KR20210014926A - 시냅스 가소성 증가용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 mGluR2 길항제 및 GSK3β 억제제를 병용처리함으로써 LTD를 억제하여 시냅스 가소성을 증가시키는 것에 관한 것으로, 본 발명에 따르면, mGluR2 길항제인 LY341495와 GSK3β 억제제인 AR-A014418는 이들을 각각 단독으로 처리시에는 LTD를 회복할 수 없으나, 병용 처리시에는 현저하게 LTD를 저해하여 시냅스 강화 효과를 나타냈으므로, 이를 퇴행성 뇌질환, 신경질환 및 정신질환의 치료 또는 예방 용도로 이용할 수 있다.
Description
본 발명은 mGluR2 길항제 및 GSK3β 억제제를 병용처리함으로써 LTD를 억제하여 시냅스 가소성을 증가시키는 것에 관한 것이다.
스트레스는 항상성과 기관의 균형을 파괴하여 육체적, 정신적 변화를 야기하고 여러 질병의 발현에 영향을 준다. 스트레스를 받는 동안 항상성을 유지하기 위해 여러 기관에서는 이에 대처하는 특이적 적응 반응들이 활성화된다. 그 중 하나가 중추신경계 내에 존재하는 신경전달물질의 균형 장애가 일어나고 이를 통해 다양한 신경정신질환이 발병하는 것이다 (Moghaddam, 2002). 스트레스는 스트레스 호르몬(인간: 코티졸, 설치류: 코르티코스테론)을 통해 신경전달물질의 교란을 유발하고(Biegon et al., 1985) 이에 의해 다양한 신경정신활동을 조절한다고 알려진 시냅스 가소성의 장애를 유도한다 (Christoffel et al., 2011). 이러한 시냅스 가소성 장애는 우울증 및 정신분열증(조현병)을 포함하는 신경정신질환의 원인이 될 수 있으며, 이러한 증상은 코티졸 수용체의 길항제에 의해 억제될 수 있다 (Krugers et al., 2010; Wu et al., 2007). 현재 우울증 및 정신분열증의 치료제로 사용되는 코티졸 수용체 길항제에는 미페프리스톤(Mifepriston, RU486)이 있는데, 낙태를 유발하는 약물이기 때문에 가임기의 여성이나 임신부에게는 투여될 수 없고, 복부통증, 자궁경련, 질출혈 등의 중증 부작용을 비롯하여, 구토, 설사, 어지러움, 나른함, 고열 등의 부작용을 일으키는 것으로 알려져 있어, 그 사용에 많은 제약이 따른다. 이 외에도 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 노르아들레날린 재흡수 억제제, 삼환계 항우울제, 단가아민효소 억제제 등의 다양한 약물들이 있으나, 오심, 구토 등의 위장관 불편 증상을 비롯하여 졸림, 진정감, 입 마름, 변비, 피로감, 복시(사물이 겹쳐 보이는 현상), 초조감, 경련 등의 심각한 부작용을 일으키는 것으로 알려져 있다.
정신 질환(mental disorder)은 개체의 인지 작업(cognitive task)의 수행(performance)에 빈번하게 영향을 미치는 복합적 현상이다. 인지 과정은 불안 및 우울증과 같은 정서 장애를 포함한 스트레스-관련 신경정신과적 질환에 핵심적인 역할을 한다 (Hariri et al., 2006; Miles et al., 2004; Waikar et al., 1997). 다수의 임상 및 동물실험 증거는 인지 과정의 방해가 정동 장애(affective illness)의 중요한 부분에 해당한다는 것을 시사하여, 상기 견해를 강력하게 뒷받침한다. 또한, 경도 인지 장애(mild cognitive impairment, MCI)는 수개의 질환이 빈번하게 MCI으로 나타난 후에 치매로 발전하기 때문에 중요하다. MCI는 노화-관련 인지감소와 관련된 인지 변화 간의 전이 상태를 나타내며, 대부분의 경우에 치매의 가장 초기 임상 증상을 나타내며 (Petersen, 2006), 일부 혈관 위험 인자들이 치매로의 전환 위험을 증가시키는데 기여한다 (Ravaglia, 2006). 또한 잠재적으로 치료가능한 신경정신과 질환들은 운동 및 협응능력(coordination)에 영향을 미치는 퇴행성 뇌 질환을 갖는 환자에서 흔하다. 예를 들면, 한 연구는 헌팅톤 병(Huntington's disease) 또는 기타 퇴행성 질환을 앓는 환자들의 최대 80%가 우울증, 인지 과정(예를 들면, 사고)의 장애 및 성격의 변화로 또한 고통받는 것으로 보고했다 (Leroi et al., 2002).
파킨슨 병(Parkinson's disease)은 흑질(substantia nigra) (중뇌)에서의 세포 사멸에 의해 유발되며, 서동증(bradykinesia), 경직(rigidity), 이상운동증(dyskinesia), 및 자세 불안정(postural instability)의 증상을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환이다. 기타 증상은 치매, 수면 장애 및 인지 해체(cognitive disorganization)와 관련된 혼란을 포함한다. 레보도파(Levodopa) 및 아만타딘(Amantadine)은 파킨슨 병의 일부 증상을 치료하는데 사용되는 두 가지 약물이다. 이 약물들은 충족되지 않은 의학적 과제로 남아 있는 관련 인지 장애보다, 파킨슨 병과 관련된 운동 장애(movement disorder)를 대상으로 한다.
