 기록)인 한 거울상선택성으로 지칭된다. 대안적으로, 이는 당업계에서 보편적으로는 공식 [메이저 거울상이성질체 - 마이너 거울상이성질체]/[메이저 거울상이성질체 + 마이너 거울상이성질체]에 따라 그로부터 계산된 거울상이성질체 과량("e.e.": enantiomeric excess)으로 (전형적으로는 비율(%)로) 기록된다. 입체이성질체가 부분입체이성질체일 때, 입체선택성은 두 부분입체이성질체의 혼합물 중 한 부분입체이성질체의 분율(전형적으로 비율(%)로 기록)인 부분입체선택성으로 지칭되며, 이는 대안적으로는 부분입체이성질체 과량("d.e.": diastereomeric excess)으로 기록된다. 거울상이성질체 과량 및 부분입체이성질체 과량은 입체이성질체 과량 유형이다.

본원에서 사용되는 바, "위치선택성" 및 "위치선택성 반응"은 모든 다른 가능한 방향에 비해 한 방향으로 차별적으로 결합 제조 또는 파괴가 일어나는 반응을 지칭한다. 반응은 완전히 차별적이라면, 완전한(100%) 위치선택성일 수 있고, 한 부위에서 반응 생성물이 다른 부위에서의 반응 생성물에 비하여 지배적이라면, 실질적으로 위치선택성(적어도 75%)이거나, 또는 부분적으로 위치선택성일 수 있다(x%, 여기서, 비율(%)은 관심 반응에 의존하여 설정된다).

본원에서 사용되는 바, "화학선택성"은 화학 또는 효소 반응에서 또 다른 생성물에 비하여 한 생성물이 우선적으로 형성되는 것을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, "pH 안정성"은 미처리 효소와 비교하여 일정 기간(예컨대, 0.5-24 hr) 동안 높거나 또는 낮은 pH(예컨대, 4.5-6 또는 8 내지 12)에의 노출 후도 유사한 활성(예컨대, 60% 내지 80% 초과)을 유지하는 판토테네이트 키나제 폴리펩티드를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, "열안정성"은 동일한 승온에 노출된 야생형 효소와 비교하였을 때, 일정 기간 동안(예컨대, 0.5-24 h) 승온(예컨대, 40-80℃)에 노출된 후에도 유사한 활성(예를 들어, 60% 내지 80% 초과)을 유지하는 판토테네이트 키나제 폴리펩티드를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, "용매 안정성"은 동일한 농도의 동일한 용매에 노출된 야생형 효소와 비교하였을 때, 일정 기간 동안(예컨대, 0.5-24 h) 다양한 농도(예컨대, 5-99%)의 용매(에탄올, 이소프로필 알콜, 디메틸술폭시드[DMSO], 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 아세톤, 톨루엔, 부틸 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르 등)에의 노출 후에도 유사한 활성(예컨대, 60% 내지 80% 초과)을 유지하는 판토테네이트 키나제 폴리펩티드를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, "열 및 용매 안정성"은 열안정성이자, 용매 안정성인 판토테네이트 키나제 폴리펩티드를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, "임의적" 및 "임의적으로"란, 후속하여 기술되는 이벤트 또는 상황이 발생할 수도, 또는 발생하지 않을 수도 있고, 기술내용이 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우, 및 그가 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 당업계의 숙련가라면, 하나 이상의 임의적 치환기를 함유하는 것으로 기술된 임의의 분자와 관련하여, 오직 입체구조상 실현가능하고/거나, 합성에 의해 실행가능한 화합물만을 포함한다는 것을 의미함을 이해할 것이다.

본원에서 사용되는 바, "임의적으로 치환된"은 한 용어 또는 시리즈의 화학 기에서 모든 후속 수식어를 지칭한다. 예를 들어, "임의적으로 치환된 아릴알킬이라는 용어에서, 상기 분자의 "알킬" 부분 및 "아릴" 부분은 치환될 수 있거나, 또는 치환되지 않을 수 있고, 시리즈 "임의적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴"의 경우, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴 기는 다른 나머지와는 독립적으로 치환될 수 있거나, 또는 치환되지 않을 수 있다.

본 발명의 상세한 설명

일부 실시양태에서, 본 발명은 글리세롤의 C2 탄소 상에 벌키한 치환기를 갖는 인산화된 글리세롤 유도체 및 글리세르알데히드 유도체, 특히, 하기 화합물 (1)의 제시된 비천연 뉴클레오시드 유사체의 시험관내 효소적 합성을 위한 중간체인 인산화된 에티닐-글리세롤 및 에티닐-글리세르알데히드를 제조하는 데 적합한 효소를 제공한다:

.

인산화된 글리세르알데히드 유도체 예컨대, 화합물 (5) 제조는 어려울 수 있다. 그러나, 상응하는 비인산화된 글리세르알데히드 유도체 (6)는 글리세롤 유도체 (7)를 알콜 옥시다제로 산화시킴으로써 제조될 수 있다. 일단 글리세롤 알데히드가 형성되고 나면, 하기 반응식 I에 제시된 바와 같이 PanK에 의해 원하는 중간체 (5)로 인산화될 수 있다.

조작된 PanK 폴리펩티드

본 발명은 조작된 PanK 폴리펩티드, 상기 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 상기 폴리펩티드 제조 방법, 및 상기 폴리펩티드 사용 방법을 제공한다. 본 설명이 폴리펩티드에 관한 것일 경우, 상기 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 또한 기술하는 것으로 이해하여야 한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 야생형 PanK 효소와 비교하여 개선된 특성을 갖는, 조작된, 비자연적으로 발생된 PanK 효소를 제공한다. 임의의 적합한 반응 조건이 본 발명에서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 이성질체화 반응을 수행하기 위해 조작된 폴리펩티드의 개선된 특성을 분석하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 반응 조건은 하기 및 실시예에서 추가로 추가로 기술되는 바와 같이, 조작된 PanK, 기질(들), 완충제(들), 용매(들), 보조 인자, pH, 온도 및 반응 시간을 비롯한 조건, 및/또는 조작된 PanK 폴리펩티드가 고체 지지체 상에 고정화되어 있는 상태와 관련하여 변형된다.

일부 실시양태에서, 반응 조건을 보충하는 데 추가 반응 성분 또는 추가 기술이 이용된다. 일부 실시양태에서, 이는 효소를 안정화시키거나, 또는 그의 불활성화를 막고, 생성물 억제를 감소시키고, 반응 평형을 원하는 생성물 형성으로 이동시키는 조치를 취하는 것을 포함한다.

일부 추가의 실시양태에서, 기질 화합물을 생성물 화합물로 전환시키는 상기 기술된 프로세스들 중 임의의 것은 생성물 화합물(들)의 추출, 단리, 정제, 결정화, 여과 및/또는 동결건조로부터 선택되는 하나 이상의 단계를 추가로 포함할 수 있다. 본원에 제공된 프로세스에 의해 제조된 생체촉매성 반응 혼합물로부터 생성물(들)을 추출, 단리, 정제 및/또는 결정화하는 방법, 기술, 및 프로토콜은 당업자에게 공지되어 있고/거나, 통상의 실험을 통해 이용된다. 추가로, 예시적인 방법은 하기 실시예에 제공되어 있다.

조작된 폴리펩티드를 코딩하는 조작된 PanK 폴리뉴클레오티드, 발현 벡터 및 숙주 세포

본 발명은 본원에 기술된 조작된 효소 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 유전자 발현을 제어하는 하나 이상의 이종성 조절 서열에 작동적으로 연결되어 폴리펩티드를 발현할 수 있는 재조합 폴리뉴클레오티드를 생성한다. 일부 실시양태에서, 조작된 효소 폴리펩티드(들)를 코딩하는 적어도 하나의 이종성 폴리뉴클레오티드를 함유하는 발현 구성물은 적절한 숙주 세포 내로 도입하여 상응하는 효소 폴리펩티드(들)를 발현한다.

당업자에게 자명한 바와 같이, 단백질 서열의 이용가능성 및 다양한 아미노산에 상응하는 코돈에 관한 지식이 대상 폴리펩티드를 코딩할 수 있는 모든 폴리뉴클레오티드에 대해 설명한다. 동일한 아미노산이 대안적 또는 동의의 코돈에 의해 코딩되는 것인 유전자 코드의 축퇴성을 통해, 모두가 조작된 효소 (예컨대, PanK) 폴리펩티드를 코딩하는 것인 핵산이 매우 많이 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명은 가능한 코돈 선택에 기초하여 조합을 선택함으로써 본원에 기술된 효소 폴리펩티드를 코딩하는, 제조가능한 각각의 모든 가능한 효소 폴리뉴클레오티드 변이를 제조하기 위한 방법 및 조성물을 제공하고, 상기의 모든 변이는 실시예에서(예컨대, 다양한 표에서) 제공된 아미노산 서열을 비롯한, 본원에 기술된 임의의 폴리펩티드에 대해 구체적으로 개시된 것으로 간주되어야 한다.

일부 실시양태에서, 코돈은 바람직하게 단백질 생산을 위해 선택된 숙주 세포에 의한 사용을 위하여 최적화된다. 예를 들어, 박테리아에서 사용되는 바람직한 코돈은 전형적으로 박테리아에서의 발현을 위해 사용된다. 결과적으로, 조작된 효소 폴리펩티드를 코딩하는 코돈 최적화된 폴리뉴클레오티드는 전장 코딩 영역 중 약 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 90% 초과의 코돈 위치에 바람직한 코돈을 함유한다.

일부 실시양태에서, 효소 폴리뉴클레오티드는 본원에 개시된 특성을 포함하는 효소 활성을 갖는 조작된 폴리펩티드를 코딩하고, 여기서, 폴리펩티드는 본원에 제공된 서열번호들로부터 선택되는 참조 서열과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 동일성을 갖는 아미노산 서열, 또는 임의의 변이체 (예컨대, 실시예에 제공된 것)의 아미노산 서열, 및 참조 폴리뉴클레오티드(들)과 비교하여 하나 이상의 잔기 차이, 또는 실시예에 개시된 것과 같은 임의의 변이체의 아미노산 서열(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 초과의 아미노산 잔기 위치)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 참조 폴리펩티드 서열은 서열번호 2를 포함하는 반면, 일부 다른 실시양태에서, 참조 폴리펩티드 서열은 서열번호 30, 서열번호 60, 서열번호 132, 서열번호 222, 서열번호 230, 서열번호 240, 및/또는 서열번호 276을 포함한다.

일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 고도로 엄격한 조건하에서 본원에 제공된 임의의 폴리뉴클레오티드 서열로부터 선택되는 참조 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 그의 상보체, 또는 본원에 제공된 변이체 효소 폴리펩티드 중 임의의 것을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열에 하이브리드화할 수 있다. 일부 실시양태에서, 고도로 엄격한 조건하에서 하이브리드화할 수 있는 폴리뉴클레오티드는 참조 서열과 비교하여 하나 이상의 잔기 차이를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 효소 폴리펩티드를 코딩한다.

일부 실시양태에서, 본원에서 조작된 효소 폴리펩티드 중 임의의 것을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드는 효소 폴리펩티드의 발현을 촉진시키는 다양한 방식으로 조작된다. 일부 실시양태에서, 효소 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드는, 하나 이상의 제어 서열이 효소 폴리뉴클레오티드 및/또는 폴리펩티드의 발현을 조절하기 위해 존재하는 것인 발현 벡터를 구성한다. 사용되는 발현 벡터에 의존하여, 단리된 폴리뉴클레오티드를 벡터 내로 삽입하기 이전에 그를 조작하는 것이 바람직하거나, 필요할 수 있다. 재조합 DNA 방법을 이용하여 폴리뉴클레오티드 및 핵산 서열을 변형시키는 기술은 당업계에 널리 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 제어 서열로는 그 중에서도 특히 프로모터, 리더 서열, 폴리아데닐화 서열, 프로펩티드 서열, 신호 펩티드 서열, 및 전사 종결인자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적합한 프로모터는 숙주 세포 선택에 기초하여 선택된다. 박테리아 숙주 세포의 경우, 본 개시내용의 핵산 구축물의 전사를 지시하는 데 적합한 프로모터로는 E. 콜라이 lac 오페론, 스트렙토마이세스 코엘리컬러 아가라제(Streptomyces coelicolor) 유전자(dagA), 바실러스 섭틸리스(Bacillus subtilis) 레반수크라제 유전자(sacB), 바실러스 리케니포르미스(Bacillus licheniformis) 알파 아밀라제 유전자(amyL), 바실러스 스테아로써모필루스(Bacillus stearothermophilus) 말토제닉 아밀라제 유전자(amyM), 바실러스 아밀로리퀴파시엔스(Bacillus amyloliquefaciens) 알파 아밀라제 유전자(amyQ), 바실러스 리케니포르미스 페니실리나제 유전자(penP), 바실러스 섭틸리스 xylA 및 xylB 유전자, 및 원핵생물 베타-락타마제 유전자(예컨대, 문헌 [Villa-Kamaroff et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA 75: 3727-3731 [1978] 참조)로부터 수득되는 프로모터 뿐만 아니라, tac 프로모터(예컨대, 문헌 [DeBoer et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA 80: 21-25 [1983]] 참조)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 섬유상 진균 숙주 세포에 대한 예시적인 프로모터로는 아스퍼질러스 오리재(Aspergillus oryzae) TAKA 아밀라제, 리조무코르 미에헤이(Rhizomucor miehei) 아스파르트산 프로테이나제, 아스퍼질러스 니거(Aspergillus niger) 중성 알파 아밀라제, 아스퍼질러스 니거 산성 안정성 알파 아밀라제, 아스퍼질러스 니거 또는 아스퍼질러스 아와모리(Aspergillus awamori) 글루코아밀라제(glaA), 리조무코르 미에헤이 리파제, 아스퍼질러스 오리재 알칼리성 프로테아제, 아스퍼질러스 오리재 트리오스 포스페이트 이소머라제, 아스퍼질러스 니둘란스(Aspergillus nidulans) 아세타미다제, 및 푸사리움 옥시스포룸(Fusarium oxy sporum) 트립신 유사 프로테아제(예컨대, WO 96/00787참조)에 대한 유전자로부터 수득된 프로모터 뿐만 아니라, NA2-tpi 프로모터(아스퍼질러스 니거 중성 알파 아밀라제 및 아스퍼질러스 오리재 트리오스 포스페이트 이소머라제에 대한 유전자로부터의 프로모터의 하이브리드), 및 그의 돌연변이체, 말단절단, 및 하이브리드 프로모터를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 효모 세포 프로모터는 사카로마이세스 세레비시아에(Saccharomyces cerevisiae) 에놀라제(ENO-1), 사카로마이세스 세레비시아에 갈락토키나제(GAL1), 사카로마이세스 세레비시아에 알콜 데하이드로게나제/글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제(ADH2/GAP), 및 사카로마이세스 세레비시아에 3-포스포글리세레이트 키나제에 대한 유전자로부터의 것일 수 있다. 효모 숙주 세포를 위한 다른 유용한 프로모터는 당업계에 공지되어 있다(예컨대, 문헌 [Romanos et al., 효모 8:423-488 [1992]] 참조).

일부 실시양태에서, 제어 서열은 또한 적합한 전사 종결인자 서열(즉, 전사를 종결시키기 위해 숙주 세포에 의해 인식되는 서열)이다. 일부 실시양태에서, 종결인자 서열은 효소 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열의 3' 말단에 작동가능하게 연결된다. 선택된 숙주 세포에서 작용성인 임의의 적합한 종결인자가 본 발명에서 사용된다. 섬유상 진균 숙주 세포를 위한 예시적인 전사 종결인자는 아스퍼질러스 오리재 TAKA 아밀라제, 아스퍼질러스 니거 글루코아밀라제, 아스퍼질러스 니둘란스 안트라닐레이트 신타제, 아스퍼질러스 니거 알파 글루코시다제, 및 푸사리움 옥시스포룸 트립신 유사 프로테아제에 대한 유전자로부터 수득될 수 있다. 효모 숙주 세포에 대한 예시적인 종결인자는 사카로마이세스 세레비시아에 에놀라제, 사카로마이세스 세레비시아에 시토크롬 C(CYC1), 및 사카로마이세스 세레비시아에 글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제에 대한 유전자로부터 수득될 수 있다. 효모 숙주 세포를 위한 다른 유용한 종결인자는 당업계에 공지되어 있다(예컨대, 문헌 [Romanos et al., 상기 문헌 동일]).

일부 실시양태에서, 제어 서열은 또한 적합한 리더 서열(즉, 숙주 세포에 의한 번역에 중요한 mRNA의 비번역 영역)이다. 일부 실시양태에서, 리더 서열은 효소 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열의 5' 말단에 작동가능하게 연결된다. 선택된 숙주 세포에서 작용성인 임의의 적합한 리더 서열이 본 발명에서 사용된다. 섬유상 진균 숙주 세포를 위한 예시적인 리더는 아스퍼질러스 오리재 TAKA 아밀라제, 및 아스퍼질러스 니둘란스 트리오스 포스페이트 이소머라제에 대한 유전자로부터 수득된다. 효모 숙주 세포에 적합한 리더는 사카로마이세스 세레비시아에 에놀라제(ENO-1), 사카로마이세스 세레비시아에 3-포스포글리세레이트 키나제, 사카로마이세스 세레비시아에 알파 인자, 및 사카로마이세스 세레비시아에 알콜 데하이드로게나제/글리세르알데히드-3-포스페이트 데하이드로게나제(ADH2/GAP)에 대한 유전자로부터 수득된다.

일부 실시양태에서, 제어 서열은 또한 폴리아데닐화 서열(즉, 핵산 서열의 3' 말단에 작동가능하게 연결되고, 전사되었을 때, 폴리아데노신 잔기를 전사된 mRNA에 부가하기 위한 신호로서 숙주 세포에 의해 인식되는 서열)이다. 선택된 숙주 세포에서 작용성인 임의의 적합한 폴리아데닐화 서열이 본 발명에서 사용된다. 섬유상 진균 숙주 세포를 위한 예시적인 폴리아데닐화 서열로는 아스퍼질러스 오리재 TAKA 아밀라제, 아스퍼질러스 니거 글루코아밀라제, 아스퍼질러스 니둘란스 안트라닐레이트 신타제, 푸사리움 옥시스포룸 트립신 유사 프로테아제, 및 아스퍼질러스 니거 알파 글루코시다제에 대한 유전자를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 효모 숙주 세포에 유용한 폴리아데닐화 서열은 공지되어 있다(예컨대, 문헌 [Guo and Sherman, Mol. Cell. Biol., 15:5983-5990 [1995]] 참조).

