KR20210018796A - 현탁액 내 세포를 분리하기 위한 원심 분리 시스템 - Google Patents

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Abstract

세포 현탁액 물질을 여액과 농축물로 분리하는 장치는 고형 벽으로 된 회전 가능한 볼(172) 내의 공동에 해제 가능하게 위치하는 1회용 구조(178, 240, 250)를 포함한다. 볼과 1회용 구조의 일부분은 축(174)을 중심으로 회전한다. 고정 유입 공급 튜브(184), 여액 배출 튜브(212) 및 농축물 배출 튜브(230)는 회전하는 1회용 구조의 축을 따라 연장한다. 여액 구심 펌프(208)는 여액 배출 튜브와 유체 연통한다. 농축물 구심 펌프(216)는 농축물 배출 튜브와 유체 연통한다. 컨트롤러(274)는 각 여액 및 농축물 배출 라인(262, 268) 내의 센서들(264, 270)에 따라 농축물 펌프(272)와 여액 펌프(266)의 유량을 조절하여 세포 농축물과 일반적으로 세포가 없는 여액의 유동을 생성시키도록 작동한다.

Description

현탁액 내 세포를 분리하기 위한 원심 분리 시스템
본 개시는 물질의 원심 분리 공정에 관한 것이다. 예시적인 실시형태들은 원심 분리 공정을 통해 현탁액에서 세포를 분리하기 위한 장치에 관한 것이다.
현탁액에서 세포를 원심 분리하기 위한 장치 및 방법은 많은 기술 환경에서 유용하다. 이러한 시스템은 개선의 이점을 받을 수 있다.
본 발명은 사전 멸균된 1회용 유체 경로 컴포넌트를 사용하여 세포 농도가 높은 대규모 세포 배양물에서 세포를 원심 분리하기 위한 장치 및 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 명세서에 기재되어 있는 예시적인 실시형태는 사전 멸균된 1회용 유체 경로 컴포넌트를 사용하여 세포 농도가 높은 대규모 세포 배양물에서 세포를 원심 분리하기 위한 장치 및 방법을 포함한다. 본 명세서에서 논의되는 예시적인 원심 분리기는 사전 멸균된 1회용 컴포넌트를 사용하는 고체 벽 원심 분리기일 수 있으며, 세포 농도가 높은 세포 현탁액을 처리할 수 있다.
예시적인 실시형태는 회전 고정된 공급 및 배출 컴포넌트를 사용한다. 1회용 컴포넌트는 직경이 확대된 코어를 포함하는 강직한 프레임에 장착된 유연한 멤브레인을 포함한다. 1회용 컴포넌트는 적어도 하나의 구심 펌프를 추가로 포함할 수 있다. 1회용 구조는 내부가 잘린 원뿔 모양인 다회용 강직한 볼 내에 지지될 수 있다. 이들 구조는 예시적인 시스템이 고도로 농축된 세포 배양 스트림을 효율적으로 처리하는 데 적합한 침전 속도를 생성하기에 충분히 높은 각속도를 유지하도록 허용한다. 공급 혼탁도를 최소로 하는 피처들과 세포 농축물의 연속 또는 반-연속 배출을 허용하는 다른 피처들은 달성 가능한 속도보다 전체 생산 속도를 증가시킨다. 예시적인 구조 및 방법은 효과적인 작동을 제공하고 오염 위험을 줄인다.
도 1은 1회용 컴포넌트 및 다회용 컴포넌트를 포함하는 원심 분리 시스템의 예시적인 실시형태의 개략도이다.
도 2는 도 1의 원심 분리기의 상부 플랜지 영역의 확대도로, 가요성 챔버 재료를 플랜지 표면에 밀봉하는 방법을 보여주는 도면이다.
도 3은 도 1의 원심 분리 시스템 실시형태의 1회용 컴포넌트의 코어 및 상부 플랜지의 등각 단면도이다.
도 4는 원심 분리 시스템의 펌프 챔버가 가속기 핀을 포함하는, 도 1에 도시된 실시형태의 개략도이다.
도 5는 도 4에 도시된 원심 분리 시스템의 예시적인 실시형태의 펌프 챔버의 상부 등각 투상도이다.
도 6은 확대된 코어 직경(얕은 풀 원심 분리기를 만들기 위해) 및 공급 가속기를 가진 1회용 원심 분리 시스템의 코어, 상부 플랜지 및 하부 플랜지의 등각 단면도이다.
도 7은 도 6의 공급 가속기의 등각 투상도이다.
도 8은 표준 코어 직경을 사용하는 1회용 원심 분리 시스템과 곡선형 베인과 타원형 볼이 있는 공급 가속기의 코어와 상부 플랜지의 등각 단면도이다.
도 9는 도 8의 공급 가속기의 등각 투상도이다.
도 10은 연속 농축물 배출 원심 분리 시스템의 일부에 대한 개략도이다.
도 11은 연속 농축물 배출 원심 분리 시스템을 포함하는 제2 실시형태의 일부의 개략도이다.
도 12는 희석제를 주입하는 연속 농축물 배출 원심 분리 시스템의 개략도이다.
도 13은 구심 펌프용 스로틀 메커니즘을 갖는 연속 농축물 배출 시스템의 제 3의 예시적 실시형태의 일부의 개략도이다.
도 14는 코어가 있는 1회용 원심 분리 시스템과 직선 베인이 있는 공급 가속기의 코어 및 상부 플랜지의 등각 단면도이다.
도 15는 도 14의 공급 가속기의 등각 투상도이다.
도 16은 대안적인 연속 농축물 배출 원심 분리 시스템의 등각 절개도이다.
도 17은 대체 구심 펌프의 등각 분해도이다.
도 18은 내부에 와류 통로를 포함하는 대안적인 구심 펌프의 플레이트의 등각 투상도이다.
도 19는 원심 분리기 코어 공동에서 양압이 유지되도록 작동하는 원심 분리 시스템의 개략도이다.
도 20은 도 19에 도시된 시스템의 적어도 하나의 제어 회로에 의해 실행되는 단순화된 예시적인 논리 흐름을 보여주는 개략도이다.
도 21은 대안적인 연속 여액 및 농축물 배출 원심 분리 시스템의 단면 개략도이다.
도 22는 추가 대안적인 연속 여액 및 농축물 배출 원심 분리 시스템의 단면 개략도이다.
도 23은 추가의 대안적인 연속 여액 및 농축물 배출 원심 분리 시스템의 단면 개략도이다.
도 24는 예시적인 연속 여액 및 농축물 배출 원심 분리 시스템을 위한 제어 시스템의 개략도이다.
도 25는 도 24의 예시적인 제어 시스템과 관련된 논리 흐름의 개략도이다.
도 26은 분리 챔버에 농축물 및 여액 댐을 포함하는 1회용 원심 분리 구조의 예시적인 상부 부분의 단면도이다.
도 27은 공기/액체 계면의 방사상 위치를 제어하기 위한 목적으로 여액 펌프 챔버 및 농축 펌프 챔버 내에 베인을 포함하는 1회용 구조의 예시적인 상부 부분의 단면도이다.
도 28은 복수의 챔버 베인을 포함하는 예시적인 농축물 또는 여액 펌프 챔버의 챔버 표면의 사시도이다.
도 29는 공기/액체 계면의 위치를 보여주는 도 27에 도시된 것과 유사한 1회용 구조의 예시적인 상부 부분의 단면도이다.
도 30은 공기 포켓에 가압된 공기를 유지하기 위한 공기 통로를 포함하는 1회용 구조의 예시적인 상부 부분의 단면도이다.
도 31은 여액 유동 배압 제어를 포함하는 원심 분리 시스템을 제어하기 위한 예시적인 시스템의 개략도이다.
바이오-제약 공정에 적용되는 세포 배양 분야에서는 세포가 성장하는 유체와 같은 유체 매체로부터 세포를 분리할 필요가 있다. 세포 배양물로부터 원하는 생성물은 세포가 배지로 배설하는 분자 종, 세포 내에 남아 있는 분자 종이거나 세포 자체일 수 있다. 대량 생산 규모에서, 세포 배양 공정의 초기 단계는 일반적으로 배치 모드 또는 연속 모드로 작동할 수 있는 바이오리액터에서 이루어진다. 반복되는 배치 프로세스와 같은 변형도 실행될 수 있다. 원하는 제품은 최종 정제 및 제품 제형 전에 최종적으로 다른 공정 성분과 분리되어야 한다. 세포 수확은 다른 공정 성분에서 이러한 세포 분리에 적용되는 일반적인 용어이다. 정화(clarification)는 세포가 없는 상청액(또는 여액(centrate))이 목적인 세포 분리를 나타내는 용어이다. 세포 회수(cell recovery)는 세포 농축물이 목적인 분리에 종종 적용되는 용어이다. 본 출원의 예시적인 실시형태는 대규모 세포 배양 시스템에서 세포 수확 분리에 관한 것이다.
세포 수확 분리를 위한 방법은 배치, 간헐적, 연속 및 세미-연속 원심 분리, 접선 유동 여과(TFF) 및 심층 여과를 포함한다. 역사적으로 생산 규모에서 대량 세포 배양의 세포 수확을 위한 원심 분리기는 미생물에 의한 오염을 방지하기 위한 무균 환경을 제공하기 위해 CIP(clean-in-place) 및 SIP(steam-in-place) 기술이 필요한 복잡한 다회용 시스템이다. 실험실 규모에서 그리고 연속적인 세포 수확 공정의 경우, 더 작은 시스템을 사용할 수 있다. 공개된 미국특허출원 US2010/0167388호에 설명되어 있는, Pneumatic Scale Corporation에 의해 제조된 UniFuge 원심 분리 시스템은, 3-30 리터/분의 양의 범위에서 그리고 간헐적 처리를 사용하여 최대 약 2000 리터의 세포 수확을 위한 배양 배치를 성공적으로 처리한다. 상기 문헌의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다. 또한, 2018년 2월 1일에 출원된 미국특허출원 제15/886,382호; 및 본 출원의 양수인인 Pneumatic Scale Corporation이 소유한 미국등록특허 제9,222,067호도 그 전체가 본 출원에 통합된다. 간헐적 처리는 일반적으로 농축물을 배출하기 위해 원심 분리기 볼의 회전과 공급 유동을 주기적으로 중지해야 한다. 이 접근법은 일반적으로 낮은 농도, 높은 생존력 배양에서 잘 작동한다. 이 배양에서는 대량 배치를 처리할 수 있으며 세포 농축물은 비교적 빠르고 완전하게 배출된다.
때때로 공급되는 물질에 고농도의 세포와 세포 파편(debris)이 포함되어 있으며, "고 탁도 공급물(high turbidity feed)"이라고도 하는, 고농축 및/또는 낮은 생존력 세포 배양물에서 세포를 수확해야 하는 경우가 있다. 이러한 높은 탁도 공급은 다음과 같은 이유로 일부 원심 분리 시스템에서 처리 속도를 늦출 수 있다.
1. 작은 세포 파편 입자를 분리하기 위해 원심 분리기에서 체류 시간을 증가시키기 위해 공급 유속을 더 느리게 할 필요가 있다.
2. 세포와 세포 파편의 농도가 높으면 용기에 세포 농축물이 빠르게 채워질 수 있으며, 이는 용기에서 농축물 배출을 위해 정지시킬 필요가 있게 한다.
이들 조합된 요소는 순 처리 속도 감소 및 허용할 수 없을 정도로 긴 세포 수확 처리 시간을 초래할 수 있다. 더 긴 처리 시간과 관련될 수 있는 증가된 비용 외에도, 원심 분리기에서 증가된 시간은 또한 낮은 생존율 세포 배양 물 수확에서 더 높은 수준의 제품 오염 및 손실을 초래할 수 있다.
재료 공급물에 세포 및 세포 파편의 농도가 높으면 점도가 매우 높은 세포 농축물이 될 수도 있다. 이로 인해 배출 사이클을 증가시키더라도 원심 분리기에서 세포 농축물을 완전히 배출하기가 더 어려워질 수 있다. 경우에 따라서는, 농축물을 충분히 완전히 배출하기 위해 추가 완충액 헹굼 사이클을 추가할 수 있다. 배출 사이클에 대한 이러한 조정 중 하나 또는 모두를 수행해야 하는 경우 처리 시간이 추가로 증가하므로 대량의 세포 배양을 처리하는 데 더 복잡하고 비용이 많이 들 수 있다.
간헐적 처리 사이클의 공급 부분의 길이를 늘이기 위해 볼 크기를 증가시켜 시스템의 크기를 확장하는 것은 때때로 세포 농축물에 대해 비례적으로 더 긴 배출주기를 가져오기 때문에 실용적이지 않다. 단순한 기하학적 스케일 업을 방해할 수 있는 또 다른 제한은 관련 유체 동적 요인의 스케일링 변화이다. 모든 원심 분리기의 최대 처리 속도는 분리되는 입자의 침전 속도에 따라 다르다. 침전 속도는 방정식 1에 정의되는 스톡스 법칙을 수정하여 제공된다.
Figure pct00001
방정식 1
여기서 v=침전 속도, Δρ는 고체-액체 밀도 차이, d는 입자 직경, r은 입자의 반경 방향 위치, ω는 각속도, 그리고 μ는 액체 점도이다. 스케일-업 형상과 관련하여, 볼의 반경을 변경하면 입자가 차지할 수 있는 최대 반경 위치 r이 변경된다. 따라서 방정식 1의 다른 매개변수가 일정하게 유지되는 경우, 볼 반경이 증가하면 평균 침전 속도가 증가하여 주어진 분리 효율에 대한 처리량이 증가한다. 그러나 반경이 증가함에 따라 요구될 수 있는 재료 강도 증가 및 기타 공학적 한계로 인해 볼의 각속도를 유지하는 것이 더 어려워진다. 각속도의 감소가 반경의 비례 증가의 제곱근보다 크면, 평균 침전 속도와 처리량의 이득(반경에 비례)이 모두 감소한다.
반드시 고려해야 할 엔지니어링 한계 중 하나는 더 큰 볼을 회전하는 데 필요한 각속도가 실용적으로 달성되기 어려울 수 있다는 것이다. 이는, 더 거대하고 비용이 많이 드는 원심 분리 구동 플랫폼이 필요하기 때문이다.
또한 반경이 증가함에 따라 각속도가 일정하게 유지되면, 원심 분리기 벽을 향해 세포를 압박하는 힘도 증가한다. 볼이 원하는 처리 효율을 내기에 충분히 높은 각속도로 회전하면 용기의 벽과 거기에 축적되는 세포에 추가 응력이 발생한다. 세포에 관해서는, 이는 세포가 과도하게 고농도로 패킹되어 세포 손상이 일어날 수 있다. 세포 손상은 세포 생존력을 유지해야 하는 응용 분야에서는 단점이 되며, 여액 내 용액에 존재하는 제품의 오염으로 이어질 수 있다. 지나치게 높은 세포 농도로 인한 더 높은 점도는 때로는 세포 농축물의 완전한 배출에 대한 결점이기도 하다.
예시적인 실시형태는 상업적 규모로 대량의 세포 현탁액을 처리하기에 적합한 속도로 고농도의 세포 및 세포 파편을 함유하는 저 생존성 세포 현탁액 배양물의 연속 또는 세미-연속 원심 분리를 위한 장치 및 방법을 포함한다. 일부 예시적인 원심 분리기는 사전 멸균된 1회용 디자인이며, 분당 20 리터를 초과하는 유속으로 이러한 세포 현탁액을 처리할 수 있다. 이 유량 용량은 2000 리터 바이오리액터의 총 가동 시간을 2~3시간 범위에서 가능하게 한다. 1회용 원심 분리 시스템의 예시적인 실시형태는 분당 약 2 내지 40 리터의 속도로 작동하면서 약 300 내지 2,000 리터의 유체를 처리할 수 있다.
도 1은 1회용 원심 분리기 구조(1000)를 개시한다. 원심 분리기 구조(1000)는 코어(1510), 상부 플랜지(1300), 하부 플랜지(1200) 및 상부 플랜지(1300)와 하부 플랜지(1200) 모두에 밀봉된 가요성 라이너(1100)를 포함하는 코어 구조(1500)(도 3에 가장 잘 도시됨)를 포함한다. 원심 분리기 구조(1000)는 또한 회전 펌프 챔버(1420)에 한 쌍의 고정 페어링 디스크(1410) 및 회전 기계적 밀봉(1700)을 포함하는 구심 펌프(1400)를 포함한다.
원심 분리기 구조(1000)는 또한 공급/배출 어셈블리(2000)를 포함한다. 공급/배출 어셈블리(2000)는 원심 분리기(1000)의 회전축(1525)(도 12에 표시됨) 주위에 복수의 동심 튜브를 포함한다. 공급/배출 어셈블리(2000)의 가장 안쪽 부분은 공급 튜브를 포함한다. 복수의 추가 튜브들이 공급 튜브(2100)를 동심으로 둘러싸고, 여액 배출(2200), 농축물 배출(2500)(예를 들어, 도 12 참조) 또는 희석제 공급(5000)(예를 들어, 도 12 참조)을 허용하는 튜브 또는 유체 경로를 포함할 수 있다. 공급/배출 연결의 각 부분은 적절한 유체 연결을 통해 원심 분리기(1000) 내부의 일부 및 수집 또는 공급 챔버(미도시)와 유체 연결될 수 있으며, 시스템으로부터 또는 시스템으로 여액, 농축물 또는 희석제를 제거하거나 추가하기 위한 동심 튜브와 유체 연통하는 추가의 튜브들을 포함할 수 있다.
도 1에 도시된 바와 같이, 상부 및 하부 플랜지(1300, 1200)는 코어(1510)와 축 방향으로 정렬되고 코어(1510)를 향해 오목한 원추형 볼을 포함한다. 코어(1510)는 축(1525)(도 12에 표기되어 있음)을 갖는 공급 튜브(2100)를 수용하기에 충분히 큰, 중공 원통형 중심을 갖는 일반적으로 원통형 몸체를 포함한다. 상부 플랜지(1300), 코어(1510) 및 하부 플랜지(1200)는 본 명세서에서 대안적으로 멤브레인으로 지칭되는 가요성 라이너(1100)를 위해 더 강한 지지 구조를 제공하기 위해 단일 구조일 수 있다. 다른 실시형태에서, 코어 구조(1500)는 복수의 구성부품으로 형성될 수 있다. 추가 실시형태에서, 하부 플랜지(1200)는 별개의 컴포넌트를 포함하고 코어(1510) 및 상부 플랜지(1300)는 단일 컴포넌트를 포함하거나, 또는 상부 플랜지(1300)가 별개의 컴포넌트를 포함하고 코어(1510) 및 하부 플랜지(1200)가 단일 컴포넌트를 포함할 수 있다.
단일 코어(1510) 및 상부 플랜지(1300)의 실시형태가 도 3에 예시되어 있다. 이 단일 컴포넌트는, 원심 분리기(1000)의 1회용 컴포넌트의 내부 지지 구조(1500)를 생성하기 위해 하부 플랜지(1200)에 결합되게 된다. 이 구조는 고정된 내부 강성 또는 반-강성 지지 구조(1500) 주위의 상단 및 하단 모두에서 가요성 라이너(1100)를 고정한다. 원심 분리 시스템이 사용 중일 때, 가요성 라이너(1100)는 또한 다회용 구조(3000)의 벽 및 커버에 의해 외부적으로 지지된다.
예시적인 분리 챔버(1550)는 대략 원통형이고, 코어(1510)의 외부 표면(1515) 및 가요성 라이너(1100) 및 하부 플랜지(1200)의 상부 표면(1210) 및 상부 플랜지(1300)의 하부 표면(1310)에 의해 대략적으로 경계 지워지는 개방형 챔버이다. 분리 챔버(1550)는 코어(1510)의 중앙 공동(1520)으로부터 코어(1510)의 외부 표면(1515)으로 연장되는 구멍(1530)을 통해 공급 튜브(2100)와 유체 연결된다. 분리 챔버(1550)는 코어 구조(1500)에 걸쳐 유사한 구멍(1540)을 통해 펌프 챔버(1420)와 유체 연결 상태에 있다. 이 예에서, 구멍(1540)은 펌프 챔버(1420)를 향해 위쪽으로 기울어져, 코어(1510)와 상부 플랜지(1300) 사이의 접합 바로 아래에서 분리 챔버(1550)로 개방된다. 도 12에 도시된 바와 같이, 구멍(1420 또는 4420)은 수평 또는 하향 각도를 포함하여 상향 이외의 각도로 펌프 챔버로 들어갈 수 있다. 또한, 일부 실시형태에서 구멍(1420, 4420)은 슬릿 또는 가속기 핀 사이의 갭으로 대체될 수 있다.
도 1은 또한 공급 튜브 캐리어(2300)를 포함하는 공급/배출 어셈블리(2000)를 도시하며, 공급 튜브(2100)는 이를 통해 원심 분리기 구조(1000)의 바닥에 가까운 도 3에 도시된 위치로 연장된다. 이 위치에서 공급 튜브(2100)는 이동하지 않고 공급 및 배출 기능 모두를 수행할 수 있다. 공급 튜브(2100)의 노즐(2110)과 하부 플랜지(1200)의 상부 표면(1210) 사이의 간격, 공급 튜브(2100)의 노즐(2110)의 직경 및 원심분리기의 각속도를 신중하게 설계함으로써 공급 과정에서 전단력이 최소화될 수 있다. 미국 특허 제6,616,590호(그 개시 내용 전체가 본 출원에 참고로 포함됨)는 전단력을 최소화하기 위해 적절한 관계를 선택하는 방법을 설명한다. 당업자에게 공지된 회전 원심 분리기로 액체 세포 배양 물을 공급하는 것과 관련된 전단력을 최소화하는 다른 적절한 공급 튜브 디자인이 또한 사용될 수 있다.
도 1은 여액 배출 경로(2200)를 통해 여액을 배출하기 위한 구심 펌프(1400)를 추가로 포함한다. 도 1에 도시된 실시형태에서, 여액 펌프(1400)는 펌프 챔버(1420) 내에서 상부 플랜지(1300) 위에 위치한다. 펌프 챔버(1420)는 코어(1510)의 상부 표면(1505)과 원심 분리기 커버(1600)의 내부 표면(1605, 1620)에 의해 정의된 챔버이다. 원심 분리기 커버(1600)는 원통형 벽(1640) 및 일반적으로 원형 디스크(도 5에 도시됨)와 같은 형상의 결합 캡 부분(1610)을 포함할 수 있다. 원심 분리기 커버(1600)는 단일체로 형성되거나 별도의 컴포넌트로 형성될 수 있다.
아래에서 더 상세히 논의되는 바와 같이, 다른 실시형태에서, 여액 펌프 챔버(1420)의 형상 및 위치는 변할 수 있다. 챔버(1420)는 일반적으로 코어(1515)의 인접한 외부로부터 여액 펌프 챔버(1420) 내로 연장하는 구멍 또는 슬릿(1530)을 통해 분리 챔버(1550)와 유체 연결되는 코어 구조(1500)의 상단부 근처에서 축 대칭 챔버가 된다. 일부 실시형태에서, 도 11 및 도 12에 가장 명확하게 도시된 바와 같이, 여액 펌프 챔버(1420)는 챔버(1550) 내의 리세스에 위치할 수 있다.
예시적인 여액 펌프(1400)는 한 쌍의 페어링 디스크(1410)를 포함한다. 페어링 디스크(1410)는 코어 구조(1500)의 축(1525)과 축 방향으로 정렬된 두 개의 얇은 원형 디스크(플레이트)이다. 도 1 내지 도 5에 도시된 실시형태에서, 페어링 디스크(1410)는 원심 분리기 구조(1000)에 대해 유지되고, 고정된 갭(1415)(도 10에서 도면부호 1415로 표시됨)에 의해 서로 분리된다. 페어링 디스크(1410)들 사이의 갭(1415)은 원심 분리기(1000)로부터 여액을 제거하기 위한 유체 연결의 일부를 형성하며, 이는 여액이 페어링 디스크(1410) 사이에서 공급 튜브 캐리어(2300)를 둘러싸며 여액 출구(2400)에서 종료되는 중공 원통형 여액 배출 경로(2200)로 흐르게 한다.
