KR20200128415A

KR20200128415A - 중증 천식 치료를 위한 항 cd6 항체

Info

Publication number: KR20200128415A
Application number: KR1020207027953A
Authority: KR
Inventors: 스테펀 코널리; 쉐리 엔지
Original assignee: 이퀼리엄 아이엔씨
Priority date: 2018-02-27
Filing date: 2019-02-27
Publication date: 2020-11-12
Also published as: JP2021515039A; CN112424226A; EP3759140A1; PH12020551323A1; BR112020017445A2; CA3091920A1; RU2020130563A; SG11202008149RA; AU2019228508A1; WO2019169015A1; MX2020008916A; IL276875A; RU2020130563A3; ZA202005320B; US20210380711A1

Abstract

본 개시는 항-CD6 항체, 이톨리주맙 또는 그의 항원 결합 단백질 단독 또는 천식 치료에 유용한 다른 제제와의 조합을 통한 천식 특히 스테로이드 저항성 및 불응성 중증 천식의 치료, 개선 및 예방과 관련된 구성요소 및 방법을 제공한다.

Description

중증 천식 치료를 위한 항 CD6 항체

상호참조

본 출원은 2018년 2월 27일에 출원된 미국 가출원 제 62/636,092호의 우선권을 주장하며, 상기 출원은 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.

서열 목록에 관한 설명

본 출원과 관련된 서열 목록은 서류 사본 대신 텍스트 형식으로 제공되며, 이로써 본 명세서에 참조로 포함된다. 서열 목록을 포함하는 텍스트 파일의 이름은 EQIL_006_01WO_ST25.txt이다. 2019년 2월 27일에 작성된 상기 텍스트 파일은 5KB이며, EFS-Web을 통해 전자적으로 제출된다.

기술분야

본 발명은 중증 천식 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 천식은 (i) 기관지 수축, (ii) 과도한 점액 생성, 및 (iii) 염증 및 기도의 종창이 발생하는 광범위하지만 가변적인 공기의 흐름을 방해하여 천식 환자의 호흡을 어렵게 하는 질병이다. 천식은 주로 지속적인 기도 염증을 특징으로 하는 만성 질환이다. 그러나, 천식은 과민-반응하는 기도 평활근의 수축을 통해 추가적으로 기도가 좁아지는 급성 에피소드를 추가의 특징으로 한다.

천식에서, 기도의 만성 염증 진행은 폐 내의 공기흐름에 대한 저항력을 높이는데 중심 역할을 한다.

천식의 만성적 특성은 또한 기도 벽의 재형성(예를 들어, 두꺼워지거나 부종과 같은 구조적 변화)을 이끌 수 있으며, 이는 기도 벽의 기능에 추가적으로 영향을 미칠 수 있고 기도 과민-반응에 영향을 미칠 수 있다. 천식과 관련된 다른 생리적 변화로는 지속적인 상피 박리 및 회복 뿐만 아니라 과도한 점액 생성, 및 천식이 심한 경우 점액전을 포함한다. 상피 박리는 내부 조직을 일반적으로 접촉하지 않는 물질에 노출시켜 세포 손상 및 염증 반응의 주기를 더욱 강화한다.

예민한 사람의 경우, 천식 증상으로 숨가쁨(호흡곤란), 천명, 가슴조임 및 기침의 반복적인 에피소드를 포함한다. 현재, 천식은 주로 환자가 가지고 있는 천식의 하위 유형에 따라 자극 회피 및 약리학의 조합으로 관리된다.

천식은 국가 천식 교육 및 예방 프로그램 (NAEPP)에 의해 다음을 포함하는 천식의 중증도에 입각해 4가지 주요 임상 범주로 분류되는 이질적인 질병이다: (1) 간헐적 천식, (2) 경증 지속성 천식, (3) 중등 지속성 천식, (4) 중증 지속성 천식. 반면, 2016 세계 천식 기구 (GINA)는 천식의 중증도를 경증, 중등, 또는 중증으로 분류하였으며, 중증도는 증상 및 악화를 제어하는데 필요한 치료 수준을 기초로 평가되었다.

예를 들어, NAEPP는 다음과 같은 임상 특징이 있다:

간헐적 천식의 특징은 다음과 같다:

일주일에 두 번 미만의 기침, 천명, 가슴조임, 또는 호흡 곤란 증상; 짧지만 강도가 다를 수 있는 갑작스러운 재발; 한 달에 두 번 미만의 야간 증상; 갑작스러운 재발 사이에 증상 없음; 폐 기능 테스트 FEV1이 정상 수치의 80% 또는 그 이상; 오전에서 오전 또는 오전에서 오후, 매일 변동성이 20% 미만인 최고 유속(전 세계 웹 페이지: //emedicine.medscape.com/article/296301 -guidelines#g2).

경증 지속성 천식의 특징은 다음과 같다:

일주일에 3-6회 기침, 천명, 가슴조임, 또는 호흡 곤란 증상; 활동 수준에 영향을 미칠 수 있는 갑작스러운 재발; 한 달에 3-4회 야간 증상; 폐 기능 테스트 FEV1이 정상 수치의 80% 또는 그 이상; 최고 유속은 20-30% 이상 변동성을 가진다 (Id.).

중등 지속성 천식의 특징은 다음과 같다:

매일 기침, 천명, 가슴조임, 또는 호흡 곤란 증상; 활동 수준에 영향을 미칠 수 있는 갑작스러운 재발; 한 달에 5 이상 야간 증상; 폐 기능 테스트 FEV1이 정상 수치의 60% 이상 80% 미만; 최고 유속은 30% 이상 변동성을 가진다 (Id.).

중증 지속성 천식의 특징은 다음과 같다:

계속되는 기침, 천명, 가슴조임, 또는 호흡 곤란 증상; 잦은 야간 증상; 폐 기능 테스트 FEV1은 정상 수치의 60% 이하; 최고 유속은 30% 이상 변동성을 가진다 (Id.).

또한 천식성 기도 내 염증 세포의 유형 또는 그들의 결핍에 기반한 기도 염증의 4가지 구분된 표현형이 있다: 호산구성 염증, 호중구성 염증, 혼합성 염증, 및 저과립구성 염증. 하기에 추가로 논의되는 바와 같이, 호중구성 염증, 혼합성 염증, 및 저과립구성 염증은 비-호산성의 천식 형태이다.

호산구성 염증은, 종종 호산구성 또는 알레르기성 천식으로 지칭되는, 폐 호산구의 증가를 야기하는 IL-4, IL-5, 및 IL-13의 생성과 함께 Th2-매개 염증 반응(종종 2형 높음으로 지칭됨)의 산물로 간주된다. 호산구는 기저 염증을 강화하고 천식 증상을 악화시키는 추가적인 사이토카인을 분비한다. 임상적으로, 비-호산구성 형태와 반대로 호산구성 천식의 분화는 주로 혈액 샘플에서 발견되는 순환 호산구 수준을 기초로 하며, 이는 폐에 있을 것 같은 호산구의 수준을 이해하는 대용으로 사용된다. 일반적으로, 환자들은 만약 혈액 호산구 수가 ≤300 세포/㎕ 라면 “낮은” 혈액 호산구 수를 가지는 것으로 간주된다. 이러한 환자는 비-호산구성 천식을 가진다. 반대로, 혈액 호산구 수가 >300 세포/㎕ 의 혈액 호산구를 가지는 환자들은 호산구성으로 간주된다.

호중구성 염증은, 종종 호중구성 또는 비알레르기성 천식으로 지칭되는, 폐 호중구?? 증가를 야기하는 IFN- γ, IL-6, IL-7 및 IL-8의 생성과 함께 Th1/Th17-매개 염증 반응(종종 2형 낮음으로 지칭됨)의 산물로 간주된다. 호중구는 기저 염증을 강화하고 천식 증상을 악화시키는 추가적인 사이토카인을 분비한다. 일반적으로, 호중구성 천식 환자들은 예를 들어 혈액 호중구 수가 >4600 세포/㎕ 를 나타낸다(Vedel-Krogh, S. et al., Clin Chem. 2017 Apr;63(4):823-832; Schleich, F. et al., BMC Pulm Med. 2013; 13 : 11).

혼합성 염증은 이들 과립구들 중 어느 하나의 수준이 낮을 수 있을지라도 환자들은 호산구성 및/또는 호중구성 염증을 모두 나타낼 수 있는 표현형이다.

저과립구성 염증은 환자들이 정상적인 수준의 호산구 및 호중구를 가지고 있음에도 불구하고 폐 염증을 나타내는 표현형이다. 또한, 비-알레르기성 천식의 한 형태로, IFN-g, IL-6 및 IL-17의 생성과 함께 Th1/Th17-매개 염증 반응(종종 2형 낮음으로 지칭됨)의 산물로 간주된다. 특히, 저과립구성 천식 환자들은 전형적으로 혈액 호산구 수를 탐지할 수 없다.

천식의 이질성은 도 7에 제시되어 있으며, 이는 염증 유형(예, 높은 또는 낮은 Th2) 사이의 관계 및 다양한 천식 표현형에 대한 현재의 이해를 보여준다. 비록 표현형은 겹치지만 Th2-매개 반응은 도면 왼쪽에 나타나 있고, 이들은 코르티코스테로이드 치료에 반응하는 알레르기성 호산구성 반응과 관련이 있다. 대조적으로, 도면 오른쪽의 비-알레르기성, 비-호산구성 반응은 낮은 Th2 반응을 나타내고, 높은 Th1 및 또는 Th1/Th17 반응을 가지며, 호중구 또는 저과립구성, 및 코르티코스테로이드 치료에 대한 반응을 나타내지 않는다.

현재 천식에 대한 치료/관리 선택 범위는 자극 회피부터 약리학적 또는 심지어 외과적 개입까지 다양하다.

자극 회피는 체계적 식별 및 각 유형의 자극과 접촉의 최소화를 통해 달성된다. 그러나, 그것은 비실용적일 수 있고 모든 잠재적인 자극을 피하는 것은 항상 도움이 되는 것은 아니다.

천식은 다음과 같이 약리학적으로 관리된다: (1) 항-염증제 및 오래 지속되는 기관지 확장제의 사용을 통한 장기적 관리 및 (2) 단기-작용 기관지 확장제(예, 베타 작용제)의 사용을 통한 급성 악화의 단기 관리. 상기 두 가지 접근은 모두 반복적이고 정기적인 처방약의 사용을 필요로 한다.

임상 환경에서, 천식 환자들은 질병 관리와 관련하여 최선의 방책을 결정하기 위해 그들의 혈액 호산구 수 분석에 의한 알레르기 또는 기타 형태의 천식 검사를 가장 자주 받는다. 본원에서 추가로 논의되는 바와 같이, 스테로이드 치료는 혈액 호산구 수가 적거나 없는 환자들에게 사용을 금한다. 낮음 대 보통 또는 높은 혈액 호산구 수를 정확히 구분하기 위한 컷오프와 관련하여 당 업계의 스펙트럼이 있지만, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, “낮은” 혈액 호산구 수는 대상체가 >300 세포/㎕의 혈액 호산구 수를 가짐을 의미한다. 낮은 (또는 없는) 검출 가능한 혈액 호산구를 갖는 환자는 효과적인 치료제가 절실히 필요한 중증 천식 환자의 고위험군을 나타낸다.

