KR20210021127A - N-(4-(아자인다졸-6-일)-페닐)-설폰아미드 및 약제로서의 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

[화학식 I]
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N-(4-(아자인다졸-6-일)-페닐)-설폰아미드 및 약제로서의 그의 용도. 본 발명은 화학식 I의 N-(4-(아자인다졸-6-일)-페닐)-설폰아미드에 관한 것으로, Ar, n, X, Z, R1, R2 및 R3은 청구범위에 지시된 의미를 지닌다. 화학식 I의 화합물은 단백질 키나아제 활성, 특히 혈청 및 글루코코르티코이드 조절 키나아제(SGK), 구체적으로는 혈청 및 글루코코르티코이드 조절 키나아제 동형 1(SGK-1, SGK1)의 활성을 조절하는, 중요한 약리학적 활성 화합물이며, SGK 활성에 이상이 있는 질환, 예를 들면, 퇴행성 관절 장애 또는 염증 반응, 이를테면 골관절염 또는 류마티즘의 치료에 적합하다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 약제로서의 상기 화합물의 용도, 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

N-(4-(아자인다졸-6-일)-페닐)-설폰아미드 및 약제로서의 그의 용도{N-(4-(AZAINDAZOL-6-YL)-PHENYL)-SULFONAMIDES AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS}
본 발명은 화학식 I의 N-(4-(아자인다졸-6-일)-페닐)-설폰아미드에 관한 것이다.
[화학식 I]
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상기 화학식 I에서, Ar, n, X, Z, R1, R2 및 R3은 아래에 지시되는 의미를 가진다. 화학식 I의 화합물은 단백질 키나아제 활성, 특히 혈청 및 글루코코르티코이드 조절 키나아제(SGK), 구체적으로는 혈청 및 글루코코르티코이드 조절 키나아제 동형 1(SGK-1, SGK1)의 활성을 조절하는, 중요한 약리학적 활성 화합물이며, SGK 활성에 이상이 있는 질환, 예를 들면, 퇴행성 관절 장애 또는 염증 반응, 이를테면 골관절염 또는 류마티즘의 치료에 적합하다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 약제로서의 상기 화합물의 용도, 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
생리학적 중요성, 다양성 및 편재성으로 인해, 단백질 키나아제는 생화학적 및 의학적 연구 대상 효소들 중 가장 중요하면서 가장 폭넓게 연구되는 있는 효소 족의 하나이다. 현재 알려진 약 500개의 다양한 단백질 키나아제가 신호 전달, 전사 제어, 세포 운동성, 성장, 분화, 분열 및 파괴를 비롯한 많은 세포 기능의 핵심 조절제라는 것이 연구를 통해 드러났다. 이들은 단백질 내 특정 아미노산의 하이드록실기의 가역적 인산화를 통해 작용한다. 여러 종양 유전자 역시 단백질 키나아제를 암호화한다는 것이 밝혀졌으며, 이는 키나아제가 종양 형성에 역할을 한다는 것을 제시한다. 이들 과정은 각 키나아제가 그 자체로 1종 이상의 키나아제에 의해 조절되는 복합형 인터메쉬 경로에 의해 종종 고도로 조절된다. 그 결과, 비정상적 또는 부적합한 단백질 키나제 활성은 이러한 비정상적 키나아제 활성과 관련된 병태를 발생시킬 수 있다.
단백질 키나아제 족은 통상 두 가지의 주요 하부족으로 나뉜다: 타이로신 잔기를 인산화시키는 단백질 타이로신 키나아제, 및 세린 및 트레오닌 잔기를 인산화시키는 단백질 세린/트레오닌 키나아제(PSTK). PSTK 하부족은 보통 세포질이거나, 가능하게는 단백질 고정에 의해, 세포의 입자성 부분과 관련된다. 비정상적 PSTK 활성이 류마티스성 관절염, 건선, 폐혈 쇼크, 골 소실과 같은 다수의 병리, 많은 암, 그리고 다른 증식성 질환에 연루되었거나, 연루되었을 것으로 의심받아 왔다. 따라서, PSTK 및 이들의 관련 신호 전달 경로는 약물 디자인에 있어서 중요한 목표이다.
혈청/글루코코르티코이드 조절 키나아제, 혈청 및 글루코코르티코이드 유도 키나아제, 혈청 및 글루코코르티코이드 유도성 키나아제 또는 혈청 및 글루코코르티코이드 의존성 키나아제로도 지칭되는 혈청 및 글루코코르티코이드 조절 키나아제는 PSTK 족을 형성한다. 현재, SGK-1, SGK-2 및 SGK-3으로 지칭되는 세 구성원이 알려져 있다. 이들은 또한 SGKL(SGK-유사) 및 CISK(사이토카인-의존성 생존 키나아제)로도 지칭된다. 단백질 수준에서, 세 가지의 동형 단백질이 촉매적 도메인에서 80% 이상의 상동성(homology)을 나타낸다. SGK-1은 1993년에 래트 유방암 세포주에서 "초기유도 유전자(immediate early gene)"로 처음 표현되었다(Webster, M.K. et al., Immediate-early Transcriptional Regulation and Rapid mRNA Turnover of a Putative Serine/Threonine Protein Kinase, J. Biol. Chem. 1993, 268, 11482-11485). SGK-1 mRNA는 거의 모든 성인 조직과 여러 배아 조직에서 보편적으로 발현된다. SGK-2는 상피성 조직, 이를테면 신장, 간, 췌장, 및 뇌의 특정 영역에서 가장 많이 발현되는 한편, SGK-3은 테스트된 조직들 모두에서 검출되었으며, 특히 성인의 심장 및 비장 내에서 발견된다(Kobayashi, T. et al., Characterization of the structure and regulation of two novel isoforms of serum and glucocorticoidinduced protein kinase, Biochem. J. 1999, 344, 189-197).
많은 다른 키나아제에 대한 SGK의 뚜렷한 특징은 분자의 전사, 세포 국소화 및 효소적 활성의 엄격한 자극-의존성 조절에 기반한다(Firestone, G.L. et al., Stimulus-Dependent Regulation of Serum and Glucocorticoid Inducible Protein Kinase(SGK) Transcription, Subcellular Localization and Enzymatic Activity, Cell. Physiol. Biochem. 2003, 13, 1-12). SGK-1을 유도 및 활성화시키는 다양한 자극원이 알려져 있다. 그 예로, 미네랄로코르티코이드, 생식샘자극 호르몬(gonadotropins), 1,25(OH)2D3, p53, 삼투압, 저삼투압 및 세포 부피 변화, 그리고 사이토카인, 이를테면 GM-CSF, TNF-알파 및 TGF-베타가 있다(Lang, F. et al., (Patho)physiological Significance of the Serum- 및 Glucocorticoid-Inducible Kinase Isoforms, Physiol. Rev. 2006, 86, 1151-1178에서 검토됨). 또 다른 성장-의존성 시그널링 경로에서, SGK는 혈청, 인슐린 및 IGF-1, FSH, 섬유아세포 및 혈소판-유도성 성장 인자, Erk 시그널링 캐스케이드의 활성화제 및 TPA에 의해 유도된다(Lang, F. et al., Physiol. Rev. 2006, 86, 1151-1178에서 검토됨). SGK-1은 또한 병리학적 변화, 이를테면 허혈성 뇌병변(Imaizumi, K. et al., Differential expression of sgk mRNA, a member of the Ser/Thr protein kinase gene family, in rat brain after CNS injury, Mol. Brain Res. 1994, 26, 189-196), 폐섬유증(Warntges, S. et al., Excessive Transcription of the Human Serum and Glucocorticoid Dependent Kinase hSGK1 in Lung Fibrosis, Cell. Physiol. Biochem. 2002, 12, 135-142) 또는 심근 섬유증(Funder, J., Mineralocorticoids and Cardiac Fibrosis: The Decade in Review, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2001, 28, 1002-1006)에서 활성화되는 것으로 알려져 있다.
SGK-1을 그의 기능성 형태로 전환시키기 위해서는 SGK-1은 인산화에 의한 활성화를 필요로 한다. 이는 포스파티딜이노시톨 3(PI-3) 키나아제 및 포스포이노시타이드 3-의존성 키나아제인 PDK1 및 PDK2를 이용한 시그널링 캐스케이드에 의해 중재된다. PI-3 키나아제 시그널링 경로를 통한 SGK-1의 활성화는 인슐린, IGF 및 성장 인자들에 대한 반응으로 알려져 있다. 활성화를 위해, T-루프 상의 트레오닌256(PDK1에 의해 중재) 및 단백질의 소수성 모티프에서의 세린422(추정상 PDK2에 의해 촉진됨) 등 두 아미노산 잔기를 인산화시킬 필요가 있다(Lang, F. et al., Physiol. Rev. 2006, 86, 1151-1178에서 검토됨).
SGK의 기능을 위해, 세포막 채널에 대한 SGK-1, SGK-2 및 SGK-3의 조절성 영향을 나타내는 일련의 연구가 있다. 신장세관 내 미네랄로코르티코이드-조절 Na+ 재흡수를 위한 주요 수송체인 상피성 Na+ 채널(ENaC)이 SGK-1, SGK-2 및 SGK-3의 표적이라는 것이 밝혀졌다(Faletti, C.J. et al., sgk: an essential convergence point for peptide and steroid hormone regulation of ENaCmediated Na+ transport, Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2002, 282, C494-C500; Friedrich, B. et al., The serine/threonine kinases SGK2 and SGK3 are potent stimulators of the epithelial Na+ Channel alpha, beta, gamma-ENaC, Pflugers Arch. - Eur. J. Physiol. 2003, 445, 693-696). ENaC와 SGK의 상호작용은 직접적인 인산화에 기인하는 것이 아니라, SGK에 의한 인산화 결과로서 유비퀴틴 리가아제 Nedd4-1의 비활성화에 기인한다(Debonneville, C. et al., Phosphorylation of Nedd4-2 by Sgk1 regulates epithelial Na+ channel cell surface expression, EMBO J. 2001, 20, 7052-7059). 그 결과로, 세포막 내 ENaC의 양과 체류 시간이 증가된다(Staub, O. et al., Regulation of stability and function of the epithelial Na+ channel(ENaC) by ubiquitination, EMBO J. 1997, 16, 6325-6336). 또한 신장 외부 수질 칼륨 채널(ROMK1) 및 나트륨-수소 교환체 3(NHE3)이 중재성 분자로서 Na+/H+ 교환 조절 인자 2(NHERF2)를 통해 SGK에 의해 간접적으로 조절된다는 것이 밝혀졌다(Yun, C.C. et al., Glucocorticoid Activation of Na+/H+ Exchanger Isoform 3 Revisited. The Roles of SGK1 and NHERF2, J. Biol. Chem. 2002, 277, 7676-7683; Yun, C.C., Concerted Roles of SGK1 and the Na+/H+ Exchanger Regulatory Factor 2(NHERF2) in Regulation of NHE3, Cell. Physiol, Biochem. 2003, 13, 29-40). 아울러, SGK가 Kv1.3 채널-의존성 K+ 전류에 영향을 미치고(Gamper, N. et al., IGF-1 up-regulates K+ Channels via PI3-kinase, PDK1 and SGK1, Pflugers Arch. 2002, 443, 625-634), 아미노산 수송체 SN1 및 4F2/LAT를 조절한다는 것 역시 밝혀졌다(Wagner, C.A. et al., The heterodimeric amino acid transporter 4F2hc/LAT1 is associated in Xenopus oocytes with a non-selective cation channel that is regulated by the serine/threonine kinase sgk-1, J. Physiol. 2000, 526.1, 35-46; Boehmer, C. et al., Properties and regulation of glutamine transporter SN1 by protein kinases SGK 및 PKB, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003, 306, 156-162). SGK-1은 또한 세포 증식 및 전해질 항상성에 일조하는 것으로 밝혀졌다(Vallon, V. et al., New insights into the role of serum- and glucocorticoid-inducible kinase SGK1 in the regulation of renal function and blood pressure, Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2005, 14, 59-66; Lang, F. et al., Regulation of Channels by the Serum and Glucocorticoid-Iinducible Kinase - Implications for Transport, Excitability and Cell Proliferation, Cell. Physiol. Biochem. 2003, 13, 41-50). SGKI-1은 병태를 일으키는 여러 세포성 메커니즘을 조절하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, SGK-1은 당뇨병성 신장증에서 파이브로넥틴 형성을 중재하는 것으로 밝혀졌다(Feng, Y. et al., SGK1-mediated Fibronectin Formation in Diabetic Nephropathy, Cell. Physiol. Biochem. 2005, 16, 237-244). SGK-1은 또한 신장 및 심혈관계 질환에서 인슐린, IGF-1, 및 알도스테론-유도 Na+ 보유율을 중재하는 것으로 밝혀졌다(Vallon, V. et al., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2005, 14, 59-66; Lang, F. et al., Cell. Physiol. Biochem. 2003, 13, 41-50). 더 나아가, SGK-1은 라포라병에서 라포린의 손실, 유전 형태의 근간대성 간질, SGK1 억제에 의해 활성화되어 비정상적 글리코겐 축적을 감소시키고 라포라병의 치료 방법을 제공한다는 것이 밝혀졌다(Singh, P. K. et al., Activation of serum/glucocorticoid-induced kinase 1(SGK1) underlies increased glycogen levels, mTOR activation, and autophagy defects in Lafora disease, Mol. Biol. Cell 2013, 24, 3776-3786).
골관절염(OA)은 가장 흔한 퇴행성 관절 질환 중 하나이며, 관절 기능이 손실되는 단계까지 발전된다. 병을 만성적으로 앓고 있는 동안, 그 하부의 뼈 조직까지 관절 연골이 파괴되며, 그 영향 하에 있는 환자들은 인공관절 교체 수술을 받아야 한다. 연골 파괴 외에, 윤활막 및 인대에서 병리학적 변화가 또한 관찰될 수 있다. 이 질환은 일시적으로 류머티스성 관절염과 같은 염증성 반응을 동반할 수 있지만, 그것과는 상이하다. 이 질환의 정확한 원인은 여전히 알려져 있지 않지만, 여러 가지 요인들, 이를테면 신진대사 변화, 무의식적 스트레스(mechanical stress), 유전적 장애 또는 관절 상해가 문제로 대두된다. 본래의 트리거와 상관없이, 관절연골의 퇴행은 OA의 흔한 병리학적 특징으로 나타난다. OA의 병리학적 조건의 핵심 특징은 콜라겐 및 프로테오글리칸의 단백질 분해식 절단이다. 동시에, 세포의 동화 보수 메커니즘, 재분화 또는 세포사와 같은 수많은 다른 과정들이 발생한다. 이들 과정의 근본이 되는 정확한 분자 메커니즘에 대해 여전히 잘 이해하고 있지 못한 실정이다.
성인 연골의 건강한 기능은 그의 고유의 생체역학적 특성에 의해 생겨, 고압에 대한 내성은 물론 조직에 필요한 탄력성을 제공한다. 결정적인 요인은 연골 조직의 특별한 조직이다. 대부분의 다른 조직과 달리, 연골 세포들은 직접 접촉하지 않지만, 세포외 매트릭스(ECM) 내에 서로 이격되어 매립되어 있다. 이러한 ECM의 거대분자는 관절연골 및 관절의 생존력을 보장한다. ECM의 기본 구조는 콜라겐 타입 II, IX 및 XI의 원섬유에 의해 형성되는 망으로 구성된다. 주로 아그레칸(aggrecan)인 프로테오글리칸은 ECM 내에 매립되어 있어, 극도로 높은 삼투압 물 결합 능력을 제공한다. 콜라겐 주쇄의 특성과 연관되어 발생되는 수압은 연골의 특이적 특성을 보장한다. OA 발병의 주요 특징은 연골 및 관절연골 조직의 ECM 손실이다. 그 영향 하에 있는 관절의 기능은 이러한 메커니즘에 의해 제한되거나 손실된다. 게다가, 통증과 같은 다양한 증후성 변수들이 해당 질환의 증후성 진행시 나타난다. 골관절염의 현재 치료법은 심하지 않은 증후성 통증의 완화에 주로 한정된다. 연골 퇴행을 감소시키는 약물-기반의 원인요법은 현재의 지식으로 불가능하다. 따라서, 골관절염을 예방 및/또는 치료하기 위한 신규 약물에 대한 상당한 요구가 있다.
건강한 연골 및 퇴행된/퇴행 중인 연골로부터의 전체 세포 RNA의 샘플에 대한 비교 유전자 발현 분석을 통해, SGK-1은 퇴행된/퇴행 중인 골관절 연골에서 발현된 반면에, 건강한 관절연골에서는 검출되지 않는다는 것이 밝혀졌다(Bartnik, E. et al. Use of a Serum/Glucocorticoid-regulated Kinase, WO 2006/061130). 또한, 추가 실험들을 통해 퇴행성 연골 변화의 발병에 있어서 SGK의 인과 관계(casual implication)의 증거가 제공되었다(Bartnik, E. et al., WO 2006/061130). 이러한 연구들의 결론으로서, SGK-1이 연골의 병리학적 상태, 예를 들면 류마티스성 관절염 또는 골관절염의 맥락, 구체적으로는 골관절염의 맥락에서 특이적으로 관련되어 있으며, 따라서 관절 퇴행성 과정을 유도하는 주요 분자를 나타낸다. SGK 족 구성원들 사이의 높은 상동성 때문에, 이는 SGK-2 및 SGK-3에도 적용되는 것으로 추정된다.
이러한 관계들을 확인함으로써, SGK의 활성 및/또는 SGK의 수준에 미치는 잠재적 약물의 효과를 공지된 테스트 방법으로 측정하여, 퇴행성 연골 변화의 예방 또는 치료를 위한 약물을 발견할 수 있게 된다. 퇴행성 관절 질환의 발병에서 SGK의 인과 관계 덕분에, 연골의 정상적 세포 생리를 회복시키기 위한 조절 메커니즘을 목표로 하는 치료제를 집중적으로 찾을 수 있게 되었다. 마우스 배아의 관절에서 SGK-1 mRNA는 비대성 연골세포 내에서 특이적으로 검출되었지만, 증식성 세포에서는 검출되지 않았다. 이러한 골격근 발달 및 연골 내골화의 모델에서 SGK-1의 역할은, 연골 내 SGK-1의 자연스러운 발생이 연골의 합성 및 유지와 연관되어 있지만, 전환(비대) 및 퇴행에 작용한다는 것을 보여준다. 따라서 골관절염 연골 내 SGK-1의 발현은 OA의 병적 측면을 일으키거나 촉진하는 과정이다. 조절 특성으로 인해, SGK-1은 연골 내 조기 병리학적 변화의 유도는 물론 말기의 퇴행성 활성을 유도하는 핵심 분자일 수 있다. 그러므로, SGK-1은 골관절염의 약물학적 개입에 대해 매우 밀접하게 관련된 표적이다.
연골의 분화시 SGK-1의 기능을 구체적으로 연구하기 위해, 인간의 SGK-1을 쥐과 ATDC5 세포에 과발현시켰다. 이들 실험에서는, SGK-1의 과발현이 연골 합성을 억제시킨다는 것이 분명하게 입증되었다. Alcian blue로 염색한 프로테오글리칸의 양과 아그레칸 mRNA 둘 모두가 현저하게 감소되었다. 그러나, 키나아제 결핍 SGK-1 형태는 이들 변수에 어떠한 부정적인 영향도 미치지 않았다. OA 질환 관절연골 내 SGK-1의 영향에 대해, 상기 실험들로부터 여러 결론을 도출할 수 있다. 한편, SGK-1 발현 연골세포는 더 이상 충분한 세포외 매트릭스, 이를테면 조직 기능에 필수적인 프로테오글리칸을 합성할 수 없다. 다른 한편, 아그레칸과 같이 유전자 발현을 증가시킴으로써 퇴행성 과정의 회복 또는 보상을 위해 연골 세포를 억제시킨다. 따라서, OA 병리의 잠재적 원인 및 중심 요인으로서 SGK-1이 기능한다는 것이 확인되었다. 이에 따라, SGK-1은 퇴행성 연골 변화, 특히 골관절염을 치료하기 위한 신규 약물 개발에 매우 밀접한 관계가 있는 표적 분자를 나타낸다.
위에 개략적으로 설명된 다양한 생리학적 과정에 대한 SGK-1의 관련성 측면에서, SGK-1 억제제, 이를테면 본 발명의 화합물은 SGK-1 활성이 역할을 하거나, 또는 부적절한 SGK-1 활성과 관련되어 있거나, 또는 의사의 요구 하에 SGK-1에 의한 신호 전달을 억제, 제어 및 조절시켜야 하는 다양한 병태, 예를 들면 골관절염, 골관절증, 류마티스성 관절염, 척추증, 관절 트라우마에 따른 연골용해 및 메니스커스(meniscue) 또는 슬개골 부상 또는 인대 파열 후의 장기적 관절 부동화를 포함한 퇴행성 관절 장애 및 퇴행성 연골 변화, 결합조직 장애, 이를테면 아교섬유증, 치주 장애, 창상-치유 장애; 진성 당뇨병, 당뇨병 콩팥병증, 당뇨병 신경병증, 당뇨병 혈관병증 및 미세혈관 병증을 포함한 당뇨병, 비만, 신진대사 장애(이상지혈증), 전신 및 폐동맥 고혈압, 뇌경색, 심근 경색 후의 심장 섬유증, 심장비대 및 심부전증을 포함한 심장혈관계 질환, 동맥경화증, 사구체경화증, 신장경화증, 신염, 콩팥병증 및 전해질 배설 장애를 포함한 신장병, 및 간경화, 폐섬유증, 섬유성 췌장염, 류머티즘, 관절염, 통풍, 크론병, 만성 기관지염, 방사선 섬유증, 경화성 피부염, 장성 섬유증, 반흔 형성 및 알츠하이머 질환을 포함한 모든 유형의 섬유증 및 염증 반응의 치료 및 예방을 포함하는 치료에 사용될 수 있다. SGK-1 억제제, 이를테면 본 발명의 화합물은 또한 부상에 따른 통증, 수술후 통증, 급성 통풍 발작과 관련된 통증 및 턱뼈 수술 개입에 따른 급성 통증과 같은 급성 통증, 및 만성 근골격 질환과 관련된 통증, 요통, 골관절염 또는 류마티스성 관절염과 관련된 통증, 염증과 관련된 통증, 절단술 통증, 다발성 경화증과 관련된 통증, 신경염과 관련된 통증, 암종 및 육종과 관련된 통증, AIDS와 관련된 통증, 화학요법과 관련된 통증, 삼차신경통, 두통(headache), 편두통, 두통(cephalagia), 신경병 통증, 대상포진 후 신경통과 같은 만성 통증을 포함한 통증의 치료에 사용될 수 있다. SGK-1 억제제, 예를 들면, 본 발명의 화합물은 또한 종양 세포의 성장 및 종양 전이를 억제하기 위한 종양 치료에 사용될 수 있으며, 운동계의 만성적 장애, 예를 들면, 염증, 면역학적 또는 대사적으로 연관된 급성 및 만성 관절염증, 관절병증, 근육통 및 뼈 대사 장애의 치료에 사용될 수 있다. 추가로, SGK-1 억제제, 예를 들면, 본 발명의 화합물은 위궤양, 특히 스트레스에 의해 촉발된 형태의 위궤양의 치료, 이명의 치료, 세균성 감염의 치료, 항감염 치료, 학습 능력과 주의력 향상, 세포노화 및 스트레스에 대항함으로써 노령자의 기대수명의 연장 및 신체 건강 향상, 간질 및 라포라 유형의 점진적 근간대성 간질(라포라병)을 포함한 뉴런 흥분성 상태, 녹내장 또는 백내장의 치료, 이섬유소원혈증, 저프로콘버틴혈증, 혈우병 B, 스튜어트-프라워 결손, 프로트롬빈 복합 결핍, 소모성 응고장애, 섬유소용해, 면역성 응고장애 또는 복합 응고장애를 포함한 응고장애의 치료에 사용될 수 있다. SGK의 생리학적 역할에 대한 추가 상세사항은 문헌, 예를 들면 언급된 문헌들 및 기타 문헌에 기재되어 있다.
그러므로, SGK에 의한 신호 전달을 특이적으로 억제, 제어 또는 조절하는 소 화합물들을 동정하는 것이 바람직하며, 본 발명의 목적이기도 하다. 그러나, 효과적인 SGK 억제제인 것 외에도, 이러한 억제제는 또한 추가의 유리한 특성, 예를 들면, 높은 생체이용률, 혈장 및 간 내에서의 안정성, 및 억제 또는 활성화가 이루어지지 말아야 할 다른 키나아제 또는 수용체와 대조적인 선택도를 갖추는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 목적은 병리학적 맥락에서 SGK의 비정상적 활성을 효과적으로 억제하고, 추가 유리한 특성, 예를 들면, 높은 생체이용률, 혈장 및 간 내에서의 안정성, 및 효능적 또는 길항적 방식으로 영향을 미치지 말아야 할 다른 키나아제 또는 수용체와 대조적인 선택도를 갖춘 SGK 억제제를 제공하는 데에 있다. 이러한 목적은, 탁월한 SGK-1 억제 활성을 나타내고, 높은 생체이용률 및 혈장과 간 내에서 안정성을 갖춘 유리한 제제(agent)인 화학식 I의 신규 화합물을 제공함으로써 달성된다.
이에 따라, 본 발명의 주제는 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는, 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.
[화학식 I]
Figure pat00002
상기 화학식 I에서,
Ar은 페닐; 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고 고리 탄소 원자를 통해 결합된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 5원 또는 6원 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭기로 이루어진 군에서 선택되고, 이러한 Ar은 모두 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5에 의해 치환되며;
n은 0, 1 및 2로 이루어진 군에서 선택되고;
X는 N 및 CH로 이루어진 군에서 선택되고;
Z는 직접 결합, O, S 및 N(R10)으로 이루어진 군에서 선택되고;
R1은 H, -N(R11)-R12, -N(R13)-C(O)-R14, -N(R13)-S(O)2-R15, -N(R13)-C(O)-NH-R16, (C1-C4)-알킬 및 -(C1-C4)-알킬-O-R17로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고;
R3은 H, (C1-C8)-알킬, R30 및 -(C1-C4)-알킬-R30으로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 (C1-C8)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R31에 의해 치환되고;
R5는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C3-C7)-사이클로알킬, -O-(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, -C(O)-N(R6)-R7 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고,
Ar 내의 인접한 고리 탄소 원자에 결합된 2개의 R5기는 이들을 갖는 탄소 원자들과 함께 5원 내지 8원 모노사이클릭 불포화 고리를 형성할 수 있으며, 이러한 불포화 고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8에 의해 치환되고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R8은 할로겐, (C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고;
R10은 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R11 및 R12는 서로 독립적으로 H, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, Het1, -(C1-C4)-알킬-Het1 및 -(C1-C4)-알킬-페닐로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R50에 의해 치환되며; 혹은
R11 및 R12는, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원, 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭기를 형성하며, 이러한 헤테로사이클릭기는, R11 및 R12를 지닌 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0 또는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
R13은 H, (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R14 및 R16은 서로 독립적으로 (C1-C8)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, -(C1-C4)-알킬-페닐, Het2 및 -(C1-C4)-알킬-Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 (C1-C8)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬 모두는 비치환되거나 또는 -OH 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고, 페닐 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R50에 의해 치환되고;
R15는 (C1-C8)-알킬, 페닐 및 Het3으로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 페닐 및 Het3 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R50에 의해 치환되고;
R7은 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R30은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R32에 의해 치환되는, 3원 내지 12원, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 방향족, 사이클릭기이고;
R31은 할로겐, -OH, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C3-C7)-사이클로알킬, -O-(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, -N(R33)-R34, -CN 및 -C(O)-N(R35)-R36으로 이루어진 군에서 선택되고;
R32는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37, -(C1-C4)-알킬-N(R38)-R39, -(C1-C4)-알킬-CN, -C(O)-(C1-C4)-알킬, -CN, -OH, =O, -O-(C1-C4)-알킬, -N(R40)-R41, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬 및 -C(O)-N(R42)-R43으로 이루어진 군에서 선택되고;
R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42 및 R43은 서로 독립적으로 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R50은 할로겐, (C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고;
Het1은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 4원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화, 헤테로사이클릭기이고;
Het2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자를 통해 결합된, 4원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 방향족, 헤테로사이클릭기이고;
Het3은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자를 통해 결합된, 5원 또는 6원, 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭기이고;
모든 사이클로알킬기는, 사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기와 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환될 수 있고;
모든 알킬기는, 알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기와 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 내에 예를 들어 기, 치환기 또는 숫자와 같이 구조적 요소들이 여러 번 존재할 수 있다면, 이들은 모두 서로 독립적이고, 각 경우에 명시된 정의들 중 임의의 것을 가질 수 있으며, 각 경우에 임의의 기타 이러한 요소와 동일하거나 상이할 수 있다. 디알킬아미노기에서, 예를 들어, 알킬기들은 동일하거나 상이할 수 있다.
알킬기, 즉 포화 탄화수소 잔기는 선형(직쇄) 또는 분지형일 수 있다. 이는 또한, 이들 포화 탄화수소 잔기가 치환되거나 다른 기의 일부일 때, 예를 들면, -O-알킬기(알킬옥시기, 알콕시기) 또는 HO-치환된 알킬기(-알킬-OH, 하이드록시알킬 기)일 때에도 적용된다. 각 정의에 따라, 알킬기 내 탄소 원자들의 수는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이거나, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이거나, 1, 2, 3 또는 4이거나, 1, 2 또는 3이거나, 1 또는 2이거나, 1이다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 및 이소프로필 포함), 부틸(n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸 포함), 펜틸(n-펜틸, 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 tert-펜틸 포함), 헥실(n-헥실, 2,2-디메틸헥부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸 및 이소헥실 포함), 헵틸(n-헵틸 포함), 옥틸(n-옥틸 포함) 및 2,2-디메틸헥실이다. 알킬-O-기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시이다.
치환된 알킬기는, 각 화합물이 충분히 안정적이고 약제학적 활성 화합물로 적합하다면, 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 특정 기와 화학식 I의 화합물이 충분히 적합하고 약제학적 활성 화합물로 적합해야 한다는 전제 조건은 일반적으로 화학식 I의 화합물들 내 모든 기의 정의와 관련하여 적용된다. 알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기와 독립적으로, 달리 명시되지 않는 한, 알킬기는 하나 이상의 불소 치환기에 의해, 예를 들면 임의의 위치에 자리할 수 있는, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 불소 치환기, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 불소 치환기, 또는 1, 2 또는 3개의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다. 즉, 알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기와 독립적으로, 알킬기는 불소 치환기에 의해 치환되지 않을 수 있거나, 다시 말해 불소 치환기를 지니지 않을 수 있거나, 또는 불소 치환기에 의해 치환될 수 있고, 화학식 I의 화합물에서 모든 알킬기는 불소 치환기에 의한 선택적 치환과 관련하여 서로 독립적이다. 예를 들어, 불소-치환된 알킬기에서, 하나 이상의 메틸기는 각각 3개의 불소 치환기를 지닐 수 있으며, 트리플루오로메틸기로서 존재할 수 있고/있거나, 하나 이상의 메틸렌기(CH2)는 각각 2개의 불소 치환기를 지닐 수 있으며, 디플루오로메틸렌기로서 존재할 수 있다. 한 관능기가 불소에 의해 치환되는 것과 관련된 설명은 해당 관능기가 추가로 다른 치환기들을 지니고/지니거나 다른 기의 일부, 예를 들면 -O-알킬기의 일부인 경우에도 적용된다. 불소-치환된 알킬기의 예는 -CF3(트리플루오로메틸), -CHF2, -CH2F, -CHF-CF3, -CHF-CHF2, -CHF-CH2F, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CH2F, -CF2-CF3, -CF2-CHF2, -CF2-CH2F, -CH2-CHF-CF3, -CH2-CHF-CHF2, -CH2-CHF-CH2F, -CH2-CH2-CF3, -CH2-CH2-CHF2, -CH2-CH2-CH2F, -CH2-CF2-CF3, -CH2-CF2-CHF2, -CH2-CF2-CH2F, -CHF-CHF-CF3, -CHF-CHF-CHF2, -CHF-CHF-CH2F, -CHF-CH2-CF3, -CHF-CH2-CHF2, -CHF-CH2-CH2F, -CHF-CF2-CF3, -CHF-CF2-CHF2, -CHF-CF2-CH2F, -CF2-CHF-CF3, -CF2-CHF-CHF2, -CF2-CHF-CH2F, -CF2-CH2-CF3, -CF2-CH2-CHF2, -CF2-CH2-CH2F, -CF2-CF2-CF3, -CF2-CF2-CHF2 또는 -CF2-CF2-CH2F이다. 불소-치환된 -O-알킬기의 예는 트리플루오로메톡시(-O-CF3), 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 및 3,3,3-트리플루오로프로폭시이다. 일반적으로 하나 이상의 불소 치환기를 함유할 수 있는 알킬기일 수 있는 화학식 I의 화합물들 내 모든 기 또는 치환기와 관련하여, 상기 기 또는 치환기의 정의에 포함될 수 있는 불소-치환된 알킬을 함유하는 기 또는 치환기의 예로, CF3(트리플루오로메틸)기, 또는 각각의 기, 이를테면 -O-CF3을 언급할 수 있다.
알킬기와 관련된 위의 설명은, 화학식 I의 화합물 내 기의 정의에서 2개의 인접한 기에 결합되거나 2개의 기에 연결되며, 치환된 알킬기의 알킬 부분의 경우에서와 같이, 2가 알킬기(알칸디일기)로 간주될 수 있는 알킬기에 대등하게 적용된다. 따라서, 이들 기는 또한 선형 또는 분지형일 수 있으며, 여기서 인접한 기들로의 결합은 임의의 위치에 자리할 수 있고 동일한 탄소 원자나 상이한 탄소 원자들로부터 출발할 수 있으며, 상기 기들은 비치환되거나 여타 치환기와 독립적으로 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다. 이러한 2가 알킬기의 예는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-이다. 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 불소 치환기, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 불소 치완기, 또는 1 또는 2개의 불소 치환기를 함유할 수 있는 불소-치환된 알칸디일기의 예는 -CF2-, -CHF-, -CHF-CHF2-, -CHF-CHF-, -CH2-CF2-, -CH2-CHF-, -CF2-CF2-, -CF2-CHF-, -CH2-CHF-CF2-, -CH2-CHF-CHF-, -CH2-CH2-CF2-, -CH2-CH2-CHF, -CH2-CF2-CF2-, -CH2-CF2-CHF-, -CHF-CHF-CF2-, -CHF-CHF-CHF-, -CHF-CH2-CF2-, -CHF-CH2-CHF-, -CHF-CF2-CF2-, -CHF-CF2-CHF-, -CF2-CHF-CF2-, -CF2-CHF-CHF-, -CF2-CH2-CF2-, -CF2-CH2-CHF-, -CF2-CF2-CF2-, 또는 -CF2-CF2-CHF이다.