예시적인 1회용 원심 분리기 구조(1000)는 다회용 원심 분리기 구조(3000) 내에 포함된다. 다회용 원심 분리기 구조(3000)는 볼(3100) 및 커버(3200)를 포함한다. 원심 분리기 볼(3100)의 벽은 원심 분리기가 회전하는 동안 원심 분리기 구조(1000)의 가요성 라이너(1100)를 지지한다. 이를 위해 1회용 구조(1000)의 외부 구조와 다회용 구조의 내부 구조가 서로 정합된다. 유사하게, 상부 플랜지(1200)의 상부 표면, 코어(1510)의 상부 부분의 외부 및 원심 분리기 커버(1600)의 벽(1640)의 하부 부분은 또한 적용되는 다용도 용기 커버(3200)의 내부 표면과 일치하여, 회전하는 동안 지지를 제공한다. 아래에서 더 상세히 논의되는 다회용 볼(3100) 및 볼 커버(3200)의 피처는, 전단력이 1회용 원심 분리기 구조(1000)로부터 자유로이 라이너(1100)를 찢지 않도록 설계된다. 일부 경우에, 기존의 다회용 구조(3000)는 순응하는 1회용 구조(1000)를 선택함으로써 1회용 처리를 위해 개조될 수 있다. 다른 경우에, 다회용 구조(3000)는 1회용 구조 삽입물(1000)과 함께 사용하도록 특별히 설계될 수 있다.
도 2는 가요성 라이너(1100)를 상부 플랜지(1300)에 밀봉하는 것을 설명하기 위해 다회용 원심 분리 구조(3000)의 상부 플랜지(1300), 플라스틱 라이너(1100) 및 커버(3200)에 대한 예시적인 구조의 일부를 도시한다. 가요성 라이너(1100)는 폴리우레탄(TPU) 또는 기타 신축성 있고 강하고 찢어지지 않는 생체-적합성 폴리머와 같은 열가소성 엘라스토머일 수 있으며, 상부 및 하부 플랜지(1300, 1200)는 폴리에테르이미드, 폴리카보네이트 또는 폴리술폰과 같은 경질 폴리머로 제작될 수 있다. 가요성 라이너(1100)는 얇은 슬리브 또는 외피로, 상부 및 하부 플랜지(1300, 1200) 사이에서 연장되고 밀봉되며, 분리 챔버(1550)의 외벽을 형성한다. 본 명세서에 기재되어 있는 라이너(1100) 및 상부 플랜지(1300)와 하부 플랜지(1200) 및 코어(1510)의 구성은 단지 예시일 뿐이다. 통상의 기술자는 알려진 또는 알려질 수 있는 제안된 것과 유사한 특성으로 적합한 재료를 대체할 수 있다.
도 2에 표시된 영역에서 이종 재료를 접합하는 데에 열 접합 부착 공정이 사용될 수 있다. 열 접합(1110)은 플랜지 재료를 예열하고, 가열된 플랜지 위에 탄성 중합체를 배치하고, 필름의 연화점 이상의 온도에서 탄성 중합체 필름 라이너(1100)에 열과 압력을 가함으로써 형성된다. 플라스틱 라이너(1100)는 동일한 방식으로 하부 플랜지(1200)에 접착된다. 열 접합(1110)이 본 명세서에서 설명되지만, 이는 단지 예시일 뿐이다. 가요성 필름과 플랜지 재료 사이에 유사하게 강한 상대적으로 영구적인 결합을 생성하는 다른 수단, 예컨대 온도, 화학적, 접착제 또는 기타 결합 수단이 대체될 수 있다.
예시적인 1회용 컴포넌트는 사전 멸균된다. 보호 포장에서 이러한 컴포넌트를 제거하고 원심 분리기에 설치하는 동안 열 접합(1110)은 1회용 챔버 내에서 무균 상태를 유지한다. 신축성 가요성 라이너(1100)는 사용 시 재사용이 가능한 볼(3100)의 벽과 일치한다. 재사용이 가능한 볼(3100)은 충분한 지지를 제공하고 가요성 라이너(1100)는 충분히 탄성이 있어서 1회용 구조(1000)가 더 큰 반경의 원심 분리기(1000)가 액체 세포 배양 물 또는 다른 세포 현탁액으로 채워질 때 생성되는 증가된 회전력을 견딜 수 있도록 허용하고 분당 약 2-40 리터의 속도로 처리할 수 있는 침전 속도에 도달하기에 충분한 각속도로 회전한다.
열 접합(1110) 외에, 밀봉 리지 또는 "너빈(3210)(nubbin)"이 볼 커버(3200) 위에 존재할 수 있어 열가소성 탄성 중합체 필름을 단단한 상부 플랜지(1300)에 대해 압축하여 추가 밀봉을 형성할 수 있다. 견고한 하부 플랜지(1200)에 대해 열가소성 엘라스토머 필름을 밀봉하기 위해 볼(3100)의 바닥에서 동일한 압축 밀봉이 사용될 수도 있다. 이러한 압축 밀봉은 열 결합 영역(1110)을 챔버가 액체로 채워질 때 원심 분리 중에 발생하는 정수압에 의해 생성된 전단력으로부터 격리함으로써 지지한다. 열 접합(1110)과 압축 너빈(3210) 밀봉의 조합은 볼 벽에서 97 psi의 정수압에 해당하는 3000 x g에서 테스트되었다. 라이닝은 너빈(3210)이 가요성 라이너(1100)를 압축하고 잡을 수 있도록 충분히 두껍고 압축 가능해야 하지만 열 본드(1110) 또는 압축 너빈(3210) 근처에서 찢어질 위험을 최소로 해야 한다. 일 실시형태에서, 가요성 TPU 라이너는 찢어지거나 새지 않으면서 0.010 인치 두께로 밀봉되어 있다.
도 1 및 도 2의 예시에 상응하는 실시형태는 직경 5.5 인치의 볼 내에서 테스트되었다. 2000 x g에서 수력이 7 리터/분 이상이었고 포유류 세포를 3 리터/분의 속도로 99% 효율로 성공적으로 분리했다.
대부분의 경우, 상부 및 하부 플랜지(1300, 1200)는 도 1에 도시된 것과 유사한 형태를 가질 수 있지만, 일부 경우에는 1회용 원심 분리기 구조의 상부 표면은 도 10 및 도 11에 도시된 바와 같이 다른 형태를 가질 수 있다. 도 10 및 도 11에 도시된 실시형태에서, 일반적으로 원뿔형의 볼 커버(3200)를 가지기 보다는, 일반적으로 원추형인 상부 플랜지(1300)에 부합하기 위해, 상부 플랜지와 볼 커버는 모두 상대적으로 디스크-형이다. 통상의 기술자는 다양한 형상의 밀봉 표면에 사용하기 위해 본 명세서에 설명된 밀봉 기술을 적용할 수 있을 것이다.
도 4 및 도 5는 구심 펌프(1400)의 효율을 개선하기 위한 특징을 갖는 예시적인 실시형태를 도시한다. 도 5에 상세하게 도시된 바와 같이, 도 1 및 도 2에 도시된 것과 유사한 1회용 컴포넌트를 위한 내부 구조의 이 실시형태는 펌프 챔버(1420)의 캡 부분(1610)의 내부면(1620) 위에 복수의 방사형 핀(1630)을 포함한다. 도 5는 원심 분리기 커버(1600)의 캡 부분(1610)의 내부면(1620)을 도시한다. 방사형 핀(1630)은 얇고, 일반적으로 직사각형이며, 캡 부분(1610)의 내부 표면(1620)으로부터 수직으로 연장되는 방사형 플레이트일 수 있다. 예시적인 실시형태에서, 6개의 핀(1630)이 도시되어 있지만, 다른 실시형태는 더 적거나 더 많은 핀(1630)을 포함할 수 있다. 이 실시형태에서, 핀(1630)은 캡(1620)의 내부면의 일부를 형성하지만, 다른 실시형태에서는 캡(1610) 이외의 형태를 취할 수 있는 펌프 챔버(1420)의 상부 표면(1620)을 포함할 수 있다. 원심 분리 시스템(1000)이 사용 중일 때, 핀(1630)은 챔버(1420) 내에서 구심 펌프(1400)의 페어링 디스크(1410) 위에 위치한다. 이들 핀(1630)은 원심 분리기(1000)의 각도 회전을 펌프 챔버(1420) 내의 여액에 전달한다.
이것은 구심 펌프(1400)의 효율을 증가시키고, 페어링 디스크(1410) 위의 펌프 챔버(1420)에서 기체와 액체 계면을 안정화시키며, 기체 장벽의 크기를 증가시킨다. 기체 장벽은 공급/배출기구(2000)의 외부로부터 펌프 챔버(1420) 내로 바깥쪽으로 회전 중심의 내부 표면까지 연장되는 일반적으로 원통형의 가스 칼럼이다. 장벽의 크기가 증가하는 이유는 여액의 각속도 증가로 인해 여액이 원심 분리기 벽 쪽으로 밀려 나기 때문이다. 펌프 챔버(1420) 내에서 회전하는 여액이 고정된 페어링 디스크(1410)와 접촉할 때, 결과적인 마찰은 펌프(1400)의 효율을 감소시킬 수 있다. 여액과 동일한 각속도로 회전하는 복수의 방사형 핀(1630)을 추가하면, 회전하는 여액과 고정된 페어링 디스크(1410) 사이의 만남으로 인해 발생할 수 있는 속도의 감소를 극복한다.
도 6은 공급물의 탁도가 높은 경우에 사용하기 위한 개선된 코어 구조(1500)의 예시적인 실시형태를 도시한다. 코어 구조(1500)는 코어(1510), 상부 플랜지(1300) 및 하부 플랜지(1200)를 포함한다. 코어(1510)는 공급 튜브(2100)가 중앙 공동(1520)에 삽입될 수 있도록 구성된 원통형 중앙 공동(1520)을 갖는다. 중심 축(1525)에서 코어(1515)의 외부까지의 거리(코어 폭, 도 6에서 점선 6000으로 표시됨)는 도 3에 도시된 실시형태의 대응 거리보다 크다. 직경이 더 큰 코어(1510)는 분리 챔버(1550)의 깊이(점선 6010으로 표시됨)를 감소시켜, 원심 분리기(1000)가 얕은 풀 원심 분리기로 작동하게 한다. 분리 챔버(1550)의 깊이(6010)는 일반적으로 도 1 및 12에 표시된 코어(1510)의 외부와 가요성 라이너(1100) 사이의 거리이다. 얕은 풀 원심 분리기는 원심 분리기의 직경에 비해 작은 깊이(6010)를 갖는 것이다. 도 12에 도시된 예시적인 실시형태에서 알 수 있는 바와 같이, 세포 농축물의 제거를 용이하게 하기 위해, 얕은 풀 깊이(6010)는 분리 챔버(1550)의 바닥에서 더 얕은 것에서 분리 챔버(1550)의 상부에서 약간 더 깊은 것까지 다양할 수 있다. 본 명세서에 도시된 일부 실시형태에서, 코어 폭에 대한 평균 분리 풀 깊이(6010)의 비율은 1:1 이하이다. 얕은 풀 원심 분리기의 예는 Pneumatic Scale Corporation에서 제조한 ViaFuge 원심 분리 시스템의 옵션 모델로 제공된다. 얕은 풀 원심 분리기의 장점은 더 높은 공급 유속에서 분리가 가능하다는 것이다. 이것은 주어진 내부 볼 직경에 대해 더 높은 평균 g-포스에 의해 달성되며, 주어진 각속도에서 더 높은 침강 속도를 생성한다. 결과적으로 향상된 분리 성능은 고농도의 세포 파편이 포함된 탁도가 높은 공급물을 분리할 때 유용하다.
도 6에 도시된 코어 구조(1500)의 예시적인 실시형태는 또한 하부 플랜지(1200)의 일부로서 가속기 베인(1560)을 포함한다. 가속기 베인(1560)(도 12에 도시된 바와 같음)은 솔리드 코어(1510)(도 10 및 도 11에 도시된 바와 같이)를 관통하는 구멍(1530)보다는, 코어(1510)의 중앙 공동(1520)과 분리 챔버(1550) 사이의 유체 연결의 대안적인 실시형태를 포함한다.
도 6에 도시된 코어 구조(1500)의 예시적인 실시형태에서, 가속기 베인(1560)은 하부 플랜지(1200)의 상부 원추형 표면으로부터 위쪽으로 연장하는 방사상으로 일반적으로 직사각형의 이격된 얇은 플레이트(1580)를 복수 개 포함한다. 플레이트(1580)는 코어(1510)의 베이스와 수직으로 연장한다. 플레이트(1580)는 일반적으로 코어(1510)의 축(1525) 근처로부터 반경 방향 외측으로 연장된다. 예시적인 실시형태에서, 도 7에 가장 명확하게 도시된 바와 같이 12개의 플레이트(1580)가 존재한다. 다른 실시형태에서는 더 적거나 더 많은 플레이트(1580)가 존재할 수 있다. 또한, 다른 실시형태에서, 플레이트(1580)는 도 9의 예시적인 실시형태에 도시된 바와 같이 원심 분리기(1000)의 회전 방향으로 만곡될 수 있다. 하부 플랜지(1200)의 내부 표면은 타원형 가속기 볼(1590)을 형성하되, 그로부터 위쪽으로 만곡된 플레이트가 연장하게 수정될 수 있다. 이러한 실시형태는 예시적인 것으로 의도되고, 당업자는 이들 플레이트를 탁도 감소로부터 추가로 이익을 얻기 위해 상이한 방식으로 조합하거나 이러한 실시형태를 수정하여 하부 플랜지(1200) 및/또는 내장된 가속기 볼을 생성할 수 있다.
연속적으로 또는 반-연속적으로 작동하도록 설계된 1회용 원심 분리기(1000)의 예시적인 실시형태의 추가 특징이 도 10 내지 도 12에 도시되어 있다. 도 10에 도시된 예시적인 실시형태는 세포 농축물을 제거하기 위한 제2 구심 펌프(4400)를 포함한다. 세포 농축물 제거를 위한 구심 펌프(4400)는 여액 제거를 위한 구심 펌프(1400) 위에 위치한다. 구심 펌프(4400)는 펌프 챔버(4420) 및 페어링 디스크(4410)를 포함한다. 복수의 구멍 또는 연속된 슬릿(4540)이 분리 챔버(1550)의 상부 외주로부터 펌프 챔버(4420)로 연장되어, 분리 챔버(1550)의 외부 부분에서 제2 펌프 챔버)4420)로 유체 연결을 제공한다. 펌프 챔버(1400)와 마찬가지로, 펌프 챔버(4400)는 도 10 내지 도 12에 도시된 것과 다른 모양을 가질 수 있지만, 일반적으로 분리 챔버(1550)와 유체 연결되는 코어 구조(1500)의 상단 근처에 축 대칭 챔버일 것이다. 펌프 챔버(1400)에서와 같이, 펌프 챔버는 코어 구조(1500) 내에 부분적으로 또는 전체적으로 오목해질 수 있다. 여액 펌프 챔버(1400)가 코어 구조(1500)의 상단 근처에 존재하는 경우, 세포 농축 펌프 챔버(4400) 일반적으로 그 위에 위치한다. 세포 농축물을 제거하기 위한 펌프 챔버(4400)는, 원심력에 의해 압박되는 무거운 세포 농축물을 수집하기 위해, 분리 챔버(1550)의 외부 상부 벽에 인접부로부터 연장되는 구멍 또는 슬릿(4540)을 통해 분리 챔버(1550)와 유체 연결될 것이다.
도 10에 도시된 실시형태에서, 농축물 배출 펌프(4400)에 사용된 페어링 디스크(4410)는 여액 배출 펌프(1400)에 사용된 것과 반경이 대략적으로 동일하며 회전 고정된다. 도 11에 도시된 것과 같은 다른 실시형태에서, 농축물 배출 펌프(4400)의 페어링 디스크(4410)는, 펌프 챔버(4420)가 더 크게 되는 것에 맞추어, 여액 배출 펌프(1400)의 페어링 디스크보다 더 큰 반경을 가질 수 있다. 다양한 중간 직경의 페어링 디스크도 사용될 수 있다. 최적의 직경은 배출되는 세포 농축물의 특성에 따라 달라진다. 직경이 큰 페어링 디스크는 펌핑 용량이 더 높지만 전단력이 더 커진다.
도 1, 도 4 및 도 10에 도시된 실시형태에서, 농축물 배출 펌프(4400)의 페어링 디스크(4410)는 회전 고정된다. 도 11에 도시된 것과 같은 다른 실시형태에서, 페어링 디스크(4410)는 원심 분리기(1000)의 각속도와 0 사이의 각속도로 회전하도록 구성될 수 있다. 원하는 각속도는 당업자에게 공지되어 있는 여러 메커니즘에 의해 제어될 수 있다. 제어 수단의 예는 페어링 디스크(4410)가 원심 분리기(1000)의 각속도의 일부인 각속도로 회전할 수 있게 하는 외부 슬립 클러치이다. 페어링 디스크의 각속도를 제어하는 다른 수단은 당업자에게 자명할 것이다.
도 1, 도 4, 도 10 내지 도 12에 도시된 실시형태에서, 페어링 디스크(1410 및 4410) 사이의 갭(1415, 4415)은 고정된다. 도 13의 실시형태와 같은 다른 실시형태에서, 페어링 디스크(1410 및 4410) 사이의 갭(1415, 4415)은 원심 분리기(1000)로부터 여액 또는 농축물이 제거되는 유속을 제어하기 위해 조정 가능할 수 있다. 페어링 디스크(1410, 4410) 각 쌍 중 하나는 스로틀 튜브(6100)를 수직 방향으로 이동시키게 부착되어 있다. 스로틀 튜브(6100)는 페어링 디스크(1410, 4410) 각 쌍 사이의 간격(1415, 4415)을 좁히거나 넓히기 위해 상하로 이동될 수 있다. 또한, 농축물 제거를 돕기 위해, 외부 연동 펌프(2510)(도시되어 있지 않음)가 농축물 제거 라인(2500)(도시되어 있지 않음)에 추가될 수 있다. 이 펌프(2510)는 펌프 챔버(4420) 내의 센서(4430)에 의해 제어될 수 있다. 센서(4430)(도시되어 있지 않음)는 농축물 제거와 희석제의 추가를 동기화시키기 위해 희석제 펌프(5150)를 제어하는데 사용될 수도 있다.
또한, 도 13에는 여액 펌프(1400)가 원심 분리기(1000)의 베이스에 위치하는 실시형태가 도시되어 있다. 도 13에 도시된 실시형태에서, 펌프 챔버(1420)와 가요성 라이너(1100) 사이에 여액 웰(centrate well)(1555)이 생성된다. 구멍(1530)이 펌프 챔버(1420) 아래에서 코어(1510)로부터 여액 웰(1555)로 연장된다. 또한, 도시된 예시적인 실시형태에서, 구멍(1540)은 코어(1510)의 외부 표면(1515)에 인접한 분리 챔버(1550)로부터 펌프 챔버(1420)로 연장되어, 여액 펌프(1400)를 사용하여 여액이 제거될 수 있게 한다. 구멍(4540)이 또한 외부 상부 표면의 근방에서 분리 챔버(1550)와 펌프 챔버(4420) 사이에서 연장하여, 구심 펌프(4400)를 사용하여 제거될 세포 농축물이 펌프 챔버(4420) 내로 유동할 수 있게 한다.
위에서 언급한 바와 같이, 도시된 예시적인 실시형태에서, 페어링 디스크(4410 및 1410) 사이의 갭(1415, 4415)은 각 쌍의 페어링 디스크(4410, 1410) 중 하나에 연결된 스로틀 튜브(6100)를 사용하여 조정할 수 있다. 스로틀 튜브(6100) 및 각각의 페어링 디스크 쌍(4410, 1410) 중 부착된 하나는 갭(1415, 4415)을 좁히거나 넓히기 위해 위 또는 아래로 이동할 수 있다. 도시된 예시적인 실시형태에서, 스로틀 튜브(6100)는 각각 페어링 디스크 쌍(4410, 1410)의 하부 및 상부 페어링 디스크에 부착되어 있다. 다른 실시형태에서, 이 부착은 반전될 수 있고, 단일 구심 펌프를 스로틀링 하는 데 사용될 수 있거나, 둘 모두를 병렬로 스로틀링 하는 데 사용될 수 있다(도 13에 도시된 바와 같이 반대가 아닌).
도 10 내지 도 12에 도시된 실시형태에서 알 수 있는 바와 같이, 고체 다회용 볼(3100)의 벽은, 상단에서보다 하단에서 더 작은 반경을 갖는 1회용 원심 분리 구조(1000)를 지지하기 위한 내부가 잘린 원뿔 모양을 생성하기 위해 상부보다 기부에서 더 두껍다. 분리 챔버(1550)의 상단에서 이렇게 더 큰 반경은 더 조밀한 세포 농축물을 분리 챔버(1550)의 상부 외부 부분을 향해 그리고 구심 펌프 챔버(4420)로 이동시킨다. 도시된 실시형태에서, 잘린 원뿔 모양은 상부 부분에서보다 베이스에서 두께가 더 두꺼운 벽을 갖는 다회용 볼(3100)에 의해 생성된다. 당업자는 내부가 잘린 원추형 형상을 갖는 다회용 볼(3100)이 또한 균일한 두께의 벽을 포함할 수 있고, 다회용 볼(3100)에 대해 원하는 내부 형상을 생성하는 다른 변형이 있을 수 있음을 인식할 것이다.
도 10 내지 도 12에 도시된 예시적인 실시형태에서, 공급 메커니즘(2000)은 또한 세포 또는 세포 농축물의 제거를 위한 추가 경로를 포함한다. 도 1에 도시된 실시형태에서, 공급 튜브(2100) 주위의 원통형 경로(2200)는 여액을 제거하기 위해 사용된다. 도 10 내지 도 12에 도시된 실시형태는 또한 세포 배출 튜브(2500)로 지칭되는, 세포 또는 세포 농축물 제거를 위한 동심원 원통형 경로를 포함한다. 세포 배출 튜브(2500)는 원심 제거 경로(2200)를 둘러싼다. 원심 분리기가 매우 점성이 있을 것으로 예상되는 농축물과 함께 사용되는 경우, 추가 동심 원통형 유체 경로(5000)가 공급 튜브(2100) 주위에 추가되어, 농축물의 점도를 감소시키기 위해 희석제가 세포 농축물 펌프 챔버(4420)로 유입되게 할 수 있다. 도 12에 도시된 예시적인 실시형태에서, 희석제 경로(5000)는 세포 배출 경로를 둘러싸는 동심의 튜브를 포함하고, 하단에서 페어링 디스크(4410)의 외부 에지 근방에서 배출하는 페어링 디스크(4410) 위의 얇은 디스크-형 유체 경로(5100)로 개방되어 펌프 챔버(4420)와의 유체 연통을 제공한다. 이 수단에 의해 희석제를 주입하고 이 위치에서 희석액이 일부 적용에서는 불요할 수 있는 여액 내로 도입되기 보다는 농축물과 혼합하고 농축물과 함께 배출하는 것으로 제한한다. 대안적인 실시형태에서, 희석제는 페어링 디스크의 상부 표면에 직접 도입되어 방사상 바깥쪽으로 퍼지거나 페어링 디스크 위에 위치한 별도의 디스크 위에 퍼지게 할 수 있다.
희석제의 선택은 분리 공정의 목적과 희석할 세포 농축물의 특성에 따라 다르게 된다. 어떤 경우에는 단순한 등장성 완충액 또는 탈이온수가 희석제로 사용될 수 있다. 다른 경우에는 세포 농축물의 특성에 특정한 희석제가 유리할 수 있다. 예를 들어, 낮은 세포 생존율에서 운영되는 생산 규모의 배치 세포 배양에서 응집제가 일반적으로 원심 분리기에 공급될 때 배양물에 추가되어 세포와 세포 파편이 응집되거나 더 큰 입자로 응집되도록 한다. 이는 이들의 침강 속도가 증가함에 따라 분리되게 된다. 세포와 세포 파편 모두 음의 표면 전하를 띄고 때문에 응집제로 사용되는 화합물은 일반적으로 폴리에틸렌이민과 같은 다중 양전하를 운반하는 양이온 중합체이다. 다중 양전하 덕분에 이러한 응집제는 음전하를 띤 세포와 세포 파편을 큰 덩어리로 연결할 수 있다. 이러한 응집제의 사용으로 인한 바람직하지 않은 결과는 세포 농축물의 점도를 더욱 증가시키는 것이다. 따라서, 이 적용에서 특히 유용한 희석제는 세포 농축물의 점도를 증가시키는 결합을 방해하는 해교제이다. 해교제의 예는 농도 범위가 0.1M 내지 1.0M인 염화나트륨 용액과 같은 고염 완충제를 포함한다. 세포 농축물의 점도를 감소시키는 데 유용할 수 있는 다른 해교제는 아크릴산 중합체와 같은 음이온성 중합체이다.
