KR20210018196A - 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 시스템 - Google Patents
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Abstract
면역세포에 의해 발현되는 프로그램 가능한 수용체 복합체로서, 상기 프로그램 가능한 수용체 복합체는 복수의 천연 또는 내인성으로 발현된 수용체 서브유닛을 포함하고, 상기 복수의 천연 또는 내인성으로 발현된 수용체 서브유닛 중 적어도 하나는 FcγRI 수용체 성분 또는 비오틴-결합 성분을 포함하도록 조작되거나 변형되었고, 상기 FcγRI 수용체 성분 또는 비오틴-결합 성분은 미리 결정된 표적에 결합하거나 이와 상호작용하는 표적 검출기 분자에 결합하도록 작용한다.
Description
서열목록에 대한 참조
컴퓨터 판독가능 형식(CRF)의 서열목록이 파일상에 있다. 서열목록은 2019년 3월 14일에 작성된 SEQ ID NO 1-18_T25.txt라는 제목의 ASCII 텍스트(.txt) 파일 안에 있으며 크기는 47 KB이다. 서열목록은 본원에 완전히 인용된 것처럼 참조로 포함된다.
설명되는 본 발명은 일반적으로 키메라 항원 면역수용체, 및 보다 구체적으로는 진단 적용과 치료 적용 둘 다를 위한 관심대상의 표적에 특이적인 표적 검출기 분자(target detector molecule)와 함께 사용될 수 있는 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 시스템(programmable immunocyte receptor complex system)에 관한 것이다.
키메라 항원 수용체(CAR, 키메라 면역수용체, 키메라 T 세포 수용체, 인공 T 세포 수용체 또는 CAR T로도 지칭됨)는 면역 이펙터 세포(즉, T 세포)에 (예를 들어, 모노클로날 항체의) 임의의 특이성을 부여하는 조작된 수용체이다. 이러한 수용체는 상이한 공급원으로부터 유래된 성분을 포함하기 때문에 이러한 수용체는 "키메라"로서 지칭된다. CAR T 세포는 암 치료법에서 가장 중요한 도구 중 하나가 되었다. 기본 형태에서 CAR 요법은 사람 면역세포가 암 세포 또는 체내의 위험한 병원체를 보유하는 세포를 인식하고 사멸하도록 적응시킨다. 이러한 과정은 T 림프구 및 기타 면역세포의 표면에 재조합 수용체를 생성함으로써 이들 세포의 기능 및 특이성을 전향(redirecting)하는 유전공학에 의해 수행된다.
급성 림프모구성 백혈병을 치료하기 위해 입양 세포 전달이라 불리는 기술을 사용하는 암에 대한 CAR 요법이 사용되었다. 이러한 요법은 환자로부터 T 세포를 제거하고 상기 세포를 환자의 암에 특이적인 수용체를 발현하도록 변형시키는 것을 포함한다. 암세포를 효과적으로 인식하고 사멸할 수 있는 변형된 T 세포는 환자에게 재도입된다. CAR-변형된 T 세포는 사실상 어떠한 종양 연관 항원이라도 표적화하도록 조작될 수 있기 때문에, 키메라 항원 수용체를 발현하는 T 세포의 입양 전달은 항암 치료법으로서 매우 유망하다.
암 면역요법을 위해 CAR T 세포를 조작하는 것은 전이유전자(transgene)를 숙주 세포 게놈에 통합시키는 레트로바이러스, 렌티바이러스 또는 트랜스포존과 같은 바이러스 벡터의 사용을 포함할 수 있다. 그러나, 이러한 접근법은 T 세포의 내인성 유전자 발현에 부정적인 영향을 미쳐서 유전독성을 유발할 가능성이 있고, 조작된 세포가 종양발생성(tumorigenic)이 된다. 대체 접근법은 플라스미드 또는 mRNA와 같은 비-통합 벡터를 사용한다; 그러나, 이러한 유형의 에피솜 DNA/RNA는 전형적으로 반복된 세포 분열시 손실되며, 조작된 CAR T 세포는 비교적 짧은 시간 기간 후에 이의 CAR 발현을 상실할 가능성이 크다. 또 다른 접근법은 게놈에 통합되지 않고 T 세포에서 안정적으로 유지되는 벡터를 사용하는 것을 수반한다. 이러한 방법은 삽입 돌연변이유발 또는 유전독성의 위험 없이 장기간 전이유전자 발현을 가능하게 함으로써, 암 면역요법을 위한 CAR T 세포를 생산하는 보다 안전한 접근법을 제공한다.
대식세포, 수지상세포 및 자연살해세포가 사용되었지만, CAR 세포의 작제는 T 세포에 압도적으로 의존하였다. 대부분의 CAR T 세포는 항원 인식을 위해 표면상에 항체 단일쇄 가변 단편(scFv)을 포함하지만, 다른 단백질도 사용될 수 있다. CAR T 세포 내부에서, 이러한 항원 인식 도메인들은 세포내 신호전달을 위해 CD3ζ-쇄에 연결된다. CD3ζ-쇄는 내인성 T 세포 수용체(TCR)로부터의 신호의 1차 전달자이다. 표면 수용체에 의한 특이적 항원의 결합시, 신호전달 도메인은 사이토킨 방출, 표적 세포 용해 및 T-세포 증식을 활성화시킨다. CAR T 세포의 안전성 및 항종양 효능을 개선시켜 4세대의 CAR 디자인을 생성하기 위해 상이한 디자인 전략들이 사용되었다. 1세대 CAR은 표적 검출 도메인 및 하나의 신호전달 도메인을 포함한다. 2세대 CAR은 표적 검출 도메인, 신호전달 도메인 및 공동자극 신호전달 도메인(예를 들어, CD28, 41BB, ICOS)을 포함한다. 전임상 연구는, 2세대가 T 세포의 항종양 활성을 개선시켰음을 보여주었다. 3세대 CAR은 표적 검출 도메인, 신호전달 도메인 및 2개의 공동자극 신호전달 도메인(예를 들어, CD3z-CD28-41BB 또는 CD3z-CD28-OX40)을 포함한다. 도 1은 표적화를 위한 6개의 ITAM 및 영구 공유 부착된 scFv만을 나타내는 표준 3세대 CAR의 도식을 제공한다. 이러한 기술이 진화하는 동안, 사용된 PI3K 결합 부위가 보조수용체 CD28에서 동정된 한편, ITAM 모티프는 CD4- 및 CD8-p56lck 복합체의 표적으로서 동정되었다. 4세대 CAR은 이의 사이토킨 방출 기능으로 인해 처음 3세대와 크게 상이하다.
면역-종양학(immuno-oncology)의 소분자 약물 접합체(small molecule drug conjugate: SMDC) 플랫폼은 FITC 분자로서 지칭되는 양성 분자에 월등히 높은 친화성으로 결합하는 단일 범용 CAR T 세포의 조작을 수반한다. 이어서, 이러한 세포들은 이중특이적 SMDC 어댑터 분자와 함께 공동투여될 때 다양한 암 유형을 치료하는데 사용된다. 이러한 고유한 이중특이적 어댑터들은, 범용 CAR T 세포를 암세포로 정확하게 지향시켜 국소화된 T 세포 활성화를 초래하도록 FITC 분자와 종양-귀소(tumor-homing) 분자로 작제된다. 항종양 활성은 범용 CAR T 세포와 정확한 항원-특이적 어댑터 분자 둘 다가 존재할 때에만 유도된다. 투여되는 어댑터 분자 투여량을 조정하여 항종양 활성 및 독성을 제어할 수 있다. 항원적으로 이질적인 종양의 치료는 원하는 항원 특이적 어댑터의 혼합물을 투여함으로써 달성될 수 있다. 그러나, 이러한 치료 방법론과 연관된 한계 및 어려움은 (i) 사이토킨 방출 및 종양 용해 속도를 제어할 수 없음; 및 (ii) 종양 박멸이 완료되었을 때 세포독성 활성을 종료할 수 있는 "오프 스위치(off switch)"의 부재를 포함한다.
2세대 및 3세대 CAR T를 사용하는 동안에는 이상 반응(adverse event)이 발생하였다. 한 환자는 사이클로포스파미드 화학요법에 이어 항원 ERBB2(HER-2/neu)를 인식하는 CAR T를 주입한 후 5일만에 사망하였다. 독성은 염증촉진성(pro-inflammatory) 사이토킨의 임상적으로 유의한 방출, 폐 독성, 다기관 부전 및 최종적인 환자 사망을 초래하였다. 이러한 "사이토킨 폭풍"(사이토킨 방출 증후군)은 낮은 수준의 ERBB2를 발현하는 것으로 알려진 정상적인 폐 상피 세포에 대한 CAR T 세포 세포독성 때문인 것으로 사료되었다. 종양 연관 항원에 대한 항체와 달리, 이러한 세포들은 신체로부터 빠르게 제거되지 않으므로, CAR T를 사용할 때 이러한 이상 반응 및 기타 이상 반응은 주의할 필요가 있음이 강조된다. 우수한 임상 결과를 위해서는 CAR T에의 장기간 노출이 필요하지만, 유해 효과로 인해 실현 가능하지 않다. 암 면역요법의 가장 큰 가능성은 기존 치료의 독성 없이 종양을 제거하는 것이다. CAR T를 이용한 암 치료는 몇 가지 이점: HLA-독립적 항원 인식, 많은 환자에 대한 광범위한 적용성 및 신속한 전달을 갖고 있다. CAR T의 성공적인 적용은 종양 세포에서만 발현되는 종양 연관 항원을 동정하여 독성 위험을 최소화하는 것을 필요로 할 것이다.
큰 성공에도 불구하고, CAR T 세포 시스템을 개발하고 개선시키고자 하는 노력은 다음과 같은 여러 난제에 의해 방해를 받았다: (i) 상기 시스템은 상이한 검출기의 신속한 적응성을 위한 플랫폼이 결여되어 있기 때문에 상기 시스템의 적응성은 각 표적 항원에 대해 별도의 세포 개발 경로를 필요로 한다; (ii) CAR T 세포 시스템의 단일 항원 특이성은 종양 이질성의 경우 및 암 세포가 일부 CAR-표적화된 마커의 발현을 중단하여 면역 반응을 회피할 때 문제가 될 수 있다; (iii) CAR 활성의 미조절된 지속성은 사이토킨 방출 증후군 및 기타 독성을 유발할 수 있다; (iv) 현재 시스템은 T 세포를 사용하는데 과도하게 집중되어 있으며, 다른 세포 유형을 사용하고자 하는 현장의 비율이 매우 적다; (v) 대부분의 CAR T 세포는 감염성 질환 치료에 거의 또는 전혀 관심을 기울이지 않고 암 치료를 위해 개발된다; (vi) CAR T 세포는 때때로 약하게 발현된 종양 외의 표적(off-tumor target)에 결합하고 반응하여 바람직하지 않은 효과("종양 외의 표적에 작용하는" 반응("on-target off-tumor" reaction)를 유발할 수 있다; (vii) 조작된 세포는 낮은 신호전달 능력, 감소된 세포 증식 및 지속성을 가질 수 있다. 따라서, 보다 예측 가능하고 효과적이며 신뢰할 수 있는 CAR T 세포의 또 다른 세대 또는 앞서 언급한 결함을 극복하는 상이한 시스템이 지속적으로 요구된다.
하기는 본 발명의 특정한 예시적인 실시형태의 요약을 제공한다. 본 요약은 광범위한 개요가 아니고 본 발명의 주요한 또는 결정적 측면 또는 요소를 확인하거나 그 범위를 설명하기 위한 것이 아니다. 그러나, 본 발명을 설명하고 청구하기 위해 사용되는 용어에서 부정관사의 사용이 설명된 시스템을 어떠한 방식으로든 제한하려는 것이 아님이 이해되어야 한다. 오히려, 본원에서 하나(원문의 "a" 또는 "an")의 사용은 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미하는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 면역세포에 의해 발현된 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체가 제공된다. 이러한 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체는 복수의 천연(native) 또는 내인성으로 발현된 수용체 서브유닛을 포함하며, 여기서 상기 복수의 천연 또는 내인성으로 발현된 수용체 서브유닛 중 적어도 하나는 비오틴-결합 성분(또는 비오틴 유사체-결합 성분)을 포함하도록 조작되거나 변형되었고, 비오틴-결합 성분은 미리 결정된 표적에 결합하거나 이와 상호작용하는 표적 검출기 분자에 결합하도록 작용한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템이 제공된다. 이러한 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템은 면역세포; 및 상기 면역세포에 의해 발현된 프로그램 가능한 수용체 복합체를 포함하고, 여기서 상기 프로그램 가능한 수용체 복합체는 복수의 천연 또는 내인성으로 발현된 수용체 서브유닛을 포함하고, 상기 복수의 천연 또는 내인성으로 발현된 수용체 서브유닛 중 적어도 하나는 비오틴-결합 성분(또는 비오틴 유사체-결합 성분)을 포함하도록 조작되거나 변형되었고, 상기 비오틴-결합 성분은 미리 결정된 표적에 결합하거나 이와 상호작용하는 표적 검출기 분자에 결합하도록 작용한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템이 제공된다. 이러한 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템은 면역세포; 및 상기 면역세포에 의해 발현된 프로그램 가능한 수용체 복합체를 포함하고, 여기서 상기 프로그램 가능한 수용체 복합체는 복수의 천연 또는 내인성으로 발현된 수용체 서브유닛을 포함하고, 상기 복수의 천연 또는 내인성으로 발현된 수용체 서브유닛 중 적어도 하나는 FcγRI 수용체 성분을 포함하도록 조작되거나 변형되었고, 상기 FcγRI 수용체 성분은 미리 결정된 표적에 결합하거나 이와 상호작용하는 표적 검출기 분자에 결합하도록 작용한다.
본 발명의 추가적인 특징 및 측면은 예시적인 실시형태에 대한 다음의 상세한 설명을 읽고 이해함으로써 당업자에게 명백해질 것이다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 발명의 범위 및 취지를 벗어나지 않으면서 본 발명의 추가 실시형태가 가능하다. 따라서, 도면 및 관련 설명은 사실상 예시적인 것으로 간주되며 제한하기 위한 것이 아니다.
본 명세서에 통합되고 이의 일부분을 형성하는 첨부 도면은 본 발명의 하나 이상의 예시적인 실시형태를 개략적으로 예시하고, 상기 제공된 일반적인 설명 및 하기 제공된 상세한 설명과 함께, 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 하며, 여기서:
도 1은 표적화를 위한 6개의 ITAM 및 영구 공유 부착된 scFv를 나타내는 표준 3세대(종래 기술) CAR의 도식이다;
도 2는 항원 결합 영역을 나타내는 마우스 IgG 항체의 도식이다;
도 3은 표적 에피토프에 결합하기 위한 파라토프, 안정성을 위한 전체 코어 구조, 및 본 발명의 조작된 수용체의 일부분에 결합하는 비오틴을 나타내는 본 발명의 예시적인 표적 검출기 분자의 도식이다;
도 4는 예시적인 천연 또는 내인성으로 발현된 αβ T 세포 수용체 복합체의 도식이다;
도 5는 예시적인 천연 또는 내인성으로 발현된 γδ T 세포 수용체 복합체의 도식이다;
도 6 내지 도 27은 내인성 αβ T 세포 수용체 복합체 또는 내인성 γδ T 세포 수용체 복합체에 기초한, 본 발명의 조작된 수용체의 마우스 FcγRI 변이체의 예시적인 실시형태의 도식이다;
도 28 내지 도 45는 내인성 αβ T 세포 수용체 복합체 또는 내인성 γδ T 세포 수용체 복합체에 기초한, 본 발명의 조작된 수용체의 mSA2 변이체의 예시적인 실시형태의 도식이다.
도 46 내지 도 57은 내인성 αβ T 세포 수용체 복합체 또는 내인성 γδ T 세포 수용체 복합체에 기초한, 본 발명의 조작된 수용체의 eMA 변이체의 예시적인 실시형태의 도식이다;
도 58 내지 도 69는 내인성 αβ T 세포 수용체 복합체 또는 내인성 γδ T 세포 수용체 복합체에 기초한, 본 발명의 FcγRI/mSA2 조합 변이체의 예시적인 실시형태의 도식이다;
도 70 내지 도 89는 내인성 αβ T 세포 수용체 복합체 또는 내인성 γδ T 세포 수용체 복합체에 기초한 본 발명의 FcγRI/eMA 조합 변이체의 예시적인 실시형태의 도식이다;
도 90a는 본 발명의 예시적인 실시형태에 따른, 발광 리포터 효소 에쿼린(aequorin)에 대한 유전자 작제물의 도식이다;
도 90b는 본 발명의 예시적인 실시형태에 따른, 범용 또는 프로그램 가능한 TCR 복합체 mFcγRI-CD3ζ에 대한 유전자 작제물의 도식이다;
도 90c는 본 발명의 또 다른 예시적인 실시형태에 따른, 범용 또는 프로그램 가능한 TCR 복합체 mSA2-CD3ζ에 대한 유전자 작제물의 도식이다;
도 90d는 본 발명의 또 다른 예시적인 실시형태에 따른, 범용 또는 프로그램 가능한 TCR 복합체 eMA-CD3ε에 대한 유전자 작제물의 도식이다;
도 91은 플라스미드 pFSC005(pEF1-Aeq)의 도식이다;
도 92는 플라스미드 pFSC048(pVitro-blasti-Aeq-FcγRI-CD3ζ)(FcγRI-CD3ζ)의 도식이다;
도 93은 플라스미드 pFSC074b(pUC-Kan-mSA2-CD3ζ-2A-Blasti)(mSA2-CD3ζ)의 도식이다;
도 94는 플라스미드 pFSC086(pUC-Kan-mSA2-CD3ζ-IRES-Blasti)의 도식이다;
도 95는 플라스미드 pFSC100(pFSC095-eMA-LL-CD3e-IRES-Blast)(eMA-CD3ε)의 도식이다.
도 96은 플라스미드 pFSC097(pFSC095-FcγRI-CD3ε-IRES-Blasti)의 도식이다;
도 97은 플라스미드 pFSC098(pFSC095-FcγRI-TRAC-IRES-Blasti)의 도식이다;
도 98은 플라스미드 pFSC094(pFSC048-FcγRI-TRBC1-IRES-Blasti)의 도식이다;
도 99는 플라스미드 pFSC103(pFSC102-eMA-LL-TRBC1-IRES-Blasti)의 도식이다;
도 100은 플라스미드 pFSC085(pFSC083a-eMA-LL-CD3ζ-IRES-Blasti)의 도식이다.
도 101a 내지 도 101c는 eMA-CD3ε 세포의 미염색, 음성 및 염색된 샘플에서 eMA-CD3ε 수용체의 발현 수준을 비교하는 유세포분석 플롯이고; 도 101a는 미염색 샘플이고; 도 101b는 2차 Ab 단독이고; 및 도 101c는 1차 Ab와 2차 Ab를 합한 것이다;
도 102는 이. 콜라이(E. coli) O111 LPS 및 이. 콜라이 O111 LPS에 대한 비오틴화된 마우스 mAb를 사용한 충전된(charged) eMA-CD3ε 세포의 활성화를 나타내는 그래프이며, 여기서 음성 대조군은 비특이적 항원인 이. 콜라이 O157 LPS였다;
도 103은 비오틴을 사용한 eMA 수용체의 억제를 나타내는 그래프이며, 여기서 비오틴은 수용체에 결합하고 비오틴화된 항체가 결합하는 것을 방지한다.