(C3-C7)-사이클로알킬기 내의 고리 탄소 원자의 수는 3, 4, 5, 6 또는 7일 수 있다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이다. 사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기와 독립적으로, 달리 명시되지 않는 한, 사이클로알킬기는 임의의 위치에 자리할 수 있는 하나 이상의 (C1-C4)-알킬 치환기에 의해, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한(C1-C4)-알킬 치환기에 의해, 가령 메틸기에 의해 치환될 수 있다. 즉, 사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기와 독립적으로, 사이클로알킬기는 (C1-C4)-알킬 치환기에 의해 치환되지 않을 수 있거나, 다시 말해(C1-C4)-알킬 치환기를 지니지 않을 수 있거나, 또는 (C1-C4)-알킬 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 화학식 I의 화합물에서 모든 사이클로알킬기는 (C1-C4)-알킬 치환기에 의한 선택적 치환과 관련하여 서로 독립적이다. 이러한 알킬-치환된 사이클로알킬기의 예는 1-메틸사이클로프로필, 2,2-디메틸사이클로프로필, 1-메틸사이클로펜틸, 2,3-디메틸사이클로펜틸, 1-메틸사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 4-이소프로필사이클로헥실, 4-tert-부틸사이클로헥실, 3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실이다. 사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는, (C1-C4)-알킬 치환기를 비롯한 여타 치환기와 독립적으로, 달리 명시되지 않는 한, 사이클로알킬기는 하나 이상의 불소 치환기, 예를 들면 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 불소 치환기, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 불소 치환기, 또는 1, 2 또는 3개의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 이러한 불소 치환기는 임의의 위치에 자리할 수 있고, 또한 (C1-C4)-알킬 치환기 내에도 존재할 수 있다. 즉, 사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기와 독립적으로, 사이클로알킬기는 불소 치환기에 의해 치환되지 않을 수 있거나, 다시 말해 불소 치환기를 지니지 않을 수 있거나, 또는 불소 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 화학식 I의 화합물에서 모든 사이클로알킬기는 불소 치환기에 의한 선택적 치환과 관련하여 서로 독립적이다. 불소-치환된 사이클로알킬기의 예는 1-플루오로사이클로프로필, 2,2-디플루오로사이클로프로필, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 1-플루오로사이클로헥실, 4,4-디플루오로사이클로헥실, 3,3,4,4,5,5-헥사플루오로사이클로헥실이다. 사이클로알킬기는 또한 불소 및 알킬에 의해 동시에 치환될 수도 있다. -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필메틸-, 사이클로부틸메틸-, 사이클로펜틸메틸-, 사이클로헥실메틸-, 사이클로헵틸메틸-, 1-사이클로프로필에틸-, 2-사이클로프로필에틸-, 1-사이클로부틸에틸-, 2-사이클로부틸에틸-, 1-사이클로펜틸에틸-, 2-사이클로펜틸에틸-, 1-사이클로헥실에틸-, 2-사이클로헥실에틸-, 1-사이클로헵틸에틸-, 2-사이클로헵틸에틸-이다. 본 발명의 일 구현예에서, 여타 경우와 독립적으로 이러한 기에 하나 이상 존재하는 -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬기는 -(C1-C2)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬기이고, 또 다른 구현예에서는 -CH2-(C3-C7)-사이클로알킬기이다. -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬기에서, 그리고 모든 다른 기에서도 마찬가지로, 끝의 하이픈(-)은 자유 결합을 가리키며, 이러한 자유 결합을 통해 해당 기가 결합되고, 이에 따라 어떤 하부기를 통해 하부기들로 구성된 기가 결합되는 지 지시한다.
예를 들어, Ar을 나타내는 페닐기를 비롯한 치환된 페닐기에서, 치환기들은 임의의 위치에 자리할 수 있다. 일치환된 페닐기에서, 치환기는 2번 위치, 3번 위치 또는 4번 위치에 자리할 수 있다. 이치환된 페닐기에서, 치환기들은 2번 및 3번 위치, 2번 및 4번 위치, 2번 및 5번 위치, 2번 및 6번 위치, 3번 및 4번 위치, 또는 3번 및 5번 위치에 자리할 수 있다. 삼치환된 페닐기에서, 치환기들은 2번, 3번 및 4번 위치, 2번, 3번 및 5번 위치, 2번, 3번 및 6번 위치, 2번, 4번 및 5번 위치, 2번, 4번 및 6번 위치, 또는 3번, 4번 및 5번 위치에 자리할 수 있다. 페닐기가 4개의 치환기를 지닌 경우에는, 그 중 일부는 불소 원자일 수 있다. 예를 들면, 치환기들은 2번, 3번, 4번 및 5번 위치, 2번, 3번, 4번 및 6번 위치, 또는 2번, 3번, 5번 및 6번 위치에 자리할 수 있다. 다치환된 페닐기 또는 여타 다치환된 기가 상이한 치환기들을 지닌 경우, 각 치환기는 임의의 적합한 위치에 자리할 수 있으며, 본 발명은 모든 위치상의 이성질체를 포함한다. 치환된 페닐기 내 치환기들의 수는 1, 2, 3, 4 또는 5일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 치환된 페닐기 내 치환기들의 수는 1, 2, 3 또는 4이고, 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3이고, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2이고, 또 다른 구현예에서는 1일 수 있으며, 여기서 어떠한 경우에든 이러한 치환된 기 내 치환기들의 수는 다른 경우에서의 치환기들의 수와 무관하다.
Het1, Het2, Het3, Ar을 나타내는 헤테로사이클릭기, 헤테로사이클릭기 R30, 및 화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 다른 헤테로사이클릭 고리, 이를테면 2개의 기와 함께 이들을 지닌 원자 또는 원자들에 의해 형성되는 고리를 비롯한 헤테로사이클릭기에서, 헤테로 고리 구성원들은 임의의 조합으로 존재할 수 있으며, 임의의 적합한 고리 위치에 자리할 수 있되, 단, 그 결과로 생성되는 기와 화학식 I의 화합물이 약제학적 활성 화합물로 적합하고 충분히 안정적이어야 한다. 본 발명의 일 구현예에 의하면, 화학식 I의 화합물 내 임의의 헤테로사이클릭 고리에서 2개의 산소 원자는 인접하는 고리 위치들에 존재할 수 없다. 본 발명의 다른 구현예에 의하면, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택된 2개의 헤테로 고리 구성원들은 화학식 I의 화합물 내 임의의 헤테로사이클릭 고리에서 인접하는 고리 위치들에 존재할 수 없다. 본 발명의 또 다른 구현예에 의하면, 수소 원자 또는 치환기와 같은 엑소사이클릭(고리 밖)기를 지닌 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택된 2개의 헤테로 고리 구성원은 화학식 I의 화합물 내 임의의 헤테로사이클릭 고리에서 인접하는 고리 위치들에 존재할 수 없다. 방향족 헤테로사이클릭 고리 내, 헤테로 고리 구성원들의 선택은 고리가 방향족이어야 한다는, 즉 모노사이클의 경우에 고리는 6개의 비국소 파이 전자들의 사이클릭 시스템을, 바이사이클의 경우에 고리는 10개의 비국소 파이 전자들의 사이클릭 시스템을 포함해야 한다는 전제 조건의 제한을 받는다. 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클은 5원 또는 6원 고리이다. 5원 고리의 경우에는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군에서 선택된 하나의 고리 헤테로원자를 포함하고, 이러한 고리 질소는 수소 원자 또는 치환기와 같은 엑소사이클릭기 및 선택적으로 하나 이상의 추가 고리 질소 원자를 포함하며; 6월 고리의 경우에는 고리 헤테로원자로서 하나 이상의 질소 원자를 포함하되, 고리 헤테로원자로서 산소 원자 및 황 원자를 전혀 포함하지 않는다. 각 기의 정의에 달리 명시되지 않는 한, 화학식 I의 화합물 내의 헤테로사이클릭기는 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 결합될 수 있고, 여기서 헤테로사이클릭기는 고리 내에서 임의의 적합한 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 각각 결합될 수 있다. 치환된 헤테로사이클릭기에서, 치환기들은 임의의 위치에 자리할 수 있다.
화학식 I의 화합물 내 헤테로사이클릭기에 존재할 수 있는 고리 헤테로원자들의 수, 존재할 수 있는 고리 구성원들의 수, 및 포화도, 또는 수소화(수소 첨가), 즉 헤테로사이클릭기가 포화 상태이고 고리 내에 이중결합을 함유하지 않거나, 헤테로사이클릭기가 부분적으로 불포화된 상태이고 고리 내에 하나 이상, 예를 들어 1개 또는 2개의 이중결합을 함유하지만 방향족이거나, 또는 예를 들어 헤테로사이클릭기가 방향족이고 이에 따라 고리 내에 5원 모노사이클릭 방향족 헤테로사이들의 경우에는 2개의 이중결합, 6원 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클의 경우에는 3개의 이중결합을 함유하는 지와 상관없이 고려되는 포화도는 화학식 I의 화합물 내 개별적 기들의 정의 내에서 명시된다. 예컨대, Het1, Het2, Het3, Ar을 나타내는 헤테로사이클릭기, 헤테로사이클릭기 R30 및 2개의 기와 이들을 갖는 원자 또는 원자들에 의해 형성된 고리를 포함한 화학식 I의 화합물 내 헤테로사이클릭기가 유도될 수 있고, 기의 정의 내에 고리 시스템이 포함되는 조건으로, 본 발명의 일 구현예에서는 그 중 임의의 하나 이상으로부터 화학식 I의 화합물 내 모든 헤테로사이클릭기가 선택되는 헤테로사이클릭 고리 시스템의 예로 옥세탄, 티에탄, 아제티딘, 퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, [1,3]-디옥솔, [1,3]-디옥솔란, 이속사졸([1,2]옥사졸), 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸([1,3]옥사졸), 옥사졸린, 옥사졸리딘, 이소티아졸([1,2]티아졸), 이소티아졸린, 이소티아졸리딘, 티아졸([1,3]티아졸), 티아졸린, 티아졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, [1,2,3]트리아졸, [1,2,4]트리아졸, [1,2,4]옥사디아졸, [1,3,4]옥사디아졸, [1,2,5]-옥사디아졸, [1,2,4]티아디아졸, 피란, 테트라하이드로피란, 티오피란, 테트라하이드로티오피란, 2,3-디하이드로[1,4]다이옥신, 1,4-다이옥산, 피리딘, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피리다진, 피리미딘, 피라진, [1,2,4]트리아진, 옥세판, 티에판, 아제판, [1,3]다이아제판, [1,4]다이아제판, [1,4]옥사제판, [1,4]티아제판, 벤조퓨란, 이소벤조퓨란, 벤조티오펜(벤조[b]티오펜), 1H-인돌, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 2H-이소인돌, 2-아자-스피로[4.4]노난, 2-아자-스피로[4.5]데칸, 2-아자-스피로[4.6]운데칸, 2-아자-스피로[5.5]운데칸, 3-아자-스피로[5.5]운데칸, 6-아자-스피로[2.5]옥탄, 7-아자-스피로[3.5]노난, 8-아자-스피로[4.5]데칸, 벤조[1,3]디옥솔, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 1H-벤즈이미다졸, 크로만, 이소크로만, 티오크로만, 벤조[1,4]다이옥산, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀, (3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀), 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 1-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸, 2-옥사-6-아자-스피로[3,3]헵탄, 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥탄, 2-옥사-6-아자-스피로[3.5]노난, 2-옥사-7-아자-스피로[3,5]노난, 8-옥사-2-아자-스피로[4.5]데칸, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진, 퀴놀린, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린, 시놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진 및 [1,8]나프티리딘이 있으며, 이들 모두는 비치환되거나 화학식 I의 화합물 내 각 기 정의에 명시한 바와 같이 임의의 위치에서 치환될 수 있으며, 단지 예로써 주어진 불포화도, 그리고 또한 개별적 기에서, 더 높거나 더 낮은 포화도, 또는 불포화도를 갖는 고리 시스템들이 상기 기의 정의에 명시된 바와 같이 존재할 수 있다. 특히, 포화 및 부분적으로 불포화된 헤테로사이클 내의 고리 황 원자들은 일반적으로 1 또는 2개의 옥소기, 즉 이중으로 결합된 산소 원자들(=O)을 지닐 수 있으며, 이러한 헤테로사이클에서는 고리 황 원자 외에도 S(O)기(S(=O)) 및 S(O)2기(S(=O)2)가 헤테로 고리 구성원으로 존재할 수 있다.
언급한 것처럼, 화학식 I의 화합물 내의 각 기에 대한 정의에서 달리 명시되지 않는 한, 가령, R30을 나타내는 헤테로사이클릭기의 경우에서와 같이, 헤테로사이클릭기는 임의의 적합한 고리 탄소 원자 및 고리 질소 원자를 통해 결합될 수 있다. 따라서, 그 중에서, 예를 들어, 옥세탄 및 티에탄 고리는 2번 및 3번 위치를 통해; 아제티딘 고리는 1번, 2번 및 3번 위치를 통해; 퓨란 고리, 테트라하이드로퓨란 고리, 티오펜 고리 및 테트라하이드로티오펜 고리는 2번 및 3번 위치를 통해; 피롤 고리 및 피롤리딘 고리는 1번, 2번 및 3번 위치를 통해; 이속사졸 고리 및 이소티아졸 고리는 3번, 4번 및 5번 위치를 통해; 피라졸 고리는 1번, 3번, 4번 및 5번 위치를 통해; 옥사졸 고리 및 티아졸 고리는 2번, 4번 및 5번 위치를 통해; 이미다졸 고리 및 이미다졸리딘 고리는 1번, 2번, 4번 및 5번 위치를 통해; 테트라하이드로피란 고리 및 테트라하이드로티오피란 고리는 2번, 3번 및 4번 위치를 통해; 1,4-다이옥산 고리는 2번 위치를 통해; 피리딘 고리는 2번, 3번 및 4번 위치를 통해; 피페리딘 고리는 1번, 2번, 3번 및 4번 위치를 통해; 모르폴린 고리 및 티오모르폴린 고리는 2번, 3번 및 4번 위치를 통해; 피페라진 고리는 1번 및 2번 위치를 통해; 피리미딘 고리는 2번, 4번 및 5번 위치를 통해; 피라진 고리는 2번 위치를 통해; 아제판 고리는 1번, 2번, 3번 및 4번 위치를 통해; 벤조퓨란 고리 및 벤조티오펜 고리는 2번, 3번, 4번, 5번, 6번 및 7번 위치를 통해; 1H-인돌 고리 및 2,3-디하이드로-1H-인돌 고리는 1번, 2번, 3번, 4번, 5번, 6번 및 7번 위치를 통해; 벤조[1,3]디옥솔 고리는 4번, 5번, 6번 및 7번 위치를 통해; 벤즈옥사졸 고리 및 벤즈티아졸 고리는 2번, 4번, 5번, 6번 및 7번 위치를 통해, 1H-벤즈이미다졸 고리는 1번, 2번, 4번, 5번, 6번 및 7번 위치를 통해; 벤조[1,4]다이옥산 고리는 5번, 6번, 7번 및 8번 위치를 통해; 퀴놀린 고리는 2번, 3번, 4번, 5번, 6번, 7번 및 8번 위치를 통해; 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 고리는 2번, 3번 및 4번 위치를 통해; 이소퀴놀린 고리는 1번, 3번, 4번, 5번, 6번, 7번 및 8번 위치를 통해; 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린 고리는 1번, 3번 및 4번 위치를 통해 결합되고, 헤테로사이클릭기의 생성된 잔기는 모두 비치환되거나 화학식 I의 화합물 내 각 기의 정의에 명시된 바와 같이 임의의 적합한 위치에서 치환될 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 본 발명의 일 구현예에서 할로겐은 어느 경우에서든 불소, 염소 또는 브롬이고, 다른 구현예에서는 불소 또는 염소이고, 또 다른 구현예에서는 불소이고, 또 다른 구현예에서는 염소이며, 모든 경우에서 할로겐은 서로 독립적이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 임의의 입체 이성질체 형태, 예를 들면 시스/트랜스 이성질체를 비롯한 모든 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한다. 마찬가지로 본 발명은, 모든 비율의, 2개 이상의 입체 이성질체의 혼합물, 예를 들면 시스/트랜스 이성질체를 비롯한 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체의 혼합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물에 함유되어 있는 비대칭 중심들은 모두 서로 독립적으로 S 배열 또는 R 배열을 가질 수 있다. 본 발명은 순수한 거울상 형태 및 본질적으로 순수한 거울상 형태, 및 이들의 라세미체 형태, 즉 몰비 1:1의 두 거울상 이성질체의 혼합물, 및 모든 비율의 두 거울상 이성질체의 혼합물 형태로 존재하는, 좌선성 및 우선성 이성체인 거울상 이성질체에 관한 것이다. 마찬가지로 본 발명은 순수한 부분입체 이성질체 및 본질적으로 순수한 부분입체 이성질체 형태, 및 모든 비율의 둘 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 형태로 존재하는 부분입체 이성질체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 순수한 형태 및 본질적으로 순수한 형태, 및 모든 비율의 시스 이성질체 및 트랜스 이성질체의 혼합물 형태로 존재하는, 화학식 I의 화합물의 모든 시스/트랜스 이성질체를 포함한다. 시스/트랜스 이성질 현상은 치환된 고리 내에서 발생한다. 원한다면, 개별적 입체 이성질체들의 제조는 통상적 방법에 따라, 가령, 크로마토그래피 또는 결정화 방법에 의하거나, 또는 입체화학적으로 균일한 출발 화합물을 합성에 사용하거나, 또는 입체선택적 반응을 통해 혼합물을 분리함으로써 수행된다. 선택적으로는, 입체 이성질체를 분리하기 전에, 유도체화 반응을 수행할 수 있다. 입체 이성질체 혼합물의 분리는 화학식 I의 화합물 단계에서, 또는 합성 중 중간체 단계에서 수행가능하다. 예를 들어, 비대칭 중심을 함유하는 화학식 I의 화합물의 경우, 개별적 거울상 이성질체의 제조는 화학식 I의 화합물의 라세미체를 제조한 후, 이를 표준 과정에 따라 키랄상에서 고압 액체 크로마토그래피를 통해 거울상 이성질체로 분리하거나, 또는 합성 중에 이러한 크로마토그래피를 통해 임의의 중간체의 라세미체를 분리하거나, 또는 그의 염을 선택적으로는 활성 아민 또는 활성 산을 사용하여 결정화시키고 중간체의 거울상 이성질체를 화학식 I의 최종 화합물의 거울상 이성질체 형태로 전환시키거나, 또는 합성 중에 입체선택적 반응을 형성함으로써 이루어진다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질 형태를 포함한다.
화학식 I의 유리 화합물, 즉 산성 또는 염기성 기가 염의 형태로 존재하지 않는 화합물 외에도, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 내의 하나 이상의 산성 또는 염기성 기 상에, 예를 들면 기본 헤테로사이클릭 모이어티 상에, 형성될 수 있는 화학식 I의 화합물의 염, 구체적으로는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 또는 독성학적으로 허용되는 염 또는 약제학적으로 허용되는 염도 포함한다. 따라서 화학식 I의 화합물은 무기염 또는 유기염에 의해 산성기 상에서 탈양성자화되어, 예를 들면 알칼리 금속염의 형태로 사용될 수 있다. 또한, 하나 이상의 염기성기를 포함한 화학식 I의 화합물을 제조하여, 산-부가 염의 형태, 예를 들면 무기산 및 유기산과 결합된 약제학적으로 허용되는 염의 형태로, 이를테면 염산과 결합된 염(따라서, 예를 들면 염산염 형태로 존재함)의 형태로 사용가능하다. 일반적으로 염은 통상적 과정을 따라 용매 또는 희석액 내에서 출발물질인 화학식 I의 산성 화합물 및 염기성 화합물을 산 또는 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 분자 내에 산성기와 염기성기를 동시에 함유한다면, 본 발명은 언급한 염 형태 외에도 내부 염(internal salt)(베타인, 쌍성이온) 또한 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함하며, 이러한 염은 낮은 생리학적 내성으로 인해 약제로 직접 사용하기에 적합하지는 않지만, 예를 들면 음이온 교환 또는 양이온 교환을 통해, 화학 반응 또는 생리학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로 적합하다.
본 발명의 일 구현예에서, Ar기를 나타내는 방향족 헤테로사이클은 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고; 다른 구현예에서는 질소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한다. 또 다른 구현예에서, Ar을 나타내는 방향족 헤테로사이클은 질소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로사이클이거나, 또는 질소 원자인 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로사이클이고; 또 다른 구현예에서는 질소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로사이클이며, 이들 헤테로사이클 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, Ar을 나타내는 방향족 헤테로사이클은 티오펜, 티아졸, 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 피라진으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 티오펜, 티아졸, 피라졸, 이미다졸 및 피리딘으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 티오펜, 티아졸, 피라졸 및 이미다졸로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 티오펜 및 피라졸로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 티오펜이고; 또 다른 구현예에서는 피라졸이며, 헤테로사이클은 모두 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5에 의해 치환된다. 본 발명의 일 구현예에서, Ar은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5에 의해 치환되는 페닐이고; 다른 구현예에서 Ar은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5에 의해 치환되는 페닐이고; 또 다른 구현예에서 Ar은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5에 의해 치환되는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클이고; 또 다른 구현예에서 Ar은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5에 의해 치환되는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클이다. 일 구현예에서, Ar은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5에 의해 치환된다. 본 발명의 일 구현예에서, Ar기 내에 존재할 수 있는 동일하거나 상이한 치환기 R5의 수는 1, 2, 3 또는 4이고, 또 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3이고, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2이고, 또 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 2, 3 또는 4이고, 또 다른 구현예에서는 2 또는 3이고, 또 다른 구현예에서는 3이고, 또 다른 구현예에서는 2이다.
본 발명의 일 구현예에서, 숫자 n은 0 및 1로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 1 및 2로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0이다.
본 발명의 일 구현예에서, X는 N이며, 이에 따라 화학식 I의 화합물은 N-[4-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-설폰아미드이다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, X는 CH이며, 이에 따라 화학식 I의 화합물은 N-[4-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-페닐]-설폰아미드이다.
2가 기 Z가 직접 결합인 경우, R3기는 Z를 지닌 화학식 I에 지시된 바이사이클릭 고리 시스템의 4번 위치에 있는 고리 탄소에 단일 결합을 통해 직접 결합되며, 이에 따라 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물이다. 본 발명의 일 구현예에서, Z는 직접 결합, O 및 N(R10)로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 직접 결합 및 O로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 직접 결합 및 N(R10)로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 O, S 및 N(R10)로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 O 및 N(R10)로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서 Z는 직접 결합이고; 또 다른 구현예에서 Z는 O, 즉 산소 원자이고; 또 다른 구현예에서 Z는 S, 즉 황 원자이고; 또 다른 구현예에서 Z는 N(R10), 즉 해당 원자 또는 R10기가 붙어 있는 질소 원자이다.
[화학식 Ia]
Figure pat00003
상기 화학식 Ia에서, Ar, n, X, R1, R2 및 R3은 화학식 I의 화합물에서 정의된 것과 같다.
본 발명의 일 구현예에서, R1은 H, -N(R11)-R12, -N(R13)-C(O)-R14, -N(R13)-S(O)2-R15, -N(R13)-C(O)-NH-R16 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 H, -N(R11)-R12, -N(R13)-C(O)-R14, -N(R13)-S(O)2-R15 및 -N(R13)-C(O)-NH-R16로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 -N(R11)-R12, -N(R13)-C(O)-R14, -N(R13)-S(O)2-R15, -N(R13)-C(O)-NH-R16 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 -N(R11)-R12, -N(R13)-C(O)-R14, -N(R13)-S(O)2-R15 및 -N(R13)-C(O)-NH-R16로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 -N(R11)-R12 및 N(R13)-C(O)-R14로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서 R1은 -N(R11)-R12이다. 다른 구현예에서, R1은 H, -N(R11)-R12, -N(R13)-C(O)-R14 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 H, -N(R11)-R12 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 -N(R11)-R12 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 또 다른 구현예에서, R1은 H, (C1-C4)-알킬 및 -(C1-C4)-알킬-O-R17로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서 R1은 H이고; 또 다른 구현예에서 R1은 (C1-C4)-알킬이고, 또 다른 구현예에서 R1은 -(C1-C4)-알킬-O-R17이다. 일 구현예에서, R1을 나타내거나 -(C1-C4)-알킬-O-R17 내에 존재하는 (C1-C4)-알킬기는 (C1-C3)-알킬이고, 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬이고, 또 다른 구현예에서는 메틸이다. 일반적으로 알킬기에 적용되듯이, 이들 모든 구현예에서 R1을 나타내거나 R1 내에 존재하는 알킬기, 예를 들면 R1을 나타내는 (C1-C4)-알킬기는 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다. 즉 알킬기 상의 여타 치환기와 독립적으로, (C1-C4)-알킬기는 불소 치환기에 의해 치환되지 않거나 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다. 일 구현예에서, R1을 나타내거나 R1 내에 존재하는 알킬기, 예를 들면, R1을 나타내는 그룹 (C1-C4)-알킬은, 알킬기 상의 여타 치환기와 독립적으로, 불소 치환기에 의해 치환되지 않는다. 다른 구현예에서, R1을 나타내거나 R1 내에 존재하는 알킬기, 예를 들면 R1을 나타내는 (C1-C4)-알킬기는 알킬기 상의 여타 치환기와 독립적으로 하나 이상의 불소 치환기에 의해, 예를 들면 1, 2, 3, 4 또는 5개의 불소 치환기에 의해, 또는 1, 2 또는 3개의 불소 치환기에 의해 치환된다.
본 발명의 일 구현예에서, R2는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, -O-(C1-C4)-알킬 및 -CN로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐 및 -CN로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 모든 구현예에서 알킬은, 일반적으로 알킬기에 적용되듯이, 하나 이상, 예를 들면 1, 2, 3, 4 또는 5개의 불소 치환기, 또는 1, 2 또는 3개의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다. 일 구현예에서, R2를 나타내거나 R2 내에 존재하는 (C1-C4)-알킬기는 (C1-C3)-알킬이고, 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬이고, 또 다른 구현예에서는 메틸이다. 일 구현예에서, R2를 나타내는 할로겐은 불소 및 염소로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 불소이다. 화학식 I에서 인접기들에 결합되어 있지 않고 R2기를 갖지 않는, 화학식 I에 도시된 2가 페닐기 내 고리 탄소 원자는 수소 원자를 지닌다. 따라서, 숫자 n이 0이고, 이에 따라 R2기가 존재하지 않는 경우, 2가 페닐기의 고리 위치들에 있는 모든 4개의 탄소 원자(화학식 I'에서는 2', 3', 5' 및 6'번 위치로 지시됨)는 수소 원자를 지닌다. 숫자 n이 1이고, 이에 따라 1개의 R2기가 존재하는 경우에는, 화학식 I에서 2가 페닐기의 고리 위치들에 있는 4개의 탄소 원자(화학식 I'에서는 2', 3', 5' 및 6'번 위치로 지시됨) 중 1개는 R2기를 지니고, 상기 탄소 원자들 중 나머지 3개는 수소 원자를 지닌다. 숫자 n이 2이고 이에 따라 2개의 R2기가 존재하는 경우, 화학식 I에 지시된 2가 페닐기의 고리 위치들(화학식 I'에서는 2', 3', 5' 및 6' 위치로 지시됨)에 있는 4개의 탄소 원자 중 2개에는 R2기를 갖고, 상기 탄소 원자들 중 다른 2개는 수소 원자를 갖는다.
[화학식 I']
Figure pat00004
R2기는 화학식 I에 도시된 2가 페닐기의 임의의 위치에 존재할 수 있으며, 이들 위치는 화학식 I'에서 2', 3', 5' 및 6'로 지시되었다. 만일 1개의 R2기가 존재한다면, 본 발명의 일 구현예에서 R2기는 화학식 I'에서 6'번 위치와 대등한 2'번 위치로 지시된 위치에 존재하며; 또 다른 구현예에서는 화학식 I'에서 5'번 위치와 대등한 3'번 위치로 지시된 위치에 존재한다. 만일 2개의 R2기가 존재한다면, 본 발명의 일 구현예에서 R2기는 화학식 I'에서 2'번 및 3'번으로 지시된 위치에 존재하고; 또 다른 구현예에서는 화학식 I'에서 2'번 및 5'번으로 지시된 위치에 존재하고; 또 다른 구현예에서는 화학식 I'에서 2'번 및 6'번으로 지시된 위치에 존재하고; 또 다른 구현예에서는 화학식 I'에서 3'번 및 5'번으로 지시된 위치에 존재한다.
본 발명의 일 구현예에서, R3은 H, (C1-C8)-알킬 및 R30로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 H, (C1-C8)-알킬 및 -(C1-C4)-알킬-R30로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 H 및 (C1-C8)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 H 및 R30로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C8)-알킬, R30 및 -(C1-C4)-알킬-R30로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C8)-알킬 및 R30로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 R30 및 -(C1-C4)-알킬-R30로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서 R3은 H이고; 또 다른 구현예에서 R3은 (C1-C8)-알킬이고; 또 다른 구현예에서 R3은 R30이고; 또 다른 구현예에서 R3은 -(C1-C4)-알킬-R30이며, 이들 모든 구현예에서 (C1-C8)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R31에 의해 치환되고, 본 발명의 일 구현예에 의하면 이들 모든 구현예는 한편으로 Z가 직접 결합인 화학식 I의 화합물에, 그리고 다른 한편으로는 Z가 O, S 및 N(R10)로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물에 독립적으로 적용되며, 이에 따라 R3은 이러한 화합물들에 대해 다르게 정의될 수 있다. 예를 들어, 일 구현예에서 Z가 직접 결합인 경우, R3은 H, (C1-C8)-알킬 및 R30로 이루어진 군에서 선택되고, Z가 O, S 및 N(R10)으로 이루어진 군에서 선택된 경우, R3은 H, (C1-C8)-알킬, R30 및 -(C1-C4)-알킬-R30으로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 Z가 직접 결합인 경우, R3은 H, (C1-C8)-알킬 및 R30으로 이루어진 군에서 선택되고, Z가 O, S 및 N(R10)으로 이루어진 군에서 선택된 경우, R3은 H, (C1-C8)-알킬 및 R30으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 Z가 직접 결합인 경우, R3은 H, (C1-C8)-알킬 및 R30으로 이루어진 군에서 선택되고, Z가 O, S 및 N(R10)으로 이루어진 군에서 군에서 선택된 경우, R3은 (C1-C8)-알킬, R30 및 -(C1-C4)-알킬-R30으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 Z가 직접 결합인 경우, R3은 H, (C1-C8)-알킬 및 R30으로 이루어진 군에서 선택되고, Z가 O, S 및 N(R10)으로 이루어진 군에서 선택된 경우, R3은 (C1-C8)-알킬 및 R30으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 Z가 직접 결합인 경우, R3은 H 및 R30으로 이루어진 군에서 선택되고, Z가 O, S 및 N(R10)으로 이루어진 군에서 선택된 경우, R3은 (C1-C8)-알킬, R30 및 -(C1-C4)-알킬-R30으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 Z가 직접 결합인 경우, R3은 H 및 R30으로 이루어진 군에서 선택되고, Z가 O, S 및 N(R10)으로 이루어진 군에서 선택된 경우, R3은 (C1-C8)-알킬 및 R30으로 이루어진 군에서 선택되며, 이들 모든 구현예에서 (C1-C8)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R31에 의해 치환된다. 일 구현예에서, R3을 나타내는 알킬기 내에 선택적으로 존재하는 치환기 R31의 수는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 다른 구현예에서는 1, 2, 3 또는 4이고, 또 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3이고, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2이고, 또 다른 구현예에서는 1이며, 치환기 R31과 독립적으로, R3을 나타내는 알킬기는 일반적으로 알킬기에 적용되는 바와 같이 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다. 일 구현예에서, R3을 나타내는 (C1-C8)-알킬기는 (C1-C6)-알킬이고, 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬이고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C3)-알킬이고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬이며, 이들 기 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R31 및/또는 불소 치환기에 의해 치환된다. 일 구현예에서, R3을 나타내는 -(C1-C4)-알킬-R30기 내의 (C1-C4)-알킬 모이어티는 (C1-C3)-알킬이고, 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬이고, 또 다른 구현예에서는 메틸이다.
Ar 내의 인접한 고리 탄소 원자에 결합된 2개의 R5기와 함께 이들을 갖는 고리 탄소 원자들에 의해 5원 내지 8원 고리가 형성한다면, 이 고리는 적어도 모노-불포화, 즉 생성되는 고리는 적어도 1개의 이중결합을 고리 내에 함유하며, 이러한 이중결합은 고리 Ar 및 2개의 R5기로 형성된 고리에 공통인 방향족 고리 Ar 내 상기 2개의 인접한 고리 탄소 사이에 존재하며, 상기 이중 결합은 축합 고리에 대한 명명법 규칙으로 인해 양쪽 고리에 존재하는 이중 결합으로 간주된다. 2개의 R5기와 함께 이들을 갖는 탄소 원자들에 의해 형성되는 고리는 1, 2 또는 3개의 이중결합을 고리 내에 함유할 수 있다. 일 구현예에서, 형성되는 고리는 1 또는 2개의 이중결합을, 또 다른 구현예에서는 1개의 이중결합을 고리 내에 함유한다. 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 또는 5원 헤테로사이클릭 고리의 경우, 형성되는 고리는 방향족일 수 있으며, 방향족 고리 Ar과 함께, 바이사이클릭 방향족 고리 시스템, 예를 들면 나프탈렌 고리 시스템, 퀴놀린 고리 시스템, 이소퀴놀린 고리 시스템 또는 벤조티오펜 고리 시스템을 형성한다. 본 발명의 일 구현예에 의하면, Ar 상의 2개 이하의 치환기 R5와 함께 Ar에 속한 고리 탄소 원자들은 하나의 고리를 형성한다. 즉, 이 구현예에서는 2개의 R5기와 함께 Ar에 속한 고리 탄소 원자들에 의해 형성된 하나 이하의 고리가 Ar에 축합된다. 하나의 고리를 형성하는 R5기가 쌍을 이루어 존재한다면, 또 다른 개별적 R5기, 가령 할로겐, (C1-C4)-알킬 또는 -O-(C1-C4)-알킬이 Ar 상에 추가로 존재할 수 있다.