현재 천식 치료는 오래 지속되는 베타 작용제(LABAs), 단기-작용 베타 작용제(SABAs)는, 예를 들어 알부테롤 (ProAir HFA, Proventil HFA, Ventolin HFA), 메타프로테레놀, 레바부테롤 (Xopenex HFA), 및 필부테롤이며 (Maxair), 이는 신속하게 작용하는 (구조) 흡입기 또는 분무기를 통해 투여되며, 이것은 약물을 환자의 폐 깊숙이 흡입될 수 있도록 미스트 형태로 바꾼다. 코르티코스테로이드는 천식 치료에도 사용된다. 상기 약물은 종종 흡입 하거나 알약 형태로 복용되며, 폐 염증을 줄이고 천식 증상을 조절하는데 도움이 된다. 코르티코스테로이드는 또한 일반적으로 구토 또는 호흡 부전 환자에게 정맥으로 투여할 수 있다. 이프라트라피움(아트로벤트)는 때때로 중증 천식 발작 치료를 위한 기관지 확장제로 사용되며, 특히 알부테롤이 완전히 효과가 없는 경우에 사용된다. 표 1은 현재 FDA가 중증 천식 치료에 대해 승인하고 있거나 현재 또는 이전에 개발중인 천식 치료에 대한 다양한 약학적 제제 목록이다.

표 1: 중증 천식 치료용으로 승인 또는 개발된 약제

(2018년 1월 현재)

마지막으로, 천식 발작이 생명을 위협하는 경우 다른 약물을 사용하여 천식을 조절하는 동안 삽관, 기계적 인공호흡 및 산소가 환자의 호흡을 돕기 위해 필요할 수 있다.

그러나, 현재 사용 가능한 치료법에는 모두 결함이 있다.

환자의 약리학적 관리 준수와 관련된 어려움과 천식을 유발하는 자극을 피하는 어려움은 성공적인 천식 관리에 대한 일반적인 장벽이다. 더욱이, 이러한 치료법의 대부분은 천식의 증상을 줄이는데 중점을 두고 있지만, 질병을 유발하는 근원을 제거하지 못한다. 따라서, 현재의 관리 기술은 완전히 성공적이지도 부작용이 없지도 않다.

고용량의 코르티코스테로이드 항염증제는 심각한 부작용을 일으킬 수 있어 주의 깊은 관리가 필요하다. 또한, 일부 환자는 스테로이드 치료에 저항성 또는 불응성이 있다. 이러한 환자는 증증 천식(SA) 환자라고 하는 천식 환자의 추가 범주를 구성하는데, 이는 종래의 천식 치료에 대한 반응이 없어 임상에 있어 큰 관심사이다. 실제로, 천식 환자의 5~10% 만이 스테로이드 저항성 또는 불응성 질환을 가지고 있지만, 이러한 환자의 케어는 잦은 입원과 응급 치료의 필요성으로 인해 미국, 유럽 및 호주의 모든 천식 관련 의료 비용의 50~80%를 차지한다 (Hansbro et al., Immunological Reviews. 2017;278:41-62).

중증 천식은 대게-일반적으로 호중구성 또는 저과립구성 천식과 같은 비-알레르기성 Th1/Th17 표현형, 또는 Th1/Th17-호중구성/Th12-호산구성 천식의 혼합 표현형과 관련있으며, 여기서 Th17 세포 및 호중구는 코르티코스테로이드에 잘 반응하지 않으며, 때때로 전혀 반응하지 않는다(도 7).

알레르기성에 반해, Th2-매개의 호산구성 천식은 일반적으로 코르티코 스테로이드 치료에 반응한다(도 7).

따라서, 질병의 근본적인 병리를 치료하는데 선택적인 새로운 천식 치료에 대한 필요성이 존재한다. 스테로이드 저항성 또는 불응성 형태의 천식 (즉, SA)을 치료하는데 효과적인 새로운 천식 치료에 대한 요구도 존재한다. 본 발명은 중증 천식, 특히 혈액 호산구 수가 적거나 없는 것을 특징으로 하는 중증 천식을 치료, 예방 및 약화시키는 조성물 및 방법을 제공한다.

본 개시 내용은, 그 중에서도, 대상체에 항-CD6 항체를 투여하는 것을 포함하는 천식의 치료, 예방, 또는 완화에 관한 것이다. 특정 실시예에서, 상기 항-CD6 항체는 EQ001 이다. 일부 실시예에서, 상기 천식은 중증 천식이다. 일부 실시예에서, 상기 천식은 호산구가 적거나 없는 것으로 특징된다. 일부 실시예에서, 상기 천식은 호중구성 천식이다. 일부 실시예에서, 상기 천식은 저과립구성 천식이다. 일부 실시예에서, 상기 천식은 혼합성 염증 천식이다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 알레르기성 천식이 아니다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 호산구성 천식이 아니다.

일부 실시예에서, 본 발명은 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 천식을 가진 대상체에서 T 세포-매개 폐 염증을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 서열번호 1 및 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.

일부 실시예에서, 본 발명은 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 천식을 가진 대상체에서 T 세포-매개 폐 염증을 억제하는 방법을 제공한다.

일부 실시예에서, 본 발명은 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 천식-유도 항원에 대한 반응으로 폐 조직 내로 및 통한 T 세포의 이동을 예방 또는 약화시키는 방법을 제공한다.

일부 실시예에서, 본 발명은 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 천식의 증상 또는 중증도를 조절 또는 약화시키는 방법을 제공한다.

일부 실시예에서, 본 발명은 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 T-세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 천식의 증상 또는 중증도를 조절 또는 약화시키는 방법을 제공한다.

일부 실시예에서, 상기 천식은 중증 천식이다. 일부 실시예에서, 상기 천식은 혈액 호산구가 적거나 없는 것으로 특징된다. 일부 실시예에서, 상기 천식은 스테로이드 치료에 불응성이다. 일부 실시예에서, 상기 천식은 호중구성 천식이다. 일부 실시예에서, 상기 천식은 혼합성 염증 천식이다. 일부 실시예에서, 상기 천식은 저과립구성이다.

일부 실시예에서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 T세포의 표면 CD6 단백질에 결합한다. 일부 실시예에서, 상기 T 세포는 Th1, Th17, 또는 Th1 및 Th17 T 세포이다.

일부 실시예에서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 EQ001, 또는 EQ001의 항원 결합 단편이다. 일부 실시예에서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 CD6상의 도메인 1또는 3에 결합한다. 일부 실시예에서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 T세포의 표면상의 상기 CD6 단백질에의 상기 결합은 T세포의 활성 및/또는 이동을 조절한다. 일부 실시예에서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 인간화 항체이다. 일부 실시예에서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 UMCD6 mAb, 이톨리주맙 (EQ001), 표 2에 설명된 항-CD6 항체 및 본원에 개시된 항-CD6 항체로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시예에서, 상기 항-CD6 단일클론항체는 기탁번호 ECACC 96112640으로 ECACC에 기탁된 하이브리도마 IOR-T1A 분비에 의해 생산된 항체; 상기 분비 하이브리도마에 의해 생산된 상기 항체와 동일한 서열을 가지는 항체; 또는 상기 분비 하이브리도마에 의해 생산된 상기 항체와 동일한 CDR 서열을 가지는 항체이다.

일부 특정 실시예에서, 본 발명 개시 방법 중 어느 하나는 EQ001투여를 포함한다. 일부 특정 실시예에서, 본 발명에 개시된 방법 중 어느 하나는 EQ001항원 결합 단편 투여를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 항원 결합 단편은 Fv, Fab, CDR1, CDR2, CDR3, CDR들의 조합, 가변 영역, 중쇄(들), 및 경쇄(들)로부터 선택된다.

일부 실시예에서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 서열번호: 5-10으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 서열번호: 1 및 2로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 서열번호: 1 및 2는 각각 서열번호: 3 및 4에 의해 인코딩된다. 일부 실시예에서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 서열번호: 1로 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 VH 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 서열번호: 2로 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 VK 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 서열번호: 1로 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 VH 서열 및 서열번호: 2로 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 VK 서열을 포함한다.

일부 실시예에서, 본 발명 개시 방법 중 어느 하나는 하나 또는 그 이상의 천식 관련 증상을 치료, 예방, 또는 약화시킬 수 있는 하나 또는 그 이상의 추가 제제를 투여하는 것을 더욱 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 추가 제제는 면역 체계를 조절할 수 있는 제제를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 추가 제제는 면역억제제인 제제를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 추가 제제는 지속성 베타 작용제, 속효성 베타 작용제 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 추가 제제는 알부테롤을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 알부테롤은 에어로졸 분말; 용액; 캡슐; 및 분말 현탁액으로부터 선택된 제형으로 투여된다. 일부 실시예에서, 상기 추가 제제는 코르티코스테로이드를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 코르티코스테로이드는 흡입 제형으로 투여된다. 일부 실시예에서, 상기 코르티코스테로이드는 정제, 지연 방출 캡슐; 지속 방출 정제; 지속 방출 캡슐; 시럽; 용액; 엘릭시르; 현탁액; 지연 방출 정제; 액상; 및 붕해 정제로부터 선택된 제형으로 투여된다. 일부 실시예에서, 상기 추가 제제는 이프라트로피움을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 이프라트로피움은 스프레이 제형으로 투여된다.

일부 실시예에서, 본 발명 개시 방법 중 어느 하나는 삽관, 기계적 인공호흡, 및/또는 산소요법의 투여를 더욱 포함한다.

일부 실시예에서, 본 발명 개시 방법 중 어느 하나는 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용되는 염, 부형제 또는 비히클을 포함하는 약학적 조성물로서 투여되는 것이다. 일부 실시예에서, 상기 조성물은 담체, 부형제, 희석제, 항산화제, 보존제, 착색제, 향미제 및 희석제, 유화제, 현탁제, 용매, 충전제, 증량제, 완충제, 전달 비히클, 등장화제, 공용매, 습윤제, 착화제, 완충화제, 항균제 및/또는 계면활성제로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 제제를 포함한다.

일부 실시예에서, 본 발명은 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 천식을 가진 대상체에서 T 세포-매개 폐 염증을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 서열번호 1 및 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 천식은 혈액 호산구가 적거나 없는 것으로 특징된다. 일부 실시예에서, 상기 천식은 스테로이드 치료에 저항성 또는 불응성이다. 일부 실시예에서, 상기 천식은 호중구성 천식이다. 일부 실시예에서, 상기 천식은 혼합성 염증 천식이다. 일부 실시예에서, 상기 천식은 저과립구성이다. 일부 실시예에서, 상기 T 세포는 (i) Th1 T 세포, (ii) Th17 T 세포, 또는 (iii) Th1 및 Th17 T 세포로부터 선택된다. 일부 실시예에서, 상기 대상체는 ≤300 세포/㎕의 혈액 호산구 수를 가진다. 일부 실시예에서, 상기 대상체는 비-알레르기성 천식을 가진다. 일부 실시예에서, 상기 항-CD6 항체는 EQ001 이다.