도 104는 비오틴 경쟁 검정의 결과를 나타내는 그래프이며, 여기서 eMA-CD3ε 세포는 이. 콜라이 O111 LPS에 대한 비오틴화된 마우스 mAb 및 이. 콜라이 O111 LPS와 혼합될 때 활성화되어 광 신호를 방출한다;
도 105는 신호 출력에 대한 비오틴 농도의 효과를 나타내는 그래프이며, 여기서 eMA-CD3ε 세포상의 eMA 수용체는 세포 활성화 동안 비오틴의 농도를 변화시킴으로써 억제하였고, 상기 세포는 이. 콜라이 O111 LPS와 혼합된 이. 콜라이 O111 LPS에 대한 비오틴화된 마우스 mAb를 사용하여 활성화시켰다;
도 106 내지 도 107은 이. 콜라이 O111 LPS(1F11) IgG2a에 대한 정제된 비오틴화된 마우스 mAb의 SDS-PAGE 겔 및 웨스턴 블롯 분석의 이미지이고; 여기서 도 106은 레인 1의 단백질 표준물, 레인 2의 정제된 비-비오틴화된 단백질 및 레인 3의 정제된 비오틴화된 단백질을 나타내는 4 내지 20% SDS-PAGE 겔의 사진이고; 도 107은 레인 1의 단백질 표준, 레인 2의 정제된 비-비오틴화된 단백질 및 레인 3의 정제된 비오틴화된 단백질을 나타내는 웨스턴 블롯 분석 사진이다;
도 108은 비오틴화된 1F11(이. 콜라이 O111 LPS에 대한 마우스 mAb) 정제로부터의 용출 분획의 ELISA 분석 결과를 나타내는 막대 그래프이며, 여기서 상기 분획은 HRP-접합된 항-비오틴 IgG에 대해 시험되었다;
도 109는 FreeStyle 293-F 세포 상청액에서의 1F11(이. 콜라이 O111 LPS에 대한 마우스 mAb) IgG2a 항체 발현의 ELISA 시간 경과 특성규명을 나타내는 막대 그래프이다;
도 110은 이. 콜라이 O157 및 이. 콜라이 O111과의 이. 콜라이 O157 특이적 항체(mAb FF754)의 결합의 Biacore 분석 결과를 나타내는 그래프이며, 여기서 그 결과는 mAb FF754가 이. 콜라이 O157에 특이적임을 확인시켜 준다.
도 111은 상이한 농도의 항체를 사용하는 이. 콜라이 O157 특이적 항체와 이. 콜라이 O157 사이의 상호작용의 반응속도론의 대한 Biacore 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 112는 사이토킨 방출 연구(IL-2를 방출하기 위한 eMA-CD3ε 세포의 활성화)의 결과를 나타내는 그래프이며, 여기서 세포를 이. 콜라이 O111 LPS에 대한 비오틴화된 항체 및 이. 콜라이 O111 LPS와 함께 항온배양하면 세포가 활성화되고 IL-2가 방출된다;
도 113은 사이토킨 방출 연구(IL-2를 방출하기 위한 eMA-CD3ε 세포의 활성화)의 결과를 나타내는 그래프이며, 여기서 IL-2 방출은 항체 농도-의존적인 것으로 나타났다;
도 114 내지 도 116은 활성화 마커 발현 검정(마우스 항-이. 콜라이 O111 LPS 및 이. 콜라이 O111 LPS를 사용한 활성화시 eMA-CD3ε 세포상의 CD69 발현 수준)의 결과를 나타내는 그래프이고, 여기서 도 114는 단독의 LPS와 함께 항온배양된 세포에 대한 결과를 도시하고; 도 115는 단독의 항체와 함께 항온배양된 세포에 대한 결과를 도시하며; 도 116은 항체 및 LPS와 함께 항온배양된 세포에 대한 결과를 도시한다;
도 117 내지 도 119는 활성화 마커 발현 검정(마우스 항-이. 콜라이 O111 LPS 및 이. 콜라이 O111 LPS를 사용한 활성화시 eMA-CD3ε 세포상의 CD62L 발현 수준)의 결과를 나타내는 그래프이고, 여기서 도 117은 단독의 LPS와 함께 항온배양된 세포에 대한 결과를 도시하고; 도 118은 단독의 항체와 함께 항온배양된 세포에 대한 결과를 도시하며; 도 119는 항체 및 LPS와 함께 항온배양된 세포에 대한 결과를 도시한다;
도 120은 2시간 동안 XTT 시약과 함께 항온배양된 후 다음과 같은 상이한 샘플들의 OD4에서의 평균 흡광도 판독값을 나타내는 그래프이이다: 배지 단독; 라지(Raji) + 비오틴화된 항-CD19 + 이펙터 T 세포; 라지 + 비오틴화된 항-EGFR + 이펙터 T 세포; 라지 + 항-CD19 + 이펙터 T 세포; 및 K562 + 비오틴화된 항-CD19 + 이펙터 T 세포; 및
도 121은 다음과 같은 상이한 샘플들에서 계산된 표적 세포의 생존력%를 나타내는 그래프이다: 라지 + 비오틴화된 항-CD19 + 이펙터 T 세포; 라지 + 비오틴화된 항-EGFR + 이펙터 T 세포; 라지 + 항-CD19 + 이펙터 T 세포; 및 K562 + 비오틴화된 항-CD19 + 이펙터 T 세포.
도 1은 표적화를 위한 6개의 ITAM 및 영구 공유 부착된 scFv를 나타내는 표준 3세대(종래 기술) CAR의 도식이다;
도 2는 항원 결합 영역을 나타내는 마우스 IgG 항체의 도식이다;
도 3은 표적 에피토프에 결합하기 위한 파라토프, 안정성을 위한 전체 코어 구조, 및 본 발명의 조작된 수용체의 일부분에 결합하는 비오틴을 나타내는 본 발명의 예시적인 표적 검출기 분자의 도식이다;
도 4는 예시적인 천연 또는 내인성으로 발현된 αβ T 세포 수용체 복합체의 도식이다;
도 5는 예시적인 천연 또는 내인성으로 발현된 γδ T 세포 수용체 복합체의 도식이다;
도 6 내지 도 27은 내인성 αβ T 세포 수용체 복합체 또는 내인성 γδ T 세포 수용체 복합체에 기초한, 본 발명의 조작된 수용체의 마우스 FcγRI 변이체의 예시적인 실시형태의 도식이다;
도 28 내지 도 45는 내인성 αβ T 세포 수용체 복합체 또는 내인성 γδ T 세포 수용체 복합체에 기초한, 본 발명의 조작된 수용체의 mSA2 변이체의 예시적인 실시형태의 도식이다.
도 46 내지 도 57은 내인성 αβ T 세포 수용체 복합체 또는 내인성 γδ T 세포 수용체 복합체에 기초한, 본 발명의 조작된 수용체의 eMA 변이체의 예시적인 실시형태의 도식이다;
도 58 내지 도 69는 내인성 αβ T 세포 수용체 복합체 또는 내인성 γδ T 세포 수용체 복합체에 기초한, 본 발명의 FcγRI/mSA2 조합 변이체의 예시적인 실시형태의 도식이다;
도 70 내지 도 89는 내인성 αβ T 세포 수용체 복합체 또는 내인성 γδ T 세포 수용체 복합체에 기초한 본 발명의 FcγRI/eMA 조합 변이체의 예시적인 실시형태의 도식이다;
도 90a는 본 발명의 예시적인 실시형태에 따른, 발광 리포터 효소 에쿼린(aequorin)에 대한 유전자 작제물의 도식이다;
도 90b는 본 발명의 예시적인 실시형태에 따른, 범용 또는 프로그램 가능한 TCR 복합체 mFcγRI-CD3ζ에 대한 유전자 작제물의 도식이다;
도 90c는 본 발명의 또 다른 예시적인 실시형태에 따른, 범용 또는 프로그램 가능한 TCR 복합체 mSA2-CD3ζ에 대한 유전자 작제물의 도식이다;
도 90d는 본 발명의 또 다른 예시적인 실시형태에 따른, 범용 또는 프로그램 가능한 TCR 복합체 eMA-CD3ε에 대한 유전자 작제물의 도식이다;
도 91은 플라스미드 pFSC005(pEF1-Aeq)의 도식이다;
도 92는 플라스미드 pFSC048(pVitro-blasti-Aeq-FcγRI-CD3ζ)(FcγRI-CD3ζ)의 도식이다;
도 93은 플라스미드 pFSC074b(pUC-Kan-mSA2-CD3ζ-2A-Blasti)(mSA2-CD3ζ)의 도식이다;
도 94는 플라스미드 pFSC086(pUC-Kan-mSA2-CD3ζ-IRES-Blasti)의 도식이다;
도 95는 플라스미드 pFSC100(pFSC095-eMA-LL-CD3e-IRES-Blast)(eMA-CD3ε)의 도식이다.
도 96은 플라스미드 pFSC097(pFSC095-FcγRI-CD3ε-IRES-Blasti)의 도식이다;
도 97은 플라스미드 pFSC098(pFSC095-FcγRI-TRAC-IRES-Blasti)의 도식이다;
도 98은 플라스미드 pFSC094(pFSC048-FcγRI-TRBC1-IRES-Blasti)의 도식이다;
도 99는 플라스미드 pFSC103(pFSC102-eMA-LL-TRBC1-IRES-Blasti)의 도식이다;
도 100은 플라스미드 pFSC085(pFSC083a-eMA-LL-CD3ζ-IRES-Blasti)의 도식이다.
도 101a 내지 도 101c는 eMA-CD3ε 세포의 미염색, 음성 및 염색된 샘플에서 eMA-CD3ε 수용체의 발현 수준을 비교하는 유세포분석 플롯이고; 도 101a는 미염색 샘플이고; 도 101b는 2차 Ab 단독이고; 및 도 101c는 1차 Ab와 2차 Ab를 합한 것이다;
도 102는 이. 콜라이(E. coli) O111 LPS 및 이. 콜라이 O111 LPS에 대한 비오틴화된 마우스 mAb를 사용한 충전된(charged) eMA-CD3ε 세포의 활성화를 나타내는 그래프이며, 여기서 음성 대조군은 비특이적 항원인 이. 콜라이 O157 LPS였다;
도 103은 비오틴을 사용한 eMA 수용체의 억제를 나타내는 그래프이며, 여기서 비오틴은 수용체에 결합하고 비오틴화된 항체가 결합하는 것을 방지한다.
도 104는 비오틴 경쟁 검정의 결과를 나타내는 그래프이며, 여기서 eMA-CD3ε 세포는 이. 콜라이 O111 LPS에 대한 비오틴화된 마우스 mAb 및 이. 콜라이 O111 LPS와 혼합될 때 활성화되어 광 신호를 방출한다;
도 105는 신호 출력에 대한 비오틴 농도의 효과를 나타내는 그래프이며, 여기서 eMA-CD3ε 세포상의 eMA 수용체는 세포 활성화 동안 비오틴의 농도를 변화시킴으로써 억제하였고, 상기 세포는 이. 콜라이 O111 LPS와 혼합된 이. 콜라이 O111 LPS에 대한 비오틴화된 마우스 mAb를 사용하여 활성화시켰다;
도 106 내지 도 107은 이. 콜라이 O111 LPS(1F11) IgG2a에 대한 정제된 비오틴화된 마우스 mAb의 SDS-PAGE 겔 및 웨스턴 블롯 분석의 이미지이고; 여기서 도 106은 레인 1의 단백질 표준물, 레인 2의 정제된 비-비오틴화된 단백질 및 레인 3의 정제된 비오틴화된 단백질을 나타내는 4 내지 20% SDS-PAGE 겔의 사진이고; 도 107은 레인 1의 단백질 표준, 레인 2의 정제된 비-비오틴화된 단백질 및 레인 3의 정제된 비오틴화된 단백질을 나타내는 웨스턴 블롯 분석 사진이다;
도 108은 비오틴화된 1F11(이. 콜라이 O111 LPS에 대한 마우스 mAb) 정제로부터의 용출 분획의 ELISA 분석 결과를 나타내는 막대 그래프이며, 여기서 상기 분획은 HRP-접합된 항-비오틴 IgG에 대해 시험되었다;
도 109는 FreeStyle 293-F 세포 상청액에서의 1F11(이. 콜라이 O111 LPS에 대한 마우스 mAb) IgG2a 항체 발현의 ELISA 시간 경과 특성규명을 나타내는 막대 그래프이다;
도 110은 이. 콜라이 O157 및 이. 콜라이 O111과의 이. 콜라이 O157 특이적 항체(mAb FF754)의 결합의 Biacore 분석 결과를 나타내는 그래프이며, 여기서 그 결과는 mAb FF754가 이. 콜라이 O157에 특이적임을 확인시켜 준다.
도 111은 상이한 농도의 항체를 사용하는 이. 콜라이 O157 특이적 항체와 이. 콜라이 O157 사이의 상호작용의 반응속도론의 대한 Biacore 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 112는 사이토킨 방출 연구(IL-2를 방출하기 위한 eMA-CD3ε 세포의 활성화)의 결과를 나타내는 그래프이며, 여기서 세포를 이. 콜라이 O111 LPS에 대한 비오틴화된 항체 및 이. 콜라이 O111 LPS와 함께 항온배양하면 세포가 활성화되고 IL-2가 방출된다;
도 113은 사이토킨 방출 연구(IL-2를 방출하기 위한 eMA-CD3ε 세포의 활성화)의 결과를 나타내는 그래프이며, 여기서 IL-2 방출은 항체 농도-의존적인 것으로 나타났다;
도 114 내지 도 116은 활성화 마커 발현 검정(마우스 항-이. 콜라이 O111 LPS 및 이. 콜라이 O111 LPS를 사용한 활성화시 eMA-CD3ε 세포상의 CD69 발현 수준)의 결과를 나타내는 그래프이고, 여기서 도 114는 단독의 LPS와 함께 항온배양된 세포에 대한 결과를 도시하고; 도 115는 단독의 항체와 함께 항온배양된 세포에 대한 결과를 도시하며; 도 116은 항체 및 LPS와 함께 항온배양된 세포에 대한 결과를 도시한다;
도 117 내지 도 119는 활성화 마커 발현 검정(마우스 항-이. 콜라이 O111 LPS 및 이. 콜라이 O111 LPS를 사용한 활성화시 eMA-CD3ε 세포상의 CD62L 발현 수준)의 결과를 나타내는 그래프이고, 여기서 도 117은 단독의 LPS와 함께 항온배양된 세포에 대한 결과를 도시하고; 도 118은 단독의 항체와 함께 항온배양된 세포에 대한 결과를 도시하며; 도 119는 항체 및 LPS와 함께 항온배양된 세포에 대한 결과를 도시한다;
도 120은 2시간 동안 XTT 시약과 함께 항온배양된 후 다음과 같은 상이한 샘플들의 OD4에서의 평균 흡광도 판독값을 나타내는 그래프이이다: 배지 단독; 라지(Raji) + 비오틴화된 항-CD19 + 이펙터 T 세포; 라지 + 비오틴화된 항-EGFR + 이펙터 T 세포; 라지 + 항-CD19 + 이펙터 T 세포; 및 K562 + 비오틴화된 항-CD19 + 이펙터 T 세포; 및
도 121은 다음과 같은 상이한 샘플들에서 계산된 표적 세포의 생존력%를 나타내는 그래프이다: 라지 + 비오틴화된 항-CD19 + 이펙터 T 세포; 라지 + 비오틴화된 항-EGFR + 이펙터 T 세포; 라지 + 항-CD19 + 이펙터 T 세포; 및 K562 + 비오틴화된 항-CD19 + 이펙터 T 세포.
이제 본 발명의 예시적인 실시형태를 도면을 참조하여 설명한다. 상세한 설명 전반에 걸쳐 참조 번호는 다양한 요소 및 구조를 지칭하기 위해 사용된다. 다음의 상세한 설명은 예시의 목적을 위해 많은 세부사항을 포함하지만, 당업자는 다음의 상세사항의 많은 변형 및 변경이 본 발명의 범위 내에 있음을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명의 하기 실시형태는 청구된 발명에 대한 일반성을 잃지 않고 제한을 부여하지 않으면서 기재된다.
이미 논의한 바와 같이, 키메라 항원 수용체 T 세포(CAR T 세포)는 암 치료법에서 매우 중요하다. CAR 요법은 사람 면역세포가 암 세포 또는 체내의 위험한 병원체를 보유하는 세포를 인식하고 사멸하도록 적응시키는 것을 수반한다. 이러한 과정은 T 림프구 및 기타 면역세포의 표면에 재조합 수용체를 생성함으로써 이들 세포의 기능 및 특이성을 전향하는 유전공학을 통해 수행된다. 이러한 변형 후, 세포는 소정의 공지된 "고정 표적"을 찾기 위해 환자에게 재도입된다. 그 다음, 이들 세포는 이러한 "고정 표적"을 보유하는 체내의 "나쁜" 세포를 동정하고 사멸할 수 있다. 그러나, 현재의 CAR T 시스템은 상이한 검출기의 신속한 적응성을 위한 플랫폼이 결여되어 있으며 각각의 "고정 표적"을 위한 별도의 세포 개발 경로를 필요로 한다. 또한, CAR T 세포 활성은, 일단 투여되면, 앞서 논의된 것과 같은 유해 반응(adverse reaction)을 중단하기 위해 조절되거나 차단될 수 없다. 더욱이, T 세포의 과도한 조작 및 고도의 침습성 처리는 세포 신호전달 능력, 세포 증식, 생존 및 지속성을 감소시킨다. 따라서, 본 발명의 프로그램 가능한, 범용의 적응 가능한 TCR 복합체는 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체를 포함하는 신규 세포 시스템을 제공함으로써 기존의 CAR T 시스템의 결함을 극복하도록 디자인되었다.
실시예 I :
mFcγRI-CD3ζ
본 발명의 제1 예시적인 실시형태는 사람 TCR 복합체의 CD3ζ에 마우스 FcγRI(mFcγRI)를 융합시켜 mFcγRI-CD3ζ를 생성함으로써 TCR 복합체를 변형시키는 것을 포함하는 프로그래밍 가능한, 범용의 적응 가능한 TCR 복합체 시스템을 포함한다. 발현된 범용 수용체(mFcγRI)는 높은 친화성으로 일부 마우스 면역글로불린의 Fc 영역에 결합할 수 있으며, 어댑터 TCR 복합체 세포가 특이적 항원을 표적화하도록 전향시킬 수 있다. 도 2는 항원 결합 영역을 나타내는 mIgG 항체의 도식이다. FcγRI-CD3ζ 유전자는 전기천공법에 의해 CD4+ T 세포로 전달하고 무작위 삽입물로서 첨가하였다. 도 6 내지 도 27은 내인성 αβ T 세포 수용체 복합체 또는 내인성 γδ T 세포 수용체 복합체에 기초한 본 발명의 조작된 수용체의 mFcγRI 변이체의 예시적인 실시형태의 도식이다. 상기 실시형태의 변이체는 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제9,752,199호; 제9,850,546호; 제9,850,547호; 및 제9,850,548호에 추가 설명되어 있다.