Ar 내의 인접한 고리 탄소 원자에 결합된 2개의 R5기와 함께 이들을 갖는 탄소 원자들에 의해 5원 내지 8원 불포화 고리가 형성된 경우는 달리 말하면 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 지닌 3 내지 6 원자의 사슬을 포함하는 2가 잔기를 함께 형성하는 2개의 R5기로 간주될 수 있으며, 이의 말단 원자들은 2개의 인접 환 탄소 원자에 결합된다. 이러한 2가 잔기의 예는 하기와 같으며, 본 발명의 일 구현예에서 Ar 내 인접한 고리 탄소 원자들에 결합된 2개의 R5기 중 임의의 하나 이상이 그 중에서 선택된다: -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-,-O-CH2-CH2-,-CH2-CH2-O-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-CH2-O-,-S-CH=CH-, -CH=CH-S-, =CH-S-CH=-, -N=CH-S-, -S-CH=N-, -N=CH-O-, -O-CH=N-, -NH-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-NH-, -S-CH2-CH2-NH- 및 -NH-CH2-CH2-S-, 이들 모두는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8에 의해 치환될 수 있고, 이에 따라, 예를 들면, 2가 잔기들 -O-CF2-O-, -O-C(CH3)2-O-, -S-C(Cl)=CH-, -CH=C(Cl)-S-, -N(CH3)-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-N(CH3)-, -S-CH2-CH2-N(CH3)- 및 -N(CH3)-CH2-CH2-S-로 또한 존재할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, Ar 내의 인접한 고리 탄소 원자에 결합된 2개의 R5기와 이들을 갖는 고리 탄소 원자들에 의해 형성되는 고리에 선택적으로 존재하는 고리 헤테로원자는 질소 및 산소로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 산소 원자이다. 본 발명의 일 구현예에서, Ar 내의 인접한 고리 탄소 원자에 결합된 2개의 R5기와 이들을 갖는 고리 탄소 원자들에 의해 형성되는 고리는 5원 내지 7원 고리이고, 또 다른 구현예에서는 5원 내지 6원 고리이고, 또 다른 구현예에서는 6원 내지 7원 고리이고, 또 다른 구현예에서는 5원 고리이고, 또 다른 구현예에서는 6원 고리이고, 또 다른 구현예에서는 7원 고리이다. 본 발명의 일 구현예에서, Ar 내의 인접한 고리 탄소 원자에 결합된 2개의 R5기와 이들을 갖는 탄소 원자들에 의해 형성될 수 있는 고리는 0개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 다시 말해서 카보사이클릭 고리이고; 다른 구현예에서는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, Ar 내의 인접한 고리 탄소 원자에 결합된 2개의 R5기와 이들을 갖는 탄소 원자들에 의해 형성되는 고리에 존재할 수 있는 치환기 R8의 수는 1, 2, 3 또는 4이고, 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3이고, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2이고, 또 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0이다.
본 발명의 일 구현예에서, R5는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C3-C7)-사이클로알킬, -C(O)-N(R6)-R7 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -O-(C1-C4)-알킬, -C(O)-N(R6)-R7 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C3-C7)-사이클로알킬, -C(O)-N(R6)-R7 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬, -C(O)-N(R6)-R7 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, -(C1-C4)-알킬 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, -O-(C1-C4)-알킬 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 -O-(C1-C4)-알킬 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되며, 이들 모든 구현예에서 Ar 내 인접한 탄소 원자들에 결합된 2개의 R5기는, 이들을 갖는 탄소 원자들과 함께, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 5원 내지 8원 불포화 고리를 형성하며, 비치환되거나, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8에 의해 치환된다.
본 발명의 일 구현예에서, R5는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C3-C7)-사이클로알킬, -C(O)-N(R6)-R7 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -O-(C1-C4)-알킬, -C(O)-N(R6)-R7 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C3-C7)-사이클로알킬, -C(O)-N(R6)-R7 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬, -C(O)-N(R6)-R7 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, -(C1-C4)-알킬 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, -O-(C1-C4)-알킬 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 -O-(C1-C4)-알킬 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된다.
일 구현예에서, Ar을 나타내는 피롤, 피라졸 또는 이미다졸 고리의 경우에서와 같이 Ar 내에서 고리 질소 원자에 결합된 치환기 R5는 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬 및 -C(O)-N(R6)-R7로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, R5를 나타내거나 또는 R5를 나타내는 -O-(C1-C4)-알킬기 내에 존재하는 (C1-C4)-알킬기는 (C1-C3)-알킬기이고; 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬기이고; 또 다른 구현예에서는 메틸기이며, 이들 모든 알킬기는 일반적으로 알킬기에 적용되는 것과 같이 불소 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 예를 들면 트리플루오로메틸기로서 존재할 수도 있다. 일 구현예에서, R5를 나타내거나 또는 R5를 나타내는 기 내에 존재하는 알킬기는, R5 내에 존재하는 여타 알킬기와 독립적으로, 불소 치환기에 의해 치환되지 않는다. 일 구현예에서, R5를 나타내거나 또는 R5를 나타내는 기 내에 존재하는 (C3-C7)-사이클로알킬기는 (C3-C6)-사이클로알킬기이고, 다른 구현예에서는 (C3-C4)-사이클로알킬기이고, 또 다른 구현예에서는 사이클로프로필기이다. 일 구현예에서, R5를 나타내는 할로겐은 불소 및 염소로 이루어진 군에서 선택된다.
Ar 상의 임의의 치환기 R5를 비롯한 Ar기의 예는 다음과 같으며, 본 발명의 일 구현예에서는 그 중 임의의 하나 이상이 Ar로 선택된다: 2-클로로-페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 2,3-디클로로-페닐, 2,5-디클로로-페닐, 2,5-디플루오로-페닐, 2-클로로-3-플루오로-페닐, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 3-클로로-2-플루오로-페닐, 5-클로로-2-플루오로-페닐, 2,3,5-트리플루오로-페닐, 2,4,5-트리플루오로-페닐, 2-클로로-3,5-디플루오로-페닐, 2-클로로-4,5-디플루오로-페닐, 3-클로로-2,5-디플루오로-페닐, 3-클로로-2,6-디플루오로-페닐, 5-클로로-2,4-디플루오로-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 2-클로로-5-메톡시-페닐, 2-브로모-4,5-디메톡시-페닐, 2-플루오로-4,5-디메톡시-페닐, 4,5-디메톡시-2-메틸-페닐, 2-시아노-페닐, 3-시아노-페닐, 2-시아노-3-플루오로-페닐, 2-시아노-5-플루오로-페닐, 3-시아노-4-플루오로-페닐, 5-시아노-2-플루오로-페닐, 3-클로로-2-시아노-페닐, 5-클로로-2-시아노-페닐, 2-시아노-5-메틸-페닐, 5-시아노-2-메틸-페닐, 2-시아노-5-메톡시-페닐, 2-카바모일-페닐, 4-브로모-티오펜-2-일, 4-클로로-티오펜-3-일, 5-브로모-티오펜-2-일, 5-클로로-티오펜-2-일, 2,5-디클로로-티오펜-3-일, 4,5-디클로로-티오펜-2-일, 5-클로로-1,3-디메틸-피라졸-4-일, 7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일, 8-브로모-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일, 8-클로로-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-7-일.
본 발명의 일 구현예에서, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C3)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 수소 및 메틸로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서 R6 및 R7은 수소이다.
본 발명의 일 구현예에서, Ar 내의 인접한 고리 탄소 원자에 결합된 2개의 R5기와 함께 이들을 갖는 탄소 원자들에 의해 형성된 고리에 존재할 수 있는 치환기 R8은 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 할로겐, -O-(C1-C4)-알킬 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 일 구현예에서, Ar 내의 인접한 고리 탄소 원자에 결합된 2개의 R5기와 함께 이들을 갖는 탄소 원자들에 의해 형성된 고리 내의 고리 질소 원자에 결합되는 치환기 R8은 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, R10은 수소 및 (C1-C3)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소 및 메틸로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서 R10은 수소이다.
R11 및 R12 기와 함께 이들을 갖는 질소 원자에 의해 형성될 수 있으며 이에 따라 고리 질소 원자를 통해 결합되는 모노사이클릭 헤테로사이클은 4원, 5원, 6원 또는 7원 구조이다. 본 발명의 일 구현예에서, R11 및 R12 기와 함께 이들을 갖는 질소 원자에 의해 형성될 수 있으며 이에 따라 고리 질소 원자를 통해 결합되는 모노사이클릭 헤테로사이클은 4원 내지 6원 구조이고; 다른 구현예에서는 5원 또는 6원 구조이고; 또 다른 구현예에서는 6원 구조이다. 일 구현예에서, R11 및 R12 기와 함께 이들을 갖는 질소 원자에 의해 형성된 헤테로사이클에 선택적으로 존재하는 추가 고리 헤테로원자는 질소 및 산소로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 질소 원자이고; 또 다른 구현예에서는 산소 원자이고; 또 다른 구현예에서는 추가 고리 헤테로원자가 존재하지 않는다. 본 발명의 일 구현예에서, R11 및 R12 기와 함께 이들을 갖는 질소 원자에 의해 형성되는 고리 내에 존재할 수 있는, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되는 치환기의 수는 1, 2 또는 3이고, 다른 구현예에서는 1 또는 2이고, 또 다른 구현예에서는 1이다. 본 발명의 일 구현예에서, R11 및 R12 기와 함께 이들을 갖는 질소 원자에 의해 형성되는 고리 내에 존재할 수 있는 치환기는 불소 치환기이고, 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬 치환기, 예를 들면 메틸 치환기이다. 일 구현예에서, R11 및 R12 기와 함께 이들을 갖는 질소 원자에 의해 형성되는 고리 내의 치환기는 고리 질소 원자에 결합되는 고리 내의 치환기이며 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 헤테로사이클릭기의 예로 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 및 4-메틸피페라진-1-일이 있으며, 그 중에서 본 발명의 일 구현예에 따라 R11 및 R12 기와 함께 이들을 갖는 질소 원자에 의해 형성되는 헤테로사이클릭기 하나 이상이 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, R11 및 R12 기 중 하나는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고, R11 및 R12 기 중 다른 하나는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, Het1, -(C1-C4)-알킬-Het1 및 -(C1-C4)-알킬-페닐로 이루어진 군에서 선택되며; 다른 구현예에서, R11 및 R12 기 중 다른 하나는 수소, (C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬 및 -(C1-C4)-알킬-Het1로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서, R11 및 R12 기 중 다른 하나는 수소, (C1-C4)-알킬 및 -(C1-C4)-알킬-Het1로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서, R11 및 R12 기는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬 및 -(C1-C4)-알킬-Het1로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서, R11 및 R12 기는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬 및 -(C1-C4)-알킬-Het1로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서, R11 및 R12 기는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서, R11 및 R12 기 둘 다는 수소이며, 즉 마지막 구현예에서, R1을 나타내는 -N(R11)-R12기는 -NH2(아미노)이거나, 또는 이들 모든 구현예에서 R11 및 R12와 이들을 갖는 질소 원자는 함께 모노사이클릭, 4원 내지 7원, 포화 헤테로사이클을 형성하며, 이러한 헤테로사이클은 R11 및 R12을 지닌 질소 원자 외에 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0 또는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환된다.
본 발명의 일 구현예에서, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소(H), (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, Het1, -(C1-C4)-알킬-Het1 및 -(C1-C4)-알킬-페닐로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R50에 의해 치환된다. 다른 구현예에서, R11 및 R12 기 중 하나는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고, R11 및 R12 기 중 다른 하나는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, Het1, -(C1-C4)-알킬-Het1 및 -(C1-C4)-알킬-페닐로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서, R11 및 R12 기 중 다른 하나는 수소, (C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬 및 -(C1-C4)-알킬-Het1로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서, R11 및 R12 기 중 다른 하나는 수소, (C1-C4)-알킬 및 -(C1-C4)-알킬-Het1로 이루어진 군에서 선택된다. 일 구현예에서, R11 및 R12 기는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬 및 -(C1-C4)-알킬-Het1로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서, R11 및 R12 기는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬 및 -(C1-C4)-알킬-Het1로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서, R11 및 R12 기는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서, R11 및 R12 기는 둘 다 수소이며, 즉 마지막 구현예에서 R1을 나타내는 -N(R11)-R12기는 -NH2기이다.
일 구현예에서, R11 및 R12 기 중 하나는 수소이고, R11 및 R12 기 중 다른 하나는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, Het1, -(C1-C4)-알킬-Het1 및 -(C1-C4)-알킬-페닐로 이루어진 군에서 선택되며; 다른 구현예에서 R11 및 R12 기 중 다른 하나는 수소, (C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬 및 -(C1-C4)-알킬-Het1로 이루어진 군에서 선택되며; 또 다른 구현예에서 R11 및 R12 기 중 다른 하나는 수소, (C1-C4)-알킬 및 -(C1-C4)-알킬-Het1로 이루어진 군에서 선택되며; 다른 구현예에서 R11 및 R12 기 중 다른 하나는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, R13은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C3)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소 및 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소 및 메틸로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서 R13은 수소이다.
본 발명의 일 구현예에서, R14는 (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, -(C1-C4)-알킬-페닐, Het2 및 -(C1-C4)-알킬-Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, -(C1-C4)-알킬-페닐 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, -(C1-C4)-알킬-페닐, Het2 및 -(C1-C4)-알킬-Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, -(C1-C4)-알킬-페닐 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서 R14는 (C3-C7)-사이클로알킬이고; 또 다른 구현예에서 R14는 Het2이고; 또 다른 구현예에서 R14는 페닐이며, 이들 모든 구현예에서 (C3-C7)-사이클로알킬기 모두는 비치환되거나 또는 -OH 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되며, 이와 독립적으로, 일반적으로 사이클로알킬기에 적용되듯이, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고; 페닐 및 Het2 기 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R50에 의해 치환된다. 일 구현예에서, -OH 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고, R14를 나타내는 (C1-C8)-알킬기 또는 R14 내에 존재하는 (C3-C7)-사이클로알킬기에 존재할 수 있는 치환기들의 수는 1, 2 또는 3이고, 다른 구현예에서는 1 또는 2이고, 또 다른 구현예에서는 1이다. 일 구현예에서, R14를 나타내거나 R14에 포함되는 페닐기 또는 Het2기 내에 존재할 수 있는 치환기 R50의 수는 1, 2 또는 3이고, 다른 구현예에서는 1 또는 2이고, 또 다른 구현예에서는 1이다.
본 발명의 일 구현예에서, R15는 페닐 및 Het3으로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 (C1-C8)-알킬 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서 R15는 페닐이며, 이들 모든 구현예에서 페닐 및 Het3 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R50에 의해 치환된다. 일 구현예에서, R15를 나타내는 페닐기 또는 Het3기 내에 존재할 수 있는 치환기 R50의 수는 1, 2, 3 또는 4이고, 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3이고, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2이고, 또 다른 구현예에서는 1이다.
본 발명의 일 구현예에서, R16은 (C1-C8)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-페닐, Het2 및 -(C1-C4)-알킬-Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-페닐, Het2 및 -(C1-C4)-알킬-Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 -(C1-C4)-알킬-페닐, Het2 및 -(C1-C4)-알킬-Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 -(C1-C4)-알킬-페닐 및 -(C1-C4)-알킬-Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 (C1-C8)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬 모두는 비치환되거나 또는 -OH 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기, 및 이와 독립적으로 불소 치환기에 의해, 사이클로알킬기의 경우에는 (C1-C4)-알킬 치환기에 의해 치환되고; 페닐 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R50에 의해 치환된다. 일 구현예에서, OH 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되며 R16을 나타내는 (C1-C8)-알킬기 또는 R16에 포함되는 (C3-C7)-사이클로알킬기 내에 존재할 수 있는 치환기들의 수는 1 또는 2이고, 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0이다. 일 구현예에서, R16을 나타내는 또는 R16에 포함되는 페닐기 또는 Het2기 내에 존재할 수 있는 치환기 R50의 수는 1, 2 또는 3이고, 다른 구현예에서는 1 또는 2이고, 또 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0이다.
본 발명의 일 구현예에서, R17은 (C1-C4)-알킬이고, 다른 구현예에서 R17는 수소이다. 일 구현예에서, R17을 나타내는 (C1-C4)-알킬기는 (C1-C3)-알킬이고, 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬이고, 또 다른 구현예에서는 메틸이다.
모노사이클릭 및 바이사이클릭일 수 있는 사이클릭기 R30은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 고리 구성원을 함유할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, R30은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 고리 구성원을 함유할 수 있고, 다른 구현예에서는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 구성원을 함유할 수 있고, 또 다른 구현예에서는 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 고리 구성원을 함유할 수 있다. 일 구현예에서, 모노사이클릭기 R30 내 고리 구성원들의 수는 3, 4, 5, 6 또는 7이고, 다른 구현예에서는 3, 4, 5 또는 6이고, 또 다른 구현예에서는 3 또는 4이고, 또 다른 구현예에서는 5, 6 또는 7이고, 또 다른 구현예에서는 5 또는 6이고, 또 다른 구현예에서는 3이고, 또 다른 구현예에서는 4이고, 또 다른 구현예에서는 5이고, 또 다른 구현예에서는 6이며; 바이사이클릭기 R30 내 고리 구성원들의 수는 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고, 다른 구현예에서는 6, 7, 8, 9, 10 또는 11이고, 또 다른 구현예에서는 6, 7, 8, 9 또는 10이고, 또 다른 구현예에서는 7, 8, 9, 10 또는 11이고, 또 다른 구현예에서는 7, 8, 9 또는 10이고, 또 다른 구현예에서는 7, 8 또는 9이고, 또 다른 구현예에서는 8, 9 또는 10이다. 일 구현예에서, 사이클릭기 R30 내 고리 구성원들의 수는 카보사이클릭 고리의 경우 3 내지 12이고, 헤테로사이클릭 고리의 경우 4 내지 12이다. 일 구현예에서, 사이클릭기 R30은 모노사이클릭이고, 다른 구현예에서는 바이사이클릭이다. 바이사이클릭기 R30은 축합 고리 시스템 또는 가교형 고리 시스템 또는 스피로사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 일 구현예에서, 바이사이클릭기 R30은 축합 또는 가교형 고리 시스템이고, 다른 구현예에서는 축합 또는 스피로사이클릭 고리 시스템이고, 또 다른 구현예에서는 가교형 또는 스피로사이클릭 고리 시스템이고, 또 다른 구현예에서는 축합 고리 시스템이고, 또 다른 구현예에서는 가교형 고리 시스템이고, 또 다른 구현예에서는 스피로사이클릭 고리 시스템이다. 일 구현예에서, 사이클릭기 R30은 포화기(saturated group)(즉, 고리 내부에 이중결합을 함유하지 않음)이거나, 방향족기(즉, 5원 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클인 경우에는 고리 내부에 2개의 이중결합을 함유하며, 여기서 상기 이중결합은 고리 헤테로원자 상의 전자쌍과 함께 6개 파이 전자들로 된 비국소 사이클릭 시스템을 형성하고; 페닐기 또는 6원 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클의 경우에는 고리 내부에 3개의 이중결합을 함유하거나, 1 또는 2개의 방향족 고리를 포함하는 바이사이클릭기의 경우에는 2개의 축합된 고리 내부의 2, 3, 4 또는 5개의 이중결합을 함유함)이다. 또 다른 구현예에서, R30은 부분 불포화기, 즉 고리 내부에 하나 이상, 가령 1 또는 2개의 이중결합을 함유하고, 이를 통해 결합되지만, 이 고리 내부에서 방향족은 아니다. 또 다른 구현예에서, R30은 포화기이거나 부분 불포화기이고, 또 다른 구현예에서 R30은 방향족기이거나 부분 불포화기이고, 또 다른 구현예에서 R30은 포화기이고, 또 다른 구현예에서 R30은 방향족기이다.
사이클릭기 R30은 카보사이클릭기(즉, 0(영)개의 고리 헤테로원자를 포함함) 또는 헤테로사이클릭기(즉, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함함)일 수 있다. 일 구현예에서, R30은 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 다른 구현예에서는 0 또는 1 고리 헤테로원자를 포함한다. 또 다른 구현예에서, R30은 0개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 즉, R30은 카보사이클릭기이다. 또 다른 구현예에서, R30은 헤테로사이클릭기로서, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 다른 구현예에서는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 또 다른 구현예에서는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 일 구현예에서, R30 내 고리 헤테로원자는 질소 및 산소로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서 이들 고리 헤테로원자는 질소 원자이고, 다른 구현예에서는 산소 원자이다. R30을 나타내는 헤테로사이클릭기는 고리 탄소 원자 혹은 고리 질소 원자를 통해 Z기에 결합될 수 있다. 일 구현예에서, R30을 나타내는 헤테로사이클릭기는 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, 다른 구현예에서는 고리 질소 원자를 통해 결합된다.
R30을 나타낼 수 있고, 본 발명의 일 구현예에서 그 중 임의의 하나 이상이 R30의 정의 안에 포함될 수 있으며, 다른 구현예에서는 그의 임의의 하나 이상 중에서 R30이 선택되는 카보사이클릭기의 예는 가령 사이클로알킬기, 이를테면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한 (C3-C7)-사이클로알킬; 사이클로알케닐기, 이를테면 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐을 포함한 (C5-C7)-사이클로알케닐; 바이사이클로알킬기, 이를테면 (C6-C12)-바이사이클로알킬, 페닐기, 인다닐기(인단-1-일 및 인단-2-일 포함) 및 나프틸기(나프탈렌-1-일 및 나프탈렌-2-일 포함)이며, 이들 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R32에 의해 치환될 수 있다. 예컨대 사이클로알킬기 및 페닐기와 관련하여 위에 주어진 설명은 R30을 나타내는 기들에도 적용된다.
R30을 나타낼 수 있고, 본 발명의 일 구현예에서 그 중 임의의 하나 이상이R30의 정의 안에 포함될 수 있으며, 다른 구현예에서는 그의 임의의 하나 이상 중에서 R30이 선택되는 헤테로사이클릭기의 예로, 가령, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 질소 원자를 통해 결합된 4원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 방향족, 헤테로사이클릭기; 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 질소 원자를 통해 결합된 6원 내지 12원, 바이사이클릭, 포화 또는 부분 불포화, 헤테로사이클릭기; 및 Het1, Het2 및 Het3 기, 더 구체적으로는 옥세탄-2-일 및 옥세탄-3-일을 포함한 옥세타닐; 테트라하이드로퓨란-2-일 및 테트라하이드로퓨란-3-일을 포함한 테트라하이드로퓨라닐; 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일 및 테트라하이드로피란-4-일을 포함한 테트라하이드로피라닐; 옥세판-2-일, 옥세판-3-일 및 옥세판-4-일을 포함한 옥세파닐; 아제티딘-1-일, 아제티딘-2-일 및 아제티딘-3-일을 포함한 아제티디닐; 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일 및 피롤리딘-3-일을 포함한 피롤리디닐; 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일을 포함한 피페리디닐; 아제판-1-일, 아제판-2-일, 아제판-3-일 및 아제판-4-일을 포함한 아제파닐; 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일 및 모르폴린-4-일을 포함한 모르폴리닐; 티오모르폴린-2-일, 티오모르폴린-3-일 및 티오모르폴린-4-일을 포함한 티오모르폴리닐; 피페라진-1-일 및 피페라진-2-일을 포함한 피페라지닐; 퓨란-2-일 및 퓨란-3-일을 포함한 퓨라닐; 티오펜-2-일 및 티오펜-3-일을 포함한 티오페닐(티에닐); 피롤-1-일, 피롤-2-일 및 피롤-3-일을 포함한 피롤릴; 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 및 이속사졸-5-일을 포함한 이속사졸릴; 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일 및 옥사졸-5-일을 포함한 옥사졸릴; 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 및 티아졸-5-일을 포함한 티아졸릴; 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일 및 피라졸-5-일을 포함한 피라졸릴; 이미다졸릴-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 및 이미다졸-5-일을 포함한 이미다졸릴; [1,2,4]트리아졸-1-일, [1,2,4]트리아졸-3-일 및 [1,2,4]트리아졸-5-일을 포함한 [1,2,4]트리아졸릴; 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함한 피리디닐; 피라진-2-일을 포함한 피라지닐이 있으며, 이들 모두는 비치환될 수 있거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R32에 의해 치환될 수 있다. 예컨대 일반적으로 헤테로사이클릭기와, Het1, Het2 및 Het3 기와 관련하여 이상 및 이하 주어지는 설명은 R30을 나타내는 기들에도 적용된다.
본 발명의 일 구현예에서, R30 내에 존재할 수 있는 치환기 R32의 수는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 다른 구현예에서는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 또 다른 구현예에서는 1, 2, 3 또는 4이고, 또 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3이고, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2이고, 또 다른 구현예에서는 1이다. 또 다른 구현예에서, R30은 비치환된다.
본 발명의 일 구현예에서, R31은 할로겐, -OH, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C3-C7)-사이클로알킬, -O-(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, -N(R33)-R34 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 할로겐, -OH, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C3-C7)-사이클로알킬, -N(R33)-R34 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, -OH, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C3-C7)-사이클로알킬, -N(R33)-R34, -CN 및 -C(O)-N(R35)-R36으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, -OH, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C3-C7)-사이클로알킬, -O-(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬 및 -N(R33)-R34로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, -OH, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C3-C7)-사이클로알킬, -O-(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, -N(R33)-R34 및 -C(O)-N(R35)-R36으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, -OH, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C3-C7)-사이클로알킬 및 -N(R33)-R34으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, -OH, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C3-C7)-사이클로알킬, -N(R33)-R34 및 -C(O)-N(R35)-R36으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, -OH, -O-(C1-C4)-알킬 및 -N(R33)-R34로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, -OH, -O-(C1-C4)-알킬, -N(R33)-R34 및 -C(O)-N(R35)-R36으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, -OH, -O-(C1-C4)-알킬, -N(R33)-R34 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, -OH, -O-(C1-C4)-알킬, -N(R33)-R34, -CN 및 -C(O)-N(R35)-R36으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, -OH, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C3-C7)-사이클로알킬 및 -O-(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, -OH, -O-(C1-C4)-알킬 및 -O-(C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, -OH 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐 및 -N(R33)-R34로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 -OH, -O-(C1-C4)-알킬 및 -N(R33)-R34로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 -OH, -O-(C1-C4)-알킬, -N(R33)-R34 및 -C(O)-N(R35)-R36으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 -OH, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C3-C7)-사이클로알킬 및 -O-(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 -OH, -O-(C1-C4)-알킬 및 -O-(C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 일 구현예에서, R31을 나타내는 할로겐은 불소 및 염소로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서, R31을 나타내는 할로겐은 불소이다.
본 발명의 일 구현예에서, R32는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37, -(C1-C4)-알킬-N(R38)-R39, -C(O)-(C1-C4)-알킬, -OH, =O, -O-(C1-C4)-알킬, -N(R40)-R41, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬 및 -C(O)-N(R42)-R43으로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37, -(C1-C4)-알킬-N(R38)-R39, -OH, =O, -O-(C1-C4)-알킬, -N(R40)-R41, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬 및 -C(O)-N(R42)-R43으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37, -(C1-C4)-알킬-N(R38)-R39, -OH, =O, -O-(C1-C4)-알킬 및 -N(R40)-R41로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37, -(C1-C4)-알킬-N(R38)-R39, -OH, =O, -O-(C1-C4)-알킬 및 -N(R40)-R41로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37, -(C1-C4)-알킬-N(R38)-R39, -OH, =O 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37, -OH, =O 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37, -(C1-C4)-알킬-N(R38)-R39, -OH 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37, -(C1-C4)-알킬-N(R38)-R39, -OH 및 =O로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37 및 -OH로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 -OH로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, -OH 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐 및 -OH로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37, -OH 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -OH 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, -OH 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, -OH 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 -OH 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서 R32는 -OH이다. 또 다른 구현예에서 R32는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37, -(C1-C4)-알킬-N(R38)-R39, -C(O)-(C1-C4)-알킬, -OH, =O, -O-(C1-C4)-알킬, -N(R40)-R41, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬 및 -C(O)-N(R42)-R43으로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37, -(C1-C4)-알킬-N(R38)-R39, -C(O)-(C1-C4)-알킬, -OH, =O, -O-(C1-C4)-알킬 및 -N(R40)-R41로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37, -(C1-C4)-알킬-N(R38)-R39, -C(O)-(C1-C4)-알킬, -OH, =O, -O-(C1-C4)-알킬 및 -N(R40)-R41로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37, -(C1-C4)-알킬-N(R38)-R39, -C(O)-(C1-C4)-알킬, -OH, =O 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37,-OH, =O 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37, -(C1-C4)-알킬-N(R38)-R39, -C(O)-(C1-C4)-알킬, -OH 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37, -(C1-C4)-알킬-N(R38)-R39, -C(O)-(C1-C4)-알킬, -OH 및 =O로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37, -C(O)-(C1-C4)-알킬 및 -OH로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -C(O)-(C1-C4)-알킬 및 -OH로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 -C(O)-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37, -C(O)-(C1-C4)-알킬, -OH 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -C(O)-(C1-C4)-알킬, -OH 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
일 구현예에서, R30 내 고리 질소 원자에 결합되는 치환기 R32는 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37, -(C1-C4)-알킬-N(R38)-R39, -(C1-C4)-알킬-CN, -C(O)-(C1-C4)-알킬, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬 및 -C(O)-N(R42)-R43로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37, -(C1-C4)-알킬-N(R38)-R39 및 -(C1-C4)-알킬-CN으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬 및 -(C1-C4)-알킬-O-R37로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 -(C1-C4)-알킬-O-R37로 이루어진 군에서 선택된다. 일 구현예에서, 사이클릭기 R30에 포함된 옥소(=O) 치환기의 수는 2를 초과하지 않으며, 다른 구현예에서는 1을 초과하지 않는다. 일 구현예에서, R32를 나타내는 할로겐은 불소 및 염소로 이루어진 군에서 선택되고, 다른 구현예에서 R32를 나타내는 할로겐은 불소이다. 다른 구현예에서, R30 내 고리 질소 원자에 결합되는 치환기 R32는 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37, -(C1-C4)-알킬-N(R38)-R39 및 -C(O)-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37 및 -C(O)-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37 및 -C(O)-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 -C(O)-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 일 구현예에서, 사이클릭기 R30에 포함된 옥소(=O) 치환기 R32의 수는 2를 초과하지 않으며, 다른 구현예에서는 1을 초과하지 않는다. 일 구현예에서, R32를 나타내는 할로겐은 불소 및 염소로 이루어진 군에서 선택되고, 다른 구현예에서 R32를 나타내는 할로겐은 불소이다.
본 발명의 일 구현예에서, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42 및 R43은 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C3)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소 및 메틸로 이루어진 군에서 선택된다. 다른 구현예에서, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42 및 R43 기 중 임의의 기는 서로 독립적으로 수소가 아닌 임의의 기이고, 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬이고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C3)-알킬이고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬이고, 또 다른 구현예에서는 메틸이다.
본 발명의 일 구현예에서, R50은 임의의 경우에, 여타 경우와 독립적으로, 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된다. 일 구현예에서, Het2 또는 Het3 기 내의 고리 질소 원자에 결합된 R50기는 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 일 구현예에서, R50을 나타내거나 R50에 존재하는 (C1-C4)-알킬기는 R50의 임의의 발생에서, 여타 경우와 독립적으로, (C1-C3)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 메틸이다.
Het1기는 4, 5, 6 또는 7개의 고리 구성원을 함유할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, Het1은 4원 내지 6원, 다른 구현예에서는 5원 또는 6원, 또 다른 구현예에서는 6원 구조이다. 일 구현예에서, Het1은 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 일 구현예에서, Het1 내의 고리 헤테로원자는 질소 및 산소로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 질소 원자이고; 또 다른 구현예에서는 산소 원자이다. 일 구현예에서 그 중 임의의 하나 이상 중에서 Het1이 선택되는 헤테로사이클의 예는 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세파닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐이다. 일 구현예에서, Het1기 내 선택적 치환기들의 수는 1, 2, 3 또는 4이고, 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3이고, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2이고, 또 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서 Het1은 비치환된다. 일 구현예에서, Het1 내 고리 질소 원자에 결합되는 치환기는 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
Het2기는 4, 5, 6 또는 7개의 고리 구성원을 함유할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, Het2는 4원 내지 6원, 다른 구현예에서는 5원 내지 6원, 또 다른 구현예에서는 5원, 또 다른 구현예에서는 6원 구조이다. 일 구현예에서, Het2는 포화기 또는 방향족기이고, 다른 구현예에서는 포화기이고, 또 다른 구현예에서는 방향족기이다. 일 구현예에서, Het2는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 일 구현예에서, Het2 내의 고리 헤테로원자는 질소 및 산소로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 질소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 질소 원자이고; 또 다른 구현예에서는 산소 원자이고; 또 다른 구현예에서는 황 원자이다. 일 구현예에서 그 중 임의의 하나 이상 중에서 Het2가 선택되는 헤테로사이클의 예는 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세파닐, 테트라하이드로티오페닐, 티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 피페리디닐, 피리디닐, 아제파닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐이다.
본 발명의 일 구현예에서, Het3기는 5원, 다른 구현예에서는 6원 구조이다. 일 구현예에서, Het3은 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 다른 구현예에서는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 일 구현예에서, Het3 내의 고리 헤테로원자는 질소 및 산소로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 질소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 질소 원자이고; 또 다른 구현예에서는 황 원자이다. 일 구현예에서 그 중 임의의 하나 이상 중에서 Het3이 선택되는 헤테로사이클의 예는 퓨라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, [1,2,4]트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 티아졸릴이다.
본 발명의 주제는 화학식 I의 모든 화합물이며, 기, 잔기, 치환기 및 수치와 같은 임의의 하나 이상의 구조적 요소는 상기 요소들의 특정 구현예들 또는 정의들 중 임의의 것에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원에서 요소들의 예로 언급된 특정 의미들 중 하나 이상을 가지며; 화합물들 또는 요소들의 하나 이상의 정의들 및/또는 요소들의 특정 구현예들 및/또는 특정 의미들의 모든 조합이 본 발명의 주제이다. 또한, 화학식 I의 이러한 모든 화합물과 관련하여, 이들의 임의의 입체 이성질체 형태 및 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이 본 발명의 주제이다.