일부 실시예에서, 본 발명은 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 천식을 가진 대상체에서 T 세포-매개 폐 염증을 억제하는 방법을 제공하고, 상기 천식은 혈액 호산구가 적거나 없는 것으로 특징된다.

일부 실시예에서, 본 발명은 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 천식-유도 항원에 대한 반응으로 폐 조직 내로 및 통한 T 세포의 이동을 예방 또는 약화시키는 방법을 제공하고, 상기 천식은 혈액 호산구가 적거나 없는 것으로 특징된다.

일부 실시예에서, 본 발명은 상기 천식이 혈액 호산구가 적거나 없는 것으로 특징될 때 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 천식의 증상 또는 중증도를 조절 또는 약화시키는 방법을 제공한다.

일부 실시예에서, 본 발명은 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 T-세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 천식의 증상 또는 중증도를 조절 또는 약화시키는 방법을 제공하고, 상기 천식은 혈액 호산구가 적거나 없는 것으로 특징된다.

일부 실시예에서, 상기 천식은 스테로이드 치료에 저항성 또는 불응성이다. 일부 실시예에서, 상기 천식은 호중구성 천식이다. 일부 실시예에서, 상기 천식은 혼합성 염증 천식이다. 일부 실시예에서 상기 천식은 저과립구성이다. 일부 실시예에서, 상기 T 세포는 (i) Th1 T 세포, (ii) Th17 T 세포, 또는 (iii) Th1 및 Th17 T 세포로부터 선택된다. 일부 실시예에서, 상기 대상체는 ≤300 세포/㎕의 혈액 호산구 수를 가진다. 일부 실시예에서, 상기 대상체는 비-알레르기성 천식을 가진다. 일부 실시예에서, 상기 천식은 중증 천식이다. 일부 실시예에서, 상기 천식은 중증 천식이다. 일부 실시예에서 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 EQ001 또는 항원 결합 단편이다. 일부 실시예에서, 상기 항-CD6 항체는 EQ001 이다. 일부 실시예에서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 CD6상의 도메인 1또는 3에 결합한다. 일부 실시예에서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 CD6상의 도메인 3에 결합한다. 일부 실시예에서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 UMCD6 mAb, 이톨리주맙 (EQ001), 표 2에 설명된 항-CD6 항체 및 본원에 개시된 항-CD6 항체로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시예에서, 상기 항-CD6 단일클론항체는 기탁번호 ECACC 96112640으로 ECACC에 기탁된 하이브리도마 IOR-T1A 분비에 의해 생산된 항체; 상기 분비 하이브리도마에 의해 생산된 상기 항체와 동일한 서열을 가지는 항체; 또는 상기 분비 하이브리도마에 의해 생산된 상기 항체와 동일한 CDR 서열을 가지는 항체이다. 일부 실시예에서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 서열번호: 5-10으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 CDR 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 서열번호: 1 및 2로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 서열번호: 1 및 2는 각각 서열번호: 3 및 4에 의해 인코딩된다. 일부 실시예에서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 서열번호: 1로 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 VH 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 서열번호: 2로 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 VK 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 서열번호: 1로 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 VH 서열 및 서열번호: 2로 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 VK 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 항원 결합 단편은 Fv, Fab, CDR1, CDR2, CDR3, CDR들의 조합, 가변 영역, 중쇄(들), 및 경쇄(들)로부터 선택된다. 일부 실시예에서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 T세포의 표면 CD6 단백질에 결합한다. 일부 실시예에서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편의 T세포의 표면상의 상기 CD6 단백질에의 상기 결합은 T세포의 활성 및/또는 이동을 조절한다.

일부 실시예에서, 이러한 방법들은 하나 또는 그 이상의 천식 관련 증상을 치료, 예방, 또는 약화시킬 수 있는 하나 또는 그 이상의 추가 제제를 투여하는 것을 더욱 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 추가 제제는 면역 체계를 조절할 수 있는 제제를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 추가 제제는 면역억제제인 제제를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 추가 제제는 지속성 베타 작용제, 속효성 베타 작용제 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 추가 제제는 알부테롤을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 알부테롤은 에어로졸 분말; 용액; 캡슐; 및 분말 현탁액으로부터 선택된 제형으로 투여된다. 일부 실시예에서, 상기 추가 제제는 코르티코스테로이드를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 코르티코스테로이드는 흡입 제형으로 투여된다. 일부 실시예에서, 상기 추가 제제는 이프라트로피움을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 이프라트로피움은 스프레이 제형으로 투여된다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 삽관, 기계적 인공호흡, 및/또는 산소요법의 투여를 더욱 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용되는 염, 부형제 또는 비히클을 포함하는 약학적 조성물로서 투여된다. 일부 실시예에서, 상기 조성물은 담체, 부형제, 희석제, 항산화제, 보존제, 착색제, 향미제 및 희석제, 유화제, 현탁제, 용매, 충전제, 증량제, 완충제, 전달 비히클, 등장화제, 공용매, 습윤제, 착화제, 완충화제, 항균제 및/또는 계면활성제로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 제제를 포함한다.

서열의 간단한 설명

서열 번호 1: EQ001 VH 서열의 아미노산 서열

서열 번호 2: EQ001 VK 서열의 아미노산 서열

서열 번호 3: EQ001 VH 서열의 뉴클레오티드 (DNA) 서열

서열 번호 4: EQ001 VK 서열의 뉴클레오티드 (DNA) 서열

서열 번호 5: EQ001 VH CDR1의 아미노산 서열

서열 번호 6: EQ001 VH CDR2의 아미노산 서열

서열 번호 7: EQ001 VH CDR3의 아미노산 서열

서열 번호 8: EQ001 VK CDR1의 아미노산 서열

서열 번호 9: EQ001 VK CDR2의 아미노산 서열

서열 번호 10: EQ001 VK CDR3의 아미노산 서열

도 1. EQ001 항-CD6 항체의 서열. 도 1A: 플라스미드 및 유전체 DNA로부터 유래된 EQ001의 가변 중쇄 (VH) 및 경쇄 (VK)의 뉴클레오티드 서열. 도 1B: EQ001의 VH 및 VK의 아미노산 서열.
도 2. CD6⁺ 세포는 중증 천식 환자의 폐에서 높은 수준으로 존재한다. 왼쪽 열: ALCAM은 치명적인 천식 폐의 점막 고유층(왼쪽 아래)에서는 발현되지만, 정상 폐의 고유층(왼쪽 위)에서는 발현되지 않는다. 중앙 열: CD6⁺ 세포는 정상 폐 (상단 중앙)에 비해 치명적인 천식 폐 (하단 중앙)에서 증가한다. 오른쪽 열: CD6⁺ 세포는 천식 폐에서 고유층을 발현하는 ALCAM과 공존한다 (오른쪽 아래).
도3. 세기관지 세척으로 수집된 세포로부터 만들어진 공개적으로 사용가능한 RNASeq 데이터 세트를 사용한 대조군 대 중등 대 중증 천식 환자에서 발현하는 CD4, CD6, 및 다양한 Th17 마커를 비교한 신규한 생물정보학-기반 분석. 도 3A: CD4 발현 수준의 상당한 차이와, 중증 천식 환자의 유의미하게 더 높은 수준의 CD4 발현. 도 3B: CD6 발현 수준의 상당한 차이와, 중증 천식 환자의 유의미하게 더 높은 수준의 CD6 발현. 도 3C 내지 3G: Th17 마커 발현 수준의 상당한 차이와, 중증 천식 환자의 유의미하게 높은 수준의 CD6 발현. 도 3C: CCR6 발현; 도 3D: CCR4 발현; 도 3E: KLRB 발현; 도 3F: IL-17A 발현; 도 3G: IL-17F 발현.
도 4. CD6은 중증 천식 환자 무리에서 가장 높다. 도 4A: >1000의 유전자 발현에 기반한 자율 군집 분석(천식 중증도에 관계없이)은 천식 환자 그룹을 4가지 주요 군집으로 나타낸다. 도 4B: CD6의 평균 발현 정도는 각 군집 마다 서로 다르며 군집 3에서 가장 높은 발현을 보였는데, 이는 높은 표적을 가진 중증 천식 환자의 서브세트가 있음을 시사한다.
도 5. 알레르기성 천식의 마우스 모델에서의 CD6 차단은 세기관지 세척액 내 Th2 사이토카인 수준을 감소시킨다. 도 5A: 치료 그룹 및 용량 용법을 보여주는 표. 도 5B: 용량 용법의 예시. 도 5C. 시험 동안 mCD6D1 항 CD6 항체를 이용한 CD6 차단은 세기관지 세척액(BALF)에서 Th2 사이토카인, IL-4 IL-5, 및 IL-13 수준의 감소를 야기하였고 폐 세포에서 상기 사이토카인을 완만하게 감소시켰다(데이터가 표시되지 않음).
도 6. OVA 백신 접종의 대표적인 Th2 모델에서 CD6 차단은 Th2-유도 IgE 생성을 억제한다. 도 6A: 치료 그룹 및 용량 용법을 보여주는 표. 도 6B: 용량 요법의 예시. 도 6C: mCD6D1 항 CD6 항체를 사용한 예방적 CD6 차단은 OVA-특이적 IgE 생성을 억제하여, Th2 반응에 대한 CD2 경로의 효과를 입증하였다.
도 7. 예시는 염증 유형(Th2가 높음 또는 낮음) 및 기타 변수와 관련된 천식 표현형을 보여준다. CS=코르티코이드스테로이드; GM-CSF=과립구-대식세포 콜로니 자극 인자.

본 발명의 실시는 특별하게 적합하지 않다고 표시되지 않으면 당업자의 분자 생물학 및 재조합 DAN 기술의 관행적인 방법을 이용하며, 이들 중 다수는 예시를 위해 아래에 설명된다. 상기 기술은 문헌에 자세히 설명되어 있다. See, e.g ., Sambrook, el al., 분자 클로닝: 실습 안내서 (3^rd Edition, 2000); DNA 클로닝: 실용적 접근, vol. I & II (D. Glover, ed.); 올리고뉴클레오티드 합성 (N. Gait, ed., 1984); 올리고뉴클레오티드 합성: 방법 및 응용 (P. Herdewijn, ed., 2004); 핵산 혼성화 (B. Hames & S. Higgins, eds., 1985); 핵산 혼성화: 현대적 활용 (Buzdin and Lukyanov, eds., 2009); 전사 및 번역 (B. Hames & S. Higgins, eds., 1984); 동물 세포 배양 (R. Freshney, ed., 1986); Freshney, R.I. (2005) 동물 세포 배양, 기본 기술 매뉴얼, 5^th Ed. Hoboken NJ, John Wiley & Sons; B. Perbal, 분자 복제에 대한 실용적 가이드 (3^rd Edition 2010); Farrell, R., RNA 방법론: 분리 및 특성화를 위한 실험실 가이드(3^rd Edition 2005). 폴리(에틸렌 글리콜), 화학 및 생물학적 응용, ACS, Washington, 1997; Veronese, F., 및 J.M. Harris, Eds., 펩티드 및 단백질 페길화, 상위 약물 전달 검토, 54(4) 453-609 (2002); Zalipsky, S., et al., 폴리에틸렌 글리콜 화학에서 “폴리펩티드 변형을 위한 기능화 된 폴리 (에틸렌 글리콜)의 사용”: 생명공학 및 생물의학의 응용. 상기 논의된 간행물은 본 출원의 출원일 이전에 공개된 것만 제공된다. 본 명세서에서 어떠한 것도 본 발명이 선행 발명에 의해 그러한 공개에 선행하는 권리가 없음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.

