KR20200130368A - 카르보네이트-연결된 표면 개질 거대분자 - Google Patents

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KR20200130368A
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peo
carbonate
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제이. 폴 산테르
산조이 멀릭
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에보닉 캐나다 인크.
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Abstract

본 발명은 카르보네이트-연결된 표면 개질 거대분자 및 그의 혼합물에 관한 것이다. 거대분자는 표면 활성 폴리플루오로오르가노 기, 폴리알킬렌 옥시드 기 및 연질 세그먼트를 포함한다. 상기 기 및 세그먼트는 카르보네이트 연결기를 통해 연결된다. 혼합물은 향상된 표면 특성 (예를 들어 생물오손, 생체분자의 고정화 또는 특정 생체분자의 변성을 감소시키거나 또는 방지하는 표면 특성)이 요망되는 산업적 및 의학적 적용에서 사용될 수 있다.

Description

카르보네이트-연결된 표면 개질 거대분자
관련 출원
본 출원은, 그 전문이 본원에 포함된, 2018년 3월 9일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/640,839의 우선권에 기초하여 35 U.S.C. § 119의 이익을 주장하는 특허 협력 조약 출원이다.
발명의 분야
본 발명은 표면 개질 거대분자 (SMM) 및 그의 베이스 중합체와의 혼합물에 관한 것이다. 혼합물은 향상된 표면 특성 (예를 들어, 생물오손, 생체분자의 고정화 또는 특정 생체분자의 변성을 감소시키거나 또는 방지하는 표면 특성)이 요망되는 적용에서, 예를 들어, 산업적 및 의학적 적용에서 사용될 수 있다.
습윤화된 표면은 생물학적 작용제, 예컨대 단백질, 핵산, 및 살아있는 유기체와의 상호작용에 취약할 수 있다. 이들 상호작용은 생물학적 작용제 (예를 들어, 단백질 또는 핵산)의 흡착으로 열화를 일으킬 수 있다. 이들 상호작용은 또한 물 구성성분 예컨대 생체분자, 살아있는 유기체 (예를 들어, 박테리아), 용해된 무기 또는 유기 화합물, 콜로이드, 및 현탁된 고형물에 의한 표면 오손으로 이어질 수 있다. 생물오손은 축적된 세포외 물질 예컨대 가용성 미생물 산물 및 세포외 중합체성 물질 예컨대 폴리사카라이드 및 단백질에 기인할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Asatekin et al., Journal of Membrane Science, 285:81-89, 2006] 참조). 예를 들어, 산업 용수 여과를 위해 또는 의학적 적용에서 (예를 들어, 투석에서) 사용되는 막은, 예를 들어, 막에의 단백질의 흡착, 현탁된 입자 또는 침전된 염의 부착으로 인해 오손을 겪을 수 있다. 생의학적 적용에서의 오손의 또 다른 예는 일반적으로 의료 기기 (예를 들어, 카테터 또는 다른 이식형 의료 기기)의 표면에의, 예를 들어, 세포 및 병원체의 유착으로부터 초래될 수 있고, 이러한 오손은 잠재적으로 불리한 결과를 가질 수 있다. 오손은 또한 해양 유기체 또는 그의 분비물로 코팅될 수 있는 해양 선박의 선체 상에서도 나타날 수 있다.
따라서, 생물오손, 생체분자의 고정화 또는 특정 생체분자의 변성을 감소시키거나 또는 방지하는 표면 특성을 갖는 조성물 및 혼합물은 산업 및 의학의 다양한 적용에서 유용할 수 있다.
본 발명은 카르보네이트-연결된 표면 개질 거대분자를 특색으로 한다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 특색으로 한다:
Figure pct00001
여기서
(i) A는 연질 세그먼트를 포함하고, 카르보네이트 연결기를 통해 B와 공유 결합되고;
(ii) B는 폴리알킬렌 옥시드 또는 하기 화학식에 의해 기재된 모이어티를 포함하고:
Figure pct00002
카르보네이트 연결기를 통해 A와 공유 결합되고;
(iii) FT는 폴리플루오로오르가노 기를 포함하는 표면 활성 기이며, 여기서 FT는 카르보네이트 연결기를 통해 B와 공유 결합되고;
(iv) n은 1 내지 10의 정수이다.
화학식 (I)의 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 (II)의 구조를 갖는다:
Figure pct00003
여기서
(i) A는 연질 세그먼트를 포함하고;
(ii) FT는 폴리플루오로오르가노 기를 포함하는 표면 활성 기이고;
(iii) m은 2 내지 4의 정수이고;
(iv) n은 1 내지 10의 정수이다.
화학식 (I)에서, B는 폴리프로필렌 옥시드, 폴리에틸렌 옥시드, 또는 폴리테트라메틸렌 옥시드를 함유할 수 있다. 화학식 (I)에서, B는 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 또는 비스페놀 A로부터 형성될 수 있다.
화학식 (I) 또는 (II)에서, A는 수소화 폴리부타디엔 (HLBH), 수소화 폴리이소프렌 (HHTPI), 폴리((2,2-디메틸)-1,3-프로필렌 카르보네이트), 폴리부타디엔, 폴리(디에틸렌 글리콜)아디페이트 (PEGA), 폴리(헥사메틸렌 카르보네이트) (PHCN), 폴리(에틸렌-코-부틸렌), (디에틸렌 글리콜-오르토 프탈산 무수물) 폴리에스테르, (1,6-헥산디올-오르토 프탈산 무수물) 폴리에스테르, (네오펜틸 글리콜-오르토 프탈산 무수물) 폴리에스테르 (PDP), 폴리실록산, 비스페놀 A 에톡실레이트, 폴리(에틸렌 옥시드)-b-폴리(프로필렌 옥시드)-b-폴리(에틸렌 옥시드) (PLN), 폴리에틸렌 옥시드 (PEO), 폴리프로필렌 옥시드 (PPO), 또는 폴리테트라메틸렌 옥시드 (PTMO)를 함유할 수 있다.
화학식 (I) 또는 (II)의 일부 실시양태에서, A는 어떠한 에스테르 연결기도 포함하지 않는다. 예를 들어, A는 수소화 폴리부타디엔 (HLBH), 수소화 폴리이소프렌 (HHTPI), 폴리((2,2-디메틸)-1,3-프로필렌 카르보네이트), 폴리부타디엔, 폴리(에틸렌-코-부틸렌), 폴리실록산, 비스페놀 A 에톡실레이트, 폴리(에틸렌 옥시드)-b-폴리(프로필렌 옥시드)-b-폴리(에틸렌 옥시드) (PLN), 폴리에틸렌 옥시드 (PEO), 폴리프로필렌 옥시드 (PPO), 또는 폴리테트라메틸렌 옥시드 (PTMO)를 포함한다.
화학식 (II)에서, A는 삼블록 공중합체 PPO-b-PEO-b-(폴리실록산)-b-PEO-b-PPO (PLNSi)를 함유할 수 있다. 화학식 (II)에서, A는 수소화 폴리이소프렌 (HHTPI) 또는 수소화 폴리부타디엔 (HLBH)을 함유할 수 있다. 화학식 (II)에서, A는 폴리프로필렌 옥시드 (PPO) 또는 폴리테트라메틸렌 옥시드 (PTMO)를 함유할 수 있다. 화학식 (II)에서, A는 폴리에틸렌 옥시드-폴리디메틸실록산-폴리에틸렌 옥시드 (C10 MW PEO = 2,500 Da), 폴리에틸렌 옥시드-폴리디메틸실록산-폴리에틸렌 옥시드 (C15 MW PEO = 1,000 Da), 또는 폴리에틸렌 옥시드-폴리디메틸실록산-폴리에틸렌 옥시드 (C22 MW PEO = 2,500 Da)를 함유할 수 있다. 화학식 (II)에서, A는 프로필렌 옥시드-폴리디메틸실록산-프로필렌 옥시드 블록 공중합체 (C22 MW PPO = 2,500 Da)를 함유할 수 있다. 화학식 (II)에서, A는 폴리에틸렌 옥시드 (PEO)를 함유할 수 있다. 화학식 (II)에서, A는 디에틸렌 글리콜-오르토 프탈산 무수물을 함유할 수 있다. 화학식 (II)에서, A는 폴리(에틸렌 옥시드)-b-폴리(프로필렌 옥시드)-b-폴리(에틸렌 옥시드) (PLN)를 함유할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물을 특색으로 한다:
Figure pct00004
여기서
(i) FT는 폴리플루오로오르가노 기이고;
(ii) 각각의 X1 및 X2는 독립적으로 H, CH3, 또는 CH2CH3이고;
(iii) B는 폴리알킬렌 옥시드를 포함하고;
(v) n은 5 내지 100의 정수이다.