본 발명의 특정 구현예들에서 정의된 바와 같은 임의의 구조적 요소 또는 해당 요소의 정의와 관련하여, 본 발명의 화합물의 일 예로, 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 언급할 수 있으며,
상기 화학식 I에서,
Ar은 페닐; 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고 고리 탄소 원자를 통해 결합된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 5원 또는 6원 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭기로 이루어진 군에서 선택되고, 이러한 Ar은 모두 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5에 의해 치환되며;
n은 0, 1 및 2로 이루어진 군에서 선택되고;
X는 N 및 CH로 이루어진 군에서 선택되고;
Z는 직접 결합, O, S 및 N(R10)으로 이루어진 군에서 선택되고;
R1은 H, -N(R11)-R12, -N(R13)-C(O)-R14, -N(R13)-S(O)2-R15, -N(R13)-C(O)-NH-R16 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고;
R3은 H, (C1-C8)-알킬, R30 및 -(C1-C4)-알킬-R30으로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 (C1-C8)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R31에 의해 치환되고;
R5는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C3-C7)-사이클로알킬, -C(O)-N(R6)-R7 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고,
Ar 내의 인접한 고리 탄소 원자에 결합된 2개의 R5기는 이들을 갖는 탄소 원자들과 함께 5원 내지 8원 모노사이클릭 불포화 고리를 형성할 수 있으며, 이러한 불포화 고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8에 의해 치환되고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R8은 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R10은 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R11 및 R12는 서로 독립적으로 H, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, Het1, -(C1-C4)-알킬-Het1 및 -(C1-C4)-알킬-페닐로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R50에 의해 치환되고;
R13은 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R14 및 R16은 서로 독립적으로 (C1-C8)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, -(C1-C4)-알킬-페닐, Het2 및 -(C1-C4)-알킬-Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 (C1-C8)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬 모두는 비치환되거나 또는 -OH 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고, 페닐 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R50에 의해 치환되고;
R15는 페닐 및 Het3으로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 페닐 및 Het3 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R50에 의해 치환되고;
R30은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R32에 의해 치환되는, 3원 내지 12원, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 방향족, 사이클릭기이고;
R31은 할로겐, -OH, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C3-C7)-사이클로알킬, -O-(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, -N(R33)-R34 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고;
R32는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37, -(C1-C4)-알킬-N(R38)-R39, -(C1-C4)-알킬-CN, -C(O)-(C1-C4)-알킬, -CN, -OH, =O, -O-(C1-C4)-알킬, -N(R40)-R41, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬 및 -C(O)-N(R42)-R43으로 이루어진 군에서 선택되고;
R33, R34, R37, R38, R39, R40, R41, R42 및 R43은 서로 독립적으로 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R50은 할로겐, (C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고;
Het1은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는, 4원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화, 헤테로사이클릭기이고;
Het2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자를 통해 결합된, 4원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 방향족, 헤테로사이클릭기이고;
Het3은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자를 통해 결합된, 5원 또는 6원, 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭기이고;
모든 사이클로알킬기는, 사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기와 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환될 수 있고;
모든 알킬기는, 알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기와 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다.
또 다른 예로, 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 언급할 수 있으며,
상기 화학식 I에서,
Ar은 페닐; 및 질소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고 고리 탄소 원자를 통해 결합된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 5원 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭기로 이루어진 군에서 선택되고, 이러한 Ar은 모두 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5에 의해 치환되며;
n은 0, 1 및 2로 이루어진 군에서 선택되고;
X는 N 및 CH로 이루어진 군에서 선택되고;
Z는 직접 결합, O, S 및 N(R10)으로 이루어진 군에서 선택되고;
R1은 H, -N(R11)-R12, -N(R13)-C(O)-R14, -N(R13)-S(O)2-R15, -N(R13)-C(O)-NH-R16 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 할로겐, -(C1-C4)-알킬 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R3은 H, (C1-C8)-알킬, R30 및 -(C1-C4)-알킬-R30으로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 (C1-C8)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R31에 의해 치환되고;
R5는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C3-C7)-사이클로알킬 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고,
Ar 내의 인접한 고리 탄소 원자에 결합된 2개의 R5기는 이들을 갖는 탄소 원자들과 함께 5원 내지 7원 모노사이클릭 불포화 고리를 형성할 수 있으며, 이러한 불포화 고리는 0, 1 또는 2개의 산소 원자를 고리 헤테로원자로서 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8에 의해 치환되고;
R8은 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R10은 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R11 및 R12 기 중 하나는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고, R11 및 R12 기 중 다른 하나는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, Het1, -(C1-C4)-알킬-Het1 및 -(C1-C4)-알킬-페닐로 이루어진 군에서 선택되고;
R13은 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R14 및 R16은 서로 독립적으로 (C1-C8)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, -(C1-C4)-알킬-페닐, Het2 및 -(C1-C4)-알킬-Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 (C1-C8)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬 모두는 비치환되거나 또는 -OH 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고, 페닐 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R50에 의해 치환되고;
R15는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R50에 의해 치환되는 페닐이고;
R30은 질소 및 산소로 이루어진 군에서 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R32에 의해 치환되는, 3원 내지 12원, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 방향족, 사이클릭기이고;
R31은 할로겐, -OH, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C3-C7)-사이클로알킬, -O-(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬 및 -N(R33)-R34로 이루어진 군에서 선택되고;
R32는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37, -(C1-C4)-알킬-N(R38)-R39, -OH, =O, -O-(C1-C4)-알킬 및 -N(R40)-R41로 이루어진 군에서 선택되고;
R33, R34, R37, R38, R39, R40 및 R41은 서로 독립적으로 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R50은 할로겐, (C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고;
Het1은 질소 및 산소로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 4원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화, 헤테로사이클릭기이고;
Het2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자를 통해 결합된, 4원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 방향족, 헤테로사이클릭기이고;
모든 사이클로알킬기는, 사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기와 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환될 수 있고;
모든 알킬기는, 알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기와 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다.
또 다른 예로, 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 언급할 수 있으며,
상기 화학식 I에서,
Ar은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5에 의해 치환되는 페닐이고;
n은 0 및 1로 이루어진 군에서 선택되고;
X는 N 및 CH로 이루어진 군에서 선택되고;
Z는 직접 결합, O 및 N(R10)으로 이루어진 군에서 선택되고;
R1은 H, -N(R11)-R12, -N(R13)-C(O)-R14 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 할로겐 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R3은 H, (C1-C8)-알킬, R30 및 -(C1-C4)-알킬-R30으로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 (C1-C8)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R31에 의해 치환되고;
R5는 할로겐, (C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고,
Ar 내의 인접한 고리 탄소 원자에 결합된 2개의 R5기는 이들을 갖는 탄소 원자들과 함께 5원 내지 7원 모노사이클릭 불포화 고리를 형성할 수 있으며, 이러한 불포화 고리는 0, 1 또는 2개의 산소 원자를 고리 헤테로원자로서 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8에 의해 치환되고;
R8은 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R10은 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R11 및 R12 기 중 하나는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고, R11 및 R12 기 중 다른 하나는 수소, (C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬 및 -(C1-C4)-알킬-Het1로 이루어진 군에서 선택되고;
R13은 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R14는 (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 (C3-C7)-사이클로알킬은 비치환되거나 또는 -OH 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고, 페닐 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R50에 의해 치환되고;
R30은 질소 및 산소로 이루어진 군에서 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R32에 의해 치환되는, 3원 내지 10원, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 방향족, 사이클릭기이고;
R31은 할로겐, -OH, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C3-C7)-사이클로알킬 및 -N(R33)-R34로 이루어진 군에서 선택되고;
R32는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37, -(C1-C4)-알킬-N(R38)-R39, -OH, =O, -O-(C1-C4)-알킬 및 -N(R40)-R41로 이루어진 군에서 선택되고;
R33, R34, R37, R38, R39, R40 및 R41은 서로 독립적으로 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R50은 할로겐, (C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고;
Het1은 질소 및 산소로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 4원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화, 헤테로사이클릭기이고;
Het2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자를 통해 결합된, 4원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화 또는 방향족, 헤테로사이클릭기이고;
모든 사이클로알킬기는, 사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기와 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환될 수 있고;
모든 알킬기는, 알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기와 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다.
또 다른 예로, 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 언급할 수 있으며,
상기 화학식 I에서,
Ar은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5에 의해 치환되는 페닐이고;
n은 0 및 1로 이루어진 군에서 선택되고;
X는 N 및 CH로 이루어진 군에서 선택되고;
Z는 직접 결합 및 O로 이루어진 군에서 선택되고;
R1은 H, -N(R11)-R12 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고;
R3은 H, R30 및 -(C1-C4)-알킬-R30으로 이루어진 군에서 선택되고;
R5는 할로겐, (C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고,
R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R30은 질소 및 산소로 이루어진 군에서 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R32에 의해 치환되는, 3원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화 또는 방향족, 사이클릭기이고;
R32는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37, -(C1-C4)-알킬-N(R38)-R39, -OH 및 =O로 이루어진 군에서 선택되고;
R37, R38 및 R39는 서로 독립적으로 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
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모든 알킬기는, 알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기와 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다.
또한, 본 발명의 주제는, 유리 화합물 및/또는 특정 염으로서 개시되었는지와 무관하게, 본원에 개시된 화학식 I의 특정 화합물들 중 임의의 것 중에서 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 본원에 개시된 화학식 I의 특정 화합물들 중 임의의 하나, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이며, 본 발명의 주제는, 해당되는 경우, 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 하기 화학식 I의 화합물이다. 예를 들어, 본 발명의 주제는
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2-플루오로-5-메틸-N-{4-[3-메틸-4-(모르폴린-2-일메톡시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-벤젠설폰아미드,
N-{4-[4-(3-아미노메틸-옥세탄-3-일메톡시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-5-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아미드,
N-[4-(3-아미노-4-에톡시메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-2-플루오로-5-메틸-벤젠설폰아미드,
N-[4-(3-아미노-4-트리플루오로메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠설폰아미드,
2-플루오로-N-{4-[4-(피페리딘-4-일옥시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-벤젠설폰아미드,
N-[4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-2-플루오로-5-메톡시-벤젠설폰아미드,
N-[4-(3-아미노-4-메톡시메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-5-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아미드,
N-{4-[4-(3-아미노-프로폭시)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-5-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아미드,
N-[4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠설폰아미드,
N-[4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-2,4,5-트리플루오로-벤젠설폰아미드,
N-[4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-2-클로로-4,5-디플루오로-벤젠설폰아미드,
N-{4-[3-아미노-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-2-시아노-5-메틸-벤젠설폰아미드,
N-[4-(3-아미노-4-트리플루오로메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-5-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아미드,
N-{4-[3-아미노-4-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-2-시아노-5-메틸-벤젠설폰아미드,
2-시아노-5-메틸-N-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-벤젠설폰아미드,
N-[4-(3-아미노-4-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-2,4,5-트리플루오로-벤젠설폰아미드,
N-[4-(3-아미노-4-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-2-플루오로-벤젠설폰아미드,
N-[4-(3-아미노-4-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠설폰아미드,
N-[4-(3-아미노-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-5-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아미드,
N-[4-(3-아미노-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-5-클로로-2-시아노-벤젠설폰아미드,
N-[4-(3-아미노-4-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-2-클로로-3,5-디플루오로-벤젠설폰아미드,
2-시아노-N-{4-[4-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-5-메톡시-벤젠설폰아미드,
N-[4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-페닐]-5-클로로-2,4-디플루오로-벤젠설폰아미드 및
5-클로로-2-시아노-N-{4-[4-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-벤젠설폰아미드로 이루어진 군, 및/또는
N-{4-[4-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠설폰아미드,
5-클로로-N-{4-[4-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-2-플루오로-벤젠설폰아미드,
N-{4-[4-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-2-플루오로-5-메톡시-벤젠설폰아미드,
N-{4-[4-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠설폰아미드,
N-{4-[4-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-5-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아미드,
5-클로로-2-플루오로-N-{4-[4-(6-하이드록시-피리딘-3-일옥시)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-벤젠설폰아미드, 및
2-플루오로-N-{4-[4-(6-하이드록시-피리딘-3-일옥시)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-5-메틸-벤젠설폰아미드로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물들 중 임의의 하나, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 주제는 아래에 개략적으로 설명된 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로, 이러한 방법을 통해 화학식 I의 화합물, 그 합성 과정 도중 발생하는 중간체, 및 그의 염이 수득될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 전적으로 당업자에 공지된 과정 및 기법들을 활용하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물인 피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 피라졸로[4,3-c]피리딘 화합물들은, 예를 들면, 수렴형 합성 과정에서, 화학식 I로부터 레트로합성식으로 유도가능한 2개 이상의 부분(fragment)을 연결함으로써 제조될 수 있다. 더 구체적으로는, 화학식 I의 화합물을 제조하는데 있어서, 적합하게 치환된 출발물질 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 유도체를 구성 단위로 이용할 수 있으며, 이러한 유도체는 적합한 전구체 화합물로부터 합성될 수 있으며, 다양한 치환기를 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 1H-피라졸로[4,3-c]피리미딘 고리 시스템의 다양한 위치에 도입할 수 있게 하고, 바람직한 치환기 유형을 갖는 화학식 I의 화합물에 최종적으로 도달할 수 있도록 화학적으로 추가 개질될 수 있는 유도체이다. 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 1H-피라졸로[4,3-c]피리미딘 고리 시스템을 합성하기 위해, 인다졸과 관련하여 문헌에 기재되어 있는 과정 및 전환 방식을 이용할 수도 있다. 인다졸의 화학 및 이들의 제조를 위한 합성 과정에 관한 많은 세부사항과 문헌 참조 정보를 찾아볼 수 있는 보고서로, J. Eiguero in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Eds. A. Katritzky, Ch. Rees, E. Scriven, Elsevier 1996, Vol. 3; W. Stadlbauer in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany 1994, Vol. E8b, Hetarene; W. Stadlbauer in Houben-Weyl, Science of Synthesis, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany 2002, vol. 12.2, 227-324를 언급할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용되는 출발물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌 또는 본원에 기재된 과정을 따르거나 그와 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 한 가지 합성 기법에서는, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 IV의 화합물은 이미 화학식 I의 최종 화합물일 수 있거나, 원하는 화학식 I의 최종 화합물로 나중에 전환가능하다.
Figure pat00005
더 구체적으로, 특히 화학식 I의 화합물 내의 R1기가 수소이거나 선택적으로 치환되는 알킬기인 경우에는, 상기 기법에 따라 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 하이드라진과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 수득하고, 상기 수득된 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 이미 화학식 I의 최종 화합물일 수 있는 화학식 IV의 화합물을 생성하며, 선택적으로는 화학식 IV의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환한다.
Figure pat00006
화학식 IV의 화합물을 수득하기 위한 대안적 기법으로는, 먼저 화학식 V의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 생성한 후, 화학식 VII의 화합물을 화학식 VI의 하이드라진과 반응시킨다.
Figure pat00007
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 합성 기법에서, 특히 R1기가 질소 원자를 통해 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 고리 시스템에 결합된 화합물의 경우, 구체적으로는 R1이 아미노기인 화합물을 제조하는 경우에는, 화학식 VIII의 화합물을 화학식 VI의 하이드라진과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 수득하고, 상기 수득된 화학식 IX의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 이미 화학식 I의 최종 화합물일 수 있는 화학식 X의 화합물을 생성하며, 선택적으로는 화학식 X의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환한다.
Figure pat00008
대안적 기법에서는, 화학식 X의 화합물을 수득하기 위해, 먼저 화학식 VIII의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 생성한 후, 화학식 XI의 화합물을 화학식 VI의 하이드라진과 반응시킨다.
Figure pat00009
특히 -Z-R3기가 수소이거나 또는 탄소 원자를 통해 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 고리 시스템에 결합된 기인 화합물의 경우, 화학식 XII의 아미딘을 R70이 알킬기(이를테면, 메틸 또는 에틸과 같은 (C1-C2)-알킬)인 화학식 XIII의 2-시아노-아크릴산 에스테르와 반응시켜 화학식 XIV의 화합물을 생성하고, 상기 화학식 XIV의 화합물을 화학식 XV의 화합물로 전환함으로써, X가 N인 화학식 XI의 화합물, 즉 화학식 XV의 화합물을 또한 수득할 수 있다.
Figure pat00010
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 다른 기법은 화학식 XVI의 화합물로부터 시작하여, 이를 화학식 XVII의 화합물과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 생성한 후, 화학식 III의 화합물과 반응시켜 이미 화학식 I의 최종 화합물일 수 있는 화학식 IV의 화합물을 생성하거나, 또는 선택적으로는 화학식 I의 화합물로 전환한다.
Figure pat00011
화학식 II 내지 XVII의 화합물에서 X, Z, R1, R2 및 R3, 그리고 숫자 n은 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같으며, 특정 경우에 이들의 정의는 위에 지시한 바와 같이 더 구체적일 수도 있고, 추가로 관능기들은 보호된 형태 또는 나중에 최종 기로 전환되는 전구체 기 형태로 존재할 수 있다.
화학식 II, V, VIII, IX 및 XVI의 화합물에서 G1기는 Suzuki-유형 반응 또는 Stille-유형 반응에서 대체될 수 있는 이탈기, 이를테면 할로겐 원자, 구체적으로는 브롬 또는 염소이거나, 또는 설포닐옥시기, 구체적으로는 트리플루오로메탄설포닐옥시, 메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시 또는 토실옥시(4-메틸벤젠설포닐옥시)이다.
화학식 V, VII, VIII, XI 및 XV의 화합물 내의 G2기는 G1기와 동일하거나 상이할 수 있으며, 이탈기 이를테면 할로겐 원자, 구체적으로는 염소이거나, 또는 설포닐옥시기, 구체적으로는 트리플루오로메탄설포닐옥시, 메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시 또는 토실옥시 또는 알킬설파닐기, 특히 메틸설포닐 또는 에틸설파닐이다.
화학식 II, IV, VI, IX, X 및 XVI의 화합물 내의 G3기는 수소일 수 있고, 이 경우 화학식 VI의 화합물은 따라서 하이드라진일 수 있거나 또는 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 고리 시스템 또는 유사한 고리 시스템, 이를테면 피라졸 고리 시스템 내의 고리 질소 원자를 보호하기에 적합한 보호기, 예를 들어 테트라하이드로피란-2-일기, tert-부톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, 벤질기 또는 치환된 벤질기(예컨대, 4-메톡시벤질기 또는 2,5-디메톡시벤질기)일 수 있다.
화학식 III, IV, VII, X, XI, XII, XIV 및 XV의 화합물 내의 G4기는 이미 화학식 Ar-S(O)2-NH-의 원하는 최종 설폰아미드기일 수 있고, 여기서 Ar은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고, 추가로 관능기들은 보호된 형태 또는 나중에 최종 기로 전환되는 전구체 기 형태로 존재할 수 있다. 또한 G4는 적절한 합성 단계시 화학식 Ar-S(O)2-NH-의 원하는 최종 설폰아미드기로 전환될 수 있는 기, 예를 들면 화학식 IV 및 X의 화합물에 있어서, 이를테면, 아미노기로 환원될 수 있는 니트로기와 같은 전구체 기, 또는 아미노기로 탈보호될 수 있는 tert-부톡시카보닐아미노기 또는 벤질옥시카보닐아미노기와 같은 보호된 아미노기, 또는 유리 아미노기일 수 있으며, 그 후 아미노기는 표준 조건 하에서의 화학식 Ar-S(O)2-Cl의 염화설포닐과의 반응을 통해 Ar-S(O)2-NH-기로 전환된다.
화학식 III의 화합물 내의 G5기는 트리알킬스태닐기, 예를 들면 트리((C1-C4)-알킬)스태닐기, 또는 보론산기(-B(OH)2) 또는 보론산 에스테르기 또는 사이클릭 보론산 에스테르기, 예를 들면 -B(O-(C1-C4)-알킬)2기 또는 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일기이며, 구체적으로는 화학식 II, V, VIII 및 IX의 화합물을 화학식 III의 화합물과 커플링하기 위한 Suzuki-유형 반응 또는 Stille-유형 반응을 수행될 수 있게 하는 보론산기 또는 보론산 에스테르기 또는 사이클릭 보론산 에스테르기이다.
화학식 XIII의 화합물에서 G6기는 할로겐 원자, 구체적으로는 염소, 또는 알킬옥시기, 구체적으로는 에톡시 또는 메톡시 같은 (C1-C2)-알킬옥시기와 같은 이탈기이다. 화학식 XIII의 화합물은 G6기 대신에 하이드록시기를 함유한 각 화합물을 할로겐화 반응시킴으로써, 예를 들면 염화옥살릴 또는 옥시염화인과 같은 염소화제를 사용하여 처리하거나; 또는 알킬화 반응시킴으로써, 예를 들면 트리플루오로메탄설폰산 알킬 에스테르를 사용하여 처리하거나; 또는 예를 들면 카복실산 오르쏘 에스테르를 통한 시아노-아세트산 알킬 에스테르의 축합반응시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식 XVI의 화합물에서 G7기는 화학식 XVI의 화합물에서 G1기와 동일하거나 상이할 수 있으며, 마찬차지로 할로겐 원자, 구체적으로는 염소와 같은 이탈기이다. G1 및 G7 기들의 상이한 반응도는 이들이 동일한 경우, 예를 들면 둘 다 염소인 경우에도 선택적 반응이 가능하도록 한다.
화학식 XVII의 화합물에서 Z기가 O, S 또는 N(R10)인 경우, 화학식 XVII의 화합물에서 G8기는 수소일 수 있으며, 이러한 경우에 Z기는 친핵성 치환으로 화학식 XVI의 화합물에서 G7를 치환시키며, 혹은 G8기는 트리알킬스태닐기(이를테면, 트리((C1-C4)-알킬)스태닐기) 또는 마그네슘 할로겐화물 기 ClMg 또는 BrMg와 같은 금속-함유 기일 수 있고, 이에 따라 화학식 XVII의 화합물은 Grignard(그리냐르) 화합물, 또는 리튬일 수 있으며, 예를 들면, 화학식 XVII의 화합물에서 Z기가 직접 결합이고, R3이 수소와 상이한 경우에 화학식 XVII의 화합물은 유기리튬 화합물일 수 있다.
또한 화학식 I의 화합물 합성을 위한 출발 화합물, 및 수득되고/되거나 사용되는 중간체를, 염의 형태, 가령 염기성 화합물의 경우에는 산 부가염의 형태로 사용할 수도 있다. 중간체는 다른 호변 이성질 형태로 존재할 수도 있다. 예를 들어, 화학식 II 또는 IX(화학식에서, G3은 수소임)의 화합물의 경우에는 각각 2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 유도체 또는 2H-피라졸로[4,3-c]피리딘 유도체의 형태로 존재할 수 있으며, 이 때 화학식 II의 화합물 내의 피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 피라졸로[4,3-c]피리딘 고리 시스템의 1번 위치에 있는 고리 질소 원자에 결합된 이동 수소 원자는 피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 피라졸로[4,3-c]피리딘 고리 시스템의 2번 위치에 있는 고리 질소 원자에 결합된다.
화학식 V, VII, VIII 및 XI의 화합물과 화학식 VI의 하이드라진의 반응은 일반적으로 양성자성 또는 비양성자성 용매, 이를테면 물, 알코올(예컨대, 메탄올, 에탄올, 트리플루오로에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 2-메틸부탄-2-올, 3-메틸-3-펜탄올, 3-에틸-3-펜탄올), 탄화수소(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌), 니트릴(예컨대, 아세토니트릴), 에테르(예컨대, 테트라하이드로퓨란 또는 디글라임(디(2-메톡시에틸) 에테르), 아미드(예컨대, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸아세트아미드), 설폭사이드(예컨대, 디메틸설폭사이드), 아민(예컨대, 피리딘), 또는 용매 혼합물에서, 약 20℃ 내지 약 200℃의 온도에서, 예를 들면 약 80℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행된다. 반응 시간은 특정 경우의 세부사항 및 선택된 온도 범위에 따라 일반적으로 약 30분 내지 약 48시간, 예를 들면 약 5시간 내지 약 16시간이다. 종래의 가열 방식을 사용하는 대신, 약 60℃ 내지 약 200℃의 온도에서, 예를 들면 약 80℃ 내지 약 120℃의 온도에서 극초단파를 활용하여 전자레인지 안에서 반응을 수행할 수도 있다. 이러한 경우, 반응 시간은 특정 경우의 세부사항 및 선택된 온도 범위 일반적으로 약 5분 내지 약 12시간, 예를 들면 약 10분 내지 약 3시간이다. 화학식 VI의 화합물은 유리 형태로, 즉 염이 아닌 형태, 예를 들면 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 용매에 용해된 용액 형태나, 또는 산 부가염 형태, 예를 들면 염산과의 염 형태로 사용될 수 있다. 염이 사용된 경우, 염은 예를 들어 아민(예컨대, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린 또는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔), 알콕사이드(예컨대, 메톡사이드나트륨, 에톡사이드나트륨, 메톡사이드칼륨, tert-부톡사이드칼륨), 아미드(예컨대, 리튬 디이소프로필아미드 또는 아미드나트륨) 또는 알칼리 금속 탄산염(예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘)과 같은 유기 또는 무기 염기와의 반응 전에 또는 동일계에서 유리 형태로 전환될 수 있다.
화학식 II, V, VIII 및 IX의 화합물과 화학식 III(G5는 보론산기 또는 보론산 에스테르기 또는 사이클릭 보론산 에스테르기임)의 화합물의 반응은 Suzuki-유형 반응이며; 촉매 작용을 하는 팔라듐 화합물, 예를 들면 포스핀, 이를테면 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리사이클로헥실포스핀 또는 트리페닐포스핀의 존재 하에 사용가능한 팔라듐(II) 아세테이트 또는 팔라듐(II) 클로라이드와 같은 팔라듐(II)염, 또는 팔라듐 착체, 이를테면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드, 팔라듐(0)비스(트리-tert-부틸포스핀) 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드의 존재 하에, 그리고 유리하게는 염기, 예를 들면 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 금속 인산염, 예컨대 탄산세슘, 탄산나트륨 또는 제3인산칼륨의 존재 하에, 비활성 용매, 이를테면 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소, 또는 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄(DME)과 같은 에테르, 또는 물, 또는 용매 혼합물에서 약 20℃ 내지 약 200℃의 온도 하에, 예를 들면 약 80℃ 내지 약 120℃의 온도 하에 일반적으로 수행된다. 반응 시간은 특정 경우의 세부사항 및 선택된 온도 범위에 따라 일반적으로 약 30분 내지 약 48시간, 예를 들면 30분 내지 약 16시간이다. 용매로 물을 사용할 때를 제외하고는, Suzuki-유형 반응에 대한 상기 설명은 실질적으로 화학식 III(G5는 트리알킬스태닐기임)의 화합물과의 반응, 즉 Stille-유형 반응에도 실질적으로 적용된다.
화학식 XIV의 화합물을 생성하기 위한 화학식 XII의 화합물과 화학식 XIII의 화합물의 반응은 피리미딘 유도체 합성을 위한 표준 반응이며, 특정 경우의 구체적인 사항들, 이를테면 사용되는 화학식 XIII의 화합물의 성질에 따라, 일반적으로 염기, 예를 들면 알칼리 금속 알콕사이드(가령, 에톡사이드나트륨) 또는 알칼리 금속 수산화물(가령, 수산화나트륨)의 존재하에, 비활성 용매, 이를테면 알코올(가령, 메탄올 또는 에탄올) 또는 물에서, 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다. 옥소기의 호변이성질체 형태로 존재할 수도 있는 화학식 XIV의 화합물 내 하이드록시기를 화학식 XV의 화합물에서의 이탈기 G2로 전환시키는 것도 마찬가지로 표준 반응이며, 예를 들어 화학식 XV의 화합물에서 G2가 염소인 경우에는 화학식 XIV의 화합물을 옥시염화인과 같은 염소화제로 처리하는 등으로 수행될 수 있으며, 이러한 처리는 일반적으로 초과량으로, 환류 온도에서, 유리하게는 N,N-디메틸아닐린과 같은 3차 아민의 존재하에 수행된다.
화학식 IV의 화합물을 생성하기 위한 화학식 XVI의 화합물과 화학식 XVII의 화합물의 반응 조건은 특정 경우에 따라 정해진다. Z가 O, S 또는 N(R10)이고, G8이 수소인 화학식 XVII의 화합물을 사용한다면, 화학식 XVI의 화합물과의 반응을 유리하게는 염기, 예를 들면 에틸디이소프로필아민 또는 트리에틸아민과 같은 3차 아민 또는 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물 또는 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염의 존재하에, 비활성 용매, 이를테면 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소, THF와 같은 에테르, 또는 아세토니트릴과 같은 니트릴 내에서, 혹은 초과량의 화학식 XVII의 화합물 내에서, 약 0℃ 내지 약 60℃의 온도에서, 예를 들면 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도에서 수행된다. Z가 직접 결합이고, R3이 수소와 상이하며, G8이 금속-함유기, 이를테면 트리알킬스태닐기 또는 마그네슘 할로겐화물기인 화학식 XVII의 화합물을 사용하고, 이에 따라 화학식 XVI의 화합물과의 반응이 각각 Stille-유형 반응이거나 Grignard-유형 반응이라면, 이 반응은 상기 유형의 반응들을 위한 일반적 조건하에, 예를 들어, Still-유형 반응의 경우에는 화학식 II 및 III의 화합물들의 반응에 대해 위에 명시한 바와 같이 탄화수소 또는 에테르와 같은 비활성 용매 내에서 촉매적 팔라듐 화합물의 존재하에, 혹은 Grignard-유형 반응의 경우에는 THF와 같은 에테르 내에서 약 -80℃ 내지 약 40℃의 온도에서 수행될 수 있다.
또한, 화학식 I의 원하는 화합물을 수득하기 위해, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 합성시 고리 시스템에 도입되는 관능기들을 다양한 반응을 통해 화학적으로 개질하여, 원하는 기들을 얻을 수 있다. 예를 들어, 4번 위치에 수소 원자를 지닌 화학식 I의 화합물은 같은 위치에 에스테르기를 지닌 각 화합물을 비누화 반응시킨 다음 디카복실화 반응시켜 수득될 수도 있다. 할로겐 원자를 예를 들면 문헌에 기재된 잘 알려진 과정에 따라 도입할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 방향족 구조체의 불소화 반응은 예를 들어 N-플루오로-2,4,6-트리메틸피리디늄 트리플레이트를 비롯한 다양한 시제를 사용하여 수행될 수 있다. 염소화, 브롬화 또는 요오드화 반응은 원소형 할로겐과의 반응에 의하거나, 또는 예를 들면 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 또는 N-요오드숙신이미드 및 당업자가 잘 알고 있는 많은 다른 시제들을 사용함으로써 달성될 수 있다. 선택적 할로겐/금속 교환, 또는 선택적 수소/금속 교환에 의한 금속화 반응 및 광범위한 친전자체와의 후속 반응을 통해, 전적으로 알려져 있는 과정을 이용하여 다양한 치환기를 도입할 수 있다. 그 중에서, 할로겐 원자, 가령 트리플레이트 또는 노나플레이트로 전환된 후의 하이드록시기, 또는 디아조늄염으로 전환된 후의 일차 아미노기를 직접, 또는 해당 스탄난(stannane) 또는 보론산 또는 보론산 에스테르로 전환시킨 후에, 예컨대 -CN, -CF3, -C2F5 및 에테르, 산, 아미드, 아민, 알킬 또는 아릴 기와 같은 다양한 다른 기로 전환시킬 수 있다. 이러한 전환을 위해, 예를 들면 Diederich, F. et al., Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998; Beller, M. et al., Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1998; Tsuji, J., Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996; Hartwig, J., Angew. Chem. 1998, 110, 2154; Farina, V. et al., The Stille Reaction, Wiley, 1994; Buchwald, S. et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727; Buchwald, S. et al., Organic Lett. 2002, 4, 581; Netherton, M.R. et al., Topics in Organometallic Chemistry 2005, 14, 85-108; Littke, A.F. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176-4211; Muci, A.R. et al., Topics in Current Chemistry 2002, 219, 131-209에 기재된 바와 같이 팔라듐과 같은 전이금속, 또는 니켈 촉매, 또는 구리염으로 반응을 중재시키는 방법도 유리하게 이용할 수 있다. 설파이드, 디티오나이트, 복합 수소화물과 같은 다양한 환원제를 사용하거나 또는 촉매적 수소화 반응을 통해, 니트로기를 아미노기로 환원시킬 수 있다. 니트로기의 환원 반응은 다른 관능기에 수행되는 반응과 동시에, 예를 들면 시아노기와 같은 기를 황화수소와 반응시킬 때, 또는 기를 수소화 반응시킬 때 동시에 수행될 수도 있다. 그런 후에는 R1을 나타내는 아미노기를 비롯한 아미노기를 표준 과정에 따라 개질시킬 수 있다 - 예를 들면 아미노기를 임의 치환된 알킬 할로겐화물(이를테면, 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물) 또는 설포닐옥시 화합물(이를테면, 토실옥시, 메실옥시 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시 화합물)과, 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에 반응시켜 알킬화시키거나, 또는 카보닐 화합물의 환원성 아민화 반응에 의해 알킬화시키거나; 또는 산 염화물, 무수물, 활성화된 에스테르 등과 같은 활성화된 카복실산 유도체와의 반응에 의해 아크릴화시키거나, 또는 활성화제의 존재 하에서 이루어지는 카복실산과의 반응에 의해 아크릴화시키거나; 또는 염화설포닐과의 반응에 의해 설포닐화시킬 수 있다. 에스테르기는 해당되는 카복실산으로 가수분해시킬 수 있으며, 그 후 활성화시켜 표준 조건하에 아민과 반응시킬 수 있다. 또한, 에스테르 또는 산 기는 여러 표준 과정을 통해 해당되는 알코올로 환원될 수 있어, 그 결과로 하이드록시 화합물이 알킬화된다. 에테르기, 예를 들면, 벤질옥시기 또는 기타 쉽게 분리가능한(cleavable) 에테르기를 분리시켜 하이드록시기를 제공한 후, 이를 다양한 제제, 예를 들면 에테르화제, 또는 하이드록시기가 다른 기에 의해 대체될 수 있게 하는 활성화제와 반응시킬 수 있다. 또한 하이드록시기를 이탈기로 전환하고, 잘 알려진 Mitsunobu 반응 조건 하에서 각종 반응 파트너와 반응시키거나(Mitsunobu, O., Synthesis 1981, 1), 당업자에 공지된 추가 과정에 의해 시행할 수 있다.