정의

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료는 개시되어 있다. 본 발명의 목적을 위해, 다음의 용어가 하기에 정의되어 있다.

관사 “a” 및 “an”은 본원에서 문법적 대상의 하나 또는 하나 이상 (즉, 적어도 하나)를 지칭하기 위해 사용된다. 예를 들어, “an element”는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다.

용어 “및/또는”은 달리 지시되지 않는 한 “및” 또는 “또는”을 의미하기 위해 본 개시에서 사용된다.

용어 “예”는 본원에서 “예를 들어”를 의미하는 것으로 사용되며, 언급된 단계 또는 요소 혹은 단계 또는 요소의 그룹의 포함을 의미하지만 임의의 다른 단계 또는 요소 혹은 단계 또는 요소의 그룹의 배제를 의미하는 것은 아닌 것으로 이해될 것이다.

“약”이란 수량, 수준, 값, 수, 빈도, 백분율, 치수, 크기, 양, 무게 또는 길이의 기준과 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1% 만큼 다른 수량, 수준, 값, 수, 빈도, 백분율, 치수, 크기, 양, 무게 또는 길이를 의미한다.

용어 “투여”는, 본원에 사용된, 예를 들어 약리학적 화합물, 또는 항원과 같은 다른 제제와 같은 화합물 등 물질의 대상체로의 이동, 전달, 도입 또는 수송의 임의의 방식을 지칭한다. 투여 방식은 경구 투여, 국소 접촉, 정맥 내, 복강 내, 근육 내, 비강 내 또는 피하 투여를 포함한다. 하나 또는 그 이상의 치료제와 같은 추가 물질의 “병용” 투여는 임의의 순서로 동시(병행) 및 연속 투여를 포함한다.

용어 ”결합 파트너(binding partner)”는 본원에서 물질, 예를 들어 분자, 특히 DNA 또는 RNA 분자 같은 핵산 분자에 결합할 수 있는 중합체 분자에 더해 일반적으로 비-공유 결합을 통해 제제가 핵산 분자, 펩티드, 단백질 또는 당류, 다당류 또는 지질과 복합체를 형성하도록 허용하기에 충분한 상호작용을 통한 펩티드, 단백질, 당류, 다당류 또는 지질을 지칭한다. 일부 실시예에서 상기 결합 파트너는 면역 글로불린 또는 하기에 정의된 바와 같이 면역 글로불린-유사 기능을 가지는 단백성 결합 분자이다. 일부 실시예에서 상기 결합 파트너는 압타머이다. 일부 실시예에서 결합 파트너는 특정 표적에 대해 특이적이다. 일부 실시예에서 결합 파트너는 다수의 결합 부위를 포함하고 있으며, 각 결합 부위는 특정 표적에 대해 특이적이다. 실례가 되는 보기로서, 결합 파트너는 2개의 결합 부위를 갖는 면역글루불린-유사 기능의 단백성 제제 일 수 있다. 그것은 예를 들어 항체의 항원 결합 단편 일 수 있다. 그것은 예를 들어 이중특이적 단일 사슬 디아바디와 같은 이중특이적 디아바디 일 수 있다.

용어 “담체”는 본원에서 담체, 부형제 및 희석제를 포함하고 물질, 조성물 또는 액상 또는 고체 충전제 같은 비히클, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미하며, 대상체의 한 기관 또는 신체의 한 부분에서 다른 기관 또는 신체의 부분으로의 약학적 제제의 운반 또는 이동에 관한 것이다.

본원에 사용된 용어 ”키메라 항체”는 한 종 이상의 염기서열을 포함하는 면역글로불린 폴리펩타이드 또는 도메인 항체를 지칭한다. 키메라 항체에서 중쇄 또는 경쇄는 인간과 같은 한 종으로부터의 가변 영역 서열과 마우스와 같은 다른 종의 불변 영역 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, “키메라 항체”는 렛 또는 마우스 항체와 같은 동물 항체로부터 유래된 가변 영역을 갖는 면역글로불린과 예를 들어 인간 항체로부터 유래된 불변 도메인과 같은 다른 분자와 합쳐진 것을 나타낸다. 용어 “키메라 항체”는 하기와 같은 항체를 포함하는 것으로 의도된다: (i) 상기 중쇄는 키메라이지만 상기 경쇄는 단 하나의 종으로부터의 Y 및 C 영역을 포함한다; (ii) 상기 경쇄는 키메라이지만 상기 중쇄는 단 하나의 종으로부터의 Y 및 C 영역을 포함한다; (iii) 상기 중쇄 및 상기 경쇄 모두 키메라이다.

”유효량”은, 화합물과 관련하여, 원하는 반응을 유도하는데 필요한 항-CD6 항체 (예, EQ001)와 같은 화합물의 양이다. 일부 실시예에서, 원하는 반응은 예를 들어 대상체에서의 생물학적 반응이다. 일부 실시예에서, 화합물(예, 항-CD6 항체)은 상기 대상체에서 생물학적 반응에 영향을 미치는 유효량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 유효량은 “치료적 유효량”이다.

용어 “치료적 유효량” 및 “치료적 투여량”은 본원에 개시된 바와 같은 대상체의 질병 또는 장애 치료를 위한 대상체로의 투여에 효과적인 항-CD6 항체 (예, EQ001)와 같은 화합물의 양을 나타내기 위해 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.

용어 “예방적 유효량”은 본원에 개시된 바와 같은 대상체의 질병 또는 장애의 시작을 예방하거나 지연시키기 위한 대상체로에 투여에 효과적인 항-CD6 항체 (예, EQ001)와 같은 화합물의 양을 나타내기 위해 사용된다.

이와 관련하여, 본원에 사용된 “인간화 항체”는 인간 항체의 구조적 요소 및 비-인간 항체의 항원 결합 부위를 포함하는 면역글로불린 폴리펩티드 또는 도메인 항체이다. “인간화 항체”는 그들이 유래된 비-인간 항체로부터 최소한의 잔기를 포함한다. 예를 들어, 그들은 비-인간 항체의 CDR 영역만 포함, 또는 비-인간항체의 초가변 영역을 구성하는 잔기만을 포함한다. 그들은 또한, 비-인간 항체의 구조를 모방하거나 입체 간섭을 최소화하는데 필요한 잔기와 같은 비-인간 폴리펩티드의 가변 영역 외부로부터의 특정 잔기를 포함할 수 있다. 전형적으로, 인간화 항체는 인간 골조, 비-인간 항체로부터의 적어도 하나 이상의 CDR을 포함하며, 임의의 불변영역은 인간 면역글로불린 불변영역과 상당히 동일한 것으로 적어도 약 85-90%, 예를 들어 적어도 95% 동일한 것으로 존재한다. 따라서, 일부의 경우에 있어 CDR을 제외하고 인간화 면역글로불린의 모든 부분은 하나 또는 그 이상의 네이티브 인간 면역글로불린 서열에 해당하는 부분과 상당히 동일하다. 또한, 인간화 항체는 인간 또는 비-인간 항체에 해당하지 않는 잔기를 포함할 수 있다.

본원에 사용된 용어 “항체 단편”은 전체 길이 형태 이외의 항체의 임의의 형태를 지칭한다. 본원의 항체 단편은 전체 길이 항체에서 더 작은 구성인 항체, 및 조작된 항체를 포함한다. 항체 단편은 Fv, Fc, Fab, 및 (Fab')2, 단일 사슬 Fv (scFv), 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 이기작용성 하이브리드 항체, CDR1, CDR2, CDR3, CDR의 조합, 가변 영역, 프레임워크 영역, 불변 영역, 중쇄, 경쇄, 대체 골격 비 항체 분자 및 이중특이적 항체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구항에서 “항체” 또는 “항체들”은 구체적인 “항체 단편” 및 “항체 단편들”을 포함하는 용어로 사용될 수 있다.

용어 “천식”은 이의 일반적인 과학적 의미를 가지며 간헐적 천식, 경증 지속성 천식, 중등 지속성 천식 및 중증 지속성 천식을 포함한다.

용어 “중증 천식”은 본원에서 질병 증상이 스테로이드로 조절되지 않는 별도의 천식 범주를 설명하기 위해 사용된다. 중증 천식은 스테로이드 저항성 및/또는 코르티코스테로이드(CS)에 불응성인 천식을 포함한다. 일부 실시예에서, 중증 천식 (SA)는 주로 호중구성 Th1/Th17 T 세포-매개 반응에 의해 유발된다. 일부 실시예에서, SA는 주로 저과립구성 Th1/Th17 T 세포-매개 반응에 의해 유발된다. 일부 실시예에서, SA는 또한 하나 이상의 다른 천식 치료제에 저항성이다. 예를 들어, 일부 실시예에서, SA는 또한 SABA 및/또는 LABA 중 하나 또는 그 이상에 저항성이다. 일부 실시예에서, 중증 천식은 호중구성 Th1/Th17 T 세포-매개 반응, 저과립구성 Th1/Th17 및 호산구성 Th2 T 세포 매개 반응을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 특정 실시예에서, 중증 천식은 호중구성 T 세포 반응을 포함할 수 있지만, 호산구성 T 세포 반응은 포함하지 않는다. 특정 실시예에서, 중증 천식은 저과립구성 T 세포 반응을 포함할 수 있지만, 호산구성 T 세포 반응은 포함하지 않는다.

용어 “스테로이드 저항성 천식”은 본원에서 스테로이드 치료(예, 코르티코스테로이드)의 효능에 제한을 갖는 천식을 설명하기 위해 사용된다. 따라서, 스테로이드 저항성 천식을 스테로이드(예, 코르티코스테로이드)로 치료하면 탐지 가능한 치료 효과가 거의 발생하지 않는다. 일부의 경우에, 이러한 치료는 실질적인 치료적 이점을 나타내지 않는다.

용어 “스테로이드 불응성 천식”은 본원에서 스테로이드 치료가 효능이 없는 천식을 설명하기 위해 사용된다. 따라서, 스테로이드(예, 코르티코이드 스테로이드)로 스테로이드 불응성 천식을 치료하면 탐지 가능한 치료 효과가 거의 발생하지 않는다.

용어 “LABA”는 오래 지속되는 베타 작용제를 의미한다. LABA는 당업계에 공지되어 있으며 포모테롤 푸마르산염; 살메테롤 지나포산염을 포함하고 있으나 이에 제한되지 않는다.

용어 “SABA”는 단기-작용 베타 작용제를 의미한다. SABA는 당업계에 공지되어 있으며 알부테롤(예, 알부테롤 설페이트, 알부테롤 설페이트 HFA, 알부테롤 설페이트 흡입 용액, 알무테롤 설페이트 분무 용액, 및 레발부테롤 하이드로클로라이드), 메타프로테레놀, 피르부테롤(예, 피르부테롤 아세트산염); 이소에타린 염산염; 이소프로테레놀 하이드로클로라이드; 및 테르부탈린 설페이트를 포함하고 있으나 이에 제한되지 않는다.