관련 측면에서, 본 발명은 화학식 (IV)의 화합물을 특색으로 한다:
Figure pct00005
여기서:
(i) 각각의 FT는 폴리플루오로오르가노이고;
(ii) 각각의 X1 및 X2는 독립적으로 H, CH3, 또는 CH2CH3이고;
(iii) B는 폴리알킬렌 옥시드를 포함하고;
(iv) 각각의 n1 및 n2는 독립적으로 5 내지 50의 정수이다.
화학식 (III) 또는 (IV)에서, B는 폴리프로필렌 옥시드, 폴리에틸렌 옥시드, 또는 폴리테트라메틸렌 옥시드를 함유할 수 있다. 화학식 (III) 또는 (IV)에서, B는 트리에틸렌 글리콜 또는 테트라에틸렌 글리콜로부터 형성될 수 있다. 화학식 (III)에서, B는 폴리에틸렌 옥시드일 수 있고, X1은 에틸이고, X2는 H이다 (YMerOH-1226-PCT-PC). 화학식 (III)에서, B는 폴리에틸렌 옥시드일 수 있고, X1은 에틸이고, X2는 메틸이다 (YMer-1226-PCT-PC). 화학식 (IV)에서, B는 폴리에틸렌 옥시드일 수 있고, X1은 H이고, X2는 H이다 (XMer-1226-PCT-PC).
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)에서, FT는 화학식 CHmF(3-m)(CF2)rCH2CH2- 및 CHmF(3-m)(CF2)s(CH2CH2O)χ-의 라디칼일 수 있으며, 여기서
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
χ는 1-10의 정수이고;
r은 2-20의 정수이고;
s는 1-20의 정수이다.
일부 실시양태에서, m은 0 또는 1이다.
화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)에서, 화합물은 10,000 Da 미만의 이론적 분자량을 가질 수 있다.
정의
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자 (C1-10)를 갖는 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬은 임의적으로 모노시클릭, 비시클릭, 또는 트리시클릭 고리계를 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 고리는 바람직하게는 3 내지 6개의 구성원을 갖는다. 알킬 기는 비치환되거나 또는 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 할로겐, 이치환된 아미노, 및 에스테르로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 2가 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "베이스 중합체"는 20 kDa 이상 (예를 들어, 50 kDa 이상, 75 kDa 이상, 100 kDa 이상, 150 kDa 이상, 또는 200 kDa 이상)의 이론적 분자량을 갖는 중합체를 지칭한다. 베이스 중합체의 비제한적 예는 폴리우레탄, 폴리술폰, 폴리카르보네이트, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리알킬렌 (예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리부타디엔, 폴리이소프렌, 폴리(아크릴로니트릴-부타디엔스티렌), 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리비닐아세테이트, 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 클로라이드), 폴리실리콘, 폴리사카라이드 (예를 들어, 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 디아세테이트, 또는 셀룰로스 트리아세테이트) 및 그의 공중합체 (예를 들어, 폴리에틸렌 테레프탈레이트)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "카르보네이트 연결기"는 탄산의 에스테르를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "분자량"은 아보가드로 수의 동일한 조성의 분자의 이론적 중량을 지칭한다. 표면 개질 거대분자의 제조가 소정의 분포의 화합물의 생성을 수반할 수 있으므로, 용어 "분자량"은 반응성 성분의 화학량론에 의해 결정된 이상적인 구조에 대한 것이다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "분자량"은 이론적 분자량을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "올리고머성 세그먼트"는 약 200개 미만의 단량체 단위인, 반복 단위 또는 단위들의 길이를 지칭한다. 올리고머성 세그먼트는 10,000 Da 이하, 그러나 바람직하게는 <7,000 Da, 또한 일부 예에서는 <5,000 Da의 이론적 분자량을 가질 수 있다. 본 발명의 표면 개질 거대분자는 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물을 제공하는 올리고머성 세그먼트 디올, 트리올 또는 테트라올로부터 형성될 수 있다. 올리고머성 세그먼트의 비제한적 예는 폴리알킬렌 옥시드 (예를 들어, 폴리에틸렌 옥시드), 수소화 폴리부타디엔, 수소화 폴리이소프렌, 폴리 ((2,2-디메틸)-1,3-프로필렌 카르보네이트), 폴리부타디엔, 폴리 (디에틸렌 글리콜)아디페이트, 폴리 (헥사메틸렌 카르보네이트), 폴리 (에틸렌-코-부틸렌), (디에틸렌 글리콜-오르토 프탈산 무수물) 폴리에스테르, (1,6-헥산디올-오르토 프탈산 무수물) 폴리에스테르, (네오펜틸 글리콜-오르토 프탈산 무수물) 폴리에스테르, 폴리실록산, 및 비스페놀 A 에톡실레이트를 포함한다.
용어 "폴리알킬렌"은, 베이스 중합체와 관련하여 본원에 사용될 때, 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌 반복 단위 및/또는 임의적으로 3 내지 10개의 탄소 원자의 시클릭 올레핀 (예를 들어, 노르보르넨)으로 구성된 베이스 중합체를 지칭한다. 각각의 알킬렌 반복 단위는 클로로, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 히드록시, 아세톡시, 시아노, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의적으로 치환된다. 폴리알킬렌 베이스 중합체는 공중합체 (예를 들어, 메틸메타크릴레이트 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌 (MABS), 메틸 메타크릴레이트 부타디엔 스티렌 (MMBS), 메타크릴레이트 부타디엔 스티렌 (MBS), 스티렌 부타디엔 (SB), 스티렌 아크릴로니트릴 (SAN), 스티렌 메틸 메타크릴레이트 (SMMA), 시클릭 올레핀 공중합체 (COC), 또는 시클릭 올레핀 중합체 (COP) 공중합체)일 수 있다. 폴리알킬렌 베이스 중합체의 비제한적 예는 폴리스티렌, COP, COC, MABS, SAN, SMMA, MBS, SB, 및 폴리아크릴레이트 (예를 들어, PMMA)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "폴리에테르 술폰"은 하기 화학식의 중합체를 의미한다:
Figure pct00006
이 중합체는 아모코 코포레이션(Amoco Corp.)으로부터 상표명 라델(Radel)™ 하에 상업적으로 입수가능하다.
본원에 사용된 용어 "폴리플루오로오르가노 기"는 2 내지 59개의 수소 원자가 플루오린 원자로 대체된 탄화수소 기를 지칭한다. 폴리플루오로오르가노 기는 1 내지 30개의 탄소 원자를 함유한다. 폴리플루오로오르가노 기는 선형 알킬, 분지형 알킬, 또는 아릴 기, 또는 그의 임의의 조합을 함유할 수 있다. 폴리플루오로오르가노 기는, 폴리플루오로오르가노 기 (예를 들어, 폴리플루오로알킬)를 나머지 분자에 부착시키는 탄소 원자가 옥소로 치환된 것인 "폴리플루오로아실"일 수 있다. 폴리플루오로오르가노 기 (예를 들어, 폴리플루오로알킬) 내의 알킬 쇄는 최대 9개의 산소 원자가 개재될 수 있으며, 단, 폴리플루오로오르가노 내의 2개의 가장 가까운 산소 원자는 적어도 2개의 탄소 원자에 의해 분리된다. 폴리플루오로오르가노가, 본원에 정의된 바와 같이, 옥소로 임의적으로 치환되고/거나 산소 원자가 임의적으로 개재된 선형 또는 분지형 알킬로 이루어진 경우에, 이러한 기는 폴리플루오로알킬 기로 불릴 수 있다. 일부 폴리플루오로오르가노 기 (예를 들어, 폴리플루오로알킬)는 100 Da 내지 1,500 Da의 이론적 분자량을 가질 수 있다. 폴리플루오로알킬은 CF3(CF2)r(CH2CH2)p- (여기서 p는 0 또는 1이고, r은 2 내지 20임), 또는 CF3(CF2)s(CH2CH2O)χ- (여기서 χ는 0 내지 10이고, s는 1 내지 20임)일 수 있다. 대안적으로, 폴리플루오로알킬은 CHmF(3-m)(CF2)rCH2CH2- 또는 CHmF(3-m)(CF2)s(CH2CH2O)χ- (여기서 m은 0, 1, 2 또는 3이고; χ는 0 내지 10이고; r은 2 내지 20의 정수이고; s는 1 내지 20의 정수임)일 수 있다. 특정한 실시양태에서, χ는 0이다. 다른 실시양태에서, 폴리플루오로알킬은 퍼플루오로헵타노일이다. 특정 실시양태에서, 폴리플루오로알킬은 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로-1-데칸올; 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로-1-옥탄올; 1H,1H,5H-퍼플루오로-1-펜탄올; 또는 1H,1H, 퍼플루오로-1-부탄올, 및 그의 혼합물로부터 형성된다. 또 다른 실시양태에서, 폴리플루오로알킬은 (CF3)(CF2)5CH2CH2O-, (CF3)(CF2)7CH2CH2O-, (CF3)(CF2)5CH2CH2O-, CHF2(CF2)3CH2O-, (CF3)(CF2)2CH2O-, 또는 (CF3)(CF2)5-이다. 또 다른 실시양태에서, 폴리플루오로알킬 기는 (CF3)(CF2)5-를 함유한다.