관능기를 전환시키기 위한 것으로 위에 언급된 반응들은 일반적으로 유기화학 교과서, 이를테면 M. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, Wiley-VCH, 2001과, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany; Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York; R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH, 2nd ed(1999); B. Trost, I. Fleming(eds.), Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon,1991; A. Katritzky, C. Rees, E. Scriven, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Elsevier Science, 1996에 폭넓게 설명되어 있으며; 예를 들어, 여기에서는 상기 반응들에 대한 상세사항과 주요 원문헌을 찾아볼 수 있다. 본원에서는 관능기들이 피라졸로[3,4-d]피리미딘 또는 피라졸로[4,3-c]피리딘 화합물에 존재한다는 사실 때문에, 보통 적용되는 바와 같이, 그리고 당업자에 잘 알려져 있는 바와 같이, 일부 경우에서는 반응 조건들을 구체적으로 조절하거나, 또는 원칙적으로 전환 반응에 사용될 수 있는 다양한 시제 중에서 특정 시제를 선택하거나, 아니면 원하는 전환을 달성하도록 예를 들어 보호기 기법을 이용하는 등의 특정 조치를 취할 필요가 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 과정에서, 각각의 합성 단계에서의 원치않는 반응 또는 부반응을 줄이거나 방지하기 위해서는, 특정한 합성 문제점에 적합한 보호기를 통해 일시적으로 관능기를 차단시키거나, 또는 전구체 기의 형태로 보호기를 함유시키거나 도입시킨 후, 나중에 이들을 원하는 관능기로 전환시키는 것이 일반적으로 유리하거나 필요하다. 이러한 전략은 당업자에 잘 공지되어 있으며, 예를 들면 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, or P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme 1994에 기재되어 있다. 전구체 기의 예로, 시아노기 및 니트로기가 있다. 시아노기는 나중 단계에서 가수분해에 의해 카복실산 유도체로 전환될 수 있거나, 아미노메틸기로 환원될 수 있다. 니트로기는 촉매적 수소화 반응과 같은 환원 반응에 의해 아미노기로 전환될 수 있다. 언급할 수 있는 보호기의 예로, 벤질 보호기, 예를 들면 하이드록시 화합물의 벤질 에테르 및 카복실산의 벤질 에스테르(이들로부터의 벤질기 제거 조작은 팔라듐 촉매의 존재 하에서의 촉매적 수소화 반응에 의해 이루어짐); tert-부틸 보호기, 예를 들면 카복실산의 tert-부틸 에스테르(이들로부터의 tert-부틸기 제거 조작은 트리플루오로아세트산을 사용한 처리에 의해 이루어짐); 아실 보호기, 예를 들면 하이드록시 화합물 및 아미노 화합물의 에스테르 및 아미드(이들은 산성 또는 염기성 가수분해에 의해 다시 분리될 수 있음); 또는 알콕시카보닐 보호기, 예를 들면 아미노 화합물의 tert-부톡시카보닐 유도체(이들은 트리플루오로아세트산을 사용한 처리에 의해 다시 분리될 수 있음)가 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 고상 기법으로 제조가능하다. 이러한 합성 접근법에서, 고상은 보호기의 의미를 갖는 것으로 간주될 수도 있으며, 고상으로부터의 분리는 보호기의 제거로 간주될 수 있다. 당업자는 이러한 기법의 이용에 대해 알고 있다(cf. Burgess K(Ed.), Solid Phase Organic Synthesis, New York, Wiley, 2000). 예를 들어, 페놀성 하이드록시기를 보호기로서 기능하는 트리틸-폴리스티렌 수지에 부착시킬 수 있고, 차후 합성 단계에서 상기 수지로부터 분리된 분자를 트리플루오로아세트산 또는 다른 종류의 산으로 처리한다.
늘 그렇듯이, 그리고 화학식 I의 화합물의 합성 과정에서 수행되는 모든 반응에 적응되는 바와 같이, 용매, 염기 또는 산, 온도, 첨가 순서, 몰비 및 다른 변수들을 포함한, 특정 제조 방법에서 적용되는 조건들의 적합한 세부사항은 출발 화합물들 및 목표 화합물의 특성들과 특정 경우의 다른 특수 사항들을 고려하여 당업자가 통상적으로 선택한다. 또한 당업자도 알고 있는 바와 같이, 본원에 기술되는 모든 방법이 화학식 I의 모든 화합물 및 그의 중간체를 제조하는데 똑같은 방식으로 적합할 수는 없으며, 조정이 불가피하다. 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 모든 방법에서, 반응 혼합물의 반응 후처리 및 생성물의 정제는 당업자가 숙지하고 있는 통상적 방법들에 따라 수행되며, 이러한 방법들로는 예를 들어 반응 혼합물을 물로 급냉시키는 방법, 특정 pH를 조절하는 방법, 침전법, 추출법, 건조법, 농축법, 결정화법, 증류법 및 크로마토그래피가 있다. 화학식 I의 화합물을 합성하는데 적용될 수 있는 추가 예로, Lidstrom, P. et al., Tetrahedron 2001, 57, 9225에 기재된 바와 같이 반응을 가속화, 수월화 또는 가능화시키기 위한 극초단파 지원을 언급할 수 있으며, 어느 반응에서도 발생할 수 있는 위치 이성질체들의 혼합물을 분리시키는데 사용가능한 제조용 고압 액상 크로마토그래피(HPLC)와 같은 현대적 분리 기법이 있다. 또한, 생성물의 특성을 분석하기 위해, NMR, IR 및 질량 분광분석법과 같은 통상적 방법이 이용된다.
본 발명의 또 다른 주제는, 그의 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태의 혼합물로 존재하는 화학식 II 내지 XVII의 화합물들을 포함한, 신규 출발 화합물 및 화학식 I의 화합물을 합성할 때 발생하는 중간체, 및 그의 염, 및 합성 중간체 또는 출발 화합물로서의 그의 용도이며, 상기 화학식들에서 X, Z, R1 내지 R3, G1 내지 G8 기, 및 숫자 n은 위에 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물과 관련하여 위에 제공한 모든 전반적인 설명, 구현예의 세부 사항들 및 수치와 기들의 정의는 상기 중간체 및 출발 화합물에도 대등하게 적용된다. 구체적으로 본 발명의 주제는 본원에 기술된 신규 특정 출발 화합물 및 중간체이다. 이들이 유리 화합물로 기술되었든지 및/또는 특정 염으로 기술되었든지와 상관없이, 이들은 유리 화합물 형태와 그 염의 형태 모두가 본 발명의 주제이며, 만일 특정 염이 기술되었다면 이러한 특정 염 형태도 추가로 본 발명의 주제이다.
본 발명의 화합물은 SGK 억제제로서, 병리학적 상태에서 SGK의 과장되거나 부적절한 활성을 억제할 수 있으므로, 전술되었거나 후술되는 질환들을 예방 및 치료하는데 적합하다. 특히, 이들은 SGK-1 효소의 고활성 억제제이다. 활성화 또는 억제되는 것이 바람직하지 않은 다른 효소들 및 수용체들의 활성을 실질적으로 억제하거나 촉진하지 않는 한, 이들은 선택적 SGK-1 억제제이다. 화학식 I의 화합물의 활성은 예를 들어 후술되는 분석법으로, 또는 당업자에 공지되어 있는 시험관, 생체외 또는 생체내 분석법으로 구할 수 있다. 예를 들어, SGK 효소를 억제시키는 화합물의 능력은 Perrin, D. et al., Capillary microfluidic electrophoretic mobility shift assays: application to enzymatic assays in drug discovery, Expert Opin. Drug Discov. 2010, 5, 51-63에 기재된 것과 유사한 방법과, 후술되는 분석법에 의해 측정할 수 있다. SGK-1 억제 활성과 관련하여, 본 발명의 일 구현예는 후술되는 분석법에서 구했을 때 SGK-1 억제에 대해 IC50값이 < 1 μM, 다른 구현예에서는 < 0.1 μM, 또 다른 구현예에서는 < 0.01 μM이고, 또 다른 구현예에 의하면 억제되거나 활성화되면 바람직하지 않은 다른 효소 및 수용체의 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 화합물을 포함한다. 세포 환경에서 SGK-1 매개 글리코겐 합성효소 키나아제 3beta(GSK3beta) 인산화를 억제시키는 화합물의 능력은 Sakoda, H. et al., Differing Roles of Akt and Serum- and Glucocorticoid-regulated Kinase in Glucose Metabolism, DNA Synthesis, and Oncogenic Activity, J. Biol. Chem. 2003, 278, 25802-25807에 기재된 것과 유사한 방법, 및 후술되는 방법에 의해 측정할 수 있다. 세포 단층에서 상피 Na+ 채널(ENaC) 전류의 SGK-1 의존성 활성을 억제시키는 화합물의 능력은 Alvarez de la Rosa, D. et al., Role of SGK in hormonal regulation of epithelial sodium channel in A6 cells, Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2003, 284, C404-C414; Alvarez de la Rosa, D. et al.; Mechanisms of Regulation of Epithelial Sodium Channel by SGK1 in A6 Cells, J. Gen. Physiol. 2004, 124, 395-407에 기재된 것과 유사한 방법, 및 후술되는 분석법에 의해 측정할 수 있다. 본원에서 언급되는 부적절한 SGK-1 활성이란, 예상되는 정상적 SGK-1 활성에서 벗어난 모든 SGK-1 활성이다. 부적절한 SGK-1 활성은, 예를 들어, 활성의 비정상적 증가 또는 SGK-1 활성의 타이밍 및/또는 제어의 이탈이란 형태를 취하기도 한다. 이러한 부적절한 활성은 예를 들어 단백질 키나아제의 과발현 또는 돌연변이에서 기인하여, 부적절하거나 제어 불가능한 활성으로 이어질 수 있다. SGK-1 억제제로서, 일반적으로, 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 SGK-1 효소의 부적절한 활성이 역할을 하거나 원치않는 수준에 이르렀거나, 또는 SGK-1 효소가 억제되거나 그 활성이 감소되면 유리한 영향이 미칠 수 있는 병태의 예방 및/또는 치료용으로 적합하거나, 또는 예방, 완화 또는 치유를 위해 의사가 SGK-1를 억제시키거나 그 활성을 감소시키기를 원할 때 적합하다.
약리학적 특성 덕분에 본 발명의 화합물은, 본문의 도입부에서 설명한 징후들을 포함한, SGK 효소의 활성 증강이 요구되는, 진행 중에 있는 모든 장애를 치료하는데 적합하다. 본 발명은 특히 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 골관절염, 골관절증, 류마티스성 관절염, 척추증, 관절 트라우마에 따른 연골용해 및 메니스커스 또는 슬개골 부상 또는 인대 파열 후의 장기적 관절 부동화를 포함한 퇴행성 관절 장애 및 퇴행성 연골 변화, 결합조직 장애, 이를테면 아교섬유증, 치주 장애, 창상-치유 장애; 진성 당뇨병, 당뇨병 콩팥병증, 당뇨병 신경병증, 당뇨병 혈관병증 및 미세혈관 병증을 포함한 당뇨병, 비만, 신진대사 장애(이상지혈증), 전신 및 폐동맥 고혈압, 뇌경색, 심근 경색 후의 심장 섬유증, 심장비대 및 심부전증을 포함한 심장혈관계 질환, 동맥경화증, 사구체경화증, 신장경화증, 신염, 콩팥병증 및 전해질 배설 장애를 포함한 신장병, 및 간경화, 폐섬유증, 섬유성 췌장염, 류머티즘, 관절염, 통풍, 크론병, 만성 기관지염, 방사선 섬유증, 경화성 피부염, 장성 섬유증, 반흔 형성 및 알츠하이머 질환을 포함한 모든 유형의 섬유증 및 부상에 따른 통증, 수술후 통증, 급성 통풍 발작과 관련된 통증 및 턱뼈 수술 개입에 따른 급성 통증과 같은 급성 통증, 및 만성 근골격 질환과 관련된 통증, 요통, 골관절염 또는 류마티스성 관절염과 관련된 통증, 염증과 관련된 통증, 절단술 통증, 다발성 경화증과 관련된 통증, 신경염과 관련된 통증, 암종 및 육종과 관련된 통증, AID와 관련된 통증, 화학요법과 관련된 통증, 삼차신경통, 두통, 편두통, 두통, 신경병 통증, 대상포진 후 신경통과 같은 만성 통증을 포함한 통증, 운동계의 만성적 장애, 이를테면 염증, 면역학적 또는 신진대사적으로 연관된 급성 및 만성 관절염증, 관절병증, 근육통 및 뼈 대사 장애, 위궤양, 특히 스트레스에 의해 촉발된 형태의 위궤양, 이명, 세균성 감염, 녹내장, 백내장, 이섬유소원혈증, 저프로콘버틴혈증, 혈우병 B, 스튜어트-프라워 결손, 프로트롬빈 복합 결핍, 소모성 응고장애, 섬유소용해, 면역성 응고장애 또는 복합 응고장애를 포함한 응고장애의 치료를 위한 용도, 종양 성장 및 종양 전이의 억제를 포함하는 종양 치료를 위한 용도, 항감염 치료에서의 용도, 학습 능력과 집중력 향상을 위한 용도, 세포노화 및 스트레스에 대항함으로써 노령자의 기대수명 연장 및 신체 건강 향상을 위한 용도, 및 간질 및 라포라 유형의 점진적 근간대성 간질(라포라병)을 포함한 신경 피자극성 상태에서의 용도에 관한 것이다. 본원에서 질환 치료란 완화, 경감 또는 치유를 목적으로 유기체의 기존의 병리학적 변화 또는 기능장애 또는 기존의 증상에 대한 치료; 및 발병의 방지 또는 억제, 또는 발병한 경우에 이를 약화시킬 목적으로 유기체의 병리학적 변화나 기능장애 또는 이들에 걸리기 쉬워 예방 또는 방지 효과를 필요로 하는 인간이나 동물에서의 증상을 예방 또는 방지하는 것을 의미하는 것으로 이해하면 된다. 예를 들어, 병력 때문에 심근경색에 걸리기 쉬운 환자에 있어서, 예방 또는 방지적 약물 치료를 통해, 심근경색의 발병 또는 재발병을 막을 수 있거나, 그의 범위 및 후유증을 줄일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 질환 치료는 기존의 병리학적 변화 또는 기능 저하를 치료하는 것이며, 다른 구현예에서 질환 치료는 병리학적 변화 또는 기능 저하의 예방 또는 방지이다. 질환 치료는 급성 경우와 만성 경우 모두에서 이루어질 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 동물, 구체적으로 포유동물, 특히 인간에게 약제 또는 의약으로서 그 자체로, 서로 혼합된 혼합물 또는 약제학적 조성물 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 주제는 또한 약제로 사용되는 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이다. 본 발명의 주제는 또한 원하는 용도에 대한 유효량의 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체, 즉, 하나 이상의 약제학적으로 무해하거나 위험하지 않은 매개체 및/또는 부형제, 및 선택적으로 1종 이상의 다른 약제학적 활성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 의약이다.
또한, 본 발명의 주제는 언급된 질환 중 임의의 하나, 예를 들면 퇴행성 관절 장애 및 퇴행성 연골 변화, 당뇨병, 심장혈관계 질환, 섬유증, 염증 반응, 간질, 통증, 종양 및 뇌경색을 포함한, 위에 언급되었거나 아래에 언급되는 질환의 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이며, 질환 치료는 위에 언급된 바와 같이 상기 질환의 치료 및 예방, 또는 혈청 및 글루코코르티코이드 조절 키나아제(SGK)의 억제제로 사용하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명의 주제는 언급된 질환 중 임의의 하나, 예를 들면 퇴행성 관절 장애 및 퇴행성 연골 변화, 당뇨병, 심장혈관계 질환, 섬유증, 염증 반응, 간질, 통증, 종양 및 뇌경색을 포함한, 위에 언급되었거나 아래에 언급되는 질환의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도이며, 질환 치료는 위에 언급된 바와 같이 상기 질환의 치료 및 예방, 또는 혈청 및 글루코코르티코이드 조절 키나아제(SGK)의 억제제로서의 사용을 포함한다. 또한, 본 발명의 주제는 언급된 질환 중 임의의 하나, 예를 들면 예를 들면 퇴행성 관절 장애 및 퇴행성 연골 변화, 당뇨병, 심장혈관계 질환, 섬유증, 염증 반응, 간질, 통증, 종양 및 뇌경색을 포함한, 위에 언급되었거나 아래에 언급되는 질환의 치료 방법이며, 질환 치료는 위에 언급된 바와 같이 상기 질환의 치료 및 예방, 또는 혈청 및 글루코코르티코이드 조절 키나아제의 억제제로서의 사용을 포함하고; 또한 필요로 하는 인간 또는 동물에게 유효량의 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 조작을 포함하는 혈청 및 글루코코르티코이드 조절 키나아제(SGK) 억제 방법이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그리고 이들을 포함하는 약제학적 조성물 및 의약은 장내로, 예를 들면, 알약, 정제, 당이 코팅된 정제, 코팅된 정제, 과립제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 용액, 시럽, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 혼합물 또는 좌제 형태로 경구 또는 직장 투여되거나, 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구적 투여는, 예를 들면, 주사액 또는 주입액, 마이크로캡슐, 임플란트 또는 로드 형태로 정맥내, 관절재, 복강내, 근육내 또는 피하내 투여; 또는 연고, 용액 또는 팅크 형태로 피부, 경피 또는 국소적 투여; 또는 예를 들면 에어로졸 또는 비강 분무제 형태의 다른 방식으로 투여를 시행할 수 있다. 바람직한 투여 형태는 특정 경우의 세부사항에 따라 결정된다.
경피 투여용으로 구성되는 약제학적 제제는 수용체의 표피와 장기간 밀접 접촉되도록 단단한 고약(plaster)으로 투여될 수 있다. 국소적 투여를 위해, 연고, 크림, 페이스트, 로션, 파우더, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 비강 분무제와 같은 제제를 사용할 수 있다. 눈이나 다른 외부 조직, 예를 들면 입과 피부의 치료를 위해, 적합한 제제는 예컨대 국소용 연고 또는 크림이다. 연고의 경우, 유효 성분을 파라핀성 또는 수혼화성 기재와 함께 사용할 수 있다. 대안으로는, 유효 성분을 수중유 기재 또는 유중수 기재를 갖는 크림을 제공하도록 조제할 수 있다. 눈의 피부에 바를 수 있도록 구성되는 약제학적 제제로는 안약이 있으며, 이 경우 유효 성분은 적합한 담체, 구체적으로는 수성 용매 중에 용해되거나 현탁된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 비활성 무기 및/또는 유기 매개체 및 부형제를 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 1종 이상과 혼합하고, 복용 및 투여에 적합한 형태로 만드는 조작을 포함한 전적으로 공지되어 있고 당업자에 친숙한 방식으로 제조되며, 그런 후에는 인간용 약제 또는 수의과용 약제로 사용할 수 있다. 알약, 정제, 코팅된 정제 및 경질 젤라틴 캡슐 생산을 위해, 예를 들면, 락토오스, 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염을 사용할 수 있다. 젤라틴 캡슐 및 좌제 지방 생산을 위해, 예를 들면, 왁스, 반-고체 및 액체 폴리올, 천연유 또는 경화유를 사용할 수 있다. 주사액과 같은 용액이나 에멀젼 또는 시럽 생산을 위해, 예를 들면, 물, 식염수, 알코올, 글리세롤, 폴리올, 수크로오스, 전화당, 글루코오스, 식물유를 사용할 수 있으며; 마이크로캡슐, 임플란트 또는 로드 생산을 위해, 예를 들면, 글리콜산 및 젖산의 공중합체를 사용할 수 있다. 약제학적 조성물은 보통 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약 0.5 내지 약 90 중량% 함유한다. 약제학적 조성물에서 화학식 I의 유효 성분 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 용량 단위 당 일반적으로 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 용량 단위 당 약 1 mg 내지 약 500 mg이다. 약제학적 조성물의 종류 및 특정 경우의 기타 세부사항에 따라, 상기 용량은 제시된 양과 다를 수 있다.
화학식 I의 유효 성분 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 매개체 또는 담체 물질 외에, 약제학적 조성물은 부형제, 보조제 또는 첨가제, 예를 들면, 충전재, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정제, 유화제, 방부제, 감미료, 착색제, 향료, 방향제, 증점제, 희석제, 완충 물질, 용매, 가용화제, 저장 효과를 위한 제제, 삼투압 조절용 염, 코팅제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 2종 이상 함유할 수 있다. 약제학적 조성물이 화학식 I의 화합물을 2종 이상 함유하는 경우, 개별적 화합물의 선택은 약제학적 조성물의 특정한 전체 약리학적 프로파일에 맞출 수 있다. 예를 들어, 작용 지속 기간이 더 짧은 고효능 화합물은 작용 지속 기간이 길고 효능은 더 낮은 화합물과 조합될 수 있다. 화학식 I의 화합물 내의 치환기 선택과 관련하여 허용된 융통성 덕분에 상기 화합물의 생물학적 및 물리화학적 특성을 상당히 제어할 수 있게 되어, 원하는 화합물을 선택할 수 있게 된다.
화학식 I의 화합물을 사용할 때, 용량은 넓은 범위 내에서 다양할 수 있으며, 관례적으로 의사가 인지하고 있는 대로 각 개인의 경우에 개인 병태에 따라 적합하도록 정해진다. 이는, 예를 들면, 사용된 특정 화합물, 치료 대상 질환의 성격 및 중증도, 투여 방식 및 스케줄, 또는 치료가 급성 또는 만성용인지, 또는 예방 처치가 이루어졌는지에 따라 결정된다. 당업자에 공지된 임상적 접근법을 이용하여 적당한 용량을 설정할 수 있다. 일반적으로, 체중이 약 75 kg인 성인에서 원하는 결과를 얻기 위한 1일 용량은, 각각의 경우 체중 1 kg당 mg 단위로, 약 0.01 mg 내지 약 100 mg의 용량, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 50 mg, 특히 약 0.1 mg 내지 약 10 mg이다. 1일 용량은, 특히 비교적 많은 양을 투여하는 경우, 용량을 여러 부분으로, 예를 들면, 2, 3 또는 4 부분으로 나눌 수 있다. 통상적으로, 개인 거동에 따라, 제시된 투여량보다 많이 또는 적게 투여하는 것이 필요할 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 SGK 효소 억제가 포함되는 테스트 또는 분석에서 표준 또는 기준용 화합물로, 예를 들면 품질 표준 또는 대조군으로도 유용하다. 이러한 용도를 위해, 예를 들어 SGK 효소가 관련된 약제학적 연구에서, 본 화합물을 상업용 키트에 제공될 수 있다. 예를 들어, 활성이 알려진 본 발명의 화합물을 아직 그 활성이 알려지지 않은 화합물과 비교하기 위한 분석에서 기준으로 사용할 수 있다. 더 나아가, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 치환기를 도입하거나 관능기를 개질함으로써 화학식 I의 화합물로부터 수득될 수 있는 다른 화합물, 구체적으로는 다른 약제학적 활성 화합물의 제조를 위한 합성 중간체로 사용될 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시한다.
실시예
실시예 화합물의 합성시 마지막 단계에서 트리플루오로아세트산 또는 아세트산과 같은 산을 사용하였을 때, 예를 들면, tert-부틸기를 함유하는 산-반응성 보호기를 제거하기 위해 트리플루오로아세트산을 사용하였을 때, 또는 이러한 산이 함유된 용리액을 사용한 크로마토그래피로 화합물을 정제시켰을 때, 역상 컬럼 상에서의 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피) 정제에서와 같이, 일부 경우에서는, 후처리 과정, 예를 들면 동결건조 공정의 세부사항에 따라, 화합물은 사용된 산의 염 형태, 예를 들면 아세트산염 또는 트리플루오로아세트산염 형태로 일부 또는 완전히 전환된 상태로 수득되었다. 실시예 화합물명 및 구조적 화학식에서는, 이들 함유된 트리플루오로아세트산 또는 아세트산을 명시하지 않았다. 마찬가지로, 예컨대, 그의 실시예 화합물들이 일부 단리된, 염산염과 같은 다른 산 부가 염의 산 성분은 명칭 및 화학식에 명시되지 않는다.
제조되는 화합물의 특성은 대개 분광분석 데이터 및 크로마토그래피 데이터, 특히 질량 스펙트럼(MS) 및/또는 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼으로 분석하였다. 1H-NMR 스펙트럼을 일반적으로 400 MHz에서 기록하였다. NMR 특성 분석에서는, 화학적 이동 δ(ppm), 수소 원자(H)의 수, 커플링 상수 J(Hz) 및 그래프로 도시된 스펙트럼으로부터 결정되는 바와 같은 피크의 다중항(s: 일중항, d: 이중항, dd: 이중항의 이중항, t: 삼중항, dt: 이중항의 삼중항, m: 다중항, br:broad)이 제공된다. MS 특성 분석에서는, 사용되는 이온화 방법에 따라 형성된, 분자 이온(M), 또는 이온(M+1)과 같은 관련 이온의 피크의 질량수(m/e), 즉 양성화된 분자 이온(M+H), 또는 이온(M-1)을 제공한다. 일반적으로, 이온화 방법은 전기분무 이온화(ES+ 또는 ES-)였다.
약어
BDFP 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드(Pd(dppf)2Cl2)
DCM 디클로로메탄
Diox [1,4]다이옥산
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
EtOAc 에틸 아세테이트
Hep n-헵탄
iPrOH 이소프로판올
MeCN 아세토니트릴
RT 실온(20℃ 내지 25℃)
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
실시예 1: 2,5-디클로로-N-[4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
Figure pat00012
(i) 2,5-디클로로-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥소보롤란-2-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
마그네틱 교반 바를 구비한 반응기에 2,5-디클로로-벤젠설포닐 클로라이드(11.7 g) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥소보롤란-2-일)-페닐아민(10.0 g)에 이어, 200 ml 건식 DCM 및 4.1 ml 피리딘을 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후 얼음조에서 냉각시키고, 1M 수산화나트륨 수용액을 사용하여 급냉시켰다. 유기층을 분리시키고, 수용액층을 2M 염산 수용액으로 산성화시킨 후 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 합쳐 수거한 후 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조한 후, 증발시켜 조 생성물을 산출하였다. 감압 하에 용매를 증발시킨 후, EtOAc와 Hep 혼합물을 용리액으로 사용하는 실리카겔 고속분취 크로마토그래피로 정제시켜 무색 고형물 형태의 2,5-디클로로-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥소보롤란-2-일)-페닐]-벤젠설폰아미드을 수득하였다. 수율: 13.67 g(70%).
MS(ES-): m/e = 426.2(M-H), 클로로 패턴.
(ii) 2,5-디클로로-N-[4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
마그네틱 교반 바를 구비하고, 6-클로로-3-메틸-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(303 mg)(실시예 3(i)에 설명된 과정과 유사하게 6-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(WO 2005/121107)으로부터 제조함), BDFP(70 mg) 및 탄산세슘 (1.17 g)이 담겨있는 반응기에 2,5-디클로로-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 (514 mg)에 이어 12 ml의 Diox 및 2 ml의 물을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 교반 하에 100℃까지 가열하였다. 3시간 후 반응 혼합물 실온까지 냉각시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액(100 ml)을 사용하여 급냉시킨 후, EtOAc로 추출하였다(3 x 200 ml). 수용액층을 모아서, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 증발시켜 갈색 오일 형태의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 Diox (6 ml) 및 iPrOH(6 ml) 중 4M HCl의 혼합물에 용해시키고, 용매의 증발 전에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN(0.1% TFA) 구배로 용리)로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 동결건조시켜 순수한 2,5-디클로로-N-[4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-벤젠설폰아미드를 수득하였다. 수율: 83 mg (16%).
1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) = 2.55(s, 3H), 7.27(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74(dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 8.07(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.31(s, 1H), 11.12(s, 1H), 13.56(s, 1H).
MS(ES+): m/e = 434.1 (M+H), 클로로 패턴.
실시예 2: 2,5-디클로로-N-[4-(4-모르폴린-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
Figure pat00013
(i) 6-클로로-4-모르폴린-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
마그네식 교반 바를 구비하고, DCM(100 ml) 및 트리에틸아민(3.61 ml)에 시판용 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(2.46 g)이 용해된 용액을 함유한 반응기에 모르폴린(1.19 ml)을 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하는 동안 백색 침전물이 형성되었으며, 이를 증발건고(evaporated to dryness)시켰다. 잔류물을 물(100 ml)에서 1시간 동안 교반하고, 여과시킨 후, 고형물을 물로 세척하고 진공 하에 건조하여, 무색 고형물 형태의 6-클로로-4-모르폴린-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 2.84 g(91%)을 수득하였다.
MS (ES+): m/e = 240.1 (M+H), 클로로 패턴.
(ii) 6-클로로-4-모르폴린-4-일-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
THF(30 ml)에 6-클로로-4-모르폴린-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(1.2 g)을 용해시키고, 이어서 3,4-디하이드로-2H-피란(2.29 ml) 및 피리디늄 4-톨루엔설포네이트(63 mg)을 실온에서 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 냉각시킨 다음, 휘발성 물질들을 증발시켰다. 잔류물을 DCM(80 ml)에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액(3 x 50 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과시킨 후 증발시켜, 6-클로로-4-모르폴린-4-일-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 정량적 수율로 수득하였다.
MS(ES+): m/e = 324.1(M+H), 클로로 패턴.
(ii) 2,5-디클로로-N-[4-(4-모르폴린-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
마그네틱 교반 바를 구비하고, 6-클로로-4-모르폴린-4-일-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(259 mg), BDFP(47 mg) 및 탄산세슘(782 mg)이 담겨 있는 반응기에 2,5-디클로로-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(343 mg)에 이어, 8 ml의 Diox 및 2 ml의 물을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 교반 하에 100℃까지 가열하였다. 3시간 후 반응 혼합물 실온까지 냉각시키고, 탄산수소나트륨 포화수용액(100 ml)을 사용하여 급냉시킨 후, EtOAc로 추출하였다(3 x 200 ml). 수용액층을 모아서, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 증발시켜 갈색 오일 형태의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 Diox (6 ml) 및 iPrOH(6 ml) 중 4M HCl의 혼합물에 용해시키고, 용매의 증발 전에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC (C18 역상 컬럼, 물/MeCN (0.1% TFA) 구배로 용리)로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 동결건조시켜 순수한 2,5-디클로로-N-[4-(4-모르폴린-4-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-벤젠설폰아미드를 수득하였다. 수율: 163 mg(40%).
1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) = 3.76-3.79(m, 2H), 4.00(br, 2H), 7.24(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74(dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H), 8.06(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.26(d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.39(br, 1H), 11.12(br s, 1H).
MS(ES+): m/e = 505.3(M+H), 클로로 패턴.
실시예 3: 5-클로로-2-플루오로-N-{4-[4-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-벤젠설폰아미드
Figure pat00014
(i) 4,6-디클로로-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
마그네틱 교반 바를 구비한 반응기에서, 시판용 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(30 g)을 THF(400 ml)에 용해시킨 후, 3,4-디하이드로-2H-피란(72.5 ml) 및 피리디늄 4-톨루엔설포네이트(1.99 g)를 실온에서 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃까지 가열하고, 냉각시킨 다음, 휘발용 물질들을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(200 ml)에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액(3 x 100 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 증발시켜, 4,6-디클로로-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 정량적 수율로 수득하였다.
(ii) 4-[6-클로로-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-사이클로헥산올
아르곤 분위기 하에, 마그네틱 교반 바를 구비한 반응기에서 1,4-사이클로헥산디올(1.91 g, 시스-트랜스 혼합물)을 25 ml의 건조 THF에 용해시키고, 이 혼합물을 얼음조 상에서 냉각시켰다. 그런 후에는 수소화나트륨(132 mg, 미네랄유 중 60% 현탁액)을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 대략 30분 동안 얼음조 상에서 교반한 다음, 10 ml의 THF에 용해된 4,6-디클로로-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(948 mg)을 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, HPLC/MS로 모니터링하였을 때 출발 물질이 완전히 전환될 때까지, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 그런 후에는 반응 혼합물을 물(50 ml)을 사용하여 급냉시키고, EtOAc(3 x 100 ml)로 추출하고, 합쳐 수거한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리제로 EtOAc 및 Hep의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬(고속) 크로마토그래피로 정제시키고, 증발시킨 후, 무색 오일 형태의 4-[6-클로로-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-사이클로헥산올을 수득하였다. 수율: 755 mg(65%).
MS(ES+): m/e = 353.0(M+H), 클로로 패턴.
(iii) 5-클로로-2-플루오로-N-{4-[4-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-벤젠설폰아미드
마그네틱 교반 바를 구비하고, 4-[6-클로로-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-사이클로헥산올(177 mg), BDFP(29 mg) 및 탄산세슘(489 mg)이 담긴 반응기에, 5-클로로-2-플루오로-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(205 mg)에 이어, 5 ml의 Diox 및 1 ml의 물을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 교반하에 100℃까지 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액(50 ml)을 사용하여 급냉시키고, EtOAc(3 x 75 ml)로 추출하였다. 합쳐 수거한 수용액층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 증발시켜 갈색 오일 형태의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 Diox(6 ml) 및 iPrOH(6 ml) 중 4M HCl의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC (C18 역상 컬럼, 물/MeCN (0.1% TFA) 구배로 용리)로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 동결건조시켜 순수한 5-클로로-2-플루오로-N-{4-[4-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-벤젠설폰아미드를 수득하였다. 수율: 49 mg(19%).
1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) = 1.39-2.20(m, 8H), 3.55-3.63(m, 0.67H), 3.66-3.72(m, 0.33H), 4.55(br, 0.33H), 4.63(br, 0.67H), 5.40-5.48(m, 0.67H), 5.50-5.55(m, 0.33H), 7.26-7.31(m, 2H), 7.49-7.54(m, 1H), 7.77-7.81(m, 1H), 7.86-7.89(m, 1H), 8.11(br s, 0.67H), 8.14(br s, 0.33H), 8.29-8.34(m, 2H), 11.10(br s, 0.33H), 11.11(br s, 0.67H), 13.86(br s, 1H).
MS(ES+): m/e = 518.1(M+H), 클로로 패턴.
실시예 4: 2-시아노-N-{4-[4-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-5-메틸-벤젠설폰아미드
Figure pat00015
(i) 4-[6-(4-아미노-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-사이클로헥산올
마그네틱 교반 바를 구비하고, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민(1.24 g), BDFP(331 mg) 및 탄산세슘(5.5 g)이 담겨 있는 반응기에, 4-[6-클로로-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-사이클로헥산올(2.0 g)(실시예 3, (ii) 단계)에 이어, 50 ml의 Diox 및 5 ml의 물을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 교반하에 100℃까지 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액(50 ml)을 사용하여 급냉시키고, EtOAc(3 x 75 ml)로 추출하였다. 합쳐 수거한 수용액층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 증발시켜 갈색 오일 형태의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 용리제로 EtOAc 및 Hep의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제시키고, 갈색 포말 형태의 4-[6-(4-아미노-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-사이클로헥산올을 수득하였다. 수율: 1.1 g(47%).
MS(ES+): m/e = 410.2(M+H).
(ii) 2-시아노-N-{4-[4-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-5-메틸-벤젠설폰아미드
4-[6-(4-아미노-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일옥시]-사이클로헥산올(280 mg)을 피리딘(3 ml)에 용해시키고, 여기에 2-시아노-5-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(147 mg)를 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 1시간 동안 100℃까지 가열하고, 냉각시킨 다음, 휘발성 물질들을 증발시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC (C18 역상 컬럼, 물/MeCN (0.1% TFA) 구배로 용리)로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 동결건조시켜 순수한 2-시아노-N-{4-[4-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-5-메틸-벤젠설폰아미드를 수득하였다. 수율: 166.7 mg(48%).