알츠하이머 병(Alzheimer's disease)은 대뇌 피질, 해마 및 인지 및 기억 기능에 필수적인 뇌의 기타 영역에서의, 노인성 반(senile plaque) 중 아밀로이드-베타 펩티드의 세포외 축적, 세포내 신경섬유 덩어리(neurofibrillary tangle)의 출현, 콜린성 결핍(cholinergic deficit), 광범위한 신경 소실 및 시냅스 변화를 특징으로 하는, 비가역적 인지 및 기억 상실과 관련된 CNS의 진행성 신경퇴행성 질환이다. 알츠하이머 병의 임상적 특징은 주의력, 단기 및 장기 기억, 판단, 의사 결정, 물리적 환경에 대한 방향감 및 언어에 있어서의 진행성 장애이다. 이는 모든 신경퇴행성 질병의 가장 흔한 특징이며, 혈관성 원인을 갖는 치매 사례의 약 2/3를 차지하고 기타 신경퇴행성 질병이 나머지 1/3의 대부분을 차지한다. 현재 알츠하이머 병에 대한 치료약은 없으며, 알츠하이머 병의 증상 치료용으로 단지 4가지 약물만이 승인되어 있다. 보다 적은 부작용을 가지면서 더욱 우수한 효능을 갖는 약물에 대한 필요성이 존재한다.
헌팅톤 병(Huntington's disease, HD)은 IT15(huntingtin) 유전자에서의 유전적 돌연변이에 의해 유발되는 신경계 질환이다. 선조체(striatum) 및 피질에서의 진행성 세포 사멸 및 이에 수반되는 인지, 운동 및 정신 기능의 감소가 상기 질병의 특징이다. 이러한 퇴행은 운동 실조(uncontrolled movement), 지능의 소실 및 정서 장애를 야기한다. HD의 일부 초기 증상은 잦은 기분 변동(mood swing), 우울증, 과민성 외에도, 운전, 새로운 것의 학습, 사실의 기억 또는 의사 결정에 있어서의 어려움이다. 자살도 그와 관련된 위험으로, 자살율은 일반 인구의 자살율의 4배인 최대 7.3 %이다. 의사들은 HD와 관련된 정서 및 운동 문제를 조절하는데 도움을 주는 다수의 의약을 처방하나, HD의 증상을 치료하는데 사용되는 대부분의 약물은 피로, 불안정(restlessness) 또는 과흥분성과 같은 부작용을 갖는다. 또한 이러한 약물은 관련 인지 장애에 직접적으로 작용하지 않는다.
쿠싱 증후군(Cushing's syndrome)은 뇌하수체 선종 (쿠싱 병(Cushing's disease)으로 알려짐), 부신 과형성 또는 종양형성, 및 이소성 부신피질자극 호르몬 (ACTH) 생성을 포함하는 다양한 원인에 의한, 혈액 내 코르티솔의 높은 수준에 기인하는 질환이다. 환자들은 다행증(euphoria)에서 정신병에 이르기까지 다양한 정신성 장애를 빈번하게 경험한다. 또한 우울증 및 불안증도 흔하다. 환자들은 수개의 인지 영역, 특히 선택적 주의, 시각적/언어적, 시공간적 학습 및 기억의 처리를 포함하는 영역에 있어서의 결함을 경험한다.
루이체 병(Lewy body disease)은 두 번째로 가장 흔한 치매의 유형으로 생각되고 있다. 이는 알츠하이머 병에서 나타나는 것과 유사한 인지 문제 및 파킨슨 병에서와 같은 운동 문제를 야기한다. 알츠하이머 병과 유사하게, 루이체 병은 현재로서는 완치가 불가능하고 시간에 따라 악화된다. 효과적인 치료법이 부족하다.
다발성 경화증(multiple sclerosis, MS)은 운동 및 감각 기능의 진행성 소실을 특징으로 하는 쇠약성(debilitating) 신경계 질환으로, 최종적으로 마비 및 사망을 야기한다. 신경계 장애의 주요 원인은 염증성 자가면역 반응에 기인하는 중추 신경계(CNS)에서의 신경의 탈수초(demyelination)이다. 따라서, MS를 앓는 사람들에서는, CNS 내에서 내부적으로 및 CNS와 신체의 나머지 부분으로 공급되는 신경 사이에서 소통(communication) 신호를 전달하는 역할을 하는 신경 섬유로 이루어진, CNS "백색질(white matter)"의 외견상 임의의 부위에 반(plaque) 또는 병변(lesion)으로 불리는 손상 반점(patch)이 나타난다. 병변 부위에서는, 신경 절연 물질인 수초가 결실된다. MS에 대한 현재의 치료법은 대부분 탈수초의 원인인 염증 반응을 감소시키는 것에 관한 것이다. 인지 결함은 기억, 주의력 및 추리 영역에 영향을 미친다.