세포 생존능이 유지되어야 하는 세포 농축물의 경우, 덱스트란 또는 Pluronic F-68과 같은 전단 보호제인 희석제가 선택될 수 있다. 등장성 완충액과 함께 전단 보호제를 사용하면 원심 분리기에서 배출되는 세포의 생존과 생존능이 향상된다.
도 4에 도시된 예시적인 원심 분리기는 아래에 설명된 대로 작동한다. 공급주기 동안, 공급 현탁액은 공급 튜브(2100)를 통해 회전하는 볼 어셈블리 내로 흐른다. 공급 현탁액이 하부 플랜지(1200) 근처의 코어(1510)의 중앙 공동(1520)으로 들어가면, 공급 현탁액은 원심력에 의해 하부 플랜지(1200)의 상부 표면을 따라 바깥쪽으로 압박되며, 코어(1510)의 구멍(1530)을 통해 분리 챔버(1550) 내로 통과한다.
여액은 코어(1510)를 둘러싸는 상부 플랜지(1300) 아래의 대략 원통형 공간 인 분리 챔버(1550)에 수집된다. 여액은 코어(1410)에 이웃하는 분리 챔버(1550)의 상부 부분에서 분리 챔버(1550)와 펌프 챔버(1420) 사이의 구멍(1540)을 만날 때까지 구멍(1530)을 통해 입구로부터 분리 챔버로 위쪽으로 흐른다. 액체보다 밀도가 높은 입자는 침전(입자 농축물)에 의해 분리 챔버(1550)의 외벽 쪽으로 이동하여 구멍(1530)으로부터 멀어진다. 원심 분리기(1000)의 회전이 중지되면, 입자 농축물은 중력의 영향으로 조합된 공급/배출 메커니즘(2000)을 통한 제거를 위해 공급 튜브(2100)의 노즐(2110)로 아래로 이동한다.
회전하는 동안, 여액은 구멍(1540)을 통해 여액 펌프 챔버(1420)로 들어간다. 펌프 챔버(1420) 내에서, 회전하는 여액은 회전하는 액체의 운동 에너지를 압력으로 변환하는 고정 페어링 디스크(1410)와 만나며, 변환된 압력은 여액이 공급/배출 메커니즘(2000) 내에서 여액 배출 경로(2200)를 통해 위쪽으로 배출되어 여액 배출 튜브(2400)를 지나 배출되게 압박한다.
구심 펌프(1400)의 효율은, 회전하는 펌프(1400)의 캡 부분(1610)의 내부 표면(1620) 상에 방사형 핀(1630)을 추가함으로써 증가된다. 이들 핀(1630)은 회전 어셈블리의 각 운동량을 펌프 챔버(1420) 내의 여액에 부여한다. 그렇지 않으면 회전하는 여액이 고정 페어링 디스크(1410)와 만날 때 마찰로 인해 느려질 수 있다. 구심 펌프(1400)는 펌프 챔버(1420) 내의 기체 액체 인터페이스로 인해 기계적 밀봉에 비해 향상된 여액 배출 수단을 제공한다. 펌프 챔버(1420) 내 기체는 회전 밀봉(1700)에 의해 외부 환경에 의한 오염으로부터 격리된다. 페어링 디스크(1410) 사이에서 배출되는 여액은 공급 또는 배출 과정 중에 공기와 접촉하지 않기 때문에, 배출 과정에서 공기가 세포 배양에 유입될 때 발생하는 과도한 거품 발생을 방지한다.
도 4 및 도 5에 도시된 원심 분리기(1000) 실시형태에서, 세포 농축물은 주기적으로 볼 회전과 공급 유동을 중지하고, 그런 다음 분리 챔버(1550)의 외벽을 따라 수집된 세포 농축물을 펌핑함으로써 배출된다. 이 과정은 간헐적 처리로 알려져 있다. 분리 챔버(1550)의 체적 용량에 도달하면, 원심 분리기 회전이 중지된다. 세포 농축물은 공급 튜브(2100)의 노즐(2110)을 향해 아래로 이동하며, 여기서 농축물은 공급 튜브(2100)를 통해 펌핑되어 배출된다. 농축물을 수집 용기(표시되지 않음)로 향하게 하는 데에 원심 분리기(1000) 외부의 적절한 밸브(도시되지 않음)가 사용된다. 전체 바이오리액터 배치가 아직 완전히 처리되지 않은 경우 볼 회전 및 공급 흐름이 재개되고 전체 배치가 처리될 때까지 추가 공급 및 배출 주기가 이어진다.
위에서 언급한 바와 같이, 세포 배양물이 농축되거나 상당한 세포 파편이 포함된 경우, 작은 파편 입자를 포획하기 위해 체류 시간을 늘려야 하기 때문에 위에서 설명한 프로세스가 느려진다. 이는 더 느린 공급 유속을 필요로 하고 분리 챔버(1550)가 빠르게 채워지고 회전해야 하며, 각 배양 배치에 대해 자주 반복적으로 중지해야 한다. 또한, 세포 농축물은 점성이 높아져서 중력이 세포 농축물을 원심 분리기(1000) 바닥으로 배출하는 데 효율적으로 작용하지 않으므로 시간이 더 오래 걸리고, 일부 경우에는 나머지 세포를 제거하기 위해 세척이 필요할 수 있다.
도 6 내지 도 13에 도시된 예시적인 실시형태에서 수정된 바와 같이, 1회용 원심 분리기는 각속도가 증가되지 않고 더 높은 평균 침전 속도를 생성하고, 원심 분리기(1000)가 연속적으로 또는 반 연속적으로 작동하도록 허용하며, 세포 제거 과정에서 세포 농축물에 희석제가 추가될 수 있도록 하여, 세포 제거를 보다 쉽고 완벽하게 수행할 수 있다.
도 6 내지 도 12에 도시된 1회용 원심 분리기 구조(1000)의 실시형태는 본 명세서에서 논의된 바와 같이 작동한다. 공급 현탁액은 공급 튜브(2100)를 통해 1회용 원심 분리기 구조(1000)로 들어간다. 공급 현탁액이 가속기 베인(1560)을 만나면, 베인(1560)은 1회용 원심 분리기(1000)의 각속도에 근접하는 각속도를 공급 물 현탁액에 부여한다. 구멍(1530)보다 베인(1560)을 사용함으로써, 더 많은 양의 공급 현탁액이 너 작은 방사상 속도로 분리 챔버(1550)로 유입되게 하여, 베인들(1560) 사이의 개구보다 단면 개구가 작은 구멍(1530)을 통해 공급 현탁액이 강제될 때 발생하는 젯팅(jetting)을 방지하게 된다. 공급 스트림이 분리 영역 또는 풀로 유입될 때 공급 스트림의 속도를 감소는 풀의 액체 내용물의 파괴를 최소화하여 보다 효율적인 침전을 가능하게 한다.
원심 분리기(1000)가 회전함에 따라, 여액보다 조밀한 입자들은 분리 챔버(1550)의 외부로 밀려 나고, 입자가 없는 여액은 코어(1510) 근처에 남게 된다. 원심 분리기 볼(3100)은 거꾸로 잘린 원뿔 모양을 가지고 있으며, 하단보다 상단에서 반경이 더 넓다. 원심력은 입자가 챔버의 상부 및 외부 부분에 모이도록 한다. 원심 분리기(1000)는 농축물의 반-연속 배출로 작동할 수 있다. 여액 배출은 일반적으로 도 4와 관련하여 설명된 바와 같이 작동한다. 세포 농축물 배출은 유사하게 작동하며, 세포 농축물은 분리 챔버(1550)의 상부 외부 부분 근처에서 수집되고 분리 챔버(1550)의 상부 외벽에 인접한 구멍(4540)을 통해 농축물 배출 펌프 챔버(4400)로 유입된다.
현탁액의 공급 속도와 회전 각속도는 그 전체가 본 출원에 참조로 포함되는 미국 특허 제9,427,748호에 설명된 것과 같은 진동 센서 시스템을 사용하여 모니터링될 수 있다. 이러한 센서 시스템은 진동이 원심 분리기가 거의 꽉 찼음을 나타낼 때까지 원심 분리기를 더 낮은 속도로 채운 다음, 이 정보에 따라 공급 속도와 각속도를 적절하게 조정할 수 있도록 한다. 일반적으로 원심 분리기가 거의 가득 차면 공급 속도가 감소하거나 중지되고, 침전 속도를 높이기 위해 각속도가 증가하며, 침전 및 배출이 본질적으로 완료되면 사이클이 반복된다. 시스템이 프로세스를 중단할 필요성을 줄이기 위해 여기에 설명된 추가 기능을 사용하여 최적으로 된 경우, 시스템을 안정에 필요한 각속도로 연속적으로 또는 거의 연속적으로 작동할 수 있다.
농축물을 반-연속적으로 배출할 때, 농축물을 제거하기 위해 간헐적으로 작동하는 농축 펌프(4400)를 사용하여 현탁액이 원심 분리기(1000)에 계속 공급된다. 농축 펌프(4400)의 작동은 배출되는 농축물의 유무를 표시하는 농축물 배출 라인의 광학 센서에 의해 제어될 수 있다. 농축 펌프(4400) 대신에, 배출 사이클은 유체 현탁액의 가장 효율적인 처리를 위해 밸브 개폐 시기를 결정하는 제어기 및 센서를 사용하여 전자적으로 관리될 수 있다.
평균 배출 속도는 페어링 디스크(4410, 1410) 사이에 조정 가능한 간격이 있는 원심 분리기(1000)를 사용하여 추가적으로 제어할 수 있다. 한 세트의 페어링 디스크(4410, 1410)만 조정 가능하도록 원하거나 필요할 수 있다. 페어링 디스크(4410, 1410)(원심 분리기(1000) 외부의 유체 경로의 일부를 형성하는) 사이의 갭은 유동을 허용하기 위해 열리거나 폐쇄되어 내부 밸브로서 작용하여 유동을 차단할 수 있다. 원하는 제품 또는 제품의 특성에 따라 페어링 디스크(4410, 1410) 사이의 간격(4415, 1415)을 넓히거나 좁히는 것도 유용할 수 있다. 간격을 변경하면 페어링 디스크와 관련된 펌핑 및 전단 속도 모두에 영향을 준다.
원심 분리기(1000)로부터 농축물 및 여액의 제거 속도 및 제거된 농축물의 생존율은, 도 4 내지 도 13에 도시된 예시적인 실시형태의 다수의 특징을 사용하여 추가로 제어될 수 있다. 원심 펌프 챔버(1420)에 있는 것과 유사한 가속기 핀(4630)이 농축 펌프 챔버(4420)에 추가될 수 있다. 가속기 핀(4630)의 추가는 마찰로 인한 감속의 일부를 극복함으로써 농축물이 제거될 수 있는 속도를 증가시킨다. 펌프 챔버(4420)의 상부 표면에 있는 가속기 핀(4630) 외에, 이러한 핀(4630)은 또한 그 효과를 증가시키기 위해 펌프 챔버(4420)의 하부 표면에 추가될 수 있다. 추가 피처는 구멍(1540, 4540)의 슬릿으로의 교체일 수 있으며, 이는 펌프 챔버(1420, 4420)로 들어가는 재료의 전단을 최소로 한다.
농축물의 생존능(viability)이 우려되는 경우, 회전 가능한 분리 디스크(4410)가 펌프 챔버(4420)에 포함될 수 있으며, 이는 페어링 디스크(4410)의 표면과 접촉할 때 농축물에 전달되는 전단을 감소시킨다. 농축물 생존능과 배출 속도의 균형을 맞추기 위해 분리 챔버(1550)의 정지와 회전 속도 사이의 어느 정도의 속도로 페어링 디스크(4410)의 회전 속도가 조정될 수 있다. 원하는 각속도는 당업자에게 공지되어 있는 다수의 메커니즘에 의해 제어될 수 있다. 제어 수단의 예는 페어링 디스크가 원심 분리기의 일부인 각속도로 회전할 수 있도록 하는 외부 슬립 클러치이다. 슬립 클러치의 사용은 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 또한, 각속도를 조정하기 위한 슬립 클러치 이외의 수단이 통상의 기술자에게는 자명하다.
특히 매우 농축된 공급 현탁액을 사용할 때, 농축물의 제거를 보다 효율적이고 신뢰할 수 있도록 하기 위해 연동 펌프(2510)가 사용될 수도 있다. 연동 펌프(2510)를 사용하면 사용자가 구심 펌프(4400)에만 의존하는 것보다 원심 분리기(1000)로부터 농축물의 흐름 속도를 보다 정밀하게 제어할 수 있는데, 이는 구심 펌프의 속도는 연동 펌프(2510) 속도만큼 쉽게 조정할 수 없기 때문이다.
또한, 농축물의 점도를 줄이기 위해 희석 펌프(5150)를 이용하여 희석 경로(5000)를 통해 농축 펌프 챔버(4420)로 멸균 수 또는 완충액과 같은 희석제를 펌핑 할 수 있다. 유용한 희석제에 대한 보다 완전한 논의는 위에서 찾을 수 있다. 연동 펌프(2510) 또는 희석제 펌프(5150) 중 하나 또는 둘 모두가 작동하는 속도는 농축물 배출 연결부(2500)에 위치한 농도 센서(4430)에 응답하는 자동화된 제어기(도시되지 않음)에 의해 제어될 수 있다. 제어기는 농도 센서(4430)에 반응하여 농축물의 입자 농도에 따라 희석제 첨가 및 농축물 제거를 위한 펌프 속도를 독립적으로, 표준 공급/배출 사이클과 연결하여 함께, 농축물 내 입자 농도에 따라 농축물 제거와 희석제 공급 모두에 대한 시작, 정지 또는 펌프 속도를 조정하게 프로그램 될 수 있다.
도 16은 연속적으로 농축물 및 여액 공급을 생산하기 위해 연속 분리 처리를 제공하는 원심 분리기와 관련하여 사용되는 코어의 대안적인 예시적인 실시형태를 보여준다. 코어(10)는 원심 분리기의 회전 가능한 볼에 위치하도록 구성된 이전에 논의된 것과 유사하다. 원심 분리기 볼과 코어는 처리하는 중에 축(12)을 중심으로 회전한다. 장치는 고정 어셈블리(14) 및 회전 가능한 어셈블리(16)를 포함한다.
전술한 실시형태에서와 같이, 고정 어셈블리(14)는 공급 튜브(18)를 포함한다. 공급 튜브(18)는 축(12)과 동축이고, 분리 챔버의 바닥 또는 코어의 공동(22)에 인접한 개구(20)에서 종결된다. 고정 어셈블리는 여액 구심 펌프(24)를 추가로 포함한다. 이하에서 더 상세히 설명되는 여액 구심 펌프(24)의 예시적인 실시형태는 유입 개구(26) 및 환형 유출 개구(28)를 포함한다. 환형 유출 개구는 여액 튜브(30)와 유체 연통한다. 여액 튜브는 공급 튜브(18)와 동축으로 이를 둘러싸며 연장된다.
이 예시적인 실시형태에서, 여액 구심 펌프(24)는 여액 펌프 챔버(32)에 위치된다. 여액 펌프 챔버는 회전 가능한 어셈블리의 일부인 벽에 의해 정의되고 작동 중에 액체 여액 풀에 노출되는 여액 구심 펌프의 유입 개구(26)를 제공한다.
예시적인 실시형태는 농축물 구심 펌프(34)를 더 포함한다. 예시적인 실시형태의 농축물 구심 펌프(34)는 또한 나중에 상세히 논의되는 것과 유사한 구성 일 수 있다. 예시적인 장치에서 농축물 구심 펌프(34)는 구심 펌프의 환형 주변을 경계하는 벽에 위치된 유입 개구(36)를 포함한다. 농축물 구심 펌프(34)는 원심 펌프의 주변 직경보다 더 큰 주변 직경을 갖는다는 점에 유의해야 한다. 농축물 펌프는 환형 유출 개구(38)를 더 포함한다. 환형 유출 개구(38)는 농축물 출구 튜브(40)와 유체 연결된다. 농축물 출구 튜브는 중심 관(30)과 동축으로 둘러싸며 연장된다.
예시적인 실시형태에서 농축물 구심 펌프의 유입 개구(36)는 농축물 펌프 챔버(42)에 위치한다. 농축물 펌프 챔버는 회전 가능한 어셈블리(16)의 벽에 의해 획정된다. 작동 중에, 농축물 구심 펌프의 유입 개구(36)가 농축물 펌프 챔버(42) 내 농축물에 노출된다. 농축물 펌프 챔버(42)는 상부 부분(44)에 의해 수직으로 바운드 되어 있다. 적어도 하나의 유체 밀봉(46)이 유출 튜브(40)의 외주와 상부 부분(44) 사이에서 연장된다. 예시적인 밀봉(46)은, 분리 챔버 내부에서 유체가 빠져 나가는 위험을 줄이고, 내부 코어의 외부 영역에서 오염 물질이 유입되는 것을 방지하도록 구성된다.
원심 분리기가 작동하는 중에, 공동 또는 분리 챔버를 포함하는 볼 및 코어는 회전 방향으로 축(12)을 중심으로 회전된다. 회전 방향의 회전은 공급 튜브(18)를 통해 유입된 세포 현탁액을 여액 튜브(30)를 통해 배출되는 여액과 농축물 유출 튜브(40)를 통해 배출되는 농축물로 분리하도록 작동한다.
세포 현탁액은 분리 챔버의 바닥에 있는 튜브 개구(20)를 통해 분리 챔버(22)로 들어간다. 세포 현탁액은 원심력과 복수의 가속 베인(48)을 통해 바깥쪽으로 이동한다. 현탁액이 가속 베인에 의해 바깥쪽으로 이동함에 따라 세포 현탁액 물질은 원심력에 의해 작용하여 세포 물질이 분리 챔버의 외측을 경계하는 환형 테이퍼 형 벽(50)을 향해 바깥쪽으로 이동하게 한다. 농축된 세포 물질은 테이퍼 진 벽(50)에 대해 그리고 복수의 농축물 슬롯(52)을 통해 도시된 바와 같이 바깥쪽 및 위쪽으로 이동하도록 압박된다. 농축 물질은 농축물 슬롯을 넘어 농축물 구심 펌프(34)에 의해 농축물이 배출되는 농축 펌프 챔버(42)로 위쪽으로 이동한다.
예시적인 장치에서, 작동 중에 세포가 없는 여액은 분리 챔버(22)의 내부를 경계하는 수직 환형 벽(54)에 근접하게 위치된다. 여액 물질은 여액 펌프를 경계하는 환형 베이스 구조의 여액 구멍(56)을 통해 위쪽으로 이동한다. 여액은 여액 구멍(56)을 통해 위쪽으로 이동하고 여액 챔버에서 액체 여액 풀을 형성한다. 여액 챔버로부터, 여액은 여액 구심 펌프(24)의 작동을 통해 이동되고 코어로부터 여액 튜브(30)를 통해 전달된다.
도 16의 예시적인 실시형태에서, 농축물 및 여액 펌프는 일반적으로 도 17에 도시된 것과 같은 구성을 가질 수 있다. 도 17에서, 여액 구심 펌프(24)는 등각 분해도로 표현되어 있다. 도 17에 도시된 바와 같이, 예시적인 구심 펌프는 제1 플레이트(58) 및 제2 플레이트(60)로 구성된 디스크-형 본체를 갖는다. 작동 중에, 제1 플레이트와 제2 플레이트는 나사(62)로 표현되어 있는 파스너를 통해 해제 가능하게 체결 유지된다. 물론 다른 실시형태에서 다른 구성 및 체결 방법이 사용될 수 있음을 이해해야 한다.
예시적인 장치에서, 제2 플레이트(60)는 곡선형 와류 통로(64)의 3면을 경계하는 벽을 포함한다. 예시적인 장치에서 구심 펌프는 일반적으로 대향하는 한 쌍의 와류 통로(64)를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 다른 장치에서, 다른 개수 및 구성의 와류 통로가 사용될 수 있다.
예시적인 장치에서, 제1 및 제2 플레이트는 환형 둘레(66)를 형성하는 환형 수직 연장 벽(67)을 갖는 구심 펌프의 디스크-형 본체를 구성한다. 와류 통로(64)에 대한 입구 개구(68)는 환형 둘레에서 연장된다. 환형 수집 챔버(70)는 축(12)으로부터 반경 방향 외측으로 몸체에서 연장되고, 와류 통로에 유동적으로 연결된다. 환형 수집 챔버(70)는 입구 개구(68)로 들어오는 재료를 수용한다. 환형 수집 챔버(70)는 축(12)과 동축인 환형 출구 개구와 유체 연결된다. 여액 구심 펌프를 위한 예시적인 장치에서, 환형 배출 개구는 공급 튜브(18)의 외벽과 배출구가 중심 배출 튜브(30)에 유동적으로 연결된 제2 플레이트(60)의 내벽 사이에서 연장되는 환형 공간이다.
예시적인 장치에서 각각의 와류 통로(64)는 와류 통로가 볼 및 분리 챔버의 회전 방향을 향해 만곡되도록 구성되며, 회전 방향은 도 17에서 화살표 R로 표시되어 있다. 예시적인 장치에서, 와류 통로를 경계하고 회전 방향을 향하는 수직으로 연장하는 벽(74)은 각각 회전 방향을 향해 만곡된다. 와류 통로를 수평으로 경계하는 벽(74)의 곡선 구성은 예시적인 장치의 향상된 펌핑 특성을 제공한다. 또한, 예시적인 장치에서 각각의 와류 통로의 대향하는 경계 벽(76)은 유사한 곡선 구성을 갖는다. 와류 통로를 수평으로 경계하는 수직으로 연장된 벽의 곡선 구성은 각각의 입구에서 수집 챔버로의 각 와류 통로의 일정한 단면적을 제공한다. 이러한 일관된 단면적은 벽(74 및 76) 사이에서 연장되고 한쪽에서 수직으로 와류 통로를 경계하는 일반적으로 평평한 벽(78)의 사용을 통해 추가로 달성된다. 또한 예시적인 실시형태에서, 제1 플레이트(58)는 플레이트가 구심 펌프의 디스크-형 본체를 형성하도록 조립될 때 내측을 향하는 그 측면에 일반적으로 평면 원형면(80)을 포함한다. 이러한 예시적인 장치에서, 면(80)은 구심 펌프의 양 와류 통로(64)의 측면을 수직으로 경계하는 역할을 한다.
물론, 한 쌍의 플레이트를 포함하되, 한 상의 플레이트 중 하나는 곡선형 와류 통로의 4개의 측면 중 3개를 경계하는 벽이 있는 리세스를 포함하고, 다른 하나는 와류 통로의 나머지 측면을 경계하는 표면을 포함하는, 이 예시적 장치는 예시적인 것임을 이해해야 한다. 다른 장치에서, 다른 구성 및 구조가 사용될 수 있음을 이해해야 한다.
도 16에 도시된 예시적인 구심 펌프 구조에서, 구심 펌프 구조가 사용되며, 비슷한 크기의 페어링 디스크-형 구심 펌프보다 더 많은 액체를 이동시킬 수 있다. 또한, 예시적인 구성은 비교 가능한 페어링 디스크보다 액체의 가열을 덜 발생시킨다.