1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) = 1.39-1.50(m, 2H), 1.55-1.66(m, 2H), 1.87-1.95(m, 2H), 2.11-2.20(m, 2H), 3.56-3.62(m, 1H), 5.41-5.47(m, 1H), 7.27(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.30(d, J = 8.7 Hz, 2H), 11.13(s, 1H), 13.87(br s, 1H).
MS(ES+): m/e = 505.2(M+H).
실시예 5: 2,5-디클로로-N-[4-(4-피리딘-3-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
Figure pat00016
(i) 6-클로로-4-피리딘-3-일-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
마그네틱 교반기 바를 갖춘 반응기에서, 4,6-디클로로-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(1.0 g)(실시예 3, (i) 단계)을 건조 톨루엔(50 ml)에 용해시킨 다음, 여기에 염화리튬(434 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(338 mg) 및 3-(트리부틸스태닐)피리딘(1.17 ml)을 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃까지 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액(50 ml)을 사용하여 급냉시킨 다음, EtOAc(3 x 100 ml)로 추출하였다. 합쳐 수거한 수용액층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 용리제로 EtOAc 및 Hep의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜, 순수한 6-클로로-4-피리딘-3-일-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 수득하였다. 수율: 45 mg(4%).
MS(ES+): m/e = 316.1(M+H), 클로로 패턴.
(ii) 2,5-디클로로-N-[4-(4-피리딘-3-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
마그네틱 교반 바를 구비하고, 6-클로로-4-피리딘-3-일-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(45 mg), BDFP(8 mg) 및 탄산세슘(140 mg)이 담겨 있는 반응기에, 2,5-디클로로-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(67.1 mg)에 이어, 3 ml의 Diox 및 0.5 ml의 물을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 교반 하에 100℃까지 가열하였다. 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액(25 ml)을 사용하여 급냉시킨 후, EtOAc(3 x 25 ml)로 추출하였다. 합쳐 수거한 수용액층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 증발시켜 갈색 오일 형태의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 Diox(6 ml) 및 iPrOH(6 ml) 중 4M HCl의 혼합물에 용해시키고, 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN(0.1% TFA) 구배로 용리)로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 동결건조시켜 순수한 2,5-디클로로-N-[4-(4-피리딘-3-일-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-벤젠설폰아미드를 수득하였다. 수율: 15.7 mg(21%).
1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) = 7.33(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.70(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75(dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.83-7.88(m, 1H), 8.09(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.50(d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.78(s, 1H), 8.92(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.98(d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.63(d, J = 2.0 Hz, 1H), 11.19(s, 1H).
MS(ES-): m/e = 495.3(M-H), 클로로 패턴.
실시예 6: 5-클로로-2-플루오로-N-[4-(4-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
Figure pat00017
(i) 6-클로로-4-메틸-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
아르곤 분위기 하에, 마그네틱 교반 바를 구비한 반응기에서 4,6-디클로로-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(1.0 g)(실시예 3, (i) 단계)을 건조 THF(20 ml)에 용해시켰다. 이에 따른 용액을 건조 얼음 아세톤 배쓰 상에서 냉각시키고, 브롬화 메틸마그네슘(1.22 ml, 디에틸 에테르 중 3M)을 천천히 시린지를 통해 첨가하고, 냉각조를 제거하였다. 실온에서는 전환 과정이 완료되지 않은 것으로 관찰되어, 또 다른 당량의 브롬화 메틸마그네슘(1.22 ml, 디에틸 에테르 중 3M)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액(50 ml)을 사용하여 급냉시킨 후, EtOAc(3 x 100 ml)로 추출하였다. 합쳐 수거한 수용액층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 증발시켜 6-클로로-4-메틸-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 수득하였다. 수율: 920 mg(99%).
MS(ES+): m/e = 253.1(M+H), 클로로 패턴.
(ii) 5-클로로-2-플루오로-N-[4-(4-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
마그네틱 교반 바를 구비하고, 6-클로로-4-메틸-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(200 mg), BDFP(46 mg) 및 탄산세슘(773 mg)이 담겨 있는 반응기에 5-클로로-2-플루오로-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(325 mg)에 이어, 6 ml의 Diox 및 1.0 ml의 물을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 교반 하에 100℃까지 가열하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액(35 ml)을 사용하여 급냉시킨 후, EtOAc(3 x 75 ml)로 추출하였다. 합쳐 수거한 수용액층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 증발시켜 갈색 오일 형태의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 Diox(6 ml) 및 iPrOH(6 ml) 중 4M HCl의 혼합물에 용해시키고, 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN(0.1% TFA) 구배로 용리)로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 동결건조시켜 순수한 5-클로로-2-플루오로-N-[4-(4-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-벤젠설폰아미드를 수득하였다. 수율: 48.3 mg(15%).
1H-NMR(DMSO-d6): d(ppm) = 2.98(s, 3H), 7.29(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.76-7.81(m, 1H), 7.88(dd, J = 2.5, 6.0 Hz, 1H), 8.35(d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.40(s, 1H), 11.11(s, 1H), 13.56(s, 1H).
MS(ES+): m/e = 417.9(M+H), 클로로 패턴.
실시예 7: N-[4-(3-아미노-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-5-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아미드
Figure pat00018
(i) 6-클로로-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
건조 THF(100 ml)에 용해된 시판용 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(5.0 g)에 탄산세슘(17.2 g) 및 메탄올(60 ml)을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 60℃까지 가열하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 물을 사용하여 급냉시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐 수거한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 증발시켜 갈색 고형물 형태의 6-클로로-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 수득하였다. 수율: 3.34 g(68%).
MS(ES+): m/e = 185.0(M+H), 클로로 패턴.
(ii) 6-클로로-3-요오드-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
건조 DMF(60 ml)에 용해된 6-클로로-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(2.45 g)에 N-요오드숙신이미드(3.45 g)를 첨가하고, 이에 따른 반응 혼합물을 교반 하에 80℃까지 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 회전식 증발법으로 DMF을 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, tert-부틸 메틸 에테르로 3회 추출하였다. 합쳐 수거한 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 증발시켜 갈색 고형물 형태의 6-클로로-3-요오드-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 수득하였다. 수율: 4.13 g(100%).
MS(ES+): m/e = 310.9(M+H), 클로로 패턴.
(iii) 6-클로로-3-요오드-4-메톡시-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
마그네틱 교반 바를 구비한 반응기에서, THF(60 ml)에 6-클로로-3-요오드-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(4.1 g)을 용해시킨 다음, 여기에 3,4-디하이드로-2H-피란(11.4 ml) 및 피리디늄 4-톨루엔설포네이트(170 mg)를 실온에서 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 3시간 동안 60℃까지 가열하고, 냉각시킨 다음, 휘발성 물질들을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(200 ml)에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액(3 x 100 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 증발시켜, 6-클로로-3-요오드-4-메톡시-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 정량적 수율로 수득하였다.
MS(ES+): m/e = 395.0(M+H), 클로로 패턴.
(iv) 벤즈하이드릴리덴-[6-클로로-4-메톡시-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-아민
아르곤 하에, Diox(40 ml) 및 벤조페논 이민(2.98 g)에 팔라듐 아세테이트(305 mg) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(923 mg)의 혼합물을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 5분 동안 100℃까지 가열한 다음, 실온까지 냉각시켰다. 그런 후에는 90 ml Diox 중의 탄산세슘(13.1 g) 및 6-클로로-3-요오드-4-메톡시-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(5.25 g)을 첨가하고, 이에 따른 반응 혼합물을 3시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 증발시킨 다음, 물(400 ml)로 희석시키고, tert-부틸 메틸 에테르로 3회 추출하였다. 합쳐 수거한 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 증발시켜, 미정제 생성물을 얻고, 상기 미정제 생성물을 용리제로 EtOAc 및 Hep의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜, 순수한 벤즈하이드릴리덴-[6-클로로-4-메톡시-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-아민을 수득하였다. 수율: 3.23 g(54%).
MS(ES+): m/e = 448.3(M+H), 클로로 패턴.
(v) N-{4-[3-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-4-메톡시-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-5-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아미드
마그네틱 교반 바를 구비하고, 5-클로로-2-플루오로-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(288 mg) 및 벤즈하이드릴리덴-[6-클로로-4-메톡시-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-아민(313 mg)이 담겨 있는 반응기에, BDFP(41 mg) 및 탄산세슘(688 mg)에 이어, 6 ml의 Diox 및 1.0 ml의 물을 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 교반 하에 80℃까지 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액(35 ml)을 사용하여 급냉시킨 후, EtOAc(3 x 75 ml)로 추출하였다. 합쳐 수거한 수용액층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 증발시켜, 미정제 생성물을 얻고, 상기 미정제 생성물을 용리제로 EtOAc 및 Hep의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜, 순수한 N-{4-[3-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-4-메톡시-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-5-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아미드를 수득하였다. 수율: 430 mg(88%).
MS(ES+): m/e = 697.2(M+H), 클로로 패턴.
(vi) N-[4-(3-아미노-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-5-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아미드
Diox(6 ml) 및 iPrOH(6 ml) 중 4M HCl의 혼합물에 N-{4-[3-(벤즈하이드릴리덴-아미노)-4-메톡시-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-5-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아미드(430 mg)를 용해시키고, 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC (C18 역상 컬럼, 물/MeCN (0.1% TFA) 구배로 용리)로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 동결건조시켜 순수한 N-[4-(3-아미노-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-5-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아미드를 수득하였다. 수율: 45 mg(13%).
1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) = 4.12(s, 3H), 5.39(br s, 2H), 7.26(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49-7.54(m, 1H), 7.76-7.81(m, 1H), 7.87(dd, J = 2.6, 6.0 Hz, 1H), 8.30(d, J = 8.8 Hz, 2H), 11.10(s, 1H), 12.35(s, 1H).
MS(ES+): m/e = 449.1(M+H), 클로로 패턴.
위의 실시예에서 설명한 과정들과 유사하게, 표 1에 열거된 화학식 Ib의 실시예 화합물들을 합성하였다.
[화학식 Ib]
Figure pat00019
표 1의 -Z-R3기의 화학식에서, 기호
Figure pat00020
가 가로지르는 라인은 자유 결합을 나타내며, 이를 통해 -Z-R3기가 피라졸로[3,4-d]피리미딘 고리 시스템의 4번 위치에 있는 탄소 원자에 결합된다. 즉, 완전한 분자의 화학식에서 상기 기호가 가로지르는 라인의 말단 종점(terminal endpoint)은 피라졸로[3,4-d]피리미딘 고리 시스템의 4번 위치에 있는 탄소 원자에서 끝난다. 화학식 H-Z-R3의 각 출발 화합물이 2개의 일차 또는 이차 아미노기에 함유하였다면, 사용된 출발 물질에서 이들 중 하나는 tert-부톡시카보닐기에 의해 보호된다. 화학식 H-Z-R3의 각 출발 화합물이 하이드록시기와 일차 또는 이차 아미노기를 함유하였고, 하이드록시기에서 반응이 일어나야 한다면, 사용된 출발 물질에서 아미노기는 tert-부톡시카보닐기에 의해 보호된다. 탈보호는 일반적으로 Diox 및/또는 iPrOH 중의 염화수소 또는 DCM 중의 TFA, 예를 들면 1:1 혼합물 또는 TFA 및 DCM을 사용하여 수행된다. "합성" 열에서 실시예 번호는 합성이 수행된 것과 유사하게 명시되고, 괄호 안에는 각주에 대한 참조를 명시하였다. MS 특성 분석에서 이온화 방법은 명시된 이온이 M+H라면 ES+, 명시된 이온이 M-H라면 ES-로 정했다. 질량 스펙트럼에서 CP는 클로로 패턴을 의미 하고, BP는 브로모 패턴을 의미한다.
Figure pat00021
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Figure pat00072
Figure pat00073
(a) 수소화나트륨 대신에 탄산세슘을 사용하였다.
(b) 출발 물질로 물을 사용하였다.
(c) 벤즈하이드릴리덴-[6-클로로-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-아민을 사용하였다.
실시예 화합물들의 예시적 NMR 데이터
실시예 346
1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) = 1.31(d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.02-2.14(m, 1H), 2.24-2.34(m, 2H), 2.57(s, 2H), 3.12-3.41(m, 3H), 3.45-3.57(m, 3H), 5.56-5.86(m, 1H), 7.27(dd, J = 3.8, 8.8 Hz, 2H), 7.52(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76-7.82(m, 1H), 7.84-7.89(m, 1H), 8.33(dd, J = 8.7, 11.3 Hz, 2H), 9.73-10.01(m, 1H), 11.13(d, J = 5.6 Hz, 1H), 13.48(br, 1H).
실시예 429
1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) = 0.87(br, s, 2H), = 0.98(br, s, 2H), 1.83-1.96(m, 1H), 2.07-2.18(m, 1H), 2.29-2.39(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.61(br, 2H), 2.83-3.15(m, 1H), 3.30-3.42, 3.45-3.59(m, 1H), 3.61-3.68(m, 1H), 5.59-5.79(m, 1H), 7.27(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.77-7.83(m, 1H), 7.87(dd, J = 2,7, 6.0 Hz, 1H), 8.30(d, J = 8.3 Hz, 2H), 9.01(br, 1H), 11.13(s, 1H), 13.47(br, 1H)
실시예 433
1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) = 0.87(br, s, 2H), 0.97(br, s, 2H), 1.82-1.96(m, 1H), 2.05-2.18(m, 1H), 2.29-2.39(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.61(br, 1H), 2.83-3.15(m, 1H), 3.45-3.71(m, 3H), 5.58-5.78(m, 1H), 7.26(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49-7.56(m, 1H), 7.57-7.64(m, 1H), 7.69-7.75(m, 1H), 8.30(d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.92(br, 1H), 11.12(s, 1H), 13.46(s, 1H).
출발 물질로서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민 대신에 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민을 사용하여, 위 실시예에서 설명한 과정들과 유사하게, 표 2에 열거된 화학식 Ic의 실시예 화합물들을 합성하였다.
[화학식 Ic]
Figure pat00074
표 2의 -Z-R3기의 화학식에서, 기호
Figure pat00075
가 가로지르는 라인은 자유 결합을 나타내며, 이를 통해 -Z-R3기가 피라졸로[3,4-d]피리미딘 고리 시스템의 4번 위치에 있는 탄소 원자에 결합된다. 즉, 완전한 분자의 화학식에서 상기 기호가 가로지르는 라인의 말단 종점은 피라졸로[3,4-d]피리미딘 고리 시스템의 4번 위치에 있는 탄소 원자에서 끝난다. 실시예 442에서는 출발 물질로서 3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하였다. 탈보호는 일반적으로 Diox 및/또는 iPrOH 중의 염화수소 또는 DCM 중의 TFA, 예를 들면 1:1 혼합물 또는 TFA 및 DCM을 사용하여 수행된다. "합성" 열에서 실시예 번호는 합성이 수행된 것과 유사하게 명시되고, 괄호 안에는 각주에 대한 참조를 명시하였다. MS 특성 분석에서 이온화 방법은 ES+이다. 질량 스펙트럼에서 CP는 클로로 패턴을 의미한다.
Figure pat00076
실시예 444: N-[4-(3-아미노-4-이소프로폭시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-페닐]-5-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아미드
Figure pat00077
(v) 단계에서 벤즈하이드릴리덴-[6-클로로-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-아민 및 5-클로로-2-플루오로-N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-벤젠설폰아미드를 사용하여, 실시예 7에 설명된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 29%의 수율로 제조하였다. (vi) 단계에서 이소프로판올을 처리하는 동안 2,2,2-트리플루오로-에톡시기가 이소프로폭시기에 의해 대체되었다.
MS(ES+): m/e = 495.09(M+H), 클로로 패턴.
실시예 445: N-[4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-5-클로로-2,4-디플루오로-벤젠설폰아미드
Figure pat00078
(i) 4-하이드록시-2-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카보니트릴
50 ml의 에탄올에 3.14 g의 2-시아노-3-에톡시-아크릴산 에틸 에스테르(US 2824121) 및 3 g의 4-니트로벤즈이미다미드가 용해된 용액에, 14 ml의 에톡사이드나트륨 용액(에탄올 중 20%)을 천천히 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물로 희석시키고, 반응 혼합물을 절반농축된 염산 수용액으로 pH 1까지 산성화시켰다. 유기 용매들을 감압 하에 제거하고, 갈색 고형물 형태의 침전 생성물을 여과법으로 수거하였다. 수율: 3.0 g.
(ii) 4-클로로-2-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카보니트릴
18 ml의 옥시염화인에 3.0 g의 4-하이드록시-2-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카보니트릴이 용해된 용액에, 1.6 ml의 디메틸-페닐-아민을 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 가열한 후 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얼음물을 첨가하고, DCM으로 희석시킨 다음, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 그 혼합물을 DCM(3 x 200 ml)으로 추출하였다. 합쳐 수거한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 Hep/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물들을 합치고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수율: 3.2 g
(iii) 6-(4-니트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민
10 ml의 iPrOH에 1.5 g의 4-클로로-2-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카보니트릴이 용해된 용액에, 12.7 ml의 하이드라진 용액(iPrOH 중 35%)을 첨가하고, 이에 따른 반응 혼합물을 극초단파 조사법(Biotage® Initiator 장치)을 이용하여 80℃까지 25분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 아세트산(20%)으로 희석시켰다. 침전된 생성물을 여과법으로 수거하고, 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다. 수율: 867 mg.
(iv) tert-부틸 3-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)-6-(4-니트로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-카복실레이트
10 ml의 DCM 중에 현탁된 867 mg의 6-(4-니트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민 현탁액에, 2.3 g의 디-tert-부틸 디카보네이트, 1.4 ml의 트리에틸아민 및 4 mg의 디메틸-피리딘-4-일-아민을 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하여 급냉시키고, DCM으로 희석시켰다. 유기층을 분리시킨 후, 수용액층을 DCM(3 x 200 ml)으로 추출하였다. 합쳐 수거한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용액을 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 Hep/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물들을 합치고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수율: 1.4 g.
(v) tert-부틸 6-(4-아미노페닐)-3-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-카복실레이트
50 ml의 EtOAc에 이전 단계에서 수득한 1.4 g의 tert-부틸 3-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)-6-(4-니트로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-카복실레이트가 용해된 용액에, 아르곤 하에 347 mg의 Pd/C(10%)를 첨가하고, 이에 따른 현탁액을 수소 분위기(2 bar) 하에 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 Celite®의 플러그 상에서 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 용매를 증발시키고 나서, 갈색 고형물 형태의 미정제 생성물을 수득하여, 감압 하에 건조하였다. 수율: 3.3 g.
(vi) N-[4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-5-클로로-2,4-디플루오로-벤젠설폰아미드
2.5 ml의 DCM 및 25 ㎕의 피리딘에 150 mg의 tert-부틸 6-(4-아미노페닐)-3-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-카복실레이트가 용해된 용액에, 140 mg의 5-클로로-2,4-디플루오로-벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 2 ml의 DCM 및 0.5 ml의 TFA에 용해시키고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 갈색 고형물을 얻었다. 이러한 미정제 생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN (0.1% TFA) 구배로 용리)로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 동결건조시켜, 트리플루오로아세트산과 염 형태의 순수한 표제 화합물을 수득하였다. 이 고형물을 1 ml의 물/MeCN 혼합물에 용해시킨 다음, 0.5 ml의 1M 염산 수용액을 첨가하고, 이에 따른 용액을 다시 동결건조시켜, N-[4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-5-클로로-2,4-디플루오로-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드 형태의 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 87 mg.
1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) = 7.28(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.83(t, J = 10.3 Hz, 1H), 8.10(t, J = 8.5 Hz, 1H), 8.27(d, J = 8.7 Hz, 2H), 9.17(s, 1H), 11.18(s, 1H).
MS(ES+): m/e = 436.9(M+H), 클로로 패턴.
실시예 446: N-[4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-5-클로로-2-시아노-벤젠설폰아미드
Figure pat00079
(i) tert-부틸 3-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)-6-[4-[(5-클로로-2-시아노-페닐)설포닐아미노]페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-카복실레이트
50 ml의 DCM 및 1.4 ml의 피리딘에 3 g의 tert-부틸 6-(4-아미노페닐)-3-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-카복실레이트(실시예 445, (v) 단계)가 용해된 용액에, 1.4 g의 5-클로로-2-시아노-벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 Hep/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물들을 합치고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수율: 2.7 g.
(ii) N-[4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-5-클로로-2-시아노-벤젠설폰아미드
20 ml의 DCM 및 1.7 ml의 TFA에 1.6 g의 tert-부틸 3-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)-6-[4-[(5-클로로-2-시아노-페닐)설포닐아미노]페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-카복실레이트를 용해시켰다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물로 희석시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 사용하여 중화시켰다. 침전된 미정제 생성물을 여과법으로 수거하고, EtOAc로 세척한 후, 에탄올로부터 재결정화하였다. 수율: 625 mg.
1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) = 7.25(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 8.12(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.33(d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.13(s, 1H), 11.19(s, 1H).
MS(ES-): m/e = 424.2(M-H), 클로로 패턴.
실시예 447: N-[4-(3-아미노-4-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-5-클로로-2,4-디플루오로-벤젠설폰아미드
Figure pat00080
(i) 6-메틸-2-(4-니트로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴
200 ml의 에탄올에 5.5 g의 2-시아노-3-에톡시-부트-2-에노익산 에틸 에스테르(US 2824121) 및 5 g의 4-니트로벤즈이미다미드가 용해된 용액에, 23.5 ml의 에톡사이드나트륨 용액(에탄올 중 20%)을 천천히 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물로 희석시키고, 반응 혼합물을 절반농축된 염산 수용액으로 pH 1까지 산성화시켰다. 유기 용매들을 감압 하에 제거하고, 갈색 고형물 형태의 침전 생성물을 여과법으로 수거하였다. 수율: 7.2 g.
(ii) 4-클로로-6-메틸-2-(4-니트로-페닐)-피리미딘-5-카보니트릴
71 ml의 옥시염화인에 5.3 g의 6-메틸-2-(4-니트로-페닐)-4-옥소-4,5-디하이드로-피리미딘-5-카보니트릴이 용해된 용액에, 2.6 ml의 디메틸-페닐-아민을 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 가열한 후 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얼음물을 첨가하고, DCM으로 희석시킨 다음, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 그 혼합물을 DCM(3 x 200 ml)으로 추출하였다. 합쳐 수거한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 Hep/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물들을 합치고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수율: 3.8 g.
(iii) 4-메틸-6-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일아민
25 ml의 iPrOH에 3.9 g의 4-클로로-6-메틸-2-(4-니트로-페닐)-피리미딘-5-카보니트릴이 용해된 용액에, 24.5 ml의 하이드라진 용액(iPrOH 중 35%)을 첨가하고, 이에 따른 반응 혼합물을 극초단파 조사법(Biotage® Initiator 장치)을 이용하여 80℃까지 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 아세트산(20%)으로 희석시켰다. 침전된 생성물을 여과법으로 수거하고, 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다. 수율: 3.4 g.
(iv) tert-부틸 3-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸-6-(4-니트로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-카복실레이트
105 ml의 DCM 중에 현탁된 3.4 g의 4-메틸-6-(4-니트로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일아민 현탁액에, 8.3 g의 디-tert-부틸 디카보네이트, 5.3 ml의 트리에틸아민 및 16 mg의 디메틸-피리딘-4-일-아민을 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하여 급냉시키고, DCM으로 희석시켰다. 유기층을 분리시킨 후, 수용액층을 DCM(3 x 200 ml)으로 추출하였다. 합쳐 수거한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용액을 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 Hep/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물들을 합치고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수율: 6.5 g.
(v) tert-부틸 6-(4-아미노페닐)-3-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-카복실레이트
85 ml의 EtOAc에 이전 단계에서 수득한 5.6 g의 tert-부틸 3-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)-4-메틸-6-(4-니트로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-카복실레이트가 용해된 용액에, 아르곤 하에 559 mg의 Pd/C(10%)를 첨가하고, 이에 따른 현탁액을 수소 분위기(2 bar) 하에 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 Celite®의 플러그 상에서 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 용매를 증발시키고 나서, 갈색 고형물 형태의 미정제 생성물을 수득하여, 감압 하에 건조하였다. 수율: 5.0 g.
(vi) N-[4-(3-아미노-4-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-5-클로로-2,4-디플루오로-벤젠설폰아미드
2.5 ml의 DCM 및 75 ㎕의 피리딘에 250 mg의 tert-부틸 6-(4-아미노페닐)-3-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-카복실레이트가 용해된 용액에, 114 mg의 5-클로로-2,4-디플루오로-벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 2 ml의 DCM 및 0.5 ml의 TFA에 용해시키고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 갈색 고형물을 얻었다. 이러한 미정제 생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN (0.1% TFA) 구배로 용리)로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 동결건조시켜, 트리플루오로아세트산과 염 형태의 순수한 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 65 mg.
1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) = 2.77(s, 3H), 7.27(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.83(t, J = 10.3 Hz, 1H), 8.09(t, J = 8.5 Hz, 1H), 8.26(d, J = 8.5 Hz, 2H), 11.16(s, 1H).
MS(ES+): m/e = 451.0(M+H), 클로로 패턴.
실시예 448: N-[4-(3-아미노-4-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐]-5-클로로-2,4-디플루오로-벤젠설폰아미드
Figure pat00081
(i) 2-시아노-3-사이클로프로필-3-하이드록시-아크릴산 에틸 에스테르
100 ml의 MeCN에 11.0 g의 시아노-아세트산 에틸 에스테르가 용해된 용액에, 9.0 g의 무수 염화마그네슘을 0℃에서 첨가하였다. 10분 후, 26.1 ml의 트리에틸아민을 첨가하고, 이 반응 혼합물에, 1시간 후에, 30 ml의 DCM에 10.0 g의 사이클로프로판카보닐 클로라이드가 용해된 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 절반농축된 염산 수용액으로 pH 1까지 산성화시키고, 혼합물을 DCM(3 x 200 ml)으로 추출하였다. 합쳐 수거한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 Hep/EtOAc로부터 결정화법으로 정제시켜 결정성 고형물을 수득하였다. 수율: 10.1 g.
(ii) 2-시아노-3-사이클로프로필-3-에톡시-아크릴산 에틸 에스테르
200 ml의 MeCN에 10.1 g의 2-시아노-3-사이클로프로필-3-하이드록시-아크릴산 에틸 에스테르가 용해된 용액에, 18.1 g의 탄산세슘을 0℃에서 첨가한 다음, 7.26 ml의 트리플루오로메탄설폰산 에틸 에스테르를 적가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물이 실온까지 승온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 그런 후에는 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액을 사용하여 급냉시킨 후(15 ml), EtOAc로 용리시키면서 Chem Elut® 카트리지를 통해 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 수득된 미정제 혼합물을 다음 반응 단계에서 사용하였다. 수율: 12 g.
(iii) 4-사이클로프로필-6-하이드록시-2-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카보니트릴
200 ml의 에탄올에 9.3 g의 2-시아노-3-사이클로프로필-3-에톡시-아크릴산 에틸 에스테르 및 3.7 g의 4-니트로벤즈이미다미드가 용해된 용액에, 31 ml의 에톡사이트나트륨 용액(에탄올 중 20%)을 천천히 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물로 희석시키고, 반응 혼합물을 절반농축된 염산 수용액을 사용하여 pH 1까지 산성화시켰다. 유기 용매들을 감압 하에 제거하고, 갈색 고형물 형태의 침전 생성물을 여과법으로 수거하였다. 수율: 4.1 g.
(iv) 4-클로로-6-사이클로프로필-2-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카보니트릴
24.4 ml의 옥시염화인에 4.1 g의 4-사이클로프로필-6-하이드록시-2-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카보니트릴이 용해된 용액에, 1.9 ml의 디메틸-페닐-아민을 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 가열한 후 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얼음물을 첨가하고, DCM으로 희석시킨 다음, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 그 혼합물을 DCM(3 x 100 ml)으로 추출하였다. 합쳐 수거한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 Hep/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물들을 합치고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수율: 2.8 g.
(v) 4-사이클로프로필-6-(4-니트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민
18 ml의 iPrOH에 2.0 g의 4-클로로-6-사이클로프로필-2-(4-니트로페닐)피리미딘-5-카보니트릴이 용해된 용액에, 18 ml의 하이드라진 용액(iPrOH 중 35%)을 첨가하고, 이에 따른 반응 혼합물을 극초단파 조사법(Biotage® Initiator 장치)을 이용하여 100℃까지 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 아세트산(20%)으로 희석시켰다. 침전된 생성물을 여과법으로 수거하고, 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다. 수율: 1.9 g.
(iv) tert-부틸 3-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)-4-사이클로프로필-6-(4-니트로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-카복실레이트
20 ml의 DCM 중에 현탁된 890 mg의 4-사이클로프로필-6-(4-니트로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민 현탁액에, 2 g의 디-tert-부틸 디카보네이트, 1.2 ml의 트리에틸아민 및 4 mg의 디메틸-피리딘-4-일-아민을 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하여 급냉시키고, DCM으로 희석시켰다. 유기층을 분리시킨 후, 수용액층을 DCM(3 x 200 ml)으로 추출하였다. 합쳐 수거한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용액을 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 Hep/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물들을 합치고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수율: 1.3 g.
(v) tert-부틸 6-(4-아미노페닐)-3-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)-4-사이클로프로필-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-카복실레이트
8 ml의 EtOAc에 이전 단계에서 수득한 1.4 g의 tert-부틸 3-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)-4-사이클로프로필-6-(4-니트로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-카복실레이트가 용해된 용액에, 아르곤 하에 139 mg의 Pd/C(10%)를 첨가하고, 이에 따른 현탁액을 수소 분위기(2 bar) 하에 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 Celite®의 플러그 상에서 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 용매를 증발시키고 나서, 갈색 고형물 형태의 미정제 생성물을 수득하여, 감압 하에 건조하였다. 수율: 1.3 g.
(vi) N-[4-(3-아미노-4-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-5-클로로-2,4-디플루오로-벤젠설폰아미드
2 ml의 DCM 및 43 ㎕의 피리딘에 250 mg의 tert-부틸 6-(4-아미노페닐)-3-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-카복실레이트가 용해된 용액에, 67 mg의 5-클로로-2,4-디플루오로-벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 2 ml의 DCM 및 1 ml의 TFA에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 후에는 톨루엔을 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 갈색 고형물을 얻었다. 이러한 미정제 생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN (0.1% TFA) 구배로 용리)로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 동결건조시켜, 트리플루오로아세트산과 염 형태의 순수한 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 40 mg.
1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) = 1.11(m, 2H), 1.28(m, 2H), 2.66(m, 1H), 7.20(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79(t, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03(t, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21(d, J = 8.5 Hz, 2H), 11.02(s, 1H).
MS(ES+): m/e = 477.2(M+H), 클로로 패턴.
실시예 449: 5-클로로-2,4-디플루오로-N-[4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
Figure pat00082
(i) 5-클로로-2,4-디플루오로-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]벤젠설폰아미드
5 ml의 DCM 및 0.2 ml의 피리딘에 500 mg의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민이 용해된 용액에, 564 mg의 5-클로로-2,4-디플루오로-벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하고, 이에 따른 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후에는 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 생성물을 Hep/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물들을 합치고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수율: 1.0 g.
(ii) 5-클로로-2,4-디플루오로-N-[4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
1.5 ml의 Diox 및 0.2 ml의 물에 59 mg의 6-클로로-3-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘, 102 mg의 5-클로로-2,4-디플루오로-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]벤젠설폰아미드 및 232 mg의 탄산세슘이 용해된 용액을 아르곤으로 퍼징처리하였다. 그런 후에는 13 mg의 BDFP를 첨가하고, 이에 따른 반응 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시켰다. EtOAc로 용리시키면서 Chem Elut® 카트리지를 통해 여과시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실온에서 Diox(4M) 중 2 ml의 iPrOH 및 2 ml의 HCl에 용해시켰다. 15분 후, 반응 혼합물을 20 ml의 톨루엔으로 희석시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN (0.1% TFA) 구배로 용리)로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 동결건조시켜, 트리플루오로아세트산과 염 형태의 순수한 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 31 mg.
1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) = 2.56(s, 3H), 7.28(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.85(t, J = 10.3 Hz, 1H), 8.09(t, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36(d, J = 8.5 Hz, 2H), 9.34(s, 1H), 11.16(s, 1H).
MS(ES+): m/e = 436.0(M+H), 클로로 패턴.
실시예 450: 2,5-디클로로-N-{4-[3-메틸-4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-벤젠설폰아미드
Figure pat00083
(i) 2,5-디클로로-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]벤젠설폰아미드
100 ml의 DCM 및 4 ml의 피리딘에 10 g의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민이 용해된 용액에, 11.7 g의 2,5-디클로로-벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하고, 이에 따른 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후에는 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 생성물을 Hep/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물들을 합치고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수율: 17.9 g.
(ii) 7-(6-클로로-3-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄
5 ml의 MeCN에 300 mg의 4,6-디클로로-3-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘(WO 2011/140338) 및 0.4 ml의 트리에틸아민이 용해된 용액에, 118 mg의 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥탄을 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액(3 ml)을 사용하여 급냉시킨 후, EtOAc로 용리시키면서 Chem Elut® 카트리지를 통해 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 수득된 미정제 생성물을 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 309 mg.
(iii) 2,5-디클로로-N-{4-[3-메틸-4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-벤젠설폰아미드
5 ml의 Diox 및 1.6 ml의 물에 155 mg의 7-(6-클로로-3-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-2-옥사-7-아자스피로[3.4]옥탄, 182 mg의 2,5-디클로로-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 및 415 mg의 탄산세슘이 용해된 용액을 아르곤으로 퍼징처리하였다. 그런 후에는 28 mg의 BDFP를 첨가하고, 이에 따른 반응 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시켰다. EtOAc로 용리시키면서 Chem Elut® 카트리지를 통해 여과시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실온에서 3 ml의 DCM 및 0.5 ml의 TFA에 용해시켰다. 2시간 후, 반응 혼합물을 20 ml의 톨루엔으로 희석시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN (0.1% TFA) 구배로 용리)로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 동결건조시켜, 트리플루오로아세트산과 염 형태의 순수한 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 39 mg.
1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) = 2.33(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.65(s, 3H), 3.85(s, 2H), 4.06(s, 2H), 4.55(d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.67(d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.21(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 - 7.67(m, 2H), 8.05(s, 1H), 8.27(d, J = 8.5 Hz, 2H), 11.16(s, 1H).
MS(ES+): m/e = 545.2(M+H), 클로로 패턴.
위 실시예에서 설명한 과정들과 유사하게, 표 3에 열거된 화학식 Ib의 실시예 화합물들을 합성하였다.