뇌졸중(stroke) (허혈성 뇌졸중, 뇌출혈발작 증후군(stroke syndrome) 및 뇌혈관 사고(cerebrovascular accident)로도 지칭됨)은 출혈, 색전증 또는 혈전증으로 인한 경색, 또는 동맥류 파열(rupturing aneurysm)과 같은 뇌의 급성 혈관 병변에 의해 야기된 갑작스러운 발병이 일어난 상태이다. 따라서, 뇌졸중은 효과적인 치료법이 시급하게 요구되는, 광범위한 신경학적 결손을 유발하는 이종성(heterogeneous) 질환이다. 경색 또는 출혈의 포커스를 반영하는 통상적인 증상은 편측 마비, 현기증, 손발저림(numbness), 실어증 및 구음 장애(dysarthria)를 포함한다. 뇌졸중의 중대한 급성 (수 시간) 단계 및 아급성 (수 일) 단계를 극복한 대부분의 환자들은 전문화된 센터로 보내져서 재활 치료를 받는다. 뇌졸중 환자들은 종종, 시간이 지남에 따라 손실된 신경계 기능의 일부 보통의 자연적 개선/회복을 보인다. 그럼에도 불구하고, 이러한 보상 반응은 미미하며 지속적인 장애 및 불구를 유발하는 중대한 감각/운동 기능장애를 남기고, 환자의 삶의 질을 현저히 저하시킨다. 뇌경색, 특히 대뇌 피질에서의 뇌경색 후에 관찰되는 자연적 기능 회복은 다양한 치유 메커니즘 (즉, 축삭 발아(axonal sprouting), 혈관 신생)의 활성화 및 손상 부위에 가까운 및 멀리 떨어진 잔존하는 신경 네트워크의 해부학적 재구조화(anatomical reorganization) (즉, 가소성)에 기인한다 (Nudo 2006; Nudo 2007). 영구적인 신경 손상은 일반적으로, 단기 기억, 주의력, 시각적 및 언어적 기억에 있어서의 문제, 말하기와 이해 (실어증), 읽기와 쓰기 문제와 같은 다양한 인지 결함과 관련된 결과이며, 이 모든 것들은 기능 회복을 둔화시킨다.
정신분열증은 약 1%의 인구 유병률을 갖는, 흔하고 장애성이 높은(highly disabling) 정신 질환이다. 정신분열증의 징후는 3개의 주요 영역으로 분류된다: 1) 망상, 환각 및 행동의 와해(disorganization of behavior)와 같은 "양성(positive)" 증상; 2) 사회적 위축(withdrawal), 의욕 결핍, 감정 표현의 감소를 포함하는 "음성(negative) 증상"; 및 3) 인지 기능부전. 인지 결함(즉, 인지 증상)은 주의력, 삽화(episodic) 기억 및 작업 기억, 정보 처리 속도 및 실행 기능(executive functioning)에 있어서의 심각한 장애를 포함한다. Tiihonen에 의해 보고된 임상 시험에서는 (Lancet 1993), 엘토프라진(eltoprazine)이 정신분열증과 관련된 공격성을 치료하는데 효능을 갖는지 여부를 평가하기 위한 제한된 목적으로 정신분열증 환자의 군에 엘토프라진을 투여하였다.
우울 장애는 인구의 15% 이상에 영향을 미친다. 우울증은 슬픔, 절망감 및 좌절감의 감정을 특징으로 하는 침체된 기분의 심리적 상태이다. 우울증은 정상적인 감정인 "울적함(the blues)", 감정부전 장애(dysthymic disorder)를 거쳐 주요 우울 장애(major depressive disorder)까지를 포함한다. 감정부전 장애는 침체된 감정 (슬픔, 울적함, 가라앉음), 일상적 활동에서의 흥미 또는 즐거움의 상실, 및 입맛 및 수면 패턴의 변화, 활력의 부족, 낮은 자존감, 집중력 또는 의사결정 기술의 저하 및 절망의 감정 중 적어도 일부를 특징으로 하는 기분장애이다. 감정부전 장애에서, 증상은 2년 넘게 지속되나 주요 우울 장애의 기준을 충족시킬 만큼 심각하지 않다. 주요 우울 장애는 하기의 증상들: 입맛, 체중 또는 수면 패턴의 변화, 정신운동 초조 또는 지체(psychomotor agitation or retardation), 사고 능력, 집중력 또는 결정능력의 감소, 활력의 부족 및 피로감, 무가치함의 감정, 자책감 또는 죄책감, 빈번한 죽음 또는 자살 생각, 자살할 계획 또는 시도 중 일부와 조합된, 일상적인 기분의 침체 또는 대부분의 활동에서의 흥미 또는 즐거움의 상실을 나타내는 기간인, 주요 우울 에피소드(major depressive episode)를 특징으로 한다 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., American Psychiatric Association, Washington D.C., 1994).
혈관성 치매(Vascular Dementia)는 모두 뇌 내의 혈관성 병변을 야기하는 서로 다른 메커니즘에 의해 유발된 증후군의 군을 지칭한다. 이들 중 가장 일반적인 것은 전체 진행성 또는 점진적 악화성 치매 사례의 10 내지 20%를 차지하는 다발경색성 치매(multi-infarct dementia)이다. 증상은 기억력에 있어서의 문제, 조직화 및 복잡한 문제 해결에 있어서의 어려움, 둔화된 사고, 부주의 또는 "방심(absent mindedness)" 및 기억으로부터 단어를 생각해내는 데 있어서의 어려움, 지침을 따르는데 있어서의 어려움, 혼란 및 정서적 불안정성을 포함한다. 행동 및 감정 증상은 상기 환자 군에서 특히 중요하며 특별히 고려되어야 한다. 이러한 문제점들이 발생하는 경우, 이들은 종래의 정신약리학적 치료에 내성을 나타내는 경향이 있고, 다수의 경우 입원 및 지속적 관리 지시를 초래한다. 유용할 수 있는 작용제는 항우울제, 신경이완제 및 기분 안정제를 포함한다.
경도 인지 장애(mild cognitive impairment, MCI)는 다른 사람들에게 인식될 수 있고 테스트에서 나타날 정도로 충분히 심각하나, 일상 생활을 방해할 정도로 심각하지는 않은 기억력, 언어, 또는 또다른 정신 기능에 있어서의 결함을 갖는 상태이다. 현재로서는 FDA에 의해 승인된 MCI에 대한 치료법은 없다.