또한, 이전에 논의된 예시적인 장치에서, 여액 구심 펌프(24)의 환형 둘레는 농축물 구심 펌프(34)의 둘레보다 더 작은 외경을 갖는다. 예시적 장치에서, 이 구성은 여액 펌프 챔버(32)에 형성되는 액상 여액의 풀에서 여액 구심 펌프가 너무 많은 양의 액체를 제거하는 것을 방지하는 데에 사용된다. 여액 펌프 챔버 내에 충분한 양의 액상 여액이 존재하도록 하는 것은, 여액 구심 펌프의 유입구 주변의 여액에서 파동이 형성되지 않도록 하는 데에 도움이 된다. 충분한 액상 여액보다 적은 양으로부터 발생되는 파동의 형성은 진동을 야기할 수 있으며, 원심 분리기 및 코어의 다른 발마직하지 않은 특성을 유발할 수 있다.
예시적인 장치의 농축물 펌프의 더 큰 환형 주변부는 물질이 농축물 구심 펌프를 통해 코어 밖으로 우선적으로 흐르도록 한다. 예시적인 장치에서, 농축물 배출 튜브(40) 하류에서 농축물의 유동은 코어로부터의 농축물 유동에 대한 여액 유동의 비율을 제어하도록 제어될 수 있다.
추가로 예시적인 실시형태에서, 설명된 구성을 갖는 구심 펌프를 사용하여, 원심 분리기의 특성 및 유동 특성이 수행되는 분리 처리의 특정 재료 및 요건에 맞춰질 수 있다. 구체적으로 구심 펌프의 환형 둘레의 직경은 특정 처리 활동에 대한 최적의 특성을 달성하기 위한 크기로 조정될 수 있다. 예를 들어, 구심 펌프의 둘레의 직경이 클수록 배출구에서 더 큰 유량과 압력을 얻을 수 있다. 더욱이 더 큰 직경은 상대적으로 작은 직경보다 더 큰 혼합을 생성하는 경향이 있다. 그러나 더 큰 직경은 구심 펌프의 더 작은 주변 직경보다 더 큰 가열을 초래한다. 따라서 더 적은 가열을 달성하기 위해 더 작은 직경의 주변부가 사용될 수 있다. 또한, 상이한 크기, 면적 및 입구 개구의 수 및 상이한 와류 통로 구성이 특정 분리 공정의 목적을 위해 원하는 대로 유동 및 압력 특성을 변화시키기 위해 이용될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
도 19는 세포 현탁액을 처리하는 동안 본 출원에서 공동으로 대안적으로 지칭되는 분리 챔버 내의 양압을 보장하는 데 사용되는 예시적인 시스템을 개략적으로 도시한다. 이전의 예시적인 실시형태들과 관련하여 논의된 바와 같이, 일반적으로 분리 챔버 내에서 항상 대기압보다 높은 양의 압력을 보장하는 것이 바람직하다. 이렇게 하면 고정 어셈블리와 코어의 회전 가능한 어셈블리 사이에서 작동 가능하게 연장되는 하나 이상의 유체 밀봉을 통과하여 오염 물질이 분리 챔버로 유입될 위험이 줄어든다. 또한 앞서 논의된 바와 같이, 유체 밀봉의 내부 면과 접촉하는 분리 챔버 내에서 공기를 양의 압력으로 유지하는 것이 일반적으로 바람직하다. 밀봉에 인접하는 에어 포켓이 있으면 밀봉이 처리 중인 재료와 접촉하는 것을 방지하고 처리된 물질로 오염 물질이 유입될 위험과 분리 챔버에서 재료가 빠져나가는 위험을 줄일 수 있다.
도 19와 관련하여 설명된 예시적인 시스템은 분리 챔버에서 일관된 양의 압력을 유지하고 오염 물질의 유입 및 처리된 물질의 유출 위험을 줄이는 역할을 한다.
도 19에 개략적으로 도시된 바와 같이, 원심 분리기는 회전 가능한 볼(82)을 포함한다. 원심 분리기 볼은 모터(86) 또는 다른 적절한 회전 장치에 의해 축(84)을 중심으로 회전할 수 있다.
도시되어 있는 예시적인 원심 분리기 구조는 본 명세서에서 분리 챔버로도 호칭되는 공동(90)을 둘러싸는 회전 가능한 1회용 코어(88)를 포함한다.
전술한 다른 실시형태와 같이, 예시적인 코어는 공동의 바닥 영역에 인접하게 위치된 유입 개구(94)를 갖는 현탁액 유입 공급 튜브(92)를 포함하는 고정 어셈블리를 포함한다. 고정 어셈블리는 적어도 하나의 구심 펌프(96)를 추가로 포함한다. 예시적인 실시형태의 구심 펌프는 그 주변에 인접한 적어도 하나의 펌프 입구(98) 및 구심 펌프의 중심에 인접한 펌프 출구(100)를 갖는 디스크-형 본체를 포함한다. 펌프 출구는 여액 출구 튜브(102)와 유체 연결되어 있다. 여액 출구 튜브는 이전에 논의된 것과 유사한 방식으로 서스펜션 유입 튜브와 동축으로 둘러싸며 연장된다. 분리 챔버를 포함하는 유체의 회전 가능한 상부 부분(104)은 입구 튜브 및 출구 튜브에 대해 코어의 공동을 유체적으로 밀봉하도록 작동하는 적어도 하나의 밀봉(106)과 작동하게 연결된다. 적어도 하나의 밀봉(106)은 고정된 중심 출구 튜브(102)의 외부 환형 표면과 도시된 바와 같이 공동(90)을 내부적으로 둘러싸는 상부 내부 벽을 갖는 코어의 회전 가능한 상부 부분(104) 사이의 밀봉 관계에서 작동 적으로 연장된다.
예시적인 장치에서 입구 튜브(92)는 펌프(108)에 유체적으로 연결된다. 예시적인 장치에서, 펌프(108)는 세포 현탁액에 손상을 일으키지 않고 세포 현탁액을 펌핑하는 데에 효과적인 연동 펌프이다. 물론 이러한 유형의 펌프는 예시적이며 다른 장치에서는 다른 유형의 펌프가 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 또한 예시적인 장치에서 펌프(108)는 가역적이다. 이는 펌프(108)가 공급 펌프로서 작용하여 유입 라인(110)으로부터 제어된 속도로 유입 튜브로 세포 현탁액을 펌핑할 수 있게 한다. 추가로 예시적인 장치에서, 펌프(108)는 세포 농축물이 원심 분리 작용에 의해 분리된 후에 농축물 제거 또는 배출 펌프로서 작동할 수 있다. 이 기능을 수행함에 있어서, 펌프(108)는 세포 현탁액이 분리 챔버로 공급될 때 유입 튜브(92) 내의 물질의 흐름을 역전시킴으로써 분리 챔버로부터 세포 농축물을 펌핑하도록 작동한다. 이어서 세포 농축물은 농축물 라인(112)으로 펌핑된다. 도 19에 도시된 바와 같이, 입구 라인(110) 및 농축물 라인(112)은 각각 밸브(114 및 116)에 의해 선택적으로 개방 및 폐쇄될 수 있다. 예시적인 실시형태에서, 밸브(114 및 116)는 가요성 라인 또는 튜브를 통한 유동을 개방 및 폐쇄하는 핀치 밸브를 포함한다. 물론 이 접근법은 예시적이며 다른 장치에서 다른 접근법이 사용될 수 있음을 이해해야 한다.
예시적인 시스템에서, 여액 배출 튜브(102)는 여액 배출 라인(118)에 유체적으로 연결되어 있다. 여액 배출 라인은 여액 배출 펌프(120)에 유동적으로 연결된다. 예시적인 장치에서, 여액 배출 펌프(120)는 가변 유량 펌프로, 유량을 선택적으로 조절할 수 있다. 예를 들어, 일부 예시적인 장치에서, 펌프(120)는 펌프를 통한 유량을 선택적으로 증가 또는 감소시키기 위해 속도가 제어될 수 있는 모터를 포함하는 연동 펌프를 포함할 수 있다. 여액 배출 펌프의 출구는 처리된 여액을 적절한 수집 챔버 또는 기타 처리 장치로 전달한다.
도 19에 개략적으로 도시된 예시적인 장치에서, 압력 감쇠 저장소(122)는 여액 배출 튜브(102)와 펌프(120)의 중간에 있는 여액 배출 라인(118)에 유체적으로 연결된다. 예시적인 장치에서, 압력 감쇠 저장소는 일반적으로 수직으로 유체 기밀 관계로 액상 여액을 유지하도록 구성된 내부 영역을 가진 수직으로 확장된 용기를 포함한다. 압력 감쇠 저장소는 여액 배출 라인(118)에 유동적으로 연결된 바닥 포트(124)를 포함한다.
저장소(122)의 반대쪽에는 상부 포트(126)가 있다. 상부 포트는 공기압에 노출된다. 예시적인 장치에서, 상부 포트는 개략적으로 128로 표시된 상승된 기압의 소스로부터의 기압에 노출된다. 예시적인 실시형태에서, 상승된 압력의 소스는 시스템 작동을 위해 필요한 범위 내에서 대기압보다 높은 상승된 공기 압력 소스를 제공하기 위한 압축기, 공기 저장 탱크 또는 다른 적절한 장치를 포함할 수 있다. 고압 소스(128)로부터의 공기는 살균 필터(130)를 통과하여 불순물을 제거한다. 조절기(132)는 압력 감쇠 저장소의 상부 포트에서 대기보다 높은 일반적으로 일정한 기압 수준을 유지하도록 작동한다. 예시적인 장치에서, 공기압 조절기는 원하는 수준에서 일반적으로 일정한 공기압이 유지되는 것을 보장하기 위해 전자식 고속 작동 조절기를 포함한다. 예시적인 고속 작동 조절기(132)는 압력이 원하는 수준 아래로 떨어질 때 상단 포트(126)에서 작용하는 압력을 빠르게 증가시키도록 작동하고, 상단 포트에서 작용하는 압력이 설정 값보다 높을 경우 조절기를 통해 압력을 빠르게 완화한다.
일부 실시형태에서, 조절기 출구는 또한 가상으로 개략적으로 도시된 공기 라인(143)을 통해 분리 챔버의 상부 부분(104)의 내부와 작동 유체 연결될 수 있다. 이러한 예시적인 장치에서, 저장소의 상부 포트(126)에 작용하는 조절기의 출구 압력은, 또한 공기 라인(143)을 통해 구심 펌프 입구 위의 공동 레벨까지 아래로 연장되는 분리 챔버 내부의 공기 포켓 위와, 적어도 하나의 밀봉(106)의 내부에 그리고 축(84)에 근접한 영역으로부터 상부(104) 내부의 상부 내부 벽까지 반경 방향으로 작용한다. 예시적인 장치에서 라인(143)은 여액 출구 튜브(102) 및 입구 공급 튜브(92)를 포함하는 어셈블리의 고정 구조를 통해 연장되는 적어도 하나의 분리된 통로를 통해 적어도 하나의 밀봉 아래의 분리 챔버 내의 영역에 양의 압력을 가한다. 공기 라인(143)의 적어도 하나의 예시적인 분리된 통로는 분리 챔버에 대한 적어도 하나의 공기 개구(145)를 통해 상부 부분(104)의 내부에 공기 압력을 적용한다. 예시적인 적어도 하나의 개구(145)는 출구 튜브(102)의 외부 표면 외부, 구심 펌프로의 유입구(98) 위, 그리고 적어도 하나의 밀봉(106) 아래에 위치한다. 물론, 분리 챔버의 공기 포켓 및 적어도 하나의 밀봉의 내측에 양의 공기 압력을 제공하는 라인은 예시적이며, 다른 실시형태에서, 다른 구조 및 접근법이 사용될 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
압력 감쇠 저장소(122)의 예시적인 장치에서, 상부 액체 레벨 센서(134)는 압력 감쇠 저장소의 내부 내의 액상 여액을 감지하도록 구성된다. 상부 액체 레벨 센서는 상부 수위에서 액체를 감지하도록 작동한다. 하부 액체 레벨 센서(136)는 더 낮은 액체 레벨에서 저장소 내의 액체를 감지하도록 위치된다. 높은 액체 레벨 센서(138)는 상부 액체 레벨 위의 저장소에서 높은 레벨을 감지하도록 위치된다. 액체 레벨이 높은 센서는 시스템을 종료하거나 다른 적절한 안전 조치를 취해야하는 비정상적인 상태를 나타내기 위해 허용할 수 없을 정도로 높은 레벨의 액체 레벨을 감지하도록 배치된다. 예시적인 장치에서, 액체 레벨 센서(134, 136 및 138)는 압력 감쇠 저장소 내에서 이에 인접한 액상 여액의 레벨을 감지하기에 적합한 용량성 근접 센서를 포함한다. 물론 이러한 유형의 센서는 예시적이며 다른 장치에서 다른 센서 및 접근 방식이 사용될 수 있음을 이해해야 한다.
예시적인 실시형태는 시스템의 작동에 적절할 수 있는 다른 컴포넌트들을 추가로 포함한다. 이 다른 컴포넌트들은 다른 밸브, 라인, 압력 연결 또는 특정 시스템에 적합한 현탁액, 여액 및 농축물의 처리 및 취급을 수행하기 위한 다른 적절한 컴포넌트를 포함할 수 있다. 이것은 여액 배출 라인(118)의 개방 및 폐쇄 상태를 제어하기 위해 개략적으로 도시된 밸브(140)와 같은 추가 밸브를 포함할 수 있다. 포함되는 추가 라인, 밸브, 연결 또는 기타 아이템들은 시스템의 특성에 따라 달라질 수 있다.
도 19의 예시적인 시스템은 대안적으로 제어기로 지칭될 수 있는 적어도 하나의 제어 회로(142)를 추가로 포함한다. 예시적인 적어도 하나의 제어 회로(142)는 하나 이상의 프로세서(144)를 포함한다. 프로세서는 개략적으로 도면부호 146으로 표시된 하나 이상의 데이터 저장소(146)와 작동 연결되어 있다. 본 출원에 사용되는 바와 같이, 프로세서는 정보를 해결하고 다른 장치를 제어하거나 다른 동작을 수행하는 데에 사용될 수 있는 출력을 제공하기 위해, 외부 소스로부터 저장되거나 수신된 하나 이상의 데이터 내에 저장된 데이터를 처리하기 위한 프로세서 실행 명령을 통해 작동하게 구성된 임의의 전자 장치를 지칭한다. 하나 이상의 제어 회로는 제어 회로가 데이터를 수신, 저장 또는 처리하고 다른 동작을 수행할 수 있도록 동작하는 하드웨어 회로, 소프트웨어, 펌웨어 또는 애플리케이션으로 구현될 수 있다. 예를 들어, 제어 회로는 마이크로프로세서, CPU, FPGA, ASIC 또는 다른 집적 회로 또는 전자 컴퓨팅 장치의 방식으로 기능을 수행할 수 있는 다른 유형의 회로 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 또한 데이터 저장소는 RAM, 플래시 메모리, 하드 드라이브, 솔리드 스테이트 장치, CD, DVD, 광학 메모리, 자기 메모리 또는 기타 회로 판독 가능 매체 또는 매체와 같은 휘발성 또는 비-휘발성 메모리 장치 중 하나 이상에 해당할 수 있음을 이해해야 한다. 컴퓨터 실행 가능 명령 및/또는 데이터가 저장될 수 있다.
회로 실행 명령어는 본 명세서에 설명된 것과 같은 동작을 수행하는 루틴, 서브루틴, 프로그램, 실행 스레드, 객체, 방법론 및 기능을 포함하지만 이에 제한되지 않는 복수의 프로그래밍 언어 및 형식 중 임의의 명령어를 포함할 수 있다. 제어 회로에 대한 구조는 Ramesh S. Gaonker(Prentice Hall, 2002)의 Microprocessor Architecture, Programming, and Applications with the 8085라는 제목의 서적에 설명된 원리를 포함하고 이에 대응하며 활용할 수 있다. 물론 이러한 제어 회로 구조는 예시적이며 다른 실시형태에서는 정보를 저장, 처리, 해결 및 출력하기 위한 다른 회로 구조가 사용될 수 있음을 이해해야 한다.
예시적인 장치에서, 적어도 하나의 제어 회로(142)는 센서(134, 136 및 138)와 같은 적어도 하나의 센서와 적절한 인터페이스를 통해 작동 연결된다. 적어도 하나의 제어 회로는 또한 가변 유량 배출 펌프(120)와 작동 연결된다. 또한 일부 예시적인 실시형태에서, 적어도 하나의 제어 회로는 또한 모터(86), 펌프(108), 조절기(132), 공기압 소스(128), 유체 제어 밸브 및 기타 장치와 같은 다른 장치와 작동 연결될 수 있다.
예시적인 적어도 하나의 제어 회로는 데이터 저장소(146)에 저장된 회로 실행 명령에 따라 데이터를 수신하고 이러한 장치를 제어하도록 작동한다. 예시적인 장치에서, 유체 감쇠 저장소의 유체 레벨(147)은 여액 배출 튜브(102) 내 압력에 대응하는 특성이다. 공기 라인(143)을 사용하지 않는 하나의 예시적인 구현에서, 여액 배출 튜브의 압력이 코어의 상부 부분(104)의 압력 및 밀봉(106)에 인접하는 분리 챔버 내 압력의 특성을 나타낸다는 사실이, 배출 펌프 및 기타 컴포넌트의 작동을 제어하기 위해 사용된다. 이전에 논의된 바와 같이, 음압으로 인해 발생할 수 있는 오염 물질의 분리 챔버로의 유입을 방지하기 위해, 분리 챔버 내의 적어도 하나의 밀봉에 인접한 공기 포켓과 대기압 이상의 양압을 유지하는 것이 바람직하다. 그러나 분리 챔버 내에서 유체 레벨이 너무 높아지면 처리되는 압력과 현탁액 재료가 밀봉을 넘쳐 잠재적인 오염물에 원하지 않게 노출되고 및 처리되는 재료의 손실을 초래할 수 있다. 이는 구심 펌프의 배출구와 연결된 여액 라인 상의 배압이 너무 높은 상황에서 발생할 수 있다.
예시적인 장치에서, 볼 속도는 구심 펌프의 상응하는 펌핑력 및 펌프 출력 압력 레벨을 생성한다. 구심 펌프의 이 펌프 출력 압력 레벨은 볼과 코어의 회전 속도에 따라 달라진다. 공기 라인(143)을 사용하지 않는 예시적인 장치는 여액 배출 튜브 상에서 제어되는 배압을 제공한다. 배압은 펌프(120)를 작동시키는 모터의 속도와 압력 감쇠 저장소의 액체 레벨(147)을 제어함으로써 제공된다. 배압은 펌프 출력 압력 수준보다 낮게 유지되지만(구심 펌프가 분리 챔버에서 원심력을 전달할 수 있도록), 오염 물질이 밀봉을 지나쳐 분리 챔버 내로 침투하지 않도록 대기보다 높은 양의 압력으로 유지되고, 공기의 상승된 압력이 밀봉에 인접한 분리 챔버의 내부에 유지되어 처리되는 현탁액의 성분으로부터 밀봉을 격리한다.
예시적인 장치에서, 압력 감쇠 저장소의 상부 포트(126)에 적용된 상승된 압력은 조절기(132)에 의해 유지된다. 또한 펌프(120)의 속도를 제어하는 적어도 하나의 제어 회로(142)에 의해 센서(134)에 의해 감지되는 상부 액체 레벨과 하부 액체 레벨(136) 사이의 액체 레벨(147)을 유지하고, 분리 챔버의 상단 영역의 압력이 원하는 일정한 값으로 유지되고 여액이 밀봉과 접촉하거나 밀봉을 범람하지 않도록, 분리 챔버에서 나오는 여액 유동이 제어된다.
공기 라인(143)을 사용하는 대안적인 실시형태에서, 조절기의 양압 레벨은 저장소(122)의 유체와 구심 펌프 입구 위의 분리 챔버 영역 모두에 작용한다. 두 지점에 적용되는 공기의 양압 수준이 동일하기 때문에, 여액 배출 라인의 배압(저장조의 유체 위에 적용되는 압력)은 사실상 분리 챔버의 상단에서의 공기 포켓의 압력과 항상 동일하다. 이를 통해 구심 펌프가 두 압력의 순 효과(net effect) 없이 작동할 수 있다.
이 예시적인 실시형태에서, 펌프(120) 및 다른 시스템 컴포넌트는, 여액 생산 동안에 항상 저장소(122)의 내부 내에 적절한 양의 공기가 있음을 보장하도록, 적어도 하나의 제어 회로(142)에 응답하여 제어된다. 이것은 저장조가 펌프(120)의 펌핑 작용에 의해 야기될 수 있는 여액 배출 라인 압력의 변원하는 감쇠 효과를 제공하는 것을 보장한다. 이것은 센서(134)에 의해 감지된 상부 액체 레벨보다 높지 않게 저장조(122) 내의 액체를 유지함으로써 수행된다. 또한, 저장소의 액체 레벨은 센서(136)에 의해 감지된 바와 같이 하부 액체 레벨보다 높게 유지되도록 제어된다. 이것은 구심 펌프가 공기를 펌핑하지 않고 여액을 통기하지 않도록 보장한다.
예시적인 장치에서, 분리 챔버로부터의 여액 흐름은 적어도 하나의 제어 회로의 작동을 통해 제어된다. 예시적인 제어 회로는 펌프(108)에 의해 분리 챔버(90)로 유입되는 세포 현탁액의 유입 유동을 일반적으로 일정한 속도로 유지하기 위해 처리 조건 동안 시스템을 작동할 수 있으며, 분리 프로세스는 여액과 세포 농축물을 분리하기 위해 볼 속도를 일정하게 유지하게 작동하는 모터(86)와 함께 이루어진다. 예시적인 장치는 구심 펌프로부터의 여액 배출 라인에 이상적으로 일정한 배압을 유지하는 한편, 적어도 하나의 밀봉(106)을 여액과 처리되는 농축물 물질로부터 격리시키기 위해 분리 챔버 내의 공기를 에어 포켓의 하부 수준보다 높게 유지하도록 작동한다.
예시적인 장치에서, 압력 감쇠 저장소에서 조절기의 작동을 통해 유지되는 압력은 대기압보다 약 2 kpa(0.29 psi) 높게 설정된다. 예시적인 시스템에서, 이 압력은 세포 현탁액 처리의 모든 단계 동안 밀봉 통합성(integrity) 및 격리(isolation)가 유지되도록 보장하기에 적합한 것으로 밝혀졌다. 물론 이 값은 예시적이며, 다른 장치에서 다른 압력 값 및 압력 감쇠 저장소 구성, 센서 및 기타 특징이 이용될 수 있음을 이해해야 한다.
도 20은 여액 배출 튜브 및 분리 챔버의 상부 부분 내에서 원하는 압력 레벨을 유지하는 것과 관련된 적어도 하나의 제어 회로(142)의 작동을 통해 실행되는 예시적인 논리를 개략적으로 도시한다. 일부 예시적인 실시형태에서, 제어 회로는 표현된 것보다 많은 추가의 기능 또는 상이한 기능을 수행할 수 있다는 것을 이해해야한다. 이들 기능은 전술한 압력 제어 기능 외에도 원심 분리기 작동을 위한 여러 프로세스 및 단계의 전반적인 제어를 포함할 수 있다. 도 20에 도시된 바와 같이, 초기 서브루틴 단계(148)에서, 적어도 하나의 제어 회로(142)는 원심 분리기 작동이 현재 분리 챔버로부터 여액이 배출되는 모드에 있는지 여부를 결정하도록 동작한다. 만약 그렇다면, 적어도 하나의 제어 회로는 여액 배출 펌프(120)가 여액 배출 라인(118)을 통해 전달되는 여액 배출을 위해 작동하게 하도록 작동한다. 이것은 펌프의 모터의 작동을 야기함으로써 행해질 수 있다. 예시적인 장치에서, 펌프(120)의 유량은 초기에 설정된 값이거나 또는 공정 중에 제어 회로 작동을 통해 결정되는 특정 작동 조건에 따라 변경될 수 있다. 여액 배출 펌프의 작동은 단계 150으로 표시된다.