용어 “VH”는 본원에서 항체의 가변 중쇄를 의미하기 위해 사용된다.

용어 “VK”는 본원에서 항체의 가변 경쇄를 의미하기 위해 사용된다.

항체와 관련하여 용어 “항원 결합 단편”은 모 전체 길이 항체가 결합하는 항원에 대한 결합 친화성을 보유하는 임의의 항체 단편을 의미하고, 항원 결합 단편은 Fv, Fab, (Fab')2, scFv, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 이기작용성 하이브리드 항체, CDR1, CDR2, CDR3, CDR의 조합, 가변 영역, 중쇄, 경쇄 및 이중특이적 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본 명세서 전체에서 문맥상 달리 요구하지 않는 한, “포함하다” 및 “포함하는”이라는 단어는 언급된 단계 또는 요소 또는 단계 또는 요소의 그룹의 포함을 암시하지만 임의의 다른 단계 또는 요소 또는 단계 또는 요소의 그룹을 배제하는 것은 아니다. “구성된”은 “구성된”이라는 문구 뒤에 오는 모든 것을 포함하며 이에 제한된다는 것을 의미한다. 따라서, “구성된”이라는 문구는 나열된 요소가 요구되거나 필수적이며, 다른 요소가 존재할 수 없음을 나타낸다. “본질적으로 구성된”이란 문구 뒤에 나열된 임의의 요소를 포함하는 것을 의미하고, 상기 나열된 요소에 대한 내용에 특이적인 활동 또는 행동을 방해하거나 기여하지 않는 다른 요소는 제한됨을 의미한다. 따라서, “본질적으로 구성된”이라는 문구는 나열된 요소가 요구되는 또는 필수 요소이지만 다른 요소는 선택사항이며 나열된 요소의 활성 및 작용에 실질적으로 영향을 미치는지 여부에 따라 존재할 수도 있고 존재하지 않을 수도 있음을 나타낸다.

용어 “조절하는”은 일반적으로 대조군과 비교하여 통계적으로 유의하거나 생리적으로 유효한 양의 “증가하는”, “향상시키는” 또는 “자극하는”에 더하여 “감소하는”, “하락하는”을 포함한다. “증가된”, “자극된” 또는 “향상된” 양은 일반적으로 “통계적으로 유의한” 양이며, 샘플 또는 시험 대상에서 조성물이 없거나(예, 본 발명의 임의의 항-CD6 항체의 부존재) 대조군 조성물로부터 생성된 1.1, 1.2, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30 또는 몇 배 (예, 500, 1000 배) (1 이상 사이의 모든 정수 및 소수점을 포함함, 예를 들어, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8 등)의 증가된 양을 포함할 수 있다. “줄어든” 또는 “감소된” 양은 일반적으로 “통계적으로 유의한” 양이며, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 사이의 모든 정수를 포함하는 감소된 조성물이 없거나(제제 또는 조성물의 부존재) 대조 조성물로부터 생성된 양을 포함한다.

용어 “폴리펩타이드” 및 “단백질”은 본원에 언급되는 아미노산 잔기 중합체 및 그것과 같은 변이체 및 합성 유사체와 상호 교환적으로 사용된다. 따라서, 이러한 용어는 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기가 비-자연적-발생으로 생기는 아미노산 중합체 아미노산 중합체, 예를 들어 자연적-발생으로 생기는 아미노산에 상응하는 화학적 유사체, 자연적-발생으로 생기는 아미노산 폴리머와 마찬가지로 적용된다.

“대상체” 또는 “환자”는 본원에서 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편으로 치료 또는 진단될 수 있는 증상을 나타내거나 증상을 나타낼 위험이 있는 임의의 동물을 포함하는 것으로 사용된다. 적합한 대상체(환자)는 바람직하게는 인간 환자를 포함한다. 적합한 대상체는 또한 실험 동물 (예, 마우스, 렛, 토끼, 또는 기니피그), 농장 동물 (예, 돼지, 말, 소) 및 가축 또는 애완동물 (예, 고양이 또는 개)을 포함한다. 비-인간 영장류 (예, 원숭이, 침팬지, 개코 원숭이 또는 붉은 털 원숭이)도 포함된다.

”실질적으로” 또는 “본질적으로”는 거의 완전히 또는 전적으로, 예를 들어 어떤 주어진 양의 95% 또는 그 이상을 의미한다.

본원에서 사용된 “치료” 또는 “치료하는”은 질환 또는 상태의 증상 또는 병리에 대한 임의의 바람직한 효과를 포함하고, 심지어 하나 또는 그 이상의 측정 가능한 마커의 최소한의 변화 또는 개선을 포함할 수 있다. “치료” 또는 “치료하는”은 질병 또는 상태, 또는 그와 관련된 증상의 완전한 근절 또는 치유를 반드시 나타내는 것은 아니다. 상기 치료를 받는 대상체는 이를 필요로 하는 대상체이다. 임상적 개선의 예시적인 마커는 당업자에게 있어 명백할 것이다.

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법, 조성물, 시약, 세포가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질은 본원에 기술되어 있다. 본 명세서에 인용된 간행물 및 참고문헌 이외에도 특허 및 특허 출원이 각 개별적 간행물 또는 참고문이 여기에 전체적으로 참고로 포함되어 있다.

개요

본 개시 내용은 항-CD6 항체를 대상체에 투여하는 것을 포함하는 중증 천식의 치료, 예방 또는 약화에 관한 것이다.

CD6은 인간 T 세포 및 B 세포의 서브세트 일 뿐만 아니라 일부 B 세포 만성 림프구성 백혈병 및 뉴런에 의해 주로 발현되는 중요한 세포 표면 단백질이다[Aruffo et ah, J. Exp. Med. 1991, 174:949; Kantoun et ah, J. Immunol. 1981, 127:987; Mayer et al., J. Neuroimmunol. 1990. 29: 193]. CD6은 I형 대식세포의 스캐빈저 수용체 시스테인-리치 도메인 (SRCR)과 적어도 하나의 상동성 도메인을 갖는 것을 특징으로 하는 단백질 라지 패밀리의 구성원이다 [Matsumoto, et al., J. Exp. Med. 1991, 173 :55 and Resnick et al., Trends Biochem. Sci. 1994, 19:5]. 상기 패밀리의 다른 구성원은 CD5 [Jones et al., Nature. 1986, 323:346]; 시클로필린 C[Friedman et al. 1993, PNAS 90:6815]; 활성화된 보체 단백질 C3b 및 C4b에 결합하는, 활성화 된 보체 단백질 C3b 및 C4b에 결합하는 보체 인자 I [Goldberger, et al., J. Biol. Chem. 1987, 262: 10065]; .tau./.delta. T세포로 표현되는 소WC-1 [Wijingaard et al., J. Immunol. 1992, 149:3273] 및 대식세포 활성화 마커M130 [Law et al., Eur J. Immunol. 1993, 23:2320]를 포함한다.

성숙한 CD6 단백질의 세포 외 도메인은 3개의 SRCR 도메인 (하기 D1, D2 및 D3으로 지정됨)으로 구성된다. D3는 막 근위 SRCR 도메인에 해당하는 짧은 33-아미노산 줄기 영역에 이어진다. 상기 세포 외 도메인은 짧은 막횡단 영역에 이어 가변 길이의 세포질 도메인을 통해 세포막에 고정된다 [Aruffo et al., J. Exp. Med. 1991, 174:949].

인간 IgG1 불변 도메인과 융합된 CD6 (CD6-Rgs)의 선택된 세포 외 도메인을 포함하는 CD6-면역글로불린 융합 단백질을 사용한 연구는 CD166으로 알려진 “활성화 백혈구 세포 접착 분자 (ALCAM)”를 나타내는CD6 리간드의 동정 및 클로닝을 유도하였다 [Patel, et al. , J . Exp. Med. 1995. 181 : 1563- 1568; Bowen et al., J . Exp. Med 1995, 181 :2213-2220].

ALCAM은 면역글로불린 슈퍼패밀리의 구성원인 100-105 kD I 형 막관통 당단백질이며 5가지 세포 외 면역글로불린 도메인(2 NH-말단, 막-말단 가변-(V)-형 (V1, V2 또는 D1, D2) 및 3 막-근위 불변-(C2)-형 Ig 폴드) [C1, C2, C3], 막관통 영역 및 짧은 세포질 꼬리를 포함한다. N-말단 도메인 (D1)은 배타적으로 리간드 결합에 관여하는 반면 막 근위 도메인 (C2, C3 또는 D4, D5)는 특이항체의 상호작용이 요구된다.

ALCAM은 막 근위 SRCR 도메인에 해당하는 CD6의 도메인 3에 결합한다 [Whitney, et. al., J . Biol. Chem 1995, 270: 18187-18190].

CD6은 CD4⁺T 세포를 포함한 T 세포의 표면에서 발현되며 T 세포의 활성, 분화, 생존 및 이동에서 역할을 할 수 있다. 그러나 중증, 비알레르기성 천식의 발병에 CD6⁺T 세포의 역할은 이전에 보고된 바 없다.

우리는 본원에서 스테로이드 불응성인 치명적인 중증 천식 환자가 천식이 아닌 환자보다 폐 조직에서 CD6 단백질 및 이의 리간드인 ALCAM이 유의미하게 더 높게 발현한다는 놀라운 발견을 보고한다 (도 2). 더욱이, 공공적으로 사용 가능한 RNASeq 데이터세트의 생물정보학-기반 신규 분석은 증증 천식 환자가 세기관지 세척액(BALF)에서 중등 천식 환자 및 비-천식 환자와 비교하여 유의미하게 높은 수준의 CD6 mRNA를 발현함을 증명함으로써 본 결과를 확인하였다(도 3B). 더욱이, 이러한 데이터 세트의 생물정보학-기반 신규 분석은 또한 세기관지 세척액(BALF) 내에서 Th17 마커 및 사이토카인 CCR6, CCR4, KLRB1, IL-17A 및 IL-17F가 모두 중등 천식 환자 및 비-천식 환자와 비교하여 유의미하게 높게 발현된 것으로 증명되었다(도 3C-3G). 이러한 중증 천식 환자(Th2 매개 천식이 일반적으로 스테로이드 치료에 잘 반응하므로, 비-Th2 질환임을 시사함)의 스테로이드 불응성 질환의 본질 및 이러한 Th17-마커 및 사이토카인의 높은 발현을 고려해 볼 때, 우리는 상승한 CD6 발현은 주로 폐 조직에 침윤성을 갖는 Th17 T 세포 때문이라는 결론을 내린다.