일부 실시양태에서, 제어 서열은 또한 신호 펩티드(즉, 폴리펩티드의 아미노 말단에 연결된 아미노산 서열을 코딩하고, 코딩된 폴리펩티드를 세포의 분비 경로로 유도하는 코딩 영역)이다. 일부 실시양태에서, 핵산 서열의 코딩 서열의 5' 단부는 본질적으로, 분비되는 폴리펩티드를 코딩하는 코딩 영역의 세그먼트와 함께 번역 리딩 프레임내에서 자연적으로 연결된 신호 펩티드 코딩 영역을 함유한다. 대안적으로, 일부 실시양태에서, 코딩 서열의 5' 단부는 코딩 서열에 외래적인 신호 펩티드 코딩 영역을 함유한다. 발현된 폴리펩티드를 선택된 숙주 세포의 분비 경로로 유도하는 임의의 적합한 신호 펩티드 코딩 영역이 조작된 폴리펩티드(들) 발현에 사용될 수 있다. 박테리아 숙주 세포에 효과적인 신호 펩티드 코딩 영역으로는 바실러스 NClB 11837 말토제닉 아밀라제, 바실러스 스테아로써모필루스 알파 아밀라제, 바실러스 리케니포르미스 섭틸리신, 바실러스 리케니포르미스 베타 락타마제, 바실러스 스테아로써모필루스 중성 프로테아제(nprT, nprS, nprM), 및 바실러스 섭틸리스 prsA에 대한 유전자로부터 수득된 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 추가 신호 펩티드는 당업계에 공지되어 있다(예컨대, 문헌 [Simonen and Palva, Microbiol. Rev., 57:109-137 [1993]] 참조). 일부 실시양태에서, 섬유상 진균 숙주 세포에 효과적인 신호 펩티드 코딩 영역으로는 아스퍼질러스 오리재 TAKA 아밀라제, 아스퍼질러스 니거 중성 아밀라제, 아스퍼질러스 니거 글루코아밀라제, 리조무코르 미에헤이 아스파르트산 프로테이나제, 휴미콜라 인솔렌스(Humicola insolens) 셀룰라제, 및 휴미콜라 라누기노사(Humicola lanuginosa) 리파제에 대한 유전자로부터 수득된 신호 펩티드 코딩 영역을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 효모 숙주 세포에 유용한 신호 펩티드로는 사카로마이세스 세레비시아에 알파 인자 및 사카로마이세스 세레비시아에 인버타제에 대한 유전자로부터의 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, 제어 서열은 또한 폴리펩티드의 아미노 말단에 위치하는 아미노산 서열을 코딩하는 프로펩티드 코딩 영역을 포함한다. 생성된 폴리펩티드는 "프로효소", 또는 "프로폴리펩티드", 또는 "자이모겐"으로 지칭된다. 프로폴리펩티드는 프로폴리펩티드로부터 프로펩티드의 촉매성 또는 자가촉매성 절단에 의해 성숙한 활성 폴리펩티드로 전환될 수 있다. 프로펩티드 코딩 영역은 바실러스 섭틸리스 알칼리성 프로테아제(aprE), 바실러스 섭틸리스 중성 프로테아제(nprT), 사카로마이세스 세레비시아에 알파 인자, 리조무코르 미에헤이 아스파르트산 프로테이나제, 및 마이셀리오프토라 써모필라(Myceliophthora thermophila) 락타제에 대한 유전자를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 임의의 적합한 공급원으로부터 수득될 수 있다(예컨대, WO 95/33836 참조). 신호 펩티드 및 프로펩티드 영역, 둘 모두가 폴리펩티드의 아미노 말단에 존재하는 경우, 프로펩티드 영역은 폴리펩티드의 아미노 말단 다음에 위치하고, 신호 펩티드 영역은 프로펩티드 영역의 아미노 말단 다음에 위치한다.

일부 실시양태에서, 조절 서열 또한 사용된다. 이들 서열은 숙주 세포의 성장 대비 폴리펩티드의 발현의 조절을 촉진시킨다. 조절 시스템의 예는 조절 화합물의 존재를 비롯한, 화학적 또는 물리적 자극에 대응하여 유전자의 발현을 작동시키거나, 또는 작동시키지 않는 것이다. 원핵생물 숙주 세포에서, 적합한 조절 서열로는 lac, tac, 및 trp 오퍼레이터 시스템을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 효모 숙주 세포에서, 적합한 조절 시스템으로는 ADH2 시스템 또는 GAL1 시스템을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 섬유상 진균에서, 적합한 조절 서열로는 TAKA 알파 아밀라제 프로모터, 아스퍼질러스 니거 글루코아밀라제 프로모터, 및 아스퍼질러스 오리재 글루코아밀라제 프로모터를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 조작된 효소 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및 그들이 도입되는 숙주의 유형에 따라서, 하나 이상의 발현 조절 영역, 예컨대, 프로모터 및 종결인자, 복제 기점 등을 포함하는 재조합 발현 벡터에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 다양한 핵산 및 제어 서열은 함께 연결되어 하나 이상의 편리한 제한 부위를 포함하여 그 부위에서 효소 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열의 삽입 또는 치환을 가능하게 할 수 있는 재조합 발현 벡터를 생성한다. 대안적으로, 일부 실시양태에서, 본 발명의 핵산 서열은 발현을 위해 적절한 벡터에 핵산 서열 또는 서열을 포함하는 핵산 구성물을 삽입시켜 발현된다. 발현 벡터 생성을 포함하는 일부 실시양태에서, 코딩 서열은 상기 코딩 서열이 발현을 위해 적절한 제어 서열과 작동가능하게 연결되도록 벡터에 위치한다.

재조합 발현 벡터는 편리하게 재조합 DNA 방법에 따라 수행될 수 있고, 효소 폴리뉴클레오티드 서열을 발현시킬 수 있는, 임의의 적합한 벡터(예컨대, 플라스미드 또는 바이러스)일 수 있다. 벡터의 선택은 전형적으로 벡터가 도입되는 숙주 세포와 벡터의 상용성에 의존한다. 벡터는 선형이거나, 또는 폐쇄된 고리형 플라스미드일 수 있다.

일부 실시양태에서, 발현 벡터는 자가 복제 벡터(즉, 염색체외 엔티티로서 존재하고, 그 복제가 염색체 복제와는 독립적인 벡터, 예컨대, 플라스미드, 염색체외 요소, 미니염색체 또는 인공 염색체)이다. 벡터는 자가 복제를 보장하는 임의 수단을 함유할 수 있다. 일부 대안적인 실시양태에서, 숙주 세포 내로의 도입시, 벡터는 게놈 내로 통합되고, 그가 내부에 통합되어 염색체(들)와 함께 복제되는 것이다. 추가로, 일부 실시양태에서, 단일 벡터 또는 플라스미드 또는 숙주 세포의 게놈에 도입되는 전체 DNA를 함께 함유하는 2개 이상의 벡터 또는 플라스미드, 및/또는 트랜스포존이 사용된다.

일부 실시양태에서, 발현 벡터는 형질전환된 세포의 용이한 선별을 가능하게 하는, 하나 이상의 선별가능한 마커를 함유한다. "선별가능한 마커"는 그의 생성물이 살생물성 또는 바이러스 내성, 중금속에 대한 내성, 영양요구성에 대해 자가영양성 등을 제공하는 유전자이다. 박테리아 선별가능한 마커의 예로는 바실러스 섭틸리스 또는 바실러스 리케니포르미스로부터의 dal 유전자, 또는 항생제 내성, 예컨대, 암피실린, 카나마이신, 클로람페니콜, 또는 테트라사이클린 내성을 부여하는 마커를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 효모 숙주 세포에 적합한 마커로는 ADE2, HIS3, LEU2, LYS2, MET3, TRP1, 및 URA3을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 섬유상 진균 숙주 세포에서 사용하기 위한 선별가능한 마커로는 amdS(아세타미다제; 예컨대, A. 니둘란스(A. nidulans) 또는 A. 오리재(A. orzyae)로부터의 것), argB(오르니틴 카바모일트랜스퍼라제), bar(포스피노트리신 아세틸트랜스퍼라제; 예컨대, S. 히그로스코피커스(S. hygroscopicus)로부터의 것), hph (히그로마이신 포스포트랜스퍼라제), niaD(니트레이트 리덕타제), pyrG(오로티딘-5'-포스페이트 데카복실라제; 예컨대, A. 니둘란스 또는 A. 오리재로부터의 것), sC(술페이트 아데닐트랜스퍼라제), 및 trpC(안트라닐레이트 신타제) 뿐만 아니라, 그의 등가물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 적어도 하나의 조작된 효소 폴리펩티드를 코딩하는 적어도 하나의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포로서, 폴리뉴클레오티드(들)는 숙주 세포에서 조작된 효소 효소(들)의 발현을 위해 하나 이상의 제어 서열에 작동적으로 연결되어 있는 것인 숙주 세포를 제공한다. 본 발명의 발현 벡터에 의해 코딩되는 폴리펩티드를 발현하기 위해 사용하는 데 적합한 숙주 세포는 당업계에 널리 공지되어 있고, 박테리아 세포, 예컨대, E. 콜라이, 비브리오 플루비알리스(Vibrio fluvialis), 스트렙토마이세스(Streptomyces) 및 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella typhimurium) 세포; 진균 세포, 예컨대, 효모 세포(예컨대, 사카로마이세스 세레비시아에 또는 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)(ATCC 수탁 번호 201178)); 곤충 세포, 예컨대, 드로소필라(Drosophila) S2 및 스포돕테라(Spodoptera) Sf9 세포; 동물 세포, 예컨대, CHO, COS, BHK, 293, 및 보우스 흑색종 세포; 및 식물 세포를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 숙주 세포는 또한 다양한 에스케리키아 콜라이 균주(예컨대, W3110(ΔfhuA) 및 BL21)를 포함한다. 박테리아 선별가능한 마커의 예로는 바실러스 섭틸리스 또는 바실러스 리케니포르미스로부터의 dal 유전자, 또는 항생제 내성, 예컨대, 암피실린, 카나마이신, 클로람페니콜, 및 또는 테트라사이클린 내성을 부여하는 마커를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 발현 벡터는 숙주 세포의 게놈 내로의 벡터의 통합 또는 게놈과 독립적으로 세포 내에서 벡터의 자가 복제를 가능하게 하는 요소(들)를 함유한다. 숙주 세포 게놈에의 통합을 포함하는 일부 실시양태에서, 벡터는 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열 또는 상동성 또는 비상동성 재조합에 의해 게놈 내로의 벡터의 통합을 위한 벡터의 임의의 다른 요소에 의존한다.

일부 대안적 실시양태에서, 발현 벡터는 상동성 재조합에 의한 숙주 세포의 게놈 내로의 통합을 지시하기 위한 추가의 핵산 서열을 함유한다. 추가의 핵산 서열을 통해 벡터는 염색체(들) 내 정확한 위치(들)에서 숙주 세포 게놈 내로 통합될 수 있다. 정확한 위치에 통합될 수 있는 가능성을 증가시키기 위해, 통합 요소는 바람직하게 상동성 재조합의 확률을 증가시키기 위해 상응하는 표적 서열과 고도의 상동성인, 충분한 개수의 뉴클레오티드, 예컨대, 100 내지 10,000개의 염기쌍, 바람직하게, 400 내지 10,000개의 염기쌍, 가장 바람직하게 800 내지 10,000개의 염기쌍을 함유한다. 통합 요소는 숙주 세포의 게놈 내 표적 서열과 상동성인 임의 서열일 수 있다. 추가로, 통합 요소는 비코딩 또는 코딩 핵산 서열일 수 있다. 한편, 벡터는 비상동성 재조합에 의해 숙주 세포의 게놈 내로 통합될 수 있다.

자가 복제를 위해, 벡터는 해당 숙주 세포에서 벡터가 자가 복제할 수 있도록 하는 복제 기점을 추가로 포함할 수 있다. 박테리아 복제 기점의 예로는 P15A ori 또는 E. 콜라이에서 복제할 수 있게 하는 플라스미드 pBR322, pUC19, pACYCl77(이 플라스미드는 P15A ori를 갖는다), 또는 E. 콜라이에서 에서 복제할 수 있게 하는 pACYC184, 및 바실러스에서 복제할 수 있게 하는 pUB110, pE194, 또는 pTA1060의 복제 기점이 있다. 효모 숙주 세포에서 사용하기 위한 복제 기점의 예로는 2 미크론 복제 기점, ARS1, ARS4, ARS1 및 CEN3의 조합, 및 ARS4 및 CEN6의 조합이 있다. 복제 기점은 숙주 세포에서 그의 기능성을 온도 감수성으로 만드는 돌연변이를 갖는 것일 수 있다(예컨대, 문헌 [Ehrlich, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 75:1433 [1978]] 참조).

일부 실시양태에서, 유전자 생성물의 제조를 증가시키기 위해 본 발명의 핵산 서열의 1개 초과의 카피를 숙주 세포 내로 삽입시킨다. 핵산 서열의 카피 수 증가는 서열의 적어도 하나의 추가 카피를 숙주 세포 게놈 내로 통합시키거나, 또는 선별가능한 마커 유전자의 증폭된 카피와, 그에 따라 핵산 서열의 추가 카피를 함유하는 세포가 적절한 선별제의 존재하에서 세포를 배양하는 것에 의해 선택될 수 있는 핵산 서열과 증폭가능한 선별가능한 마커 유전자를 포함시켜 수득될 수 있다.

본 발명에서 사용하기 위한 다수의 발현 벡터는 상업적으로 이용가능하다. 적합한 상업적 발현 벡터로는 포유동물 숙주 세포에서의 발현을 위한 CMV 프로모터 및 hGH 폴리아데닐화 부위 및 E. 콜라이에서의 증폭을 위한 pBR322 복제 기점 및 암피실린 내성 마커를 포함하는, p3xFLAGTM™ 발현 벡터(Sigma-Aldrich Chemicals)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다른 적합한 발현 벡터로는 pBluescriptII SK(-) 및 pBK-CMV(Stratagene), 및 pBR322(Gibco BRL), pUC(Gibco BRL), pREP4, pCEP4(Invitrogen) 또는 pPoly(예컨대, 문헌 [Lathe et al., Gene 57:193-201 [1987]] 참조)로부터 유래된 플라스미드를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

따라서, 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 변이체 판토테네이트 키나제를 코딩하는 서열을 포함하는 벡터는 벡터의 증식 및 변이체 판토테네이트 키나제(들)의 발현을 가능하게 하기 위해 숙주 세포로 형질전환된다. 일부 실시양태에서, 변이체 판토테네이트 키나제는 신호 펩티드를 제거하도록 번역 후 변형되고, 일부 경우에서, 분비 후 절단될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 기술된 형질전환된 숙주 세포는 변이체 판토테네이트 키나제(들)의 발현을 가능하게 하는 조건하에 적합한 영양 배지 중에서 배양된다. 최소 배지, 또는 적절한 보충제를 함유하는 복합 배지를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 숙주 세포를 배양하는 데 유용한 임의의 적합한 배지가 본 발명에서 사용된다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 HTP 배지 중에서 성장된다. 적합한 배지는 다양한 상업적 공급처에서 입수할 수 있거나, 또는 (예컨대, 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션의 카탈로그에의) 공개된 제조법에 따라 제조될 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 제공된 개선된 판토테네이트 키나제 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포로서, 폴리뉴클레오티드는 숙주 세포에서 판토테네이트 키나제 효소의 발현을 위해 하나 이상의 제어 서열에 작동적으로 연결되어 있는 것인 숙주 세포를 제공한다. 본 발명의 발현 벡터에 의해 코딩되는 판토테네이트 키나제 폴리펩티드를 발현하는 데 사용하기 위한 숙주 세포는 당업계에 널리 공지되어 있고, 박테리아 세포, 예컨대, E. 콜라이, 바실러스 메가테리움(Bacillus megaterium), 락토바실러스 케피르(Lactobacillus kefir), 스트렙토마이세스(Streptomyces) 및 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella typhimurium) 세포; 진균 세포, 예컨대, 효모 세포(예컨대, 사카로마이세스 세레비시아에 또는 피치아 파스토리스(ATCC 수탁 번호 201178)); 곤충 세포, 예컨대, 드로소필라 S2 및 스포돕테라 Sf9 세포; 동물 세포, 예컨대, CHO, COS, BHK, 293, 및 보우스 흑색종 세포; 및 식물 세포를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 기술된 숙주 세포에 적절한 배양 배지 및 성장 조건은 당업계에 널리 공지되어 있다.

판토테네이트 키나제의 발현을 위한 폴리뉴클레오티드는 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 세포 내로 도입될 수 있다. 기술로는 특히 전기천공, 바이오리스틱스 입자 충격, 리포솜 매개 형질감염, 염화칼슘 형질감염, 및 원형질체 융합을 포함한다. 세포에 폴리뉴클레오티드를 도입시키기 위한 다양한 방법이 당업자에게 공지되어 있다.

일부 실시양태에서, 숙주 세포는 진핵생물 세포이다. 적합한 진핵생물 숙주 세포로는 진균 세포, 조류 세포, 곤충 세포, 및 식물 세포를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 진균 숙주 세포로는 아스코마이코타(Ascomycota), 바시디오마이코타(Basidiomycota), 듀테로마이코타(Deuteromycota), 자이고마이코타(Zygomycota), 불완전 진균류를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.. 일부 실시양태에서, 진균 숙주 세포는 효모 세포 및 섬유상 진균 세포이다. 본 발명의 섬유상 진균 숙주 세포는 유마이코티나(Eumycotina) 아문 및 우마이코타(Oomycota) 아문의 모든 섬유상 형태를 포함한다. 섬유상 진균은 키틴, 셀룰로스 및 다른 복합 다당류로 구성된 세포벽을 갖는 영양 균사체를 특징으로 한다. 본 발명의 섬유상 진균 숙주 세포는 효모와 형태학적으로 구별된다.

본 발명의 일부 실시양태에서, 섬유상 진균 숙주 세포는 아클리아(Achlya), 아크레모니움(Acremonium), 아스퍼질러스, 아우레오바시디움(Aureobasidium), 비제르칸데라(Bjerkandera), 세리포리옵시스(Ceriporiopsis), 세팔로스포리움(Cephalosporium), 크리소스포리움(Chrysosporium), 코클리오보러스(Cochliobolus), 코리나스커스(Corynascus), 크리포넥트리아(Cryphonectria), 크립토코커스(Cryptococcus), 코프리너스(Coprinus), 코리오러스(Coriolus), 디플로디아(Diplodia), 엔도티스(Endothis), 푸사리움(Fusarium), 지베렐라(Gibberella), 글리오클라디움(Gliocladium), 휴미콜라(Humicola), 히포크레아(Hypocrea), 마이셀리오프토라(Myceliophthora), 무코르(Mucor), 뉴로스포라(Neurospora), 페니실리움(Penicillium), 포도스포라(Podospora), 플레비아(Phlebia), 피로마이세스(Piromyces), 피리쿨라리아(Pyricularia), 리조무코르(Rhizomucor), 리조퍼스(Rhizopus), 스키조필럼(Schizophyllum), 스시탈리디움(Scytalidium), 스포로트리컴(Sporotrichum), 탈라로마이세스(Talaromyces), 써모아스커스(Thermoascus), 티에라비아(Thielavia), 트라메테스(Trametes), 톨리포클라디움(Tolypocladium), 트리코더마(Trichoderma), 베르티실리움(Verticillium), 및/또는 볼바리엘라(Volvariella), 및/또는 그의 유성생식형, 또는 무성생식형, 및 이명, 기본명, 또는 분류상 등가물을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 임의의 속 및 종의 것이다.

본 발명의 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 칸디다(Candida), 한세눌라(Hansenula), 사카로마이세스, 스키조사카로마이세스(Schizosaccharomyces), 피치아, 클루이베로마이세스(Kluyveromyces), 또는 야로위아(Yarrowia) 종의 세포를 포함하나, 이에 제한되지 않는 효모 세포이다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 효모 세포는 한세눌라 폴리몰파(Hansenula polymorpha), 사카로마이세스 세레비시아에, 사카로마이세스 칼스베르겐시스(Saccharomyces carlsbergensis), 사카로마이세스 디아스타티커스(Saccharomyces diastaticus), 사카로마이세스 놀벤시스(Saccharomyces norbensis), 사카로마이세스 클루이베리(Saccharomyces kluyveri), 스키조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe), 피치아 파스토리스, 피치아 핀란디카(Pichia finlandica), 피치아 트레할로필라(Pichia trehalophila), 피치아 코다마에(Pichia kodamae), 피치아 멤브라내파시엔스(Pichia membranaefaciens), 피치아 오푼티아에(Pichia opuntiae), 피치아 써모톨레란스(Pichia thermotolerans), 피치아 살리크타리아(Pichia salictaria), 피치아 케르큠(Pichia quercuum), 피치아 피지페리(Pichia pijperi), 피치아 스티피티스(Pichia stipitis), 피치아 메타놀리카(Pichia methanolica), 피치아 안구스타(Pichia angusta), 클루이베로마이세스 락티스(Kluyveromyces lactis), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 또는 야로위아 리포리티카(Yarrowia lipolytica)이다.

본 발명의 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 조류 세포, 예컨대, 클라미도모나스(Chlamydomonas)(예컨대, C. 레인하르드티이(C. reinhardtii)) 및 포르미디움(Phormidium)(P. sp. ATCC29409)이다.