그 다음, 적어도 하나의 제어 회로는 액체가 고위 액체 레벨 센서(138)의 고 레벨에서 감지되는지 여부를 단계 152에서 결정하도록 동작한다. 만약 그렇다면, 이것은 바람직하지 않은 상태를 나타낸다. 액체가 센서(138)의 레벨에서 감지되면, 제어 회로는 이 상태를 해결하기 위한 단계를 수행하도록 동작한다. 이것은 펌프(120)를 작동시켜 그 유량을 증가시키고, 원심 분리기가 계속 작동하는 동안 일정 기간 내에 레벨이 떨어지는지에 대한 후속 결정을 내리는 것을 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 적어도 하나의 제어 회로는 유입되는 물질의 흐름을 감소시키기 위해 펌프(108)의 속도를 감소시킬 수 있다. 이러한 조치로 인해 일정 시간 내에 레벨이 떨어지지 않으면 추가 단계가 수행된다. 이러한 단계는 또한 볼(182)의 회전을 늦추거나 중지시키는 것을 포함할 수 있다. 이러한 동작은 또한 분리 챔버로 더 많은 현탁 물질이 도입되는 것을 방지하기 위해 펌프(108)의 작동을 중지하는 것을 포함할 수 있다. 일반적으로 시스템의 정상 작동을 종료하는 것으로 언급되는 이러한 단계는 단계 154로 표시된다.
액체가 고 레벨 센서(138)의 레벨에서 감지되지 않으면, 적어도 하나의 제어 회로가 다음에 작동하여 액체가 센서(134)의 상부 액체 레벨에서 감지되는지를 결정한다. 이것은 단계 156으로 표현된다. 상부 액체 레벨 센서에서 액체가 감지되면, 적어도 하나의 회로는 저장된 명령에 응답하여 속도를 증가시키고, 이에 따라서 배출 펌프(120)의 유량을 증가시킨다. 이는, 예시적인 실시형태에서, 펌프의 일부분인 모터의 속도를 증가시킴으로써 수행된다. 이것은 단계 158로 표현된다. 펌프의 유량을 증가시키면 더 많은 액체가 펌프(120)에 의해 이동함에 따라 압력 감쇠 저장소의 액체 레벨(147)이 떨어지기 시작한다.
단계 156에서 액체가 센서(134)의 상부 액체 레벨에서 감지되지 않으면, 적어도 하나의 제어 회로는 액체가 센서(136)의 하부 액체 레벨에서 감지되지 않는지에 대한 결정을 내리도록 동작한다. 이것은 단계 160으로 표현된다. 액체 레벨이 센서(136) 레벨에 있지 않으면, 제어 회로는 그 프로그래밍에 따라 작동하여 펌프(120)를 제어하여 유량을 감소시킨다. 이것은, 예시적인 실시형태에서, 모터의 속도를 늦춤으로써 수행된다. 이것은 단계 162로 표현된다. 예시적인 장치에서, 펌프(120)의 유속을 늦추면 액체 레벨(147)이 압력 감쇠 저장소에서 상승하기 시작한다. 레벨이 주어진 시간 내에 저장소 내에서 상승하지 않으면, 제어 회로는 이전에 논의된 셧 다운 단계 154와 관련된 동작과 같은 추가 동작을 유발하도록 프로그래밍에 따라 동작할 수 있다. 예시적인 실시형태의 제어 회로는 펌프(120)의 펌핑 속도를 변경하여 압력 감쇠 저장소 내의 레벨(147)을 여액을 생산하는 중에 센서(134 및 136)의 레벨 사이에서 일반적으로 일정한 레벨로 유지하도록 작동할 수 있다.
예시적인 장치에서, 압력 감쇠 저장소 내의 액체 위에 멸균 공기의 전반적으로 일정한 상승된 압력을 유지하는 것은 분리 챔버 내의 밀봉 및 여액 배출 라인에서 유사한 상승된 압력이 일관되게 유지되도록 하는 데 도움이 된다. 또한 예시적인 장치에서, 볼이 상이한 속도로 회전하는 동안에 원심 분리기의 상이한 작동 조건 동안 원하는 레벨에서 압력이 제어될 수 있다. 예를 들어, 분리 챔버가 초기에 세포 현탁액의 도입을 통해 상대적으로 빠른 속도로 채워지고 원심 분리기가 상대적으로 낮은 속도로 회전하는 조건이 포함된다. 분리 챔버로의 세포 현탁액 유속이 더 느린 속도로 발생하고 볼의 회전 속도가 더 높은 회전 속도로 증가하는 최종 충전의 후속 조건 동안 압력이 유지될 수도 있다. 또한, 현탁액을 볼로 공급하는 동안 및 분리 챔버에서 여액을 배출하는 동안 이전에 설명한대로 양압이 유지된다. 추가로 예시적인 실시형태에서, 적어도 하나의 제어 회로는 농축물이 분리 챔버 밖으로 펌핑 됨으로써 제거되는 기간 동안 양압을 유지하도록 작동할 수도 있다. 이러한 모든 조건에서 분리 챔버 내에서 양압을 유지하면 음압(대기압 미만) 조건으로 인해 발생할 수 있는 오염 및 기타 바람직하지 않은 조건의 위험이 줄어든다.
물론, 이들 피처, 컴포넌트, 구조 및 제어 방법론은 예시적이며, 다른 장치에서는 다른 접근법이 사용될 수 있음을 이해해야한다. 또한, 예시적인 장치는 여액과 농축물이 연속적으로 처리되는 모드가 아닌 배치 모드로 작동하는 시스템을 포함하지만, 여기의 원리는 이러한 다른 유형의 시스템에도 적용될 수 있다.
압력 감쇠 저장소는 바람직한 압력 레벨이 출구 튜브 및 분리 챔버에서 유지되는 것을 보장하는 데 도움이 되는 예시적인 실시형태에서 유용하지만, 다른 예시적인 실시형태에서는 다른 접근법이 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 일부 장치에서, 압력은 출구 튜브, 분리 챔버 또는 분리 챔버의 압력에 대응하는 다른 위치에서 직접 감지 및/또는 적용될 수 있다. 일부 구성에서, 배출 펌프의 유량은 적절한 압력 수준을 유지하도록 제어될 수 있다. 또 다른 구성에서, 예시적인 제어 회로는 적절한 압력 레벨을 유지하기 위해 코어 및/또는 적절한 밸브 또는 다른 흐름 제어 장치로 현탁액을 공급하는 펌프와 배출 펌프를 모두 제어하도록 작동할 수 있다. 이러한 대안적인 접근 방식은 사용되는 특정 원심 분리 장치와 처리되는 재료의 유형에 따라 바람직할 수 있다.
도 21은 세포 배양 배치 내의 세포를 연속 또는 반-연속 기반으로 세포 여액 및 세포 농축물로 분리하도록 특별히 구성된 대안적인 원심 분리 시스템(170)을 개략적으로 도시한다. 예시적인 시스템은 축(174)을 중심으로 회전할 수 있는 강성 원심 분리기 볼(172)을 도시한다. 볼은 내부에 1회용 구조(178)를 해제 가능하게 수용하도록 구성된 공동(176)을 포함한다. 강성 볼은 상부 개구(180)를 포함한다. 환형 고정 링 또는 개략적으로 표시된 다른 고정 구조(182)는 볼 공동 내에 1회용 구조(178)를 해제 가능하게 고정할 수 있다.
이 예시적인 실시형태의 예시적인 1회용 구조(178)는 축 방향으로 연장되는 공급 튜브(184)를 포함한다. 나중에 논의되는 바와 같이, 공급 튜브는 세포 배양 배치 물질을 1회용 구조(178)의 내부 영역(186)으로 운송하기 위해 사용된다. 공급 튜브(184)는 1회용 장치의 제1 축 방향 단부(188)의 상부에서 제2 축 방향 단부(192)의 하부 내부 영역에 있는 개구(190)까지 연장된다. 1회용 구조(178)는 제1 축 방향 단부에 인접하는 실질적으로 디스크 형상 부분(194)을 포함한다. 예시적인 디스크 형상 부분(194)은 일반적으로 강성이며, 이는 디스크 형상 부분이 강성 또는 세미-강성임을 의미하며, 환형 외주(196)를 포함한다. 환형 외주는 원심 분리기 볼 공동(176)의 상부 환형 경계 벽(198)과 맞닿도록 구성된다. 디스크 형상 부분(194)의 환형 외주는 1회용 구조가 그와 함께 회전하도록 강성 볼(172)과 결합하도록 구성된다.
예시적인 1회용 구조(178)는 중공 강성 또는 적어도 세미-강성 원통형 코어(200)를 추가로 포함한다. 코어(200)는 디스크 형상 부분(194)과 작동 가능하게 결합되고 그와 함께 회전 가능하다. 코어(200)는 디스크 형상 부분과 축 방향으로 정렬되고 1회용 구조의 상부 부분과 하부 부분의 축 방향 중간으로 연장된다. 코어(200)는 공급 튜브(184)가 연장되는 상부 개구(202) 및 하부 개구(204)를 포함한다.
디스크 형상 부분(194)은 실질적으로 원형의 여액 구심 펌프 챔버(206)를 포함한다. 여액 구심 펌프(208)가 챔버(206) 내에 위치한다. 실질적으로 환형의 여액 개구(210)는 여액 펌프 챔버(206)와 유체 연결되어 있다. 실질적으로 환형이란 개구가 연속적인 개구뿐만 아니라 환형 구조의 이산된 개구로 구성될 수 있다는 것을 의미한다. 여액 구심 펌프(208)는 여액 배출 튜브(212)와 유체 연결되어 있다. 여액 배출 튜브(212)는 공급 튜브(184)의 동축 주위 관계로 연장된다. 배출된 여액은 여액 구심 펌프의 주변에 있는 실질적으로 환형 개구를 통해 그리고 공급 튜브의 외부에 있는 여액 배출 튜브(212) 내의 환형 공간을 통과한다.
디스크 형상 부분(194)은 농축물 구심 펌프 챔버(214)를 추가로 포함한다. 농축물 구심 펌프 챔버(214)는 여액 구심 펌프 챔버(206) 위에 위치하는 실질적으로 원형의 챔버이다. 농축물 구심 펌프 챔버(214)는 그 안에 위치된 농축물 구심 펌프(216)를 갖는다. 농축물 구심 펌프는 농축물 배출 튜브(220)와 유체 연결되어 있다. 농축물 배출 튜브(220)는 중앙 배출 튜브(212)를 환형으로 둘러싸며 연장된다. 농축물은 농축물 구심 펌프의 주변에 있는 실질적으로 환상의 개구부 및 농축물 배출관(220)의 중심 배출관 외부에 있는 환형 공간을 통과한다.
실질적으로 환상의 농축물 개구(218)는 농축물 펌프 챔버(214)와 유체 연결되어 있다. 예시적인 장치에서, 실질적으로 환상의 농축물 개구 및 실질적으로 환상의 중앙 개구는 농축물 개구가 여액 개구의 반경 방향 외측에 배치된 동심 동축 개구이다. 물론 이러한 구조는 예시적이며 다른 실시형태에서 다른 접근법 및 구성이 사용될 수 있다.
예시적인 1회용 구조(178)는 가요성 외벽(222)을 추가로 포함한다. 가요성 외벽(222)은 예시적인 1회용 구조(178)의 작동 위치에서 강성 볼 공동(176)을 경계로 하는 벽과 작동 가능하게 지지된 결합으로 연장되는 유체 기밀 벽이다. 예시적인 장치에서 가요성 외벽(222)은 디스크 형상 부분(194)과 유체 기밀 연결로 작동 가능하게 결합된다. 가요성 외벽은 제2 축 방향 단부(192)에 인접하는 1회용 구조의 하부에 인접한 더 작은 내부 반경을 갖는 내부가 잘린 원추형을 갖는다.
예시적인 가요성 외벽(222)은 코어(200)의 적어도 일부를 둘러싸며 연장한다. 벽(222)은 환형 분리 챔버(224)를 추가로 둘러싼다. 분리 챔버(224)는 코어(200)의 외벽과 가요성 외벽(222) 사이에서 반경 방향으로 연장된다. 실질적으로 환형인 농축물 개구(218) 및 실질적으로 환형인 여액 개구(210)는 각각 분리 챔버(224)와 유체 연통한다.
예시적인 장치에서 가요성 외벽(222)은 텍스처링 된 외부 표면(226)을 갖는다. 텍스처링 된 외부 표면은 강성 볼(172)의 공동을 둘러싸는 표면과 가요성 외벽(222) 사이의 공간 밖으로 공기가 통과할 수 있도록 구성된다. 예시적인 장치에서, 텍스처된 외부 표면은 가요성 외부 벽의 실질적으로 전체 영역이 강성 볼과 접촉할 수 있다. 예시적인 장치에서, 텍스처링 된 외부 표면은 공기의 통과를 용이하게 하기 위해 그 사이에 공간 또는 리세스를 갖는 외부로 연장되는 돌출부 또는 딤플(228)의 하나 이상의 패턴을 포함할 수 있다. 1회용 구조(178)가 상부 개구(180) 또는 하부 개구(230)를 통해 그 내부에 위치될 때 공기가 볼 공동(176) 밖으로 통과할 수 있다. 예시적인 장치에서, 돌출부는 볼의 단단한 벽에 대한 라이너의 힘에 의해 높이가 감소할 수 있는 탄성이 있는 가변형 소재를 포함할 수 있다. 가요성 외벽(222)의 텍스처링 된 외부 표면은 공기 포켓이 원심 분리기의 강직한 볼과 1회용 구조 사이에 갇힐 위험을 감소시킨다. 이러한 에어 포켓은 불균형을 생성하거나 분리 프로세스에 악영향을 미치는 방식으로 분리 챔버의 윤곽을 변경할 수 있는 벽 윤곽의 불규칙성을 유발할 수 있다. 물론 설명된 공기 방출 구조는 예시적인 것이고 다른 실시형태에는 다른 공기 방출 구조가 사용될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
도 21에 도시된 예시적인 1회용 구조는 하부 강성 또는 세미-강성 디스크 형상 부분(232)을 추가로 포함한다. 강성 또는 세미-강성 재료는 작동 중에 그 형상을 유지하도록 작동한다. 예시적인 장치에서 하부 디스크 형상 부분(232)은 원뿔 형상을 가지며 수직으로 연장되는 벽 부분 또는 다른 구조에 의해 코어(200)의 하단과 작동적으로 부착 연결된다. 복수의 각도로 이격된 유체 통로(234)는 디스크 형상 부분(232)의 상부 표면과 코어의 반경 방향 외측 하부 사이에서 연장된다. 유체 통로(232)는 제2 축 방향 단부(192)의 바닥에 대해 방사상 외측 및 상향으로 연장되고, 공급 튜브(184)의 개구(190)를 통해 내부 영역(186)으로 들어가는 세포 배양 배치 재료의 세포가 방사상 외측 및 상향으로 통과하여 분리 챔버(224) 내로 들어가게 한다.
예시적인 장치에서, 가요성 외벽(222)은 1회용 구조의 제2 축 방향 단부(192)에서 하부 디스크 형상 부분(232) 아래로 연장된다. 가요성 외벽(222)은 하부 디스크 형상 부분(232)과 1회용 구조가 위치하는 공동을 경계하는 강성 볼(172)의 벽 표면의 중간으로 연장된다.
예시적인 장치에서, 공급 튜브(184), 여액 배출 튜브(212) 및 농축물 배출 튜브(220)뿐만 아니라 여액 구심 펌프(208) 및 농축물 구심 펌프(216)는 정지 상태를 유지하는 반면 원심 분리기 볼(172) 및 상부 디스크 형상 부분(194), 하부 디스크 형상 부분(232) 및 가요성 외벽(222)은 볼과 함께 그에 대해 회전한다. 적어도 하나의 환형 탄성 밀봉(236)은 농축물 배출 튜브(220)의 외부 표면과 상부 디스크 형상 부분(194) 사이에서 작동 가능하게 밀봉 결합으로 연장된다. 적어도 하나의 밀봉(236)은 이전에 논의된 것과 같은 방식으로 기밀 밀봉을 유지하여, 세포 처리 동안 내부 영역(186)에 공기 포켓이 유지되어 처리되는 세포 배양 배치 물질로부터 밀봉을 격리할 수 있다. 1회용 구조의 내부 영역 내에 유지되는 공기 포켓은 여액 구심 펌프(208) 및 농축물 구심 펌프(216)가 세포 배양 배치 물질과 유체 연통을 유지하도록 구성된다. 이전에 논의된 것과 같은 방식으로, 처리되는 세포 배양 배치 물질로부터 적어도 하나의 밀봉(236)을 적절하게 분리하기 위해 공기 포켓이 존재하도록 보장하기 위해 내부 영역 내에 양압이 유지될 수 있다. 대안적으로, 처리되는 재료로부터 밀봉의 격리를 유지하기 위해 다른 접근법이 이용될 수 있다.
예시적인 시스템(170)은 이전에 논의된 것과 같은 방식으로 동작한다. 세포 배양 배치 물질 내의 세포가 공급 튜브(184)를 통해 1회용 구조(178)의 내부 영역(186)으로 도입된다. 세포는 1회용 구조의 하부 축 방향 단부에 있는 공급 튜브 개구(190)를 통해 내부 영역(186)으로 들어간다. 원심력은 세포가 개구(234)를 통해 바깥쪽으로 그리고 분리 챔버(224) 내로 이동하게 한다. 바깥쪽 및 위쪽으로 테이퍼진 외벽(222)은 세포 농축물을 포함하는 세포 또는 세포 물질이 분리 챔버(224)의 방사상 바깥쪽 및 상부 영역에 인접하게 모이도록 한다. 일반적으로 세포가 없는 여액은 분리 챔버에서 코어(200)의 외벽에 인접한 방사상 안쪽에 수집된다.
예시적인 장치에서, 세포 여액은 실질적으로 환형의 여액 개구를 통해 위쪽으로 이동하여 여액 펌프 챔버로 이동한다. 여액은 여액 구심 펌프의 실질적인 환형 개구부를 통해 안쪽으로 통과한 다음 여액 배출 튜브(212)를 통해 위쪽으로 통과한다. 동시에 세포 농축물은 실질적으로 환형인 농축물 개구부(218)를 통과하여 농축물 구심 펌프 챔버(214)로 들어간다. 농축물은 농축물 구심 펌프(216)의 실질적인 환형 개구를 통해 내부로 통과한 다음 농축물 배출 튜브(220)를 통해 위쪽으로 통과한다. 이러한 예시적인 구성은 예시적인 시스템(170)이 연속 또는 세미-연속적으로 작동할 수 있게 한다. 시스템(170)의 작동은 시스템의 신뢰할 수 있는 확장된 작동 및 원하는 세포 농축물 및 일반적으로 별도의 출력 유체 스트림에서 세포가 없는 여액의 전달을 용이하게 하기 위해 나중에 논의되는 것과 같은 방식으로 제어될 수 있다.
도 22는 전반적으로 238로 지시된 대안적인 원심 분리 시스템을 도시한다. 시스템(238)은 1회용 구조(240)를 구비한다. 1회용 구조(240)는 대부분의 측면에서 이전에 설명된 1회용 구조(178)와 유사하다. 1회용 구조(178)와 관련하여 설명된 것과 일반적으로 동일한 1회용 구조(240)의 구조 및 특징 중 일부는 1회용 구조(178)를 설명하는 데 사용되는 것과 동일한 참조번호로 표시된다.
1회용 구조(240)는 강성 또는 세미-강성 하부 디스크 형상 부분(242)을 포함한다는 점에서 1회용 구조(178)와 상이하다. 하부 디스크 형상 부분(242)은 코어(200)의 하단부와 작동 연결되는 일반적으로 원뿔 형상 구조이다. 복수의 반경 방향 외측 및 상향 연장 유체 통로(244)는 코어(200)의 하단부와 하부 디스크 형상 부분(242) 사이에서 연장된다. 예시적인 하부 디스크 형상 부분(242)은 또한 각지게 이격된 복수의 반경 방향 연장 베인(246)을 포함한다. 이 예시적인 장치에서, 베인(246)은 디스크 형상 부분(242)의 바닥 부분으로부터 상향으로 연장되고 적어도 일부는 그 반경 방향 외측 부분에서 코어와 작동 결합한다. 예시적인 장치에서 베인(246)은 1회용 구조의 내부 영역 내에서 이동 및 분리를 용이하게 하기 위해 세포 배양 배치를 가속시킨다.
원심 분리 시스템(248)의 대안적인 예시적인 실시형태가 도 23에 도시되어 있다. 이 예시적인 실시형태는 1회용 구조(250)를 포함한다. 1회용 구조(250)는 이전에 설명된 1회용 구조(178)와 많은 측면에서 유사하다. 이전에 설명된 1회용 구조(178)의 것과 유사한 구조와 피처들의 일부가 동일한 참조 번호로 1회용 구조(250)에 라벨링 되어 있다.
예시적인 1회용 구조(250)는 하부 디스크 형상 부분(252)을 포함한다는 점에서 1회용 구조(178)와 상이하다. 하부 디스크 형상 부분(252)은 벽 부분 또는 다른 적절한 구조를 통해 코어(200)와 작동 가능하게 부착된 연결에 있는 강성 또는 세미-강성 원뿔 형상 구조이다. 하부 디스크 형상 부분(252)은 반경 방향 외측으로 연장되는 복수의 각지게 이격된 복수의 가속기 베인(254)을 포함한다. 가속기 베인(254)은 디스크 형상 부분(252)의 하부 원추형 측면으로부터 아래로 연장된다. 각각의 바로 각지게 인접한 베인(254) 쌍은 그 사이에서 연장되는 유체 통로를 갖는다. 이 예시적인 장치에서 가요성 외벽(222)은 베인(254)의 하단부와 공동(176)을 경계로 하는 강성 볼(172)의 벽 사이의 중간 관계로 연장된다. 이 예시적인 구성은 1회용 구조의 내부 영역 내에서 분리를 용이하게 하기 위해 세포 배양 배치 물질을 가속화하도록 작동하는 침지형 가속기를 제공한다. 물론, 본 명세서에 기술된 1회용 구조의 피처들은 상이한 특성을 갖는 상이한 유형의 물질 및 물질의 분리를 용이하게 하고 원하는 출력 유체 스트림을 달성하기 위해 상이한 구조로 조합될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
도 26은 대안적인 1회용 구조(304)를 도시한다. 1회용 구조(304)는 본 명세서에서 달리 언급되는 것을 제외하고는 이전에 설명된 1회용 구조(178)와 유사하다. 1회용 구조(178)의 요소와 동일한 요소는 도 26에서 동일한 참조 번호를 사용하여 지시되었다.
1회용 구조(304)는연속 환형 농축물 댐(306)을 포함한다. 농축물 댐(306)은 분리 챔버(224)에서 아래로 연장되고, 실질적으로 환형 농축물 개구(218)의 반경 방향 내측으로 배치된다. 단면으로 도시된 예시적인 환형 농축물 댐은 농축물 개구 아래로 연장되고, 축 방향 단면에서 개구(218)를 향해 그리고 바깥쪽으로 연장하는 테이퍼진 외향 표면(308)을 포함한다.
1회용 구조(304)는 연속 환형 여액 댐(310)을 더 포함한다. 여액 댐(310)은 실질적으로 환형 여액 개구(210) 아래의 분리 챔버(224)에서 하양 연장된다. 여액 댐(310)은 여액 개구(210)로부터 반경 방향 외측으로 배치된다. 예시적인 구조에서 농축물 댐(306)과 여액 댐(310)이 분리 챔버(224)에서 아래쪽으로 연장되는 거리는 실질적으로 동일하다. 그러나 다른 예시적인 장치에는 다른 구성이 사용될 수 있다. 또한 다른 예시적인 장치에서 원심 분리기 구조는 농축물 댐 또는 여액 댐을 포함할 수 있지만, 둘 다 포함하지는 않는다.
여액 댐과 농축물 댐 사이에서 방사상으로 분리 챔버에서 환형 리세스(312)가 연장된다. 예시적인 환형 리세스는 여액 댐과 농축물 댐 사이에 환형 포켓을 형성하기 위해 여액 댐과 농축물 댐 사이에서 위쪽으로 연장된다.