치매는 정상적인 노화로부터 기대될 수 있는 정도를 넘어선, 뇌 내의 손상 또는 질병에 기인한 인지 기능의 점진적인 저하를 나타낸다. 치매에서, 인지의 손상된 영역은 기억력, 주의력, 언어 및 문제 해결력일 수 있다. 고급 정신 기능이 상기 과정 중에 먼저 손상되고, 상기 상태의 보다 늦은 단계에, 치매에 걸린 사람은 시간, 장소 및 사람에 있어서의 감각에 혼란을 나타낼 수 있다. 치매는 뇌의 어느 부분이 손상되었는지에 따라 피질 또는 피질하부로 분류될 수 있다. 치매의 예는 정신 지체(mental slowness), 기억에 있어서의 어려움 및 집중력 부족을 동반한 인지 장애를 특징으로 하는 HIV-관련 치매, 및 언어 산출 능력의 감소로서 말하기 및 쓰기 실어증, 계획 능력의 감소, 잦은 기분 변동(mood swing), 무감정(apathy) 및 충동적 행동과 같은 성격 변화 및 판단력 부족을 특징으로 하는 피크 병(Pick's disease)을 포함한다. 이 병을 앓는 환자들을 치료하기 위한 개선된 약물 치료가 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 신경정신계 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 신경정신계 질환 또는 장애의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
아울러, 본 발명의 목적은 시냅스 가소성을 증가시키는 방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 mGluR2 길항제 및 GSK3β 억제제를 유효성분으로 함유하는 신경정신계 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 mGluR2 길항제 및 GSK3β 억제제를 포함하는 신경정신계 질환 또는 장애의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 mGluR2 길항제 및 GSK3β 억제제를 처리하는 것을 포함하는 시냅스 가소성을 증가시키는 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, mGluR2 길항제인 LY341495와 GSK3β 억제제인 AR-A014418는 이들을 각각 단독으로 처리시에는 LTD를 회복할 수 없으나, 병용 처리시에는 현저하게 LTD를 저해하여 시냅스 강화 효과를 나타냈으므로, 이를 퇴행성 뇌질환, 신경질환 및 정신질환의 치료 또는 예방 용도로 이용할 수 있다.
도 1은 LFS (low frequency stimulation) 유도로 유도되어지는 LTD 실험기법에서, 0-10min의 baseline EPSC 진폭 값들의 평균을 기준으로 정규화된 EPSC 값들을 나타낸 선형그래프이다.
도 2는 LTD 선형그래프에 대한 50-60min간의 EPSC 진폭 값들의 평균을 통해 대조군, LY 단독 투여군, AR-A 단독 투여군, 및 LY 및 AR-A 병용 투여군들 사이를 비교한 바 그래프이다.
도 2는 LTD 선형그래프에 대한 50-60min간의 EPSC 진폭 값들의 평균을 통해 대조군, LY 단독 투여군, AR-A 단독 투여군, 및 LY 및 AR-A 병용 투여군들 사이를 비교한 바 그래프이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 당업자에게 주지 저명한 기술 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있고, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다. 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.
일 측면에서, 본 발명은 시냅스 전 메커니즘 표적 약물 및 시냅스 후 메커니즘 표적 약물을 유효성분으로 함유하는 신경정신계 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 시냅스 전 메커니즘(presynaptic mechanism) 표적 약물은 mGluR2 길항제일 수 있으며, 시냅스 후 메커니즘(postsynaptic mechanism) 표적 약물은 GSK3β 억제제일 수 있다.
일 구현예에서, mGluR2 길항제는 (2S)-2-amino-2-[(1S,2S)-2-carboxycycloprop-1-yl]-3-(xanth-9-yl)propanoic acid인 LY341495 (CAS # 201943-63-7) 및 이의 임의의 활성 대사산물일 수 있다.
일 구현예에서, LY341495는 하기의 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있다:
일 구현예에서, GSK3β 억제제는 1-(4-methoxybenzyl)-3-(5-nitrothiazol-2-yl)urea인 AR-A014418 (CAS #487021-52-3) 및 이의 임의의 활성 대사산물일 수 있다.