"폴리(옥시-1,4-페닐렌 술포닐-1,4-페닐렌옥시-1,4-페닐렌이소프로필리덴-1,4-페닐렌)"이란 하기 화학식의 중합체를 의미한다:
Figure pct00007
이 중합체는 솔베이 어드밴스드 폴리머즈(Solvay Advanced Polymers)로부터 상표명 유델(Udel)™ P-3500 하에 상업적으로 입수가능하다.
본원에 사용된 용어 "폴리술폰"은 반복 하위단위로서 모이어티 -아릴-SO2-아릴-을 포함하는 중합체의 부류를 지칭한다. 폴리술폰은, 비제한적으로, 폴리에테르 술폰 및 폴리(옥시-1,4-페닐렌 술포닐-1,4-페닐렌옥시-1,4-페닐렌이소프로필리덴-1,4-페닐렌)을 포함한다.
"표면 활성 기"란 표면 개질 거대분자에 공유 테더링된 친지성 기를 의미한다. 표면 활성 기는 표면 개질 거대분자의 중심 중합체성 부분의 1, 2, 3, 또는 4개의 말단을 캡핑하도록 위치될 수 있다. 표면 활성 기는 폴리플루오로오르가노 기 (예를 들어, 폴리플루오로알킬 및 플루오린화 폴리에테르), 및 그의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "표면 개질 거대분자"는 본원에 기재된 거대분자 (예를 들어, 화학식 (I)-(IV) 중 어느 하나에 따른 화합물, 예를 들어, 화합물 (1)-(9) 중 어느 하나의 화합물)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "열 분해 온도"는 열중량측정 분석 동안 표면 개질 거대분자의 적어도 5% (w/w)의 중량 손실의 개시가 일어나는 가장 낮은 온도를 지칭한다.
본 발명의 다른 특색 및 이점은 도면, 상세한 설명, 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1은 화합물 (1)의 구조를 제시한다.
도 2는 화합물 (2)의 구조를 제시한다.
도 3은 화합물 (3)의 구조를 제시한다.
도 4는 화합물 (4)의 구조를 제시한다.
도 5는 화합물 (5)의 구조를 제시한다.
도 6은 화합물 (6)의 구조를 제시한다.
도 7은 화합물 (7)의 구조를 제시한다.
도 8은 화합물 (8)의 구조를 제시한다.
도 9는 화합물 (9)의 구조를 제시한다.
일반적으로, 본 발명은 적어도 1개의 카르보네이트 결합을 갖는 링커를 통해 표면 활성 기에 올리고머성 세그먼트를 연결하는 것을 기반으로 하는 구조의 표면 개질 거대분자 (SMM)를 제공한다. 본 발명의 표면 개질 거대분자는 본원에 기재된 화학식 (I)-(IV) 중 어느 하나의 구조를 가질 수 있다 (예를 들어, 본 발명의 표면 개질 거대분자는 화합물 (1)-(9) 중 어느 하나일 수 있음).
본 발명은 고도로 소수성인 플루오로알킬 말단 기의 표면으로의 이동에도 불구하고 카르보네이트 링커에 존재하는 친수성 에틸렌 옥시드 기를 노출시키는 재배열을 진행하는, 친수성 표면 에너지를 베이스 중합체에 도입할 수 있는 카르보네이트 링커를 제공한다.
전형적으로, 우레탄은 자체 H-결합으로 인해 함께 응집하는 경향이 있는 H-공여자이다. 그 결과, 이러한 우레탄은 높은 접촉각을 가지며 우세하게 소수성일 수 있고, 표면에 생물오손방지 특성을 부여하기 위한 SMM의 사용에 대한 중요한 기준인 물과의 상호작용에 어려움이 있을 수 있다. 이와 달리, 본 발명에는 카르보네이트 연결기와 조합하여 폴리에틸렌 옥시드 단위를 포함하는 친수성 화합물이 기재되어 있다 (예를 들어, 도 1). 카르보네이트-연결된 SMM의 친수성 특징은 이들이 물을 끌어당기므로 중요할 수 있고, 종래의 폴리우레탄과 비교하여 생물오손방지 특징을 제공한다.
본 발명의 화합물은 카르보네이트 연결기가 에스테르 연결기에 의해 대체된 상응하는 화합물과 비교하여 가수분해에 안정할 수 있다.
특히, 본 발명은 베이스 중합체와 표면 개질 거대분자와의 혼합물 및 그로부터 제조된 물품을 제공한다. 일부 실시양태에서, 카르보네이트를 포함하는 1종 초과의 SMM이 베이스 중합체와의 혼합물에 사용될 수 있다. 본 발명의 물품은 표면 개질 거대분자가 결여된 물품에 비해 유리한 표면 특성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 표면 특성은 이러한 표면이 생물오손, 생체분자의 고정화 또는 생체분자 변성의 매개에 저항성을 갖도록 개질될 수 있다. 생물오손은 축적된 세포외 물질, 예컨대 가용성 미생물 산물 및 세포외 중합체성 물질, 예를 들어, 폴리사카라이드 및 단백질에 기인할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Asatekin et al., Journal of Membrane Science, 285:81-89, 2006]). 특히, 본 발명의 표면은 오손 (예를 들어, 생물오손)에 저항성을 가질 수 있다. 본 발명의 표면은 또한 생물학적 작용제 (예를 들어, 폴리펩티드 (예를 들어, 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편), 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, siRNA 또는 안티센스 화합물) 또는 백신)의 열화 (예를 들어, 흡착 또는 변성을 통한 것)를 감소시킬 수 있고; 열화는 생물학적 작용제와 표면 개질 거대분자가 결여된 표면 사이의 상호작용 때문일 수 있다. 이론에 얽매이지는 않지만, 표면 개질 거대분자의 포함은 (물에 의한) 표면 습윤화를 변경하여, 이로써 생물학적 작용제 (예를 들어, 단백질, 핵산, 또는 박테리아)와 표면 사이의 접촉을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 표면은 실질적인 변성 또는 고정화를 야기하지 않으면서 생물제제와의 연장된 접촉을 지속할 수 있고, 예를 들어, 생물제제는 아바타셉트, 인터페론 β-1a, 또는 인슐린일 수 있다. 특히, 이들 및 다른 생물제제는, 표면과 생물제제 사이의 바람직하지 않은 상호작용 (예를 들어, 생물제제의 고정화 및/또는 변성)을 감소시키거나 또는 방지하는 본 발명의 표면 특성으로부터 이익을 얻을 수 있다. 대안적으로, 표면 개질 거대분자의 포함은 (물에 의한) 표면 습윤화를 증가시킬 수 있다. 이러한 물질은 친수성 표면을 요구하는 적용에서 유용할 수 있다.
본 발명의 물품에서 목적하는 표면 특성은 제조하는 동안 물품의 표면으로 이동하여, 이로써 물품의 표면에서 표면 활성 기를 노출시키는 본 발명의 표면 개질 거대분자에 의해 제공되는 것으로 생각된다. 표면 활성 기는 아마도, 부분적으로, 혼합물의 표면으로 표면 개질 거대분자를 운반하는 역할을 할 것이며, 이 경우에 표면 활성 기는 표면 상에서 노출된다. 표면 개질 거대분자의 표면으로의 이동은 동적 과정이며 표면 환경에 따라 달라진다. 이동의 과정은 혼합물의 표면에서 낮은 표면 에너지를 확립하려는 경향에 의해 구동된다. 고정과 표면 이동 사이에 균형을 이룰 때, 표면 개질 거대분자는 중합체의 표면에서 안정한 상태를 유지함과 동시에 표면 특성을 변경한다. 베이스 중합체 내에서의 고정은 올리고머성 세그먼트에 의해 제공될 수 있다.
다수의 올리고머성 분자의 응집은 그의 유효 분자 반경을 증가시켜, 이로써 베이스 중합체를 통한 올리고머성 분자의 투과성을 낮출 수 있다. 표면 특성 개질의 효능이 본 발명의 표면 개질 거대분자에 의해 개선될 수 있다. 동일한 분자 내에서의 수소-결합 공여자와 수용자의 조합을 배제시킴으로써, 본 발명의 표면 개질 거대분자의 물품의 표면으로 이동하는 능력이 아마도 응집의 감소로 인해 향상될 수 있다. 추가로, 카르보네이트 결합을 포함하는 SMM은 카르보네이트 결합의 가수분해성 분해에 대한 보다 큰 안정성으로 인해 에스테르 결합을 갖는 SMM과 비교하여 증가된 안정성을 나타낼 수 있다. 본 발명의 표면 개질 거대분자는 베이스 중합체에서의 그의 고정을 저해하지 않으면서 물품의 표면으로 이동하는 능력의 향상을 나타낼 수 있다. 따라서, 본 발명의 특정의 표면 개질 거대분자는 수소 결합 공여자 (예를 들어, O-H, N-H, 또는 S-H 모이어티)를 함유하지 않는다. 특히, 표면 개질 거대분자는 우레탄 모이어티를 함유하지 않을 수 있다.