흥미롭게도, 최근 보고서는 ALCAM 녹아웃 마우스와 항-ALCAM 항체 처리한 마우스에서 Th2 사이토카인 레벨이 감소된 것을 통해, 호산구성 Th2-유래 알레르기성 천식이 부분적으로 ALCAM에 의해 매개될 수 있음을 보여준다. Kim, et al., Am J Respir Crit Care Med. 2018 Apr 15; 197(8):994-1008. 그러나, 이러한 발견은 알레르기성 천식 모델 중 알레르기성 Th2-매개 반응(IL-4, IL-5, IL-13 및 IgE를 포함하는 Th2 사이토카인에 초점을 맞춘다)으로 제한된다; 반면 상기 언급한 결과는 호산구가 적거나 없는 비-알레르기성 중증 천식 사례에 초점을 맞추고 있다. 또한, 우리의 발견은 높은 수준의 Th1 및 Th17 T 세포(상당히 상승된 수준의 Th17 마커(CCR6, CCR4, KLRB1, IL-17A 및 IL-17F)를 발현)가 중증 스테로이드 불응성 천식의 병리의 기초가 될 수 있음을 시사한다. 흥미롭게도, 우리의 데이터는 또한 ALCAM 배출(ADAM 패밀리 금속단백분해효소 활성을 통한)로 인해 폐에서 낮은 고유 ALCAM 단백질을 봤다는 점에서 Kim, et al., 이 보고한 발견과 다르다; 반면에 우리는 비-알레르기성 중증 천식 환자의 폐에서 높은 수준의 ALCAM 단백질을 관찰하였다(도 2). 따라서, 우리의 데이터는 Kim et al., 보고서에 비추어 호산구성 및 비-호산구성 천식 유형 간의 복잡한 차이점을 추가로 설명하며, 이는 전자의 일반적인 스테로이드 반응 기질 및 후자의 일반적인 스테로이드-불응성 또는 저항성 기질의 기초가 될 수 있다.

특히, 우리는 또한 Th2-매개 알레르기성 천식의 마우스 모델(상기 Kim et al., 서 사용된 동일한 모델)에서 CD6 억제가 세기관지 세척액에서 Th2 사이토카인을 효과적으로 감소시키고 (도 5C) Th2 유래 IgE 생성을 억제한다고 보고하며(도 6), 이는 호산구성 Th2 천식이 또한 항-CD6 항체로 치료될 수 있음을 보여준다. 따라서, 호산구성 천식과 비-호산구성 천식 간의 특징적인 차이인 스테로이드 치료에 대한 갈린 반응과는 달리, 우리의 데이터는 CD6 억제가 Th2- 및 Th1/Th17-매개 천식의 일치하는 억제에 대한 원-스톱 메커니즘을 제공할 수 있음을 시사한다. 우리가 아는 한, CD6 항체로 호산구성 조성물(즉, Th-2 매개 알레르기성 천식이 아닌, Th1/Th17 매개 천식)이 적거나 없는 것으로 특징되는 중증 천식을 치료하는 것을 제안하는 첫 번째 보고서이다.

따라서, 본 개시의 특정 측면은 CD6-신호전달 경로의 억제 또는 차단하는 것을 포함하는 천식을 가진 대상체에서 T 세포-매개 폐 염증을 억제하는 방법 및 조성물을 제공한다. 특정 실시예에서, 상기 방법 및 조성물은 혈액 호산구가 적거나 없는 것을 특징으로 하는 천식을 가진 대상체에서 T세포-매개 폐 염증을 억제하는 것에 관한 것이다. 혈액 호산구 수를 결정하는 방법은 당 업계에 잘 알려져 있으며 본 개시 내용에 따라 사용될 수 있다(see, e.g., Kostikas, et al., Curr Drug Targets. 2018 Dec; 19(16): 1882-1896, 그 전체가 본원에 참조로 포함됨).

해당 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백한 바와 같이, 높거나 또는 낮은 호산구의 존재는 다른 형태의 비-알레르기성 천식과 알레르기성 천식을 구별하기 위한 뛰어난 금 표준이다. 호산구는 일반적으로 말초 혈액에서 백혈구의 5% 미만을 차지하지만 제2형 보조 T-세포 (Th2)-매개 염증에 대한 반응으로 호산구의 생성이 크게 증가하며, 많은 임상 연구는 폐 호산구 수준을 대신하여 혈액 호산구 수를 측정하였다. See, e.g., Kostikas, et al., Curr Drug Targets. 2018 Dec; 19(16): 1882-1896그 전체가 여기에 참조로 포함된다. 본원에 사용된 바와 같이, “적은” 호산구를 갖는 천식 대상체는 혈액 호산구 수가 ≤ 300 세포/㎕ 임을 의미한다. 호산구가 “없는” 천식 대상체에 대한 언급은 대상체가 검출가능한 혈액 호산구 세포/㎕이 없음을 의미한다.

본 개시의 특정 측면은 항-CD6 항체 (예, EQ001) 또는 그의 항원 결합 단편을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 천식을 가진 대상체에게 T 세포-매개 폐 염증을 억제하는 방법 및 조성물을 제공한다. 일부 실시예에서, 상기 천식은 중증 천식일 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 호산구가 적거나 없는 것을 특징으로 할 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 호중구성 천식일 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 저과립구성 천식일 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 혼합성 염증 천식일 수 있다.

본 개시의 특정 측면은 항-CD6 항체(예, EQ001), 또는 그의 항원 결합 단편을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 천식-유도 항원에 대한 반응으로 폐 조직 내로 및 이를 통한 T세포의 이동을 치료, 예방 또는 약화시키는 방법 및 조성물을 제공한다. 일부 실시예에서, 상기 천식은 중증 천식일 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 호산구가 적거나 없는 것을 특징으로 할 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 호중구성 천식일 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 저과립구성 천식일 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 혼합성 염증 천식일 수 있다.

본 개시의 특정 측면은 항-CD6 항체(예, EQ001) 또는 그의 항원 결합 단편을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 천식의 증상 또는 중증도를 조절 또는 약화시키는 방법 및 조성물을 제공한다. 일부 실시예에서, 상기 천식은 중증 천식일 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 호산구가 적거나 없는 것을 특징으로 할 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 호중구 천식일 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 저과립구성 천식일 수 있다. 특정 실시예에서, 천식은 혼합성 염증 천식일 수 있다.

본 개시의 특정 측면은 항-CD6 항체 (예, EQ001) 또는 그의 항원 결합 단편을 T-세포와 접촉시키는 것을 포함하는 천식의 증상 또는 중증도를 조절 또는 약화시키는 방법 및 조성물을 제공한다. 일부 실시예에서, 상기 천식은 중증 천식일 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 천식은 호산구가 적거나 없는 것을 특징으로 할 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 호중구성 천식일 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 저과립구성 천식일 수 있다. 특정 실시예에서, 천식은 혼합성 염증 천식일 수 있다.

본 개시의 특정 측면은 T세포의 CD6에 특이적으로 결합하며 CD6 신호의 활성을 예방 또는 억제하는 결합 파트너를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 천식을 가진 대상체에서T 세포-매개 폐 염증을 억제하는 방법 및 조성물을 제공한다. 결합 파트너는 항-CD6 항체 (예, EQ0001) 또는 이의 항원 결합 단편 일 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 천식은 중증 천식일 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 호산구가 적거나 없는 것을 특징으로 할 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 호중구성 천식일 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 저과립구성 천식일 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 혼합성 염증 천식일 수 있다.

본 개시의 특정 측면은 T 세포의 CD6에 특이적으로 결합하며 CD6 신호의 활성을 예방 또는 억제하는 결합 파트너를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 천식-유도 항원에 대한 반응으로 T 세포가 폐 조직 내로 및 통하여 이동하는 것을 치료, 예방 또는 약화시키는 방법 및 조성물을 제공한다. 결합 파트너는 항-CD6 항체 (예, EQ001) 또는 그의 항원 결합 단편일 수 있다. 일부 실시예에서 상기 천식은 중증 천식일 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 호산구가 적거나 없는 것을 특징으로 할 수 있다. 특정 실시예에서 상기 천식은 저과립구성 천식일 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 혼합성 염증 천식일 수 있다.

본 개시의 특정 측면은 T 세포의 CD6에 특이적으로 결합하여 CD6 신호의 활성화를 예방 또는 억제하는 결합 파트너를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 천식의 증상 또는 중증도를 조절 또는 약화시키는 방법 및 조성물을 제공한다. 상기 결합 파트너는 항-CD6 항체(예를 들어, EQ001) 또는 그의 항원 결합 단편 일 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 천식은 중증 천식일 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 호산구가 적거나 없는 것을 특징으로 할 수 있다. 특정 실시예에서 상기 천식은 저과립구성 천식일 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 혼합성 염증 천식일 수 있다.

본 개시의 특정 측면은 T 세포의 CD6에 특이적으로 결합하여 CD6 신호의 활성화를 예방 또는 억제하는 결합 파트너와 T 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 천식의 증상 또는 중증도를 조절 또는 약화시키는 방법 및 조성물을 제공한다. 상기 결합 파트너는 항-CD6 항체(예, EQ001) 또는 그의 항원 결합 단편 일 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 천식은 중증 천식일 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 호산구가 적거나 없는 것을 특징으로 할 수 있다. 특정 실시예에서 상기 천식은 저과립구성 천식일 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 혼합성 염증 천식일 수 있다.

본 개시의 특정 측면은 CD6 경로를 억제 또는 차단하는 것을 포함하는 천식-유도 항원에 반응하여 T 세포가 폐 조직 내로 및 통하여 이동하는 것을 치료, 예방 또는 약화시키는 방법 및 조성물을 제공한다. 일부 실시예에서, 상기 천식은 중증 천식일 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 호산구가 적거나 없는 것을 특징으로 할 수 있다. 특정 실시예에서 상기 천식은 저과립구성 천식일 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 혼합성 염증 천식일 수 있다.

본 개시의 특정 측면은 CD6 경로를 억제 또는 차단하는 것을 포함하는 천식 증상 또는 중증도를 조절 또는 약화시키는 방법 및 조성물을 제공한다. 일부 실시예에서, 상기 천식은 중증 천식일 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 호산구가 적거나 없는 것을 특징으로 할 수 있다. 특정 실시예에서 상기 천식은 저과립구성 천식일 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 혼합성 염증 천식일 수 있다.

본 개시의 특정 측면은 CD6 경로를 억제 또는 차단하는 것을 포함하는 천식의 증상 또는 중증도를 조절 또는 약화시키는 방법 및 조성물을 제공한다. 일부 실시예에서, 상기 천식은 중증 천식일 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 호산구가 적거나 없는 것을 특징으로 할 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 저과립구성 천식일 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 혼합성 염증 천식일 수 있다.

일부 실시예에서, 중증 천식을 치료하는 방법은 세포를 항-CD6 항체 (예, EQ001)와 접촉시킴으로써 하나 이상의 CD6-발현 세포의 활성, 증식, 분화, 생존 및/또는 이동을 조절하는 것을 포함한다. 예를 들어, 항-CD6 항체 (예, EQ001)와 접촉된 CD6-발현 세포는 CD6을 발현하는 T 세포 일 수 있다. 따라서, 이러한 T 세포의 이러한 특성은 항-CD6 항체의 투여를 통해 중증 천식을 가진 대상체에서 조절될 수 있다. 일부 실시예에서 그렇게 조절되는 T 세포는 CD4⁺ T 세포이다. 일부 실시예에서, 그렇게 조절되는 T 세포는 T-헬퍼 1 (Th1) T 세포이다. 일부 실시예에서 그렇게 조절되는 T 세포는 T-헬퍼 17 (Th17) T 림프구 (T 세포) 이다. 일부 실시예에서, 항-CD6 항체 (예, EQ001)는 Th1 T 세포 및/또는 Th17 T 세포뿐만 아니라 CD6을 발현하는 다른 세포의 활성, 분화, 생존 및/또는 이동을 조절한다. 예를 들어, 항-CD6 항체 (예, EQ001)는 (i) Th17 T 세포 및 Th2 T 세포; (ii) Th17 T 세포 및 Th1 T 세포; (iii) Th1 T 세포 및 Th2 T세포; 및 (iv) Th17 T 세포, Th1 T 세포, 및 Th2 T 세포로부터 선택된 세포의 조합의 활성, 분화, 생존 및/또는 이동을 조절할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 천식은 중증 천식일 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 호산구가 적거나 없는 것을 특징으로 할 수 있다. 특정 실시예에서 상기 천식은 저과립구성 천식일 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 천식은 혼합성 염증 천식일 수 있다.