일 구현예에서, AR-A014418는 하기의 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다:
일 구현예에서, 신경정신계 질환 또는 장애는 뇌종양, 뇌경색, 고혈압성뇌출혈, 뇌좌상, 뇌동정맥기형, 뇌농양, 뇌염, 수두증, 간질, 뇌진탕, 뇌성마비, 치매, 척수종양, 척수동정맥기형, 척수경색, 통증, 두통, 편두통, 신경변성 장애, 인식 또는 기억 기능 장애, 과잉행동, 강박증, 과대망상, 신경증, 조울증, 노화로부터 발생할 수 있는 기억 및 학습 장애, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 주의력 장애, 외상, 발작, 간질, 알츠하이머병, 파킨슨 병, 우울증, 정신분열증, 정신병성 장애, 불안, 성 기능 장애, 자폐증, 약물 남용 및 알콜 중독에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
일 구현예에서, 신경정신계 질환 또는 장애는 C형 니만-픽병; 신경계 장애; 인지 장애; 지연성 이상운동증; 근육 연축 및 진전; 정신 박약; 수면 장애; 정신 장애; 인위성 장애; 충동 조절 장애; 기분 장애; 정신병적 장애; 약물 의존; 섭식 장애; 성 기능장애 장애; 요실금; 뉴런 손상 장애; 및 소아 정신 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애일 수 있으며, 신경계 장애는 편두통, 간질, 알츠하이머병, 파킨슨병, C형 니만-픽병, 뇌 손상, 졸중, 뇌혈관 질환, 인지 장애 및 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택되고; 정신 장애는 불안, 인위성 장애, 충동 조절 장애, 기분 장애, 정신병적 장애, 약물 의존, 섭식 장애, 및 소아 정신 장애로 이루어진 군으로부터 선택되며; 인위성 장애는 급성 환각성 조증으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 기분 장애는 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애, 조증, 혼합형 정동 상태, 주요 우울증, 만성 우울증, 계절성 우울증, 정신병적 우울증, 월경전 증후군 (PMS), 월경전 불쾌 장애 (PDD), 및 산후 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 정신병적 장애는 정신분열증, 분열정동 장애, 정신분열형, 및 망상 장애로 이루어진 군으로부터 선택되고; 뉴런 손상 장애는 안구 손상, 망막병증 또는 안구의 황반 변성, 이명, 청각 장애 및 손실, 및 뇌 부종으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 소아 정신 장애는 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 행동 장애, 및 자폐증으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 인지 장애는 기억상실, 노인성 치매, HIV-연관 치매, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 루이 소체 치매, 혈관성 치매, 약물-관련 치매, 근간대성경련, 이상긴장증, 섬망, 픽병, 크로이츠펠트-야콥병, HIV 질환, 질 드 라 투렛 증후군, 간질, 및 경도 인지 장애로 이루어진 군으로부터 선택되며; 정신 박약은 경직, 다운 증후군 및 유약 X 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 수면 장애는 과다수면, 일주기 리듬 수면 장애, 불면증, 사건수면 및 수면 박탈로 이루어진 군으로부터 선택되며; 충동 조절 장애는 강박 도박 및 간헐성 폭발 장애로 이루어진 군으로부터 선택되고; 약물 의존은 마약 의존, 알콜중독, 암페타민 의존, 코카인 중독, 니코틴 의존, 및 약물 금단 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 섭식 장애는 식욕부진, 폭식증, 폭식 장애, 과식증, 비만, 강박 섭식 장애 및 냉식증으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기에서, 인지 장애(cognitive impairment)와 관련된 신경정신계 질환 또는 장애는 파킨슨 병(Parkinson's disease), 알츠하이머 병(Alzheimer's disease), 헌팅톤 병(Huntington's disease), 쿠싱 병(Cushing's disease), 루이체 병(Lewy body disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 뇌졸중, 중독 질환(addictive disorder), 전반적 발달 장애(pervasive development disorder), 자폐증, 취약 X 증후군(fragile X syndrome), 불안 장애, 프라더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome), 공격성과 무관한 정신분열증, 양극성 장애, 우울증, 혈관성 치매, 경도 인지 장애(mild cognitive impairment) 및 치매 및 섬망(delirium)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 알츠하이머병은 알츠하이머성 치매, 기억력 결핍(memory deficit), 시냅스 가소성(synaptic plasticity) 결핍, 장기 상승 작용(long-term potentiation) 결핍 또는 기억 형성 장애의 증상을 나타낼 수 있다.
뇌는 환경의 변화나 학습에 따라서 변화하며, 특히 기억을 담당하는 해마에서, 기억의 신경생리적 기전인 시냅스 가소성은 기억의 장애나 기억 능력의 증진에 따라서 감소하거나 증가한다. 신경과학자들은 해마의 신경가소성을 장기 강화현상(LTP·long-term potentiation)과 장기 약화현상(LTD·long-term depression)로 측정한다. 본 발명의 일 실시예에서는 시냅스 가소성 중 induction 이후 AMPA 수용체의 증가로 인한 시냅스 강화 기전인 LTP(long-term potentiation)와 induction 이후 AMPA 수용체의 감소로 인한 시냅스 약화 기전인 LTD(long-term depression) 기전으로 이를 검증하였다.
일 구현예에서, 본 발명의 신경정신계 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 시냅스 약화 기전인 LTD(Long-term depression)를 저해할 수 있으며, 시냅스를 강화할 수 있다.
본 발명은 화학식 1 및 2로 표시되는 LY341495 및 AR-A014418뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 라세미체 또는 입체이성질체를 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 1 및 2로 표시되는 LY341495 및 AR-A014418은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디아이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 본 발명의 화학식 1 및 2로 표시되는 LY341495 및 AR-A014418을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시켜서 건조하거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이 때, 금속염으로는 나트륨, 칼륜 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명에서 사용된 용어 "치료"란 본 발명의 조성물의 투여로 신경정신계 질환 또는 장애, 또는 이의 합병증의 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 대한의학협회 등에서 제시된 자료를 참조하여 본원의 조성물이 효과가 있는 질환의 정확한 기준을 알고, 개선, 향상 및 치료된 정도를 판단할 수 있을 것이다.
본 발명에서, 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 신경정신계 질환 또는 장애의 발생, 확산 및 재발을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
일 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 경구형 제형, 외용제, 좌제, 멸균 주사용액 및 분무제를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제형일 수 있다.
본 발명의 조성물의 치료적으로 유효한 양은 여러 요소, 예를 들면 투여방법, 목적부위, 환자의 상태 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 인체에 사용 시 투여량은 안전성 및 효율성을 함께 고려하여 적정량으로 결정되어야 한다. 동물실험을 통해 결정한 유효량으로부터 인간에 사용되는 양을 추정하는 것도 가능하다. 유효한 양의 결정시 고려할 이러한 사항은, 예를 들면 Hardman and Limbird, eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed.(2001), Pergamon Press; 및 E.W. Martin ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(1990), Mack Publishing Co.에 기술되어있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 말라리아의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여, 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 중량부 내지 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어, "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 주사 제형으로 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명에 따른 조성물의 일일 투여량은 0.0001 ~ 10 ㎎/㎖이며, 바람직하게는 0.0001 ~ 5 ㎎/㎖이며, 하루 일 회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물의 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 통상적으로 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 다양한 부형제, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 함께 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다.