예시적인 실시형태에서 농축물 댐(306)은 주로 분리될 세포 물질 또는 다른 고형물이 농축물 개구(218) 및 농축물 구심 펌프 챔버(214)에 도달하기 위해 분리 챔버(224)를 경계로 하는 상부 부분을 따라 바깥쪽으로 통과할 수 있음을 보장하는 것을 돕는다. 여액 댐(310)은 또한 주로 세포 프리 여액 물질이 분리 챔버(224)를 경계하는 상부 표면을 따라 그리고 실질적으로 환형의 여액 개구(210)로 통과하여 여액 펌프 챔버(206)에 도달할 수 있도록 하는 것을 보장하는 데 도움이 된다. 처리되는 물질의 특성과 그러한 물질을 취급하기 위한 사양에 따라 다양한 예시적인 장치에 농축물 댐과 여액 댐의 다양한 구성이 사용될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
도 24는 일반적으로 세포 프리 여액 및 세포 농축물의 스트림을 생산하기 위해 세포 배양 물질의 일반적으로 연속적인 처리를 제공하기 위한 예시적인 제어 시스템의 개략도이다. 예시적인 장치에서 이전에 논의된 원심 분리 시스템(170)이 도시되어 있다. 그러나 예시적인 시스템 특징은 본 명세서에서 논의된 것과 같은 다양한 유형의 재료 및 원심 분리 시스템 및 구조와 함께 사용될 수 있음을 이해해야한다.
도시된 예시적인 실시형태에서, 원심 분리기 볼(172)은 모터(256)에 의해 축(174)을 중심으로 선택된 속도로 회전된다. 공급 튜브(184)는 세포 배양 공급 라인(258)과 작동적으로 연결되어 있으며, 이를 통해 세포 배양 배치 물질이 수용된다. 공급 라인은 공급 펌프(260)와 작동적으로 연결된다. 예시적인 장치에서 공급 펌프(260)는 선택된 유속으로 1회용 구조로 세포 배양물을 전달하기 위한 연동 펌프 또는 다른 적합한 펌프일 수 있다.
여액 배출 튜브(212)는 여액 배출 라인(262)과 유체 연결된다. 여액 광학 밀도 센서(264)는 여액 배출 라인(262)의 내부 영역과 작동 연결된다. 예시적인 장치에서 여액 광학 농도 센서는 현재 1회용 구조로부터 통과하는 여액 내 세포 밀도를 결정하기 위해 작동하는 광학 센서이다. 예시적 실시형태에서, 이는 송신기와 수신기 사이를 통과하는 여액 유동의 적어도 일부를 갖는, 송신기에 의해 출력된 광 강도를 수신기로 수신하여 감소된 양을 측정함으로써 수행된다. 수신기가 받는 송신기에서 나온 광의 양은 여액 내에서 세포 밀도가 증가함에 따라 감소한다. 물론 이것은 여액에 존재하는 세포의 밀도 또는 양을 결정하기 위해 사용될 수 있는 센서의 한 예일 뿐이며, 다른 장치에서는 다른 유형의 센서가 사용될 수 있다. 예를 들어, 빛은 근적외선 또는 기타 가시광선 또는 비가시광선일 수 있다. 다른 감지 장치에서 다른 형태의 전자기, 음파 또는 다른 유형의 신호가 감지에 사용될 수 있다. 여액 배출 라인은 또한 여액 펌프(266)와 작동 연결되어 있다. 예시적인 실시형태에서, 여액 펌프는 연동 펌프 또는 여액 물질을 펌핑 하기에 적합한 다른 가변 속도 펌프를 포함할 수 있다.
예시적인 장치에서, 농축물 배출 튜브(220)는 농축물 배출 라인(268)과 작동적으로 연결된다. 농축물 광학 밀도 센서(270)는 농축물 배출 라인(268)의 내부 영역의 적어도 일부와 작동 연결된다. 예시적인 농축물 광학 밀도 센서는 이전에 논의된 여액 광학 밀도 센서와 동일한 방식으로 작동할 수 있다. 물론, 농축물 광학 밀도 센서는 상이한 구조 또는 특성을 포함할 수 있고, 다른 예시적인 실시형태에서 상이한 유형의 세포 밀도 센서가 사용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 농축물 배출 라인(268)은 농축물 펌프(272)와 작동 연결되어 있다. 예시적인 실시형태에서 농축물 펌프(272)는 손상을 일으키지 않고 농축물을 펌핑 하기에 적합한 연동 펌프 또는 다른 가변 속도 펌프를 포함할 수 있다. 물론 이러한 구조 및 컴포넌트는 예시적이며 다른 시스템은 상이하거나 추가의 컴포넌트를 포함할 수 있음을 이해해야 한다.
예시적인 제어 시스템은 본 명세서에서 컨트롤러로도 지칭되는 제어 회로(274)를 포함한다. 예시적인 실시형태에서 제어 회로는 개략적으로 참조번호 276으로 표시된 하나 이상의 프로세서를 포함할 수 있다. 제어 회로는 또한 개략적으로 참조번호 278로 표시된 하나 이상의 데이터 저장소를 포함할 수 있다. 하나 이상의 데이터 저장소는, 컨트롤러에 의해 실행될 때 컨트롤러가 본 명세서 아래에서 논의되는 것과 같은 동작을 수행하게 하는 실행 가능한 명령 및 데이터를 보유하는 하나 이상의 유형의 유형 매체를 포함할 수 있다. 그러한 매체는 예를 들어, 고체 상태 메모리, 자기 메모리, 광학 메모리 또는 회로 실행 가능 명령 및/또는 데이터를 보유하기 위한 다른 적절한 비 일시적 매체를 포함할 수 있다. 제어 회로는 앞서 논의된 것과 같은 구조를 포함할 수 있다.
이제 도 25에 도시된 논리 흐름의 개략적 표현과 관련하여 예시적인 컨트롤러(274)에 의해 수행되는 동작을 설명한다. 예시적인 장치에서, 컨트롤러(274)는 일반적으로 세포 프리 여액과 농축물의 동시 출력 유동의 전달을 유지할 수 있도록, 시스템의 컴포넌트의 동작을 제어하도록 동작한다. 이는, 일반적으로 출력 공급물의 세포 밀도(또는 혼탁도)를 검출하고 시스템 컴포넌트의 동작을 조정하여 출력을 소망하는 범위 내에서 유지할 수 있도록 하기 위해, 각 여액 및 농축물 배출 라인 내에서 광학 밀도 센서를 사용하여 수행된다.
예시적인 제어 시스템의 사용에서, 처리될 세포 배양 물질에서 세포의 농도는 시스템의 작동을 시작하기 전에 별도로 측정된다. 원심 분리기의 원하는 축 방향 회전 속도는 공급 펌프(260)의 작동 속도와 같이 결정된다. 예시적인 장치에서 원심 분리기의 회전 속도와 공급 펌프에 의한 세포 물질의 공급 속도는 일반적으로 컨트롤러에 의해 일정한 설정 값으로 유지된다. 물론, 다른 장치 및 시스템에서 세포를 처리하는 중에 컨트롤러에 의해 속도 및 공급 속도가 조정될 수 있는 대안적인 접근법이 사용될 수 있다.
예시적인 장치에서, 결정된 세포 농도에 기초하여, 외부 농축물 펌프(272)의 배출 속도(유량(flow rate))는 본 명세서에서 "프라임 값"으로 지칭되는 초기 값으로 설정된다. 또한 예시적인 실시형태에서 프리셋(preset) 외부 농축물 펌프(272)가 초기에 프라임 값으로 작동하는 기간에 대응하는 "프라임 기간"이다. 이 기간은 1회용 구조(178)가 부분적으로 채워지는 것을 허용한다. 또한 예시적인 시스템에서 "기본 속도"는 셀 밀도 및 공급 펌프(260)로부터의 공급 속도를 기반으로 농축물 펌프에 대해 설정된다. 농축물 펌프의 기본 속도는 농축물 펌프가 프라임 기간 이후에 작동하게 되는 속도(유량에 해당)이다. 예시적인 장치에서, 설정된 기본 속도는 일반적으로 원하는 설정 한계 미만의 세포 밀도를 갖는 여액과 일반적으로 추가의 소망하는 설정 한계를 상회하는 세포 농도를 갖는 세포 농축물을 생성하게 되는 농축물 펌프 속도에 대응되는 것으로 예상되는 것이 일반적이다. 설정 값과 한계는 적절한 입력 장치를 통한 입력에 대한 응답으로 컨트롤러에 의해 수신되고 적어도 하나의 데이터 저장소에 저장된다.
도 25에 나타낸 예시적인 논리 흐름에서, 초기 프라임 속도에서의 농축물 펌프(272)의 작동은 단계 280으로 표현된다. 1회용 구조(178)를 적어도 부분적으로 채우도록 동작하는 프라임 기간에 대응하는 기간 동안에 농축물 펌프가 프라임 속도 작동하는지에 대한 결정이 컨트롤러에 의해 단계 282에서 이루어진다.
농축물 펌프가 프라임 기간 동안 프라임 속도로 작동하면, 컨트롤러는 단계 284에 표현된 바와 같이 농축물 펌프 속도를 기본 속도로 증가시킵니다. 컨트롤러(274)는 센서(264)에 의해 감지된 대로 여액 내 세포 밀도를 모니터링 하도록 작동한다. 컨트롤러는 단계 286에 표시된 대로 광학 밀도가 원하는 설정 포인트보다 높은지를 결정하기 위해 작동한다. 여액의 광학 밀도가 설정 포인트보다 높지 않은 경우, 이 측정이 농축물 펌프의 작동 속도에서 컨트롤러에 의한 변화를 일으키지 않을 정도로 여액에는 세포 또는 세포 물질이 충분히 없으므로, 논리는 단계 284로 돌아간다.
단계 286에서 여액 내의 광학 밀도가 설정 포인트보다 높은 것으로 결정되면, 논리는 단계 288로 진행한다. 단계 288에서, 컨트롤러는 설정된 증분 단계 양만큼 농축 펌프의 속도를 증가시키도록 작동한다. 이러한 속도 단계 증가는 일반적으로 여액 안에 있는 세포의 수를 줄임으로써 여액의 광학 밀도가 낮아지게 하기 위한 것이다.
단계 288에서 농축물 펌프(272)의 속도가 증가된 후, 컨트롤러는 단계 290에서 센서(264)에 응답하여 작동하여 농축물 펌프의 속도(유량)가 증분 증가하고 설정 시간에서 여액의 광학 밀도가 설정 포인트를 여전히 상회하는지를 결정하게 작동한다. 그럴 경우 컨트롤러는 설정 포인트보다 높지 않을 때까지 중심의 광학 밀도를 계속 모니터링 한다. 예시적인 장치에서 명령은, 기본 속도의 조정이 여액의 광학 밀도가 소망하는 설정 포인트 또는 그 이하로 유지하기에 충분한지를 농축물 펌프 속도 컨트롤러가 결정하기 전에, 여액 광학 밀도가 설정 포인트보다 높지 않아야 하는 설정 기간을 포함한다. 단계 292는 일관되게 충분히 세포 프리 여액의 배출량을 생성하거나 프로그램된 대기 시간에 도달하는 것에 상응하는 저장되어 있는 설정 기간 동안 증가된 농축물 펌프 속도가 여액의 광학 밀도를 설정 포인트 이하로 유지하고 있는지를 결정하는 컨트롤러를 나타낸다. 소망하는 기간 동안에 충분한 향의 세포 프리 여액을 생성하거나 프로그램 된 대기 시간에 도달하면, 컨트롤러는, 단계 294에서, 농축물 펌프의 기본 속도 값이 증가된 기본 속도에 상응하는 값으로 조절되도록 작동한다. 컨트롤러는 새로운 기본 속도를 설정하고, 논리는 단계 284로 복귀한다. 단계 286에서 결정된 바와 같이 여액 광학 밀도가 여전히 설정 포인트를 상회하면, 농축물 펌프 속도가 다시 조절되게 된다.
예시적인 컨트롤러는 또한 배출되는 농축물 유동에서 세포의 광학 밀도를 동시에 모니터링 한다. 이것은 센서(270)에 의해 검출된 광학 밀도를 모니터링 함으로써 수행된다. 단계 296에 의해 표현된 바와 같이, 컨트롤러는 농축물의 광학 밀도가 원하는 설정 포인트보다 낮은지를 결정하도록 작동한다. 농축물 광학 밀도가 데이터 저장소에 저장된 원하는 설정 포인트 값에서 또는 그 이상으로 검출되면, 배출되는 농축물 유동의 세포 농도는 원하는 수준 이상이고, 논리는 단계 284로 돌아간다. 그러나 농축물의 광학 밀도가 원하는 설정 포인트 미만인 경우, 이는 농축물의 세포 수준이 원하는 것보다 낮다는 것을 의미하므로, 컨트롤러는 단계 298로 이동한다. 단계 298에서 농축물 펌프의 속도가 미리 결정된 증분 단계 양만큼 감소된다. 농축물 펌프의 속도를 줄이면 배출되는 유량이 감소하고, 일반적으로 농축물 출력 유동 내의 세포 양이 증가하여 농축물 출력 유동의 광학 밀도가 증가한다.
그런 다음, 컨트롤러는 단계 300에 나타낸 바와 같이 새로운 감소된 속도로 농축 펌프(272)를 작동시킨다. 단계 302에 나타낸 바와 같이, 속도 감소가 충분한 지 여부를 결정하기 전에 출력 농축물 유동 내의 세포 농도가 증가할 수 있도록, 컨트롤러는 배출되는 농축물 유동 내의 세포 농도가 증가할 수 있게 컨트롤러는 데이터 저장소에 저장된 설정 값에 대응하는 설정 시간 동안 이 감소된 속도로 농축 펌프를 작동시킨다. 단계 302에서 시간 주기가 지난 것으로 결정되면, 컨트롤러는 추가 속도 조정이 필요한지를 결정하기 위해 논리 흐름이 반복되는 단계 284로 돌아간다.
물론, 이 개략적인 단순화된 논리 흐름은 예시적이며 다른 실시형태에서 시스템 컴포넌트의 다른 논리 흐름 및/또는 추가 작동 매개변수가 원하는 여액 및 농축물의 출력 유동을 달성하기 위해 모니터링 및 조정될 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 다른 예시적인 장치에서, 여액 배출 펌프의 속도 및 그에 따른 여액 배출 유동은 적어도 부분적으로 여액 내의 세포 레벨에 대응하는 여액 광학 밀도 센서에 의해 검출된 광학 밀도에 대한 컨트롤러의 반응에 의해 변하라 수 있다. 예를 들어, 여액 내 세포 레벨이 설정 한계를 상회하는 것으로 검출되는 경우, 컨트롤러는 여액 펌프의 유속을 감소시키게 작동할 수 있다. 이는 농축물 배출 유량을 제어하는 것에 대안으로 또는 이에 조합되어 컨트롤러에 의해 수행될 수 있다. 컨트롤러는, 여액 내의 세포 수준이 설정된 한계 이하 또는 설정된 범위 내에서 유지되도록 적절하게 여액 유량을 변경할 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 컨트롤러는 또한 1회용 구조로 들어가는 세포 현탁액의 유속을 제어할 수 있다. 이는 컨트롤러와 관련된 메모리에 저장된 프로그래밍 된 설정 한계 내에서 농도의 세포 수준을 유지하기 위해, 1회용 구조에서 나오는 여액 및 농축물의 유량을 변경하는 것과 관련하여 수행될 수 있다. 또한 컨트롤러는 프로그래밍에 따라 작동하여 볼 회전 속도의 변화, 희석제 도입 및 희석제 도입 속도 그리고 다른 프로세스 매개 변수를 변경하여 프로그래밍 된 한계 내에서 소망하는 처리 속도로 여액 및 농축물의 특성을 유지할 수 있다. 추가로 다른 예시적인 실시형태에서, 원하는 제품을 달성하기 위해 제어 시스템에 의해 다른 특성 또는 파라미터가 모니터링 되고 조정될 수 있다.
도 27은 다른 대안적인 1회용 원심 분리기 구조(314)의 단면을 도시한다. 1회용 구조(314)는 전반적으로 특별히 언급된 것을 제외하고는 이전에 논의된 1회용 구조(178)와 유사하다. 1회용 구조(314)는 1회용 구조에서 연장되고 처리되는 물질로부터 밀봉(236)을 격리시키는 공기 포켓의 공기/액체 계면이 원하는 반경 방향에서 보다 안정적으로 유지되도록 하는 것을 보장하도록 작동하는 요소를 포함한다.
1회용 구조(314)에서 여액 펌프(208)는 여액 펌프 챔버(316)에 위치한다. 여액 펌프 챔버(316)는 원형 하부 여액 펌프 챔버 표면(318)에 의해 바닥에서 수직으로 경계를 이룬다. 여액 펌프 챔버(316)는 원형 상부 여액 펌프 챔버 표면(320)에 의해 상부에서 수직으로 경계를 이룬다.
하부 여액 펌프 챔버 표면(318)은 하부 여액 구심 펌프 챔버 개구(322)로부터 반경 방향 외측으로 연장된다. 예시적인 장치에서 하부 여액 구심 펌프 챔버 개구(322)는 코어(200)의 원형 상부를 통해 연장되고 이전에 논의된 상부 개구(202)에 대응한다. 공급 튜브(184)는 하부 여액 구심 펌프 챔버 개구를 통해 연장된다.
상부 여액 구심 펌프 챔버 표면(320)은 원형 상부 여액 구심 펌프 챔버 개구(324)로부터 반경 방향 외측으로 연장된다. 공급 튜브(184) 및 여액 배출 튜브(212)는 상부 여액 구심 펌프 챔버 개구를 통해 축 방향으로 연장된다.
복수의 각지게 이격된 상향 연장 하부 여액 챔버 베인(326)은 하부 여액 구심 펌프 챔버 표면(318) 상에서 연장된다. 각각의 하부 여액 챔버 베인(326)은 하부 여액 구심 펌프 챔버 개구(322)로부터 시작하여 반경 방향 외측으로 연장된다. 도 28에 더 상세히 도시되어 있는 하부 여액 챔버 베인(326)은 회전축(174)으로부터 더 낮은 중심 베인 거리(V)로부터 반경 방향 외측으로 연장된다. 예시적인 장치에서 하부 여액 챔버 베인(326)은 하부 여액 구심 펌프 챔버 표면(318) 상의 원형 리세스에서 위로 연장된다. 그러나, 이러한 구조는 예시적이며 다른 실시형태에서는 다른 구조가 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 베인의 반경 방향 길이, 베인 높이, 리세스의 깊이 및 직경은 원하는 유체 압력 특성을 달성하기 위해 변경될 수 있다.
복수의 각지게 이격된 하향 연장하는 상부 여액 챔버 베인(328)은 상부 여액 구심 펌프 챔버 표면(320)으로부터 연장된다. 각각의 상부 여액 챔버 베인(328)은 상부 여액 구심 펌프 챔버 개구(324)로부터 시작하여 반경 방향 외측으로 연장된다. 상부 여액 챔버 베인은 회전축(174)으로부터 상부 여액 베인 거리로부터 반경 방향 외측으로 연장한다. 예시적인 장치에서 상부 여액 베인 거리는 실질적으로 하부 중심 베인 거리 V에 대응한다. 예시적인 장치에서, 상부 여액 챔버 베인은 도 28에 도시된 것과 같은 구성을 갖는 상부 여액 구심 펌프 챔버 표면 상의 원형 리세스에서 아래로 연장되지만, 반전된 방향이다.
도시된 예시적인 장치에서, 여액 구심 펌프(208)는 실질적으로 환형의 여액 구심 펌프 개구(330)를 포함한다. 실질적으로 환형의 여액 구심 펌프 개구(330)는 여액 펌프 개방 거리인 회전축(174)으로부터 반경 방향 외측으로 배치된다. 여액 구심 펌프 개구(330)가 위치되는 여액 펌프 개구 거리는 나중에 논의되는 이유로 하부 여액 베인 거리 및 상부 여액 베인 거리보다 더 큰 반경 방향 거리이다.
1회용 구조(314)의 예시적인 장치에서 농축물 구심 펌프(216)는 농축물 펌프 챔버(332)에 위치한다. 농축물 펌프 챔버(332)는 원형 하부 농축물 구심 펌프 챔버 표면(334)에 의해 하부에서 수직으로 경계를 이룬다. 농축물 펌프 챔버(332) 원형 상부 농축물 구심 펌프 챔버 표면(336)에 의해 상부 측면에서 수직으로 경계를 이룬다.
하부 농축물 구심 펌프 챔버 표면(334)은 하부 농축물 구심 펌프 챔버 개구(338)로부터 반경 방향 외측으로 연장된다. 예시적인 장치에서, 하부 농축물 구심 펌프 챔버 개구는 크기가 상부 여액 구심 펌프 챔버 개구(324)에 대응하고 이와 연속적이다. 공급 튜브(184) 및 원심 배출 튜브(212)는 하부 농축물 구심 펌프 챔버 개구(338)를 통해 연장된다.
복수의 각지게 이격된 상향 연장하는 하부 농축물 챔버 베인(340)은 하부 농축물 구심 펌프 챔버 표면(334) 상에서 연장된다. 하부 농축물 챔버 베인(334)은 하부 농축물 구심 펌프 챔버 개구(338)로부터 시작하여 반경 방향 외측으로 연장된다. 하부 농축물 챔버 베인(334)은 회전축에서 바깥쪽으로 하부 농축물 베인 거리에서 반경 방향으로 연장된다. 예시적인 장치에서, 하부 농축물 챔버 베인(334)은 이전에 논의된 상부 및 하부 여액 챔버 베인과 유사한 하부 농축물 구심 펌프 챔버 표면의 원형 리세스 부분 상에서 연장된다. 물론 이 구성은 예시적인 것임을 이해해야 한다.
상부 농축물 구심 펌프 챔버 표면(336)은 상부 농축물 구심 펌프 챔버 개구(342)로부터 반경 방향 외측으로 연장된다. 공급 튜브(184), 여액 배출 튜브(212) 및 농축물 배출 튜브(220)는 상부 농축물 구심 펌프 챔버 개구(342)를 통해 동축으로 연장된다. 복수의 각지며 이격된 상부 농축물 챔버 베인(344)은 표면(336)으로부터 아래로 연장된다. 상부 농축물 챔버 베인은 상부 농축물 구심 펌프 챔버 개구(342)로부터 반경 방향 외측으로 상부 농축물 베인 거리로 연장된다. 상부 농축물 챔버 베인은 상부 농축물 구심 펌프 챔버 표면의 상향 연장 원형 리세스에서 연장된다. 예시적인 장치에서, 상부 농축물 챔버 베인은 이전에 논의된 하부 농축물 챔버 베인 및 상부 및 하부 중앙 챔버 베인과 유사한 방식으로 구성된다. 물론, 이러한 접근법은 예시적인 방식이고 다른 실시형태는 다른 접근법이 사용될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
농축물 구심 펌프(216)는 실질적으로 환형의 농축물 펌프 개구(346)를 포함한다. 농축물 펌프 개구는 농축 펌프 개방 거리만큼 회전축(174)으로부터 방사상으로 배치된다. 예시적인 장치에서 상부 및 하부 농축물 베인 거리는 농축물 펌프 개구 거리보다 작다. 물론 이 구성은 예시적인 것이며 다른 실시형태가 다른 접근법이 사용될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
예시적인 1회용 구조(314)에서 상부 및 하부 농축물 챔버 베인(344, 340) 및 상부 및 하부 여액 챔버 베인(326, 328)은 원심 펌프 챔버(330)의 환형 공기/액체 인터페이스(348) 및 농축물 펌프 챔버(332)의 공기/액체 인터페이스(350)를 안정화하고 방사상으로 위치시키도록 작동한다. 도 28에 도시된 바와 같이, 공기/액체 계면(348)은 여액 챔버 베인의 반경 방향 길이를 따라 반경 방향 중간에 위치한다. 이것은 여액 펌프 개구(330)로부터 반경 방향 내측에 있다. 반경 방향으로 연장되는 여액 챔버 베인은 반경 방향으로 배치된 원심 펌프의 위와 아래 모두의 반경 방향 위치에서 환형 공기/액체 계면(348)을 유지하는 원심 펌핑력을 제공하도록 작동한다. 예시적인 장치에서 베인은 여액 펌프의 위와 아래 모두에서 동축 원형 구성을 유지하도록 공기/액체 계면을 안정화하는 것을 더 돕는다. 추가로 예시적인 장치에서, 여액 펌프 개구(330)가 액체 중심에서 일관되게 유지되고 공기에 노출되지 않도록 회전축에 대한 인터페이스의 반경 방향 위치는 나중에 논의되는 바와 같이 제어될 수 있다.　