실시예 II : mSA2-CD3ζ
본 발명의 제2 예시적인 실시형태는 단량체 스트렙타비딘 2(mSA2)와 TCR 복합체의 내인성 CD3ζ를 융합시켜 TCR 복합체를 변형시키는 것을 통해 개발된 프로그래밍 가능한, 범용의 적응 가능한 TCR 복합체 시스템을 포함한다. mSA2-CD3ζ 유전자는 전기천공법을 통해 CRISPR/Cas9 기술을 사용하여 내인성 CD3ζ를 대체시킴으로써 CD4+ T 세포 내로 이형접합 삽입물로서 도입하였다. 이러한 디자인에서, 표면-발현된 범용 수용체(mSA2)는 임의의 비오틴화된 표적 검출기 분자(TDM)에 결합할 수 있으며, 어댑터 TCR 복합체 세포를 특이적 항원을 표적화하도록 전향시킬 수 있다. 도 3은 표적 에피토프에 결합하기 위한 파라토프(또는 다른 리간드), 안정성을 위한 전체 코어 구조 및 조작된 수용체에 부착하기 위한 결합 부위인 비오틴을 나타내는 예시적인 표적 검출기 분자의 도식이다. 상기 버젼의 어댑터 TCR 복합체는 다음과 같은 측면에서 표준 CAR T 세포와 상이하다: (i) mSA2 수용체는 범용이고(임의의 비오틴화된 TDM에 결합할 수 있음), (ii) 조작된 세포가 TCR 복합체의 모든 10개 ITAM을 이용하기 때문에, mSA2 수용체는 최대 신호전달 능력을 위해 TCR 복합체를 활용하도록 디자인된 방식으로 CD3ζ을 통해 TCR 복합체에 직접 부착된다. 도 28 내지 도 45는 내인성 αβ T 세포 수용체 복합체 또는 내인성 γδ T 세포 수용체 복합체에 기초한 본 발명의 조작된 수용체의 mSA2-CD3ζ 변이체의 예시적인 실시형태의 도식이다. 상기 실시형태의 변이체는 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제9,752,199호; 제9,850,546호; 제9,850,547호; 및 제9,850,548호에 추가 설명되어 있다.
실시예 III:
eMA-CD3ε
본 발명의 제3 예시적인 실시형태는 강화된 모노아비딘(eMA)과 사람 T 세포 수용체 복합체의 내인성 CD3ε을 융합시켜 eMA-CD3ε를 형성함으로써 TCR 복합체를 변형시키는 것을 통해 개발된 프로그램 가능한, 범용의 적응 가능한 TCR 복합체 시스템을 포함한다(모든 10개의 보유된 ITAM을 나타내는 eMA-CD3ε 어댑터 TCR 복합체 발현 작제물의 디자인을 예시하는 도 46 및 도 48을 참조). 범용 수용체 eMA는 매우 높은 친화성으로 임의의 비오틴-결합된 TDM에 결합할 수 있고, 이를 통해 변형된 T 세포는 비오틴화된 TDM이 부하된 임의의 항원을 표적화할 수 있다. 본 실시형태에서, CD4+ T 세포는 세포 표면에서 eMA-CD3ε을 발현하도록 유전적으로 조작되었다. 활성화 후, 조작된 CD4+ T 세포는 상이한 암 표적 또는 병원체를 추적하기 위해 다른 면역세포들을 동원한다. eMA-CD3ε 유전자는 CRISPR/Cas9 기술을 사용하여 내인성 CD3ε을 대체시킴으로써 동형접합 삽입물로서 T 세포 내로 도입시켰으며, 디자인에 따라 T 세포 수용체 복합체의 두 CD3ε이 모두 사용된다(도 46 및 도 48을 참조). 유전자 작제물은 전기천공법에 의해 전달하였다. 상기 조작된 세포는 3가지 기본 측면에서 표준 CAR T 세포와 상이하다: (i) eMA 수용체는 범용이다(임의의 비오틴화된 TDM에 결합할 수 있음); (ii) 조작된 세포가 TCR 복합체의 모든 10개 ITAM을 이용하기 때문에, eMA 수용체는 최대 신호전달 능력을 위해 TCR 복합체를 활용하도록 디자인된 방식으로 내인성 CD3ε을 통해 TCR 복합체에 직접 부착된다; (iii) eMA를 TCR 복합체의 내인성 CD3ε에 연결함으로써, 모든 TCR 복합체마다 2개의 범용 수용체가 생성된다. 도 46 내지 도 57은 내인성 αβ T 세포 수용체 복합체 또는 내인성 γδ T 세포 수용체 복합체에 기초한 본 발명의 조작된 수용체의 eMA-CD3ε 변이체의 예시적인 실시형태의 도식이다;
eMA-CD3ε 실시형태는 비침습적이고 TCR 복합체를 방해하지 않으며 TCR 복합체의 모든 10개의 ITAM을 활용하여 최대 신호전달을 초래한다. 일련의 시험관내 실험에서, 비오틴화된 TDM 및 특이적 표적을 사용하여 어댑터 TCR 복합체 세포를 활성화시켰다(도 102를 참조). 실험은 모든 3가지의 예시적인 실시형태의 활성화가 사이토킨 생산을 초래하였음을 입증하였다(도 75 내지 도 76을 참조). 게다가, 비오틴 경쟁 및 억제 검정은 본 발명에 따라 변형된 세포의 활성이 조정될 수 있음을 입증하였다(도 66 내지 도 68을 참조).
제3 실시형태와 관련하여, 범용 수용체(eMA)는 임의의 비오틴-접합된 프로그래밍 TDM에 결합할 수 있고, 이를 통해 특이적/우측 비오틴화된 TDM이 세포 표면상에서 결합될 때 변형된 T 세포가 임의의 항원 또는 암 세포를 표적화할 수 있게한다. 도 47은 표적 검출기 분자와 상호작용하는 완전히 부하된 eMA-CD3ε을 예시하며, 여기서 모든 TCR 복합체마다 2개의 범용 수용체가 있고 TCR 복합체의 모든 10개의 ITAM이 보유되어 있다. 안전 조치로서, 이러한 조작된 세포들을 체내에 투여한 후, 비오틴을 억제제/경쟁자로서 사용하여 유해 반응의 발생시에 세포 활성을 조정할 수 있다. 표준 CAR T 세포와 비교하여, 상기 디자인은 비침습적이고 변형된 T 세포가 이의 최대 신호전달 능력에서 자연적으로 기능할 수 있도록 하여 세포 증식, 생존 및 지속성을 개선시킨다. eMA-CD3ε 실시형태의 개발에서, eMA-CD3ε을 발현하는 T 세포는 이. 콜라이 O111에 대한 비오틴화된 mAb 및 표적 항원으로서 이. 콜라이 O111 세균을 사용하여 활성화시켰다. 또한, 하기 논의되는 바와 같이, 세포 활성화를 조정하기 위해 경쟁 및 억제 연구에서 비오틴을 사용하였다. 본 발명의 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체를 포함하는 T 세포는 치료법에서 암에 대한 보다 안전하고 적응 가능한 치료로서 그리고 진단법에서 병원체 검출기로서 사용될 수 있다. 변형된 T 세포에 대해 수행된 세포 활성화 및 사이토킨 방출 검정(도 65 및 도 75 내지 도 76을 참조)은 상기 세포의 기능 및 성능을 성공적으로 입증하였다.
본 발명의 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체는 현재의 CAR T 세포 시스템에서 발생하는 많은 문제를 효과적으로 해결하고 기존 시스템과 방법에 비해 상당한 개선을 제공한다. 기존 CAR T 세포 시스템과 비교한 이점 및 개선은 다음을 포함한다: (i) 각각의 "고정 표적"에 대한 별도의 세포 개발 경로가 필요하지 않다; (ii) 상이한 표적들의 다중화 블렌드가 적용될 수 있다; (iii) 종양 항원에 대해 더 높은 특이성을 갖는 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 및 TDM을 사용함으로써 기존 CAR T 세포와 연관된 "종양 외의 표적에 작용하는" 문제를 피할 수 있다; (iv) 설명된 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포는 임의의 소정의 샘플에서의 항원 검출을 위해 사용될 수 있고 동시에 체내에서 검출된 병원체/바이오마커를 표적화하기 위한 치료제로서 투여될 수 있기 때문에 동반 진단법에서 사용하도록 디자인되었다; (v) 설명된 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템은 다양한 암, 감염성 질환(예를 들어, TB 및 HIV) 및 기타 환자 고유의 요구를 해결하기 위한 범용/프로그램 가능한 구성으로서 사용될 수 있다; (vi) 상기 시스템 활성이 투여 후 (비오틴을 사용하여) 조정되거나 차단될 수 있기 때문에 본 발명은 더 안전한 배치와 함께 유해 반응을 중단시킬 수 있는 능력을 제공한다; (vii) 추가적인 안전 조치로서, 설명된 시스템의 활성은 비오틴화된 TDM의 용량-의존적 투여로 조절될 수 있다; (viii) 설명된 시스템의 다기능성 및 개선된 안전성은 더 우수한 결과를 제공하고, 가속화된 임상 시험에 대한 더 우수한 전망 및 더 광범위한 표적을 공격적으로 추적할 수 있는 능력을 가능하게 한다; (ix) 디자인의 안전성 특징으로 인해, 너무 긴(그리고 종종 오해의 소지가 있는) 동물 연구를 거치지 않고도 사람의 생물학적 표적의 더 빠른 검증을 성취할 수 있다; (x) 설명된 시스템의 재사용 가능한 성분은 근본적 범용 기술을 유지하면서 표적화 항체를 변화시킴으로써 새로운 구성을 시장에 출시할 수 있게 한다; (xi) 본 발명의 범용 어댑터 수용체 시스템은 상이한 면역세포 유형, 예를 들어 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, γδ T 세포, 대식세포, B 세포, NK 세포 및 수지상세포에 쉽게 적응 가능하다; 및 (xii) 설명된 시스템은 T 세포에서 실질적으로 "비침습적"이다(즉, T 세포에 최소로 첨가됨).
프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체의 작제
저캇(Jurkat) 클론 E6-1 세포[카탈로그 ATCC TIB152]는 ATCC에서 구입하였다. 하기 세포주 및 시약은 ThermoFisher Scientific(매사추세츠주 월섬)로부터 주문하였다: FreeStyle™ HEK 293-F 세포[카탈로그 R79007]; FreeStyle™ 293 발현 배지[카탈로그 12338001]; OptiPRO™ SFM 배지[카탈로그 12309019]; FreeStyle™ MAX 시약[카탈로그 16447750]; 비오틴화된 마우스 항-염소 IgG[카탈로그 31730]; Pierce™ 단백질 G + 아가로스; 과요오드산 나트륨; 히드라지드-PEG4-비오틴; BCA 단백질 검정 키트; 및 Pierce 비오틴 정량 키트. 모든 제한 효소는 New England Biolabs로부터 입수하였다. 염소 항-마우스 IgG AlexaFlour647[카탈로그 115-605-062]는 Jackson ImmunoResearch에서 구입하였다. 코엘렌테라진-h[카탈로그 S20011] 및 Wizard® SV Gel 및 PCR Clean-up 키트[카탈로그 A9281]는 Promega에서 주문하였다. QiaFilter Plasmid Midi 및 Maxi 키트[카탈로그 12243] 및 DNeasy® Blood & Tissue 키트[카탈로그 번호 69504]는 Qiagen에서 구입하였다. Amaxa® Cell Line Nucleofector® Kit V[카탈로그 번호 VCA-1003]는 Lonza에서 공급 받았다. Pluronic-F68[카탈로그 번호 A1288]은 Applichem으로부터 입수하였으며 BirA-500 키트는 Avidity, Aurora, CO에서 구입하였다. 비오틴화된 1F11 scFv 항체는 MilliporeSigma(매사추세츠주 벌링턴)의 BugBuster Master Mix로 추출하고 Sigma-Aldrich(미주리주 세인트 루이스)의 스트렙타비딘 뮤테인 매트릭스를 사용하여 정제하였다. 스트렙타비딘[카탈로그 85878] 및 이. 콜라이 O111 LPS[카탈로그 L3024-5MG]도 Sigma에서 공급받은 한편, 이. 콜라이 O157 LPS는 List Biological Laboratories[카탈로그 206]에서 구입하였다. HRP 접합된 항-비오틴 항체는 Abcam(매사추세츠주 캠브리지)에서 구입하였다. MERS-CoV 스파이크 단백질 및 SARS-CoV 스파이크 단백질은 Sino Biological(중국 베이징)에서 구입한 한편, RPMI 1640은 Gibco(카탈로그 A1049-01)에서 구입하였다. 일부 실시형태에서, 닭 아비딘이 사용될 수 있다.
유전자는 T 세포로부터 범용 어댑터 TCR 복합체 세포를 생성하도록 디자인하고 작제하였다. 발광 리포터 효소 에쿼린 및 3가지 상이한 범용(프로그램 가능한) 수용체: 마우스 FcγRI-CD3ζ; mSA2-CD3ζ; 및 eMA-CD3ε은 하기 설명하는 바와 같이 상이한 벡터를 사용하여 작제하였다. 수용체 작제물을 저캇 세포의 형질감염에서 사용하여 수용체 발현을 초래하였다. 또한 에쿼린 유전자 작제물을 세포 활성화 검출을 위한 리포터 유전자로서 사용하여 저캇 세포를 형질감염시켰다. 2가지 작제물 eMA-CD3ε 및 mSA2-CD3ζ은 CRISPR/Cas9 기술을 통해 삽입하는 한편, mFcγRI-CD3ζ 및 에쿼린은 무작위 삽입을 통해 도입하였다. 모든 작제물은 전기천공법에 의해 전달하였다.
도 90a는 발광 리포터 효소 에쿼린에 대한 유전자 작제물의 도식이고; 도 90b는 범용 또는 프로그램 가능한 TCR 복합체 mFcγRI-CD3ζ에 대한 유전자 작제물의 도식이고; 도 90c는 범용 또는 프로그램 가능한 TCR 복합체 mSA2-CD3ζ에 대한 유전자 작제물의 도식이고; 도 90b는 범용 또는 프로그램 가능한 TCR 복합체 eMA-CD3ε에 대한 유전자 작제물의 도식이다.
도 91은 Aeq 발현 벡터인 플라스미드 pFSC005(pEF1-Aeq)를 예시한다. DNA2.0에서 주문한 Aeq DNA 서열을 Invitrogen pEF1/myc-His B 벡터에 클로닝하였다. 서열번호 1은 AEQ에 대한 DNA 서열을 제공하고 서열번호 2는 AEQ에 대한 아미노산 서열을 제공한다.
플라스미드 pFSC005는 다음 성분들을 포함한다. 제1 성분은 광범위한 종 및 세포 유형에 걸친 높은 수준의 발현을 위한 사람 신장 인자(elongation factor) 1α-서브유닛(hEF-1α)인 프로모터 EF-1α 프로모터이다. 제2 성분은 에쿼린 유전자인 AEQ이다. 에쿼린 유전자는 해파리(애쿼리아 빅토리아(Aequorea victoria)) 칼슘 활성화 가능한 광 단백질을 암호화하며 DNA2.0에 의해 코돈 최적화되고 합성되었다. 활성 에쿼린 효소는 아포에쿼린(APO), 산소 및 외부 주입된 코엘렌테라진 사이의 복합체에 의해 형성된다. 아포에쿼린이 소포체로부터 방출된 세포내 칼슘에 결합할 때, 상기 효소가 활성화되고 코엘렌테라진이 산화되어 빛을 방출하고 유리 아포에쿼린 및 코엘렌테라진을 방출한다.
mFcγRI-CD3ζ의 작제
도 92는 mFcγRI-CD3ζ 융합 단백질 발현 벡터인 플라스미드 pFSC048(pVitro-blasti-Aeq-FcγRI-CD3ζ)(mFcγRI-CD3ζ)을 예시한다. T-세포 CD3ζ 서브유닛은 CD3ζ의 세포외 도메인이 마우스 FcγRI와 융합된 융합 단백질로서 발현되도록 유전자 조작되었다. 표면-발현된 mFcγRI는 마우스 IgG2a의 Fc 영역과의 결합에 특이적이다. 짧은 GS 링커를 유전적으로 도입하여 신호-전달 단백질 요소 CD3ζ로부터 항체 결합 도메인 mFcνRI를 분리하였다. CD3ζ 신호 펩타이드 서열은 mFcγRI-링커-CD3ζ 융합 단백질 T-세포 표면 발현을 위해 사용하였다. 서열번호 3은 CD3ζSS-FcγRI-CD3ζ에 대한 아미노산 서열을 제공하고 서열번호 4는 CD3ζSS-FcγRI-CD3ζ에 대한 아미노산 서열을 제공한다.