일 측면에서, 본 발명은 LY341495 및 AR-A014418을 유효성분으로 포함하는 LTD 저해제에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 LY341495 및 AR-A014418을 유효성분으로 포함하는 시냅스 가소성 증가용 조성물에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 mGluR2 길항제 및 GSK3β 억제제를 포함하는 신경정신계 질환 또는 장애의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, mGluR2 길항제는 LY341495 및 이들의 임의의 활성 대사산물이고, GSK3β 억제제는 AR-A014418 및 이들의 임의의 활성 대사산물일 수 있다.
본 발명의 조성물을 식품 조성물로 사용하는 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상의 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 상기 조성물은 유효성분 이외에 식품학적으로 허용가능한 식품보조첨가제를 포함할 수 있으며, 유효성분의 혼합량은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "식품보조첨가제"란 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 식품 조성물에는 건강기능식품이 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 통상의 기술분야에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 건강기능식품의 제형 또한 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강기능식품은 관절염 또는 골다공증 치료제의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
또한, 본 발명의 조성물이 사용될 수 있는 건강식품의 종류에는 제한이 없다. 아울러 본 발명의 추출물 또는 이의 분획물을 활성성분으로 포함하는 조성물은 당업자의 선택에 따라 건강기능식품에 함유될 수 있는 적절한 기타 보조 성분과 공지의 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다. 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림 류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 본 발명에 따른 추출물을 주성분으로 하여 제조한 즙, 차, 젤리 및 주스 등에 첨가하여 제조할 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 mGluR2 길항제 및 GSK3β 억제제를 처리하는 것을 포함하는 시냅스 가소성을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, mGluR2 길항제는 LY341495이고 GSK3β 억제제는 AR-A014418일 수 있다.
일 구현예에서, mGluR2 길항제 및 GSK3β 억제제를 동시에 또는 순차적으로 처리할 수 있다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 해마(Hippocampus) 조각 준비
3-4주령의 C57BL/6J 마우스들을 아이소플루레인(isoflurane)으로 마취하여 단두술(decapitation)을 시행하였다. 그 후 소뇌(Cerebellum) 및 전방의 전전두엽 피질(anterior prefrontal cortex) 부위를 절개(dissection)하여 수평(horizontal) 방향으로 절단하도록 위치를 잡았다. Vibratome 7000 smz-2 (Campden instruments)의 챔버 안에 30분 정도 산소화된 ice-cold한 수크로오스-기반 절단 용액 (75mM Sucrose, 76mM NaCl, 2.5mM KCl, 25mM NaHCO3, 25mM Glucose, 1.25mM NaH2PO4, 7mM MgSO4 및 0.5mM CaCl2) (pH 7.3 및 310 mOsm)을 준비한 후 상기의 뇌를 고정하였다. Vibratome에 칼날(blade)을 장착한 후, 75Hz의 빈도(frequency)와 1.0mm의 진폭(amplitude)으로 좌우로 움직이는 칼날로 뇌 조직에 0.07mm/s 속도로 다가가도록 하여 뇌 절편(brain slice)을 300uM의 두께로 절단해 나갔다. 뇌의 dorsal 부분부터 절단해 나가면서 dorsal 해마 부분을 얻었다. 각 hemisphere별로 3-4장의 dorsal 해마 부분을 얻어 33-34℃로 유지되어 있는 워터배스의 수크로오스-기반 절단 용액에 20분 동안 넣어 회복시켰다. 회복 후, ACSF(oxygenated artificial cerebral spinal fluid) (124mM NaCl, 2.5mM KCl, 1.3mM MgCl2, 2.5mM CaCl2, 1.0mM NaH2PO4, 26.2mM NaHCO3 및 20mM Glucose) (pH 7.4 및 310 mOsm)가 담겨있는 상온 상태의 배양 챔버 내의 세포 스트레이너(cell strainer)에 뇌 조각들을 옮겨 보관 및 유지하였다.
실시예 2. 해마 CA1 (Cornu Ammonis1) 뇌 조각의 전기 생리학적 분석
상기 실시예 1에서 준비한 해마 뇌 조각들을 연동 펌프(peristaltic pump)에 의해 30-32℃로 유지되는 산소화된 ACSF가 채워진 기록 챔버로 옮겼다. 해마 CA1 영역을 시각화하기 위해, 직립 현미경 (BX61W1, Olympus)을 이용하여 80x 및 20x 배율로 관찰하였다. 적외선-차증간섭대비 장비(Infrared-differential interference contrast optics)가 갖추어진 디지털 카메라 (AquaCAM Pro/S3) 및 sCMOS 카메라 (Zyla, ANDOR)를 이용하여 듀얼 이미지로 CA1 영역 신경세포들을 시각화하였다. 신경세포들을 전-세포 구성(whole-cell configuration)하기 위해 필요한 패치 미세 전극(patch microelectrodes)은 Flaming-Brown micropipette puller인 P-1000 (Sutter instruments, USA)를 통해 borosilicate glass (O.D : 1.5mm, I.D : 1.10mm, WPI)를 heat로 풀링하여 뽑았다. 여기서 패치 미세 전극의 팁 끝의 공극 크기(pore size)는 저항 값이 4-8MΩ 나올 정도의 크기이다. 패치 미세 전극들을 micromanipulator (Sutter instruments, USA)에 장착하여 시각화된 신경세포의 소마(soma)에 접근한 후 전-세포 구성을 이룰 수 있도록 조절하였다. 이 때, 패치 미세 전극 내에 internal solution (135mM CsMS, 10 CsCl, 10mM HEPES, 0.2mM EGTA, 4mM Mg-ATP, 0.4mM Na2-GTP) (pH 7.3 및 295 mOsm)를 채워서 전-세포 구성 후 신경세포 내의 eEPSC(evoked excitatory post synaptic current)를 측정하면서 신경세포의 상태를 유지하도록 하였다. 모든 전기생리 신호는 patch-clamp amplifier (Multiclamp 700B, Axon instruments, USA)를 통해서 기록이 되었고, Digidata 1550A (Axon instruments, USA)를 통해서 아날로그 신호는 디지털 신호로 변환되었다. 이 모든 신호는 10kHz로 샘플링되어 Clampex software를 통해서 기록되었다.