일부 다른 실시양태에서, 숙주 세포는 원핵생물 세포이다. 적합한 원핵생물 세포로는 그람 양성, 그람 음성 및 그람 가변성(Gram-variable) 박테리아 세포를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 아그로박테리움(Agrobacterium), 알리사이클로바실러스(Alicyclobacillus), 아나바에나(Anabaena), 아나시스티스(Anacystis), 아시네토박터(Acinetobacter), 악시도써머스(Acidothermus), 알트로박터(Arthrobacter), 아조박터(Azobacter), 바실러스, 비피도박테리움(Bifidobacterium), 브레비박테리움(Brevibacterium), 부티리비브리오(Butyrivibrio), 부치네라(Buchnera), 캄페스트리스(Campestris), 캠플리오박터(Camplyobacter), 클로스트리디움(Clostridium), 코리네박테리움(Corynebacterium), 클로마티움(Chromatium), 코프로코커스(Coprococcus), 에스케리키아, 엔테로코커스(Enterococcus), 엔테로박터(Enterobacter), 어위니아(Erwinia), 푸소박테리움(Fusobacterium), 파에칼리박테리움(Faecalibacterium), 프란시셀라(Francisella), 플라보박테리움(Flavobacterium), 지오바실러스(Geobacillus), 해모필러스(Haemophilus), 헬리코박터(Helicobacter), 클렙시엘라(Klebsiella), 락토바실러스(Lactobacillus), 락토코커스(Lactococcus), 일리오박터(Ilyobacter), 마이크로코커스(Micrococcus), 마이크로박테리움(Microbacterium), 메소리조비움(Mesorhizobium), 메틸로박테리움(Methylobacterium), 메틸로박테리움(Methyl obacterium), 마이코박테리움(Mycobacterium), 나이세리아(Neisseria), 판토에아(Pantoea), 슈도모나스(Pseudomonas), 프로클로로코커스(Prochlorococcus), 로도박터(Rhodobacter), 로도슈도모나스(Rhodopseudomonas), 로도슈도모나스(Rhodopseudomonas), 로세버리아(Roseburia), 로도스피릴럼(Rhodospirillum), 로도코커스(Rhodococcus), 세네데스머스(Scenedesmus), 스트렙토마이세스, 스트렙토코커스(Streptococcus), 시네코커스(Synecoccus), 사카로모노스포라(Saccharomonospora), 스타필로코커스(Staphylococcus), 세라티아(Serratia), 살모넬라, 시겔라(Shigella), 써모아나에로박테리움(Thermoanaerobacterium), 트로페리마(Tropheryma), 툴라렌시스(Tularensis), 테메쿨라(Temecula), 써모시네코코커스(Thermosynechococcus), 써모코커스(Thermococcus), 우레아플라스마(Ureaplasma), 크산토모나스(Xanthomonas), 크실렐라(Xylella), 여시니아(Yersinia) 및 자이모모나스(Zymomonas)를 포함하나, 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 박테리아 유기체가 본 발명에서 사용된다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 아그로박테리움, 아시네토박터, 아조박터, 바실러스, 비피도박테리움, 부치네라, 지오바실러스, 캄필로박터, 클로스트리디움, 코리네박테리움, 에스케리키아, 엔테로코커스, 어위니아, 플라보박테리움, 락토바실러스, 락토코커스, 판토에아, 슈도모나스, 스타필로코커스, 살모넬라, 스트렙토코커스, 스트렙토마이세스, 또는 자이모모나스의 종이다. 일부 실시양태에서, 박테리아 숙주 균주는 인간에 비병원성이다. 일부 실시양태에서 박테리아 숙주 균주는 산업용 균주이다. 다수의 박테리아 산업용 균주가 공지되어 있고, 본 발명에 적합하다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 박테리아 숙주 세포는 아그로박테리움 종(예컨대, A. 라디오박터(A. radiobacter), A. 리조게네스(A. rhizogenes), 및 A. 루비(A. rubi))이다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 박테리아 숙주 세포는 알트로박터 종(예컨대, A. 아우레센스(A. aurescens), A. 시트레우스(A. citreus), A. 글로비포르미스(A. globiformis), A. 하이드로카르보글루타미커스(A. hydrocarboglutamicus), A. 미소렌스(A. mysorens), A. 니코티아나에(A. nicotianae), A. 파라피네우스(A. paraffineus), A. 프로토폰니아에(A. protophonniae), A. 로세오파르크피너스(A. roseoparqffinus), A. 술퍼레우스(A. sulfureus), 및 A. 우레아파시엔스(A. ureafaciens))이다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 박테리아 숙주 세포는 바실러스 종(예컨대, B. 투린겐시스(B. thuringensis), B. 안트라시스(B. anthracis), B. 메가테리움, B. 섭틸리스, B. 렌터스(B. lentus ), B. 실쿨란스(B. circulans), B. 푸밀러스(B. pumilus), B. 라우터스(B. lautus), B. 코아굴란스(B. coagulans), B. 브레비스(B. brevis), B. 필머스(B. firmus), B. 알카오피우스(B. alkaophius), B. 리체니포르미스, B. 클라우시이(B. clausii), B. 스테아로써모필러스, B. 할로두란스(B. halo durans), 및 B. 아밀로리케파시엔스)이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 B. 섭틸리스, B. 푸밀러스, B. 리체니포르미스, B. 메가테리움, B. 클라우시이, B. 스테아로써모필러스, 또는 B. 아밀로리케파시엔스를 포함하나, 이에 제한되지 않는 산업용 바실러스 균주이다. 일부 실시양태에서, 바실러스 숙주 세포는 B. 섭틸리스, B. 리체니포르미스, B. 메가테리움, B. 스테아로써모필러스, 및/또는 B. 아밀로리케파시엔스이다. 일부 실시양태에서, 박테리아 숙주 세포는 클로스트리디움 종(예컨대, C. 아세토부틸리컴(C. acetobutylicum), C. 테타니(C. tetani) E88, C. 리투세부렌스(C. lituseburense), C. 사카로부틸리컴(C. saccharobutylicum), C. 펄프린겐스(C. perfringens), 및 C. 베이제린키이(C. beijerinckii))이다. 일부 실시양태에서, 박테리아 숙주 세포는 코리네박테리움 종(예컨대, C. 글루타미컴(C. glutamicum) 및 C. 아세토아시도필럼(C. acetoacidophilum))이다. 일부 실시양태에서, 박테리아 숙주 세포는 에스케리키아 종(예컨대, E. 콜라이)이다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 에스케리키아 콜라이 W3110이다. 일부 실시양태에서, 박테리아 숙주 세포는 어위니아 종(예컨대, E. 우레도보라(E. uredovora), E. 카로토보라(E. carotovora), E. 아나나스(E. ananas), E. 헬비콜라(E. herbicola), E. 푼타타(E. punctata), 및 E. 테레우스(E. terreus))이다. 일부 실시양태에서, 박테리아 숙주 세포는 판토에아 종(예컨대, P. 시트레아(P. citrea), 및 P. 아글로메란스(P. agglomerans))이다. 일부 실시양태에서, 박테리아 숙주 세포는 슈도모나스 종(예컨대, P. 푸티다(P. putida), P. 아에루기노사(P. aeruginosa), P. 메발로니이(P. mevalonii), 및 P. sp. D-01 10)이다. 일부 실시양태에서, 박테리아 숙주 세포는 스트렙토코커스 종(예컨대, S. 에퀴시밀레스(S. equisimiles), S. 피오게네스(S. pyogenes), 및 S. 우베리스(S. uberis))이다. 일부 실시양태에서, 박테리아 숙주 세포는 스트렙토마이세스 종(예컨대, S. 암보파시엔스(S. ambofaciens), S. 아크로모게네스(S. achromogenes), S. 아벨미틸리스(S. avermitilis), S. 코엘리컬러(S. coelicolor), S. 아우레오파시엔스(S. aureofaciens), S. 아우레우스(S. aureus), S. 푼지시디커스(S. fungicidicus), S. 그리세우스(S. griseus), 및 S. 리비단스(S. lividans))이다. 일부 실시양태에서, 박테리아 숙주 세포는 자이모모나스 종(예컨대, 종(예컨대, Z. 모빌리스(Z. mobilis), 및 Z. 리포리티카(Z. lipolytica))이다.

본 발명에서 사용되는 다수의 원핵생물 및 진핵생물 균주는 다수의 배양 수집소, 예컨대, 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC), 독일 생물자원센터(DSM: Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH), 사균 배지 중앙 보관소(CBS: Centraalbureau Voor Schimmelcultures) 및 농업 연구소 배양 보관소(Agricultural Research Service Patent Culture Collection), 북방 연구 센터(NRRL: Northern Regional Research Center)를 통해 공중에 의해 용이하게 입수될 수 있다.

일부 실시양태에서, 숙주 세포는 단백질 분비, 단백질 안정성 및/또는 단백질의 발현 및/또는 분비에 바람직한 다른 특성을 개선시키는 특징을 가지도록 유전적으로 변형된다. 유전자 변형은 유전자 조작 기술 및/또는 고전적인 미생물학적 기술(예컨대, 화학적 또는 UV 돌연변이유발법 및 후속 선별법)에 의해 달성될 수 있다. 실제로, 일부 실시양태에서, 재조합 변형 및 고전적 선별 기술의 조합을 사용하여 숙주 세포를 제조한다. 재조합 기술을 사용하여, 숙주 세포 내에서 및/또는 배양 배지 중에서 판토테네이트 키나제 변이체(들)의 수율을 증가시키는 방식으로 핵산 분자를 도입시키거나, 결실시키거나, 억제시키거나 또는 변형시킬 수 있다. 예를 들어, Alp1 기능의 넉아웃은 프로테아제 결핍된 세포를 초래하고, pyr5 기능의 넉아웃은 피리미딘 결핍 표현형을 갖는 세포를 초래한다. 한 유전자 조작 접근법에서, 상동성 재조합은 코딩된 단백질의 발현을 억제시키기 위하여 생체내에서 유전자를 특이적으로 표적화하여 표적화된 유전자 변형을 유도하는 데 사용된다. 대안적 접근법에서, siRNA, 안티센스 및/또는 리보자임 기술이 유전자 발현을 억제하는 데 사용된다. 세포에서 단백질의 발현을 감소시키기 위한 것으로서, 단백질을 코딩하는 유전자 모두 또는 일부를 결실시키는 것, 및 유전자 생성물의 발현 또는 활성을 파괴시키는 부위 특이적 돌연변이유발법을 포함하나, 이에 제한되지 않는 다양한 방법이 당업계에 공지되어 있다. (예컨대, 문헌 [Chaveroche et al., Nucl. Acids Res., 28:22 e97 [2000]]; [Cho et al., Molec. Plant Microbe Interact., 19:7-15 [2006]]; [Maruyama and Kitamoto, Biotechnol Lett., 30:1811-1817 [2008]]; [Takahashi et al., Mol. Gen. Genom., 272: 344-352 [2004]]; 및 [You et al., Arch. Microbiol.,191:615-622 [2009]](상기 문헌들 모두 본원에서 참조로 포함된다) 참조). 무작위 돌연변이유발법, 이어서, 바람직한 돌연변이에 대한 스크리닝 또한 사용된다(예컨대, 문헌 [Combier et al., FEMS Microbiol . Lett ., 220:141-8 [2003]]; 및 [Firon et al., Eukary . Cell 2:247-55 [2003]](상기 두 문헌 모두 본원에서 참조로 포함된다) 참조).

벡터 또는 DNA 구성물의 숙주 세포 내로의 도입은 인산칼슘 형질감염, DEAE-덱트스란 매개 형질감염, PEG-매개 형질전환, 전기천공, 또는 당업계에 공지된 다른 일반적인 기술을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 에스케리키아 콜라이 발현 벡터 pCK100900i(미국 특허 제9,714,437호(상기 특허 본원에서 참조로 포함된다) 참조)가 사용된다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 조작된 숙주 세포(즉, "재조합 숙주 세포")는 프로모터를 활성화시키거나, 형질전환체를 선별하거나, 또는 판토테네이트 키나제 폴리뉴클레오티드를 증폭시키기에 적절하게 변형된 통상의 영양 배지에서 배양된다. 배양 조건, 예컨대, 온도, pH 등은 발현을 위해 선택된 숙주 세포에 따라 이전에 사용된 것들이고, 당업자에게 널리 공지되어 있다. 언급한 바와 같이, 다수의 표준 참고문헌 및 교재가 박테리아, 식물, 동물(특히, 포유동물) 및 고세균 기원의 세포를 비롯한, 많은 세포의 배양 및 제조를 위해 이용가능하다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 변이체 판토테네이트 키나제 폴리펩티드를 발현하는 세포는 회분식 또는 연속 발효 조건하에서 성장된다. 고전적인 "회분식 발효"는 폐쇄 시스템으로서, 여기서, 배지의 조성은 발효의 시작시에 설정되어 있고, 발효 동안 인공적인 변경이 가해지지 않는다. 회분식 시스템의 변형은 본 발명에서 또한 사용되는 "유가식 발효"이다. 상기 변형에서는 발효가 진행됨에 따라 기질이 증분식으로 첨가된다. 유가식 시스템은 이화대사 산물 억제가 아마도 세포의 물질대사를 억제할 수 있는 경우 및 배지 내에 제한된 양의 기질을 갖는 것이 바람직한 경우에 유용하다. 회분식 및 유가식 발효는 당업계에서 일반적이고, 널리 공지되어 있다. "연속 발효"는 정해진 발효 배지가 연속적으로 생물반응기에 첨가되고, 동량의 조건화 배지가 프로세싱 동안 동시에 제거되는 개방형 시스템이다. 연속 발효는 일반적으로 세포를 주로 대수기 성장의 일정한 고밀도로 배양물을 유지시킨다. 연속 발효 시스템은 정상 상태 성장 조건을 유지시키고자 한다. 연속 발효 프로세스를 위해 영양분 및 성장 인자를 조정하기 위한 방법 뿐만 아니라, 생성물 형성 속도를 최대화하기 위한 기술이 산업 미생물학 분야에 널리 공지되어 있다.

본 발명의 일부 실시양태에서, 무세포 전사/번역 시스템이 변이체 판토테네이트 키나제(들)를 제조하는 데 사용된다. 몇몇 시스템은 상업적으로 이용가능하고, 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다.

본 발명은 변이체 판토테네이트 키나제 폴리펩티드, 또는 그의 생물학적 활성 단편을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 서열번호 2, 서열번호 30, 서열번호 60, 서열번호 132, 서열번호 222, 서열번호 230, 서열번호 240, 및/또는 서열번호 276과 적어도 약 70%(또는 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%)의 서열 동일성을 포함하는 아미노산 서열을 코딩하고, 본원에 제공된 바와 같은 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 폴리뉴클레오티드로 형질전환된 숙주 세포를 제공하는 단계; 숙주 세포가 코딩된 변이체 판토테네이트 키나제 폴리펩티드를 발현하는 조건하에서 형질전환된 숙주 세포를 배양 배지 중에서 배양하는 단계; 및 임의적으로, 발현된 변이체 판토테네이트 키나제 폴리펩티드를 회수 또는 단리시키는 단계, 및/또는 발현된 변이체 판토테네이트 키나제 폴리펩티드를 함유하는 배양 배지를 회수 또는 단리시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 임의적으로 코딩된 판토테네이트 키나제 폴리펩티드를 발현시킨 후, 형질전환된 숙주 세포를 용해시키는 단계 및 임의적으로 세포 용해물로부터 발현된 변이체 판토테네이트 키나제 폴리펩티드를 회수 및/또는 단리시키는 단계를 추가로 제공한다. 본 발명은 변이체 판토테네이트 키나제 폴리펩티드 제조에 적합한 조건하에서 변이체 판토테네이트 키나제 폴리펩티드로 형질전환된 숙주 세포를 배양하는 단계 및 변이체 판토테네이트 키나제 폴리펩티드를 회수하는 단계를 포함하는, 변이체 판토테네이트 키나제 폴리펩티드를 제조하는 방법을 추가로 제공한다. 전형적으로, 판토테네이트 키나제 폴리펩티드의 회수 또는 단리는 본원에 기술된 것들을 포함하여, 당업계에 널리 공지된 단백질 회수 기술을 사용하여, 숙주 세포 배양 배지, 숙주 세포 또는 그 둘 모두로부터 수행한다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 원심분리에 의해 수확되고, 물리적 또는 화학적 수단에 의해 파괴되고, 생성된 조 추출물은 추가 정제를 위해 유지된다. 단백질의 발현에 사용된 미생물 세포는 냉동-해동 사이클링, 초음파처리, 기계적 파괴, 및/또는 세포 용해제의 사용을 포함하나, 이에 제한되지 않는 임의의 편리한 방법 뿐만 아니라, 당업자에게 널리 공지된 다수의 다른 적합한 방법에 의해 파괴시킬 수 있다.

숙주 세포에서 발현되는 조작된 판토테네이트 키나제 효소는 특히, 리소자임 처리, 초음파처리, 여과, 염석, 초원심분리, 및 크로마토그래피를 비롯한, 단백질 정제를 위한 것으로 널리 공지된 기술 중 어느 하나 이상의 것을 사용하여 세포 및/또는 배양 배지로부터 회수될 수 있다. 박테리아, 예컨대, E. 콜라이로부터 단백질의 용해 및 고효율 추출을 위해 적합한 용액은 상품명 셀라이틱스 B(CelLytic B)™(Sigma-Aldrich)하에 상업적으로 이용가능하다. 따라서, 일부 실시양태에서, 생성된 폴리펩티드는 당업계에 공지된 다수의 방법들 중 임의의 것에 의해 회수/단리되고, 임의적으로, 정제된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 원심분리, 여과, 추출, 분무 건조, 증발, 크로마토그래피(예컨대, 이온 교환, 친화성, 소수성 상호작용, 크로마토포커싱, 및 크기 배제), 또는 침전을 포함하나, 이에 제한되지 않는 통상의 방법에 의해 영양 배지로부터 단리된다. 일부 실시양태에서, 단백질 리폴딩 단계는 원하는 경우, 성숙한 단백질의 배열 완료시에 사용된다. 추가로, 일부 실시양태에서, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC: high performance liquid chromatography)가 최종 정제 단계에서 사용된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 당업계에 공지된 방법이 본 발명에서 사용된다. (예컨대, 문헌 [Parry et al., Biochem. J., 353:117 [2001]]; 및 [Hong et al., Appl. Microbiol. Biotechnol., 73:1331 [2007]](상기 두 문헌 모두 본원에서 참조로 포함된다) 참조). 실제로, 당업계에 공지된 임의의 적합한 정제 방법이 본 발명에서 사용된다.

판토테네이트 키나제 폴리펩티드의 단리를 위한 크로마토그래피 기술로는 역상 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 겔 전기영동, 및 친화성 크로마토그래피를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 효소를 정제하기 위한 조건은 부분적으로는 당업자에게 공지되어 있는 인자들, 예컨대, 순전하, 소수성, 친수성, 분자량, 분자 형상 등에 의존할 것이다.

일부 실시양태에서, 친화성 기술이 개선된 판토테네이트 키나제 효소를 단리시키는 데 사용된다. 친화성 크로마토그래피 정제를 위해, 판토테네이트 키나제 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 임의의 항체가 사용될 수 있다. 항체 제조를 위해, 토끼, 마우스. 래트 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는 각종 숙주 동물을 판토테네이트 키나제의 주사에 의해 면역화시킬 수 있다. 판토테네이트 키나제 폴리펩티드를 측쇄 작용기 또는 측쇄 작용기에 부착된 링커에 의해, 적합한 담체, 예컨대, BSA에 부착시킬 수 있다. 프로인트(완전 및 불완전), 미네랄 겔, 예컨대, 수산화알루미늄, 계면 활성 물질, 예컨대, 리소레시틴, 플루로닉 폴리올, 다가 음이온, 펩티드, 오일 에멀션, 키홀 림펫 헤모시아닌, 디니트로페놀, 및 잠재적으로 유용한 인간 애주번트, 예컨대, BCG(바실러스 칼메-구에린: Bacillus Calmette Guerin) 및 코리네박테리움 파르붐(Corynebacterium parvum)을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 각종의 애주번트가 숙주 종에 따라, 면역학적 반응을 증가시키는 데 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 판토테네이트 키나제 변이체는 효소를 발현하는 세포의 형태로, 조 추출물로서, 또는 단리된 또는 정제된 제제로서 제조되고, 사용된다. 일부 실시양태에서, 판토테네이트 키나제 변이체는 분말 형태(예컨대, 아세톤 분말)인, 동결건조물로서 제조되거나, 또는 효소 용액으로 제조된다. 일부 실시양태에서, 판토테네이트 키나제 변이체는 실질적으로 순수한 제제 형태이다.