플라스미드 pFSC048은 다음 성분들을 포함한다. 제1 성분은 CD3ζ 신호 펩타이드 서열인 CD3ζ SP이다. DNA 서열은 DNA2.0에 의해 합성되었다. CD3ζ 신호 펩타이드는 eMA-링커-CD3ε 융합 단백질 T-세포 표면 발현을 위해 사용된다. 제2 성분은 T-세포 CD3 제타 서브유닛 암호화 서열인 CD3ζ이다. CD3ζ cDNA는 MyBioSource.com(카탈로그 번호 MBS1278153)에서 구입하였다. 제3 성분은 마우스 T 세포 표면 FcνRI 수용체인 mFcγRI(Fc감마RI)이다. DNA는 GeneCopoeia, Inc(카탈로그 번호: EX-Mm02462-M02)에서 주문하였다. 제4 성분은 InvivoGen pVITRO1-blasti-mcs 벡터로부터 유래되고 래트 기원인 rEF1 프로모터이다. 상기 프로모터는, 이의 사람 대응물과 마찬가지로, 유사한 수준의 발현을 생성하는 강력한 활성을 나타낸다. EF-1α 프로모터는 모든 세포 주기에서 높은 수준으로 발현되고 G0기 동안에는 낮은 수준으로 발현된다. EF-1α 프로모터는 또한 비-조직 특이적이며 모든 세포 유형에서 고도로 발현된다. 제5 성분은 CMV 인핸서이며, 이는 뉴클레오타이드-118과 뉴클레오타이드-524 사이에 위치하며 고유한 반복되는 서열 모티프로 구성되는 사람 사이토메갈로바이러스(HCMV)의 주요 극초기 인핸서(immediate early enhancer)이다. HCMV 인핸서는 SV40의 72bp 반복체를 대체할 수 있으며 SV40 인핸서보다 몇배 더 활성적이다. 제6 성분은 FMDV IRES이며, 이는 구제역 바이러스의 내부 리보솜 진입 부위이며 하나의 mRNA로부터 2개의 오픈 리딩 프레임이 높은 발현 수준으로 번역되게 할 수 있다. 제7 성분은 이. 콜라이에서 항생제 내성 유전자의 항시적(constitutive) 발현을 가능하게 하는 세균 프로모터인 EM7이다. 제8 성분은 Blasti이며, 블라스티시딘 S에 대한 내성은 바실러스 세레우스(Bacillus cereus)의 bsr 유전자에 의해 부여된다. 세균에서, bsr은 항시적 이. 콜라이 EM7 프로모터로부터 발현된다. 포유동물 세포에서, bsr은 래트 EF-1α 프로모터로부터 폴리시스트론 mRNA로서 전사되고 FMDV IRES에 의해 번역된다. 제9 성분은 강력한 폴리아데닐화 신호인 EF1 pAn이다. InvivoGen은 EF1 cDNA의 정지 코돈 후에 시작하여 GT가 풍부한 굽은 구조(bent structure) 후에 종결되는 서열을 사용한다.
mSA2-CD3ζ의 작제
도 93 내지 94는 공여 플라스미드에서 CD3ζ 유전자좌 노크(knock)인 플라스미드 pFSC074b(pUC-Kan-mSA2-CD3ζ-2A-Blasti)(mSA2-CD3ζ) 및 pFSC086(pUC-Kan-mSA2-CD3ζ-IRES-Blasti)을 예시한다. 이들 플라스미드는 GS 링커를 통해 CD3ζ의 N-말단에서 비오틴 결합 단백질 mSA2(단량체 스트렙타비딘 2)와 유전적으로 융합된 T-세포 CD3ζ 서브유닛 유전자를 플랭킹(flanking)하는 CD3ζ 상동성 암(arm)을 함유한다. mSA2-링커-CD3ζ 카세트는 pFSC074b에서 사람 EF1α 프로모터에 의해 구동되고, 래트 EF1α 프로모터는 pFSC086에서 mSA2-링커-CD3ζ의 전사를 구동하기 위해 사용되었다. CD3ζ로부터의 신호 펩타이드를 mSA2-링커-CD3ε 융합 단백질 T-세포 표면 발현을 위해 사용하였고, 블라스티시딘 유전자를 선택 마커로서 사용하였다. 퓨린(furin)-P2A 펩타이드 서열을 pFSC074b에서 mSA2-링커-CD3ζ와 함께 블라스티시딘을 공동발현하기 위해 사용한 한편, IRES를 pFSC086에서 mSA2-링커-CD3ζ와 함께 블라스티시딘을 공동발현하기 위해 사용하였다. 서열번호 5는 CD3ζSS-mSA2-CD3ζ에 대한 DNA 서열을 제공하고, 서열번호 6은 CD3ζSS-mSA2-CD3ζ에 대한 아미노산 서열을 제공한다.
플라스미드 pFSC074b 및 pFSC086에는 다음 성분들을 포함한다. 제1 성분은 CD3ζ 신호 펩타이드 서열인 CD3ζ SP이다. DNA 서열은 DNA2.0에 의해 합성되었다. CD3ζ 신호 펩타이드는 mSA2-링커-CD3ε 융합 단백질 T-세포 표면 발현을 위해 사용된다. 제2 성분은 CD3 제타 암호화 서열인 CD3ζ이다. CD3ζ cDNA는 MyBioSource.com(카탈로그 번호: MBS1278153)에서 구입하였다. 제3 성분은 mSA2 비오틴 결합 단백질 mSA2(단량체 스트렙타비딘 2)이다. mSA2에 대한 DNA 서열은 DNA 2.0에 의해 합성되었다. mSA2 아미노산 서열은 과학 문헌(참조: Lim et al., Stable, high-affinity streptavidin monomer for protein labeling and monovalent biotin detection, Biotechnol Bioeng. (110):57-67 (2013))으로부터 입수하였다. 제4 성분은 CD3ζ 크리스퍼(crispr) 좌측 HA 및 우측 HA이며, 여기서 서열은 NCBI(접근 번호: NG_007384.1)로부터 입수되었고 DNA 서열은 DNA2.0에 의해 합성되었다. CD3ζ 상동성 암은 CRISPR-cas9 유전자 편집 시스템을 이용하여 CD3ζ 유전자좌를 변형시키기 위해 사용하였다. 내인성 CD3ζ 서브유닛은 상동성 재조합을 통해 CD3ζ 유전자좌 내로 mSA2-링커-CD3ζ를 통합시킨 후 붕괴시켰다. 원하는 편집이 도입되면, CRISPR/Cas9가 표적 서열을 재변형시키는 것을 방지하기 위해 CD3ζ 크리스퍼 상동성 암의 합성 DNA 서열 내로 돌연변이를 도입하였다. 제4 성분은 광범위한 종 및 세포 유형에 걸친 높은 수준의 발현을 위한 사람 신장 인자 1α-서브유닛(hEF-1α) 프로모터인 EF-1α 프로모터이다. 제5 성분은 돼지 테스코바이러스(teschovirus)-1로부터 유래된 2A 펩타이드인 P2A이다. 제6 성분은 퓨린 절단 부위인 퓨린(Furin)이다. 제7 성분은 InvivoGen pVITRO1-blasti-mcs 벡터로부터 유래되고 래트 기원인 rEF1 프로모터이다. 상기 프로모터는, 이의 사람 대응물과 마찬가지로, 유사한 수준의 발현을 생성하는 강력한 활성을 나타낸다. EF-1α 프로모터는 모든 세포주기에서 높은 수준으로 발현되고 G0기 동안에는 낮은 수준으로 발현된다. EF-1α 프로모터는 또한 비-조직 특이적이며 모든 세포 유형에서 고도로 발현된다. 제8 성분은 CMV 인핸서이며, 이는 사람 사이토메갈로바이러스(HCMV)의 주요 극초기 인핸서이며 뉴클레오타이드-118과 뉴클레오타이드-524 사이에 위치하며 고유한 반복되는 서열 모티프로 구성된다. HCMV 인핸서는 SV40의 72bp 반복체를 대체할 수 있으며 SV40 인핸서보다 몇배 더 활성적이다. 제9 성분은 FMDV IRES이며, 이는 구제역 바이러스의 내부 리보솜 진입 부위이며 하나의 mRNA로부터 2개의 오픈 리딩 프레임이 높은 발현 수준으로 번역되게 할 수 있다. 제10 성분은 이. 콜라이에서 항생제 내성 유전자의 항시적 발현을 가능하게 하는 세균 프로모터인 EM7이다. 제11 성분은 Blasti이며, 블라스티시딘 S에 대한 내성은 바실러스 세레우스의 bsr 유전자에 의해 부여된다. 세균에서, bsr은 항시적 이. 콜라이 EM7 프로모터로부터 발현된다. 포유동물 세포에서, bsr은 래트 EF-1α 프로모터로부터 폴리시스트론 mRNA로서 전사되고 FMDV IRES에 의해 번역된다. 제12 성분은 강력한 폴리아데닐화 신호인 EF1 pAn이다. InvivoGen은 EF1 cDNA의 정지 코돈 후에 시작하여 GT가 풍부한 굽은 구조 후에 종결되는 서열을 사용한다.
eMA-CD3ε의 작제
도 95는 플라스미드 pFSC100(pFSC095-eMA-LL-CD3e-IRES-Blast)(eMA-CD3ε)을 예시한다. 상기 플라스미드는 GS 링커를 통해 CD3ε의 N-말단에서 비오틴 결합 단백질 eMA 유전자와 유전적으로 융합된 T-세포 CD3ε 서브유닛 암호화 서열을 플랭킹하는 CD3ε 상동성 암을 함유하는 공여 플라스미드 내의 CD3ε 유전자좌 노크이다. eMA-링커-CD3ε 카세트는 래트 EF1α 프로모터 rEF1에 의해 구동되고; CD3ζ로부터의 신호 펩타이드를 eMA-링커-CD3ε 융합 단백질 T-세포 표면 발현을 위해 사용하였고; 블라스티시딘 유전자를 선택 마커로서 사용하였다. 서열번호 7은 CD3ζSS-eMA-CD3ε에 대한 DNA 서열을 제공하고, 서열번호 8은 CD3ζSS-eMA-CD3ε에 대한 아미노산 서열을 제공한다.
플라스미드 pFSC100은 다음 성분들을 포함한다. 제1 성분은 강화된 모노아비딘(eMA)인 eMA이다. 아미노산 서열은 과학 문헌(참조: Lee et al., A Rhizavidin Monomer with Nearly Multimeric Avidin-Like Binding Stability Against Biotin Conjugates, Angew. Chem. Int. Ed. (55):3393-3397 (2016))로부터 도출되었으며 DNA 서열은 DNA2.0에 의해 코돈-최적화되고 합성되었다. eMA는 비오틴에 대한 강한 결합 친화성을 갖는다. 제2 성분은 CD3ζ 신호 펩타이드 서열인 CD3ζ SP이다. DNA 서열은 DNA2.0에 의해 합성되었다. CD3ζ 신호 펩타이드는 eMA-CD3ε 융합 단백질을 T-세포 표면으로 수송하는데 사용되었다. 제3 성분은 CD3 엡실론 암호화 서열인 CD3ε이다. CD3ε 암호화 서열은 NCBI(접근 번호: NM_000733.3)로부터 입수되었으며 DNA 서열은 IDT에 의해 합성되었다. CD3ε은 T 세포 수용체 복합체의 일부분이며 신호전달을 위해 사용된다. 제4 성분은 CD3ε 상동성 암인 CD3ε 크리스퍼 좌측 HA 및 우측 HA이다. 서열은 NCBI(접속 번호: NG_007383.1)로부터 입수되었으며 DNA 서열은 IDT에 의해 합성되었다. CD3ε 상동성 암은 CRISPR-cas9 유전자 편집 시스템을 이용하여 CD3ε 유전자좌를 변형시키는데 사용하였다. 내인성 CD3ε 서브유닛은 상동성 재조합을 통해 CD3ε 유전자좌 내로 eMA-링커-CD3ε를 통합시킨 후 붕괴시켰다. 원하는 편집이 도입되면, CRISPR/Cas9가 표적 서열을 재변형시키는 것을 방지하기 위해 CD3ε CRISPR 상동성 암의 합성 DNA 서열 내로 돌연변이를 도입하였다. 제5 성분은 InvivoGen pVITRO1-blasti-mcs 벡터로부터 유래되고 래트 기원인 rEF1 프로모터이다. 상기 프로모터는, 이의 사람 대응물과 마찬가지로, 유사한 수준의 발현을 생성하는 강력한 활성을 나타낸다. EF-1α 프로모터는 모든 세포 주기에서 높은 수준으로 발현되고 G0기 동안에는 낮은 수준으로 발현된다. EF-1α 프로모터는 또한 비-조직 특이적이며 모든 세포 유형에서 고도로 발현된다. 제6 성분은 CMV 인핸서이며, 이는 뉴클레오타이드-118과 뉴클레오타이드-524 사이에 위치하는 사람 사이토메갈로바이러스(HCMV)의 주요 극초기 인핸서이며 고유한 반복되는 서열 모티프로 구성된다. HCMV 인핸서는 SV40의 72bp 반복체를 대체할 수 있으며 SV40 인핸서보다 몇배 더 활성적이다. 제7 성분은 FMDV IRES이며, 이는 구제역 바이러스의 내부 리보솜 진입 부위이며 하나의 mRNA로부터 2개의 오픈 리딩 프레임이 높은 발현 수준으로 번역되게 할 수 있다. 제8 성분은 이. 콜라이에서 항생제 내성 유전자의 항시적 발현을 가능하게 하는 세균 프로모터인 EM7이다. 제9 성분은 Blasti이며, 블라스티시딘 S에 대한 내성은 바실러스 세레우스의 bsr 유전자에 의해 부여된다. 세균에서, bsr은 항시적 이. 콜라이 EM7 프로모터로부터 발현된다. 포유동물 세포에서, bsr은 래트 EF-1α 프로모터로부터 폴리시스트론 mRNA로서 전사되고 FMDV IRES에 의해 번역된다. 제10 성분은 강력한 폴리아데닐화 신호인 EF1 pAn이다. InvivoGen은 EF1 cDNA의 정지 코돈 후에 시작하여 GT가 풍부한 굽은 구조 후에 종결되는 서열을 사용한다.
추가 플라스미드를 사용하여 본 발명의 다양한 실시형태 및 변이체를 작제하였다. 도 96에 도시된 바와 같은 플라스미드 pFSC097(pFSC095-FcγRI-CD3ε-IRES-Blasti)를 도 6 및 도 8에 예시된 바와 같은 mFcγRI-CD3ε을 작제하기 위해 사용하였다. 서열번호 9는 CD3ζSS-FcγRI-CD3ε에 대한 DNA 서열을 제공하고 서열번호 10은 CD3ζSS-FcγRI-CD3ε에 대한 아미노산 서열을 제공한다. 도 97에 도시된 바와 같은 플라스미드 pFSC098(pFSC095-FcγRI-TRAC-IRES-Blasti)은 도 20에 예시된 바와 같은 mFcγRI-TRAC를 작제하기 위해 사용하였다. 서열번호 11은 CD3ζSS-FcγRI-TRAC에 대한 DNA 서열을 제공하고 서열번호 12는 CD3ζSS-FcγRI-TRAC에 대한 아미노산 서열을 제공한다. 도 98에 도시된 바와 같은 플라스미드 pFSC094(pFSC048-FcγRI-TRBC1-IRES-Blasti)은 도 22에 예시된 바와 같은 mFcγRI-TRBC1을 작제하기 위해 사용하였다. 서열번호 13은 CD3ζSS-FcγRI-TRBC1에 대한 DNA 서열을 제공하고 서열번호 14는 CD3ζSS-FcγRI-TRBC1에 대한 아미노산 서열을 제공한다. 도 99에 도시된 바와 같은 플라스미드 pFSC103(pFSC102-eMA-LL-TRBC1-IRES-Blasti)는 도 52에 예시된 바와 같은 eMA-TRBC1을 작제하기 위해 사용하였다. 서열번호 15는 CD3ζSS-eMA-TRBC1에 대한 DNA 서열을 제공하고 서열번호 16은 CD3ζSS-eMA-TRBC1에 대한 아미노산 서열을 제공한다. 도 100에 도시된 바와 같은 플라스미드 pFSC085(pFSC083a-eMA-LL-CD3ζ-IRES-Blasti)는 또한 본 발명의 특정 실시형태 및 변이체를 작제하는데 사용하였다. 서열번호 17은 CD3ζSS-eMA-CD3ζ에 대한 DNA 서열을 제공하고 서열번호 18은 CD3ζSS-eMA-CD3ζ에 대한 아미노산 서열을 제공한다.
세포 및 공급원의 선택
본 발명의 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체는 치료법, 치료법 및 진단법의 사전 시험에 유용하다. 본 수용체 복합체는 T 세포, B 세포, 수지상세포, 대식세포 및 자연살해세포를 포함하지만 이에 한정되지 않는 상이한 사람 면역세포에서 유전적으로 조작될 수 있다. 이들 세포는 1차 세포(치료용 및 진단용) 또는 불멸화된 세포(진단용)이다. 본 시스템은 진단법, 치료법 및 동반 진단법 모두를 위해 디자인되었기 때문에, 조작된 세포의 기능성 및 성능은 TDM의 칵테일에 대해 시험될 것이다. 본 발명의 예시적인 실시형태에서, 저캇 세포(Clone E61, ATCC® TIB152™)는 범용 또는 프로그램 가능한 수용체인 eMA-CD3ε을 발현하는 변형된 TCR 복합체를 생성하도록 조작되었다. 이들 세포는 표적-유도된 세포 활성화, 사이토킨 방출을 입증하고 비오틴 억제 검정을 수행하는데 사용되었다. 본 발명의 또 다른 실시형태는 범용/프로그램 가능한 수용체 및 해파리(애쿼리아 빅토리아)로부터의 칼슘 활성화 광단백질인 에쿼린을 동시에 발현하는 조작된 세포를 포함한다. 상기 실시형태는 특히 진단적 적용에 유용하며, 여기서 조작된 세포는 병원체 검출을 위한 바이오센서로서 기능한다. 2가지 1차 T 세포(CD4+ 및 CD8+)도 범용/프로그램 가능한 수용체인 eMA-CD3ε을 발현하도록 디자인되었다. 생성된 적응성 TCR 복합체 세포는 세포 활성화 연구, 표적 세포 용해 및 활성화 마커의 발현에 유용하다. 다른 면역세포도 본 발명의 범용의 적응 가능한 수용체를 발현하도록 조작될 수 있다. 면역세포는 또한 사람이 아닌 동물로부터 선택될 수 있다. 이러한 과정은 세포 자체의 수용체의 변형을 통해 달성될 수 있지만, 소정의 경우에는 수용체 이동성(한 세포에서 다른 세포로의 수용체 성분의 전달)을 수반할 수 있다. 치료적 적용을 위해, 자가, 동계 또는 동종이계 1차 세포를 개체로부터 수거하고, 활성화시키고, 단리하고, 범용/프로그램 가능한/적응성 수용체-발현 세포를 생성하도록 유전적으로 조작한 다음, 환자에게 주입할 것이다. 본 발명은 또한 처리 과정에서 유연성을 허용하기 위해 조작된 세포에 대한 안전하고 효과적인 동결 과정을 포함한다.
유전자 전달 및 편집
일시적이고 안정한 유전자 발현 방법이 본 발명에서 이용되었다. 유전자 작제물은 원하는 발현 방식에 따라 선형 또는 원형 플라스미드의 전기천공에 의해 전달하였다. 다른 유전자 작제물은 렌티바이러스 시스템을 사용한 형질도입을 통해 전달하였다. 유전자 작제물은 리포펙션을 통해서도 세포로 전달하였다. 유전자의 부위 특이적 혼입은 CRISPR/Cas9 기술을 통해 달성하였지만, TALE 뉴클레아제, 징크-핑거 뉴클레아제 및 메가뉴클레아제와 같은 다른 뉴클레아제 기술을 사용할 수 있다. 또한, RNA 전달 방법도 사용할 수 있다. 유전자 발현 세포는 세포 분류(sorting)(클론주(clonal line) 개발)를 통해 그리고 항생제 선택에 의해 풍부하게 하였다. 그러나, 항생제 내성 유전자는 치료적 세포에 바람직하지 않기 때문에, 항생제 선택은 전형적으로 진단-기반 세포용으로만 사용된다.