실시예 3. CA1 뉴런 및 피라미드 뉴런에서의 전세포 구성
전세포 구성을 위해, ACSF가 채워진 자극 미세 전극(stimulus microelectrodes) (팁 공극 크기가 패치 미세 전극보다 1.5배정도 크고, 저항 값이 8-12MΩ 정도임)을 뇌 절편을 너무 누르지 않는 정도의 범주에서 CA3 피라미드 뉴런들의 축삭돌기(axon) 다발들이 지나가는 schaffer collateral 경로 쪽에 닿도록 위치시켰다. 기록하는 신경세포와의 거리는 약 100~150mm로 유지하고 CA3 쪽에 팁 끝이 닿도록 하였다. 자극 전극은 자극 절연체(stimulus isolator)에 연결하여 외부의 전기신호, TTL신호로 자극 on/off할 수 있고, 자극 강도(intensity)를 조절할 수 있다. Internal solution으로 채워진 패치 미세 전극을 기록 챔버에 넣고 기록하고자 하는 표적 신경세포에 가까이 가져갔다. 여기서, 흥분성 신경세포 (excitatory neuron)인 피라미드 뉴런은 소마의 크기가 크고 모양이 피라미드 모양과 유사하며, 큰 정점의(apical) 덴드라이드(dendrite)를 가지고 있어 육안으로 식별 가능하다. 그 사이에 소프트웨어를 이용하여 C-fast 및 C-slow 기능으로 액체-접합 전위 보정(liquid-junction potential correction)을 수행하였다. 이 후, 팁 끝에 약간의 양압이 걸린 상태로 신경세포 소마의 막에 살짝 닿도록 하여 딤플(dimple)을 만들었다. 이 상태에서 재빠르게 음압을 만들어 신경세포의 막이 살짝 패치 미세 전극 안으로 함몰되게 하였다. 이 때, 미세 전극의 저항 값은 > 1 GΩ 이상이 되어야한다 (Giga seal). 그 후, 패치 미세 전극에 연결된 밀폐관을 입으로 아주 조심스럽게 흡입하여 미세 전극에 함몰된 신경세포의 막만 찢어져서 터지도록 하였다 (Rupture). 이 때, 과도한 음압은 신경세포의 상태를 좋지 못하게 하므로 주의해야 한다. 이와 같이 신경세포가 파열됨과 동시에 신경세포의 membrane holding potential을 -70mV로 맞추어 주었다 (-70mV는 피라미드 뉴런의 평균적인 안정막전위(resting membrane potential) -65~-60mV보다 5~10정도 낮게 홀딩함으로써 보다 더 안정적으로 신경세포의 흥분성을 컨트롤 하는 수준임).
실시예 4. 시냅스 가소성 분석
상기의 전-세포 구성 후, 자극 전극을 통해 schaffer collateral을 150ms의 간격으로 두 번 자극하였다. 또한, 50mA부터 최대 1mA까지 자극 세기를 늘리면서 신경세포의 자극에 대한 eEPSC의 반응이 이중 피크가 아닌 단일 피크로, 150~300pA 범위 내의 안정적인 inward EPSC가 나오는지를 기록하였다. 필요시에는 자극 전극의 위치를 바꿔가며 안정적인 EPSC가 나오는 schaffer collateral의 자극 위치 조건을 잡았다. 또한, Clampfit software의 실-시간 분석을 통해 자극에 대한 신경세포의 안정적인 eEPSC의 반응이 적어도 10분 이상 나오는지 확인하여 기록한 뒤 이를 baseline으로 잡았다.
그 이후 시냅스 가소성 유도를 수행하였다. LTD(Long term depression) 유도에는 LFS(low frequency stimulation)을 사용하였다. 여기서, schaffer collateral을 15분 동안 1Hz의 빈도로 0.4ms 길이의 펄스(pulse)를 900번 연속으로 자극하여 LFS 유도하였다 (자극 전극의 위치가 기록하는 신경세포보다 50mm 더 떨어지는 것이 좋고, 자극 세기도 80mA 이하로 자극하는 것이 효율적임). 이 때, mGluR2 길항제(antagonist)인 LY 341495 (CAS# 201943-63-7) (이 후 LY로 표기) 2μM 및 GSK3β 억제제(inhibitor)인 AR-A 014418 (CAS#487021-52-3) (이 후 AR-A로 표기) 5μM를 각각 단독 또는 병용처리하였다 (LFS 자극 5분 전부터 LFS 자극 10분 후까지 뇌조각이 약물에 완전히 잠기게 처리함). LTD를 유도하기 위한 LFS 유도 후, baseline 측정과 마찬가지로 150ms 간격의 두번 연속된 자극을 1분 간격으로 계속 측정하여 LTD를 최대 60분까지 안정적으로 기록하였다. 아울러, 자극에 대한 eEPSC의 반응도를 계속 기록하면서 신경세포의 컨디션을 확인하기 위해서 series resistance인 Rs를 계속적으로 기록하여 전-세포 구성에 대한 확인 및 안정적인 기록에 대한 검증을 수행하였다.