일부 실시양태에서, 판토테네이트 키나제 폴리펩티드는 임의의 적합한 고체 기판에 부착된다. 고체 기판으로는 고체상, 표면, 및/또는 막을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 고체 지지체로는 유기 중합체, 예컨대, 폴리스티렌, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리플루오로에틸렌, 폴리에틸렌옥시, 및 폴리아크릴아미드 뿐만 아니라, 그의 공중합체 및 그래프트를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 고체 지지체는 또한 무기물, 예컨대, 유리, 실리카, 공극 조절형 유리(CPG: controlled pore glass), 역상 실리카 또는 금속, 예컨대, 금 또는 백금일 수 있다. 기판의 입체형태는 비드, 구체 입자, 과립, 겔, 막 또는 표면의 형태일 수 있다. 표면은 평면, 실질적으로 평면 또는 비평면일 수 있다. 고체 지지체는 다공성이거나, 또는 비다공성일 수 있고, 팽윤성 또는 비팽윤성 특징을 가질 수 있다. 고체 지지체는 웰, 함몰형, 또는 다른 용기, 베쓸, 지형, 또는 위치 형태로 구성될 수 있다. 다수의 지지체가 시약의 로봇식 전달을 다룰 수 있거나, 또는 검출 방법 및/또는 장비에 의해 다룰 수 있는, 다양한 위치의 어레이 상에 배치될 수 있다.

일부 실시양태에서, 면역학적 방법이 판토테네이트 키나제 변이체를 정제하는 데 사용된다. 한 접근법에서, 통상의 방법을 사용하여 변이체 판토테네이트 키나제 폴리펩티드에 대하여(예컨대, 서열번호 2, 서열번호 30, 서열번호 60, 서열번호 132, 서열번호 222, 서열번호 230, 서열번호 240, 및/또는 서열번호 276을 포함하는 폴리펩티드, 및/또는 그의 면역원성 단편에 대하여) 생성된 항체를 비드 상에 고정화시키고, 변이체 판토테네이트 키나제가 결합하는 조건하에서 세포 배양 배지와 혼합하고, 침전시킨다. 관련된 접근법에서, 면역크로마토그래피가 사용된다.

일부 실시양태에서, 변이체 판토테네이트 키나제는 비효소 부분을 포함한 융합 단백질로서 발현된다. 일부 실시양태에서, 변이체 판토테네이트 키나제 서열은 정제 촉진 도메인에 융합된다. 본원에서 사용되는 바, "정제 촉진 도메인"이라는 용어는 융합되는 폴리펩티드의 정제를 매개하는 도메인을 지칭한다. 적합한 정제 도메인으로는 금속 킬레이팅 펩티드, 고정된 금속상에서 정제를 가능하게 하는, 히스티딘-트립토판 모듈, 글루타티온에 결합하는 서열(예컨대, GST), 헤마글루티닌(HA) 태그(인플루엔자 헤마글루티닌 단백질로부터 유래된 에피토프에 상응; 예컨대, 문헌 [Wilson et al., Cell 37:767 [1984]] 참조), 말토스 결합 단백질 서열, FLAGS 확장/친화성 정제 시스템(예컨대, Immunex Corp로부터 입수가능한 시스템)에서 이용되는 FLAG 에피토프 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본원에 기술된 조성물 및 방법에서의 사용이 고려되는 한 발현 벡터는 엔테로키나제 절단 부위에 의해 이격된 폴리히스티딘 영역에 융합된 본 발명의 폴리펩티드를 포함하는 융합 단백질의 발현을 제공한다. 히스티딘 잔기는 IMIAC(고정된 금속 이온 친화성 크로마토그래피: immobilized metal ion affinity chromatography; 예컨대, 문헌 [Porath et al., Prot. Exp. Purif., 3:263-281 [1992]] 참조) 상에서 정제를 용이하게 하는 한편, 엔테로키나제 절단 부위는 융합 단백질로부터 변이체 판토테네이트 키나제 폴리펩티드를 분리시키기 위한 수단을 제공한다. pGEX 벡터(Promega)는 글루타티온 S-트랜스퍼라제(GST: glutathione S-transferase)와의 융합 단백질로서 외래 폴리펩티드를 발현시키는 데 사용될 수 있다. 일반적으로, 상기 융합 단백질은 가용성이고, 리간드-아가로스 비드(예컨대, GST-융합체의 경우 글루타티온-아가로스)에 흡착 후, 유리 리간드 존재에서 용출시킴으로써 용해된 세포로부터 쉽게 정제될 수 있다.

따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 조작된 효소 폴리펩티드 발현에 적합한 조건하에서 조작된 효소 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 발현할 수 있는 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 조작된 효소 폴리펩티드를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 본원에 기술된 바와 같이, 효소 폴리펩티드를 단리 및/또는 정제하는 단계를 추가로 포함한다.

숙주 세포에 적절한 배양 배지 및 성장 조건은 당업계에 널리 공지되어 있다. 효소 폴리펩티드의 발현을 위한 폴리뉴클레오티드를 세포 내로 도입시키기 위한 임의의 적합한 방법이 본 발명에서 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 적합한 기술로는 특히 전기천공, 바이오리스틱스 입자 충격, 리포솜 매개 형질감염, 염화칼슘 형질감염, 및 원형질체 융합을 포함한다.

본 발명의 다양한 특징 및 실시양태가 하기의 대표적인 실시예에서 예시되지만, 이는 제한하는 것이 아니라, 예시를 위한 것으로 의도된다.

실험부

실험 및 달성된 결과를 포함하는 하기 실시예는 단지 예시의 목적으로 제공되며, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 실제로, 하기 기술되는 다수의 시약 및 장비에 대한 적합한 공급처가 다양하게 존재한다. 본 발명은 어느 시약 또는 장비 품목에 대해 어느 특정 공급처로 제한되는 것으로 의도되지 않는다.

하기 실험 개시내용에서, 하기 약어가 적용된다: M(몰 농도); mM(밀리몰 농도), uM 및 μM(마이크로몰 농도); nM(나노몰 농도); mol(몰); gm 및 g(그램); mg(밀리그램); ug 및 ㎍(마이크로그램); L 및 ℓ(리터); ml 및 mL(밀리리터); cm(센티미터); mm(밀리미터); um 및 ㎛(마이크로미터); sec(초); min(s)(분); h 및 hr(시간); U(단위); MW(분자량: molecular weight); rpm(분당 회전수: rotations per minute); psi 및 PSI(제곱 인치당 파운드: pounds per square inch); ℃(섭씨 온도); RT 및 rt(실온: room temperature); RH(상대 습도: relative humidity); CV(변동 계수: coefficient of variability); CAM 및 cam(클로람페니콜); PMBS(폴리믹신 B 술페이트: polymyxin B sulfate); IPTG(이소프로필 β-D-1-티오갈락토피라노시드); LB(루리아 브로쓰: Luria broth); TB(테리픽 브로쓰: Terrific Broth); SFP(진탕 플라스크 분말: shake flask powder); CDS(코딩 서열: coding sequence); DNA(데옥시리보핵산: deoxyribonucleic acid); RNA(리보핵산: ribonucleic acid); nt(뉴클레오티드; 폴리뉴클레오티드); aa(아미노산: amino acid; 폴리펩티드); E. 콜라이 W3110(미국 코네티컷주 뉴헤이븐에 소재하는 Coli Genetic Stock Center[CGSC]로부터 이용가능한, 일반적으로 사용되는 실험실용 E. 콜라이 균주); HTP(고처리량: high throughput); HPLC(고압 액체 크로마토그래피: high pressure liquid chromatography); HPLC-UV(HPLC-자외선 가시광선); 1H NMR(양성자 핵 자기 공명 분광법); FIOPC(양성 대조군 대비 개선 배수: fold improvements over positive control); 시그마(Sigma) 및 시그마-알츠리치(Sigma-Aldrich)(Sigma-Aldrich: 미국 미주리주 세인트 루이스 소재); 디프코(Difco)(Difco Laboratories, BD Diagnostic Systems: 미국 미시간주 디트로이트 소재); 마이크로플루이딕스(Microfluidics)(Microfluidics: 미국 매사추세츠주 웨스트우드 소재); 라이프 테크놀러지즈(Life Technologies)(Life Technologies, Fisher Scientific의 지부, 미국 매사추세츠주 월섬 소재); 암레스코(Amresco)(Amresco, LLC: 미국 오하이오주 솔론 소재); 카보신쓰(Carbosynth) (Carbosynth, Ltd.: 영국 버크셔 소재); 바리안(Varian)(Varian Medical Systems: 미국 캘리포니아주 팔로알토 소재); 애질런트(Agilent)(Agilent Technologies, Inc.: 미국 캘리포니아주 산타클라라 소재); 인폴스(Infors)(Infors USA Inc.: 미국 메릴랜드주 아나폴리스 정션 소재); 및 써모트론(Thermotron)(Thermotron, Inc.: 미국 미시간주 홀랜드 소재).

실시예 1

변이체 제조

본 발명의 변이체를 제조하는 데 사용된 진화된 판토테네이트 키나제(EV-PanK)에 대한 모체 유전자는 E. 콜라이 판토테네이트 키나제였다. 상기 유전자를 합성하고, pET-30a(+) 벡터로 클로닝하였다. BL21(DE3) E. 콜라이 균주에서의 발현을 위해 유전자 서열을 최적화하였다.

BL21(DE3) E. 콜라이 세포를 PanK 코딩 유전자를 함유하는 각 플라스미드로 형질전환시키고, 1% 글루코스 및 50 ㎍/mL 카나마이신(KAN)을 함유하는 루리아 브로쓰(LB) 어가 상에 플레이팅하고, 37℃에서 밤새도록 성장시켰다. 단일 콜로니를 취하고, 96 웰 얕은 마이크로타이터 플레이트의 1% 글루코스 및 50 ㎍/mL KAN을 함유하는 180 ㎕ LB에 접종하였다. 플레이트를 대기 투과성 씰(permeable seal)로 밀봉하고, 배양물을 30℃, 200 rpm 및 85% 상대 습도(RH)에서 밤새도록 성장시켰다. 이어서, 10 ㎕의 각 세포 배양물을 390 ㎕ TB, 50 ㎍/mL KAN을 함유하는 96 웰 깊은 웰 플레이트의 웰로 옮겼다. 깊은 웰 플레이트를 대기 투과성 씰로 밀봉하고, OD₆₀₀ 0.6-0.8에 도달할 때까지 30℃, 250 rpm 및 85% RH에서 인큐베이션시켰다. 이어서, 세포 배양물을 1 mM의 최종 농도까지 이소프로필 티오글리코시드(IPTG)에 의해 유도시키고, 30℃, 250 rpm에서 밤새도록 인큐베이션시켰다. 이어서, 세포를 4,000 rpm으로 10 min 동안 원심분리를 사용하여 펠릿화시켰다. 상청액을 폐기하고, 펠릿은 용해 전에 -80℃에서 냉동시켰다.

50 mM 트리에탄올 아민 완충제, pH 7.5, 1 mg/mL 리소자임, 0.5 mg/mL PMBS, 및 0.05 % v/v DN아제를 함유하는 300 ㎕ 용해 완충제로 냉동된 펠릿을 용해시켰다. 용해 혼합물을 실온(RT)에서 2.5시간 동안 진탕시켰다. 이어서, 플레이트를 4℃에서 4,000 rpm으로 10 min 동안 원심분리하였다. 이어서, 상청액을 생체촉매 반응에서 활성 수준을 측정하기 위한 정화된 용해물로서 사용하였다.

실시예 2

활성 검정법

잘 확립된 기술(예컨대, 앞서 확립된 유익한 돌연변이의 재조합)을 이용하여 라이브러리를 제조하였다. 각 유전자에 의해 코딩되는 폴리펩티드를 HTP에서 제조하고, 정화된 용해물은 실시예 1에 기술된 바와 같이 생성하였다.

각 50 ㎕씩의 반응을 10 ㎕의 정화된 용해물 용액, 5-40 g/L 화합물 3(EGA), 50 mM 인산나트륨 완충제(pH 7.5)를 포함하는 얕은 96 웰 플레이트에서 수행하였다. 플레이트를 가열 밀봉하고, 30℃에서 인큐베이션시키고, 20시간 동안 85% RH로 유지된 50 mm 투사 폴스 진탕기에서 600 RPM으로 교반하였다.

발색단 함유 종을 제조하고, 단순 반응 모니터링할 수 있도록 하기 위해, 반응 샘플을 2,4-디니트로페닐히드라진(DNPH)로 유도체화시켰다. DNPH 유도체화를 통해 DNPH와 알데히드, 예컨대, 본 발명을 위해 연구되는 글리세르알데히드 사이에 공유 결합이 생성된다. 반응 후, 20 uL의 반응물을 새 96 웰 플레이트 중에서 200 uL DNPH(2.5% 6 N HCl을 포함하는 DMSO 중 15 mg/mL)와 조합하였다. 유도체화 반응물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 샘플을 UHPLC-MS에 의해 시험하기 위해 제제 중에서 0.22 미크론 96 웰 필터 플레이트를 이용하여 원심분리하여 여과하였다.

분석 방법을 이용하여 각 샘플의 활성을 측정하였고, 원하는 생성물, 포스포-에티닐 글리세르알데히드의 질량 스펙트럼(MS: mass spectrum) 신호를 모니터링하였다(SIM = 373). UHPLC-MS 방법은 조르박스 이클립스(Zorbax Eclipse) HD C18 칼럼 상에서 1 mL/min로 전개되는 등용매 방법이다. 60% A 및 40% B의 비로, 이동상 A는 0.05% 포름산과 함께 H2O로 구성되고, 이동상 B는 0.05% 포름산과 함께 아세토니트릴로 구성된다.

각 변이체에 대한 MS 면적 계수를 동일한 96 웰 플레이트 상에 함유된 8개의 양성 모체 효소 샘플에 대한 평균 MS 면적 계수로 나눔으로써 변이체 효소의 활성을 계산하였다. 앞서 결정된 표준 곡선을 이용하여 각 변이체에 의해 제조된 생성물의 양을 계산하였다.

하기 표는 현저히 개선된 효소 활성 및 증가된 기질 로드에 대한 내성을 갖는 진화된 효소 시리즈의 활성을 열거한다.

실시예 3

pCK110900에서의 조작된 폴리펩티드의 제조

서열번호 30을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열(즉, 서열번호 29)을 pCK110900 벡터 시스템으로 클로닝한 후(예컨대, 미국 특허 제9,714,437호(상기 특허는 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다) 참조), 이어서, lac 프로모터의 제어하에 E. 콜라이 W3110fhuA에서 발현시켰다.

96 웰 포맷에서, 단일 콜로니를 취하고, 30℃, 200 rpm, 85% 습도에서 1% 글루코스 및 30 ㎍/mL CAM을 함유하는 180 ㎕ LB 중에서 성장시켰다. 밤새도록 성장시킨 후, 30 ㎍/mL CAM과 함께 380 ㎕ TB를 함유하는 깊은 웰 플레이트로 20 ㎕ 성장된 배양물을 옮겼다. 배양물을 85% 습도하에 30℃에서 250 rpm으로 성장시켰다. 배양물의 광학 밀도(OD₆₀₀)가 0.6 - 0.8에 도달하였을 때, IPTG 첨가에 의해 판토테네이트 키나제 유전자의 발현을 최종 농도 1 mM까지 유도하였다. 유도 후, 성장은 18-20시간 동안 계속 진행시켰다. 세포를 4,000 rpm으로 4℃에서 10분 동안 원심분리하여 수확하고, 배지를 폐기하였다. 사용 준비가 될 때까지 세포 펠릿을 -80℃에서 보관하였다. 검정법을 수행하기 전, 1 g/L 리소자임 및 0.5 g/L PMBS와 함께 50 mM 인산칼륨을 함유하는 250 ㎕ 용해 완충제(pH 7.5) 중에 세포 펠릿을 재현탁시켰다. 플레이트를 실온에서 2시간 동안 마이크로타이터 플레이트 진탕기 상에서 중간 속도로 진탕시키면서 교반하였다. 이어서, 플레이트를 4℃에서 4,000 rpm으로 20분 동안 원심분리하고, 정화된 상청액을 하기 기술되는 HTP 검정 반응에서 사용하였다.

진탕 플라스크 방법을 사용하여 조작된 판토테네이트 키나제 폴리펩티드 진탕 플라스크 분말(SFP)을 생성할 수 있으며, 이는 2차 스크리닝 검정법을 위해, 및/또는 본원에 기술된 생체촉매 프로세스에서 사용하는 데 유용하다. 효소의 진탕 플라스크 분말(SFP) 제제는 HTP 검정법에서 세포 용해물과 비교하였을 때 더 정제된 조작된 효소 제제(예컨대, 전체 단백질의 최대 30%)를 제공하고, 이는 또한 더 농축된 효소 용액의 사용을 허용한다. 배양을 시작하기 위해, 관심 조작된 폴리펩티드를 코딩하는 플라스미드를 함유하는 E. 콜라이의 단일 콜로니를 30 ㎍/mL CAM 및 1% 글루코스를 포함하는 50 mL LB에 접종하였다. 배양물을 250 rpm으로 진탕시키면서, 30℃ 인큐베이터에서 밤새도록(적어도 16시간) 성장시켰다. 밤새도록 성장시킨 후, 배양물의 OD₆₀₀을 측정하였다. 성장된 배양물을 1 L 진탕 플라스크에서 30 ㎍/mL CAM을 포함하는 250 mL TB 내에서 최종 OD₆₀₀이 0.2가 될 때까지 희석하였다. OD₆₀₀ 0.6-0.8에 도달할 때까지, 250 mL 배양물을 30℃에서, 250 rpm으로 성장시켰다. IPTG 첨가에 의해 판토테네이트 키나제 유전자의 발현을 최종 농도 1 mM까지 유도하고, 성장은 추가로 18-20시간 동안 계속 진행시켰다. 미리 중량 측정된 원심분리기 병으로 배양물을 옮겨 세포를 수확한 후, 4,000 rpm으로 4℃에서 20분 동안 원심분리하였다. 세포 펠릿을 재현탁시키고, 30 mL 저온 50 mM 인산칼륨, pH 7.5 완충제로 세척하고, 4,000 rpm으로 4℃에서 20분 동안 다시 원심분리하였다. 상청액을 폐기하고, 남은 세포 펠릿의 중량을 측정하였다. 세포를 용해 전에 적어도 2시간 동안 -80에서 냉동 보관하였다. 일부 실시양태에서, 사용 준비가 될 때까지 세포를 -80℃에서 보관한다. 용해를 위해, 세포 펠릿을 세포 펠릿 1 g당 6 mL의 저온 50 mM 인산칼륨(pH 7.5) 중에 재현탁시켰다. 110 L 마이크로플루다이저(MICROFLUIDIZER)^® 프로세서 시스템(Microfluidics)을 이용하여 재현탁된 세포를 용해시켰다. 10,000 rpm으로 4℃에서 60분 동안 원심분리하여 세포 잔해물을 제거하였다. 당업계에 공지된 표준 방법을 이용하여, 정화된 용해물을 수집하고, -80℃에서 냉동시킨 후, 동결건조시켰다. 냉동된 정화된 용해물을 동결건조시켜 조(crude) 조작된 폴리펩티드를 포함하는 건조된 진탕 플라스크 분말을 제공한다.