특정한 SMM 및 특정한 베이스 중합체의 조합의 선택은 다수의 인자에 의해 결정될 수 있다. 첫째로, 베이스 중합체에 첨가될 SMM의 유형 및 양은, 부분적으로, 혼합물이 단일의 안정한 상을 형성하는지의 여부에 의해 결정되며, 이 경우에 SMM은 베이스 중합체에 가용성이다 (예를 들어, 2개 이상의 구별되는 상을 형성하는 혼합물의 분리는 불안정한 용액을 나타낼 것임). 이어서, 혼합물의 상용성이 다양한 공지된 분석 방법에 의해 시험될 수 있다. 필름으로서의 또는 섬유로서의 혼합물의 표면은 임의의 유용한 분광학적 방법, 예컨대 원소 분석 (EA)을 수반한 X선 광전자 분광분석법 (XPS)에 의해 분석될 수 있다. XPS로부터의 데이터는 SMM의 이동에 의한 표면의 개질 정도를 나타낼 수 있고, EA로부터의 데이터는 벌크 물질의 개질 정도를 나타낼 수 있다. 이어서, 안정한 혼합물은 다양한 조건 하에서의 표면의 오손방지 특성을 결정하기 위해 시험될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 표면 개질은 순수 베이스 중합체와 비교하여 투명도를 유지할 수 있다. 종종 베이스 중합체에 혼합물의 포함은 저하된 광학 특성 (예를 들어, 보다 낮은 투명도)을 초래하여, 이로써 물질의 투명도가 요망되는 적용에서의 이러한 물질의 유용성을 제한할 수 있다. 대조적으로, 표면 개질 거대분자 및 베이스 중합체를 포함하는 본 발명의 물품은 순수 베이스 중합체의 투명도와 동일하거나 또는 그보다 약간 낮은 투명도를 가질 수 있다.
본 발명의 물품은, 적어도 부분적으로, 고온 가공 (예를 들어, 압출 또는 성형)을 요구하는 공정을 사용하여 베이스 중합체로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, COC 및 COP는 종종 200℃ 초과 (예를 들어, 250℃ 이상, 또는 300℃ 이상)의 가공 온도를 요구한다. 본 발명의 일부 화합물, 예를 들어, PDP-1226 PCT (Tg = 314℃)가 고온 가공에 적절하다. 본원에 기재된 표면 개질 거대분자는 열적으로 안정할 수 있다 (예를 들어, 200℃ 이상 (예를 들어, 250℃ 이상 또는 300℃ 이상)의 열 분해 온도를 가질 수 있음). 따라서, 본 발명의 물품은 200℃ 초과 (예를 들어, 250℃ 이상 또는 300℃ 이상)의 온도에서 베이스 중합체 및 표면 개질 거대분자의 혼합물로부터 형성될 수 있다. 본 발명의 물품은 베이스 중합체 및 표면 개질 거대분자의 혼합물로부터 제조될 수 있다 (예를 들어, 고온 가공, 예컨대 용융 가공을 통해). 표면 개질 거대분자는 본 발명의 물품을 제조하기 위해 베이스 중합체의 용융 가공 전에 첨가될 수 있다. 용융 가공에 의해 혼합물을 형성하기 위해, 표면 개질 거대분자는, 예를 들어, 펠릿화된 또는 분말화된 중합체와 혼합되고, 이어서 공지된 방법 예컨대, 예를 들어, 성형 또는 용융 압출에 의해 용융 가공될 수 있다. 표면 개질 거대분자는 융융 조건에서 중합체와 직접 혼합될 수 있거나 또는 먼저 브라벤더 혼합기에서 표면 개질 거대분자/중합체 혼합물의 농축물 형태로 중합체와 사전-혼합될 수 있다. 목적하는 경우에, 표면 개질 거대분자의 유기 용액이 분말화된 또는 펠릿화된 베이스 중합체와 혼합되며, 그 후에 용매의 증발 및 이어서 용융 가공이 이어질 수 있다. 대안적으로, 표면 개질 거대분자는 목적하는 형상으로의 압출 직전에 용융 중합체 스트림으로 주입되어 혼합물을 형성할 수 있다.
용융 가공 후에, 베이스 중합체에서의 본원에 기재된 유리한 특성의 발현을 향상시키기 위해 어닐링 단계가 수행될 수 있다. 어닐링 단계에 추가적으로, 또는 그 대신에, 용융 가공된 조합은 또한 2개의 가열된 롤 사이에서 엠보싱가공될 수 있으며, 상기 롤 중 하나 또는 둘 다가 패턴화될 수 있다. 어닐링 단계는 전형적으로 중합체의 용융 온도 미만에서 (예를 들어, 약 50℃ 내지 약 220℃에서) 수행된다.
표면 개질 거대분자는 특정한 적용을 위한 목적하는 표면 특성을 달성하기에 충분한 양으로 베이스 중합체에 첨가된다. 전형적으로, 사용되는 표면 개질 거대분자의 양은 혼합물의 0.05-15% (w/w)의 범위에 있다. 양은 실험적으로 결정될 수 있고, 필요하거나 또는 목적하는 경우에, 베이스 중합체의 다른 물리적 특성을 저해하지 않으면서 목적하는 표면 특성을 달성하도록 조정될 수 있다.
표면 개질 거대분자
본 발명의 표면 개질 거대분자는 화학식 (I), (II), (III) 및 (IV) 중 어느 하나의 화합물일 수 있다.
본 발명의 표면 개질 거대분자는 화학식 (I)의 화합물일 수 있다:
Figure pct00008
여기서
A는 연질 세그먼트를 포함하고, 카르보네이트 연결기를 통해 B와 공유 결합되고;
B는 폴리알킬렌 옥시드 또는 하기 화학식에 의해 기재된 모이어티를 포함하고:
Figure pct00009
카르보네이트 연결기를 통해 A와 공유 결합되고;
FT는 폴리플루오로오르가노 기를 포함하는 표면 활성 기이며, 여기서 FT는 카르보네이트 연결기를 통해 B와 공유 결합되고;
n은 1 내지 10의 정수이다.
특히, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물일 수 있다:
Figure pct00010
여기서
A는 연질 세그먼트를 포함하고;
FT는 폴리플루오로오르가노 기를 포함하는 표면 활성 기이고;
m은 2 내지 4의 정수이고;
n은 1 내지 10의 정수이다.
본 발명의 표면 개질 거대분자는 화학식 (III)의 화합물일 수 있다:
Figure pct00011
여기서
FT는 폴리플루오로오르가노 기이고;
각각의 X1 및 X2는 독립적으로 H, CH3, 또는 CH2CH3이고;
B는 폴리알킬렌 옥시드를 포함하고;
n은 5 내지 100의 정수이다.
본 발명의 표면 개질 거대분자는 화학식 (IV)의 화합물일 수 있다:
Figure pct00012
여기서
각각의 FT는 폴리플루오로오르가노이고;
각각의 X1 및 X2는 독립적으로 H, CH3, 또는 CH2CH3이고;
B는 폴리알킬렌 옥시드를 포함하고;
각각의 n1 및 n2는 독립적으로 5 내지 50의 정수이다.
올리고머성 세그먼트
본 발명의 표면 개질 거대분자는 올리고머성 세그먼트 디올, 트리올, 또는 테트라올로부터 제조될 수 있다. 반응이 수분에 민감하기 때문에, 이들은 전형적으로 불활성 N2 분위기 및 무수 조건 하에 수행된다. 생성된 표면 개질 거대분자는 적절한 경우에 단리되고 정제될 수 있다. 화학식 (III) 또는 (IV)의 표면 개질 거대분자는, 예를 들어, 상업적으로 입수가능한 모노-디히드록시치환된-알킬 또는 알킬옥시알킬-종결형 PEG (예를 들어, 페르스토르프(Perstorp)로부터의 Ymer™ N120, 이관능성 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르)로부터 제조될 수 있다. 예시적인 올리고머성 세그먼트 디올, 트리올, 및 테트라올은 하기에 제시되어 있다.
도식 1은 화학식 (III)의 표면 개질 거대분자를 제조하는데 사용될 수 있는 올리고머성 세그먼트 트리올 구조의 비제한적 예를 제시한다:
도식 1
Figure pct00013
도식 2는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 제조에 사용될 수 있는 몇몇 올리고머성 세그먼트 디올을 제시한다:
도식 2
Figure pct00014
도식 3은 화학식 (II)의 화합물의 제조에 사용될 수 있는 몇몇 올리고머성 세그먼트 디올을 제시한다:
도식 3
Figure pct00015
관련 기술분야에 공지된 디올이 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 올리고머성 세그먼트의 디올은 폴리우레아, 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리알킬렌 옥시드, 폴리카르보네이트, 폴리에스테르, 폴리락톤, 폴리실리콘, 폴리에테르 술폰, 폴리알킬렌, 폴리비닐, 폴리펩티드, 폴리사카라이드, 또는 그의 에테르-연결된 또는 아민-연결된 세그먼트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다 (예를 들어, 이러한 경우에 세그먼트는 열거된 올리고머 내의 반복 단위를 지칭할 수 있음).