상부 농축물 챔버 베인(344) 및 하부 농축물 챔버 베인(340)은 여액 챔버 베인과 유사한 방식으로 작동한다. 농축물 챔버 베인은 농축 펌프 챔버(332)의 원형 공기/액체 계면(350)을 실질적으로 환형 농축물 펌프 개구부(346)의 안쪽에 있는 반경 방향 거리로 유지한다. 이 구성은 농축물 펌프 개구부가 농축물에 지속적으로 노출되되 공기에는 노출되지 않도록 보장한다. 도시된 실시형태에서 여액 구심 펌프와 농축물 구심 펌프는 실질적으로 동일한 크기이고, 다른 구조는 구심 펌프가 다른 크기를 가질 수 있음을 또한 이해해야 한다. 이러한 상황에서 여액 챔버 베인과 농축물 챔버 베인이 연장하는 회전축으로부터의 반경 거리는 다를 수 있다. 또한 여액 펌프 챔버와 농축물 펌프 챔버에서 공기/액체 계면의 회전축에 대한 반경 방향 위치는 다를 수 있다. 1회용 장치를 구성하는 컴포넌트와 1회용 구조를 통해 처리되는 특정 재료 간의 특정 관계에 따라 다양한 베인 구성 및 배열이 활용될 수 있다.
도 30은 다른 대안적인 1회용 구조(352)의 상부 부분을 도시한다. 1회용 구조(352)는 달리 논의되지 않는 한 1회용 구조(304)와 유사하다. 1회용 구조(352)는 농축물 배출 튜브(220)를 동축으로 둘러싸며 연장하는 공기 튜브(354)를 포함한다. 공기 튜브(354)는 1회용 구조 내부의 개구(356)와 연통한다. 개구(356)는 공기 튜브의 내부로부터 농축물 펌프 챔버(332)의 농축물 구심 펌프(216) 위로 연장된다. 이 예시적인 장치에서, 개략적으로 도시된 바와 같이 밀봉(236)은 공기와의 기밀 결합을 유지하기 위해 공기 튜브, 농축물 배출 튜브, 여액 배출 튜브 및 공급 튜브와 작동적으로 맞물린다. 인식할 수 있는 바와 같이, 공기 튜브는 1회용 구조 내의 공기 포켓 내의 공기 압력의 수준을 선택적으로 유지하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 구조는 이전에 논의된 것과 같은 시스템 또는 다른 시스템과 관련하여 활용될 수 있으며, 여기서 압축 공기의 외부 공급은 처리되는 재료로부터 원심 분리기 구조의 밀봉을 격리하고 공기/액체 계면을 바람직한 위치에 유지하는 데 사용된다. 물론, 이 구조는 예시적이며 다른 실시형태에는 다른 접근법이 사용될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
도 31은 세포 현탁액을 실질적으로 세포가 없는 여액과 농축물로 연속적으로 분리하는데 사용될 수 있는 시스템(358)을 개략적으로 도시한다. 시스템(358)은 본 명세서에서 달리 언급된 것을 제외하고는 이전에 논의된 시스템(170)과 유사하다. 예시적인 장치에서 시스템(358)은 1회용 구조(352)와 유사한 1회용 구조를 사용하여 작동한다. 시스템(358)의 컨트롤러(274)는 공기/액체 계면이 각각의 여액 펌프 개구 및 농축 펌프 개구로부터의 회전축에 대해 반경 방향 내측으로 유지되는 것을 보장하기 위해, 1회용 구조 내의 공기/액체 계면의 위치를 제어하도록 동작한다.
예시적인 장치에서, 유동 배압 조절기(360)는 여액 배출 라인(262)과 유체 연결되어 있다. 예시적인 장치에서, 유동 배압 조절기(360)는 여액 배출 튜브(212)와 여액 펌프(266)의 중간에 유체식으로 있다. 예시적인 시스템(358)은 개략적으로 도면부호 362로 표시된 가압 공기 공급원을 포함한다. 가압 공기 공급원(362)은 파일럿 압력 제어 밸브(364)에 연결된다. 제어 밸브는 컨트롤러(274)와 작동 가능하게 연결되어 있다. 컨트롤러(274)로부터의 신호는 파일럿 라인(366)에서 선택적으로 가변 압력을 발생시킨다. 파일럿 라인(366)은 배압 조절기(360)와 유체 연결된다. 파일럿 라인(366) 내에서 파일럿 압력 제어 밸브(264)에 의해 적용된 압력은 여액 유액 결과적으로 유동 배압 조절기(360)에 의해 적용되는 여액 유동 배압을　 제어하도록 작동한다.
예시적인 장치에서 압력 제어 밸브(368)는 가압 공기 공급원(362)과 유체 연통한다. 제어 밸브(368)는 또한 컨트롤러(274)와 작동 연결되어 있다. 이 예시적인 장치에서, 제어 밸브(368)는 공기 튜브(354) 및 1회용 구조(352)의 상부 부분 내의 공기 포켓에 선택적으로 정확한 압력을 가하도록 제어된다.
예시적인 장치에서, 컨트롤러(274)는 저장된 실행 가능 명령에 따라 작동하여 시스템(170)과 관련하여 이전에 논의된 것과 같은 방식으로 시스템(358)의 작동을 제어한다. 또한 예시적인 장치에서 컨트롤러(274)는 여액 배출 튜브(212)에 가해지는 배압을 배압 조절기(360)에 의해 변화시키기 위해 파일럿 압력 밸브(364)를 제어하도록 작동한다. 컨트롤러(274)는 또한 밸브(368)를 제어하기 위해 작동한다. 컨트롤러는 1회용 구조의 내부의 상부 부분에서 에어 포켓에 가해지는 압력을 유지하고 선택적으로 변화시키기 위해 작동한다. 컨트롤러는 프로그래밍에 따라 작동하여 여액 유동의 배압 및/또는 공기 포켓 압력을 변경하여 여액 펌프 개구(330) 및 농축물 펌프 개구(346)로부터 안쪽으로 향하는 회전축으로부터 방사상 거리에서 공기 포켓의 공기/액체 계면을 유지도록 여액 유동의 배압 및/또는 공기 포켓의 압력을 변화시킨다. 예시적인 실시형태에서 여액 챔버 베인 및 농축물 챔버 베인의 작용과 함께, 여액 유동 배압 및 에어 포켓 압력 모두의 이러한 압력 변화는, 안정성을 유지하고, 1회용 구조로부터 배출되는 여액 및 농축물 내에 도입되는 공기가 최소가 되도록 공기/액체 계면의 반경 방향 외측 범위를 일정하게 유지한다. 또한 여액 유동 및 배압을 선택적으로 변화시키는 능력은 세포 레벨과 그에 대응하여 배출되는 농축물에서 감지되는 광학 밀도에 영향을 미칠 수 있다. 따라서 컨트롤러는, 농축물 유량, 여액 배압 및 유량, 내부 에어 포켓 압력, 1회용 구조의 세포 현탁액 공급 속도 및 원심 분리 공정의 기타 다른 변수 모두를 선택적으로 변경시키고, 컨트롤러와 관련하여 적어도 하나의 데이터 저장소에 저장된 설정 한계 및/또는 범위 내에서 여액 및 농축물 특성을 유지하도록 프로그래밍에 따라 작동할 수 있다. 또한, 예시적인 장치는 분리 공정의 신뢰성 있는 제어를 유지하면서, 상이한 유형의 물질 및 상이한 유속에서의 분리를 가능하게 한다. 물론, 공기/액체 계면의 위치 제어가 시스템(170)의 특징과 관련하여 설명된다는 것을 이해해야 하지만, 이러한 제어는 다른 유형의 처리 요소를 포함하는 다른 유형의 시스템에서도 이용될 수 있다.
따라서, 예시적인 실시형태들의 신규한 원심 분리 시스템 및 방법은 상기 언급된 목적 중 적어도 일부를 달성하고, 종래 장치 및 시스템의 사용에서 직면하는 어려움을 제거하고, 문제를 해결하고 여기에 설명된 바람직한 결과를 달성한다.
위의 설명에서 간결함, 명확성 및 이해를 위해 특정 용어를 사용하였지만, 이러한 용어는 설명을 위한 것이며 광범위하게 해석되도록 의도되었기 때문에 불필요한 제한을 암시해서는 안 된다. 또한, 본 명세서의 설명 및 예시는 예를 위한 것이며 본 발명이 도시되고 설명된 정확한 세부 사항으로 제한되지 않는다.
아래의 청구항에서 기능을 수행하기 위한 수단으로 설명된 모든 특징은 언급된 기능을 수행할 수 있는 것으로 출원된 당업자에게 알려진 임의의 수단을 포함하는 것으로 해석되어야 하며, 여기에 표시된 구조 또는 그와 동등한 것에 한정되지 않는다.
새롭고 유용한 피처들의 특징, 발견 및 원리, 이들이 구성되고, 사용되며 작동되는 방식, 및 얻어지는 이점과 유용한 결과를 설명하였으며, 새롭고 유용한 구조, 장치, 요소, 배열, 부품, 조합, 시스템, 장비, 작동 및 상호 관계가 첨부된 청구 범위에 명시되어 있다.

Claims (49)

  1. 다회용 강직성의 회전 가능한 원심 분리 볼을 포함하는 원심 분리 시스템에 사용하도록 구성된 1회용 구조로, 상기 1회용 구조는 강직성 볼 내에 위치하고, 구조의 내부 영역 내에서 세포 배양 배치 내의 세포를 세포 농축물과 세포 여액으로 분리하도록 구성된 1회용 구조,
    작동 위치에 있는 상기 구조는,
    상부 디스크 형상 부분,
    하부 부분,
    상기 상부 부분과 하부 부분의 중간에 중공형의 적어도 세미-강직성 원통형 코어,
    상기 코어를 반경 방향으로 둘러싸고 있는 분리 챔버를 포함하고,
    가요성 외벽으로, 상기 외벽은,
    　　　　　　　　상부 디스크 형상 부분과 액밀 관계에 있고, 분리 챔버를 둘러싸고,
    　　　　　　　　상기 코어를 둘러싸며 연장하고,
    　　　　　　　　이웃하는 하부 부분보다 내부 반경이 작은 내부가 절단된 원뿔 형상이며,
    수직 방향으로 연장하는 공급 튜브,
    수직 방향으로 연장하는 여액 배출 튜브,
    수직 방향으로 연장하는 농축물 배출 튜브,
    상부 디스크 형상 부분과 외벽이 볼 내부에서 수직 축을 중심으로 회전할 수 있으며,
    볼이 회전하는 중에, 상부 디스크 형상 부분과 외벽이 공급 튜브, 여액 배출 튜브 및 농축물 배출 튜브 각각에 대해 회전하고,
    여액 구심 펌프로, 여액 펌프는 코어에 축 방향으로 정렬되어 있고, 공급 튜브 주위에 동심으로 위치하고, 여액 배출 튜브와 유체 연통하며,
    상기 여액 펌프는 여액 펌프 챔버 내의 내부 공간에 위치하고, 여액 펌프 챔버는 분리 챔버와 유체 연통하고,
    농축물 구심 펌프로, 농축물 펌프는 코어에 축 방향으로 정렬되어 있고, 공급 튜브 주위에 동심으로 위치하고, 수직 방향으로 여액 펌프 위에 위치하고, 농축물 배출 튜브와 유체 연통하며,
    상기 농축물 펌프는 분리 챔버와 유체 연통하고, 볼이 회전하는 중에 상부 디스크 형상 부분과 외벽이 농축물 펌프에 대해 회전하는 것,
    을 포함하는 장치.
  2. 제1항에 있어서,
    외벽이 외벽과 볼 사이로부터 공기가 배출될 수 있도록 외부가 텍스쳐된 표면을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  3. 제2항에 있어서,
    외부가 텍스쳐된 표면은 바깥쪽으로 연장하는 돌출부들의 패턴을 포함하되, 상기 돌출부들 사이에 중간 리세스를 구비하고,
    돌출부들과 리세스들의 패턴은 외벽과 볼 사이로부터 공기가 배출될 수 있게 하는 것을 특징으로 하는 장치.
  4. 제2항에 있어서,
    내부 영역 내의 상부 디스크 형상 부분은 일반적으로 강직하고,
    상부 디스크 형상 부분은 강직성 볼과 해제 가능하게 작동하도록 맞물리게 구성되어 있는 것을 특징으로 하는 장치.
  5. 제4항에 있어서,
    내부 영역 내의 하부 부분은 복수의 가지며 이격되어 있으며 반경 방향으로 연장하는 가속기 베인을 포함하고, 베인들 사이로 유체 통로가 연장하는 것을 특징으로 하는 장치.
  6. 제5항에 있어서,
    하부 디스크 형상 부분은 코어와 고정되어 작동하게 연결되어 있는 것을 특징으로 하는 장치.
  7. 제6항에 있어서,
    가요성 외벽이 하부 디스크 형상 부분과 강직성 볼의 중간에서 연장하는 것을 특징으로 하는 장치.
  8. 제7항에 있어서,
    반경 방향으로 연장하는 가속기 베인이 하부 디스크 형상 부분으로부터 위쪽으로 연장하는 것을 특징으로 하는 장치.
  9. 제7항에 있어서,
    반경 방향으로 연장하는 가속기 베인이 하부 디스크 형상 부분으로부터 아래쪽으로 연장하는 것을 특징으로 하는 장치.
  10. 제7항에 있어서,
    1회용 구조는 원심 분리 시스템이 세포 여액 및 세포 농축물의 연소 배출 또는 반 연속 배출 중 적어도 하나로 작동할 수 있게 하는 것을 특징으로 하는 장치.
  11. 제7항에 있어서,
    외벽은, 코어의 하부 부분에 대응하는 수직방향 높이에서보다 코어의 상부 부분에 대응하는 수직 높이에서 더 큰 내부 반경을 갖는 것을 특징으로 하는 장치.
  12. 제11항에 있어서,
    농축물 펌프 챔버는 실질적으로 환형의 농축물 개구를 통해 분리 챔버와 유체 연통하고,
    여액 펌프 챔버는 실질적으로 환형의 여액 개구를 통해 분리 챔버와 유체 연통하고,
    실질적으로 환형의 농축물 및 여액 개구들은 동축이며, 실질적으로 환형의 농축물 개구가 실질적으로 환형의 여액 개구보다 반경 방향으로 바깥쪽에 위치하는　 것을 특징으로 하는 장치.
  13. 제12항에 있어서,
    1회용 구조의 외부에 있고, 농축물 배출 튜브와 유체 연통하는 외부 농축물 펌프,
    농축물 배출 라인의 내부와 작동 가능하게 연결되어 있고, 농축물 배출 라인은 농축물 배출 튜브 및 외부 농축물 펌프와 작동 가능하게 연결되어 있는 농축물 광학 밀도 센서,
    1회용 구조의 외부에 있고, 여액 배출 튜브와 유체 연통하는 외부 여액 펌프,
    여액 배출 라인의 내부와 작동 가능하게 연결되어 있고, 여액 배출 라인은 여액 배출 튜브 및 외부 여액 펌프와 작동 가능하게 연결되어 있는 여액 광학 밀도 센서,
    외부 여액 펌프, 외부 농축물 펌프, 여액 광학 밀도 센서 및 농축물 광학 밀도 센서와 작동 가능하게 연결되어 있고, 적어도 부분적으로 농축물 광학 밀도 센서 및 여액 광학 밀도 센서에 응답하여 외부 농축물 펌프 및 외부 여액 펌프 중 적어도 하나를 제어하게 작동하는 컨트롤러를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  14. 제13항에 있어서,
    적어도 하나의 환형 기밀 밀봉을 추가로 포함하되,
    상기 적어도 하나의 밀봉은 공급 튜브, 여액 배출 튜브, 농축물 배출 튜브 중 적어도 하나의 바깥쪽으로 연장하는 환형 외벽과 상부 디스크 형상 부분 사이를 밀봉하는 관계로 작동 가능하게 연장하고,
    상기 적어도 하나의 밀봉은 내부 공간 내에 공기 포켓을 유지하게 작동하고, 상기 공기 포켓 내의 공기는 처리되는 세포 배양 배치가 여액 펌프 및 농축물 펌프 각각과 유체 연결을 유지하면서, 적어도 하나의 밀봉을 처리되는 세포 배양 배치로부터 격리시키는 것을 특징으로 하는 장치.
  15. 제14항에 있어서,
    여액 구심 펌프 챔버는,
    하부 원형 축 방향 중심의 여액 구심 펌프 챔버 표면으로, 상기 하부 여액 구심 펌프 챔버 표면은 축 방향 중심의 하부 여액 구심 펌프 챔버 개구를 포함하고, 공급 튜브는 하부 여액 구심 펌프 챔버 개구를 통해 연장하는 하부 원형 축 방향 중심의 여액 구심 펌프 챔버 표면,
    상부 축 방향 중심의 원형 여액 구심 펌프 챔버 표면으로, 상기 상부 여액　 구심 펌프 챔버 표면은 축 방향 중심의 상부 여액 구심 펌프 챔버 개구를 포함하는, 상부 축 방향 중심의 원형 여액 구심 펌프 챔버 표면으로 수직 방향으로 둘러싸여 있고,
    공급 튜브 및 수직 방향으로 연장하는 여액 배출 튜브는 상부 여액 구심 펌프 챔버 개구를 통해 연장하고,
    여액 펌프는 실질적으로 환형의 여액 펌프 개구를 포함하고, 여액 펌프 챔버로부터 오는 여액은 실질적으로 환형의 여액 펌프 개구를 통해 여액 펌프로 유입되고,
    실질적으로 환형의 여액 펌프 개구는 축으로부터 반경 방향으로 여액 펌프 개구 거리만큼 이격되어 있고,
    하부 여액 구심 펌프 챔버 표면은, 각지며 반경 방향으로 이격되어 있으며 위쪽으로 연장하는 복수의 하부 여액 챔버 베인을 포함하고, 하부 여액 챔버 베인은 하부 여액 구심 펌프 챔버 개구로부터 반경 방향 바깥쪽으로 시작하여 하부 여액 베인 거리만큼 연장하되, 하부 여액 베인 거리는 여액 펌프 개구 거리보다 작고,
    상부 여액 구심 펌프 챔버 표면은, 각지며 반경 방향으로 이격되어 있으며 아래쪽으로 연장하는 복수의 상부 여액 챔버 베인을 포함하고, 상부 여액 챔버 베인은 상부 여액 구심 펌프 챔버 개구로부터 반경 방향 바깥쪽으로 시작하여 상부 여액 베인 거리만큼 연장하되, 상부 여액 베인 거리는 여액 펌프 개구 거리보다 작은 것을 특징으로 하는 장치.
  16. 제15항에 있어서,
    농축물 구심 펌프 챔버는,
    하부 원형 축 방향 중심의 농축물 구심 펌프 챔버 표면으로, 상기 하부 농축물 구심 펌프 챔버 표면은 축 방향 중심의 하부 농축물 구심 펌프 챔버 개구를 포함하고, 공급 튜브는　 및 축 방향으로 연장하는 여액 배출 튜브는 하부 농축물 구심 펌프 챔버 개구를 통해 연장하는 하부 원형 축 방향 중심의 농축물 구심 펌프 챔버 표면,
    상부 축 방향 중심의 원형 농축물 구심 펌프 챔버 표면으로, 상기 상부 농축물 구심 펌프 챔버 표면은 축 방향 중심의 상부 농축물 구심 펌프 챔버 개구를 포함하는, 상부 축 방향 중심의 원형 농축물 구심 펌프 챔버 표면으로 수직 방향으로 둘러싸여 있고,
    공급 튜브, 수직 방향으로 연장하는 여액 배출 튜브 및 수직 방향으로 연장하는 농축물 배출 튜브는 상부 농축물 구심 펌프 챔버 개구를 통해 연장하고,
    농축물 펌프는 실질적으로 환형의 농축물 펌프 개구를 포함하고, 농축물 펌프 챔버로부터 오는 농축물은 실질적으로 환형의 농축물 펌프 개구를 통해 농축물 펌프로 유입되고,
    실질적으로 환형의 농축물 펌프 개구는 축으로부터 반경 방향으로 농축물 펌프 개구 거리만큼 이격되어 있고,
    하부 농축물 구심 펌프 챔버 표면은, 각지며 반경 방향으로 이격되어 있으며 위쪽으로 연장하는 복수의 하부 농축물 챔버 베인을 포함하고, 하부 농축물 챔버 베인은 하부 농축물 구심 펌프 챔버 개구로부터 반경 방향 바깥쪽으로 시작하여 하부 농축물 베인 거리만큼 연장하되, 하부 농축물 베인 거리는 농축물 펌프 개구 거리보다 작고,
    상부 농축물 구심 펌프 챔버 표면은, 각지며 반경 방향으로 이격되어 있으며 아래쪽으로 연장하는 복수의 상부 농축물 챔버 베인을 포함하고, 상부 농축물 챔버 베인은 상부 농축물 구심 펌프 챔버 개구로부터 반경 방향 바깥쪽으로 시작하여 상부 농축물 베인 거리만큼 연장하되, 상부 농축물 베인 거리는 농축물 펌프 개구 거리보다 작은 것을 특징으로 하는 장치.
  17. 제16항에 있어서,
    1회용 구조 외부에 있는 가압 공기 공급원을 추가로 포함하고,
    가압 공기 공급원은 공기 포켓과 작동 가능하게 연결되어 있고,
    가압 공기 공급원은 공기 포켓이 실질적으로 환형의 여액 펌프 개구 및 실질적으로 환형의 농축물 펌프 개구 각각의 반경 방향 안쪽에 위치하는 것을 유지하도록 작동하는 것을 특징으로 하는 장치.
  18. 제17항에 있어서,
    유동 배압 조절기를 추가로 포함하고,
    유동 배압 조절기는 1회용 구조 외부에 있고, 여액 배출 튜브와 유체 연결되어 있고,
    유동 배압 조절기는 1회용 구조로부터 오는 여액 유동에 선택적으로 배압을 가하게 작동하고,
    유동 배압 조절기는 컨트롤러와 작동 가능하게 연결되어 있고,
    컨트롤러는 공기 포켓이 실질적으로 환형의 여액 펌프 개구 및 실질적으로 환형의 농축물 펌프 개구 각각의 반경 방향 안쪽에 위치하는 것을 유지하도록 유동 배압 조절기를 제어하게 작동하는 것을 특징으로 하는 장치.
  19. 제18항에 있어서,
    연속된 환형 농축물 댐을 추가로 포함하고,
    상기 환형 농축물 댐은 분리 챔버 내에서 연장하고,
    실질적으로 환형의 농축물 개구 아래에서 아래쪽으로 연장하며,
    실질적으로 환형의 농축물 개구의 반경 방향 안쪽에 위치하는 것을 특징으로 하는 장치.
  20. 제19항에 있어서,
    연속된 환형 여액 댐을 추가로 포함하고,
    상기 환형 여액 댐은 분리 챔버 내에서 연장하고,
    실질적으로 환형의 여액 개구 아래에서 아래쪽으로 연장하며,
    실질적으로 환형의 여액 개구의 반경 방향 안쪽에 위치하고,
    환형의 위쪽으로 연장하는 리세스가 분리 챔버 내에서 환형의 농축물 댐과 환형의 여액 댐 사이에서 반경 방향으로 연장하는 것을 특징으로 하는 장치.
  21. 제1항에 있어서,
    외벽은 바깥쪽으로 연장하는 돌출부들의 패턴을 포함하되, 이 돌출부들 사이에는 중간 리세스들이 있고,
    돌출부와 리세스로 이루어진 패턴은 외벽과 볼 사이로부터 공기가 배출될 수 있도록 하는 것을 특징으로 하는 장치.
  22. 제1항에 있어서,
    내부 공간 내의 상부 디스크 형상 부분은 일반적으로 강성이고, 상부 디스크 형상 부분은 강직성 볼을 해제 가능하게 작동하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
  23. 제1항에 있어서,
    내부 공간 내의 하부 부분은 각지며 이격되어 있으며 반경 방향으로 연장하는 복수의 가속기 베인을 포함하되, 베인들 사이에는 유체 통로가 연장하는 것을 특징으로 하는 장치.
  24. 제1항에 있어서,
    내부 공간 내의 하부 부분은 일반적으로 강성의 하부 디스크 형상 부분을 포함하되, 하부 디스크 형상 부분은 코어와 작동 가능하게 고정 연결되어 있는 것을 특징으로 하는 장치.