형질감염
DNA 선형화 및 정제를 위해, rEF1-mSA2-CD3ζ-IRES-Blasti CRISPR 작제물을 함유하는 플라스미드 DNA pFSC086a; rEF1-eMA-LL-CD3ε-IRES-Blasti CRISPR 작제물을 함유하는 pFSC100a 및 에쿼린 발현을 위한 EF-1α-Aeq 작제물을 함유하는 pFSC005의 맥시 프렙(maxi preps)을 Qiagen QiaFilter Plasmid Midi 및 Maxi 키트를 사용하여 제조하였다. 이어서, 플라스미드 DNA를 저캇 세포로의 염색체 통합의 효율성을 증가시키기 위해 제한 효소 분해에 의해 선형화하였다. 플라스미드 pFSC086a 및 pFSC005는 SspI를 사용한 제한 효소 분해에 의해 선형화한 한편, 플라스미드 pFSC100a는 ApaLI를 사용한 제한 효소 분해에 의해 선형화하였다. MF 저캇/pEF1-Aeq 세포로의 형질감염에 대한 준비로 선형화된 플라스미드 DNA를 Promega Wizard® SV Gel 및 PCR Clean-up Kit를 사용하여 정제하였다. 각각의 선형화된 샘플 및 비선형화된 대조군 샘플을 0.8% 아가로스 겔에 전개시키고 겔 전기영동으로 분석하여 각 플라스미드에 대한 정확한 DNA 밴드 크기를 확인함으로써, 선형화된, 정제된 작제물 플라스미드에 대한 품질 관리 검사를 수행하였다.
에쿼린 발현 플랫폼 세포(MF 저캇/pEF1-Aeq 플랫폼 세포)의 생성을 위해, 저캇 세포를 ATCC로부터 입수하고 ATCC 지침에 따라 배양하였다. 저캇 세포로의 정제된 선형 pFSC005의 형질감염을 저캇, 클론 E6-1 세포에 대한 Lonza Amaxa® Cell Line Nucleofector® 키트 V 최적화 형질감염 프로토콜에 따라 수행하였다. 최대 형질감염 효율을 위해 Lonza 프로그램 X-005를 사용하여 4㎍의 선형화된 DNA로 형질감염을 수행하였다. 형질감염 후, 배양 배지를 첨가하기 전에 세포를 실온에서 20분 동안 12웰 플레이트에서 배양하였다. 형질감염 다음날, 세포를 150 RCF에서 8분 동안 원심분리하고, 상청액을 제거하고, 세포 펠렛을 3mL RPMI 1640, 10% FBS, 1x Pen/Strep에 재현탁하고 6웰 플레이트로 옮겨서 배양을 시작하였다. 저캇/pEF1-Aeq 세포를 배양하고, 세포 생존력이 90%를 초과할 때까지 1주일 동안 RPMI 1640, 10% FBS, 1x Pen/Strep에서 30 mL로 증대시켰다. 이어서, G418을 0.5 mg/mL의 농도로 첨가하여 pEF1-Aeq 유전자 작제물의 염색체 통합을 갖는 세포를 선택하였다. 저캇/pEF1-Aeq 세포를 세포 생존력이 적어도 90%로 회복될 때까지 2주 내지 3주 동안 G418 선택 하에 배양하였다.
eMA-CD3ε 발현 세포 및 mSA2-CD3ζ 발현 세포의 생성을 위해, 각각의 선형화된 플라스미드 DNA(pFSC100a 및 pFSC086a) 및 상응하는 CRISPR 가이드 RNA 플라스미드를, 저캇, 클론 E6-1 세포에 대한 Lonza Amaxa® 세포주 Nucleofector® 키트 V 최적화 형질감염 프로토콜에 따라 MF 저캇/pEF1-Aeq 세포로 공동형질감염시켰다. 형질감염당 2 ㎍의 선형화된 작제물 플라스미드 및 2 ㎍의 CRISPR 가이드 RNA 플라스미드를 첨가하여 Lonza 프로그램 X-005를 사용하여 형질감염을 수행하였다. 형질감염된 세포를 큐벳으로부터 12웰 플레이트로 옮기고, 배양 배지를 첨가하기 전에 실온에서 20분 동안 항온배양하였다. 형질감염 다음 날, 세포를 150 RCF에서 8분 동안 원심분리하고, 상청액을 제거하고, 세포 펠렛을 3 mL RPMI 1640, 10% FBS, 1x Pen/Strep에 재현탁하고 6웰 플레이트로 옮겼다. 형질감염된 세포를 5% 또는 8% CO2와 함께 37℃에서 배양하였다.
형질감염된 세포의 선택, 검증 및 보존
형질감염 후, 형질감염된 세포의 선택 및 농축을 위해, MF 저캇/pEF1-Aeq/rEF1-mSA2-CD3ζ-IRES-Blasti CRISPR 세포주(이하, mSA2-CD3ζ) 및 MF 저캇/pEF1-Aeq/rEF1-eMA-LL-CD3ε-IRES-Blasti CRISPR 세포주(이하, eMA-CD3ε)를 배양하고 30 mL의 용적으로 점차적으로 증대시키고, 세포 생존력이 90%를 초과할 때까지 RPMI 1640, 10% FBS, 1x Pen/Strep에서 약 1주일 동안 배양하였다. 블라스티시딘을 3㎍/mL의 최종 농도로 첨가하여, rEF1-mSA2-CD3ζIRES-Blasti 또는 rEF1-eMA-LL-CD3ε-IRES-Blasti CRISPR 작제물의 염색체 통합을 갖는 세포를 선택하였다. 검증 시험을 수행하기 전에, 세포를 RPMI 10% FBS, 1x Pen/Strep, 3 ㎍/블라스티시딘 mL에서 2 내지 3주 동안 배양하여 선택이 일어나도록 하고 세포 생존력이 적어도 90%로 회복되도록 하였다. 클론주를 유세포분석기에서 단일 세포 분류를 통해 생성하였다.
형질감염된 세포의 검증
PCR에 의한 검증을 위해, Qiagen DNeasy® Blood & Tissue Kit를 사용하여 eMA-CD3ε 및 mSA2-CD3ζ 세포의 혼합 집단으로부터 게놈 DNA를 추출하였다. 미리 결정된 게놈 위치로의 정확한 염색체 통합을 확인하기 위해, 각 작제물에 대한 삽입 접합을 표적화하는 프라이머를 사용하여 추출된 게놈 DNA에서 PCR을 수행하였다.
유세포분석에 의한 검증을 위해, eMA-CD3ε 세포를 유세포분석에 의해 분석하여 수용체 발현 수준을 평가하였다. 세포를 트립판 블루 염색에 의해 계수하고 2×106 세포의 샘플로 분취하였다. 각 샘플을 비오틴 비함유 DMEM에 재현탁하고 실온에서 30분 동안 최종 농도 5.2 ㎍/mL의 스트렙타비딘과 함께 항온배양하여, 배양 배지에 존재하거나 eMA 수용체에 결합된 임의의 과량의 비오틴을 제거하였다. 샘플을 100 μL의 DMEM 2% BSA에 재현탁하기 전에 DMEM으로 세척하여 스트렙타비딘을 제거하였다. 염색된 샘플을 1.5 ㎍의 1차 항체, 비오틴화된 마우스 항-염소 IgG와 함께 항온배양한 다음, 30분 동안 eMA 수용체에 결합하도록 하였다. 1차 항체와 함께 항온배양한 후, 음성 샘플 및 염색된 샘플을 1.5 ㎍의 2차 항체, Alexa Fluor 647 염소 항-마우스 IgG로 염색하고 1차 항체에 결합하도록 하였다. 염색된 샘플을 유세포분석을 사용하여 수용체 발현에 대해 분석하고 미염색 샘플 및 음성 대조군 샘플과 비교하였다. mSA2-CD3ζ 세포에서 mSA2 수용체의 발현을 확인하기 위해 본 실험을 반복하였다. 도 100a 내지 도 100c는 eMA-CD3ε 세포의 미염색 샘플, 음성 샘플 및 염색된 샘플에서의 eMA-CD3ε 수용체의 발현 수준을 비교하는 유세포분석 플롯이고; 도 100a는 염색되지 않은 샘플이고; 도 100b는 2차 Ab 단독이고; 도 100c는 1차 Ab와 2차 Ab를 합한 것이다. 염색된 샘플은 비오틴화된 마우스 항-염소 IgG + AlexaFluor647 염소 항-마우스 IgG로 염색되었다. 2차 항체의 비특이적 결합을 설명하기 위해 음성 샘플을 AlexaFluor647 염소 항-마우스 IgG로만 염색하였다.
세포 활성화 검정에 의한 검증을 위해, 두 세포주 eMA-CD3ε 및 mSA2-CD3ζ는 또한 에쿼린을 발현하도록 조작되었기 때문에, 이들을 코엘렌테라진-h와 함께 24시간 동안 항온배양(충전(charging))한 다음, 시험하여 mSA2 수용체 및 eMA 수용체가 성공적으로 비오틴화된 항체에 결합하는지 여부를 결정하였다. 비오틴화된 항체 및 표적 항원의 첨가는 수용체 응집을 유발하였으며 이는 신호전달 경로를 활성화시켜 발광측정기에서 검출된 에쿼린 광 신호를 생성하였다(도 102를 참조).
어댑터 TCR 복합체 세포 기능성 및 성능의 입증
eMA-CD3ε 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체의 기능성 및 성능은 하기 설명된 실험에 의해 입증되었다.
세포 활성화 검정 : eMA-CD3ε 세포를 해파리(애쿼리아 빅토리아)의 칼슘 활성화 광단백질인 에쿼린을 발현하도록 유전적으로 조작하였다. 활성 에쿼린 효소는 아포에쿼린(APO), 산소와 "충전"이라 불리는 과정에서 외부 주입된 코엘렌테라진 사이의 복합체에 의해 형성된다. "충전된" 세포를 활성시키기 위해, 비오틴화된 표적 검출기 분자를 첨가하여 eMA 수용체에 결합시켰다. 이어서, 표적 항원을 첨가하여 세포 표면상의 이미 결합된 TDM에 결합시켜 수용체 응집을 초래하였다. 이것은 세포내 신호의 캐스케이드(cascade)를 촉발하여 소포체로부터 세포질로 칼슘이 방출되게 하였다. 방출된 칼슘은 화학 반응을 촉매하여 발광측정기에 의해 검출되는 광 신호를 생성하는 발광 효소인 에쿼린을 활성화시킨다. 본 실험에서, 이. 콜라이 O111 LPS에 대한 비오틴화된 마우스 모노클로날 항체 10㎍/mL를 eMA-CD3ε 이펙터 세포(800,000개 세포/90 μL RPMI)와 혼합하고 30분 동안 결합하도록 하였다. 그 다음, 이. 콜라이 O111 LPS(250㎍/mL)를 첨가하여 세포를 활성화시켰다. 음성 대조군으로서, 이. 콜라이 O157 LPS를 유사한 설정에서 사용하였다. GloMax 20/20 발광측정기(Promega)를 사용하여 신호를 기록하였다. 도 102는 이. 콜라이 O111 LPS 및 이. 콜라이 O111 LPS에 대한 비오틴화된 마우스 mAb를 사용한 충전된 eMA-CD3ε 세포의 활성화를 나타내는 그래프이며, 음성 대조군은 빛을 방출하지 않은 비특이적 항원인 이. 콜라이 O157 LPS였다.
수용체 억제 검정 : 수용체 억제 검정은 비오틴을 사용하여 세포 표면상의 eMA 범용 수용체를 차단함으로써 "충전된" eMA-CD3ε 세포에 대해 수행하였다. 13.3 ㎍/mL 비오틴을 eMA-CD3ε 세포(800,000개 세포/90μL RPMI)와 혼합하고 실온에서 30분 동안 eMA 수용체에 결합하도록 하였다. 이어서, 이. 콜라이 O111 LPS에 대한 비오틴화된 마우스 모노클로날 항체의 유사한 농도(13.3㎍/mL)를 혼합물에 첨가하고 30분 동안 항온배양하도록 하였다. 이. 콜라이 O111 LPS(250㎍/mL)를 혼합물에 첨가하고 GloMax 20/20 발광측정기(Promega)를 사용하여 신호를 기록하였다. 도 103은 비오틴을 사용한 eMA 수용체의 억제를 나타내는 그래프이며, 여기서 비오틴은 수용체에 결합하고 비오틴화된 항체가 결합하는 것을 방지한다. 차단된 eMA-CD3ε 세포는 비오틴화된 항체 및 해당 표적/병원체가 첨가되었을 때 활성화되지 않았다. 그러나, 양성 대조군 검정에서, 차단되지 않은 eMA-CD3ε 세포는 활성화되었다.
비오틴 경쟁 검정: 비오틴 및 기타 비오틴 접합체를 사용하여 어댑터 TCR 복합체 세포의 활성화를 조절할 수 있다. 세포 활성화를 조절하는 "온/오프" 스위치로서 비오틴을 사용하여 eMA-CD3ε 세포에 대한 경쟁 검정을 수행하였다. eMA-CD3ε 세포를 이. 콜라이 O111 LPS에 대한 비오틴화된 scFv 5㎍/mL와 함께 30분 동안 항온배양하여 scFv 결합을 허용하였다. 이. 콜라이 O111 LPS 250㎍/mL를 첨가하여 세포를 활성화시키기 전에, 비오틴(13.3㎍/mL)을 혼합물에 첨가하고 실온에서 30분 동안 항온배양하였다. 비오틴을 첨가하지 않고 반복 검정을 수행하였다. 비특이적 표적인 이. 콜라이 O157 LPS 250 ㎍/mL를 사용하여, 비오틴을 첨가하지 않고 음성 대조군 검정을 또한 수행하였다. 모든 검정은 3반복 실험으로 수행하였으며 모든 신호는 GloMax 20/20 발광측정기(Promega)에서 기록하였다. 도 102는 비오틴 경쟁 검정의 결과를 나타내는 그래프이며, 여기서 eMA-CD3ε 세포는 이. 콜라이 O111 LPS에 대한 비오틴화된 scFv 및 이. 콜라이 O111 LPS와 혼합될 때 활성화되어 광 신호를 방출하였다. 그러나, 비오틴의 첨가는 eMA 수용체에 대한 경쟁적 결합으로 인해 켄칭된(quenched) 신호를 초래하였다. 비특이적 표적(이. 콜라이 O157 LPS)과 결합된 비오틴화된 scFv의 첨가는 세포를 활성화시키지 않았다.
도 105는 eMA-CD3ε 세포상의 범용 수용체가 세포 활성화 동안 다양한 농도의 비오틴에 의해 억제되었음을 나타내는 그래프이다. 비오틴 농도와 활성화 신호 사이에는 상관관계가 있었다. 비오틴의 첨가는 eMA 수용체에 대한 경쟁적 결합으로 인해 켄칭된 신호를 초래하였다. 본 비오틴 경쟁 검정에서, 비오틴 및 기타 비오틴 접합체를 사용하여 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포의 활성화를 조절하였다. 본 검정은 비오틴화된 1F11-IgG2a(이. 콜라이 O111 LPS에 대한 mAb) 및 이. 콜라이 O111 LPS를 사용하여 eMA-CD3ε 세포에서 수행하였다. 다양한 농도의 비오틴을 사용하여 세포 활성화를 조정하였다. 본 실험은 신호 출력과 비오틴 농도 사이의 추세를 밝히고자 시도하였다. 160만 개의 세포/90 μL의 RPMI를 다양한 농도의 비오틴과 함께 30분 동안 항온배양하였다. 10 ㎍/mL 비오틴화된 1F11-IgG2a를 첨가하고 추가 30분 동안 항온배양하였다. 항온배양 후, 세포/항체/비오틴 혼합물을 250 ㎍/mL 이. 콜라이 O111 LPS에 첨가하여 세포 활성화를 촉발하였다. 배지에 존재하는 비오틴의 양은 시작부터 높았고, 따라서 첨가되는 비오틴의 양은 작은 증분량이었다. 결과는 신호 출력과 비오틴 농도 사이의 상관관계를 입증한다. 비오틴의 농도가 높을수록 활성화 신호가 낮고, 따라서 비오틴은 본 발명에서 신호 활성화의 우수한 조절인자이다.
사이토킨 방출 연구: 비오틴화된 표적 검출기 분자는 eMA-CD3ε 세포 표면상의 eMA를 인식하고 이에 결합할 수 있다. 세포는 이의 특이적 표적이 도입되면 활성화되어 사이토킨 생성을 초래한다. 도 112는 사이토킨 방출 연구(IL-2를 방출하기 위한 eMA-CD3ε 세포의 활성화)의 결과를 나타내는 그래프이며, 여기서 이. 콜라이 O111 LPS에 대한 비오틴화된 항체 및 이. 콜라이 O111 LPS와 함께 세포를 항온배양하는 것은 세포 활성화 및 IL-2 방출을 초래하였고; 도 113은 사이토킨 방출 연구(IL-2를 방출하기 위한 eMA-CD3ε 세포의 활성화)의 결과를 나타내는 그래프이며, 여기서 IL-2 방출은 항체 농도-의존적인 것으로 나타났다. 이들 실험을 위해, eMA-CD3ε 세포(1×106 세포/2mL RPMI)를, 10분마다 가볍게 혼합하면서 실온에서 30분 동안 이. 콜라이 O111 LPS에 대한 비오틴화된 마우스 모노클로날 항체(IgG2a) 10㎍/mL 및 이. 콜라이 O111 LPS 150㎍/mL와 혼합하였다. 그 다음, 세포를 18시간 동안 5% CO2를 함유한 37℃ 항온배양기로 옮겼다. 상청액을 수집하고 ELISA에 의해 IL-2의 존재에 대해 분석하였다. 검정은 3반복 실험으로 수행하였고 평균 IL-2 생산은 표준 편차로 플롯팅하였다. 유사한 실험을 반복하였지만, 비오틴화된 항체의 농도가 상이하였다; 2.5㎍/mL, 5㎍/mL 및 10㎍/mL. 도 112의 결과는 eMA-CD3ε 세포가 표적 항원 LPS에 결합된 항체에 결합함으로써 활성화되어 IL-2를 방출하였음을 보여준다. 도 113에서, 결과는 IL-2 방출이 항체 농도-의존적이었으며 10㎍/mL 항체를 사용할 때 가장 많이 방출되었음을 보여준다.