합성
본 발명의 화합물은 광범위한 카르보네이트-기반 표면 개질 거대분자를 형성하기 위해 적절하게 선택된 시약, 예컨대 디카르복실산 유도체, 디올, 및 플루오린화 알콜로부터 출발하여 실시예에 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
물품
본 발명은 본 발명의 혼합물로부터 형성된 물품을 추가로 특색으로 한다. 본 발명의 혼합물을 사용하여 형성될 수 있는 물품은, 비제한적으로, 수술용 캡, 수술용 시트, 수술용 가림막, 수술용 가운, 마스크, 장갑, 수술용 드레이프, 필터 (예를 들어, 인공호흡기의 부분, 정수 필터, 공기 필터, 또는 페이스 마스크), 케이블, 필름, 패널, 파이프, 섬유, 시트, 및 이식형 의료 기기 (예를 들어, 심장-보조 기기, 카테터, 스텐트, 인공 이식물, 인공 괄약근, 또는 약물 전달 기기)를 포함한다.
필름 및 부직물 적용, 예를 들어, 수술용 드레이프, 가운, 페이스 마스크, 랩, 붕대, 및 의료 기사를 위한 다른 보호 착용 의복 (예를 들어, 작업복, 실험실 가운)에 사용될 수 있는 본 발명의 표면 개질제 및 혼합물은 압출된 물품 (예를 들어, 열가소성 필름, 열가소성 섬유, 섬유상 부직 물질, 열가소성 발포체 물질 등)의 형태로 종종 200℃를 초과하는 고온 가공을 요구하며, 여기서 가공 온도는 250-300℃의 범위에 이를 수 있다. 특정한 실시양태에서, 부직물 적용에 사용되는 표면 개질제는 비스페놀 A로부터 형성된다. 본 발명의 표면 개질제 및 혼합물은 또한 이식형 의료 기기 (예를 들어, 감소된 폐색 특성 및 증가된 혈액 적합성을 부여하는 중심 정맥 카테터)에 사용될 수 있다. 본 발명의 표면 개질제 및 혼합물은 또한 유체 또는 기체 분리를 위한, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 또는 폴리실록산 베이스 중합체로부터 만들어진 중공 섬유 막 여과에 사용될 수 있다.
본 발명의 표면 개질제 및 혼합물은 부직 직물 제조에서의 가공 동안 요구되는 고온 안정성 또는 카테터 제조에 사용되는 중합체와의 상용성을 가질 수 있다. 본 발명의 혼합물은 가공 동안 요구되는 고온 안정성을 가질 수 있다. 특정한 실시양태에서, 고온 가공에 적합한 표면 개질제는 비스페놀 A로부터 형성된다. 따라서 혼합물은 목적하는 생체적합성 특성, 예컨대 생물오손에 대한 저항성, 표면 상의 생체분자의 고정화에 대한 저항성, 및 생체분자 변성의 매개에 대한 저항성을 제공하면서, 고온에서의 분해에 대해 요구되는 저항성을 제공할 수 있다. 기술은 베이스 중합체 내로 SMM을 혼입하고, 이어서 표면으로 블루밍하는 것을 수반할 수 있으며, 이에 따라 중합체의 표면을 개질시키지만 벌크 특성은 온전하게 유지된다. 베이스 중합체는 이제 고도의 소수성을 갖는 플루오린화 표면을 갖는다. 본 발명의 혼합물로부터 형성될 수 있는 물품은 경피적 또는 체표적일 수 있는 이식형 의료 기기를 포함한다.
이식형 기기
본 발명의 혼합물로부터 형성될 수 있는 기기는 이식형 기기를 포함한다. 이식형 기기는, 비제한적으로, 인공삽입물 예컨대 박동조율기, 전기 유도선 예컨대 조율 유도선, 제세동기, 인공 심장, 심실 보조 기기, 해부학적 재건 인공삽입물 예컨대 가슴 보형물, 인공 심장 판막, 심장 판막 스텐트, 심막 패치, 수술용 패치, 관상동맥 스텐트, 혈관 이식편, 혈관 및 구조 스텐트, 혈관 또는 심혈관 션트, 생물학적 도관, 외과용 거즈, 봉합사, 판륜성형술 링, 스텐트, 스테이플, 판막 이식편, 상처 치유용 피부 이식편, 정형외과용 척추 이식물, 정형외과용 핀, 자궁내 기기, 비뇨기 스텐트, 상악 안면 재건 플레이팅, 치아 임플란트, 안내 렌즈, 클립, 흉골봉합용 와이어, 골, 피부, 인대, 건, 및 그의 조합을 포함한다. 경피 기기는, 비제한적으로, 다양한 유형의 카테터, 캐뉼라, 배액관 예컨대 흉관, 수술용 기구 예컨대 겸자, 견인기, 바늘, 및 장갑, 및 카테터 커프를 포함한다. 체표 기기는, 비제한적으로, 화상 드레싱, 상처 드레싱 및 치과용 하드웨어, 예컨대 브릿지 지지대 및 교정기 구성요소를 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 SMM으로 개질된 의료 기기의 예시적인 용도는 바이오센서, 카테터, 심장 판막, 정형외과용 이식물, 요관 스텐트, 환기관, 및 약물-전달 기기로서의 용도를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 연질 세그먼트로서 폴리실록산을 포함하는 표면 개질제를 포함하는 혼합물은 카테터의 제조에 사용된다.
실시예
약어
YMer (디올) = 히드록시-종결형 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르
YMerOH (트리올) = 트리메틸올프로판 에톡실레이트
YMer™ = 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 디올
XMer (테트라올) = 펜타에리트리톨 에톡실레이트
C10 (디올) = 히드록실-종결형 폴리디메틸실록산 (에틸렌 옥시드-PDMS-에틸렌 옥시드) 블록 공중합체 (C10 MW PEO = 2,500 Da)
C25 (디올) = 히드록시-종결형 폴리디메틸실록산 (에틸렌 옥시드-PDMS-에틸렌 옥시드) 블록 공중합체 (C25 MW PEO = 3,500 Da)
PLN8K (디올) = 플루로닉 유형 (폴리에틸렌 옥시드-블록-폴리프로필렌 옥시드-블록-폴리에틸렌 옥시드), PEO:PPO = 80:20
PLN (디올) = 플루로닉 유형 (폴리에틸렌 옥시드-블록-폴리프로필렌 옥시드-블록-폴리에틸렌 옥시드), PEO:PPO = 50:50
6PLNSi (디올) = 히드록실-종결형 플루로닉 유형 폴리디메틸실록산 (PPO-PEO-Si-PEO-PPO) 블록 공중합체, PEO:PPO = 75:25
16PLNSi (디올) = 히드록실-종결형 플루로닉 유형 폴리디메틸실록산 (PPO-PEO-Si-PEO-PPO) 블록 공중합체, PEO:PPO = 50:50
PDP = 선형 디에틸렌 글리콜-오르토 프탈산 무수물 디올
PEGA = 폴리(디(에틸렌 글리콜 아디페이트))디올
MABS = 메틸메타크릴레이트 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌
MMBS = 메틸 메타크릴레이트 부타디엔 스티렌
MBS = 메타크릴레이트 부타디엔 스티렌
SB = 스티렌 부타디엔
SAN = 스티렌 아크릴로니트릴
SMMA = 스티렌 메틸 메타크릴레이트
표면 개질 거대분자의 제조
카르보네이트-기반 표면 개질 거대분자의 일반적 합성법 설명
본 발명의 화합물은, 예를 들어, TEG 비스 클로로포르메이트를 캡스톤 62-AL 플루오로알콜과 반응시켜 부분적으로 플루오린화된 TEG 비스 클로로포르메이트-캡스톤 62-AL 중간체를 제공하고, 이를 이어서 연질 세그먼트 디올, 트리올, 또는 테트라올과 반응시켜 목적하는 생성물을 제공함으로써 합성될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 연질 세그먼트 디올을 비스페놀 A 클로로포르메이트와 반응시켜 디올-비스페놀 A 중간체를 제공하고, 이를 이어서 캡스톤 62-AL 플루오로알콜과 반응시켜 목적하는 생성물을 제공함으로써 합성될 수 있다. 추가의 세부사항이 하기에 제공된다.
화합물 1의 합성
합성에 사용되는 모든 유리제품을 밤새 110℃의 오븐에서 건조시켰다.