실시예 4

개선된 활성을 위한 서열번호 30으로부터 유래된 조작된 폴리펩티드의 진화 및 스크리닝

서열번호 30의 판토테네이트 키나제 활성을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 조작된 폴리뉴클레오티드(즉, 서열번호 29)를 사용하여 하기 표 4-1의 추가로 조작된 폴리펩티드를 생성하였다. 이들 폴리펩티드는 출발 폴리펩티드와 비교하여 개선된 개선된 판토테네이트 키나제 활성(예컨대, 에티닐 글리세르알데히드에서 에티닐 글리세르알데히드 포스페이트 생성물로의 전환율(%))을 보였다.

<표 4-1>

HTP 검정법과 함께 상기 기술된 바와 같은 유도 진화 방법 및 하기 기술되는 분석 방법을 이용하여 서열번호 30의 "백본" 아미노산 서열로부터 조작된 폴리펩티드를 생성하였다.

유도 진화는 서열번호 29에 기재된 폴리뉴클레오티드에서부터 시작하였다. 이어서, 조작된 폴리펩티드를 출발 "백본" 유전자 서열로서 선택하였다. 각종의 널리 공지된 기술(예컨대, 포화 돌연변이유발법, 앞서 확인된 유익한 아미노산 차이의 재조합)을 이용하여 조작된 폴리펩티드의 라이브러리를 생성하고, 에티닐 글리세르알데히드 기질을 에티닐 글리세르알데히드 포스페이트 생성물로 (반응식 1에 제시된 화합물 6에서 화합물 5로) 전환시킬 수 있는 폴리펩티드의 능력을 측정한 HTP 검정법 및 분석 방법을 사용하여 스크리닝하였다.

효소 검정법은 96 웰 포맷으로 HTP 효소 용해물, 20 g/L(151 mM) 에티닐 글리세르알데히드, 2 eq. 아세틸 포스페이트, 5 g/L(9.8 mM) ATP, 20 g/L의, 써모토가 마리티마(Thermotoga maritima)로부터의 WT 아세테이트 키나제, 10 mM MgCl₂, 100 mM 인산칼륨(pH 7.8)(최종 농도)을 포함한 100 ㎕의 총 부피/웰로 수행하였다. 각 웰에 하기를 첨가하여 반응을 수행하였다: (i) 5 g/L 에티닐 글리세르알데히드, 2 eq. 아세틸 포스페이트, 6.25 g/L ATP, 25 g/L의, 써모토가 마리티마로부터의 WT 아세테이트 키나제, 12.5 mM MgCl₂, 15 mM 인산칼륨을 함유하는 80 ㎕ 용액. 혼합물의 pH는 7.8로 조정하였고, (ii) 50 mM 인산칼륨, pH 7.5 완충제 중에서 4배 희석된 (상기 기술된 바와 같이 제조된) HTP 정화된 용해물 20 ㎕. 반응 플레이트를 가열 밀봉하고, 600 rpm으로 30℃에서 20-22시간 동안 진탕시켰다.

20-22시간 후, 10 ㎕의 샘플을 별개의 플레이트로 옮겼다. 샘플을 물 중 190 ㎕의 20 g/L(S)-(-)-1-아미노-2-(메톡시메틸)피롤리딘과 혼합하였다. 플레이트를 밀봉하고, 400 rpm으로 25℃에서 1시간 동안 진탕시켰다. 200 ㎕ CH₃CN을 첨가하여 유도체화 반응을 ??칭하였다. 이어서, 샘플을 마이크로타이터 플레이트 진탕기 중 실온에서 진탕시킨 후, 이어서, 4,000 rpm으로 4℃에서 10 min 동안 원심분리하였다. ??칭된 샘플을 UPLC 분석 전에 물 중에서 10x로 추가로 희석하였다. UPLC 전개 파라미터는 하기 기술되어 있다.

<표 4-2>

실시예 5

개선된 활성을 위한 서열번호 60으로부터 유래된 조작된 폴리펩티드의 진화 및 스크리닝

서열번호 60의 판토테네이트 키나제 활성을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 조작된 폴리뉴클레오티드(즉, 서열번호 59)를 사용하여 하기 표 5-1의 추가로 조작된 폴리펩티드를 생성하였다. 이들 폴리펩티드는 출발 폴리펩티드와 비교하여 개선된 개선된 판토테네이트 키나제 활성(예컨대, 에티닐 글리세르알데히드에서 에티닐 글리세르알데히드 포스페이트 생성물로의 전환율(%))을 보였다. HTP 검정법과 함께 상기 기술된 바와 같은 유도 진화 방법 및 하기 기술되는 분석 방법을 이용하여 서열번호 59의 "백본" 아미노산 서열로부터 짝수 번호의 서열 식별자의 아미노산 서열을 갖는 조작된 폴리펩티드를 생성하였다.

유도 진화는 서열번호 59에 기재된 폴리뉴클레오티드에서부터 시작하였다. 이어서, 조작된 폴리펩티드를 출발 "백본" 유전자 서열로서 선택하였다. 각종의 널리 공지된 기술(예컨대, 포화 돌연변이유발법, 앞서 확인된 유익한 아미노산 차이의 재조합)을 이용하여 조작된 폴리펩티드의 라이브러리를 생성하고, 에티닐 글리세르알데히드 기질을 에티닐 글리세르알데히드 포스페이트 생성물로 전환시킬 수 있는 폴리펩티드의 능력을 측정한 HTP 검정법 및 분석 방법을 사용하여 스크리닝하였다.

효소 검정법은 96 웰 포맷으로 HTP 효소 용해물, 30 g/L(227 mM) 에티닐 글리세르알데히드, 2 eq. 아세틸 포스페이트, 5 g/L(9.8 mM) ATP, 20 g/L의, 써모토가 마리티마로부터의 WT 아세테이트 키나제, 10 mM MgCl₂, 100 mM 인산칼륨(pH 7.8)(최종 농도)을 포함한 100 ㎕의 총 부피/웰로 수행하였다. 각 웰에 하기를 첨가하여 반응을 수행하였다: (i) 34.9 g/L 에티닐 글리세르알데히드, 528 mM 아세틸 포스페이트, 5.8 g/L ATP, 3.3 g/L의, 써모토가 마리티마로부터의 WT 아세테이트 키나제, 11.6 mM MgCl₂, 116 mM 인산칼륨을 함유하는 86 ㎕ 용액. 혼합물의 pH는 7.8로 조정하였고, (ii) (상기 기술된 바와 같이 제조된) HTP 정화된 용해물 14 ㎕. 반응 플레이트를 가열 밀봉하고, 600 rpm으로 30℃에서 20-22시간 동안 진탕시켰다.

20-22시간 후, 200 ㎕의 50 mM 인산칼륨(pH 7.5)과 샘플을 혼합하였다. 별개의 플레이트에서, 20 ㎕의 샘플을 옮기고, 물 중 180 ㎕의 6 g/L (S)-(-)-1-아미노-2-(메톡시메틸)피롤리딘 용액과 혼합하였다. 플레이트를 밀봉하고, 400 rpm으로 25℃에서 1시간 동안 진탕시켰다. 200 ㎕ CH₃CN을 첨가하여 유도체화 반응을 ??칭하였다. 이어서, 샘플을 마이크로타이터 플레이트 진탕기 중 실온에서 진탕시킨 후, 이어서, 4,000 rpm으로 4℃에서 10 min 동안 원심분리하였다. ??칭된 샘플을 UPLC 분석 전에 물 중에서 2x로 추가로 희석하였다.

실시예 6

개선된 활성 및 열안정성을 위한 서열번호 132로부터 유래된 조작된 폴리펩티드의 진화 및 스크리닝

서열번호 132의 판토테네이트 키나제 활성을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 조작된 폴리뉴클레오티드(즉, 서열번호 131)를 사용하여 하기 표 6-1의 추가로 조작된 폴리펩티드를 생성하였다. 이들 폴리펩티드는 출발 폴리펩티드와 비교하여 개선된 개선된 판토테네이트 키나제 활성(예컨대, 에티닐 글리세르알데히드에서 에티닐 글리세르알데히드 포스페이트 생성물로의 전환율(%))을 보였다. HTP 검정법과 함께 상기 기술된 바와 같은 유도 진화 방법 및 하기 기술되는 분석 방법을 이용하여 서열번호 132의 "백본" 아미노산 서열로부터 짝수 번호의 서열 식별자의 아미노산 서열을 갖는 조작된 폴리펩티드를 생성하였다.

유도 진화는 서열번호 131에 기재된 폴리뉴클레오티드에서부터 시작하였다. 이어서, 조작된 폴리펩티드를 출발 "백본" 유전자 서열로서 선택하였다. 각종의 널리 공지된 기술(예컨대, 포화 돌연변이유발법, 앞서 확인된 유익한 아미노산 차이의 재조합)을 이용하여 조작된 폴리펩티드의 라이브러리를 생성하고, 에티닐 글리세르알데히드 기질을 에티닐 글리세르알데히드 포스페이트 생성물로 전환시킬 수 있는 폴리펩티드의 능력을 측정한 HTP 검정법 및 분석 방법을 사용하여 스크리닝하였다.

효소를 앞서 기술된 바와 같이 용해시켰다. 정화된 용해물을 바이오-래드(Bio-RAD) 하드 쉘 PCR 플레이트로 옮기고, 34℃에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 용해물을 미리 인큐베이션시킨 후, 40 ㎕의 정화된 용해물을 60 ㎕의 50 mM 인산칼륨(pH 7.5)과 혼합하여 40%로 희석하였다.

효소 검정법은 96 웰 포맷으로 HTP 효소 용해물, 30 g/L(227 mM) 에티닐 글리세르알데히드, 2 eq. 아세틸 포스페이트, 5 g/L(9.8 mM) ATP, 20 g/L의, 써모토가 마리티마로부터의 WT 아세테이트 키나제, 10 mM MgCl₂, 100 mM 인산칼륨(pH 7.8)(최종 농도)을 포함한 100 ㎕의 총 부피/웰로 수행하였다. 각 웰에 하기를 첨가하여 반응을 수행하였다: (i) 34.3 g/L 에티닐 글리세르알데히드, 519 mM 아세틸 포스페이트, 5.7 g/L ATP, 2.9 g/L의, 써모토가 마리티마로부터의 WT 아세테이트 키나제, 11.4 mM MgCl₂, 114 mM 인산칼륨을 함유하는 87.5 ㎕ 용액. 혼합물의 pH는 7.8로 조정하였고, (ii) (상기 기술된 바와 같이 제조된) 희석되고, 미리 가열된 용해물 12.5 ㎕. 반응 플레이트를 가열 밀봉하고, 600 rpm으로 30℃에서 20-22시간 동안 진탕시켰다.

20-22시간 후, 200 ㎕의 50 mM 인산칼륨(pH 7.5)과 샘플을 혼합하였다. 별개의 플레이트에서, 20 ㎕의 샘플을 옮기고, 물 중 180 ㎕의 6 g/L (S)-(-)-1-아미노-2-(메톡시메틸)피롤리딘 용액과 혼합하였다. 플레이트를 밀봉하고, 400 rpm으로 25℃에서 1시간 동안 진탕시켰다. 200 ㎕ CH3CN을 첨가하여 유도체화 반응을 ??칭하였다. 이어서, 샘플을 마이크로타이터 플레이트 진탕기 중 실온에서 진탕시킨 후, 이어서, 4,000 rpm으로 4℃에서 10 min 동안 원심분리하였다. ??칭된 샘플을 UPLC 분석 전에 물 중에서 2x로 추가로 희석하였다.

<표 6-1>

미리 가열된 용해물 이외에도, 하기 표 6-2로부터의 변이체를 비롯한, 활성 범위가 넓은 다수의 변이체를 비가열된 용해물을 이용하여 재성장시키고, 재평가하였다. 반응은 상기 기술된 바와 같이 수행하되, 단, 예외적으로, 가열 단계는 생략하였다. 하기 표 6-2에는 비가열 조건하에서 서열번호 132에 비하여 개선된 변이체가 열거되어 있다.

<표 6-2>

실시예 7

개선된 활성 및 열안정성을 위한 서열번호 222로부터 유래된 조작된 폴리펩티드의 진화 및 스크리닝

서열번호 222의 판토테네이트 키나제 활성을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 조작된 폴리뉴클레오티드(즉, 서열번호 221)를 사용하여 하기 표 7-1의 추가로 조작된 폴리펩티드를 생성하였다. 이들 폴리펩티드는 출발 폴리펩티드와 비교하여 개선된 개선된 판토테네이트 키나제 활성(예컨대, 에티닐 글리세르알데히드에서 에티닐 글리세르알데히드 포스페이트 생성물로의 전환율(%))을 보였다. HTP 검정법과 함께 상기 기술된 바와 같은 유도 진화 방법 및 하기 기술되는 분석 방법을 이용하여 서열번호 222의 "백본" 아미노산 서열로부터 짝수 번호의 서열 식별자의 아미노산 서열을 갖는 조작된 폴리펩티드를 생성하였다.

유도 진화는 서열번호 221에 기재된 폴리뉴클레오티드에서부터 시작하였다. 이어서, 조작된 폴리펩티드를 출발 "백본" 유전자 서열로서 선택하였다. 각종의 널리 공지된 기술(예컨대, 포화 돌연변이유발법, 앞서 확인된 유익한 아미노산 차이의 재조합)을 이용하여 조작된 폴리펩티드의 라이브러리를 생성하고, 에티닐 글리세르알데히드 기질을 에티닐 글리세르알데히드 포스페이트 생성물로 전환시킬 수 있는 폴리펩티드의 능력을 측정한 HTP 검정법 및 분석 방법을 사용하여 스크리닝하였다.

효소 검정법은 96 웰 포맷으로 HTP 효소 용해물, 18 g/L(136 mM) 에티닐 글리세르알데히드, 2 eq. 아세틸 포스페이트, 5 g/L(9.8 mM) ATP, 20 g/L의, 써모토가 마리티마로부터의 WT 아세테이트 키나제, 10 mM MgCl₂, 100 mM 인산칼륨(pH 7.8)(최종 농도)을 포함한 50 ㎕의 총 부피/웰로 수행하였다. 각 웰에 하기를 첨가하여 반응을 수행하였다: (i) 0.8 g/L 에티닐 글리세르알데히드, 315 mM 아세틸 포스페이트, 5.8 g/L ATP, 23.1 g/L의, 써모토가 마리티마로부터의 WT 아세테이트 키나제, 11.5 mM MgCl₂, 115 mM 인산칼륨을 함유하는 43.3 ㎕ 용액. 혼합물의 pH는 7.8로 조정하였고, (ii) 6.7 ㎕의 1.5% (v/v) 희석된 PanK HTP 용해물. 반응 플레이트를 가열 밀봉하고, 600 rpm으로 30℃에서 20-22시간 동안 진탕시켰다.

실시예 8

개선된 활성을 위한 서열번호 230으로부터 유래된 조작된 폴리펩티드의 진화 및 스크리닝

서열번호 230의 판토테네이트 키나제 활성을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 조작된 폴리뉴클레오티드(즉, 서열번호 229)를 사용하여 하기 표 8-1의 추가로 조작된 폴리펩티드를 생성하였다. 이들 폴리펩티드는 출발 폴리펩티드와 비교하여 개선된 개선된 판토테네이트 키나제 활성(예컨대, 에티닐 글리세르알데히드에서 에티닐 글리세르알데히드 포스페이트 생성물로의 전환율(%))을 보였다. HTP 검정법과 함께 상기 기술된 바와 같은 유도 진화 방법 및 하기 기술되는 분석 방법을 이용하여 서열번호 230의 "백본" 아미노산 서열로부터 짝수 번호의 서열 식별자의 아미노산 서열을 갖는 조작된 폴리펩티드를 생성하였다.

유도 진화는 서열번호 229에 기재된 폴리뉴클레오티드에서부터 시작하였다. 이어서, 조작된 폴리펩티드를 출발 "백본" 유전자 서열로서 선택하였다. 각종의 널리 공지된 기술(예컨대, 포화 돌연변이유발법, 앞서 확인된 유익한 아미노산 차이의 재조합)을 이용하여 조작된 폴리펩티드의 라이브러리를 생성하고, 에티닐 글리세르알데히드 기질을 에티닐 글리세르알데히드 포스페이트 생성물로 전환시킬 수 있는 폴리펩티드의 능력을 측정한 HTP 검정법 및 분석 방법을 사용하여 스크리닝하였다.

효소 검정법은 96 웰 포맷으로 HTP 효소 용해물, 3 g/L 에티닐 글리세르알데히드, 2 eq. 아세틸 포스페이트, 1 g/L ATP, 10 g/L의, 써모토가 마리티마로부터의 WT 아세테이트 키나제(AcK), 10 mM MgCl₂, 100 mM 인산칼륨(pH 6.8)(최종 농도)을 포함한 50 ㎕의 총 부피/웰로 수행하였다. 각 웰에 하기를 첨가하여 반응을 수행하였다: (i) 5 g/L 에티닐 글리세르알데히드, 75.7 mM 아세틸 포스페이트, 1.7 g/L ATP, 16.7 g/L의, 써모토가 마리티마로부터의 WT 아세테이트 키나제, 16.7 mM MgCl₂, 167 mM 인산칼륨을 함유하는 30 ㎕ 용액. 혼합물의 pH는 6.8로 조정하였고, (ii) 20 ㎕의 1.125% (v/v) 희석된 PanK HTP 용해물. 반응 플레이트를 가열 밀봉하고, 600 rpm으로 30℃에서 3시간 동안 진탕시켰다.

3시간 후, 100 ㎕의 50 mM 인산칼륨(pH 7.5)과 샘플을 혼합하였다. 별개의 플레이트에서, 20 ㎕의 샘플을 옮기고, 물 중 180 ㎕의 5 g/L (S)-(-)-1-아미노-2-(메톡시메틸)피롤리딘 용액과 혼합하였다. 플레이트를 밀봉하고, 400 rpm으로 25℃에서 1시간 동안 진탕시켰다. 200 ㎕ CH₃CN을 첨가하여 유도체화 반응을 ??칭하였다. 이어서, 샘플을 마이크로타이터 플레이트 진탕기 중 실온에서 진탕시킨 후, 이어서, 4,000 rpm으로 4℃에서 10 min 동안 원심분리하였다. ??칭된 샘플을 UPLC 분석 전에 물 중에서 5x로 추가로 희석하였다.

고처리량 스크리닝으로부터 얻은 히트 변이체를 250 mL 진탕 플라스크 중에서 성장시키고, 효소 분말을 생성하였다. 상기 기술된 것과 유사한 검정법을 이용하여, 0.025 - 0.5 g/L 효소 분말, 3 g/L 에티닐 글리세르알데히드, 2 당량의 아세틸 포스페이트, 1 g/L ATP, 10g/L AcK WT, 10 mM MgCl₂, 100 mM 인산칼륨(pH 6.8), 600 rpm, 30℃, 3시간을 이용함으로써 효소 분말의 활성을 평가하였다. 활성이 개선된 폴리펩티드는 하기 표 8-1에 열거되어 있다.

실시예 9

개선된 활성을 위한 서열번호 240으로부터 유래된 조작된 폴리펩티드의 진화 및 스크리닝

서열번호 240의 판토테네이트 키나제 활성을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 조작된 폴리뉴클레오티드(즉, 서열번호 239)를 사용하여 하기 표 9-1의 추가로 조작된 폴리펩티드를 생성하였다. 이들 폴리펩티드는 출발 폴리펩티드와 비교하여 개선된 개선된 판토테네이트 키나제 활성(예컨대, 에티닐 글리세르알데히드에서 에티닐 글리세르알데히드 포스페이트 생성물로의 전환율(%))을 보였다. HTP 검정법과 함께 상기 기술된 바와 같은 유도 진화 방법 및 하기 기술되는 분석 방법을 이용하여 서열번호 240의 "백본" 아미노산 서열로부터 짝수 번호의 서열 식별자의 아미노산 서열을 갖는 조작된 폴리펩티드를 생성하였다.