[화학식 Ib]
Figure pat00084
표 3의 -Z-R3기의 화학식에서, 기호
Figure pat00085
가 가로지르는 라인은 자유 결합을 나타내며, 이를 통해 -Z-R3기가 피라졸로[3,4-d]피리미딘 고리 시스템의 4번 위치에 있는 탄소 원자에 결합된다. 즉, 완전한 분자의 화학식에서 상기 기호가 가로지르는 라인의 말단 종점은 피라졸로[3,4-d]피리미딘 고리 시스템의 4번 위치에 있는 탄소 원자에서 끝난다. "합성" 열에서 실시예 번호는 합성이 수행된 것과 유사하게 명시되고, 괄호 안에는 각주에 대한 참조를 명시하였다. MS 특성 분석에서 이온화 방법은 명시된 이온이 M+H라면 ES+, 명시된 이온이 M-H라면 ES-로 정했다. 질량 스펙트럼에서 CP는 클로로 패턴을 의미하고, BP는 브로모 패턴을 의미한다.
Figure pat00086
Figure pat00087
Figure pat00088
Figure pat00089
Figure pat00090
Figure pat00091
Figure pat00092
Figure pat00093
실시예 화합물들의 예시적 NMR 데이터
실시예 519
1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) = 7.27(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.70(m, 1H), 8.27(d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.14(s, 1H), 11.13(s, 1H).
실시예 520
1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) = 1.14(m, 2H), 1.31(m, 2H), 2.71(m, 1H), 3.88(s, 3H), 7.23(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33(m, 1H), 7.52(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.00(d, J = 8.8 Hz), 8.23(d, J = 8.8 Hz, 2H), 11.02(s, 1H).
실시예 527
1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) = 3.88(s, 3H), 7.21(m, 1H), 7.26(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33(m, 1H), 8.27(d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.13(s, 1H), 11.10(s, 1H).
실시예 531
1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) = 7.30(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94(m, 1H), 8.31(d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.14(s, 1H), 11.24(s, 1H).
실시예 532: 2-[4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐설파모일]-벤즈아미드
Figure pat00094
표제 화합물은 실시예 490의 추가 생성물로서 단리되었다.
MS(ES+): m/e = 409.0(M+H).
실시예 533: 2-클로로-N-[2-플루오로-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-5-메톡시-벤젠설폰아미드
Figure pat00095
5-클로로-2,4-디플루오로-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]벤젠설폰아미드 대신에 2-클로로-N-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-5-메톡시-벤젠설폰아미드를 사용하여, 실시예 449에 설명된 과정과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ES+): m/e = 448.0(M+H), 클로로 패턴.
실시예 534: 2,5-디클로로-N-[2-메톡시-4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
Figure pat00096
5-클로로-2,4-디플루오로-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]벤젠설폰아미드 대신에 2,5-디클로로-N-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-벤젠설폰아미드를 사용하여, 실시예 449에 설명된 과정과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ES+): m/e = 464.2(M+H), 클로로 패턴.
실시예 535: 2,5-디클로로-N-[4-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐]-벤젠설폰아미드
Figure pat00097
5-클로로-2,4-디플루오로-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]벤젠설폰아미드 대신에 2,5-디클로로-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-2-트리플루오로메톡시-페닐]-벤젠설폰아미드를 사용하여, 실시예 449에 설명된 과정과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ES+): m/e = 518.0(M+H), 클로로 패턴.
실시예 536: 3-하이드록시-사이클로부탄카복실산 {6-[4-(2,5-디클로로-벤젠설포닐아미노)-페닐]-4-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일}-아미드
Figure pat00098
1.5 ml의 DMF에 100 mg의 N-[4-(3-아미노-4-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-2,5-디클로로-벤젠설폰아미드 및 23 mg의 3-하이드록시사이클로부탄카복실산이 용해된 용액에, 0.1 ml의 트리에틸아민 및 45 mg의 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포닉 클로라이드(BOP-Cl)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN (0.1% TFA) 구배로 용리)로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 동결건조시켜, 트리플루오로아세트산과 염 형태의 순수한 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 3 mg.
MS(ES+): m/e = 547.2(M+H), 클로로 패턴
실시예 536에서 설명한 과정들과 유사하게, 표 4에 열거된 화학식 Id의 실시예 화합물들을 합성하였다.
[화학식 Id]
Figure pat00099
표 4의 -R1기의 화학식에서, 기호
Figure pat00100
가 가로지르는 라인은 자유 결합을 나타내며, 이를 통해 -R1기가 피라졸로[3,4-d]피리미딘 고리 시스템의 3번 위치에 있는 탄소 원자에 결합된다. 즉, 완전한 분자의 화학식에서 상기 기호가 가로지르는 라인의 말단 종점은 피라졸로[3,4-d]피리미딘 고리 시스템의 3번 위치에 있는 탄소 원자에서 끝난다. MS 특성 분석에서 이온화 방법은 ES+로 정했다. 질량 스펙트럼에서 CP는 클로로 패턴을 의미한다.
Figure pat00101
Figure pat00102
실시예 545: N-[6-[4-[(2,5-디클로로페닐)설포닐아미노]페닐]-4-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]테트라하이드로피란-4-카복사미드
Figure pat00103
2 ml의 피리딘에 100 mg의 N-[4-(3-아미노-4-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-2,5-디클로로-벤젠설폰아미드가 용해된 용액에, 26 mg의 테트라하이드로피란-4-카보닐 클로라이드를 첨가하고, 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 후에는 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN (0.1% TFA) 구배로 용리)로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 동결건조시켜, 트리플루오로아세트산과 염 형태의 순수한 표제 화합물을 수득하였. 수율: 12 mg.
MS(ES+): m/e = 561.2(M+H), 클로로 패턴.
실시예 546: N-[6-[4-[(2,5-디클로로페닐)설포닐아미노]페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]피페리딘-4-카복사미드
Figure pat00104
테트라하이드로피란-4-카보닐 클로라이드 대신에 커플링제로서 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포닉 클로라이드(BOP-Cl)의 존재하에 1-tert-부톡시카보닐-ㅍ피페리딘-4-카복실산을 사용하고 TFA로 탈보호시켜, 실시예 545에 설명된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ES+): m/e = 546.3(M+H), 클로로 패턴.
실시예 547: 2,5-디클로로-N-(4-{4-메틸-3-[(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아미노]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}-페닐)-벤젠설폰아미드
Figure pat00105
1 ml의 메탄올에 100 mg의 N-[4-(3-아미노-4-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-2,5-디클로로-벤젠설폰아미드 및 20 mg의 테트라하이드로피란-4-카브알데하이드가 용해된 용액에, 22 mg의 보로수소화나트륨 및 2 ㎕의 아세트산을 실온에서 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 이에 따른 반응 혼합물을 EtOAc로 용리시키면서 Chem Elut® 카트리지를 통해 여과시켰다. 용매를 감압 하에 제거한 다음, 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN (0.1% TFA) 구배로 용리)로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 동결건조시켜, 트리플루오로아세트산과 염 형태의 순수한 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 9 mg.
MS(ES+): m/e = 547.2(M+H), 클로로 패턴.
실시예 548: N-{4-[3-(벤질-아미노]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-2,5-디클로로-벤젠설폰아미드
Figure pat00106
테트라하이드로피란-4-카브알데하이드 대신에 벤즈알데하이드를 사용하여, 실시예 547에 설명된 과정과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ES+): m/e = 525.2(M+H), 클로로 패턴.
실시예 549: N-[4-(3-아미노-4-하이드록시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)페닐]-5-클로로-2,4-디플루오로-벤젠설폰아미드
Figure pat00107
(i) tert-부틸 N-[4-[3,3-비스(메틸설파닐)프로프-2-에노일]페닐]카바메이트
40 ml의 톨루엔에 2.45 g의 소듐 tert-부틸레이트이 현탁된 현탁액에, 3 g의 tert-부틸 N-(4-아세틸페닐)카바메이트 및 0.77 ml의 이황화탄소를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 4시간이 경과된 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 후에는 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 40 ml의 건조 메탄올에 용해시켰다. 1.6 ml의 요오드화메틸을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 30분 동안 환류 하에 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, 50 ml의 물을 첨가하여 급냉시켰다. 침전된 생성물을 여과법으로 수거하고, 감압 하에 건조하고, Hep/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물들을 합치고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수율: 431 mg.
(ii) tert-부틸 N-[4-(3-시아노-4-메틸설파닐-2-옥소-3H-피리딘-6-일)페닐]카바메이트
3.5 ml의 iPrOH에, 56 mg의 수소화나트륨(미네랄유 중 60%)을 첨가하였다. 실온에서 10분이 경과된 후, 431 mg의 tert-부틸 N-[4-[3,3-비스(메틸설파닐)프로프-2-에노일]페닐]카바메이트 및 107 mg의 2-시아노아세타미드를 첨가하고, 이에 따른 혼합물을 4시간 동안 환류 하에 가열하였다. 그리고 나서, 실온까지 냉각시킨 다음, 물을 첨가하고, 희석된 염산을 첨가하여 반응 혼합물을 중화시켰다. 침전된 생성물을 여과법으로 수거하고, 감압 하에 건조하였다. 수율: 386 mg.
(iii) 3-아미노-6-(4-아미노페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-올 하이드로클로라이드
2 ml의 iPrOH에 386 mg의 tert-부틸 N-[4-(3-시아노-4-메틸설파닐-2-옥소-3H-피리딘-6-일)페닐]카바메이트가 용해된 용액에, 2 ml의 하이드라진 용액(iPrOH 중 35%)을 첨가하고, 이에 따른 반응 혼합물을 극초단파 조사법(Biotage® Initiator 장치)을 이용하여 110℃까지 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 아세트산(20%)으로 희석시켰다. 침전된 중간 생성물인 tert-부틸 N-[4-(3-아미노-4-하이드록시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)페닐]카바메이트를 여과법으로 수거하고, 감압 하에 건조하고, 염산(8M)의 에탄올성 용액 10 ml에 용해시켰다. 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 톨루엔(100 ml)으로 희석시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 톨루엔으로 2회 추가로 공증류하였다. 감압 하에 건조시키자, 생성물의 순도는 다음 반응 단계용으로 충분히 높았다. 수율: 319 mg.
(iv) N-[4-(3-아미노-4-하이드록시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)페닐]-5-클로로-2,4-디플루오로-벤젠설폰아미드
5 ml의 DCM 및 145 ㎕의 피리딘에 166 mg의 3-아미노-6-(4-아미노페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-올 하이드로클로라이드가 용해된 용액에, 148 mg의 5-클로로-2,4-디플루오로-벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이러한 미정제 생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN (0.1% TFA) 구배로 용리)로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 동결건조시켜, 트리플루오로아세트산과 염 형태의 순수한 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 17 mg.
1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) = 6.35(s, 1H), 7.17(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.85(t, J = 7.2, 1H), 8.09(t, J = 7.2 Hz, 1H), 11.16(s, 1H).
MS(ES-): m/e = 450.1(M-H), 클로로 패턴.
실시예 550: N-[4-(3-아미노-4-하이드록시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)페닐]-2,5-디클로로-벤젠설폰아미드
Figure pat00108
5-클로로-2,4-디플루오로-벤젠설포닐 클로라이드 대신에 2,5-디클로로-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 549에 설명된 과정과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ES+): m/e = 450.1(M+H), 클로로 패턴.
실시예 551: 2,5-디클로로-N-[6-[4-[(2,5-디클로로페닐)설포닐아미노]페닐]-4-하이드록시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]벤젠설폰아미드
Figure pat00109
표제 화합물은 실시예 550에서 추가 생성물로서 단리되었다.
MS(ES-): m/e = 656.2,(M-H), 클로로 패턴.
실시예 552: N-[4-(3-아미노-4-하이드록시-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)페닐]-5-클로로-2-시아노-벤젠설폰아미드
Figure pat00110
5-클로로-2,4-디플루오로-벤젠설포닐 클로라이드 대신에 5-클로로-2-시아노-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 549에 설명된 과정과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ES+): m/e = 441.1(M+H), 클로로 패턴.
실시예 553: N-[4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)페닐]-2-시아노-5-메틸-벤젠설폰아미드
Figure pat00111
(i) tert-부틸 N-[4-(4-클로로-5-시아노-2-피리딜)페닐]카바메이트
35 ml의 Diox에 1.0 g의 4,6-디클로로피리딘-3-카보니트릴, 1.8 g의 tert-부틸 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트 및 5.6 g의 탄산세슘이 용해된 용액을 아르곤으로 퍼징처리하였다. 그런 후에는 338 mg의 BDFP를 첨가하고, 이에 따른 반응 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시켰다. EtOAc로 용리시키면서 Chem Elut® 카트리지를 통해 여과시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 Hep/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물들을 합치고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수율: 2.1 g.
(ii) 6-(4-아미노페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 하이드로클로라이드
20 ml의 iPrOH에 2.1 g의 tert-부틸 N-[4-(4-클로로-5-시아노-2-피리딜)페닐]카바메이트가 용해된 용액에, 19.4 ml의 하이드라진 용액(iPrOH 중 35%)을 첨가하고, 이에 따른 반응 혼합물을 극초단파 조사법(Biotage® Initiator 장치)을 이용하여 80℃까지 25분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 아세트산(20%)으로 희석시켰다. 침전된 중간 생성물인 tert-부틸 N-[4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)페닐]카바메이트를 여과법으로 수거하고, 감압 하에 건조하고, 염산(8M)의 에탄올성 용액 10 ml에 용해시켰다. 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 톨루엔(100 ml)으로 희석시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 톨루엔으로 2회 추가로 공증류하였다. 감압 하에 건조시키자, 생성물의 순도는 다음 반응 단계용으로 충분히 높았다. 수율: 1.7 g.
(iii) N-[4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)페닐]-2-시아노-5-메틸-벤젠설폰아미드
3 ml의 DCM 및 138 ㎕의 피리딘에 150 mg의 6-(4-아미노페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 하이드로클로라이드가 용해된 용액에, 123 mg의 2-시아노-5-메틸-벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이러한 미정제 생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 구배로 용리)로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 동결건조시켜, 순수한 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 22 mg.
MS(ES+): m/e = 405.2(M+H).
실시예 553에서 설명한 과정들과 유사하게, 표 5에 열거된 화학식 Ie
[화학식 Ie]
Figure pat00112
의 화합물들은 2-시아노-5-메틸-벤젠설포닐 클로라이드 대신에 각각 염화설포닐을 사용하여 합성되었다. MS 특성 분석에서 이온화 방법은 ES+로 정했다. 질량 스펙트럼에서 CP는 클로로 패턴을 의미한다.
화학식 Ie의 실시예 화합물
실시예 번호 Ar MS(m/e)
554 5-클로로-2-시아노-페닐 425.3 (M+H), CP
555 5-클로로-2,4-디플루오로-페닐 436.1 (M+H), CP
556 2,5-디클로로-페닐 434.1 (M+H), CP
557 2-클로로-3,5-디플루오로-페닐 436.1 (M+H), CP
558 2,5-디클로로-티오펜-3-일 440.1 (M+H), CP
559 5-클로로-2-플루오로-페닐 418.1 (M+H), CP
실시예 560: 2,5-디클로로-N-[6-[4-[(2,5-디클로로페닐)설포닐아미노]페닐]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일]벤젠설폰아미드
Figure pat00113
표제 화합물은 실시예 556에서 추가 생성물로서 단리되었다.
MS(ES+): m/e = 642.0(M+H), 클로로 패턴.
실시예 561: 2-시아노-5-메틸-N-[4-(3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)페닐]벤젠설폰아미드
Figure pat00114
(i) tert-부틸 N-[4-(5-아세틸-4-클로로-2-피리딜)페닐]카바메이트
6 ml의 Diox 및 1 ml의 물에 200 mg의 1-(4,6-디클로로-3-피디릴)에타놀, 335 mg의 tert-부틸 N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]카바메이트 및 1.0 g의 탄산세슘이 용해된 용액을 아르곤으로 퍼징처리하였다. 그런 후에는 62 mg의 BDFP를 첨가하고, 이에 따른 반응 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시켰다. EtOAc로 용리시키면서 Chem Elut® 카트리지를 통해 여과시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 Hep/EtOAc 구배로 용리시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물들을 합치고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수율: 290 mg.
(ii) 4-(3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)아닐린 하이드로클로라이드
3 ml의 iPrOH에 290 mg의 tert-부틸 N-[4-(5-아세틸-4-클로로-2-피리딜)페닐]카바메이트가 용해된 용액에, 2.8 ml의 하이드라진 용액(iPrOH 중 35%)을 첨가하고, 이에 따른 반응 혼합물을 극초단파 조사법(Biotage® Initiator 장치)을 이용하여 80℃까지 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 아세트산(20%)으로 희석시켰다. 침전된 중간 생성물인 tert-부틸 N-[4-(3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)페닐]카바메이트를 여과법으로 수거하고, 감압 하에 건조하고, 염산(8M)의 에탄올성 용액 5 ml에 용해시켰다. 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 톨루엔(100 ml)으로 희석시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 톨루엔으로 2회 추가로 공증류하였다. 감압 하에 건조시키자, 생성물의 순도는 다음 반응 단계용으로 충분히 높았다. 수율: 170 mg.
(iii) 2-시아노-5-메틸-N-[4-(3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)페닐]벤젠설폰아미드
4 ml의 DCM 및 180 ㎕의 피리딘에 170 mg의 6-(4-아미노페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 하이드로클로라이드가 용해된 용액에, 140 mg의 2-시아노-5-메틸-벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이러한 미정제 생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN 구배로 용리)로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 동결건조시켜, 순수한 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 44 mg.
1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) = 2.48(s, 3H), 2.57(s, 3H), 7.23(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.65(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.96(d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.02(d, J = 8.9 Hz, 2H), 9.12(s, 1H), 10.98(s, 1H).
MS(ES+): m/e = 404.2(M+H).
실시예 562: 5-클로로-2-시아노-N-[4-(3-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)페닐]벤젠설폰아미드
Figure pat00115
2-시아노-5-메틸-벤젠설포닐 클로라이드 대신에 5-클로로-2-시아노-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 561에 설명된 과정과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ES+): m/e = 424.1(M+H), 클로로 패턴.
실시예 563: 2,5-디클로로-N-[4-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)페닐]벤젠설폰아미드
Figure pat00116
(i) 2,5-디클로로-N-[4-(4-클로로-5-포르밀-2-피리딜)페닐]벤젠설폰아미드
2 ml의 Diox 및 0.3 ml의 물에 60 mg의 4,6-디클로로피리딘-3-카브알데하이드, 146 mg의 2,5-디클로로-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]벤젠설폰아미드 및 333 mg의 탄산세슘이 용해된 용액을 아르곤으로 퍼징처리하였다. 그런 후에는 20 mg의 BDFP를 첨가하고, 이에 따른 반응 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시켰다. EtOAc로 용리시키면서 Chem Elut® 카트리지를 통해 여과시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다. 수율: 190 mg.
(ii) 2,5-디클로로-N-[4-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)페닐]벤젠설폰아미드
3 ml의 iPrOH에 190 mg의 2,5-디클로로-N-[4-(4-클로로-5-formyl-2-pyridyl)페닐]벤젠설폰아미드가 용해된 용액에, 1.45 ml의 하이드라진 용액(iPrOH 중 35%)을 첨가하고, 이에 따른 반응 혼합물을 극초단파 조사법(Biotage® Initiator 장치)을 이용하여 120℃까지 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 아세트산(20%)으로 희석시켰다. 침전된 생성물을 여과법으로 수거하고, 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN (0.1% TFA) 구배로 용리)로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 동결건조시켜, 트리플루오로아세트산과 염 형태의 순수한 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 12 mg.
1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) = 7.30(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.70(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74(m, 2H), 7.96(d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.03(s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.40(s, 1H), 9.33(s, 1H), 10.98(s, 1H).
MS(ES+): m/e = 419.1(M+H), 클로로 패턴.
실시예 564: 5-시아노-2-메틸-N-[4-(1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
Figure pat00117
2,5-디클로로-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]벤젠설폰아미드 대신에 5-시아노-2-메틸-N-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-벤젠설폰아미드를 사용하여, 실시예 563에 설명된 과정과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ES+): m/e = 390.2(M+H).
실시예 565: 1-[(4-클로로-페닐)메틸]-3-[6-[4-[(2,5-디클로로페닐)설포닐아미노]페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]우레아
Figure pat00118
2 ml의 Diox에 80 mg의 N-[4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-2,5-디클로로-벤젠설폰아미드가 용해된 용액에, 31 mg의 1-클로로-4-이소시아나토메틸-벤젠 및 21 mg의 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온을 첨가하고, 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 미정제 생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN (0.1% TFA) 구배로 용리)로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 동결건조시켜, 트리플루오로아세트산과 염 형태의 순수한 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 102 mg.
MS(ES+): m/e = 602.1(M+H), 클로로 패턴.
실시예 566: 1-[6-[4-[(2,5-디클로로페닐)설포닐아미노]페닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일]-3-(테트라하이드로피란-4-일메틸)우레아
Figure pat00119
표제 화합물은 실시예 565에 설명된 과정과 유사하게 제조되었다.
MS(ES+): m/e = 576.2(M+H), 클로로 패턴.
실시예 567: 2,5-디클로로-N-[4-[3-(디에틸아미노)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]페닐]벤젠설폰아미드
Figure pat00120
5 ml의 1,2-디클로로에탄에 80 mg의 N-[4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-2,5-디클로로-벤젠설폰아미드, 41 mg의 아세트알데하이드가 용해된 용액에, 22 mg의 트리아세톡시보로수소화나트륨 및 2 ㎕의 아세트산을 실온에서 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 이에 따른 반응 혼합물을 EtOAc로 용리시키면서 Chem Elut® 카트리지를 통해 여과시켰다. 용매를 감압 하에 제거한 다음, 잔류물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN (0.1% TFA) 구배로 용리)로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 동결건조시켜, 트리플루오로아세트산과 염 형태의 순수한 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 15 mg.
MS(ES+): m/e = 491.1(M+H), 클로로 패턴.
실시예 568: N-[4-(3-아미노-4-트리플루오로메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-5-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아미드
Figure pat00121
(i) 에틸 2-시아노-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시부트-2-에노에이트
300 ml의 DCM에 19.2 ml의 무수 트리플루오로아세트산이 용해된 용액에, 12.3 ml의 시아노-아세트산 에틸 에스테르를 첨가하였다. 40 ml의 트리에틸아민을 0℃에서 적가하고, 이에 따른 반응 혼합물이 실온까지 승온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 절반농축된 염산 수용액을 사용하여 pH 1까지 산성화시키고, 혼합물을 DCM(3 x 200 ml)으로 추출하였다. 합쳐 수거된 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 다음 반응 단계에서 사용하였다. 수율: 30 g.
(ii) 에틸 3-클로로-2-시아노-4,4,4-트리플루오로부트-2-에노에이트
300 ml의 DCM에 30 g의 에틸 2-시아노-4,4,4-트리플루오로-3-하이드록시부트-2-에노에이트가 용해된 용액에, 64 ml의 염화옥살릴을 천천히 0℃에서 적가하였다. 그런 후에는 반응 혼합물이 실온까지 승온되도록 하고, 1시간 동안 교반하고, 0.3 ml의 피리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 가열한 다음, 실온까지 냉각시키고, 500 ml의 얼음물에 부었다. 유기층을 분리시키고, 수용액층은 DCM(2 x 100 ml)으로 추출하였다. 합쳐 수거된 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 수득된 미정제 생성물을 다음 반응 단계에서 사용하였다. 수율: 28 g.
(iii) 4-하이드록시-2-(4-니트로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-피리미딘-5-카보니트릴
300 ml의 물 중, 21 g의 에틸 3-클로로-2-시아노-4,4,4-트리플루오로부트-2-에노에이트 및 7.6 g의 4-니트로벤즈이미다미드의 혼합물에, 31 ml의 수산화나트륨 수용액(2M)을 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한 다음, 200 ml의 물로 희석시키고, 절반농축된 염산 수용액을 사용하여 pH 3까지 산성화시키고, EtOAc(3 x 500 ml)으로 추출하였다. 합쳐 수거된 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 EtOAc/메탄올 구배로 용리시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제시켰다. 수율: 2.7 g.
(iv) 4-클로로-2-(4-니트로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-피리미딘-5-카보니트릴
2.92 ml의 옥시염화인에 660 mg의 4-하이드록시-2-(4-니트로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-피리미딘-5-카보니트릴이 용해된 용액에, 0.3 ml의 디메틸-페닐-아민을 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 30분 동안 환류 가열한 후 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얼음물을 첨가하고, DCM으로 희석시킨 다음, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 그 혼합물을 DCM(3 x 100 ml)으로 추출하였다. 합쳐 수거한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 수득된 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다. 수율: 700 mg.
(v) 6-(4-니트로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민
10 ml의 iPrOH에 700 mg의 4-클로로-2-(4-니트로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-피리미딘-5-카보니트릴이 용해된 용액에, 2.4 ml의 하이드라진 수화물(수 중 64%)을 첨가하고, 이에 따른 반응 혼합물을 100℃까지 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 아세트산(20%)으로 희석시켰다. 침전된 생성물을 여과법으로 수거하고, 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN (0.1% TFA) 구배로 용리)로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 동결건조시켜, 트리플루오로아세트산과 염 형태의 순수한 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 85 mg.
(vi) tert-부틸 3-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)-6-(4-니트로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-카복실레이트
30 ml의 DCM 중에 현탁된 85 mg의 6-(4-니트로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-아민 현탁액에, 2 g의 디-tert-부틸 디카보네이트, 0.1 ml의 트리에틸아민 및 3 mg의 디메틸-피리딘-4-일-아민을 첨가하였다. 이에 따른 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하여 급냉시키고, DCM으로 희석시켰다. 유기층을 분리시킨 후, 수용액층을 DCM(3 x 200 ml)으로 추출하였다. 합쳐 수거한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용액을 감압 하에 제거하였다. 수득된 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. 수율: 170 mg.
(vii) tert-부틸 6-(4-아미노페닐)-3-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)-4-(트리플루오로메틸)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-카복실레이트
40 ml의 EtOAc에 이전 단계에서 수득한 170 mg의 tert-부틸 3-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)-6-(4-니트로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-카복실레이트가 용해된 용액에, 아르곤 하에 30 mg의 Pd/C(10%)를 첨가하고, 이에 따른 현탁액을 수소 분위기(2 bar) 하에 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 Celite®의 플러그 상에서 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 용매를 증발시키고 나서, 갈색 고형물 형태의 미정제 생성물을 수득하여, 감압 하에 건조하였다. 수율: 160 mg.
(viii) N-[4-(3-아미노-4-트리플루오로메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-5-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아미드
5 ml의 DCM 및 43 ㎕의 피리딘에 160 mg의 tert-부틸 6-(4-아미노페닐)-3-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)-4-트리플루오로메틸)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-카복실레이트가 용해된 용액에, 63 mg의 5-클로로-2-플루오로-벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하였다. 이에 따른 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 10 ml의 DCM 및 1 ml의 TFA에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 갈색 고형물을 얻었다. 이러한 미정제 생성물을 분취용 HPLC(C18 역상 컬럼, 물/MeCN (0.1% TFA) 구배로 용리)로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 동결건조시켜, 트리플루오로아세트산과 염 형태의 순수한 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 23 mg.
MS(ES+): m/e = 487.0(M+H), 클로로 패턴.
실시예 568에서 설명한 과정들과 유사하게, 표 6에 열거된 화학식 If
[화학식 If]
Figure pat00122
의 화합물들은 5-클로로-2-플루오로-벤젠설포닐 클로라이드 대신에 각각 염화설포닐을 사용하여 합성되었다. MS 특성 분석에서 이온화 방법은 ES+로 정했다. 질량 스펙트럼에서 CP는 클로로 패턴을 의미한다.
화학식 If의 실시예 화합물
실시예 번호 Ar MS(m/e)
569 2-시아노-5-메틸-페닐 474.1 (M+H)
570 5-클로로-2-시아노-페닐 494.0 (M+H), CP
571 2-시아노-5-메톡시-페닐 490.1 (M+H)
572 2,5-디클로로-티오펜-3-일 508.9 (M+H), CP
573 2,3,5-트리플루오로-페닐 489.1 (M+H)
574 5-클로로-2,4-디플루오로-페닐 505.0 (M+H), CP
575 2-플루오로-페닐 453.1 (M+H)
576 2-클로로-3,5-디플루오로-페닐 505.0 (M+H), CP
577 2-클로로-4-플루오로-페닐 487.0 (M+H), CP
578 3-클로로-2-플루오로-페닐 487.0 (M+H), CP
579 2,5-디클로로-페닐 503.0 (M+H), CP
580 2-플루오로-5-메틸-페닐 467.1 (M+H)
581 2-클로로-5-메톡시-페닐 499.0 (M+H), CP
582 2,5-디플루오로-페닐 471.0 (M+H)
583 2-클로로-페닐 469.0 (M+H), CP
584 2,4,5-트리플루오로-페닐 489.1 (M+H)
위의 실시예에서 설명한 과정들과 유사하게, 표 7에 열거된 화학식 Ib의 실시예 화합물들을 합성하였다.
[화학식 Ib]
Figure pat00123
표 7의 -Z-R3기의 화학식에서, 기호
Figure pat00124
가 가로지르는 라인은 자유 결합을 나타내며, 이를 통해 -Z-R3기가 피라졸로[3,4-d]피리미딘 고리 시스템의 4번 위치에 있는 탄소 원자에 결합된다. 즉, 완전한 분자의 화학식에서 상기 기호가 가로지르는 라인의 말단 종점은 피라졸로[3,4-d]피리미딘 고리 시스템의 4번 위치에 있는 탄소 원자에서 끝난다. "합성" 열에서 실시예 번호는 합성이 수행된 것과 유사하게 명시되었다. MS 특성 분석에서 이온화 방법은 ES+로 정했다. 질량 스펙트럼에서 CP는 클로로 패턴을 의미한다.
Figure pat00125
Figure pat00126
Figure pat00127
Figure pat00128
Figure pat00129
Figure pat00130
Figure pat00131
Figure pat00132
Figure pat00133
Figure pat00134
Figure pat00135
Figure pat00136
Figure pat00137
Figure pat00138
Figure pat00139
Figure pat00140
Figure pat00141
Figure pat00142
(a) 실시예 3의 과정의 (ii) 단계에서는 수소화나트륨 및 테트라하이드로퓨란 대신에 수산화칼륨 및 디메틸 설폭사이드를 사용하였다.
실시예 화합물들의 예시적 NMR 데이터
실시예 597
1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) = 2.54(s, 1H), 2.60(s, 3H), 6.44-6.50(m, 1H), 7.22(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49(t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.60-7.67(m, 2H), 7.74-7.79(m, 1H), 7.87(dd, J = 2.7, 6.0 Hz, 1H), 8.08(d, J = 8.8 Hz, 2H), 11.11(s, 1H), 13.63(s, 1H).
실시예 600
1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) = 2.32(s, 3H), 2.54(s, 1H), 2.60(s, 3H), ), 6.44-6.49(m, 1H), 7.20(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27(dd, J = 8.4, 10.3 Hz, 1H), 7.44-7.48(m, 1H), 7.60-7.65(m, 2H), 7.71(dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1H), 8.05(d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.92(s, 1H), 13.61(s, 1H).
실시예 646
1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) = 1.70-1.91(m, 2H), 1.94-2.14(m, 2H), 2.05(s, 3H), 2.51(s, 3H), 3.48-3.72(m, 4H), 5.69-5.76(m, 1H), 7.27(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.76-7.82(m, 1H), 7.87(dd, J = 2.6, 6.0 Hz, 1H), 8.31(d, J = 8.8 Hz, 2H), 11.10(s, 1H), 13.42(br, 1H).
실시예 658
1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) = 1.70-1.90(m, 2H), 1.95-2.12(m, 2H), 2.05(s, 3H), 2.52(s, 3H), 3.49-3.72(m, 4H), 3.78(s, 3H), 5.68-5.75(m, 1H), 7.20-7.25(m, 1H), 7.26(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31-7.38(m, 2H), 8.29(d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.96(s, 1H), 13.41(br, 1H).
실시예 661
1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) = 1.70-1.90(m, 2H), 1.95-2.13(m, 2H), 2.05(s, 3H), 2.51(s, 3H), 3.50-3.72(m, 4H), 5.69-5.75(m, 1H), ), 7.27(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52(dt, J = 4.2, 9.2 Hz, 1H), 7.56-7.63(m, 1H), 7.69-7.74(m, 1H), 8.29(d, J = 8.8 Hz, 2H), 11.10(s, 1H), 13.42(s, 1H).
약리학적 검사
본 발명에 의한 화합물의 SGK-1 억제 능력은 다음과 같이 평가하였다: 효소 활성 분석의 경우, 아데노신 트리포스페이트(ATP)로부터 표지된 기질 펩타이드 내의 세린/트레오닌 잔기까지의 인산염 전달을 촉진하기 위한 단리된 SGK 효소의 촉매 능력에 대 인산염을 전달하는 것에 있어서 단리된 SGK 효소의 능력에 대해 본 화합물이 미치는 영향을 결정하였고; 세포 분석의 경우에는, 세포 기능에 미치는 본 화합물의 효과를 결정하였다. 세포 분석 중 하나로, U20S 세포 내에서 글리코겐 합성효소 키나아제 3beta(GSK3beta)의 SGK-1 의존성 인산화를 측정하였고, 또 다른 분석인 기능적 전기생리학 분석에서는 A6 세포 단층에서 상피 Na+ 채널(ENaC) 전류의 SGK-1 의존성 활성을 측정하였고, 또 다른 분석에서는 마우스 연골원성 ATDC5 세포 내의 연골세포 비대성 분화를 측정하였다.
A) 효소 활성 분석
바큘로바이러스 시스템 내에서 생성되는 재결합 인간 SGK-1 효소를 사용하여(Biomol, Hamburg, Germany, Cat. No. 4-331), ATP로부터 형광-표지 기질 펩타이드 내 세린/트레오닌 잔기까지의 인산염 전달을 촉진하기 위한 단리된 SGK-1 효소의 능력을 측정하도록 의도된 기질 인산화 분석에서, 본 화합물의, 혈청 및 글루코코르티코이드-조절 키나아제 1(SGK-1) 억제 활성을 테스트하였다. 합성된 형광-표지 펩타이드 기질은 (5(6)-카복시플루오레신)-RPRAATF-NH2를 함유하였다. 인산화된 기질 펩타이드 및 비-인산화된 기질 펩타이드는 마이크로플루이딕스 방법에 기반한 Caliper Life Science사의 랩칩(lap-chip) 기술을 이용하여 분리하였다. 상호연결된 채널을 통해 다양한 공급원으로부터 유체를 이송시키는 웨이스트 웰(waste well)에 수(a few) psi의 진공압을 인가함으로써 칩 상에 모든 유체 흐름을 설정하였다. 포스포릴기는 2배로 음으로 하전되기 때문에, 압력-구동식 수압 전류 및 전계 내부의 전압-구동식 전류 하에, 형광-표지 펩타이드 기질과 그의 인산화 생성물은 검출 시점까지 다양한 시점에서 검출 창에 나타난다. 따라서, 기질 반응회전(turnover)은 기질 피크 영역과 생성물 피크 영역의 합에 대한 생성물 피크 영역의 비로 결정될 수 있다.