활성화 마커 발현 검정: 프로그램 가능한 면역세포 수용체 세포가 비오틴화된 표적 검출기 분자 및 이들의 특이적 표적과 함께 항온배양되면, 세포는 활성화된다. 활성화시, T 세포는 예측 가능한 패턴으로 다양한 T 세포 활성화 마커를 상향 또는 하향 조절할 것이다. 본 검정에서는, 세포 활성화 후 분석을 위해 2가지 T 세포 활성화 마커(CD69 및 CD62L)를 선택하였다. 도 77 내지 도 79는 활성화 마커 발현 검정(비오틴화된 마우스 항-이. 콜라이 O111 LPS 항체 및 이. 콜라이 O111 LPS를 사용한 활성화시 eMA-CD3 세포상의 CD69 발현 수준)의 결과를 나타내는 그래프이며, 도 114는 단독의 LPS와 함께 항온배양된 세포에 대한 결과를 도시하며; 도 115는 단독의 항체와 함께 항온배양된 세포에 대한 결과를 도시하며; 도 116은 항체 및 LPS와 함께 항온배양된 세포에 대한 결과를 도시하고; 도 80 내지 도 82는 활성화 마커 발현 검정(비오틴화된 마우스 항-이. 콜라이 O111 LPS 항체 및 이. 콜라이 O111 LPS를 사용한 활성화시 eMA-CD3 세포상의 CD62L의 발현 수준)의 결과를 도시하는 그래프이고, 도 117은 단독의 LPS와 함께 항온배양된 세포에 대한 결과를 도시하고; 도 118은 단독의 항체와 함께 항온배양된 세포에 대한 결과를 도시하고; 도 119는 항체 및 LPS와 함께 항온배양된 세포에 대한 결과를 도시한다. CD69의 발현 수준을 결정하기 위해, 세포(1×106 세포/샘플)를 12웰 플레이트에 씨딩한 다음, 이. 콜라이 O111 LPS에 대한 비오틴화된 마우스 mAb 10 ㎍/mL 및 이. 콜라이 O111 LPS를 첨가하여 활성화시켰다. 샘플을 37℃, 5% CO₂에서 24시간 동안 항온배양하여 T 세포 활성화 마커가 발현되도록 하였다. 1차 항체로서 마커에 대한 마우스 mAb를 사용하고 2차 항체로서 AlexaFluor647 염소 항-마우스 IgG를 사용하여 유세포분석에 의해 CD69 및 CD62L의 발현 수준을 분석하였다.
표적 세포 용해 검정. ThermoFisher Scientific으로부터 구입한 XTT(나트륨 3'-[1-[(페닐아미노)-카보니]-3,4-테트라졸륨]-비스(4-메톡시-6-니트로) 벤젠-설폰산 수화물) 세포 생존력 검정은 능동 호흡 생존 세포에 의한 XTT 환원에 기반한 비색 검정이다. 표적 세포에 의해 발현된 세포 표면 마커에 대한 비오틴화된 항체를 첨가한 후, XTT 세포 생존력 검정을 사용하여 조작된 저캇 eMA-CD3ε 세포(이펙터 T 세포)에 의한 표적 세포 용해를 평가하였다.
검정 디자인: 라지 세포는 표면에서 CD19(암 마커)를 발현하는 반면, K562 세포는 상기 마커를 발혀하지 않는다. 본 실험의 목표는 비오틴화된 항-CD19 항체 및 저캇 eMA-CD3ε 세포(이펙터 T 세포)와 함께 항온배양했을 때 라지(CD19+) 세포 용해를 확인하는 것이었다. 정확한 비오틴화된 항체와 함께 항온배양하였을 때 라지 세포에 대한 저캇 eMA-CD3ε 세포(이펙터 T 세포)의 특이적 세포독성을 평가하기 위해 3가지 음성 대조군 조건을 디자인하였다: (i) 제1 음성 대조군은 항-CD19 항체 및 저캇 eMA-CD3ε 세포(이펙터 T 세포)와 함께 항온배양된 비오틴화된 K562(CD19-) 세포였다; (ii) 제2 음성 대조군은 저캇 eMA-CD3ε 세포(이펙터 T 세포) 및 라지 세포에서 발현되지 않는 마커(EGFR)에 대한 비오틴화된 항체와 함께 항온배양된 라지 세포였다; (iii) 제3 음성 대조군은 저캇 eMA-CD3ε 세포(이펙터 T 세포) 및 저캇 eMA-CD3ε 세포(이펙터 T 세포)의 eMA-CD3ε 수용체에 결합하지 않은 비-비오틴화된 항-CD19 항체와 함께 항온배양된 라지 세포였다. 항-CD19 항체와 항-EGFR 재조합 모노클로날 마우스 IgG2a 항체 둘 다는 Absolute Antibody에서 구입하였고 ThermoFisher Scientific의 EZ-Link NHS-비오틴 키트를 사용하여 비오틴화하였다. IgG 분자당 비오틴의 수는 Pierce 비오틴 정량 키트(ThermoFisher Scientific) 사용시 4 내지 5개로 결정되었다.
절차: 라지 세포 및 K562 세포를 ATCC로부터 입수하고 본 실험에서 표적 세포로서 사용하기 위해 ATCC 사양에 따라 RPMI 1640, 10% FBS, 1X Pen/Strep에서 배양하였다. 이펙터와 표적 세포를 96웰 플레이트의 웰당 10% FBS, 총 100 μL DMEM 중 2:1의 비로 플레이팅하였다. 특이적 항체를 10 ㎍/mL의 최종 농도에서 적절한 샘플에 첨가하였다. DMEM, 10% FBS만을 포함하는 추가 샘플을 배경 흡광도를 고려하여 첨가하였다. 표적 세포에 의한 XTT의 최대 환원을 설명하기 위해, 실험 샘플에서와 동일한 수로 플레이팅된 표적 세포만을 포함하는 샘플을 첨가하였다. 이펙터 세포가 기여한 XTT 환원을 설명하기 위해, 실험 샘플과 동일한 수로 플레이팅된 이펙터 세포만의 샘플을 첨가하였다. 모든 샘플을 3반복 실험으로 플레이팅하고, 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 48시간 동안 항온배양하였다. 항온배양 후, XTT 용액을 제조하고 ThermoFisher Scientific에서 제공한 프로토콜에 따라 샘플에 첨가하고 37℃, 5% CO2에서 2시간 동안 항온배양하였다. 450nm의 파장 및 650nm의 참조 파장에서 OD를 측정하여 세포의 생존력을 평가하였다. 각 샘플 유형에 대한 평균 OD 및 표준 편차를 계산하였다. 생존성 표적 세포의 백분율은 다음과 같이 계산하였다: 표적 세포의 생존력% = ((OD 실험 웰 - OD 이펙터 단독 웰)/(OD 표적 세포 단독 웰 - OD 배지)) X 100.
결과: 도 120은 2시간 동안 XTT 시약과 함께 항온배양한 후 상이한 샘플의 OD450에서의 평균 흡광도 판독값을 나타내는 그래프이다: 배지 단독; 라지 + 비오틴화된 항-CD19 + 이펙터 T 세포; 라지 + 비오틴화된 항-EGFR + 이펙터 T 세포; 라지 + 항-CD19 + 이펙터 T 세포; 및 K562 + 비오틴화된 항-CD19 + 이펙터 T 세포. 도 121은 상이한 샘플에서 계산된 표적 세포의 생존력%를 나타내는 그래프이다: 라지 + 비오틴화된 항-CD19 + 이펙터 T 세포; 라지 + 비오틴화된 항-EGFR + 이펙터 T 세포; 라지 + 항-CD19 + 이펙터 T 세포; 및 K562 + 비오틴화된 항-CD19 + 이펙터 T 세포. 도 120의 결과는 라지 + 비오틴화된 항-CD19 + 이펙터 세포 샘플의 OD450에서의 흡광도 판독값(2.74)이 다른 샘플(3.25 내지 3.36)보다 낮았음을 보여주며, 이는 표적 세포 용해로 인한 세포 생존력의 감소를 가리킨다. 도 121의 결과는 100%로 정규화한 후 표적 세포의 생존력 퍼센트에 대해 계산된 값을 보여준다. 라지 + 비오틴화된 항-CD19 + 이펙터 세포 샘플은 도 121에 도시된 바와 같이 69.2% 내지 100%의 표적 세포 생존력을 갖는 대조군 샘플과 비교할 때, 유의하게 낮은 표적 세포 생존력%(18.6%)를 가졌다. 이러한 결과들은, 저캇 eMA-CD3ε 세포(이펙터 T 세포)가 표적 라지 세포를 용해시켰고 이러한 용해가 선택된 마커에 대한 상응하는 비오틴화된 항체의 첨가와 결부된 해당 마커를 갖는 세포에 특이적임을 보여준다.
세포 보존
본 발명은 또한 조작된 세포가 사용시까지 -80℃에서 동결되도록 하는 변형/조작된 TCR 복합체 세포 보존 방법을 포함한다. 세포를 사용하기 위해, 세포를 냉동고에서 꺼내고 실온에서 15분 동안 해동시킨 다음, 활성화를 위해 사용한다. eMA-CD3ε 세포를 -80℃에서 냉동시키고, 실온에서 15분 동안 해동하고, 비오틴화된 TDM 및 표적 항원을 사용하여 활성화시킬 수 있다.
치료법의 경우, 조작된 세포를 해동시킨 다음, 작동하는 TDM이 발견될 때까지 비오틴화된 TDM 칵테일에 대해 시험하고 이어서 세포를 환자에게 주입할 수 있다. 이러한 종류의 배열은 치료 과정에서 유연성을 제공한다. 일단 세포가 개체로부터 수거되면, 본 발명을 사용하여 이들 세포를 단리하고, 활성화시키고, 유전적으로 조작하여 범용 어댑터 수용체-발현 세포를 생성한 다음, 증대시키고 동결시킨다. 세포를 동결시키기 위해, 증대된 세포를 1.6×106 세포/90 μL RPMI의 농도로 0.1% Pluronic F68 및 7% 글리세롤과 혼합하고 -80℃에서 동결시킨다. 세포는 적어도 6개월 이상 생존 상태로 유지될 것이다.
표적 검출 분자(TDM)
본 발명의 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템은 임의의 비오틴화된 표적 검출 분자(TDM)에 결합할 수 있으며, 이를 통해 비오틴화된 TDM은 조작된 세포를 암세포와 같은 특정 표적으로 지향시킨다. 조작된 세포는 표적에 결합시 활성화된다. 진단 적용과 치료 적용 둘 다를 위한 본 발명의 기능성은 고품질의 작동성 TDM의 사용을 포함한다. 따라서, 본 발명은 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템과 함께 사용하도록 디자인된 상이한 TDM에 대한 생산 계획을 포함한다. 상업적으로 이용 가능한 TDM은 또한 본 발명과 상용 가능하다. TDM은 세균, 바이러스, 진균, 원생동물, 바이오마커, 세포 수용체, 단백질, 핵산, 펩타이드, 대사산물 또는 기타 소분자를 포함하지만 이에 한정되지 않는 상이한 병원체를 검출할 수 있다. TDM은 하나 이상의 표적의 상이한 에피토프에 대한 다중 결합 도메인을 함유할 수 있다. TDM은 IgG, Fab, F(ab')2, scFv, 디아바디, 트리아바디, scFv-Fc, 나노바디, 미니바디, VHH, 낙타과 중쇄 IgG, V-NAR, 상어 IgNAR, IgM, IgA, IgE, IgD 등과 같은 항체; 올리고 뉴클레오타이드, 예를 들어 DNA, RNA 또는 XNA, 펩타이드 등과 같은 압타머; 탄수화물; 또는 다른 합성 분자를 포함할 수 있다. TDM은 이펙터 모이어티로서 기능하는 비오틴 또는 비오틴 유도체(조정 가능한 링커 암을 가짐)에 접합되어 면역 반응을 촉발함으로써 Fc 매개 이펙터 기능에 대한 대안을 제공할 수 있다. 이것은 유해한 건강 효과를 유발할 수 있는 Fc 수용체를 갖는 세포(예를 들어, 수지상세포, NK 세포 및 대식세포)에 대한 비특이적 결합을 제거하기 때문에 임상 적용에 있어 상당한 이점이 된다(참조: Masuda et al., Role of Fc Receptors as a Therapeutic Target, Inflamm Allergy Drug Targets. 8(1): 80-86 (2009)). TDM은 항체, B 세포 또는 T 세포에 의해 인식되는 항원 결정기 또는 에피토프에 결합하거나 이를 인식할 수 있다. 이러한 항원 결정기는 선형 에피토프 및 입체형태적 에피토프뿐만 아니라, MHC 클래스 I 또는 MHC 클래스 II 분자의 범주에서 제시되는 에피토프와 같은 항원 제시 세포에서 인식되는 에피토프를 포함한다.
TDM은 면역화 및 혈청 수집, 하이브리도마 선택, 단일 B 세포 분류, 단일 형질 세포 분류, 파아지 디스플레이, 효모 디스플레이, 세균 디스플레이, 리보솜 디스플레이, mRNA 디스플레이, 효모 2-하이브리드 시스템 및 SELEX을 포함하는 상이한 기술들에 의해 생성될 수 있다. TDM의 서열이 동정될 때, 이것은 유전적으로 상이한 형태(예를 들어, scFv)로 변형될 수 있다. TDM은 추가 적용을 위해 형질전환된 세균(예를 들어, 이. 콜라이) 또는 형질감염된 포유동물 세포(예를 들어, HEK293)로부터 발현 및 정제될 수 있다. TDM은 분자가 적절한 글리코실화 또는 라이신 잔기를 갖는지 여부 및 이것이 AviTagTM를 함유하는지 여부에 따라 화학적으로 또는 효소적으로 비오틴화 될 수 있다(예를 들어, 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된 미국 특허 제5,932,433호, 제5,874,239호 및 제5,723,584호를 참조). TDM의 Fc 부분상의 탄수화물 잔기가 과요오드산 나트륨에 의해 알데히드로 산화되고 이어서 히드라지드-PEG4-비오틴에 접합될 수 있기 때문에, 화학적 비오틴화는 과도하게 글리코실화된 항체를 비오틴화하기에 이상적이다. 대안적으로, AviTagTM는 파라토프에서 떨어진 TDM의 C-말단에 유전적으로 융합될 수 있다. 표적화되지 않은, 제어되지 않은 비오틴화는, 특히 라이신 잔기가 TDM의 파라토프 영역에 있는 경우에 바람직하지 않은 TDM을 초래할 수 있다. AviTag 부가된 항체는 비오틴 리가제, 예를 들어 BirA-500 키트(Avidity)를 사용하여 다음과 같이 비오틴화될 수 있다: 간략히 언급하면, 10mM ATP, 10mM MgOAc, 50 μM D-비오틴 및 비오틴 리가아제를 pH 8.3의 0.05M 비신(Bicine) 완충액 중에서 항체와 혼합하고 30℃에서 1시간 동안 항온배양한다. 본 발명은 다음의 TDM을 포함한다.
이. 콜라이 O111에 대한 mAb(IgG2c)(이하, 1F11) : 본 항체는 하이브리도마 시스템을 통해 생성되었으며 이. 콜라이 O111 검출 및 이펙터 세포 활성화를 위해 mFcγRI-CD3ζ 세포와 함께 사용되었다.
AviTag 부가된 1F11(IgG2a) : 본 TDM은 IgG2c로부터 IgG2a로의 1F11의 클래스 전환 및 Fc 영역의 C-말단에 AviTag 첨가를 통해 생성되었다. 이것은 IgG2c 버젼보다 훨씬 높은 친화성으로 mFcγRI-CD3ζ에 결합하기 때문에 1F11의 개선된 버젼이다. 상기 항체는 배양 배지로의 분비를 통해 FreeStyle™ 293-F 세포에서 클로닝되고 발현되었다. 단백질 G 수지(Thermo Scientific)를 사용하여 세포 상청액으로부터 상기 항체를 정제하였다.
비오틴화된 AviTag 부가된 1F11(IgG2a) : 이것은 AviTag 부가된 1F11(IgG2a)의 비오틴화된 버젼이며, 이것은 FcγRI-CD3ζ 세포와 eMA-CD3ε 세포 둘 다 함께 사용될 수 있다. 본 발명자들은 이. 콜라이 O111 검출 및 이펙터 세포 활성화를 위해 본 TDM을 사용한다. 이것은 비오틴 리가제를 사용하여 정제된 AviTag 부가된 1F11의 비오틴화를 통해 생성되었다.
비오틴화된 AviTag 부가된 1F11 scFv : 본 TDM은 1F11 mAb의 본래의 가변 영역 서열로부터 디자인되고 작제되었다. 이것은 AviTag로 작제되었으며 이. 콜라이 균주에서 비오틴 리가제 효소(BirA)와 공동발현된다. 두 유전자 모두 IPTG-유도성이므로, 단백질 발현 및 비오틴화를 유도하기 위해 IPTG 및 비오틴을 배양 배지에 첨가하였다. 비오틴화된 scFv는 BugBuster Master Mix(MilliporeSigma)에 의해 추출하고 스트렙타비딘 뮤테인 매트릭스(Sigma-Aldrich)에 의해 정제하였다.
AviTag 부가된 1F11 Fab : 1F11의 Fab 버젼은 FreeStyle™ 293-F 세포에서의 발현 동안 수송되어 배양 배지로 분비되도록 AviTag 및 신호전달 서열로 디자인되고 작제되었다.
PBP2A에 대한 V-NAR 항체 : 상어 IgNAR 항체 라이브러리(Exommune, 메릴랜드주 게이더스버그)를 MRSA(PBP2A)에 대한 더 고차의 특이적 결합제에 대해 스크리닝하였다. 7개의 서열을 생성하고, 이. 콜라이 균주에서 발현하고 비오티틴화하기 위해 AviTag로 TDM을 작제하는데 사용하였다. 생성된 TDM을 스트렙타비딘 컬럼에서 정제하고 MRSA 검출 및 이펙터 세포 활성화에 사용하였다.
MERS-CoV 스파이크 단백질에 대한 IgNAR 항체 : 7개의 서열을 Exommune(메릴랜드주 게이더스버그)로부터 입수하였으며 MERS-CoV 바이러스 검출 및 이펙터 세포 활성화를 위한 TDM 작제에 사용하였다. 발현된 TDM은 사용 전에 스트렙타비딘 컬럼에서 정제하였다.
PBP2A 단백질에 대한 사람 Fab : HuCAL PLATINUM® 파아지 라이브러리를 PBP2A(MRSA) 단백질을 인식하는 사람 Fab 항체에 대해 스크리닝하였다. 고차 결합제로부터의 서열을 이용하여 이. 콜라이 세포에서 발현될 HisTag 부가된, AviTag 부가된 Fab 항체를 작제하고 발현시켰다. TDM은 니켈-NTA 컬럼에서 추출 및 정제하였다. 항체는 표적 검출 및 이펙터 세포 활성화를 위해 eMA-CD3ε 세포와 함께 사용하기 전에 비오틴 리가제를 사용하여 비오틴화하고 스트렙타비딘 컬럼에서 정제하였다.
Pierce 비오틴 정량 키트(Thermo Scientific)를 사용하여 표지된 TDM의 비오틴화 수준을 결정하였다. HABA(2-(4-하이드록시아조벤젠) 벤조산)/아비딘 복합체를 초순수에 용해시켰다. 용액의 흡광도를 500nm에서 측정하였다. 그 다음, 비오틴화된 항체를 HABA/아비딘 복합체 내로 도입하여 500nm에서 흡광도의 변화를 초래하였다. 500 nm에서의 흡광도 변화를 사용하여 단백질 몰당 비오틴 몰수를 계산하였다.