유도 진화는 서열번호 239에 기재된 폴리뉴클레오티드에서부터 시작하였다. 이어서, 조작된 폴리펩티드를 출발 "백본" 유전자 서열로서 선택하였다. 각종의 널리 공지된 기술(예컨대, 포화 돌연변이유발법, 앞서 확인된 유익한 아미노산 차이의 재조합)을 이용하여 조작된 폴리펩티드의 라이브러리를 생성하고, 에티닐 글리세르알데히드 기질을 에티닐 글리세르알데히드 포스페이트 생성물로 전환시킬 수 있는 폴리펩티드의 능력을 측정한 HTP 검정법 및 분석 방법을 사용하여 스크리닝하였다.

효소 검정법은 96 웰 포맷으로 HTP 효소 용해물, 3 g/L 에티닐 글리세르알데히드, 2 eq. 아세틸 포스페이트, 0.125 g/L ATP, 0.5 g/L의 개선된 아세테이트 키나제(서열번호 272), 10 mM MgCl₂, 100 mM 인산칼륨(pH 6.8)(최종 농도)을 포함한 50 ㎕의 총 부피/웰로 수행하였다. 각 웰에 하기를 첨가하여 반응을 수행하였다: (i) 5 g/L 에티닐 글리세르알데히드, 75.7 mM 아세틸 포스페이트, 0.21 g/L ATP, 0.83 g/L의 개선된 아세테이트 키나제(서열번호 72), 16.7 mM MgCl₂, 167 mM 인산칼륨을 함유하는 30 ㎕ 용액. 혼합물의 pH는 6.8로 조정하였고, (ii) 20 ㎕의 2.5% (v/v) 희석된 PanK HTP 용해물. 반응 플레이트를 가열 밀봉하고, 600 rpm으로 30℃에서 3시간 동안 진탕시켰다.

3시간 후, 100 ㎕의 50 mM 인산칼륨(pH 7.5)과 샘플을 혼합하였다. 별개의 플레이트에서, 20 ㎕의 샘플을 옮기고, 메탄올 중 180 ㎕의 10 g/L O-벤질하이드록실아민 용액과 혼합하였다. 플레이트를 밀봉하고, 400 rpm으로 25℃에서 20-30분 동안 진탕시켰다. 하기 표 9-2에 기술된 방법을 이용하여 샘플을 UPLC 분석 전에 메탄올 중에서 4x로 추가로 희석하였다.

히트 변이체를 250 mL 진탕 플라스크 중에서 성장시키고, 효소 분말을 생성하였다. 상기 기술된 것과 유사한 검정법을 이용하여, 0.025 - 0.5 g/L SF 분말, 3 g/L 에티닐 글리세르알데히드, 2 eq. 아세틸 포스페이트, 0.1 g/L ATP, 0.5 g/L의 개선된 아세테이트 키나제(서열번호 272), 10 mM MgCl₂, 100 mM 인산칼륨(pH 6.8), 600 rpm, 30℃, 3h를 이용함으로써 효소 분말의 활성을 평가하였다. 활성이 개선된 폴리펩티드는 하기 표 9-1에 열거되어 있다.

실시예 10

개선된 활성을 위한 서열번호 252로부터 유래된 조작된 폴리펩티드의 진화 및 스크리닝

서열번호 252의 판토테네이트 키나제 활성을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 조작된 폴리뉴클레오티드(즉, 서열번호 251)를 사용하여 하기 표 8-1의 추가로 조작된 폴리펩티드를 생성하였다. 이들 폴리펩티드는 출발 폴리펩티드와 비교하여 개선된 개선된 판토테네이트 키나제 활성(예컨대, 에티닐 글리세르알데히드에서 에티닐 글리세르알데히드 포스페이트 생성물로의 전환율(%))을 보였다. HTP 검정법과 함께 상기 기술된 바와 같은 유도 진화 방법 및 하기 기술되는 분석 방법을 이용하여 서열번호 252의 "백본" 아미노산 서열로부터 짝수 번호의 서열 식별자의 아미노산 서열을 갖는 조작된 폴리펩티드를 생성하였다.

유도 진화는 서열번호 251에 기재된 폴리뉴클레오티드에서부터 시작하였다. 이어서, 조작된 폴리펩티드를 출발 "백본" 유전자 서열로서 선택하였다. 각종의 널리 공지된 기술(예컨대, 포화 돌연변이유발법, 앞서 확인된 유익한 아미노산 차이의 재조합)을 이용하여 조작된 폴리펩티드의 라이브러리를 생성하고, 에티닐 글리세르알데히드 기질을 에티닐 글리세르알데히드 포스페이트 생성물로 전환시킬 수 있는 폴리펩티드의 능력을 측정한 HTP 검정법 및 분석 방법을 사용하여 스크리닝하였다.

효소 검정법은 96 웰 포맷으로 HTP 효소 용해물, 3 g/L 에티닐 글리세르알데히드, 2 eq. 아세틸 포스페이트, 0.125 g/L ATP, 0.5 g/L의 개선된 아세테이트 키나제(서열번호 274), 10 mM MgCl₂, 100 mM 인산칼륨(pH 6.8)(최종 농도)을 포함한 50 ㎕의 총 부피/웰로 수행하였다. 각 웰에 하기를 첨가하여 반응을 수행하였다: (i) 5 g/L 에티닐 글리세르알데히드, 75.7 mM 아세틸 포스페이트, 0.21 g/L ATP, 0.83 g/L의 개선된 아세테이트 키나제(서열번호 274) 16.7 mM MgCl₂, 167 mM 인산칼륨을 함유하는 30 ㎕ 용액. 혼합물의 pH는 6.8로 조정하였고, (ii) 20 ㎕의 5% (v/v) 희석된 PanK HTP 용해물. 반응 플레이트를 가열 밀봉하고, 600 rpm으로 30℃에서 3시간 동안 진탕시켰다.

히트 변이체를 250 mL 진탕 플라스크 중에서 성장시키고, 효소 분말을 생성하였다. 상기 기술된 것과 유사한 검정법을 이용하여, 0.025 - 0.5 g/L SF 분말, 3 g/L 에티닐 글리세르알데히드, 2 eq. 아세틸 포스페이트, 0.1 g/L ATP, 0.5 g/L의 개선된 아세테이트 키나제(서열번호 274), 10 mM MgCl₂, 100 mM 인산칼륨(pH 6.8), 600 rpm, 30℃, 3h를 이용함으로써 효소 분말의 활성을 평가하였다. 본 실시예의 조작된 폴리펩티드를 발현시키고, 각 조작된 폴리펩티드의 아미노산 서열 초반부에 10 아미노산 히스티딘 태그를 이용하여 스크리닝하였다.

활성이 개선된 폴리펩티드는 하기 표 10-1에 열거되어 있다. 10 아미노산 히스티딘 태그가 없는 서열번호 252의 조작된 폴리펩티드인 서열번호 276 대비로 아미노산 차이가 열거되어 있다. 아미노산 차이에 대한 참조 서열로서 서열번호 276을 사용하여 본 실시예에 기술된 조작된 폴리펩티드들 간의 아미노산의 동일한 넘버링 및 잔기 차이/돌연변이 위치를 유지한다.

본 출원에서 인용된 모든 공개문헌, 특허, 특허 출원 및 다른 문헌들은 각각의 개별 공개문헌, 특허, 특허 출원 또는 다른 문헌이 모든 목적을 위해 참조로 포함되는 것으로 개별적으로 명시된 것과 같은 정도로 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.

다양한 구체적인 실시양태가 예시되고 기술되었지만, 본 발명(들)의 정신 및 범주로부터 벗어남 없이, 다양하게 변형될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