일부 실시예에서, 상기 천식은 호중성 또는 호산성 및 호중성 모두인 혼합성 표현형을 포함하는 중증 천식이다. 일부 실시예에서, 천식은 호중성, 저과립구성 또는 호산성 및 호중성 모두인 혼합성 표현형을 포함하는 중증 천식이다. 일부 실시예에서, 천식은 Th17 T 세포인 CD6⁺ T 세포를 포함하는 기도의 염증을 특징으로 하는 호중성 중증 천식이다. 일부 실시예에서, 천식은 Th1 T세포인 CD6⁺ T세포를 포함하는 기도의 염증을 특징으로 하는 호중구성 중증 천식이다. 특정 실시예에서, 천식은 Th1 CD6⁺ T 세포 및 Th17 CD6⁺ T 세포를 포함하는 기도의 염증을 특징으로 하는 호중구성 중증 천식이다. 일부 실시예에서, 천식은 Th17 T 세포 인 CD6⁺ T 세포를 포함하는 기도의 염증을 특징으로 하는 저과립구성 중증 천식이다. 일부 실시예에서, 천식은 Th1 T 세포인 CD6⁺ T 세포를 포함하는 기도의 염증을 특징으로 하는 저과립구성 중증 천식이다. 특정 실시예에서, 천식은 Th1 CD6⁺ T 세포 및 Th17 CD6⁺ T 세포를 포함하는 기도의 염증을 특징으로 하는 저과립구성 중증 천식이다. 일부 실시예에서, 중증 천식은 호중구성 및 호산성의 혼합성이며 Th1 T 세포인 CD6⁺ T 세포, Th17 T 세포인 CD6⁺ T 세포 및 Th2 T 세포인 CD6⁺ T 세포를 포함하는 기도 염증을 특징으로 하는 천식이다.

특정 실시예에서, 본 개시는 Th17 T 세포인 CD6⁺ T 세포를 포함하는 기도의 염증을 특징으로 하는 호중성 중증 천식을 가진 환자에게 항-CD6 항체 (예, EQ001)를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

특정 실시예에서, 본 개시는 Th1 T 세포인 CD6⁺ T 세포를 포함하는 기도의 염증을 특징으로 하는 호중성 증증 천식을 가진 환자에게 항-CD6 항체 (예, EQ001)를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

특정 실시예에서, 본 개시는 Th17 T 세포인 CD6⁺ T 세포 및 Th1 T 세포인 CD6⁺ T 세포를 포함하는 기도의 염증을 특징으로하는 호중구성 중증 천식을 가진 환자에게 항-CD6 항체 (예, EQ001)를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

특정 실시예에서, 본 발명은 낮은 호산구성 T세포 반응을 포함하는 중증 천식을 본원에 개시된 항-CD6 항체(예, EQ001)로 치료하는 것에 관한 것이다. 특정 실시예에서, 본 발명은 호산구성 T 세포 반응을 포함하지 않는 중증 천식을 본원에 개시된 항-CD6 항체 (예, EQ001)로 치료하는 것에 관한 것이다.

특정 실시예에서, 본 발명은 호중구성 T 세포 반응을 포함하지만 호산구성 T 세포 반응이 없는 중증 천식을 본원에 개시된 항-CD6 항체 (예, EQ001)로 치료하는 것에 관한 것이다. 특정 실시예에서, 본 발명은 호중구 T 세포 반응을 포함하지만 실질적으로 호산구성 T 세포 반응이 없는 중증 천식을 본원에 개시된 항-CD6 항체 (예, EQ001)로 치료하는 것에 관한 것이다. 특정 실시예에서, 본 발명은 호중구 T 세포 반응 및 낮은 호산구 T 세포 반응을 포함하는 중증 천식을 본원에 개시된 항-CD6 항체 (예, EQ001)로 치료하는 것에 관한 것이다. 특정 실시예에서, 본 발명은 실질적으로 Th17 CD4⁺ 이펙터 세포 매개의T 세포 반응을 포함하는 중증 천식을 본원에 개시된 항-CD6 항체 (예, EQ001)로 치료하는 것에 관한 것이다. 특정 실시예에서, 본 발명은 실질적으로 Th1 및 Th17 CD4⁺ 이펙터 세포 매개의 T 세포 반응을 포함하는 중증 천식을 본원에 개시된 항-CD6 항체 (예, EQ001)로 치료하는 것에 관한 것이다. 특정 실시예에서, 본 발명은 Th2 CD4⁺ 이펙터 세포 보다 적어도 2배 (2x) 많은 Th1 및/또는 Th17 CD4⁺ 이펙터 세포, 또는 Th2 CD4⁺ 이펙터 세포 보다 3x, 4x, 5x, 10x, 15x, 20x, 30x, 40x, 50x, 100x, 1,000x, 10,000x 많은 Th1 및 또는 Th17 CD4⁺ 이펙터 세포 매개의 T 세포 반응을 포함하는 천식 (예, 중증 천식)의 치료에 관한 것이다.

T세포의 CD6에 특이적으로 결합하고 CD6의 신호 전달의 활성화를 막거나 억제하는 결합 파트너는 항-CD6 항체 또는 그의 항원 결합 부분일 수 있다.

항-CD6 항체는 CD6에 결합하고 T 세포에서 CD6-매개 다운스트림 신호 전달을 차단하는 임의의 항체일 수 있다. 예를 들어, 항-CD6 단일클론 항체 (mAbs)를 사용한 차단 연구는 흉선 상피 (TE) 세포와 T 세포 유착 상호작용을 조절함으로써 T세포 발달에 중용한 역할을 한다는 것을 시사한다 (Patel et al., J. Exp. Med. (1995) 181 : 1563-1568). 추가 연구에 따르면 CD6은 T 세포 활성화에 중요한 보조 분자로 기능할 수 있다. 예를 들어, 특정 항-CD6 단일클론항체는 T 세포(Gangemi et al., J. Immunol. (1989) 143 :2439; Bott et al., Int. Immunol. (1993) 7:783)에 대해 직접 유사분열촉진을 일으키는 반면, 다른 것들은 항-CD3, 항-CD2 또는 PMA(Gangemi et al., J. Immunol. (1989) 143 :2439; Morimoto et al., J. Immunol. (1988) 140:2165-2170; Osorio et al., Cell. Immunol. (1994) 154:23)와 함께 T 세포 증식을 공동 자극할 수 있다. 그러나, T 세포 활성화에서 CD6의 역할에 대한 추가 증거는 CD6이 Ser 및 Thr 잔기(Swack et al., Mol. Immunol. (1989) 26: 1037-1049; Swack et al., J. Biol. Chem. (1991) 266:7137; Cardenas et al., J. Immunol., 145: 1450-1455 (1990))에서 과인산화되고 T 세포 활성화 후 Tyr 잔기(Wee et al., J. Exp. Med. (1993) 177:219-223)에서 인산화 된다는 연구에서 비롯된다. 이들 및 다른 연구는 CD6이 생체 내 미성숙 및 성숙 T 세포의 중요한 조절제로서 T 세포 활성화 및 신호 전달(De Wit, J., et al., Blood (2011) 118:6107-6114) 모두에 영향을 미치며, 이러한 효과를 예방할 수 있는 임의의 항체가 본 발명에서 사용하기에 적합하다는 것을 암시한다.

미국 특허 제 6,372,215호는 인간 CD6 (hCD6) 또는 인간 CD6 줄기 도메인 (CD6S)의 SRCR 도메인 3 (D3)에 특이적으로 결합하고 CD6에 대한 활성화된 백혈구 세포 부착 분자 (ALCAM) 결합을 억제하는 항체 및 기타 결합제를 개시한다.

이전 간행물 및 특허는 마우스 항CD6 (IOR-T1) 단일클론항체 서열 및 IOR-T1을 T1h (인간화 IOR-T1)로 인간화 하기 위해 수행된 아미노산 변형을 개시하였다. 미국 특허 제 5,712,120 및 이에 상응하는 EP 0699755는 마우스 단일클론항체와 IOR-T1 및 T1h의 서열을 인간화하는 특정 방법을 개시한다. 미국 특허 6,572,857 및 이에 상응하는 EP 0807125는 IOR-T1 및 Tlh (인간화 된 IOR-T1)의 서열을 개시한다. PCT/IN2008/00562, 및 관련 미국 특허 8,524,233 “단일클론항체 및 그의 방법”은 NS0 세포에서 항-CD6 항체의 생산을 개시하고 있으며, 이는 본원에서 서열번호 1 및 2로 제공된 중쇄 및 경쇄를 갖는다. 상기 항체는 비록 원래의 T1h와 서열이 다르지만, 해당 특허에서 T1h로도 언급하였다. 상기 항체의 INN 이름은 이톨리주맙이다. 이톨리주맙은 마우스 유래 NS0 세포주 및 중국 햄스터 난소(Chinese Hamster Ovary, CHO) 세포에서 생산되며, 본원에서는CHO 세포에서 생산된 경우 상표명 EQ001로, N20 세포에서 생산된 경우 상표명 ALZUMAb으로 지칭된다. EQ001 (즉, CHO 세포에서 생산된 이톨리주맙)은 또한 당 업계에서 “Bmab-600”으로 알려져 있다. 본원의 다양한 실시예에서, 우리는 항체 자체를 이것의 생산 방법에 관계없이 INN 이름인 이톨리주맙으로 지칭한다. 따라서, 본원에서 사용된 용어 이톨리주맙은 각각 이톨리주맙과 동일한 서열을 갖는 ALZUMAb 및 EQ001을 포함한다. 이톨리주맙 (및 EQ001/ALZUMAb)의 가변 중쇄 (VH) 및 가변 경쇄 (VK)의 아미노산 서열은 각각 본원의 서열번호 1 및 2로 제공된다. 이톨리주맙 (및 EQ001/ALZUMAb)의 VH 및 VK의 뉴클레오티드 (DNA) 서열은 각각 본원에서 서열번호 3 및 4로 제공된다. 이톨리주맙 (및 EQ001/ALZUMAb) VH CDRs 1-3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 5-7로 제공된다. 이톨리주맙 (및 EQ001/ALZUMAb) VK CDRs 1-3의 아미노산 서열은 각각 서열번호 8-10으로 제공된다.

따라서, 항-CD6 항체는 서열번호 1 및 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로 구성된 항CD6 단일클론항체 일 수 있다.