25 mM Tris-HCl(pH 7.4), 5 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 2 mM DTT, 및 0.03% 소 혈청 알부민을 함유한 완충액 내에서 효소 반응을 수행하였다. 테스트 화합물을 사용하여 효소를 24℃에서 30분 동안 미리 배양하였다. 펩타이드 기질(최종 농도 1 μM) 및 ATP(최종 농도 10 μM) 를 함유한 기질 혼합물을 첨가하여, 키나아제 반응이 시작되도록 하였다. 37℃에서 60분 동안 배양한 후, 100 mM Hepes(pH 7.4) 및 35 mM EDTA를 함유한 완충액을 첨가함으로써 효소 반응을 종료시켰다.
화합물 용량 반응을 결정하기 위해, 10 mM DMSO 표준 용액을 희석시키고, 30 μM 최종 농도에서 시작하여 10점 3배 희석 시리즈로 테스트를 두 번 반복 수행하였다. 각 플레이트에서 실험적으로 평균 양성 대조군 및 평균 음성 대조군으로 정의된 소정의 최소값 및 최대값과 4-매개변수 곡선 피팅법(근사법)을 이용하여 데이터를 분석하였다. 본 분석을 통해 구한 SGK-1 억제 IC50값 (단위: μM (micromol/liter))을 표 8에 제공하였다.
Figure pat00143
Figure pat00144
Figure pat00145
Figure pat00146
Figure pat00147
Figure pat00148
Figure pat00149
Figure pat00150
Figure pat00151
Figure pat00152
Figure pat00153
Figure pat00154
Figure pat00155
Figure pat00156
Figure pat00157
B) U2OS 세포 내 GSK3beta의 SGK-1 의존성 인산화에 미치는 영향 측정
글리코겐 합성효소 키나아제 3beta(GSK3beta)가 SGK-1의 인산화 표적이라는 것이 알려졌다(Sakoda, H. et al., Differing Roles of Akt and Serum- and Glucocorticoid-regulated Kinase in Glucose Metabolism, DNA Synthesis, and Oncogenic Activity, J. Biol. Chem. 2003, 278, 25802-25807). 혈청 및 글루코코르티코이드-조절 키나아제 1(SGK-1)의 효소 활성을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은, 재결합 BacMam 바이러스로 형질감염시킨 후 재결합 SGK-1 및 GSK3beta를 과량발현하는 U2OS 세포(ATCC HTB-96) 내 GSK3beta의 SGK-1 의존성 인산화를 측정하는 세포 분석을 통해 결정된다.
U2OS 세포를 1:1 DMEM(Dulbecco modified Eagle medium)배지 / Ham's F12 및 10% 열비활성화시킨 태아 소 혈청(FCS Gold)에서, 37℃, 7% CO2 및 95% 상대습도 하에 배양하였다. 세포를 모은 후, MOI(multiplicity of infection) 50의 인간 SGK-1(아스파르트산염에 의해 대체된 세린 포함 422 아미노산 S61-L431)용 BacMam 바이러스-함유 발현 구조체 및 MOI 125의 인간 GSK3beta용 BacMam 바이러스-함유 발현 구조체와 혼합하였다. BacMam 바이러스와 혼합된 세포 현탁액을 250 μl 배지 내에 각 웰 당 3x104 세포가 담긴 96-웰 μCLEAR 플레이트(Greiner)에서 시딩 하였다. AKT에 의한 GSK3beta의 백그라운드 인산화를 줄이기 위해, 1 μl의 선택적 Akt-억제제를 첨가하였다(최종 농도 2 μM). 250 x 최종 농도의 테스트 화합물 용액 1 μL을 첨가하였다. 세포를 37℃, 7% CO2 및 95% 상대습도 하에 배양하였다. 6시간 후, 배지를 흡입하고, 50 μl의 고정액(인산염 완충 식염수(PBS) 중 3.7% 파라포름알데하이드)을 10분 동안 첨가하였다. 고정액을 제거한 다음, 200 μl의 PBT(PBS 중 0.2% Triton X-100)를 각 웰 당 5분 동안 첨가하여 세포에 투과시켰다. PBT를 제거한 다음, 200 μl의 반응 정지액(PBS 중 1% 소 혈청 알부민)을 첨가하여 세포의 반응을 정지시켰다. 반응 정지액을 제거하고, 50 μl의 1차 항체(토끼 항-포스포-GSK-3beta(Ser9) 및 마우스 항-GSK-3beta)를 1시간 동안 첨가하였다. 세포를 PBS로 3회 세척한 후, 50 μl의 2차 항체((Alexa Fluor 594 염소 항-토끼 IgG, 및 Alexa Fluor 488 염소 항-마우스 IgG)를 첨가하고, 어두운 곳에서 1시간 동안 배양하였다. 세포를 PBS로 3회 세척한 후, 200 μl의 PBS를 첨가하였다. ImageXpress MICRO(Molecular Devices)로 형광 신호를 측정하였다. 비특이적 효과를 보충하기 위해 전체 GSK3beta에 대한 인산화된 GSK3beta의 비를 이용하여 IC50값(단위: μM(마이크로몰/l)을 산출하고, 그 값들을 표 9에 제공하였다.
Figure pat00158
Figure pat00159
Figure pat00160
Figure pat00161
Figure pat00162
Figure pat00163
C) A6 세포 단층 내 ENaC-전류의 SGK-1 의존성 활성 측정을 위한 기능적 전기생리학 분석
SGK-1은 저삼투성 충격 유도에 대한 반응으로 A6 세포 내에서 상향조절된다(Alvarez de la Rosa, D. et al.; Mechanisms of Regulation of Epithelial Sodium Channel by SGK1 in A6 Cells, J. Gen. Physiol. 2004, 124, 395-407). SGK-1 유도 결과, 플라즈마 막에서의 ENaC 기능을 상향조절하고, 기능적 ENaC 표면 발현에 미치는 SGK-1 억제제의 영향을 Ussing 챔버 기술로 연구할 수 있었다.
A6 세포의 Ussing 챔버 측정 재료 및 방법은 다음과 같다: 실험용으로 신장 Xenopus laevis 세포주 A6(Rafferty, K. A.; Mass culture of amphibia cells: methods and observations concerning stability of cell type, in: Biology of Amphibian Tumors, edited by M. Mizell. New York: Springer-Verlag, 1969, 52-81)을 사용하였다. 28℃, 4% CO2-함유 습한 분위기 하에 세포 배양 플라스크(Nunc)에서 세포를 성장시켰다. 배양용 배지는 Leibovitz's L-15(Sigma-Aldrich사)/Coon's(Sigma-Aldrich사)(10% 소 태아 혈청(PAA사), 20% 멸균수, 25　mM NaHCO3(Sigma-Aldrich사), 100 U/ml 페니실린(PAA사) 및 100 μg/ml 스트렙토마이신(PAA사)으로 보충됨) 배지의 7:3 혼합물을 함유하였다. 배지의 오스몰 농도는 270 mOsml/kg H2O)로 설정하였다. 아큐타제(PAA사)를 사용하여 세포를 분리시키고, 전기생리학적 측정을 위해 transwell 필터 인서트(폴리에스테르 0.4 μm 기공 크기, 코닝사) 내에 0.4x106 세포/필터의 밀도로 시딩하였다. 세포를 7일 내지 10일 동안 배양한 후, EVOM2 옴계(World Precision Instruments사)를 사용하여 세포 배양용 배지 내의 내성을 반복 측정하여, 합류 상태의 A6 세포 단층을 동정하였다. 내성이 >10 kOhm인 단층은 합류 상태로 간주하였다. 합류 상태 A6 세포를 포함한 필터를 연속 축합되는 Ussing 챔버 내에 전달하고, 개방 회로 조건 하에서 상피 클램프 증폭기(EP Design사)를 사용하여 전기생리학 매개변수들을 측정하였다. 옴의 법칙을 이용하여 단락전류(I'sc)를 산출하였다. Ussing 챔버 실험용 링거액은 NaCl: 122 mmol/l (등삼투압 = 260 mOsml/kg H2O) 또는 82 mmol/l (저삼투압 = 180 mOsml/kg H2O); KHCO3: 2.5 mmol/l; CaCl2: 1 mmol/l; MgCl2: 1 mmol/l; 글루코오스: 5 mmol/l를 함유하였다. pH를 8.2로 조절하였다. 모든 측정은 실온에서 이루어졌다. 상피 Na+ 채널(ENaC)-의존성 수송체의 억제제로서 농도 25 μM의 아밀로라이드를 사용하였다.
SGK 억제제가 ENaC-중재 상피통과 전류에 미치는 영향을 평가하기 위해, 우선, 세포층의 루미날측 및 기저측 모두로부터 A6 단층들을 5분 동안 등삼투압 링거액으로 평형화하였다. 아밀로라이드를 루미날 부위에 적용하여 ENaC-의존성 전류(I'scbasal)를 만들었다. 그리고 나서, 등장성 완충액 또는 대조군 등장성 완충액 내 화합물로 10분 동안 기저측으로부터 세포층을 관류(perfuse)시켰다. A6 세포층의 양측에 저삼투압 링거액을 45분 동안 적용함으로써 ENaC 활성 증가에 이어 I'sc 증가를 야기하는 SGK 시그널링을 자극하였다. 실험 말미에 아밀로라이드를 적용함으로써 저삼투압 충격((I'schypo) 후의 ENaC-의존성 I'sc를 측정하였다. 아밀로라이드-감수성 Isc의 전체 전하를 △I'sc = I'schypo - I'scbasal로 구하였다. 이러한 실험 방식은 ENaC에 본질적인 영향을 미치는 화합물들을 검출하여 분리할 수 있게 하지만, 연구 대상 화합물들 중에서 ENaC에 직접적인 영향을 미친 경우는 없었다. 테스트 화합물로 처리하지 않은 대조군 단층에서 측정된 △I'sc와 비교하여 테스트 화합물에 의한 △I'sc 억제율을 측정하였다. 일반적 용량-반응 등식에 데이터를 맞추어 IC50값(단위: μM(마이크로몰/l)을 구하여 표 10에 제공하였다.
Figure pat00164
D) 마우스 연골원성 ATDC5 세포 내에서 연골세포 비대성 분화에 미치는 영향 측정
연골세포 비대성의 특이적 마커로서 콜라겐 타입 X(Col10a1)의 발현 수준을 모니터링함으로써 본 발명의 화합물이 연골세포 비대성 분화에 미치는 영향을 측정하기 위해 ATDC5 세포 분석을 생체외 모델로 이용하였다.
배경: ATDC5 세포는 다분화능 AT805 기형암종 세포에서 파생된 클론 마우스 배아 세포주이다(Atsumi, T. et al., A chondrogenic cell line derived from a differentiating culture of AT805 teratocarcinoma cells, Cell Differ. Dev. 1990, 30, 109-116). 세포는 생체외 배양 45일 내에, 미분화 반합류 단계로 시작되어, 축합 단계, 연골 소절 형성 단계 및 석회화 단계로 이루어지는 특정한 분화 단계들을 수반한 인슐린-의존성 연골원상 세포 분화를 거칠 수 있다. 연골원성 분화는 인슐린으로 트리거된 분화가 발생한 후 2주일 이내로 연골성 주 콜라겐(Col2a1) 및 아그레칸(AGC1) 및 글리코사미노글리칸의 발현을 Alcian Blue 염색으로 측정함으로써 관찰할 수 있고, 비대성 분화는 생체외 배양 21일 이내로 연골세포 비대성의 특이적 마커인 콜라겐 타입 X(Col10a1)의 발현을 통해 모니터링 가능하다.(Shukunami, C. et al., Chondrogenic Differentiation of Clonal Mouse Embryonic Cell Lne ATDC5 In Vitro: Differentiation-dependent Gene Expression of Parathyroid Hormone(PTH)/PTH-related Peptide Receptor, J. Cell Biol. 1996, 133, 457-468). 성장 인자 BMP-2는 세포 분화를 자극하는 것으로 알려져 있으며, 조기 단계 및 후기 단계의 ATDC5-분화를 자극할 수 있다(Shukunami, C. et al., Sequential Progression of the Differentiation Program by Bone Morphogenetic Protein-2 in Chondrogenic Cell Line ATDC5, Exp. Cell Res. 1998, 241, 1-11). 갑상선 호르몬인 트리요오드타이로닌(T3)은 성장 클레이트 연골세포의 비대성 분화를 촉진한다(Robson, H. et al., Thyroid Hormone Acts Directly on Growth 플레이트 Chondrocytes to Promote Hypertrophic Differentiation and Inhibit Clonal Expansion and Cell Proliferation, Endocrinology 2000, 141, 3887-3897). BMP2 및 T3의 첨가는 ATDC5 비대성 분화를 가속화시켜, 10 내지 14일째에 강한 Col10a1 발현을 유도할 수 있다. 분화 중인 ATDC5 세포에 SGK-억제제를 14일 동안 첨가하고, Col10a1 유전자 발현을 수치화하여, 연골세포 비대성 분화에 미치는 영향을 결정하였다.
세포 분석 설명: ATDC5 세포를 300 cm2 조직 배양 플라스크에서 DMEM/Ham's F12 + 5% FCS(10 μg/ml 인간 트랜스페린, 30 nM 아세렐산염(sodium selenite), 50 μg/ml 카나마이신으로 보충됨) 내에 유지하고, 37℃, 5% CO2, 공기 중 95% 조건 하에 성장시켰다. 세포 분화가 시작되도록, 9.9 x 104 세포를 24-웰 플레이트의 각 웰에 넣고, 2일 동안 성장시켰다. 배지를 DMEM/Ham's F12 + 5% FCS(10 μg/ml 인간 트랜스페린, 30 nM 아세렐산염, 50 μg/ml 아스코르브산 및 1 μg/ml BMP2로 보충됨)로 바꾸었다. 분석은 3회 실시하였고, 화합물은 10% DMSO에 용해된 상태로 첨가하였고, 화합물을 보충하면서 2 내지 3일 마다 배지를 바꾸었다. 세포 분화가 시작된 지 7일째에, 세포 배양에 있어서 추가 보충액으로 1 μM T3을 사용하였다.
2주간의 세포 배양이 지난 후, RNA를 단리시키고, cDNA로 전환시켜, 정량적 실시간 PCR을 통해 유전자 발현을 확인하였다. 세포를 600 μl의 RLT-완충액(Qiagen사)에 용해시키고, Qiacube 시스템(Qiagen) 상에서 작동되는 RNA-easy Mini RNA 단리 키트(Qiagen사)를 사용하여 공급업체의 지시에 따라 전체 RNA를 단리시켰다. 30 μl의 순수한 물에 RNA를 단리시키고, UV-분광법(Nanodrop사, Peqlab)으로 RNA 함량을 측정하였다. cDNA 합성을 위해 고용량 cDNA 역전사 키트(Applied Biosystems사, 제품 번호 4368813)를 사용하여 제조업체의 지시에 따라 전체 RNA의 50 ng을 역전사시켰다. 간단히 말해, 4 mM dNTPs, 랜덤 프라이머, RNAse 억제제 및 1 μl MultiScribe 역전사 효소를 함유한 20 μl 반응액을 제조한 후, 25℃에서 10분 동안, 37℃에서 120분 동안, 85℃에서 5분 동안 배양하였다.
정량적 실시간 PCR: 항존 유전자로서의 RPL37a(Applied Biosystems사, 제품 번호 Mm01253851_g1) 및 콜라겐 타입 X 발현용 Col10a1(Applied Biosystems, 제품 번호 Mm00487041_m1)에 대해, Taqman Fast Advanced Master Mix(Applied Biosystems사, 제품 번호 4444965) 및 Taqman Gene Expression Assay가 사용된 20 μl의 부피량에서 Taqman Fast PCR 반응을 수행하였다. 간단히 말해, 고속 열순환식 96-웰 플레이트에서 제조업체의 지시에 따라 2 μl의 cDNA-반응액을 10 μl의 2x Taqman Fast Advanced Master Mix, 1 μl의, 프라이머 및 5'-Fam-표지된 부홈(minor groove) 결합 Taqman 프로브-함유 Taqman Gene Expression Assay와 조합하였다. Viaa7 Real Time PCR System(Applied Biosystems사)에서, 변성 목적으로 95℃에서 1초, 어닐링/연장 목적으로 60℃에서 20초로 40회의 증폭 라운드를 실시하였다. 형광 데이터를 모은 후, Ct 수치로 전환하고, 비교식 C(T) 방법에 근거하여 발현값을 산출하였다(Schmittgen, T.D. et al., Analyzing real-time PCR data by the comparative C(T) method, Nature Protocols 2008, 3, 1101-1108).
일반적 용량-반응 등식에 데이터를 맞추어 IC50값(단위: μM(마이크로몰/l)을 구하여 표 11에 제공하였다.
Figure pat00165
Figure pat00166

Claims (15)

  1. 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 I]
    Figure pat00167

    상기 화학식 I에서,
    Ar은 페닐; 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고 고리 탄소 원자를 통해 결합된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 5원 또는 6원 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭기로 이루어진 군에서 선택되고, 이러한 Ar은 모두 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5에 의해 치환되며;
    n은 0, 1 및 2로 이루어진 군에서 선택되고;
    X는 N 및 CH로 이루어진 군에서 선택되고;
    Z는 직접 결합, O, S 및 N(R10)으로 이루어진 군에서 선택되고;
    R1은 H, -N(R11)-R12, -N(R13)-C(O)-R14, -N(R13)-S(O)2-R15, -N(R13)-C(O)-NH-R16, (C1-C4)-알킬 및 -(C1-C4)-알킬-O-R17로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2는 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3은 H, (C1-C8)-알킬, R30 및 -(C1-C4)-알킬-R30으로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 (C1-C8)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R31에 의해 치환되고;
    R5는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C3-C7)-사이클로알킬, -O-(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, -C(O)-N(R6)-R7 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고,
    Ar 내의 인접한 고리 탄소 원자에 결합된 2개의 R5기는 이들을 갖는 탄소 원자들과 함께 5원 내지 8원 모노사이클릭 불포화 고리를 형성할 수 있으며, 이러한 불포화 고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8에 의해 치환되고;
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R8은 할로겐, (C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고;
    R10은 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R11 및 R12는 서로 독립적으로 H, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, Het1, -(C1-C4)-알킬-Het1 및 -(C1-C4)-알킬-페닐로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R50에 의해 치환되며; 혹은
    R11 및 R12는, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원, 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭기를 형성하며, 이러한 헤테로사이클은, R11 및 R12를 지닌 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0 또는 1개의 추가 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
    R13은 H, (C1-C4)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R14 및 R16은 서로 독립적으로 (C1-C8)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, -(C1-C4)-알킬-페닐, Het2 및 -(C1-C4)-알킬-Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 (C1-C8)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬 모두는 비치환되거나 또는 -OH 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고, 페닐 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R50에 의해 치환되고;
    R15는 (C1-C8)-알킬, 페닐 및 Het3으로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 페닐 및 Het3 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R50에 의해 치환되고;
    R7은 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R30은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R32에 의해 치환되는, 3원 내지 12원, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 방향족, 사이클릭기이고;
    R31은 할로겐, -OH, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C3-C7)-사이클로알킬, -O-(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, -N(R33)-R34, -CN 및 -C(O)-N(R35)-R36으로 이루어진 군에서 선택되고;
    R32는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37, -(C1-C4)-알킬-N(R38)-R39, -(C1-C4)-알킬-CN, -C(O)-(C1-C4)-알킬, -CN, -OH, =O, -O-(C1-C4)-알킬, -N(R40)-R41, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬 및 -C(O)-N(R42)-R43으로 이루어진 군에서 선택되고;
    R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42 및 R43은 서로 독립적으로 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R50은 할로겐, (C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고;
    Het1은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 4원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화, 헤테로사이클릭기이고;
    Het2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자를 통해 결합된, 4원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 방향족, 헤테로사이클릭기이고;
    Het3은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자를 통해 결합된, 5원 또는 6원, 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭기이고;
    모든 사이클로알킬기는, 사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기와 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    모든 알킬기는, 알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기와 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ar은 페닐; 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고 고리 탄소 원자를 통해 결합된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 5원 또는 6원 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭기로 이루어진 군에서 선택되고, 이러한 Ar은 모두 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5에 의해 치환되며;
    n은 0, 1 및 2로 이루어진 군에서 선택되고;
    X는 N 및 CH로 이루어진 군에서 선택되고;
    Z는 직접 결합, O, S 및 N(R10)으로 이루어진 군에서 선택되고;
    R1은 H, -N(R11)-R12, -N(R13)-C(O)-R14, -N(R13)-S(O)2-R15, -N(R13)-C(O)-NH-R16 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2는 할로겐, -(C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3은 H, (C1-C8)-알킬, R30 및 -(C1-C4)-알킬-R30으로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 (C1-C8)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R31에 의해 치환되고;
    R5는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C3-C7)-사이클로알킬, -C(O)-N(R6)-R7 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고,
    Ar 내의 인접한 고리 탄소 원자에 결합된 2개의 R5기는 이들을 갖는 탄소 원자들과 함께 5원 내지 8원 모노사이클릭 불포화 고리를 형성할 수 있으며, 이러한 불포화 고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8에 의해 치환되고;
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R8은 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R10은 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R11 및 R12는 서로 독립적으로 H, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, Het1, -(C1-C4)-알킬-Het1 및 -(C1-C4)-알킬-페닐로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R50에 의해 치환되고;
    R13은 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R14 및 R16은 서로 독립적으로 (C1-C8)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, -(C1-C4)-알킬-페닐, Het2 및 -(C1-C4)-알킬-Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 (C1-C8)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬 모두는 비치환되거나 또는 -OH 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고, 페닐 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R50에 의해 치환되고;
    R15는 페닐 및 Het3으로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 페닐 및 Het3 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R50에 의해 치환되고;
    R30은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R32에 의해 치환되는, 3원 내지 12원, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 방향족, 사이클릭기이고;
    R31은 할로겐, -OH, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C3-C7)-사이클로알킬, -O-(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, -N(R33)-R34 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고;
    R32는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37, -(C1-C4)-알킬-N(R38)-R39, -(C1-C4)-알킬-CN, -C(O)-(C1-C4)-알킬, -CN, -OH, =O, -O-(C1-C4)-알킬, -N(R40)-R41, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬 및 -C(O)-N(R42)-R43으로 이루어진 군에서 선택되고;
    R33, R34, R37, R38, R39, R40, R41, R42 및 R43은 서로 독립적으로 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R50은 할로겐, (C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고;
    Het1은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는, 4원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화, 헤테로사이클릭기이고;
    Het2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자를 통해 결합된, 4원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 방향족, 헤테로사이클릭기이고;
    Het3은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자를 통해 결합된, 5원 또는 6원, 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭기이고;
    모든 사이클로알킬기는, 사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기와 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    모든 알킬기는, 알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기와 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있는, 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Ar은 페닐; 및 질소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고 고리 탄소 원자를 통해 결합된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 5원 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클릭기로 이루어진 군에서 선택되고, 이러한 Ar은 모두 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5에 의해 치환되며;
    n은 0, 1 및 2로 이루어진 군에서 선택되고;
    X는 N 및 CH로 이루어진 군에서 선택되고;
    Z는 직접 결합, O, S 및 N(R10)으로 이루어진 군에서 선택되고;
    R1은 H, -N(R11)-R12, -N(R13)-C(O)-R14, -N(R13)-S(O)2-R15, -N(R13)-C(O)-NH-R16 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3은 H, (C1-C8)-알킬, R30 및 -(C1-C4)-알킬-R30으로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 (C1-C8)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R31에 의해 치환되고;
    R5는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C3-C7)-사이클로알킬 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고,
    Ar 내의 인접한 고리 탄소 원자에 결합된 2개의 R5기는 이들을 갖는 탄소 원자들과 함께 5원 내지 7원 모노사이클릭 불포화 고리를 형성할 수 있으며, 이러한 불포화 고리는 0, 1 또는 2개의 산소 원자를 고리 헤테로원자로서 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8에 의해 치환되고;
    R8은 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R10은 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R11 및 R12 기 중 하나는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고, R11 및 R12 기 중 다른 하나는 수소, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, Het1, -(C1-C4)-알킬-Het1 및 -(C1-C4)-알킬-페닐로 이루어진 군에서 선택되고;
    R13은 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R14 및 R16은 서로 독립적으로 (C1-C8)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, -(C1-C4)-알킬-페닐, Het2 및 -(C1-C4)-알킬-Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 (C1-C8)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬 모두는 비치환되거나 또는 -OH 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고, 페닐 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R50에 의해 치환되고;
    R15는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R50에 의해 치환되는 페닐이고;
    R30은 질소 및 산소로 이루어진 군에서 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R32에 의해 치환되는, 3원 내지 12원, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 방향족, 사이클릭기이고;
    R31은 할로겐, -OH, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C3-C7)-사이클로알킬, -O-(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬 및 -N(R33)-R34로 이루어진 군에서 선택되고;
    R32는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37, -(C1-C4)-알킬-N(R38)-R39, -OH, =O, -O-(C1-C4)-알킬 및 -N(R40)-R41로 이루어진 군에서 선택되고;
    R33, R34, R37, R38, R39, R40 및 R41은 서로 독립적으로 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R50은 할로겐, (C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고;
    Het1은 질소 및 산소로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 4원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화, 헤테로사이클릭기이고;
    Het2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자를 통해 결합된, 4원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 방향족, 헤테로사이클릭기이고;
    모든 사이클로알킬기는, 사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기와 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    모든 알킬기는, 알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기와 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있는, 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5에 의해 치환되는 페닐이고;
    n은 0 및 1로 이루어진 군에서 선택되고;
    X는 N 및 CH로 이루어진 군에서 선택되고;
    Z는 직접 결합, O 및 N(R10)으로 이루어진 군에서 선택되고;
    R1은 H, -N(R11)-R12, -N(R13)-C(O)-R14 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2는 할로겐 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3은 H, (C1-C8)-알킬, R30 및 -(C1-C4)-알킬-R30으로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 (C1-C8)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R31에 의해 치환되고;
    R5는 할로겐, (C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고,
    Ar 내의 인접한 고리 탄소 원자에 결합된 2개의 R5기는 이들을 갖는 탄소 원자들과 함께 5원 내지 7원 모노사이클릭 불포화 고리를 형성할 수 있으며, 이러한 불포화 고리는 0, 1 또는 2개의 산소 원자를 고리 헤테로원자로서 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8에 의해 치환되고;
    R8은 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R10은 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R11 및 R12 기 중 하나는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고, R11 및 R12 기 중 다른 하나는 수소, (C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬-((C3-C7)-사이클로알킬 및 -(C1-C4)-알킬-Het1로 이루어진 군에서 선택되고;
    R13은 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R14는 (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 여기서 (C3-C7)-사이클로알킬은 비치환되거나 또는 -OH 및 -O-(C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고, 페닐 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R50에 의해 치환되고;
    R30은 질소 및 산소로 이루어진 군에서 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R32에 의해 치환되는, 3원 내지 10원, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 방향족, 사이클릭기이고;
    R31은 할로겐, -OH, -O-(C1-C4)-알킬, -O-(C3-C7)-사이클로알킬 및 -N(R33)-R34로 이루어진 군에서 선택되고;
    R32는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37, -(C1-C4)-알킬-N(R38)-R39, -OH, =O, -O-(C1-C4)-알킬 및 -N(R40)-R41로 이루어진 군에서 선택되고;
    R33, R34, R37, R38, R39, R40 및 R41은 서로 독립적으로 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R50은 할로겐, (C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고;
    Het1은 질소 및 산소로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되는 4원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화, 헤테로사이클릭기이고;
    Het2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 고리 탄소 원자를 통해 결합된, 4원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화 또는 방향족, 헤테로사이클릭기이고;
    모든 사이클로알킬기는, 사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기와 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    모든 알킬기는, 알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기와 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있는, 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5에 의해 치환되는 페닐이고;
    n은 0 및 1로 이루어진 군에서 선택되고;
    X는 N 및 CH로 이루어진 군에서 선택되고;
    Z는 직접 결합 및 O로 이루어진 군에서 선택되고;
    R1은 H, -N(R11)-R12 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2는 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3은 H, R30 및 -(C1-C4)-알킬-R30으로 이루어진 군에서 선택되고;
    R5는 할로겐, (C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬 및 -CN으로 이루어진 군에서 선택되고;
    R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R30은 질소 및 산소로 이루어진 군에서 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R32에 의해 치환되는, 3원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화 또는 방향족, 사이클릭기이고;
    R32는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, -(C1-C4)-알킬-O-R37, -(C1-C4)-알킬-N(R38)-R39, -OH 및 =O로 이루어진 군에서 선택되고;
    R37, R38 및 R39는 서로 독립적으로 H 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    모든 사이클로알킬기는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    모든 알킬기는, 알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기와 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있는, 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 직접 결합인, 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 O인, 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N인, 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH인, 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
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    5-클로로-2-플루오로-N-{4-[4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-벤젠설폰아미드,
    2,5-디플루오로-N-(4-{4-[1-(2-플루오로-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}-페닐)-벤젠설폰아미드,
    N-[4-(3-아미노-4-이소프로폭시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-2,5-디클로로-벤젠설폰아미드,
    N-[4-(3-아미노-4-이소부톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠설폰아미드,
    N-[4-(3-아미노-4-이소부톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-2-플루오로-5-메톡시-벤젠설폰아미드,
    2,5-디클로로-N-{4-[3-메틸-4-(피페리딘-3-일옥시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-벤젠설폰아미드,
    2,5-디플루오로-N-{4-[3-메틸-4-(피페리딘-3-일옥시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-벤젠설폰아미드,
    2-플루오로-5-메틸-N-{4-[3-메틸-4-(모르폴린-2-일메톡시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-벤젠설폰아미드,
    N-{4-[4-(3-아미노메틸-옥세탄-3-일메톡시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-5-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아미드,
    N-[4-(3-아미노-4-에톡시메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-2-플루오로-5-메틸-벤젠설폰아미드,
    N-[4-(3-아미노-4-트리플루오로메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠설폰아미드,
    2-플루오로-N-{4-[4-(피페리딘-4-일옥시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-벤젠설폰아미드,
    N-[4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-2-플루오로-5-메톡시-벤젠설폰아미드,
    N-[4-(3-아미노-4-메톡시메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-5-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아미드,
    N-{4-[4-(3-아미노-프로폭시)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-5-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아미드,
    N-[4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠설폰아미드,
    N-[4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-2,4,5-트리플루오로-벤젠설폰아미드,
    N-[4-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-2-클로로-4,5-디플루오로-벤젠설폰아미드,
    N-{4-[3-아미노-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-2-시아노-5-메틸-벤젠설폰아미드,
    N-[4-(3-아미노-4-트리플루오로메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-5-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아미드,
    N-{4-[3-아미노-4-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-2-시아노-5-메틸-벤젠설폰아미드,
    2-시아노-5-메틸-N-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-벤젠설폰아미드,
    N-[4-(3-아미노-4-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-2,4,5-트리플루오로-벤젠설폰아미드,
    N-[4-(3-아미노-4-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-2-플루오로-벤젠설폰아미드,
    N-[4-(3-아미노-4-사이클로프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-2,5-디플루오로-벤젠설폰아미드,
    N-[4-(3-아미노-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-5-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아미드,
    N-[4-(3-아미노-4-메톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-5-클로로-2-시아노-벤젠설폰아미드,
    N-[4-(3-아미노-4-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)-페닐]-2-클로로-3,5-디플루오로-벤젠설폰아미드,
    2-시아노-N-{4-[4-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-5-메톡시-벤젠설폰아미드,
    N-[4-(3-아미노-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-일)-페닐]-5-클로로-2,4-디플루오로-벤젠설폰아미드,
    5-클로로-2-시아노-N-{4-[4-(4-하이드록시-사이클로헥실옥시)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-벤젠설폰아미드,
    N-{4-[4-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠설폰아미드,
    5-클로로-N-{4-[4-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-2-플루오로-벤젠설폰아미드,
    N-{4-[4-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-2-플루오로-5-메톡시-벤젠설폰아미드,
    N-{4-[4-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-2,5-디플루오로-벤젠설폰아미드,
    N-{4-[4-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-5-클로로-2-플루오로-벤젠설폰아미드,
    5-클로로-2-플루오로-N-{4-[4-(6-하이드록시-피리딘-3-일옥시)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-벤젠설폰아미드, 및
    2-플루오로-N-{4-[4-(6-하이드록시-피리딘-3-일옥시)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]-페닐}-5-메틸-벤젠설폰아미드로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 반응식에 따라 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계, 및 선택적으로는 화학식 IV의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함하고,
    Figure pat00168

    상기 화학식 II, III 및 IV의 화합물에서 X, Z, R1 내지 R3 및 n은 화학식 I의 화합물에서 정의된 것과 같거나, 관능기들은 보호된 형태 또는 전구체 기 형태로 존재하고,
    상기 화학식 II의 화합물 내의 G1기는 할로겐 또는 설포닐옥시기이고,
    상기 화학식 II 및 IV의 화합물 내의 G3기는 수소 또는 보호기이고,
    상기 화학식 III 및 IV의 화합물 내의 G4기는 화학식 Ar-S(O)2-NH-의 기(여기서 Ar은 화학식 I의 화합물에서 정의된 것과 같거나 관능기들은 보호된 형태 또는 전구체 기 형태로 존재함)이거나 G4기는 아미노기, 보호된 아미노기 또는 아미노기의 전구체기이고,
    상기 화학식 III의 화합물 내의 G5기는 트리알킬스태닐기 또는 보론산기, 보론산 에스테르기 또는 사이클릭 보론산 에스테르기인, 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로 사용하기 위한, 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 혈청 및 글루코코르티코이드 조절 키나아제(SGK)의 억제제로서 사용되거나, 또는 퇴행성 관절 장애, 퇴행성 연골 변화, 당뇨병, 심장혈관계 질환, 섬유증, 염증 반응, 간질, 통증, 종양 또는 뇌경색의 치료에 사용되는, 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 혈청 및 글루코코르티코이드 조절 키나아제(SGK)의 억제용 약제, 또는 퇴행성 관절 장애, 퇴행성 연골 변화, 당뇨병, 심장혈관계 질환, 섬유증, 염증 반응, 간질, 통증, 종양 또는 뇌경색의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른, 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
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