SEQUENCE LISTING <110> CODEXIS, INC. <120> ENGINEERED PANTOTHENATE KINASE VARIANT ENZYMES <130> CX2-177WO2 <140> <141> 2019-07-02 <150> 62/695,587 <151> 2018-07-09 <150> 62/822,301 <151> 2019-03-22 <160> 276 <210> 1 <211> 951 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Pantothenate Kinase from Escherichia coli <400> 1 atgagcatca aagagcagac cctgatgacc ccgtacctgc agttcgaccg taaccaatgg 60 gcggcgctgc gtgatagcgt tccgatgacc ctgagcgagg acgaaatcgc gcgtctgaag 120 ggtattaacg aggatctgag cctggaggaa gtggcggaaa tctacctgcc gctgagccgt 180 ctgctgaact tctatattag cagcaacctg cgtcgtcagg cggttctgga acaatttctg 240 ggtaccaacg gccagcgtat cccgtatatc attagcattg cgggtagcgt ggcggttggc 300 aaaagcacca ccgcgcgtgt gctgcaggcg ctgctgagcc gttggccgga gcaccgtcgt 360 gttgaactga tcaccaccga cggcttcctg cacccgaacc aagtgctgaa ggagcgtggt 420 ctgatgaaga aaaagggctt cccggaaagc tacgatatgc accgtctggt gaaatttgtt 480 agcgacctga agagcggtgt gccgaacgtt accgcgccgg tgtacagcca cctgatctat 540 gatgttattc cggacggcga taaaaccgtg gttcagccgg acatcctgat tctggagggt 600 ctgaacgtgc tgcaaagcgg catggactat ccgcacgatc cgcaccacgt gtttgttagc 660 gacttcgtgg attttagcat ctacgttgac gcgccggagg atctgctgca gacctggtat 720 attaaccgtt tcctgaaatt tcgtgagggt gcgttcaccg acccggatag ctactttcac 780 aactatgcga aactgaccaa ggaagaggcg atcaaaaccg cgatgaccct gtggaaggag 840 atcaactggc tgaacctgaa gcaaaacatt ctgccgaccc gtgaacgtgc gagcctgatt 900 ctgaccaaaa gcgcgaacca cgcggtggag gaagttcgtc tgcgtaagta a 951 <210> 2 <211> 316 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Pantothenate Kinase from Escherichia coli <400> 2 Met Ser Ile Lys Glu Gln Thr Leu Met Thr Pro Tyr Leu Gln Phe Asp 1 5 10 15 Arg Asn Gln Trp Ala Ala Leu Arg Asp Ser Val Pro Met Thr Leu Ser 20 25 30 Glu Asp Glu Ile Ala Arg Leu Lys Gly Ile Asn Glu Asp Leu Ser Leu 35 40 45 Glu Glu Val Ala Glu Ile Tyr Leu Pro Leu Ser Arg Leu Leu Asn Phe 50 55 60 Tyr Ile Ser Ser Asn Leu Arg Arg Gln Ala Val Leu Glu Gln Phe Leu 65 70 75 80 Gly Thr Asn Gly Gln Arg Ile Pro Tyr Ile Ile Ser Ile Ala Gly Ser 85 90 95 Val Ala Val Gly Lys Ser Thr Thr Ala Arg Val Leu Gln Ala Leu Leu 100 105 110 Ser Arg Trp Pro Glu His Arg Arg Val Glu Leu Ile Thr Thr Asp Gly 115 120 125 Phe Leu His Pro Asn Gln Val Leu Lys Glu Arg Gly Leu Met Lys Lys 130 135 140 Lys Gly Phe Pro Glu Ser Tyr Asp Met His Arg Leu Val Lys Phe Val 145 150 155 160 Ser Asp Leu Lys Ser Gly Val Pro Asn Val Thr Ala Pro Val Tyr Ser 165 170 175 His Leu Ile Tyr Asp Val Ile Pro Asp Gly Asp Lys Thr Val Val Gln 180 185 190 Pro Asp Ile Leu Ile Leu Glu Gly Leu Asn Val Leu Gln Ser Gly Met 195 200 205 Asp Tyr Pro His Asp Pro His His Val Phe Val Ser Asp Phe Val Asp 210 215 220 Phe Ser Ile Tyr Val Asp Ala Pro Glu Asp Leu Leu Gln Thr Trp Tyr 225 230 235 240 Ile Asn Arg Phe Leu Lys Phe Arg Glu Gly Ala Phe Thr Asp Pro Asp 245 250 255 Ser Tyr Phe His Asn Tyr Ala Lys Leu Thr Lys Glu Glu Ala Ile Lys 260 265 270 Thr Ala Met Thr Leu Trp Lys Glu Ile Asn Trp Leu Asn Leu Lys Gln 275 280 285 Asn Ile Leu Pro Thr Arg Glu Arg Ala Ser Leu Ile Leu Thr Lys Ser 290 295 300 Ala Asn His Ala Val Glu Glu Val Arg Leu Arg Lys 305 310 315 <210> 3 <211> 951 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Pantothenate Kinase from Escherichia coli variant <400> 3 atgagcatca aagagcagac cctgatgacc ccgtacctgc agttcgaccg taaccaatgg 60 gcggcgctgc gtgatagcgt tccgatgacc ctgagcgagg acgaaatcgc gcgtctgaag 120 ggtattaacg aggatctgag cctggaggaa gtggcggaaa tctacctgcc gctgagccgt 180 ctgctgaact tctatattag cagcaacctg cgtcgtcagg cggttctgga acaatttctg 240 ggtaccaacg gccagcgtat cccgtatatc attagcattg cgggtagcgt ggcggttggc 300 aaaagcacca ccgcgcgtgt gctgcaggcg ctgctgagcc gttggccgga gcaccgtcgt 360 gttgaactga tcaccaccga cggcttcctg cacccgaacc aagtgctgaa ggagcgtggt 420 ctgatgaaga aaaagggttt cccggaaagc tacgatatgc accgtctggt gaaatttgtt 480 agcgacctga agagcggtgt gccgaacgtt accgcgccgg tgtacagcca cctgatctat 540 gatgttattc cggacggcga taaaaccgtg gttcagccgg acatcctgat tctggagggt 600 ctgaacgtgc tgcaaagcgg catggactat ccgcacgatc cgcaccacgt gtttgttagc 660 gacttcgtgg attttagcat ctacgttgac gcgccggagg atctgctgca gacctggttc 720 attaaccgtt tcctgaaatt tcgtgagggt gcgttcaccg acccggatag ctactttcac 780 aactatgcga aactgaccaa ggaagaggcg atcaaaaccg cgatgaccat gtggaaggag 840 atgatgtggc tgaacctgaa gcaaaacatt ctgccgaccc gtgaacgtgc gagcctgatt 900 ctgaccaaaa gcgcgaacca cgcggtggag gaagttcgtc tgcgtaagta a 951 <210> 4 <211> 316 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Pantothenate Kinase from Escherichia coli variant <400> 4 Met Ser Ile Lys Glu Gln Thr Leu Met Thr Pro Tyr Leu Gln Phe Asp 1 5 10 15 Arg Asn Gln Trp Ala Ala Leu Arg Asp Ser Val Pro Met Thr Leu Ser 20 25 30 Glu Asp Glu Ile Ala Arg Leu Lys Gly Ile Asn Glu Asp Leu Ser Leu 35 40 45 Glu Glu Val Ala Glu Ile Tyr Leu Pro Leu Ser Arg Leu Leu Asn Phe 50 55 60 Tyr Ile Ser Ser Asn Leu Arg Arg Gln Ala Val Leu Glu Gln Phe Leu 65 70 75 80 Gly Thr Asn Gly Gln Arg Ile Pro Tyr Ile Ile Ser Ile Ala Gly Ser 85 90 95 Val Ala Val Gly Lys Ser Thr Thr Ala Arg Val Leu Gln Ala Leu Leu 100 105 110 Ser Arg Trp Pro Glu His Arg Arg Val Glu Leu Ile Thr Thr Asp Gly 115 120 125 Phe Leu His Pro Asn Gln Val Leu Lys Glu Arg Gly Leu Met Lys Lys 130 135 140 Lys Gly Phe Pro Glu Ser Tyr Asp Met His Arg Leu Val Lys Phe Val 145 150 155 160 Ser Asp Leu Lys Ser Gly Val Pro Asn Val Thr Ala Pro Val Tyr Ser 165 170 175 His Leu Ile Tyr Asp Val Ile Pro Asp Gly Asp Lys Thr Val Val Gln 180 185 190 Pro Asp Ile Leu Ile Leu Glu Gly Leu Asn Val Leu Gln Ser Gly Met 195 200 205 Asp Tyr Pro His Asp Pro His His Val Phe Val Ser Asp Phe Val Asp 210 215 220 Phe Ser Ile Tyr Val Asp Ala Pro Glu Asp Leu Leu Gln Thr Trp Phe 225 230 235 240 Ile Asn Arg Phe Leu Lys Phe Arg Glu Gly Ala Phe Thr Asp Pro Asp 245 250 255 Ser Tyr Phe His Asn Tyr Ala Lys Leu Thr Lys Glu Glu Ala Ile Lys 260 265 270 Thr Ala Met Thr Met Trp Lys Glu Met Met Trp Leu Asn Leu Lys Gln 275 280 285 Asn Ile Leu Pro Thr Arg Glu Arg Ala Ser Leu Ile Leu Thr Lys Ser 290 295 300 Ala Asn His Ala Val Glu Glu Val Arg Leu Arg Lys 305 310 315 <210> 5 <211> 951 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Pantothenate Kinase from Escherichia coli variant <400> 5 atgagcatca aagagcagac cctgatgacc ccgtacctgc agttcgaccg taaccaatgg 60 gcggcgctgc gtgatagcgt tccgatgacc ctgagcgagg acgaaatcgc gcgtctgaag 120 ggtattaacg aggatctgag cctggaggaa gtggcggaaa tctacctgcc gctgagccgt 180 ctgctgaact tctatattag cagcaacctg cgtcgtcagg cggttctgga acaatttctg 240 ggtaccaacg gccagcgtat cccgtatatc attagcattg cgggtagcgt ggcggttggc 300 aaaagcacca ccgcgcgtgt gctgcaggcg ctgctgagcc gttggccgga gcaccgtcgt 360 gttgaactga tcaccaccga cggcttcctg cacccgaacc aagtgctgaa ggagcgtggt 420 ctgatgaaga aaaagggttt cccggaaagc tacgatatgc accgtctggt gaaatttgtt 480 agcgacctga agagcggtgt gccgaacgtt accgcgccgg tgtacagcca cctgatctat 540 gatgttattc cggacggcga taaaaccgtg gttcagccgg acatcctgat tctggagggt 600 ctgaacgtgc tgcaaagcgg catggactat ccgcacgatc cgcaccacgt gtttgttagc 660 gacttcgtgg attttagcat ctacgttgac gcgccggagg atctgctgca gacctggttc 720 attaaccgtt tcctgaaatt tcgtgagggt gcgttcaccg acccggatag ctactttcac 780 aactatgcga aactgaccaa ggaagaggcg atcaaaaccg cgatgaccat ttggaaggag 840 attaactggc tgaacctgaa gcaaaacatt ctgccgaccc gtgaacgtgc gagcctgatt 900 ctgaccaaaa gcgcgaacca cgcggtggag gaagttcgtc tgcgtaagta a 951 <210> 6 <211> 316 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Pantothenate Kinase from Escherichia coli variant <400> 6 Met Ser Ile Lys Glu Gln Thr Leu Met Thr Pro Tyr Leu Gln Phe Asp 1 5 10 15 Arg Asn Gln Trp Ala Ala Leu Arg Asp Ser Val Pro Met Thr Leu Ser 20 25 30 Glu Asp Glu Ile Ala Arg Leu Lys Gly Ile Asn Glu Asp Leu Ser Leu 35 40 45 Glu Glu Val Ala Glu Ile Tyr Leu Pro Leu Ser Arg Leu Leu Asn Phe 50 55 60 Tyr Ile Ser Ser Asn Leu Arg Arg Gln Ala Val Leu Glu Gln Phe Leu 65 70 75 80 Gly Thr Asn Gly Gln Arg Ile Pro Tyr Ile Ile Ser Ile Ala Gly Ser 85 90 95 Val Ala Val Gly Lys Ser Thr Thr Ala Arg Val Leu Gln Ala Leu Leu 100 105 110 Ser Arg Trp Pro Glu His Arg Arg Val Glu Leu Ile Thr Thr Asp Gly 115 120 125 Phe Leu His Pro Asn Gln Val Leu Lys Glu Arg Gly Leu Met Lys Lys 130 135 140 Lys Gly Phe Pro Glu Ser Tyr Asp Met His Arg Leu Val Lys Phe Val 145 150 155 160 Ser Asp Leu Lys Ser Gly Val Pro Asn Val Thr Ala Pro Val Tyr Ser 165 170 175 His Leu Ile Tyr Asp Val Ile Pro Asp Gly Asp Lys Thr Val Val Gln 180 185 190 Pro Asp Ile Leu Ile Leu Glu Gly Leu Asn Val Leu Gln Ser Gly Met 195 200 205 Asp Tyr Pro His Asp Pro His His Val Phe Val Ser Asp Phe Val Asp 210 215 220 Phe Ser Ile Tyr Val Asp Ala Pro Glu Asp Leu Leu Gln Thr Trp Phe 225 230 235 240 Ile Asn Arg Phe Leu Lys Phe Arg Glu Gly Ala Phe Thr Asp Pro Asp 245 250 255 Ser Tyr Phe His Asn Tyr Ala Lys Leu Thr Lys Glu Glu Ala Ile Lys 260 265 270 Thr Ala Met Thr Ile Trp Lys Glu Ile Asn Trp Leu Asn Leu Lys Gln 275 280 285 Asn Ile Leu Pro Thr Arg Glu Arg Ala Ser Leu Ile Leu Thr Lys Ser 290 295 300 Ala Asn His Ala Val Glu Glu Val Arg Leu Arg Lys 305 310 315 <210> 7 <211> 951 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Pantothenate Kinase from Escherichia coli variant <400> 7 atgagcatca aagagcagac cctgatgacc ccgtacctgc agttcgaccg taaccaatgg 60 gcggcgctgc gtgatagcgt tccgatgacc ctgagcgagg acgaaatcgc gcgtctgaag 120 ggtattaacg aggatctgag cctggaggaa gtggcggaaa tctacctgcc gctgagccgt 180 ctgctgaact tctatattag cagcaacctg cgtcgtcagg cggttctgga acaatttctg 240 ggtaccaacg gccagcgtat cccgtatatc attagcattg cgggtagcgt ggcggttggc 300 aaaagcacca ccgcgcgtgt gctgcaggcg ctgctgagcc gttggccgga gcaccgtcgt 360 gttgaactga tcaccaccga cggcttcctg cacccgaacc aagtgctgaa ggagcgtggt 420 ctgatgaaga aaaagggctt cccggaaagc tacgatatgc accgtctggt gaaatttgtt 480 agcgacctga agagcggtgt gccgaacgtt accgcgccgg tgtacagcca cctgatctat 540 gatgttattc cggacggcga taaaaccgtg gttcagccgg acatcctgat tctggagggt 600 ctgaacgtgc tgcaaagcgg catggactat ccgcacgatc cgcaccacgt gtttgttagc 660 gacttcgtgg attttagcat ctacgttgac gcgccggagg atctgctgca gacctggtac 720 attaaccgtt tcctgaaatt tcgtgagggt gcgttcaccg acccggatag ctactttcac 780 aactatgcga aactgaccaa ggaagaggcg atcaaaaccg cgatgaccat gtggaaggag 840 attaactggc tgaacctgaa gcaaaacatt ctgccgaccc gtgaacgtgc gagcctgatt 900 ctgaccaaaa gcgcgaacca cgcggtggag gaagttcgtc tgcgtaagta a 951 <210> 8 <211> 316 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Pantothenate Kinase from Escherichia coli variant <400> 8 Met Ser Ile Lys Glu Gln Thr Leu Met Thr Pro Tyr Leu Gln Phe Asp 1 5 10 15 Arg Asn Gln Trp Ala Ala Leu Arg Asp Ser Val Pro Met Thr Leu Ser 20 25 30 Glu Asp Glu Ile Ala Arg Leu Lys Gly Ile Asn Glu Asp Leu Ser Leu 35 40 45 Glu Glu Val Ala Glu Ile Tyr Leu Pro Leu Ser Arg Leu Leu Asn Phe 50 55 60 Tyr Ile Ser Ser Asn Leu Arg Arg Gln Ala Val Leu Glu Gln Phe Leu 65 70 75 80 Gly Thr Asn Gly Gln Arg Ile Pro Tyr Ile Ile Ser Ile Ala Gly Ser 85 90 95 Val Ala Val Gly Lys Ser Thr Thr Ala Arg Val Leu Gln Ala Leu Leu 100 105 110 Ser Arg Trp Pro Glu His Arg Arg Val Glu Leu Ile Thr Thr Asp Gly 115 120 125 Phe Leu His Pro Asn Gln Val Leu Lys Glu Arg Gly Leu Met Lys Lys 130 135 140 Lys Gly Phe Pro Glu Ser Tyr Asp Met His Arg Leu Val Lys Phe Val 145 150 155 160 Ser Asp Leu Lys Ser Gly Val Pro Asn Val Thr Ala Pro Val Tyr Ser 165 170 175 His Leu Ile Tyr Asp Val Ile Pro Asp Gly Asp Lys Thr Val Val Gln 180 185 190 Pro Asp Ile Leu Ile Leu Glu Gly Leu Asn Val Leu Gln Ser Gly Met 195 200 205 Asp Tyr Pro His Asp Pro His His Val Phe Val Ser Asp Phe Val Asp 210 215 220 Phe Ser Ile Tyr Val Asp Ala Pro Glu Asp Leu Leu Gln Thr Trp Tyr 225 230 235 240 Ile Asn Arg Phe Leu Lys Phe Arg Glu Gly Ala Phe Thr Asp Pro Asp 245 250 255 Ser Tyr Phe His Asn Tyr Ala Lys Leu Thr Lys Glu Glu Ala Ile Lys 260 265 270 Thr Ala Met Thr Met Trp Lys Glu Ile Asn Trp Leu Asn Leu Lys Gln 275 280 285 Asn Ile Leu Pro Thr Arg Glu Arg Ala Ser Leu Ile Leu Thr Lys Ser 290 295 300 Ala Asn His Ala Val Glu Glu Val Arg Leu Arg Lys 305 310 315 <210> 9 <211> 951 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Pantothenate Kinase from Escherichia coli variant <400> 9 atgagcatca aagagcagac cctgatgacc ccgtacctgc agttcgaccg taaccaatgg 60 gcggcgctgc gtgatagcgt tccgatgacc ctgagcgagg acgaaatcgc gcgtctgaag 120 ggtattaacg aggatctgag cctggaggaa gtggcggaaa gctacctgcc gctgagccgt 180 ctgctgaact tctatattag cagcaacctg cgtcgtcagg cggttctgga acaatttctg 240 ggtaccaacg gccagcgtat cccgtatatc attagcattg cgggtagcgt ggcggttggc 300 aaaagcacca ccgcgcgtgt gctgcaggcg ctgctgagcc gttggccgga gcaccgtcgt 360 gttgaactga tcaccaccga cggcttcctg cacccgaacc aagtgctgaa ggagcgtggt 420 ctgatgaaga aaaagggttt cccggaaagc tacgatatgc accgtctggt gaaatttgtt 480 agcgacctga agagcggtgt gccgaacgtt accgcgccgg tgtacagcca cctgatctat 540 gatgttattc cggacggcga taaaaccgtg gttcagccgg acatcctgat tctggagggt 600 ctgaacgtgc tgcaaagcgg catggactat ccgcacgatc cgcaccacgt gtttgttagc 660 gacttcgtgg attttagcat ctacgttgac gcgccggagg atctgctgca gacctggtgg 720 attaaccgtt tcctgaaatt tcgtgagggt gcgttcaccg acccggatag ctactttcac 780 aactatgcga aactgaccaa ggaagaggcg atcaaaaccg cgatgaccat gtggaaggag 840 atgaactggc tgaacctgaa gcaaaacatt ctgccgaccc gtgaacgtgc gagcctgatt 900 ctgaccaaaa gcgcgaacca cgcggtggag gaagttcgtc tgcgtaagta a 951 <210> 10 <211> 316 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Pantothenate Kinase from Escherichia coli variant <400> 10 Met Ser Ile Lys Glu Gln Thr Leu Met Thr Pro Tyr Leu Gln Phe Asp 1 5 10 15 Arg Asn Gln Trp Ala Ala Leu Arg Asp Ser Val Pro Met Thr Leu Ser 20 25 30 Glu Asp Glu Ile Ala Arg Leu Lys Gly Ile Asn Glu Asp Leu Ser Leu 35 40 45 Glu Glu Val Ala Glu Ser Tyr Leu Pro Leu Ser Arg Leu Leu Asn Phe 50 55 60 Tyr Ile Ser Ser Asn Leu Arg Arg Gln Ala Val Leu Glu Gln Phe Leu 65 70 75 80 Gly Thr Asn Gly Gln Arg Ile Pro Tyr Ile Ile Ser Ile Ala Gly Ser 85 90 95 Val Ala Val Gly Lys Ser Thr Thr Ala Arg Val Leu Gln Ala Leu Leu 100 105 110 Ser Arg Trp Pro Glu His Arg Arg Val Glu Leu Ile Thr Thr Asp Gly 115 120 125 Phe Leu His Pro Asn Gln Val Leu Lys Glu Arg Gly Leu Met Lys Lys 130 135 140 Lys Gly Phe Pro Glu Ser Tyr Asp Met His Arg Leu Val Lys Phe Val 145 150 155 160 Ser Asp Leu Lys Ser Gly Val Pro Asn Val Thr Ala Pro Val Tyr Ser 165 170 175 His Leu Ile Tyr Asp Val Ile Pro Asp Gly Asp Lys Thr Val Val Gln 180 185 190 Pro Asp Ile Leu Ile Leu Glu Gly Leu Asn Val Leu Gln Ser Gly Met 195 200 205 Asp Tyr Pro 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Escherichia coli variant <400> 165 atgagcatca aagagcagac cctgatgacc ccgtacctgc agctggaccg taaccaatgg 60 gcggcgctgc gtgatagtaa cccgatgacc ctgagcgagg acgaaatcgc gcgtctgaag 120 ggtattaacg aggatctgag cctggaggaa gtggcggaaa tctacctgcc gctgagccgt 180 ctgctgaact tctatattag cagcaacctg cgtcgtcagg cggttctgga acagtttctg 240 ggtaccaacg gccagcgtat cccgtatatc attagcattg cgggtagcgt ggcggttggc 300 aaaagcacca ccgcgcgtgt gctgcaggcg ctgctgagcc gttggccgga gcaccgtcgt 360 gttgaactga tcaccaccga cggcttcctg cacccgaacc aagtgctgaa ggagcgtggt 420 ctgatgaaga aaaagggttt cccggaaagc tacgatatgc accgtctgat gaaatttgtt 480 cgtgacctga agagcggtgt gccgaacgtt accgcgccgg tgtacagcca cctgatctat 540 gatgttattc cggacggcga taaaaccgtg gttcagccgg acatcctgat tctggagggt 600 ctgaacgtgc tgcaaagcgg catggactat ccgcacgatc cgcaccacgt gtttgttagc 660 gacttcgtgg attttagcat ctacgttgac gcgccggagg atctgctgca gacctggtac 720 attaaccgtt tcctgaaatt tcgtgagggt gcgttcaccg acccggatag ctactttcac 780 aactatgcga aactgaccaa ggaagaggcg atcaaaaccg cgatgaccat 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Pantothenate Kinase from Escherichia coli variant <400> 228 Met Ser Ile Lys Glu Gln Thr Leu Met Thr Pro Tyr Leu Gln Leu Asp 1 5 10 15 Arg Asn Gln Trp Ala Ala Leu Arg Asp Ser Asn Pro Met Thr Leu Ser 20 25 30 Glu Asp Glu Ile Ala Arg Leu Lys Gly Ile Asn Glu Asp Leu Ser Leu 35 40 45 Glu Glu Val Ala Glu Val Tyr Leu Pro Leu Ser Arg Leu Leu Asn Phe 50 55 60 Tyr Ile Ser Ser Asn Leu Arg Arg Gln Ala Val Leu Glu Gln Phe Leu 65 70 75 80 Gly Thr Asn Gly Gln Arg Ile Pro Tyr Ile Ile Gly Ile Ala Gly Ser 85 90 95 Val Ala Val Gly Lys Ser Thr Thr Ala Arg Val Leu Gln Ala Leu Leu 100 105 110 Ser Arg Trp Pro Glu His Arg Arg Val Glu Leu Ile Thr Thr Asp Gly 115 120 125 Phe Leu His Pro Asn Gln Val Leu Lys Glu Arg Gly Leu Met Lys Lys 130 135 140 Lys Gly Phe Pro Glu Ser Tyr Asp Met His Arg Leu Met Lys Phe Val 145 150 155 160 Lys Asp Leu Lys Ser Gly Val Pro Asn Val Thr Ala Pro Val Tyr Ser 165 170 175 His Leu Ile Tyr Asp Val Ile Pro Asp Gly Asp Lys Thr Val Val Gln 180 185 190 Pro Asp Ile Leu Ile Leu Glu Gly Leu 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accgcgccgg tgtacagcca cctgatctat 540 gatgttattc cggacggcga taaaaccgtg gttcagccgg acatcctgat tctggagggt 600 ctgaacgtgc tgcaaagcgg catggactat ccgcacgatc cgcaccacgt gtttgttagc 660 gacttcgtgg attttagcat ctacgttgac gcgccggagg atctgctgca gacctggtac 720 attaaccgtt tcctgaaatt tcgtgagggt gcgttcaccg acccggatag ctactttcac 780 gggtatgcga aactgaccaa ggaagaggcg atcaaaaccg cgatgaccat ttggaaggag 840 atgaaccacc tgaacctgaa gcaaaacatt ctgccgaccc gtgaacgtgc gagcctgatt 900 ctgaccaaaa gcaccaacca catcgtggag gaagttcgtc tgcgtaag 948 <210> 234 <211> 316 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Pantothenate Kinase from Escherichia coli variant <400> 234 Met Ser Ile Lys Glu Gln Thr Leu Met Thr Pro Tyr Leu Gln Leu Asp 1 5 10 15 Arg Asn Gln Trp Ala Ala Leu Arg Asp Ser Asn Pro Met Thr Leu Ser 20 25 30 Glu Asp Glu Ile Ala Arg Leu Lys Gly Ile Asn Glu Asp Leu Ser Leu 35 40 45 Glu Glu Val Ala Glu Val Tyr Leu Pro Leu Ser Arg Leu Leu Asn Phe 50 55 60 Tyr Ile Ser Ser Asn Leu Arg Arg Gln Ala Val Leu Glu Gln Phe Leu 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gatgggtatt 420 aaagcagcaa tgaaactgct gccgggtgtt ccgaatgttg cagtttttga taccgcattt 480 catcagacca ttccgcagaa agcatatctg tatgcaattc cgtatgaata ttacgaaaaa 540 tacaaaattc gtcgctacgg ttttcatggt accagccatc gttatgttag caaacgtgca 600 gcagaaattc tgggtaaaaa actggaagaa ctgaaaatta tcacctgtca tattggtaat 660 ggtgcaagcg ttgcagcagt taaatatggt aaatgtgttg ataccagcat gggttttacc 720 ccgctggaag gtctggttat gggtacccgt agcggtgatc tggatccggc aattccgttt 780 tttattatgg aaaaagaggg tattagcccg caggaaatgt atgatattct gaataaaaaa 840 agcggcgttt atggtctgag caaaggtttt agcagcgata tgcgtgatat taaggaagca 900 gcactgaaag gtgatgaatg gtgtaaactg gttctggaaa tttatgatta ccgtattgca 960 aaatacatcg gtgcatacgc tgcagcaatg aatggtgttg atgcaattgt ttttaccgca 1020 ggtgttggtg aaaatagccc gattacccgt gaagatgttt gtagctatct ggaatttctg 1080 ggtgttaaac tggataaaca gaaaaatgaa gagaccattc gtggtaaaga aggtattatt 1140 agcaccccgg atagccgtgt taaagttctg gttgttccga ccaatgaaga actgatgatt 1200 gcacgtgata ccaaagaaat tgttgaaaaa atcggtcgt 1239 <210> 272 <211> 413 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Variant of Acetate Kinase from Thermotoga maritima <400> 272 Met Gly Ser His His His His His His Gly Ser Arg Val Leu Val Ile 1 5 10 15 Asn Ser Gly Ser Ser Ser Ile Lys Tyr Gln Leu Ile Glu Met Glu Gly 20 25 30 Glu Lys Val Leu Cys Lys Gly Ile Ala Glu Arg Ile Gly Ile Glu Gly 35 40 45 Ser Arg Leu Val His Arg Val Gly Asp Glu Lys His Val Ile Glu Arg 50 55 60 Glu Leu Pro Asp His Glu Glu Ala Leu Lys Leu Ile Leu Asn Thr Leu 65 70 75 80 Val Asp Glu Lys Leu Gly Val Ile Lys Asp Leu Lys Glu Ile Asp Ala 85 90 95 Val Gly His Arg Val Val His Gly Gly Glu Arg Phe Lys Glu Ser Val 100 105 110 Leu Val Asp Glu Glu Val Leu Lys Ala Ile Glu Glu Val Ser Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Leu His Asn Pro Ala Asn Leu Met Gly Ile Lys Ala Ala Met 130 135 140 Lys Leu Leu Pro Gly Val Pro Asn Val Ala Val Phe Asp Thr Ala Phe 145 150 155 160 His Gln Thr Ile Pro Gln Lys Ala Tyr Leu Tyr Ala Ile Pro Tyr Glu 165 170 175 Tyr Tyr Glu Lys Tyr Lys Ile Arg Arg Tyr Gly Phe His Gly Thr Ser 180 185 190 His Arg Tyr Val Ser Lys Arg Ala Ala Glu Ile Leu Gly Lys Lys Leu 195 200 205 Glu Glu Leu Lys Ile Ile Thr Cys His Ile Gly Asn Gly Ala Ser Val 210 215 220 Ala Ala Val Lys Tyr Gly Lys Cys Val Asp Thr Ser Met Gly Phe Thr 225 230 235 240 Pro Leu Glu Gly Leu Val Met Gly Thr Arg Ser Gly Asp Leu Asp Pro 245 250 255 Ala Ile Pro Phe Phe Ile Met Glu Lys Glu Gly Ile Ser Pro Gln Glu 260 265 270 Met Tyr Asp Ile Leu Asn Lys Lys Ser Gly Val Tyr Gly Leu Ser Lys 275 280 285 Gly Phe Ser Ser Asp Met Arg Asp Ile Lys Glu Ala Ala Leu Lys Gly 290 295 300 Asp Glu Trp Cys Lys Leu Val Leu Glu Ile Tyr Asp Tyr Arg Ile Ala 305 310 315 320 Lys Tyr Ile Gly Ala Tyr Ala Ala Ala Met Asn Gly Val Asp Ala Ile 325 330 335 Val Phe Thr Ala Gly Val Gly Glu Asn Ser Pro Ile Thr Arg Glu Asp 340 345 350 Val Cys Ser Tyr Leu Glu Phe Leu Gly Val Lys Leu Asp Lys Gln Lys 355 360 365 Asn Glu Glu Thr Ile Arg Gly Lys Glu Gly Ile Ile Ser Thr Pro Asp 370 375 380 Ser Arg Val Lys Val Leu Val Val Pro Thr Asn Glu Glu Leu Met Ile 385 390 395 400 Ala Arg Asp Thr Lys Glu Ile Val Glu Lys Ile Gly Arg 405 410 <210> 273 <211> 1239 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Variant of Acetate Kinase from Thermotoga maritima <400> 273 atgggtagcc atcatcatca tcatcacggt agccgtgttc tgaatatcaa tagcggtagc 60 agcagcatta aatatcagct gattgaaatg gaaggtgaaa aagttctgtg taaaggtatt 120 gcagaacgta ttggtattga aggtagccgt ctggttcatc gtgttggtga tgaaaaacat 180 gttattgaac gtgaactgcc ggatcatgaa gaagcactga aactgattct gaataccctg 240 gttgatgaaa aactgggtgt tattaaagat ctgaaagaaa ttgacgcagt tggtcatcgt 300 gttgttcatg gtggtgaacg ttttaaagaa agcgttctgg ttgatgaaga agttctgaaa 360 gcaattgaag aagttagccc gctggcaccg ctgcataatc cggcaaatct gatgggtatt 420 aaagcagcaa tgaaactgct gccgggtgtt ccgaatgttc aagtttttga taccgcattt 480 catcagacca ttccgcagaa agcatatctg tatgcaattc cgtatgaata ttacgaaaaa 540 tacaaaattc gtcgctacgg ttttcatggt atcagccatc gttatgttag caaacgtgca 600 gcagaaattc tgggtaaaaa actggaagaa ctgaaaatta tcacctgtca tattggtaat 660 ggtgcaagcg ttgcagcagt taaatatggt aaatgtgttg ataccagcat gggttttacc 720 ccgctggaag gtctggttat gggtacccgt agcggtgatc tggatccggc aattccgttt 780 tttattatgg aaaaagaggg tattagcccg caggaaatgt atgatattct gaataaaaaa 840 agcggcgttt atggtctgag caaaggtttt agcagcgata tgcgtgataa tctggaagca 900 gcactgaaag gtgatgaatg gtgtaaactg gttctggaaa tttatgatta ccgtattgca 960 aaatacatcg gtgcatacgc tgcagcaatg aatggtgttg atgcaattgt ttttaccgca 1020 ggtgttggtg aaaatagccc gatcacccgt gaagatgttt gtaagtatct ggaatttctg 1080 ggtgttaaac tggataaaca gaaaaatgaa gagaccattc gtggtaaaga aggtattatt 1140 agcaccccgg atagccgtgt taaagttctg gttgttccga ccaatgaaga actgatgatt 1200 gcacgtgata ccaaagaaat tgttgaaaaa atcggtcgt 1239 <210> 274 <211> 413 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Variant of Acetate Kinase from Thermotoga maritima <400> 274 Met Gly Ser His His His His His His Gly Ser Arg Val Leu Asn Ile 1 5 10 15 Asn Ser Gly Ser Ser Ser Ile Lys Tyr Gln Leu Ile Glu Met Glu Gly 20 25 30 Glu Lys Val Leu Cys Lys Gly Ile Ala Glu Arg Ile Gly Ile Glu Gly 35 40 45 Ser Arg Leu Val His Arg Val Gly Asp Glu Lys His Val Ile Glu Arg 50 55 60 Glu Leu Pro Asp His Glu Glu Ala Leu Lys Leu Ile Leu Asn Thr Leu 65 70 75 80 Val Asp Glu Lys Leu Gly Val Ile Lys Asp Leu Lys Glu Ile Asp Ala 85 90 95 Val Gly His Arg Val Val His Gly Gly Glu Arg Phe Lys Glu Ser Val 100 105 110 Leu Val Asp Glu Glu Val Leu Lys Ala Ile Glu Glu Val Ser Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Leu His Asn Pro Ala Asn Leu Met Gly Ile Lys Ala Ala Met 130 135 140 Lys Leu Leu Pro Gly Val Pro Asn Val Gln Val Phe Asp Thr Ala Phe 145 150 155 160 His Gln Thr Ile Pro Gln Lys Ala Tyr Leu Tyr Ala Ile Pro Tyr Glu 165 170 175 Tyr Tyr Glu Lys Tyr Lys Ile Arg Arg Tyr Gly Phe His Gly Ile Ser 180 185 190 His Arg Tyr Val Ser Lys Arg Ala Ala Glu Ile Leu Gly Lys Lys Leu 195 200 205 Glu Glu Leu Lys Ile Ile Thr Cys His Ile Gly Asn Gly Ala Ser Val 210 215 220 Ala Ala Val Lys Tyr Gly Lys Cys Val Asp Thr Ser Met Gly Phe Thr 225 230 235 240 Pro Leu Glu Gly Leu Val Met Gly Thr Arg Ser Gly Asp Leu Asp Pro 245 250 255 Ala Ile Pro Phe Phe Ile Met Glu Lys Glu Gly Ile Ser Pro Gln Glu 260 265 270 Met Tyr Asp Ile Leu Asn Lys Lys Ser Gly Val Tyr Gly Leu Ser Lys 275 280 285 Gly Phe Ser Ser Asp Met Arg Asp Asn Leu Glu Ala Ala Leu Lys Gly 290 295 300 Asp Glu Trp Cys Lys Leu Val Leu Glu Ile Tyr Asp Tyr Arg Ile Ala 305 310 315 320 Lys Tyr Ile Gly Ala Tyr Ala Ala Ala Met Asn Gly Val Asp Ala Ile 325 330 335 Val Phe Thr Ala Gly Val Gly Glu Asn Ser Pro Ile Thr Arg Glu Asp 340 345 350 Val Cys Lys Tyr Leu Glu Phe Leu Gly Val Lys Leu Asp Lys Gln Lys 355 360 365 Asn Glu Glu Thr Ile Arg Gly Lys Glu Gly Ile Ile Ser Thr Pro Asp 370 375 380 Ser Arg Val Lys Val Leu Val Val Pro Thr Asn Glu Glu Leu Met Ile 385 390 395 400 Ala Arg Asp Thr Lys Glu Ile Val Glu Lys Ile Gly Arg 405 410 <210> 275 <211> 948 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Pantothenate Kinase from Escherichia coli <400> 275 atgagcatca aagagcagac cgagatgacc ccgtacctgc aactggaccg taaccaatgg 60 gcggcgctgc gtgatagtaa cccgatgacc ctgagcgagg acgaaatcgc gcgtctgaag 120 ggtattaacg aagatctgag cctggaggaa gtggcggaag tctacctgcc gctgagccgt 180 ctgctgaact tctatattag cagcaacctg cgtcgtcagg cgcagctgga acagtttctg 240 ggtaccaatg gccagcgtat cccgtatatc attagcattg cgggtagcgt ggcggttggc 300 aaaagcacct ttgcgcgtgt gctgcaggcg ctgctgagcc gttggccgga gcatcgtcgt 360 gttgaacata tcaccaccga cggcttcctg cacccgaacc aagtgctgaa ggagcgtggt 420 ctgatgggga aaaagggttt cccggaaagc tacgatatgc accgtctgat gaaatttgtt 480 aaagacctga agagcggtgt gccgaacgtt accgcgccgg tgtacagcca cctgatctat 540 gatgttattc cggacggcga taaaaccgtg gttcagccgg acatcctgat tctggagggt 600 ctgaacgtgc tgcaaagcgg catggactat ccgcacgatc cgcaccacgt gtttgttagc 660 gacttcgtgg attttagcat ctacgttgac gcgccggagg atctgctgca gacctggtac 720 attaaccgtt tcctgaaact gcgtgagggt gcgttcaccg acccggatag ctactttcac 780 gggtatgcga aactgaccaa ggaagaggcg atcaaaaccg cgatgaccat ttggaaggag 840 atgaacagcg tgaacctgaa gcaaaacatt ctgccgaccc gtgaacgtgc gagcctgatt 900 ctgaccaaaa gcgcaaacca catcgtggag gaagttcgtc tgcgtaag 948 <210> 276 <211> 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185 190 Pro Asp Ile Leu Ile Leu Glu Gly Leu Asn Val Leu Gln Ser Gly Met 195 200 205 Asp Tyr Pro His Asp Pro His His Val Phe Val Ser Asp Phe Val Asp 210 215 220 Phe Ser Ile Tyr Val Asp Ala Pro Glu Asp Leu Leu Gln Thr Trp Tyr 225 230 235 240 Ile Asn Arg Phe Leu Lys Leu Arg Glu Gly Ala Phe Thr Asp Pro Asp 245 250 255 Ser Tyr Phe His Gly Tyr Ala Lys Leu Thr Lys Glu Glu Ala Ile Lys 260 265 270 Thr Ala Met Thr Ile Trp Lys Glu Met Asn Ser Val Asn Leu Lys Gln 275 280 285 Asn Ile Leu Pro Thr Arg Glu Arg Ala Ser Leu Ile Leu Thr Lys Ser 290 295 300 Ala Asn His Ile Val Glu Glu Val Arg Leu Arg Lys 305 310 315