시냅스 가소성을 분석하기 위해, Baseline에서 기록된 10분 간의 eEPSC의 피크 진폭(peak amplitude)을 평균으로 계산 후, 이를 기반으로 LTD 유도 후 60분 이상 기록되어지는 eEPSC 피크 진폭 값들을 정규화하였다. 정규화된 eEPSC 피크 진폭 값들을 3분 간격으로 bin으로 나누어 선형 그래프를 도출하였다. 그 결과, 해마 CA1 영역에 LY 및 AR-A를 각각 처리시 대조군 대비 LTD가 정상적으로 유도되었으나, LY 및 AR-A를 동시에 병용처리시 LTD를 유도하는 LFS 유도에도 불구하고 오히려 LTP처럼 baseline 대비 EPSC가 증가되어 시냅스 강화 현상이 나타났다 (도 1).
아울러, 50-60분 간격의 LTD 값 범위에서 EPSC 진폭 값들의 평균을 계산하여 대조군, LY 처리군, AR-A 처리군, 및 LY 및 AR-A 병용처리군들 간의 LTD 유도 정도를 통계 처리 분석하였다. 그 결과, LY 처리군과 AR-A 처리군은 대조군과 통계적으로 유의미한 차이를 나타내지 않아, LTD 유도에 영향을 주지 않은 것으로 나타났으나, LY 및 AR-A 병용처리군의 경우 대조군에 비해 통계적으로 유의미한 수준으로 EPSC가 증가하여 LTD를 유도하는 LFS 유도시에도 시냅스 강화가 일어난 것을 확인할 수 있었다 (도 2).
Claims (14)
- mGluR2(metabotropic glutamate 2 receptor) 길항제 및 GSK3β(Glycogen synthase kinase-3β) 억제제를 유효성분으로 함유하는 신경정신계 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, mGluR2 길항제는 LY341495 및 이의 임의의 활성 대사산물인 신경정신계 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 2항에 있어서, LY341495는 하기의 화학식 1로 표시되는 화합물인 신경정신계 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
.
- 제 1항에 있어서, GSK3β 억제제는 AR-A014418 및 이의 임의의 활성 대사산물인 신경정신계 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 4항에 있어서, AR-A014418는 하기의 화학식 2로 표시되는 화합물인 신경정신계 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 2]
.
- 제 1항에 있어서, 신경정신계 질환 또는 장애는 뇌종양, 뇌경색, 고혈압성뇌출혈, 뇌좌상, 뇌동정맥기형, 뇌농양, 뇌염, 수두증, 간질, 뇌진탕, 뇌성마비, 치매, 척수종양, 척수동정맥기형, 척수경색, 통증, 두통, 편두통, 신경변성 장애, 인식 또는 기억 기능 장애, 과잉행동, 강박증, 과대망상, 신경증, 조울증, 노화로부터 발생할 수 있는 기억 및 학습 장애, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 주의력 장애, 외상, 발작, 간질, 알츠하이머병, 파킨슨 병, 우울증, 정신분열증, 정신병성 장애, 불안, 성 기능 장애, 자폐증, 약물 남용 및 알콜 중독에서 선택되는 어느 하나 이상인 신경정신계 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 시냅스 약화 기전인 LTD(Long-term depression)를 저해하는 신경정신계 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 시냅스를 강화하는 신경정신계 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- mGluR2 길항제 및 GSK3β 억제제를 포함하는 신경정신계 질환 또는 장애의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제 9항에 있어서, mGluR2 길항제는 LY341495 및 이들의 임의의 활성 대사산물인 신경정신계 질환 또는 장애의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제 9항에 있어서, GSK3β 억제제는 AR-A014418 및 이들의 임의의 활성 대사산물인 신경정신계 질환 또는 장애의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- mGluR2 길항제 및 GSK3β 억제제를 처리하는 것을 포함하는 시냅스 가소성을 증가시키는 방법.
- 제 12항에 있어서, mGluR2 길항제는 LY341495이고 GSK3β 억제제는 AR-A014418인 시냅스 가소성을 증가시키는 방법.
- 제 12항에 있어서, mGluR2 길항제 및 GSK3β 억제제를 동시에 또는 순차적으로 처리하는 시냅스 가소성을 증가시키는 방법.
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|---|---|---|---|
| KR1020190092996A KR20210014926A (ko) | 2019-07-31 | 2019-07-31 | 시냅스 가소성 증가용 조성물 |
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| KR20210014926A true KR20210014926A (ko) | 2021-02-10 |
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| KR (1) | KR20210014926A (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023191425A1 (ko) * | 2022-03-28 | 2023-10-05 | 주식회사 비엔에이치리서치 | 약물의 전기생리학적 스크리닝 방법 |
-
2019
- 2019-07-31 KR KR1020190092996A patent/KR20210014926A/ko unknown
Cited By (1)
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| WO2023191425A1 (ko) * | 2022-03-28 | 2023-10-05 | 주식회사 비엔에이치리서치 | 약물의 전기생리학적 스크리닝 방법 |
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