  25. 제1항에 있어서,
    내부 공간 내의 하부 부분은 일반적으로 강성의 하부 디스크 형상 부분을 포함하되, 하부 디스크 형상 부분은 코어와 작동 가능하게 고정 연결되어 있고,
    가요성 외벽은 하부 디스크 형상 부분과 강직성 볼의 중간으로 연장하는 것을 특징으로 하는 장치.
  26. 제1항에 있어서,
    내부 공간 내의 하부 부분은 일반적으로 강성의 하부 디스크 형상 부분을 포함하되, 하부 디스크 형상 부분은 코어와 작동 가능하게 고정 연결되어 있고,
    하부 디스크 형상 부분은 각지며 이격되어 있으며 반경 방향으로 연장하는 복수의 가속기 베인을 포함하되, 베인은 하부 디스크 형상 부분으로부터 위쪽으로 연장하고, 베인들 사이에는 유체 통로가 반경 방향으로 연장하는 것을 특징으로 하는 장치.
  27. 제1항에 있어서,
    내부 공간 내의 하부 부분은 일반적으로 강성의 하부 디스크 형상 부분을 포함하되, 하부 디스크 형상 부분은 코어와 작동 가능하게 고정 연결되어 있고,
    하부 디스크 형상 부분은 각지며 이격되어 있으며 반경 방향으로 연장하는 복수의 가속기 베인을 포함하되, 베인은 하부 디스크 형상 부분으로부터 아래쪽으로 연장하고, 베인들 사이에는 유체 통로가 반경 방향으로 연장하는 것을 특징으로 하는 장치.
  28. 제1항에 있어서,
    1회용 구조는 원심 분리 시스템이 세포 여액 및 세포 농축물의 연속 배출 또는 세미 연속 배출 중 적어도 하나로 작동할 수 있게 하는 것을 특징으로 하는 장치.
  29. 제1항에 있어서,
    외벽은 코어의 하부 부분에 대응하는 수직 높이에서보다 코어의 상부 부분에 대응하는 수직 높이에서의 내부 반경이 더 큰 것을 특징으로 하는 장치.
  30. 제1항에 있어서,
    농축물 펌프 챔버는 실질적으로 환형의 농축물 개구를 통해 분리 챔버와 유체 연통하고,
    여액 펌프 챔버는 실질적으로 환형의 여액 개구를 통해 분리 챔버와 유체 연통하고,
    실질적으로 환형의 농축물 개구 및 여액 개구는 동축이며, 실질적으로 환형의 농축물 개구가 환형의 농축물 개구보다 반경 방향으로 바깥쪽에 위치하는 것을 특징으로 하는 장치.
  31. 제1항에 있어서,
    1회용 구조의 외부에 있으며, 농축물 배출 튜브와 유체 연결되어 있는 외부 농축물 펌프,
    농축물 배출 튜브 및 외부 농축물 펌프와 작동 가능하게 연결되어 있는 농축물 배출 라인의 내부와 작동 가능하게 연결되어 있는 농축물 광학 밀도 센서,
    외부 농축물 펌프 및 농축물 광학 밀도 센서와 작동 가능하게 연결되어 있고, 적어도 부분적으로 농축물 광학 밀도 센서에 응답하여 외부 농축물 펌프를 제어하게 작동되는 컨트롤러를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  32. 제1항에 있어서,
    1회용 구조의 외부에 있으며, 여액 배출 튜브와 유체 연결되어 있는 외부 여액 펌프,
    여액 배출 튜브 및 외부 여액 펌프와 작동 가능하게 연결되어 있는 여액 배출 라인의 내부와 작동 가능하게 연결되어 있는 여액 광학 밀도 센서,
    외부 여액 펌프 및 여액 광학 밀도 센서와 작동 가능하게 연결되어 있고, 적어도 부분적으로 여액 광학 밀도 센서에 응답하여 외부 여액 펌프를 제어하게 작동되는 컨트롤러를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  33. 제1항에 있어서,
    1회용 구조의 외부에 있으며, 농축물 배출 튜브와 유체 연결되어 있는 외부 농축물 펌프,
    농축물 배출 튜브 및 외부 농축물 펌프와 작동 가능하게 연결되어 있는 농축물 배출 라인의 내부와 작동 가능하게 연결되어 있는 농축물 광학 밀도 센서,
    1회용 구조의 외부에 있으며, 여액 배출 튜브와 유체 연결되어 있는 외부 여액 펌프,
    여액 배출 튜브 및 외부 여액 펌프와 작동 가능하게 연결되어 있는 여액 배출 라인의 내부와 작동 가능하게 연결되어 있는 여액 광학 밀도 센서,
    외부 여액 펌프, 외부 농축물 펌프, 여액 광학 밀도 센서 및 농축물 광학 밀도 센서와 작동 가능하게 연결되어 있고, 적어도 부분적으로 여액 광학 밀도 센서 및 농축물 광학 밀도 센서에 응답하여 외부 여액 펌프 및 외부 농축물 펌프 중 적어도 하나를 제어하게 작동되는 컨트롤러를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  34. 제1항에 있어서,
    적어도 하나의 환형 기밀 밀봉을 추가로 포함하고,
    상기 적어도 하나의 환형 기밀 밀봉은 공급 튜브, 여액 배출 튜브 및 농축물 배출 튜브 중 적어도 하나의 바깥쪽으로 연장하는 적어도 하나의 환형 외벽과 상부 디스크 형상 부분 사이를 밀봉하는 관계로 작동하게 연장하고,
    상기 적어도 하나의 환형 기밀 밀봉은 내부 영역 내에 공기 포켓을 유지하게 작동하되, 공기 포켓 내의 공기는 세포 배양 배치가 여액 펌프와 농축물 펌프 각각과 유체 연결하고 있는 중에 적어도 하나의 밀봉을 처리되고 있는 세포 배양 배치로부터 격리시키는 것을 특징으로 하는 장치.
  35. 제1항에 있어서,
    여액 구심 펌프 챔버는,
    하부 원형 축 방향 중심의 여액 구심 펌프 챔버 표면으로, 상기 하부 여액 구심 펌프 챔버 표면은 축 방향 중심의 하부 여액 구심 펌프 챔버 개구를 포함하고, 공급 튜브는 하부 여액 구심 펌프 챔버 개구를 통해 연장하는 하부 원형 축 방향 중심의 여액 구심 펌프 챔버 표면,
    상부 축 방향 중심의 원형 여액 구심 펌프 챔버 표면으로, 상기 상부 여액　 구심 펌프 챔버 표면은 축 방향 중심의 상부 여액 구심 펌프 챔버 개구를 포함하는, 상부 축 방향 중심의 원형 여액 구심 펌프 챔버 표면으로 수직 방향으로 둘러싸여 있고,
    공급 튜브 및 수직 방향으로 연장하는 여액 배출 튜브는 상부 여액 구심 펌프 챔버 개구를 통해 연장하고,
    여액 펌프는 실질적으로 환형의 여액 펌프 개구를 포함하고, 여액 펌프 챔버로부터 오는 여액은 실질적으로 환형의 여액 펌프 개구를 통해 여액 펌프로 유입되고,
    실질적으로 환형의 여액 펌프 개구는 축으로부터 반경 방향으로 여액 펌프 개구 거리만큼 이격되어 있고,
    하부 여액 구심 펌프 챔버 표면은, 각지며 반경 방향으로 이격되어 있으며 위쪽으로 연장하는 복수의 하부 여액 챔버 베인을 포함하고, 하부 여액 챔버 베인은 하부 여액 구심 펌프 챔버 개구로부터 반경 방향 바깥쪽으로 시작하여 하부 여액 베인 거리만큼 연장하되, 하부 여액 베인 거리는 여액 펌프 개구 거리보다 작고,
    상부 여액 구심 펌프 챔버 표면은, 각지며 반경 방향으로 이격되어 있으며 아래쪽으로 연장하는 복수의 상부 여액 챔버 베인을 포함하고, 상부 여액 챔버 베인은 상부 여액 구심 펌프 챔버 개구로부터 반경 방향 바깥쪽으로 시작하여 상부 여액 베인 거리만큼 연장하되, 상부 여액 베인 거리는 여액 펌프 개구 거리보다 작은 것을 특징으로 하는 장치.
  36. 제1항에 있어서,
    농축물 구심 펌프 챔버는,
    하부 원형 축 방향 중심의 농축물 구심 펌프 챔버 표면으로, 상기 하부 농축물 구심 펌프 챔버 표면은 축 방향 중심의 하부 농축물 구심 펌프 챔버 개구를 포함하고, 공급 튜브는　 및 축 방향으로 연장하는 여액 배출 튜브는 하부 농축물 구심 펌프 챔버 개구를 통해 연장하는 하부 원형 축 방향 중심의 농축물 구심 펌프 챔버 표면,
    상부 축 방향 중심의 원형 농축물 구심 펌프 챔버 표면으로, 상기 상부 농축물 구심 펌프 챔버 표면은 축 방향 중심의 상부 농축물 구심 펌프 챔버 개구를 포함하는, 상부 축 방향 중심의 원형 농축물 구심 펌프 챔버 표면으로 수직 방향으로 둘러싸여 있고,
    공급 튜브, 수직 방향으로 연장하는 여액 배출 튜브 및 수직 방향으로 연장하는 농축물 배출 튜브는 상부 농축물 구심 펌프 챔버 개구를 통해 연장하고,
    농축물 펌프는 실질적으로 환형의 농축물 펌프 개구를 포함하고, 농축물 펌프 챔버로부터 오는 농축물은 실질적으로 환형의 농축물 펌프 개구를 통해 농축물 펌프로 유입되고,
    실질적으로 환형의 농축물 펌프 개구는 축으로부터 반경 방향으로 농축물 펌프 개구 거리만큼 이격되어 있고,
    하부 농축물 구심 펌프 챔버 표면은, 각지며 반경 방향으로 이격되어 있으며 위쪽으로 연장하는 복수의 하부 농축물 챔버 베인을 포함하고, 하부 농축물 챔버 베인은 하부 농축물 구심 펌프 챔버 개구로부터 반경 방향 바깥쪽으로 시작하여 하부 농축물 베인 거리만큼 연장하되, 하부 농축물 베인 거리는 농축물 펌프 개구 거리보다 작고,
    상부 농축물 구심 펌프 챔버 표면은, 각지며 반경 방향으로 이격되어 있으며 아래쪽으로 연장하는 복수의 상부 농축물 챔버 베인을 포함하고, 상부 농축물 챔버 베인은 상부 농축물 구심 펌프 챔버 개구로부터 반경 방향 바깥쪽으로 시작하여 상부 농축물 베인 거리만큼 연장하되, 상부 농축물 베인 거리는 농축물 펌프 개구 거리보다 작은 것을 특징으로 하는 장치.
  37. 제1항에 있어서,
    농축물 펌프 챔버는 실질적으로 환형의 농축물 개구를 통해 분리 챔버와 유체 연통하고,
    여액 펌프 챔버는 실질적으로 환형의 여액 개구를 통해 분리 챔버와 유체 연통하고,
    실질적으로 환형의 농축물 개구 및 여액 개구는 동축이며, 실질적으로 환형의 농축물 개구가 환형의 농축물 개구보다 반경 방향으로 바깥쪽에 위치하고,
    연속된 환형 여액 댐을 추가로 포함하고,
    상기 환형 여액 댐은 분리 챔버 내에서 연장하고,
    실질적으로 환형의 여액 개구 아래에서 아래쪽으로 연장하며,
    실질적으로 환형의 여액 개구의 반경 방향 바깥쪽에 위치하는 것을 특징으로 하는 장치.
  38. 제1항에 있어서,
    농축물 펌프 챔버는 실질적으로 환형의 농축물 개구를 통해 분리 챔버와 유체 연통하고,
    여액 펌프 챔버는 실질적으로 환형의 여액 개구를 통해 분리 챔버와 유체 연통하고,
    실질적으로 환형의 농축물 개구 및 여액 개구는 동축이며, 실질적으로 환형의 농축물 개구가 환형의 농축물 개구보다 반경 방향으로 바깥쪽에 위치하고,
    연속된 환형 여액 댐을 추가로 포함하고,
    상기 환형 여액 댐은 분리 챔버 내에서 연장하고,
    실질적으로 환형의 여액 개구 아래에서 아래쪽으로 연장하며,
    실질적으로 환형의 여액 개구의 반경 방향 바깥쪽에 위치하고,
    연속된 환형 농축물 댐을 추가로 포함하고,
    상기 환형 농축물 댐은 분리 챔버 내에서 연장하고,
    실질적으로 환형의 농축물 개구 아래에서 아래쪽으로 연장하며,
    실질적으로 환형의 농축물 개구의 반경 방향 안쪽에 위치하는 것을 특징으로 하는 장치.
  39. 제1항에 있어서,
    농축물 펌프 챔버는 실질적으로 환형의 농축물 개구를 통해 분리 챔버와 유체 연통하고,
    여액 펌프 챔버는 실질적으로 환형의 여액 개구를 통해 분리 챔버와 유체 연통하고,
    실질적으로 환형의 농축물 개구 및 여액 개구는 동축이며, 실질적으로 환형의 농축물 개구가 환형의 농축물 개구보다 반경 방향으로 바깥쪽에 위치하고,
    연속된 환형 여액 댐을 추가로 포함하고,
    상기 환형 여액 댐은 분리 챔버 내에서 연장하고,
    실질적으로 환형의 여액 개구 아래에서 아래쪽으로 연장하며,
    실질적으로 환형의 여액 개구의 반경 방향 바깥쪽에 위치하고,
    연속된 환형 농축물 댐을 추가로 포함하고,
    상기 환형 농축물 댐은 분리 챔버 내에서 연장하고,
    실질적으로 환형의 농축물 개구 아래에서 아래쪽으로 연장하며,
    실질적으로 환형의 농축물 개구의 반경 방향 안쪽에 위치하며,
    분리 챔버 내에서 환형의 상향 연장하는 리세스가 환형의 농축물 댐과 환형의 여액 댐 사이에서 반경 방향으로 연장하는 것을 특징으로 하는 장치.
  40. 제1항에 있어서,
    적어도 하나의 환형의 기밀 밀봉과 1회용 구조 외부에 있는 가압 공기 공급원을 추가로 포함하고,
    상기 적어도 하나의 환형 기밀 밀봉은 공급 튜브, 여액 배출 튜브 및 농축물 배출 튜브 중 적어도 하나의 반경 방향 바깥쪽으로 연장하는 적어도 하나의 환형 외벽과 상부 디스크 형상 부분 사이를 밀봉하는 관계로 작동하게 연장하고,
    여액 펌프는 실질적으로 환형의 여액 펌프 개구를 포함하되, 여액은 실질적으로 환형의 여액 펌프 개구를 통해 여액 펌프 챔버로부터 통과하고,
    농축물 펌프는 실질적으로 환형의 농축물 펌프 개구를 포함하되, 농축물은 실질적으로 환형의 농축물 펌프 개구를 통해 농축물 펌프 챔버로부터 통과하고,
    상기 적어도 하나의 환형 기밀 밀봉은 내부 영역 내에 공기 포켓을 유지하게 작동하되, 가압 공기 공급원은 공기 포켓과 유체 연결되어 있고,
    공기 포켓 내의 공기는 적어도 하나의 밀봉을 처리되고 있는 세포 배양 배치로부터 격리시키고, 공기 포켓은 실질적으로 환형의 여액 펌프 개구 및 실질적으로 환형의 농축물 펌프 개구 각각에 대해 반경 방향 안쪽에 위치하는 것을 특징으로 하는 장치.
  41. 제1항에 있어서,
    적어도 하나의 환형 기밀 밀봉, 유동 배압 조절기 및 컨트롤러를 추가로 포함하고,
    상기 적어도 하나의 환형 기밀 밀봉은 공급 튜브, 여액 배출 튜브 및 농축물 배출 튜브 중 적어도 하나의 반경 방향 바깥쪽으로 연장하는 적어도 하나의 환형 외벽과 상부 디스크 형상 부분 사이를 밀봉하는 관계로 작동하게 연장하고,
    여액 펌프는 실질적으로 환형의 여액 펌프 개구를 포함하되, 여액은 실질적으로 환형의 여액 펌프 개구를 통해 여액 펌프 챔버로부터 통과하고,
    농축물 펌프는 실질적으로 환형의 농축물 펌프 개구를 포함하되, 농축물은 실질적으로 환형의 농축물 펌프 개구를 통해 농축물 펌프 챔버로부터 통과하고,
    적어도 하나의 밀봉은 내부 공간 내에 공기 포켓을 유지하게 작동되고,
    공기 포켓 내 공기는 적어도 하나의 밀봉을 처리되고 있는 세포 배양 배치로부터 격리시키고,
    유동 배압 조절기는 여액 배출 튜브와 유체 연결되어 있으며, 여액 유동에 선택적으로 배압을 적용하게 작동되고,
    컨트롤러는 유동 배압 조절기와 작동 가능하게 연결되어 있고, 컨트롤러는 실질적으로 환형의 여액 펌프 개구 및 실질적으로 환형의 농축물 펌프 개구 모두로부터 반경 방향 안쪽에 위치하는 공기 포켓을 유지하게 작동되는 것을 특징으로 하는 장치.
  42. 다회용 강직성의 회전 가능한 원심 분리 볼을 포함하는 원심 분리 시스템에 사용하도록 구성된 1회용 구조로, 상기 1회용 구조는 강직성 볼 내에 해제 가능하게 위치되고, 구조의 내부 영역 내에서 세포 배양 배치 내의 세포를 세포 농축물과 세포 여액으로 분리하도록 구성된 1회용 구조,
    상기 구조는,
    제1 축 방향 단부에 제1 디스크 형상 부분,
    제1 축 방향 단부에 대해 축 방향으로 위치하는 제2 축 방향 단부,
    제1 디스크 형상 부분과 동축으로, 제1 디스크 형상 부분과 제2 축 방향 단부의 중간에서 축 방향으로 연장하는 중공형 원통형 코어를 포함하고,
    가요성 외벽으로, 상기 외벽은,
    제1 디스크 형상 부부노가 액밀 관계에 있고,
    적어도 코어의 일부분을 둘러싸며 연장하고,
    코어와 외벽 사이에 반경 방향으로 연장하는 분리 챔버를 경계짓고,
    외벽이 축 방향으로 제2 축 방향 단부에 인접하는 것보다 축 방향으로 제1 디스크 형상 부분에 인접하는 부위에서 더 큰 반경을 구비하고,
    내부 공간 내에 유입 개구를 포함하는 축 방향으로 연장하는 공급 튜브,
    공급 튜브와 동축으로 반경 방향으로 공급 튜브 방향 바깥쪽에서 축 방향으로 연장하는 여액 배출 튜브,
    여액 배출 튜브와 동축으로 반경 방향으로 여액 배출 튜브 방향 바깥쪽에서 축 방향으로 연장하는 농축물 배출 튜브,
    여액 구심 펌프로, 여액 펌프는 공급 튜브 주위에 축 방향으로 위치하고, 여액 배출 튜브와 유체 연통하며,
    상기 여액 펌프는 여액 펌프 챔버 내의 내부 공간에 위치하고, 여액 펌프 챔버는 분리 챔버와 유체 연통하고,
    1회용 구조가 원심 분리 볼과 함께 회전하는 중에, 제1 디스크 형상 부분 및 외벽이 여액 펌프에 대해 상대 회전하고,
    농축물 구심 펌프로, 농축물 펌프는 공급 튜브 주위에 동축으로 위치하고, 수직 방향으로 여액 펌프와 제1 디스크 형상 부분의 중간에 위치하고,
    농축물 펌프는 농축물 펌프 챔버 내의 내부 공간 내에 위치하고,
    상기 농축물 펌프는 분리 챔버와 유체 연통하고, 1회용 구조가 원심 분리 볼과 함께 회전하는 중에, 제1 디스크 형상 부분과 외벽이 농축물 펌프에 대해 상대 회전하는 것,
    을 포함하는 장치.
  43. 제42항에 있어서,
    가요성 외벽은 텍스쳐 된 외부 표면을 포함하고,
    텍스쳐 된 외부 표면은 외벽과 볼 사이로부터 공기가 배출될 수 있도록 구성되어 있는 것을 특징으로 하는 장치.
  44. 제42항에 있어서,
    외벽은 제2 축 방향 단부에서 구조의 내부 영역을 경계 짓는 것을 특징으로 하는 장치.
  45. 제42항에 있어서,
    제2 디스크 형상 부분을 추가로 포함하고,
    상기 제2 디스크 형상 부분은 축 방향으로 제1 디스크 형상 부분으로부터 내부 영역 내에 위치하고,
    코어와 작동 가능하게 지지 연결되어 있고, 각지며 이격되어 있고 반경 방향으로 연장하는 복수의 베인을 포함하되, 베인들 사이에 유체 통로가 연장하는 것을 특징으로 하는 장치.
  46. 제42항에 있어서,
    외벽은 제2 축 방향 단부에서 구조의 내부 공간을 경계 짓고,
    구조는 내부 공간 내에 제2 디스크 형상 부분을 추가로 포함하며, 상기 제2 디스크 형상 부분은,
    내부 공간 내에서 제1 디스크 형상 부분으로부터 축 방향으로 위치하고,
    코어와 작동 가능하게 지지 연결되어 있고,
    각지며 이격되어 있고, 반경 방향으로 연장하는 복수의 베인을 포함하되, 베인들 사이에 유체 통로가 연장하고,
    베인은 축 방향으로 제2 디스크 형상 부분으로부터 제2 축 방향 단부를 향해 연장하는 것을 특징으로 하는 장치.
  47. 제42항에 있어서,
    적어도 하나의 환형 기밀 밀봉을 추가로 포함하되,
    상기 적어도 하나의 밀봉은 공급 튜브, 여액 배출 튜브, 농축물 배출 튜브 중 적어도 하나의 바깥쪽으로 연장하는 적어도 하나의 환형 외벽과 제1 디스크 형상 부분 사이를 밀봉하는 관계로 작동 가능하게 연장하고,
    상기 적어도 하나의 밀봉은 세포 배양 배치가 처리되는 중에 내부 공간 내에 공기 포켓을 유지하게 작동하되, 상기 공기 포켓 내의 공기는 처리되는 세포 배양 배치가 여액 펌프 및 농축물 펌프 각각과 유체 연결을 유지하면서, 적어도 하나의 밀봉을 처리되는 세포 배양 배치로부터 격리시키는 것을 특징으로 하는 장치.
  48. 제42항에 있어서,
    농축물 펌프 챔버는 실질적으로 환형의 농축물 개구를 통해 분리 챔버와 유체 연통하고,
    여액 펌프 챔버는 실질적으로 환형의 여액 개구를 통해 분리 챔버와 유체 연통하고,
    실질적으로 환형의 농축물 개구 및 여액 개구는 동축이며, 실질적으로 환형의 농축물 개구가 환형의 농축물 개구보다 반경 방향으로 바깥쪽에 위치하는 것을 특징으로 하는 장치.
  49. 제42항에 있어서,
    1회용 구조의 외부에 있고, 농축물 배출 튜브와 유체 연통하는 외부 농축물 펌프,
    농축물 배출 라인의 내부와 작동 가능하게 연결되어 있고, 농축물 배출 라인은 농축물 배출 튜브 및 외부 농축물 펌프와 작동 가능하게 연결되어 있는 농축물 광학 밀도 센서,
    1회용 구조의 외부에 있고, 여액 배출 튜브와 유체 연통하는 외부 여액 펌프,
    여액 배출 라인의 내부와 작동 가능하게 연결되어 있고, 여액 배출 라인은 여액 배출 튜브 및 외부 여액 펌프와 작동 가능하게 연결되어 있는 여액 광학 밀도 센서,
    외부 여액 펌프, 외부 농축물 펌프, 여액 광학 밀도 센서 및 농축물 광학 밀도 센서와 작동 가능하게 연결되어 있고, 적어도 부분적으로 농축물 광학 밀도 센서 및 여액 광학 밀도 센서에 응답하여 외부 농축물 펌프 및 외부 여액 펌프 중 적어도 하나를 제어하게 작동하는 컨트롤러를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
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