Claims

서열번호 2, 서열번호 30, 서열번호 60, 서열번호 132, 서열번호 222, 서열번호 230, 서열번호 240, 및/또는 서열번호 276과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제로서, 상기 조작된 판토테네이트 키나제는 상기 폴리펩티드 서열에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 상기 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 2, 서열번호 30, 서열번호 60, 서열번호 132, 서열번호 222, 서열번호 230, 서열번호 240, 및/또는 서열번호 276을 기준으로 넘버링된 것인 조작된 판토테네이트 키나제.
제1항에 있어서, 서열번호 2와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제로서, 상기 조작된 판토테네이트 키나제는 상기 폴리펩티드 서열에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 상기 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 2를 기준으로 넘버링된 것인 조작된 판토테네이트 키나제.
제2항에 있어서, 상기 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 2와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하고, 상기 조작된 판토테네이트 키나제는 277/281, 54/240/277/281, 240, 240/277, 240/277/281, 240/277/281/282, 240/281, 및 240/281/282, 277로부터 선택되는 하나 이상의 위치에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 상기 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 2를 기준으로 넘버링된 것인 조작된 판토테네이트 키나제.
제1항에 있어서, 서열번호 30과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제로서, 상기 조작된 판토테네이트 키나제는 상기 폴리펩티드 서열에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 상기 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 30을 기준으로 넘버링된 것인 조작된 판토테네이트 키나제.
제2항에 있어서, 상기 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 30과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하고, 상기 조작된 판토테네이트 키나제는 13, 13/14/19/22, 13/14/22, 13/14/22/37, 13/14/22/106/247, 13/14/218/247/305, 13/19, 13/22, 15/26/283, 15/27, 15/27/283, 15/27/283/305, 15/27/305, 15/283, 19/22/26/69, 19/29, 20, 20/24, 20/24/25/69/75, 20/24/30/75, 20/70/75, 22/218, 22/218/271, 24, 24/30, 24/30/75, 24/75/86/134, 26, 26/29, 27, 27/78, 27/78/123/283, 27/283, 29, 및 75로부터 선택되는 하나 이상의 위치에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 상기 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 30을 기준으로 넘버링된 것인 조작된 판토테네이트 키나제.
제1항에 있어서, 서열번호 60과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제로서, 상기 조작된 판토테네이트 키나제는 상기 폴리펩티드 서열에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 상기 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 60을 기준으로 넘버링된 것인 조작된 판토테네이트 키나제.
제2항에 있어서, 상기 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 60과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하고, 상기 조작된 판토테네이트 키나제는 14/19/41/157/161/261, 19/22/41/44/54/119/157/261/298/308, 19/22/54/157/169, 22/106/218, 41, 41/44/54/119/120/157/169/261, 41/44/54/119/120/157/261/298/308, 41/44/54/119/120/161/169/261/298, 41/44/54/119/298/305, 41/44/161/169/261, 41/44/169/261/298/308, 41/44/169/261/308, 41/54/119/157/169/261, 41/119/161/169/261/308, 41/119/161/308, 44/54/119/120/157/161/169, 44/54/119/120/157/161/261, 44/54/119/120/169/261, 44/54/119/157/161/261/298, 44/54/119/169, 44/76/119/157/161, 44/119/120/261, 44/119/157/161, 44/119/161/261/298, 44/157/161/169, 44/157/298, 44/261/298/308, 44/261/308, 54/119/157/161/169, 54/157/161/261/308, 119/157/161, 119/157/161/169/261, 119/169/261, 119/261/298/308, 120/157/261, 157, 157/161/169/261, 157/161/308, 157/169/261/298/308, 157/308, 250, 302, 및 310으로부터 선택되는 하나 이상의 위치에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 상기 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 60을 기준으로 넘버링된 것인 조작된 판토테네이트 키나제.
제1항에 있어서, 서열번호 132와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제로서, 상기 조작된 판토테네이트 키나제는 상기 폴리펩티드 서열에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 상기 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 132를 기준으로 넘버링된 것인 조작된 판토테네이트 키나제.
제2항에 있어서, 상기 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 132와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하고, 상기 조작된 판토테네이트 키나제는 24/48, 64, 71, 123, 125, 134, 및 180으로부터 선택되는 하나 이상의 위치에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 상기 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 132를 기준으로 넘버링된 것인 조작된 판토테네이트 키나제.
제1항에 있어서, 서열번호 132와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제로서, 상기 조작된 판토테네이트 키나제는 상기 폴리펩티드 서열에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 상기 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 132를 기준으로 넘버링된 것인 조작된 판토테네이트 키나제.
제2항에 있어서, 상기 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 132와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하고, 상기 조작된 판토테네이트 키나제는 92/301, 125, 및 180으로부터 선택되는 하나 이상의 위치에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 상기 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 132를 기준으로 넘버링된 것인 조작된 판토테네이트 키나제.
제1항에 있어서, 서열번호 222와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제로서, 상기 조작된 판토테네이트 키나제는 상기 폴리펩티드 서열에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 상기 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 222를 기준으로 넘버링된 것인 조작된 판토테네이트 키나제.
제2항에 있어서, 상기 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 222와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하고, 상기 조작된 판토테네이트 키나제는 83/84/305, 143, 및 154로부터 선택되는 하나 이상의 위치에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 상기 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 222를 기준으로 넘버링된 것인 조작된 판토테네이트 키나제.
제1항에 있어서, 서열번호 230과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제로서, 상기 조작된 판토테네이트 키나제는 상기 폴리펩티드 서열에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 상기 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 230을 기준으로 넘버링된 것인 조작된 판토테네이트 키나제.
제2항에 있어서, 상기 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 230과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하고, 상기 조작된 판토테네이트 키나제는 13/169/213/247/283/288, 16/247, 49/247, 64/104/154/284, 75/104/284, 169/247, 및 247로부터 선택되는 하나 이상의 위치에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 상기 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 230을 기준으로 넘버링된 것인 조작된 판토테네이트 키나제.
제1항에 있어서, 서열번호 240과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제로서, 상기 조작된 판토테네이트 키나제는 상기 폴리펩티드 서열에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 상기 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 240을 기준으로 넘버링된 것인 조작된 판토테네이트 키나제.
제2항에 있어서, 상기 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 240과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하고, 상기 조작된 판토테네이트 키나제는 8, 8/13/14/83/247, 8/64/213/247, 8/64/247, 8/247/283, 10, 및 264/276으로부터 선택되는 하나 이상의 위치에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 상기 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 240을 기준으로 넘버링된 것인 조작된 판토테네이트 키나제.
제1항에 있어서, 서열번호 276과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제로서, 상기 조작된 판토테네이트 키나제는 상기 폴리펩티드 서열에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 상기 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 276을 기준으로 넘버링된 것인 조작된 판토테네이트 키나제.
제2항에 있어서, 상기 조작된 판토테네이트 키나제는 서열번호 276과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드 서열, 또는 그의 기능성 단편을 포함하고, 상기 조작된 판토테네이트 키나제는 11/13/23/61/85/304, 13/19/61, 23/61, 및 23/61/304로부터 선택되는 하나 이상의 위치에 적어도 하나의 치환 또는 치환 세트를 포함하고, 상기 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치는 서열번호 276을 기준으로 넘버링된 것인 조작된 판토테네이트 키나제.
제1항에 있어서, 표 2-1, 4-1, 5-1, 6-1, 6-2, 7-1, 8-1, 9-1, 및/또는 표 10-1에 기재된 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제 변이체의 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제.
제1항에 있어서, 서열번호 2와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제.
제1항에 있어서, 서열번호 2에 기재된 변이체 조작된 폴리펩티드를 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제.
제1항에 있어서, 서열번호 30과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제.
제1항에 있어서, 서열번호 30에 기재된 변이체 조작된 폴리펩티드를 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제.
제1항에 있어서, 서열번호 60과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제.
제1항에 있어서, 서열번호 60에 기재된 변이체 조작된 폴리펩티드를 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제.
제1항에 있어서, 서열번호 132와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제.
제1항에 있어서, 서열번호 132에 기재된 변이체 조작된 폴리펩티드를 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제.
제1항에 있어서, 서열번호 222와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제.
제1항에 있어서, 서열번호 222에 기재된 변이체 조작된 폴리펩티드를 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제.
제1항에 있어서, 서열번호 230과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제.
제1항에 있어서, 서열번호 230에 기재된 변이체 조작된 폴리펩티드를 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제.
제1항에 있어서, 서열번호 240과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제.
제1항에 있어서, 서열번호 240에 기재된 변이체 조작된 폴리펩티드를 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제.
제1항에 있어서, 서열번호 276과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제.
제1항에 있어서, 서열번호 276에 기재된 변이체 조작된 폴리펩티드를 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제.
제1항에 있어서, 서열번호 2-270 중 짝수 번호의 서열에 기재된 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제 변이체의 서열과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제.
제1항에 있어서, 서열번호 2-270 중 짝수 번호의 서열에 기재된 폴리펩티드 서열을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 야생형 E. 콜라이(E. coli) 판토테네이트 키나제와 비교하여 적어도 하나의 개선된 특성을 포함하는 조작된 판토테네이트 키나제.
제39항에 있어서, 상기 개선된 특성은 야생형 판토테네이트 키나제와 비교하여 기질에 대해 개선된 활성을 포함하는 것인 조작된 판토테네이트 키나제.
제40항에 있어서, 상기 기질은 2,4-디니트로페닐히드라진 및 적어도 하나의 알데히드를 포함하는 것인 조작된 판토테네이트 키나제.
제39항에 있어서, 상기 개선된 특성은 야생형 판토테네이트 키나제와 비교하여 포스포-에티닐 글리세르알데히드의 개선된 생산을 포함하는 것인 조작된 판토테네이트 키나제.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 정제된 것인 조작된 판토테네이트 키나제.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제를 포함하는 조성물.
제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열.
적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열로서, 상기 폴리뉴클레오티드 서열은 서열번호 1, 서열번호 29, 서열번호 59, 서열번호 131, 서열번호 221, 서열번호 229, 서열번호 239, 및/또는 서열번호 275와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 포함하고, 상기 조작된 판토테네이트 키나제의 폴리뉴클레오티드 서열은 하나 이상의 위치에 적어도 하나의 치환을 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드 서열.
제46항에 있어서, 서열번호 1과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 포함하는 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제, 또는 그의 기능성 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열.
제46항에 있어서, 서열번호 29와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 포함하는 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제, 또는 그의 기능성 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열.
제46항에 있어서, 서열번호 59와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 포함하는 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제, 또는 그의 기능성 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열.
제46항에 있어서, 서열번호 131과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 포함하는 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제, 또는 그의 기능성 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열.
제46항에 있어서, 서열번호 221과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 포함하는 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제, 또는 그의 기능성 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열.
제46항에 있어서, 서열번호 229와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 포함하는 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제, 또는 그의 기능성 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열.
제46항에 있어서, 서열번호 239와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 포함하는 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제, 또는 그의 기능성 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열.
제46항에 있어서, 서열번호 275와 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 초과의 서열 동일성을 포함하는 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제, 또는 그의 기능성 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열.
제45항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 제어 서열에 작동가능하게 연결된 것인 폴리뉴클레오티드 서열.
제45항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 코돈 최적화된 것인 폴리뉴클레오티드 서열.
제45항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리뉴클레오티드는 서열번호 1-269 중 홀수 번호의 서열을 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드 서열.
제45항 내지 제57항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 벡터.
제58항의 적어도 하나의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
제45항 내지 제57항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 숙주 세포.
적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제가 생산되도록 적합한 조건하에서 제59항 및/또는 제60항의 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 숙주 세포에서 조작된 판토테네이트 키나제를 생산하는 방법.
제61항에 있어서, 배양물 및/또는 숙주 세포로부터 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제를 회수하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제61항 및/또는 제62항에 있어서, 상기 적어도 하나의 조작된 판토테네이트 키나제를 정제하는 단계를 추가로 포함하는 방법.