YMerOH 트리올 (MW = 1000 Da) 20 g (0.020 mol)을, 밤새 탈기하고 이어서 N2로 퍼징한 200 mL 2구 플라스크에 첨가하였다. 교반 막대가 장착된 500 mL 2구 오븐-건조된 플라스크에 트리에틸렌 글리콜 (TEG) 비스 클로로포르메이트 21.70 g (0.079 mol)을 첨가하였다. 플라스크를 15분 동안 탈기하고, 이어서 건조 N2로 퍼징하였다. 퍼징 후에, 무수 톨루엔 62 mL를 캐뉼라에 의해 플라스크에 전달하였다. TEG 비스 클로로포르메이트를 교반하여 용매에 용해시켰다. 이를 이제 15분 동안 빙조 하에 냉각시켰다. 50 mL 첨가 깔때기에 캡스톤 62-AL 플루오로알콜 (1H,1H,2H,2H-퍼플루오로-1-옥탄올) 28.73 g (0.079 mol)을 첨가하고, 이어서 15분 동안 탈기하고, 건조 N2로 퍼징하였다. 상기 첨가 깔때기에 무수 톨루엔 21 mL, 이어서 무수 피리딘 7 g을 첨가하고, 깔때기를 진탕시켜 모든 시약을 용해시켰다. 첨가 깔때기를 반응 플라스크에 부착하고, TEG 비스 클로로포르메이트의 냉각된 용액에 캡스톤 62-AL의 적가를 시작하였다. 첨가하는 동안 교반은 최소한으로 유지하였다. 첨가가 완료된 후 추가로 10분 동안 실온 (25℃)에서 N2 분위기 하에 반응이 진행되도록 하여 부분적으로 플루오린화된 TEG 비스 클로로포르메이트-캡스톤 62-AL 중간체를 형성하였다. 부분적인 플루오린화가 진행 중인 동안에, 무수 톨루엔 (125 mL), 이어서 무수 피리딘 6 g을 캐뉼라를 통해 YMerOH 트리올을 함유하는 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 교반하여 YMerOH 트리올을 용해시켰다. 250 mL 첨가 깔때기를 부분적으로 플루오린화된 TEG 비스 클로로포르메이트-캡스톤 62-AL 중간체를 함유하는 500 mL 2구 플라스크에 부착하고, YMerOH-트리올 용액을 캐뉼라를 통해 깔때기에 전달하였다. YMerOH-트리올 용액을 모든 YMerOH-트리올이 첨가될 때까지 느린 연속 스트림으로 500 mL 용기에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 N2 하에 48시간 동안 교반되도록 하였다. 반응은 다량의 백색 피리딘 염을 생성하였으며, 이는 반응 동안 침전되었다. 모든 첨가 및 전달은 공기와의 임의의 접촉을 회피하기 위해 건조 N2 분위기 하에 수행하였다.
정제는 와트만 4 여과지를 사용하는 피리딘 염의 진공 여과, 이어서 톨루엔의 회전 증발을 수반하였다. 생성물을 1N HCl로 처리하고, 과량의 피리딘을 제거하기 위해 디클로로메탄-물 혼합물로 추출하고, 이어서 1 N NaOH 용액으로 중화시켰다. 저부 유기 층을 수집하고, 증류수로 2회 세척하고, 이어서 회전 증발시켰다. 조 생성물 (점성 오일)을 완만한 진탕 하에 37℃에서 48시간 동안 100 mL 증류수와 함께 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서 인큐베이션하여 미반응 YMerOH-트리올을 제거하였다. 수성 우윳빛의 상층을 경사분리하고, 저부 오일을 20% 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 3회 정제하였다. 절차는 에틸 아세테이트에서의 오일의 용해에 이어서, 차가운 헥산에서의 침전을 수반하였다. 이 절차는 TEG-비스클로로포르메이트 및 플루오로알콜 반응의 디- 및 모노-플루오린화 유도체인 보다 저분자량의 부산물을 제거하였다.
정제된 생성물을 75℃ 및 4 mbar에서 건조시켜 점성 투명 오일을 수득하였다 (42% 수율). 정제된 생성물을 GPC (폴리스티렌 표준물을 기준으로 하는 분자량), 및 플루오린에 대한 원소 분석에 의해 특징화하였다. 평균 분자량 (폴리스티렌 당량)은 4018 g/mol이었다. 다분산도 = 1.24. 원소 분석은 %F = 15%임을 제시한다. 최초 개시점에서의 열 분해 온도 (TGA, N2 하): 223℃ (5 wt.% 손실 시). 화합물 1 (YMerOH-1226-PCT-PC)의 화학 구조는 도 1에 제시되어 있다.
화합물 2의 합성
합성에 사용되는 모든 유리제품을 밤새 110℃의 오븐에서 건조시켰다.
교반 막대가 장착된 200 mL 2구 오븐-건조된 플라스크에 YMer 디올 (MW = 1000 Da) 50 g (0.048 mol)을 첨가하고, 60℃에서 완만한 교반 하에 밤새 탈기하였다. 이어서, YMer 디올을 건조 N2로 퍼징하고, 캐뉼라를 사용하여 플라스크에 무수 클로로포름 (CHCl3) 53 mL, 이어서 무수 피리딘 15 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하여 시약을 용해시키고 균질 용액을 수득하였다. 교반 막대가 장착된 1 L 2구 오븐-건조된 플라스크에 트리에틸렌 글리콜 (TEG) 비스 클로로포르메이트 60.9 g (0.221 mol)을 첨가하였다. 플라스크를 15분 동안 탈기하고, 이어서 건조 N2로 퍼징하였다. 퍼징 후에, 무수 CHCl3 157 mL를 캐뉼라에 의해 플라스크에 전달하였다. TEG 비스 클로로포르메이트를 교반하여 용매에 용해시켰다. 500 mL 2구 플라스크에 캡스톤 62-AL 플루오로알콜 (1H,1H,2H,2H-퍼플루오로-1-옥탄올) 73.59 g (0.202 mol)을 첨가하고, 이어서 15분 동안 탈기하고, 건조 N2로 퍼징하였다. 여기에 무수 CHCl3 314 mL, 이어서 피리딘 28 g을 첨가하였다. 플라스크를 교반하여 모든 시약을 용해시켰다. 미리 탈기하고 캐뉼라를 사용하여 N2로 퍼징한 500 mL 첨가 깔때기에 캡스톤 62-AL 플루오로알콜 용액을 전달하였다. 첨가 깔때기를, 빙조에서 냉각된 TEG 비스 클로로포르메이트 용액을 함유하는 1 L 반응 용기에 부착하였다. 플루오로알콜의 첨가는 1시간 동안 N2 하에 적가하는 방식으로 수행하였다. 반응 동안 교반을 최소한으로 유지하여 부분적으로 플루오린화된 TEG 비스 클로로포르메이트-캡스톤 62-AL 플루오로알콜 중간체를 형성하였다. 그 다음에, 모든 YMer 디올 용액이 첨가될 때까지 반응 용기를 빙조 하에 냉각시키면서 느린 연속 스트림으로 YMer 디올 용액을 20 게이지 캐뉼라를 사용하여 1 L 반응 용기에 전달하였다. 빙조를 제거하고, 반응을 실온에서 추가로 10분 동안 진행되도록 하였다. 이어서, 온도를 50℃로 상승시키고, 반응을 밤새 진행되도록 하였다. 모든 첨가 및 전달은 공기와의 임의의 접촉을 회피하기 위해 건조 N2 분위기 하에 수행하였다.
먼저 CHCl3 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 조 생성물을 최소한의 THF에 용해시키고, 빙조로 20분 동안 냉각시켜 피리딘 염을 침전시킴으로써 조 생성물을 정제하였다. 용액을 진공 여과하고, THF를 회전 증발기를 사용하여 증발시켰다. 생성물을 1N HCl로 처리하고, 과량의 피리딘을 제거하기 위해 디클로로메탄-물 혼합물로 추출하고, 이어서 1N NaOH 용액으로 중화시켰다. 저부 유기 층을 수집하고, 증류수로 2회 세척하고, 이어서 회전 증발시켰다. 최종적으로, 생성물을 최소한의 이소프로필 알콜 (IPA)에 용해시키고, 헥산으로 침전시키고, 헥산으로 2x 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 생성물을 60℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 생성물을 점성 액체로서 수득하였다 (59% 수율). 정제된 생성물을 GPC (폴리스티렌 표준물을 기준으로 하는 분자량), 및 플루오린에 대한 원소 분석에 의해 특징화하였다. 평균 분자량 (폴리스티렌 당량)은 3422 g/mol이었다. 다분산도 = 1.15. 원소 분석: F = 19%. 최초 개시점에서의 열 분해 온도 (TGA, N2 하): 203℃ (5 wt% 손실 시). 화합물 2 (YMer-1226-PCT-PC)의 화학 구조는 도 2에 제시되어 있다.