정제 및 비오틴화 후, 모든 TDM을 SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯에 의해 비오틴화 및 순도에 대해 분석한다. 마우스 항체를 검출하기 위해, 염소 항-마우스 IgG-HRP(Sigma 카탈로그 번호 AP503P)를 블롯팅 동안에 직접 사용하였다. Avi-Tag로 항체를 검출하기 위해, 웨스턴 블롯 동안 비오틴 리가제 에피토프 태그 항체(Rockland 카탈로그 번호 100-401-B21)를 1차 항체로서 사용하고 염소 항-토끼 IgG-HRP(Santa Cruz 카탈로그 번호 SC-2922)를 2차 항체로서 사용하였다. 비오틴화된 항체를 검출하기 위해, 웨스턴 블롯 동안 항-비오틴 HRP(Abcam 카탈로그 번호 ab6651)를 직접 사용하였다. 쿠마시 염색된 겔 및 상응하는 웨스턴 블롯의 예는 도 106 및 도 107에 도시되어 있다. 도 106 내지 도 107은 정제된 비오틴화된 1F11 IgG2a의 SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯 분석의 이미지이고; 여기서, 도 106은 레인 1의 단백질 표준물, 레인 2의 정제된 비-비오틴화된 단백질 및 레인 3의 정제된 비오틴화된 단백질을 나타내는 4 내지 20% SDS-PAGE 겔의 사진이고; 도 107은 레인 1의 단백질 표준물, 레인 2의 정제된 비-비오틴화된 단백질 및 레인 3의 정제된 비오틴화된 단백질을 나타내는 웨스턴 블롯 분석 사진이다. 추출 및 정제 후 항체의 농도를 결정하기 위해, Pierce BCA 단백질 검정 키트(Thermo 카탈로그 번호 23227)를 사용하였다.
항체-항원 상호작용은 ELISA에 의해 분석하였다. 96웰 마이크로타이터 플레이트를 4℃에서 밤새 항원(이. 콜라이 O111 LPS)으로 코팅하였다. 상기 플레이트를 세척하여 미결합된 항원을 제거한 후, 실온에서 1시간 동안 5% w/v BSA(또는 무지방 분유)로 차단하였다. 표준물, 양성 대조군 및 음성 대조군 및 미지 물질을 포함하는 샘플의 연속 희석액을 플레이트에 첨가하였다. 1시간 항온배양한 후, 플레이트를 3회 세척하고 HRP-접합된 검출 항체를 첨가하고 1시간 동안 항온배양하였다. 플레이트를 세척하고, 발색을 위해 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 기질 용액을 첨가하였다. 1M HCl에 의해 반응을 중단시키고 OD450에서 플레이트 판독기를 사용하여 플레이트를 즉시 판독하였다. 도 109는 비오틴화된 1F11 scFv 정제로부터의 용출 분획의 ELISA 분석 결과를 나타내는 그래프이며, 여기서 분획은 HRP 접합된 항-비오틴 IgG에 대해 시험하였다. 각 웰을 500㎍/mL의 이. 콜라이 O111 LPS로 3반복 실험으로 코팅하였다. 4개의 용출된 분획을 1F11 scFv의 존재에 대해 시험하였다. 항체 저장 완충액은 블랭크로서 사용하였다. 도 110은 FreeStyle 293-F 세포 상청액에서의 1F11 IgG2a 항체 발현의 ELISA 시간 경과 특성규명을 나타내는 그래프이다. ELISA 플레이트를 이. 콜라이 O111 LPS로 코팅하였다. 샘플을 7일 기간에 걸쳐 수집하고 HRP 접합된 염소 항-마우스 IgG γ 쇄 항체를 사용하여 1F11 IgG2a 항체의 존재에 대해 분석하였다. 신선한 세포 배양 배지를 블랭크로서 사용하였다.
생성된 TDM 및 기타 상업적 항체를 사용 전에 Biacore SPR을 사용하여 분석하였다. 이러한 과정은 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템과 함께 사용하기 위한 최상의 TDM의 순위를 정하고 선택할 수 있게 한다. 각 항체에 대해, TDM-표적 상호작용, 결합 친화성 및 반응 속도 상수(kinetic rate constant)를 측정하였고, 이를 통해 각 TDM에 대한 속도 상수 및 평형 상수를 결정할 수 있었다. 도 109는 이. 콜라이 O157 특이적 항체(mAb FF754)와 이. 콜라이 O157 및 이. 콜라이 O111의 결합에 대한 Biacore 분석 결과를 나타내는 그래프이며, 여기서 그 결과는 mAb FF754가 이. 콜라이 O157에 특이적임을 확인시켜 준다. 도 74는 상이한 농도의 항체를 사용한 이. 콜라이 O157 특이적 항체와 이. 콜라이 O157 사이의 상호작용의 반응속도론에 대한 Biacore 분석 결과를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 임의의 비오틴화된 표적 검출 분자(TDM)와 함께 사용될 수 있는 범용, 적응 가능한 및/또는 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템을 제공한다. 이러한 조작된 세포는 적절한 TDM 및 특정 표적으로 활성화되어 사이토킨 방출을 유도한다. 조작된 세포는 동결하고 실온에서 15분 동안 해동하고 활성화 검정에서 즉시 사용할 수 있다. 이러한 시스템은 현재의 CAR T 세포 시스템에 비해 많은 이점을 제공한다. 인공 수용체를 생성하는 대신, 본 발명은 천연 T 세포 수용체 복합체의 간단한 변형을 통해 천연 T 세포 수용체 복합체 신호전달 능력을 활용한다. 이는 조작된 세포가 가능한 한 정상에 가깝게 기능하도록 하여 CAR T 세포에 비해 개선된 신호전달, 세포 증식, 증대 및 지속성을 초래한다. eMA 및 mSA2를 범용 수용체로서 사용하여, TDM 용량을 조정하거나 비오틴(또는 비오틴 유사체)을 "온/오프" 또는 신호 "용량 제어" 스위치로서 필요할 때마다 사용하여 세포 활성화를 조정할 수 있다. 또한, 조작된 세포를 사용하여 보다 바람직한 TDM을 신속하게 스크리닝하고, 환자에게 주입하기 전에 이들을 2개씩 쌍을 지을 수 있다. TDM의 라이브러리는 공지된 암 마커를 사용하여 생성할 수 있으므로, 추출되고 조작된 환자 세포를 TDM 칵테일에 대해 신속하게 시험하여 가장 효과적인 치료를 찾아낼 수 있다. 본 발명은 또한 조작된 세포를 체내로 다시 주입하기 전에 시험관내에서 이들을 시험하는 더 우수하고 빠르고 안전한 방법을 위한 도구로서 에쿼린의 사용을 포함한다. 추출된 세포의 작은 분획을 에쿼린과 함께 샘플 분석으로서 사용하여 TDM에 대한 환자 반응을 결정할 수 있다. 조작된 세포의 개시된 동결 방법은 조작된 세포를 사용하는 치료 방법에 유연성을 부여한다. 이러한 신규 어댑터 TCR 복합체 시스템은 견고하며, eMA 및 mSA2의 임의의 잠재적 면역원성을 단백질의 약간의 돌연변이를 통해 쉽게 처리할 수 있다. 본 발명은, 건강한 사람이 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포를 생성하도록 조작될 자신의 추출된 세포를 제출하고 이어서 이를 시험하고 추후 사용 또는 그 사람에게서 질환이 나타날 때 특이적 TDM을 이용한 프로그래밍을 위해 저장할 수 있는 시스템을 구상한다.
일부 실시형태에서, 면역세포 수용체 복합체는 천연의 변형되지 않은 수용체의 결합 특이성을 나타내지 않을 것이며, 예를 들어 변형된 T 세포 수용체는 표적 검출기 분자에 의해 제공되는 특이성만을 실질적으로 나타낼 것이다. 이것은 수용체의 항원 결합 부위를 형성하는 하나 이상의 서브유닛으로의 치환 또는 천연의 항원 결합 부위에 필수적인 잔기의 변형에 의해 달성될 수 있다. 천연의 TCR 기능이 없는 CAR T 세포는 본래 T 세포주의 특이성에서 비롯된 표적 이탈(off target) 효과의 가능성을 제거할 것이다. 별도로, MHC I 및 MHC II 표면 단백질의 제거는 유입되는 치료적 T 세포를 표적화하고 시간 경과에 따라 신속한 거부 반응을 확립하는 숙주 후천성 면역계의 능력을 감소시킬 것이다. 이것은 또한 알로그래픽(allographic) T 세포를 비-자기로서 거부하는 신체의 능력을 감소시킬 것이다. MHC 부재 하의 T 세포는 여전히 선천성 면역계의 일부분, 예를 들어 NK 세포에 의해 강화된 표적화의 대상이 될 수 있지만, 이들은 치료적 T 세포상의 키메라 단백질을 특이적으로 표적화하는 능력을 획득하지 않을 것이다.
BLASTP는 BLOSUM45, BLOSUM62 또는 BLOSUM80과 같은 유사성 매트릭스를 사용하여 참조 아미노산에 대해 적어도 95%, 97.5%, 98%, 99%의 서열 동일성 또는 유사성을 갖는 아미노산 서열을 동정하는데 사용될 수 있으며, 여기서 BLOSUM45는 밀접하게 관련된 서열에 사용될 수 있고, BLOSUM62는 중간범위 서열에 사용될 수 있고, BLOSUM80은 관련성이 보다 먼 서열에 사용될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 개시된 서열에 대한 유사성 점수는 BLOSUM45의 사용에 기반할 것이다. BLASTP가 사용될 경우에, 유사성 퍼센트는 BLASTP 양성 점수에 기반하고 서열 동일성 퍼센트는 BLASTP 동일성 점수에 기반한다. BLASTP "동일성"은 높은 점수 서열 쌍 중에서 동일한 전체 잔기의 수 및 분율을 나타내고; BLASTP "양성"은 정렬 점수가 양성 값을 갖고 서로 유사한 잔기의 수 및 분율을 나타낸다. 본원에서 개시된 아미노산 서열에 대해 이러한 정도의 동일성 또는 유사성, 또는 임의의 중간 정도의 동일성 또는 유사성을 갖는 아미노산 서열이 본 개시내용에 의해 구상되고 포함된다. 대표적인 BLASTP 설정은 10의 기대 역치, 3의 단어 크기, 행렬로서 BLOSUM 62, 및 11(존재) 및 1(연장)의 갭 페널티 및 조건부 구성 점수 행렬 조정을 이용한다. BLASTP에 대한 디폴트 설정은 https://_blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi?PROGRAM=blastp&PAGE_TYPE=BlastSearch&LINK_LOC=blasthome (2018년 3월 13일에 마지막 접근됨)에 의해 설명되고, 이것은 참조로 포함된다. 바람직하게는, 본원에 개시된 서열과 유사하거나 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 서열은 개시된 서열의 적어도 하나의 기능을 보유할 것이다.
본 발명이 이의 예시적인 실시형태의 설명에 의해 예시되었고, 실시형태가 확실히 상세하게 설명되었지만, 첨부된 청구범위를 이러한 세부사항으로 제한하거나 어떠한 방식으로든 한정하려는 의도는 없다. 추가적인 이점 및 변형은 당업자에게 쉽게 자명할 것이다. 따라서, 본 발명은 이의 더 넓은 측면에서 제시되고 설명된 특정 세부사항, 대표적인 장치 및 방법, 및/또는 예시적인 예 중 임의의 것으로 제한되지 않는다. 따라서, 일반적인 발명 개념의 취지 또는 범위를 벗어나지 않고 이러한 세부사항으로부터 출발이 행해질 수 있다.
또한, 본원의 섹션 제목은 37 C.F.R. 1.77 하의 제안사항과 일관성을 유지하거나 유기적 구조의 단서를 제공하기 위해 제공된다. 이들 제목은 본 개시내용으로부터 제기될 수 있는 임의의 청구항에 기재된 발명(들)을 제한하거나 특성을 부여하지 않는다. 구체적으로 그리고 예로서, "배경기술"에서 기술에 대한 설명은 소정 기술이 본 개시내용의 임의의 실시형태(들)에 대한 종래 기술임을 인정하는 것으로 해석되지 않아야 한다. "발명의 내용"도 또한 임의의 제기된 청구범위에 기재된 실시형태(들)의 완전한 특성 부여로서 간주되지 않아야 한다. 추가로, 본 개시내용에서 단수형으로 "발명"에 대한 임의의 언급은 본 개시내용에서 오직 하나의 신규성의 사항만이 존재한다고 주장하기 위해 사용되지 않아야 한다. 다수의 실시형태가 본 개시내용으로부터 제기된 다수의 청구항의 제한에 따라 기재될 수 있으며, 따라서 이러한 청구항은 그에 의해 보호되는 실시형태(들) 및 그 등가물을 정의한다. 모든 경우에, 이러한 청구항의 범위는 본 개시내용에 비추어 그 자체의 장점에 따라 고려되어야 하지만, 본원에 기재된 제목에 의해 제한되지 않아야 한다.
<110> FUNDAMENTAL SOLUTIONS CORPORATION
<120> PROGRAMMABLE IMMUNOCYTE RECEPTOR COMPLEX SYSTEM
<130> 0657000 WO
<150> 62/643,378
<151> 2018-03-15
<150> 62/651,916
<151> 2018-04-03
<160> 18
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 1
atggccacaa gcaaacaata ctcagtcaag cttacatcag acttcgacaa cccaagatgg 60
attggacgac acaagcatat gttcaatttc cttgatgtca accacaatgg aaaaatctct 120
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gagcaagcca aacgacacaa agatgctgta gaagccttct tcggaggagc tggaatgaaa 240
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gaattggaga aatacgccaa aaacgaacca acgctcatcc gtatatgggg tgatgctttg 360
tttgatatcg ttgacaaaga tcaaaatgga gccattacac tggatgaatg gaaagcatac 420
accaaagctg ctggtatcat ccaatcatca gaagattgcg aggaaacatt cagagtgtgc 480
gatattgatg aaagtggaca actcgatgtt gatgagatga caagacaaca tttaggattt 540
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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20 25 30
Val Asn His Asn Gly Lys Ile Ser Leu Asp Glu Met Val Tyr Lys Ala
35 40 45
Ser Asp Ile Val Ile Asn Asn Leu Gly Ala Thr Pro Glu Gln Ala Lys
50 55 60
Arg His Lys Asp Ala Val Glu Ala Phe Phe Gly Gly Ala Gly Met Lys
65 70 75 80
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Leu Ala Thr Asp Glu Leu Glu Lys Tyr Ala Lys Asn Glu Pro Thr Leu
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Ile Arg Ile Trp Gly Asp Ala Leu Phe Asp Ile Val Asp Lys Asp Gln
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Asn Gly Ala Ile Thr Leu Asp Glu Trp Lys Ala Tyr Thr Lys Ala Ala
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Gly Ile Ile Gln Ser Ser Glu Asp Cys Glu Glu Thr Phe Arg Val Cys
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Asp Ile Asp Glu Ser Gly Gln Leu Asp Val Asp Glu Met Thr Arg Gln
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His Leu Gly Phe Trp Tyr Thr Met Asp Pro Ala Cys Glu Lys Leu Tyr
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Gly Gly Ala Val Pro
195
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ttccagaagg aaaatgtcac tttatggtgt gaggggcctc acctgcctgg agacagttcc 180
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gaggccagtt ttcaggacag tggcgaatac aggtgtcaga taggttcctc aatgccaagt 300
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ctcacagaag gagaacccct ggccttgagg tgtcacggat ggaagaataa actggtgtac 420
aatgtggttt tctatagaaa tggaaaatcc tttcagtttt cttcagattc ggaggtcgcc 480
attctgaaaa ccaacctgag tcacagcggc atctaccact gctcaggcac gggaagacac 540
cgctacacat ctgcaggagt gtccatcacg gtgaaagagc tgtttaccac gccagtgctg 600
agagcatccg tgtcatctcc cttcccggag gggagtctgg tcaccctgaa ctgtgagacg 660
aatttgctcc tgcagagacc cggcttacag cttcacttct ccttctacgt gggcagcaag 720
atcctggagt acaggaacac atcctcagag taccatatag caagggcgga aagagaagat 780
gctggattct actggtgtga ggtagccacg gaggacagca gtgtccttaa gcgcagccct 840
gagttggagc tccaagtgct tggtccccag tcatcagctc ctggttctgc ttctggttct 900
ggtcagagct ttggcctgct ggatcccaaa ctctgctacc tgctggatgg aatcctcttc 960
atctatggtg tcattctcac tgccttgttc ctgagagtga agttcagcag gagcgcagac 1020
gcccccgcgt accagcaggg ccagaaccag ctctataacg agctcaatct aggacgaaga 1080
gaggagtacg atgttttgga caagagacgt ggccgggacc ctgagatggg gggaaagccg 1140
cagagaagga agaaccctca ggaaggcctg tacaatgaac tgcagaaaga taagatggcg 1200
gaggcctaca gtgagattgg gatgaaaggc gagcgccgga ggggcaaggg gcacgatggc 1260
ctttaccagg gtctcagtac agccaccaag gacacctacg acgcccttca catgcaggcc 1320
ctgccccctc gc 1332
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<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD3(Zeta)SS-Fc(Gamma)RI-CD3(Zeta) - AMINO ACID
<400> 4
Met Lys Trp Lys Ala Leu Phe Thr Ala Ala Ile Leu Gln Ala Gln Leu
1 5 10 15
Pro Ile Thr Glu Ala Glu Val Val Asn Ala Thr Lys Ala Val Ile Thr
20 25 30
Leu Gln Pro Pro Trp Val Ser Ile Phe Gln Lys Glu Asn Val Thr Leu
35 40 45
Trp Cys Glu Gly Pro His Leu Pro Gly Asp Ser Ser Thr Gln Trp Phe
50 55 60
Ile Asn Gly Thr Ala Val Gln Ile Ser Thr Pro Ser Tyr Ser Ile Pro
65 70 75 80
Glu Ala Ser Phe Gln Asp Ser Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Ile Gly Ser
85 90 95
Ser Met Pro Ser Asp Pro Val Gln Leu Gln Ile His Asn Asp Trp Leu
100 105 110
Leu Leu Gln Ala Ser Arg Arg Val Leu Thr Glu Gly Glu Pro Leu Ala
115 120 125
Leu Arg Cys His Gly Trp Lys Asn Lys Leu Val Tyr Asn Val Val Phe
130 135 140
Tyr Arg Asn Gly Lys Ser Phe Gln Phe Ser Ser Asp Ser Glu Val Ala
145 150 155 160
Ile Leu Lys Thr Asn Leu Ser His Ser Gly Ile Tyr His Cys Ser Gly
165 170 175
Thr Gly Arg His Arg Tyr Thr Ser Ala Gly Val Ser Ile Thr Val Lys
180 185 190
Glu Leu Phe Thr Thr Pro Val Leu Arg Ala Ser Val Ser Ser Pro Phe
195 200 205
Pro Glu Gly Ser Leu Val Thr Leu Asn Cys Glu Thr Asn Leu Leu Leu
210 215 220
Gln Arg Pro Gly Leu Gln Leu His Phe Ser Phe Tyr Val Gly Ser Lys
225 230 235 240
Ile Leu Glu Tyr Arg Asn Thr Ser Ser Glu Tyr His Ile Ala Arg Ala
245 250 255
Glu Arg Glu Asp Ala Gly Phe Tyr Trp Cys Glu Val Ala Thr Glu Asp
260 265 270
Ser Ser Val Leu Lys Arg Ser Pro Glu Leu Glu Leu Gln Val Leu Gly
275 280 285
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290 295 300
Gly Leu Leu Asp Pro Lys Leu Cys Tyr Leu Leu Asp Gly Ile Leu Phe
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Ile Tyr Gly Val Ile Leu Thr Ala Leu Phe Leu Arg Val Lys Phe Ser
325 330 335
Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr
340 345 350
Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys
355 360 365
Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Gln Arg Arg Lys
370 375 380
Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala
385 390 395 400
Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys
405 410 415
Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr
420 425 430
Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
435 440
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> CD3(Zeta)SS-mSA2-CD3(Zeta)
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accgccggtg ctgacggaaa tctgaccgga cagtacgaga atcgggctca gggcaccggt 180
tgtcagaact ccccttacac cctcactggg agatacaacg gcaccaagct ggaatggagg 240
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ttcatctatg gtgtcattct cactgccttg ttcctgagag tgaagttcag caggagcgca 540
gacgcccccg cgtaccagca gggccagaac cagctctata acgagctcaa tctaggacga 600
agagaggagt acgatgtttt ggacaagaga cgtggccggg accctgagat ggggggaaag 660
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gccctgcccc ctcgc 855
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> CD3(Zeta)SS-mSA2-CD3Zeta) - AMINO ACID
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Met Lys Trp Lys Ala Leu Phe Thr Ala Ala Ile Leu Gln Ala Gln Leu
1 5 10 15
Pro Ile Thr Glu Ala Ala Glu Ala Gly Ile Thr Gly Thr Trp Tyr Asn
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Gln His Gly Ser Thr Phe Thr Val Thr Ala Gly Ala Asp Gly Asn Leu
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Pro Tyr Thr Leu Thr Gly Arg Tyr Asn Gly Thr Lys Leu Glu Trp Arg
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Val Glu Trp Asn Asn Ser Thr Glu Asn Cys His Ser Arg Thr Glu Trp
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Phe Ile Tyr Gly Val Ile Leu Thr Ala Leu Phe Leu Arg Val Lys Phe
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Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD3(Zeta)SS-eMA-CD3(Epsilon)
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Pro Pro Pro Val Pro Asn Pro Asp Tyr Glu Pro Ile Arg Lys Gly Gln
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atcctggagt acaggaacac atcctcagag taccatatag caagggcgga aagagaagat 780
gctggattct actggtgtga ggtagccacg gaggacagca gtgtccttaa gcgcagccct 840
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ggtgatggta atgaagaaat gggtggtatt acacagacac catataaagt ctccatctct 960
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ggaagcaaac cagaagatgc gaacttttat ctctacctga gggcaagagt gtgtgagaac 1200
tgcatggaga tggatgtgat gtcggtggcc acaattgtca tagtggacat ctgcatcact 1260
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Ile Leu Glu Tyr Arg Asn Thr Ser Ser Glu Tyr His Ile Ala Arg Ala
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Glu Arg Glu Asp Ala Gly Phe Tyr Trp Cys Glu Val Ala Thr Glu Asp
260 265 270
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Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp His Leu Ser Leu Lys Glu Phe Ser Glu
355 360 365