화합물 3의 합성
합성에 사용되는 모든 유리제품을 밤새 110℃의 오븐에서 건조시켰다.
교반 막대가 장착된 200 mL 2구 플라스크에 XMer 테트라올 (MW = 771 Da) 12 g (0.016 mol)을 첨가하고, 60℃에서 완만한 교반 하에 밤새 탈기하고, 이어서 N2로 퍼징하였다. 교반 막대가 장착된 500 mL 2구 오븐-건조된 플라스크에 트리에틸렌 글리콜 (TEG) 비스 클로로포르메이트 9 g (0.033 mol)을 첨가하였다. 플라스크를 15분 동안 탈기하고, 이어서 건조 N2로 퍼징하였다. 퍼징 후에, 무수 CHCl3 65 mL를 시린지에 의해 플라스크에 전달하였다. TEG 비스 클로로포르메이트를 교반하여 용매에 용해시켰다. 50 mL 첨가 깔때기에 캡스톤 62-AL 플루오로알콜 (1H,1H,2H,2H-퍼플루오로-1-옥탄올) 15 g (0.033 mol)을 첨가하고, 15분 동안 탈기하고, 건조 N2로 퍼징하였다. 상기 첨가 깔때기에 무수 CHCl3 20 mL, 이어서 무수 피리딘 3 g을 첨가하고, 플라스크를 진탕시켜 모든 시약을 용해시켰다. 첨가 깔때기를, 얼음으로 냉각된 500 mL 반응 플라스크에 부착하고, TEG 비스 클로로포르메이트에 캡스톤 62-AL 플루오로알콜의 적가를 수행하였다. 첨가는 완료까지 1시간이 걸렸고, 반응을 실온 (25℃)에서 N2 분위기 하에 추가로 10분 동안 진행되도록 하여 부분적으로 플루오린화된 TEG 비스 클로로포르메이트-캡스톤 62-AL 중간체를 형성하였다. 부분적인 플루오린화가 진행 중인 동안에, 무수 CHCl3 (122 mL), 이어서 무수 피리딘 2.5 g을 캐뉼라를 통해 XMer 테트라올을 함유하는 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 교반하여 시약을 용해시켰다. 그 다음에, 모든 XMer 디올 용액이 첨가될 때까지 반응 용기를 빙조에서 냉각시키면서 느린 연속 스트림으로 X-Mer 테트라올 용액을 20 게이지 캐뉼라를 사용하여 500 mL 반응 용기에 전달하였다. 빙조를 제거하고, 반응을 실온에서 추가로 10분 동안 진행되도록 하였다. 이어서, 온도를 50℃로 상승시키고, 반응을 밤새 진행되도록 하였다. 모든 첨가 및 전달은 공기와의 임의의 접촉을 회피하기 위해 건조 N2 분위기 하에 수행하였다.
정제는 반응 혼합물로부터의 CHCl3의 회전 증발, THF의 첨가, 및 진공 여과에 의한 피리딘 염의 분리를 수반하였다. 생성물을 1N HCl로 처리하고, 과량의 피리딘을 제거하기 위해 디클로로메탄-물 혼합물로 추출하고, 이어서 1 N NaOH 용액으로 중화시켰다. 저부 유기 층을 수집하고, 추가로 증류수로 2회 세척하고, 이어서 회전 증발시켰다. 최종적으로, 생성물을 최소한의 이소프로필 알콜 (IPA)에 용해시키고, 헥산으로 침전시키고, 헥산으로 2x 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 생성물을 60℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 생성물을 점성 액체로서 수득하였다 (59% 수율).
정제된 생성물을 GPC (폴리스티렌 표준물을 기준으로 하는 분자량), 및 플루오린에 대한 원소 분석에 의해 특징화하였다. 평균 분자량 (폴리스티렌 당량)은 2322 g/mol이었다. 다분산도 = 1.12. 원소 분석은 F = 25.8%임을 제시한다. 최초 개시점에서의 열 분해 온도 (TGA, N2 하): 221℃ (10 wt% 손실 시). 화합물 3 (XMer-1226-PCT-PC)의 화학 구조는 도 3에 제시되어 있다.
화합물 4의 합성
합성에 사용되는 모든 유리제품을 밤새 110℃의 오븐에서 건조시켰다.
교반 막대가 장착된 100 mL 2구 오븐-건조된 플라스크에 PDP 디올 (MW = 2000 Da) 15 g (0.008 mol)을 첨가하고, 60℃에서 완만한 교반 하에 밤새 탈기하였다. 이어서, PDP 디올을 건조 N2로 퍼징하고, 무수 CHCl3 90 mL, 이어서 무수 피리딘 2 g을 캐뉼라를 사용하여 플라스크에 전달하였다. 반응 혼합물을 교반하여 용해시키고 균질 용액을 수득하였다. 50 mL 오븐-건조된 첨가 깔때기에 비스페놀 A 클로로포르메이트 5.63 g (0.016 mol)을 첨가하고, 깔때기를 15분 동안 탈기하고, 이어서 건조 N2로 퍼징하였다. 퍼징 후에, 무수 CHCl3 45 mL를 캐뉼라에 의해 깔때기에 전달하였다. 깔때기를 진탕시켜 클로로포르메이트를 용해시켰다. 첨가 깔때기를 PDP 디올을 함유하는 플라스크에 부착하고, 비스페놀 A 클로로포르메이트의 적가를 실온에서 1시간의 기간에 걸쳐 수행하였다. 반응을 3시간 동안 진행되도록 하여, PDP-비스페놀 A 예비중합체 중간체가 형성되도록 하였다. 예비중합체 중간체 반응이 진행되는 동안, 캡스톤 62-AL 플루오로알콜 7 g (0.019 mol)을 50 mL 2구 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 15분 동안 탈기하고, 이어서 건조 N2 하에 퍼징하였다. N2로의 퍼징 후에, 무수 CHCl3 15 mL, 이어서 피리딘 2 g을 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 진탕시켜 플루오로알콜을 용해시켰으며, 이를 이어서 느린 연속 스트림으로 캐뉼라를 사용하여 예비중합체 중간체를 함유하는 200 mL 플라스크에 첨가하였다. 온도를 60℃로 상승시키고, 최종 말단-캡핑 반응을 밤새 진행되도록 하였다. 탈이온수를 함유하는 분리 깔때기에 CHCl3 반응 혼합물을 부어 생성물을 정제하고, 수성 층을 5 N HCl로 산성화시켜 임의의 잔류 피리딘을 중화시켰다.
생성물을 1N NaOH 용액으로 중화된 유기 층으로 추출하고, 탈이온수로 2x 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 고형 잔류물을 THF에 용해시키고, 3:1 물/메탄올 혼합물로 침전시켰다. 생성물을 2일 동안 진공 오븐 (30 mbar)에서 건조시켜 고형물을 수득하였다. 정제된 생성물을 GPC (폴리스티렌 표준물을 기준으로 하는 분자량)에 의해 특징화하였다. 평균 분자량 (폴리스티렌 당량)은 20704g/mol이었다. 다분산도 = 1.52. 원소 분석은 4.20 wt% F를 제시하였다. 최초 개시점에서의 열 분해 온도 (TGA, N2 하): 314℃ (5 wt% 손실 시). 화합물 4 (PDP-1226-PCT-PC)의 화학 구조는 도 4에 제시되어 있다.
표면 상의 생물제제의 고정화 및/또는 변성의 측정
생물제제의 고정화를 감소시키거나 또는 방지하는 본 발명의 물품의 표면의 능력을 표면 개질 거대분자가 결여된 것을 제외하고는 동일한 베이스 중합체로부터 만들어진 물품의 표면의 것과 비교할 수 있다. 비제한적 예에서, 베이스 중합체 및 표면 개질 거대분자의 혼합물로부터 제조된 용기 ("용기")에 미리 결정된 농도의 생물제제 (예를 들어, 인터페론 β, 모노클로날 항체, 융합 단백질 (예를 들어, 아바타셉트), siRNA, 또는 DNA (예를 들어, 플라스미드))의 용액 (예를 들어, 수용액)을 충전할 수 있다. 이어서, 용기를, 예를 들어, 불활성 분위기 하에 (예를 들어, Ar 또는 N2 하에) 밀봉할 수 있다. 주변 광 (예를 들어, 형광등) 하에 또는 암실에서 소정의 기간 (예를 들어, 1일, 3일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 0.5년, 0.75년, 1년 등) 동안 실온에서 또는 보다 낮은 온도에서 (예를 들어, 4℃에서 또는 0℃에서) 생물제제 용액을 밀봉된 용기 내에 저장한 후에, 용기 내에 저장된 용액을 총 단백질 또는 핵산 농도에 대해 평가할 수 있다 (예를 들어, 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 UV-Vis 분광측정법 또는 입자 분석기를 사용함). 이어서, 시간 경과에 따른 용기 내 생물제제의 농도의 변화를 표면 개질 거대분자가 결여된 용기 ("대조군 용기") 내에서의 시간 경과에 따른 생물제제의 농도의 변화와 비교할 수 있다. 용액이 동일한 온도 및 광 조건에서 저장되었다는 전제 하에, 용기 내 생물제제 농도의 감소 크기는 동일한 기간에 걸쳐서 대조군 용기 내 생물제제 농도의 것보다 적어도 5% 더 낮을 수 있다 (예를 들어, 적어도 10% 더 낮거나, 적어도 20% 더 낮거나, 적어도 30% 더 낮거나, 적어도 40% 낮거나, 또는 적어도 50% 더 낮을 수 있다).
다른 실시양태
본 발명의 기재된 물질 및 사용 방법에 대한 다양한 변형 및 변경이 본 발명의 범주 및 취지로부터 벗어나지 않으면서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 본 발명이 구체적 실시양태와 관련하여 기재되었지만, 청구된 발명은 그러한 구체적 실시양태로 부당하게 제한되지 않음을 이해하여야 한다. 실제로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한, 본 발명을 수행하기 위한 기재된 방식의 다양한 변형이 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
다른 실시양태는 청구범위에 나타나 있다.

Claims (25)

  1. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00016

    여기서
    (i) A는 연질 세그먼트를 포함하고, 카르보네이트 연결기를 통해 B와 공유 결합되고;
    (ii) B는 폴리알킬렌 옥시드 또는 하기 화학식에 의해 기재된 모이어티를 포함하고:
    Figure pct00017

    카르보네이트 연결기를 통해 A와 공유 결합되고;
    (iii) FT는 폴리플루오로오르가노 기를 포함하는 표면 활성 기이며, 여기서 FT는 카르보네이트 연결기를 통해 B와 공유 결합되고;
    (iv) n은 1 내지 10의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, B가 폴리프로필렌 옥시드, 폴리에틸렌 옥시드, 또는 폴리테트라메틸렌 옥시드를 포함하는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, B가 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 또는 비스페놀 A로부터 형성되는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가 수소화 폴리부타디엔 (HLBH), 수소화 폴리이소프렌 (HHTPI), 폴리 ((2,2-디메틸)-1,3-프로필렌 카르보네이트), 폴리부타디엔, 폴리 (디에틸렌 글리콜)아디페이트 (PEGA), 폴리 (헥사메틸렌 카르보네이트) (PHCN), 폴리 (에틸렌-코-부틸렌), (디에틸렌 글리콜-오르토 프탈산 무수물) 폴리에스테르, (1,6-헥산디올-오르토 프탈산 무수물) 폴리에스테르, (네오펜틸 글리콜-오르토 프탈산 무수물) 폴리에스테르 (PDP), 폴리실록산, 비스페놀 A 에톡실레이트, 폴리(에틸렌 옥시드)-b-폴리(프로필렌 옥시드)-b-폴리(에틸렌 옥시드) (PLN), 폴리에틸렌 옥시드 (PEO), 폴리프로필렌 옥시드 (PPO), 또는 폴리테트라메틸렌 옥시드 (PTMO)를 포함하는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (II)에 의해 추가로 기재되는 것인 화합물:
    Figure pct00018

    여기서
    (i) A는 연질 세그먼트를 포함하고;
    (ii) FT는 폴리플루오로오르가노 기를 포함하는 표면 활성 기이고;
    (iii) m은 2 내지 4의 정수이고;
    (iv) n은 1 내지 10의 정수이다.
  6. 제5항에 있어서, A가 수소화 폴리부타디엔 (HLBH), 수소화 폴리이소프렌 (HHTPI), 폴리 ((2,2-디메틸)-1,3-프로필렌 카르보네이트), 폴리부타디엔, 폴리 (디에틸렌 글리콜)아디페이트 (PEGA), 폴리 (헥사메틸렌 카르보네이트) (PHCN), 폴리 (에틸렌-코-부틸렌), (디에틸렌 글리콜-오르토 프탈산 무수물) 폴리에스테르 (PDP), (1,6-헥산디올-오르토 프탈산 무수물) 폴리에스테르, (네오펜틸 글리콜-오르토 프탈산 무수물) 폴리에스테르, 폴리실록산, 비스페놀 A 에톡실레이트, 폴리(에틸렌 옥시드)-b-폴리(프로필렌 옥시드)-b-폴리(에틸렌 옥시드) (PLN), 폴리에틸렌 옥시드 (PEO), 폴리프로필렌 옥시드 (PPO), 또는 폴리테트라메틸렌 옥시드 (PTMO)를 포함하는 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, A가 삼블록 공중합체 PPO-b-PEO-b-(폴리실록산)-b-PEO-b-PPO (PLNSi)를 포함하는 것인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, A가 수소화 폴리이소프렌 (HHTPI) 또는 수소화 폴리부타디엔 (HLBH)을 포함하는 것인 화합물.
  9. 제6항에 있어서, A가 폴리프로필렌 옥시드 (PPO) 또는 폴리테트라메틸렌 옥시드 (PTMO)를 포함하는 것인 화합물.
  10. 제6항에 있어서, A가 폴리에틸렌 옥시드-폴리디메틸실록산-폴리에틸렌 옥시드 (C10 MW PEO = 2,500 Da), 폴리에틸렌 옥시드-폴리디메틸실록산-폴리에틸렌 옥시드 (C15 MW PEO = 1,000 Da), 또는 폴리에틸렌 옥시드-폴리디메틸실록산-폴리에틸렌 옥시드 (C22 MW PEO = 2,500 Da)를 포함하는 것인 화합물.
  11. 제6항에 있어서, A가 프로필렌 옥시드-폴리디메틸실록산-프로필렌 옥시드 블록 공중합체 (C22 MW PPO = 2,500 Da)를 포함하는 것인 화합물.
  12. 제6항에 있어서, A가 폴리에틸렌 옥시드 (PEO)를 포함하는 것인 화합물.
  13. 제6항에 있어서, A가 디에틸렌 글리콜-오르토 프탈산 무수물을 포함하는 것인 화합물.
  14. 제6항에 있어서, A가 폴리(에틸렌 옥시드)-b-폴리(프로필렌 옥시드)-b-폴리(에틸렌 옥시드) (PLN)를 포함하는 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A가 에스테르 연결기를 함유하지 않는 것인 화합물.
  16. 제5항에 있어서, A가 수소화 폴리부타디엔 (HLBH), 수소화 폴리이소프렌 (HHTPI), 폴리((2,2-디메틸)-1,3-프로필렌 카르보네이트), 폴리부타디엔, 폴리(에틸렌-코-부틸렌), 폴리실록산, 비스페놀 A 에톡실레이트, 폴리(에틸렌 옥시드)-b-폴리(프로필렌 옥시드)-b-폴리(에틸렌 옥시드) (PLN), 폴리에틸렌 옥시드 (PEO), 폴리프로필렌 옥시드 (PPO), 또는 폴리테트라메틸렌 옥시드 (PTMO)를 포함하는 것인 화합물.
  17. 화학식 (III)의 화합물:
    Figure pct00019

    여기서:
    (i) FT는 폴리플루오로오르가노 기이고;
    (ii) 각각의 X1 및 X2는 독립적으로 H, CH3, 또는 CH2CH3이고;
    (iii) B는 폴리알킬렌 옥시드를 포함하고;
    (v) n은 5 내지 100의 정수이다.
  18. 제17항에 있어서, B가 폴리프로필렌 옥시드, 폴리에틸렌 옥시드, 또는 폴리테트라메틸렌 옥시드를 포함하는 것인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, B가 트리에틸렌 글리콜 또는 테트라에틸렌 글리콜로부터 형성되는 것인 화합물.
  20. 제17항에 있어서, B가 폴리에틸렌 옥시드이고, X1이 에틸이고, X2가 H인 (YMerOH-1226-PCT-PC) 화합물.
  21. 제17항에 있어서, B가 폴리에틸렌 옥시드이고, X1이 에틸이고, X2가 메틸인 (YMer-1226-PCT-PC) 화합물.
  22. 화학식 (IV)의 화합물:
    Figure pct00020

    여기서:
    (i) 각각의 FT는 폴리플루오로오르가노이고;
    (ii) 각각의 X1 및 X2는 독립적으로 H, CH3, 또는 CH2CH3이고;
    (iii) B는 폴리알킬렌 옥시드를 포함하고;
    (iv) 각각의 n1 및 n2는 독립적으로 5 내지 50의 정수이다.
  23. 제22항에 있어서, B가 폴리프로필렌 옥시드, 폴리에틸렌 옥시드, 또는 폴리테트라메틸렌 옥시드를 포함하는 것인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, B가 트리에틸렌 글리콜 또는 테트라에틸렌 글리콜로부터 형성되는 것인 화합물.
  25. 제22항에 있어서, B가 폴리에틸렌 옥시드이고, X1이 H이고, X2가 H인 (XMer-1226-PCT-PC) 화합물.
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