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acacaatggt ttatcaacgg aacagccgtt cagatctcca cgcctagtta tagcatccca 240
gaggccagtt ttcaggacag tggcgaatac aggtgtcaga taggttcctc aatgccaagt 300
gaccctgtgc agttgcaaat ccacaatgat tggctgctac tccaggcctc ccgcagagtc 360
ctcacagaag gagaacccct ggccttgagg tgtcacggat ggaagaataa actggtgtac 420
aatgtggttt tctatagaaa tggaaaatcc tttcagtttt cttcagattc ggaggtcgcc 480
attctgaaaa ccaacctgag tcacagcggc atctaccact gctcaggcac gggaagacac 540
cgctacacat ctgcaggagt gtccatcacg gtgaaagagc tgtttaccac gccagtgctg 600
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aatttgctcc tgcagagacc cggcttacag cttcacttct ccttctacgt gggcagcaag 720
atcctggagt acaggaacac atcctcagag taccatatag caagggcgga aagagaagat 780
gctggattct actggtgtga ggtagccacg gaggacagca gtgtccttaa gcgcagccct 840
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ggtccaaata tccagaaccc tgaccctgcc gtgtaccagc tgagagactc taaatccagt 960
gacaagtctg tctgcctatt caccgatttt gattctcaaa caaatgtgtc acaaagtaag 1020
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ctggtcgaga aaagctttga aacagatacg aacctaaact ttcaaaacct gtcagtgatt 1260
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35 40 45
Trp Cys Glu Gly Pro His Leu Pro Gly Asp Ser Ser Thr Gln Trp Phe
50 55 60
Ile Asn Gly Thr Ala Val Gln Ile Ser Thr Pro Ser Tyr Ser Ile Pro
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Ser Met Pro Ser Asp Pro Val Gln Leu Gln Ile His Asn Asp Trp Leu
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Pro Glu Gly Ser Leu Val Thr Leu Asn Cys Glu Thr Asn Leu Leu Leu
210 215 220
Gln Arg Pro Gly Leu Gln Leu His Phe Ser Phe Tyr Val Gly Ser Lys
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Ile Leu Glu Tyr Arg Asn Thr Ser Ser Glu Tyr His Ile Ala Arg Ala
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Glu Arg Glu Asp Ala Gly Phe Tyr Trp Cys Glu Val Ala Thr Glu Asp
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275 280 285
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325 330 335
Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu
340 345 350
Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser
355 360 365
Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile
370 375 380
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Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn
405 410 415
Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe
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Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser
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gcagaagtgg ttaatgccac caaggctgtg atcaccttgc agcctccatg ggtcagtatt 120
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attctgaaaa ccaacctgag tcacagcggc atctaccact gctcaggcac gggaagacac 540
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aatttgctcc tgcagagacc cggcttacag cttcacttct ccttctacgt gggcagcaag 720
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Pro Ile Thr Glu Ala Glu Val Val Asn Ala Thr Lys Ala Val Ile Thr
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Leu Gln Pro Pro Trp Val Ser Ile Phe Gln Lys Glu Asn Val Thr Leu
35 40 45
Trp Cys Glu Gly Pro His Leu Pro Gly Asp Ser Ser Thr Gln Trp Phe
50 55 60
Ile Asn Gly Thr Ala Val Gln Ile Ser Thr Pro Ser Tyr Ser Ile Pro
65 70 75 80
Glu Ala Ser Phe Gln Asp Ser Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Ile Gly Ser
85 90 95
Ser Met Pro Ser Asp Pro Val Gln Leu Gln Ile His Asn Asp Trp Leu
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Leu Leu Gln Ala Ser Arg Arg Val Leu Thr Glu Gly Glu Pro Leu Ala
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Leu Arg Cys His Gly Trp Lys Asn Lys Leu Val Tyr Asn Val Val Phe
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Tyr Arg Asn Gly Lys Ser Phe Gln Phe Ser Ser Asp Ser Glu Val Ala
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Gln Arg Pro Gly Leu Gln Leu His Phe Ser Phe Tyr Val Gly Ser Lys
225 230 235 240
Ile Leu Glu Tyr Arg Asn Thr Ser Ser Glu Tyr His Ile Ala Arg Ala
245 250 255
Glu Arg Glu Asp Ala Gly Phe Tyr Trp Cys Glu Val Ala Thr Glu Asp
260 265 270
Ser Ser Val Leu Lys Arg Ser Pro Glu Leu Glu Leu Gln Val Leu Gly
275 280 285
Pro Gln Ser Ser Ala Pro Gly Ser Ala Ser Gly Ser Gly Glu Asp Leu
290 295 300
Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala
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Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly
325 330 335
Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu
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Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro
355 360 365
Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser
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Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln
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Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys
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Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys
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Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile
435 440 445
Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val
450 455 460
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465 470 475
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aacagcaaca cccagtggac tggatacgca caggtcaacg ggaacaacac cgagatcgtg 360
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cccgaccacg tggagctgag ctggtgggtg aatgggaagg aggtgcacag tggggtcagc 660
acagacccgc agcccctcaa ggagcagccc gccctcaatg actccagata ctgcctgagc 720
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<223> CD3(Zeta)SS-eMA-TRBC1 - AMINO ACID
<400> 16
Met Lys Trp Lys Ala Leu Phe Thr Ala Ala Ile Leu Gln Ala Gln Leu
1 5 10 15
Pro Ile Thr Glu Ala Phe Asp Ala Ser Asn Phe Lys Asp Phe Ser Ser
20 25 30
Ile Ala Ser Ala Ser Ser Ser Trp Gln Asn Gln His Gly Ser Thr Met
35 40 45
Ile Ile Gln Val Asp Ser Phe Gly Asn Val Ser Gly Gln Tyr Val Asn
50 55 60
Arg Ala Glu Gly Thr Gly Cys Gln Asn Ser Pro Tyr Pro Leu Thr Gly
65 70 75 80
Arg Val Asn Gly Thr Phe Ile Asp Phe Ser Val Lys Trp Asn Asn Ser
85 90 95
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100 105 110
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Gly Gly Ser Gly Pro Ala Ile Trp Gln Gly Gln Asp Thr Phe Gln Tyr
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Val Pro Thr Thr Glu Gly Ser Lys Gly Gly Ser Gly Gly Ser Ala Ser
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Gly Ser Gly Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val
165 170 175
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Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp
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210 215 220
Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser
225 230 235 240
Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His
245 250 255
Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp
260 265 270
Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala
275 280 285
Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln Gly
290 295 300
Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr
305 310 315 320
Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys
325 330 335
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<400> 17
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gcattcgacg ccagcaactt caaggatttc tcgtccatcg cttccgcctc ctcctcctgg 120
caaaatcagc acggatcaac catgattatc caagtggact cgttcgggaa cgtgtcgggt 180
caatacgtga atcgcgccga gggaactggc tgtcagaact caccatatcc cctgaccgga 240
cgggtcaacg gcactttcat cgacttcagc gtgaagtgga acaactccac ggaaaactgc 300
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ggttctggtc agagctttgg cctgctggat cccaaactct gctacctgct ggatggaatc 540
ctcttcatct atggtgtcat tctcactgcc ttgttcctga gagtgaagtt cagcaggagc 600
gcagacgccc ccgcgtacca gcagggccag aaccagctct ataacgagct caatctagga 660
cgaagagagg agtacgatgt tttggacaag agacgtggcc gggaccctga gatgggggga 720
aagccgcaga gaaggaagaa ccctcaggaa ggcctgtaca atgaactgca gaaagataag 780
atggcggagg cctacagtga gattgggatg aaaggcgagc gccggagggg caaggggcac 840
gatggccttt accagggtct cagtacagcc accaaggaca cctacgacgc ccttcacatg 900
caggccctgc cccctcgc 918
<210> 18
<211> 306
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD3(Zeta)SS-eMA-CD3(Zeta) - AMINO ACID
<400> 18
Met Lys Trp Lys Ala Leu Phe Thr Ala Ala Ile Leu Gln Ala Gln Leu
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Pro Ile Thr Glu Ala Phe Asp Ala Ser Asn Phe Lys Asp Phe Ser Ser
20 25 30
Ile Ala Ser Ala Ser Ser Ser Trp Gln Asn Gln His Gly Ser Thr Met
35 40 45
Ile Ile Gln Val Asp Ser Phe Gly Asn Val Ser Gly Gln Tyr Val Asn
50 55 60
Arg Ala Glu Gly Thr Gly Cys Gln Asn Ser Pro Tyr Pro Leu Thr Gly
65 70 75 80
Arg Val Asn Gly Thr Phe Ile Asp Phe Ser Val Lys Trp Asn Asn Ser
85 90 95
Thr Glu Asn Cys Asn Ser Asn Thr Gln Trp Thr Gly Tyr Ala Gln Val
100 105 110
Asn Gly Asn Asn Thr Glu Ile Val Thr Arg Trp Asn Leu Lys Tyr Glu
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Pro Ala Ile Trp Gln Gly Gln Asp Thr Phe Gln Tyr
130 135 140
Val Pro Thr Thr Glu Gly Ser Lys Gly Gly Ser Gly Gly Ser Ala Ser
145 150 155 160
Gly Ser Gly Gln Ser Phe Gly Leu Leu Asp Pro Lys Leu Cys Tyr Leu
165 170 175
Leu Asp Gly Ile Leu Phe Ile Tyr Gly Val Ile Leu Thr Ala Leu Phe
180 185 190
Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln
195 200 205
Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu
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Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly
225 230 235 240
Lys Pro Gln Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu
245 250 255
Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly
260 265 270
Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser
275 280 285
Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro
290 295 300
Pro Arg
305
Claims (29)
- 면역세포에 의해 발현된 프로그램 가능한 수용체 복합체(programmable receptor complex)로서, 상기 프로그램 가능한 수용체 복합체는 복수의 천연 또는 내인성으로 발현된 수용체 서브유닛을 포함하며, 상기 복수의 천연 또는 내인성으로 발현된 수용체 서브유닛 중 적어도 하나는 비오틴-결합 성분을 포함하도록 조작되거나 변형되었고, 상기 비오틴-결합 성분은 미리 결정된 표적에 결합하거나 이와 상호작용하는 표적 검출기 분자(target detector molecule)에 결합하도록 작용하는, 프로그램 가능한 수용체 복합체.
- 제1항에 있어서, 상기 복수의 천연 또는 내인성으로 발현된 수용체 서브유닛이 T 세포 수용체 서브유닛인, 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체.
- 제2항에 있어서, 상기 복수의 천연 또는 내인성으로 발현된 수용체 서브유닛이 적어도 하나의 CD3-델타, CD3-감마, TCR 알파, TCR 베타, 2개의 CD3-제타 및 2 개의 CD3-엡실론을 포함하는, 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체.
- 제3항에 있어서, 상기 비오틴-결합 성분을 포함하도록 조작되거나 변형된 천연 또는 내인성으로 발현된 수용체 서브유닛이 CD3-엡실론 서브유닛인, 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체.
- 제1항에 있어서, 상기 면역세포가 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, γδ T 세포 또는 동종이계 세포인, 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체.
- 제1항에 있어서, 상기 비오틴-결합 성분이 단량체 스트렙타비딘 2 또는 강화된 모노아비딘인, 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체.
- 제1항에 있어서, 상기 비오틴-결합 성분이 닭 아비딘인, 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체.
- 제1항에 있어서, 상기 표적 검출기 분자가 비오틴 모이어티, 안정화 코어 구조 및 미리 결정된 표적에 특이적인 파라토프 또는 기타 리간드를 포함하는, 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 미리 결정된 표적이 공지된 유형의 암 세포 또는 암 세포 결정인자(determinant), 또는 공지된 유형의 감염성 질환 인자 또는 감염성 질환 인자의 결정인자인, 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체.
- (a) 면역세포; 및
(b) 상기 면역세포에 의해 발현된 프로그램 가능한 수용체 복합체
를 포함하는 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템으로서,
(i) 상기 프로그램 가능한 수용체 복합체가 복수의 천연 또는 내인성으로 발현된 수용체 서브유닛을 포함하고,
(ii) 상기 복수의 천연 또는 내인성으로 발현된 수용체 서브유닛 중 적어도 하나가 비오틴-결합 성분을 포함하도록 조작되거나 변형되고,
(iii) 상기 비오틴-결합 성분이 미리 결정된 표적에 결합하거나 이와 상호작용하는 표적 검출기 분자에 결합하도록 작용하는, 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템. - 제10항에 있어서, 상기 복수의 천연 또는 내인성으로 발현된 수용체 서브유닛이 T 세포 수용체 서브유닛인, 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템.
- 제11항에 있어서, 상기 복수의 천연 또는 내인성으로 발현된 수용체 서브유닛이 적어도 하나의 CD3-델타, CD3-감마, TCR 알파, TCR 베타, 2개의 CD3-제타 및 2개의 CD3-엡실론을 포함하는, 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템.
- 제12항에 있어서, 상기 비오틴-결합 성분을 포함하도록 조작되거나 변형된 천연 또는 내인성으로 발현된 수용체 서브유닛이 CD3-엡실론 서브유닛인, 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템.
- 제10항에 있어서, 상기 면역세포가 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, γδ T 세포 또는 동종이계 세포인, 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템.
- 제10항에 있어서, 상기 비오틴-결합 성분이 단량체 스트렙타비딘 2 또는 강화된 모노아비딘인, 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템.
- 제10항에 있어서, 상기 비오틴-결합 성분이 닭 아비딘인, 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템.
- 제10항에 있어서, 상기 표적 검출기 분자가 비오틴 모이어티, 안정화 코어 구조, 및 미리 결정된 표적에 특이적인 파라토프 또는 기타 리간드를 포함하는, 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템.
- 제10항에 있어서, 상기 미리 결정된 표적이 공지된 유형의 암 세포 또는 암 세포 결정인자, 또는 공지된 유형의 감염성 질환 인자 또는 감염성 질환 인자의 결정인자인, 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템.
- 제10항에 있어서, 상기 시스템이 진단용으로 적응된, 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템.
- 제10항에 있어서, 상기 시스템이 치료용으로 적응된, 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템.
- (a) 면역세포; 및
(b) 상기 면역세포에 의해 발현된 프로그램 가능한 수용체 복합체
를 포함하는 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템으로서,
(i) 상기 프로그램 가능한 수용체 복합체가 복수의 천연 또는 내인성으로 발현된 수용체 서브유닛을 포함하고,
(ii) 상기 복수의 천연 또는 내인성으로 발현된 수용체 서브유닛 중 적어도 하나가 FcγRI 수용체 성분을 포함하도록 조작되거나 변형되었으며,
(iii) 상기 FcγRI 수용체 성분이 미리 결정된 표적에 결합하거나 이와 상호작용하는 표적 검출기 분자에 결합하도록 작용하는, 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템. - 제21항에 있어서, 상기 복수의 천연 또는 내인성으로 발현된 수용체 서브유닛이 T 세포 수용체 서브유닛인, 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템.
- 제22항에 있어서, 상기 복수의 천연 또는 내인성으로 발현된 수용체 서브유닛이 적어도 하나의 CD3-델타, CD3-감마, TCR 알파, TCR 베타, 2개의 CD3-제타 및 2개의 CD3-엡실론을 포함하는, 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템.
- 제23항에 있어서, 상기 비오틴-결합 성분을 포함하도록 조작되거나 변형된 내인성으로 발현된 수용체 서브유닛이 CD3-엡실론 서브유닛인, 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템.
- 제21항에 있어서, 상기 면역세포가 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, γδ T 세포 또는 동종이계 세포인, 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템.
- 제21항에 있어서, 상기 표적 검출기 분자가 IgG 항체인, 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템.
- 제21항에 있어서, 상기 미리 결정된 표적이 공지된 유형의 암 세포 또는 암 세포 결정인자, 또는 공지된 유형의 감염성 질환 인자 또는 감염성 질환 인자의 결정인자인, 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템.
- 제21항에 있어서, 상기 시스템이 진단용으로 적응된, 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템.
- 제21항에 있어서, 상기 시스템이 치료용으로 적응된, 프로그램 가능한 면역세포 수용체 복합체 세포 시스템.
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