항-CD6 항체는 서열 번호 3에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 또는 그의 보체로 구성된 항CD6 단일클론항체; 및 (b) 서열 번호 4에 제시된 뉴클레오티드 서열 또는 그의 보체를 포함하는 핵산 분자일 수 있다.

항-CD6 항체는 서열번호 1및 2에 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 80% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역을 포함하는 항-CD6 단일클론항체일 수 있다.

항-CD6 항체는 CD6에 특이적으로 결합하고 적어도 약 65%의 아미노산 서열 동일성 또는 상동성, 적어도 약 70%의 아미노산 서열 동일성 또는 상동성, 적어도 약 75%의 아미노산 서열 동일성 또는 상동성, 적어도 약 80%의 아미노산 서열 동일성 또는 상동성, 적어도 약 85%의 아미노산 서열 동일성 또는 상동성, 적어도 약 90%의 아미노산 서열 동일성 또는 상동성, 적어도 약 95%의 아미노산 서열 동일성 또는 상동성, 적어도 약 98%의 아미노산 서열 동일성 또는 상동성, 적어도 약 99%의 아미노산 서열 동일성 또는 상동성을 포함하는 서열 번호 1&2로 대표되는 아미노산 잔기에 상응하는 부분이다.

항-CD6 항체는 EQ001 중쇄 CDR1 : GFKFSRYAMS (서열번호: 5); EQ001 중쇄 CDR2 : TISSGGSYIYYPDSVKG (서열번호: 6); EQ001 중쇄 CDR3 : RDYDLDYFDS (서열번호: 7); EQ001 경쇄 CDR1 : KASRDIRSYLT (서열번호: 8); EQ001 경쇄 CDR2 : YATSLAD(서열번호: 9); EQ001 경쇄 CDR3 : LQHGESP (서열번호: 10); 및 그의 결합에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 CDR을 포함할 수 있다.

특정 실시예에서, 항-CD6 항체는 서열번호: 5-10으로 제공된 EQ001 CDR의 각각을 포함한다. 특정 실시예에서, 항-CD6 항체는 서열번호: 5-10으로 제공된 EQ001 CDR의 각각을 포함하는 인간화 항체이다. 특정 실시예에서, 항-CD6 항체는 서열번호: 5-10으로 제공된 EQ001 CDR 각각을 포함하는 인간화 IgG 항체이다. 특정 실시예에서, 항-CD6 항체는 서열번호: 5-10으로 제공된 EQ001 CDR 각각을 포함하는 인간화 IgG1 항체이다. 특정 실시예에서, 항-CD6 항체는 CHO 세포에서 생산된 인간화 항체이고, 여기서 인간화 항체는 서열번호: 5-10으로 제공된 EQ001 CDR 각각을 포함한다.

항-CD6 항체는 UMCD6 mAh (Li et al., PNAS March 7, 2017, vol. 114, no. 10, 2687-2692, 그 전체가 본원에 참조로 포함됨) 및 표2에 나열된 임의의 항체 중 하나에서 선택될 수 있다.

표 2: 항-CD6 항체

항-CD6 항체는 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제 8,524,233호에 개시된 T1h 일 수 있다.

항-CD6 항체는 이톨리주맙일 수 있다. 항-CD6 항체는 EQ001 일 수 있다.

항-CD6 항체는 기탁번호 ECACC 96112640로 ECACC에 기탁된 하이브리도마 IOR-T1 A에 의해 분비되어 생산된 항체일 수 있다.

항-CD6 항체는 T 세포 표면의 CD6에 결합할 수 있다. 항-CD6 항체는 T세포 표면의 CD6의 도메인 1, 도메인 2 또는 도메인 3에 결합할 수 있다. 특정 실시예에서, 항-CD6은 CD6의 도메인 3에 결합한다. 항-CD6 항체의 T 세포 표면의 CD6에 대한 결합은 T 세포의 활성을 조절할 수 있다. 특정 측면에서, T 세포 표면의 CD6에 대한 항-CD6 항체의 결합은 T 세포의 활성 및/또는 이동을 조절한다. 특정 측면에서, T 세포 표면의 CD6에 대한 항-CD6 항체의 결합은 T 세포의 폐 조직 내 및 이를 통한 이동을 조절한다.

항-CD6 항체 (예, EQ001)는 항-CD6 약학적 조성물로서 대상체에게 전달될 수 있다.

항-CD6 항체의 전달에 적합한 약학적 조성물 및 이의 제조 방법은 당업자에게 있어 쉽게 명백할 것이다. 이러한 조성물 및 이의 제조 방법은 예를 들어, 전체가 본원에 참조로 포함된 Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)에서 찾을 수 있다. 항-CD6 항체를 함유하는 약학적 조성물 역시 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 항-CD6 항체는 ETS 특허. 앱. 제 12/25,449 (ETS20100047242) 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.

본 발명의 약학적 조성물은 활성 약학적 제제(예, EQ001과 같은 항-CD6 항체) 및 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 계면 활성제 및 또는 비히클을 포함할 수 있다.

약학적 조성물은 항-CD6 항체 (또는 그의 항원 결합 단편) 및 담체, 부형제, 희석제, 항산화제, 방부제, 착색제, 방향 및 희석 제제, 유화제, 현탁제, 용매, 충전제, 증량제, 완충제, 전달 비히클, 긴장성 작용제, 공용매, 습윤제, 착화제, 완충제, 항균제 및/또는 계면활성제로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 제제를 포함할 수 있다. 이러한 제제는 당 업계에 공지되어 있으며 (see, e.g., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)), 전체가 본원에 참조로 포함된다.

본 발명은 또한 환자에게 항-CD6 항체 (예, EQ001) 또는 그의 항원 결합 부분을 제2 활성제, 하나 또는 그 이상의 천식 관련 증상을 예방 하거나 약화시킬 수 있는 장치 또는 절차와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 조합 요법을 포함한다. 본 맥락에서 “병용 투여”는 (1) 동일한 단일 제형의 일부; (2) 개별적으로, 그러나 동일한 치료 프로그램 또는 요법의 일부로서, 반드시 그런 것은 아니지만 일반적으로 같은 날에 투여하는 것을 의미한다.

앞서 언급한 바와 같이, EQ001 (또는 다른 항-CD6 항체)은 일부 측면에서 단일요법으로 단독으로 또는 일부 측면에서 조합 요법으로 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 본원에 개시된 EQ001(또는 다른 항-CD6 항체) 중 임의의 하나(예, EQ001)는 본원에 기재된 방법에 따라 환자에게 투여하기 위한 것이며, 병용 요법으로서 하나 또는 그 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, EQ001 (또는 다른 항-CD6 항체)은 염증 또는 자가면역 질환의 치료를 위한 다른 제제와의 병용 요법으로 환자에게 투여될 수 있다. 병용 요법은 스테로이드 또는 면역억제제로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는 제제와 EQ001(또는 다른 항-CD6 항체)의 투여를 포함할 수 있다. 상기 스테로이드는 코르티코스테로이드 일 수 있다. 상기 코르티코스테로이드는 프리드니손 일 수 있다.

EQ001 (또는 다른 항-CD6 항체)은 그러한 항-염증제 또는 자가면역 질환 제제 중 하나 이상과 전, 후 또는 동시에 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 이러한 조합은 치료에서의 부가적 또는 상승적 활성을 포함하는 상당한 이점을 제공할 수 있다.

다양한 실시예에서, 본원에 개시된 조성물 및 방법, 예를 들어, EQ001(또는 다른 항-CD6 항체)의 유효량 또는 EQ001(또는 다른 항-CD6 항체)을 포함하는 조성물(예, 제약 조성물)을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 천식 치료를 위한 방법이다.

EQ001 (또는 다른 항-CD6 항체)은 약학적 조성물로 투여될 수 있다. CD6- ALCAM 경로 억제제는 하나 또는 그 이상의 다른 치료제의 전, 후 및/또는 동시에 투여될 수 있다. 하나 또는 그 이상의 다른 치료제와 동시에 투여되는 경우, 이러한 투여는 동시에 (예, 단일 조성물로) 또는 두개 이상의 개별 조성물을 통해 선택적으로 동일 또는 상이한 투여 방식(예, 국소, 전신, 경구, 정맥주사 등)을 통해 이루어질 수 있다.

EQ001 (또는 다른 항-CD6 항체) 및/또는 다른 치료 제제의 투여는 치료 제제에 대한 임의의 투여 방식을 통해 달성될 수 있다. 이러한 방식은 경구, 비강, 비경구, 경피, 피하, 질, 구강, 직장 또는 국부 투여 방식과 같은 전신 또는 국소 투여를 포함한다.

본원에 기술된 사용 방법에서의 투여를 위해, EQ001(또는 다른 항CD6 항체)은 투여 전에 비-독성, 약학적으로 허용되는 담체 물질(예, 생리식염수 또는 인산화염-완충 식염수)과 혼합될 수 있으며, 임의의 의학적으로 적절한 절차, 예를 들어 정맥 내 또는 동맥 내 주사와 같은 비경구 투여 (예, 주사)를 이용하여 투여된다.

본 발명에 따라 사용되는 EQ001 (또는 다른 항-CD6 항체)의 제형은 원하는 순도를 갖는 항체를 동결 건조된 제형 또는 수용액 각각의 형태로 임의의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합하여 제조할 수 있다. 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용되는 투여량 및 농도에서 대상체에게 무독성이며, 인산염, 시트르산염 및 기타 유기산과 같은 완충 용액; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 산화방지제; 옥타데실 디메틸 벤질 염화암모늄과 같은 방부제; 염화 헥사메토늄; 염화벤잘코늄; 염화벤제토늄; 페놀; 부틸 또는 벤질알코올; 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜타놀 또는 m-크레졸; 저분자량 (약10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역 글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈 같은 친수성 중합체; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 라이신과 같은 아미노산; 단당류, 이당류 및 포도당, 만노스 또는 덱스트린을 포함한 기타 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트제; 수크로스, 만니톨, 트레할로오스 또는 소르비톨과 같은 당; 나트륨과 같은 염-형성 계수-이온; 금속 복합물(예를 들어, Zn-단백질 복합물); 및/또는 TWEEN™, PLURONICS™, 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 같은 비-이온성 계면활성제를 포함한다.

EQ001 (또는 다른 항-CD6 항체)은 또한 각각 콜로이드 약물 전달 시스템(예, 리포좀, 알부민, 마이크로 스피어, 마이크로 에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐) 또는 매크로에멀젼에서 코아세르베이션 기술로서 또는 계면중합법으로서 준비된 마이크로캡슐, 예를 들어 히드록시 메틸 셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메타크릴산메틸) 마이크로캡슐에 의해 포획될 수 있다.

지속-방출 제제가 준비될 수 있다. 지속-방출 제제의 적합한 예는 EQ001 (또는 다른 항-CD6 항체)을 포함하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 상기 매트릭스는 예를 들어, 필름 또는 마이크로캡슐과 같은 성형품의 형태로 존재한다. 지속-방출 매트릭스의 예로는 폴리에스테르, 하이드로겔, L-글루탐산의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트 및 분해성 젖산-글리콜 산 공중합체가 포함된다.

EQ001 (또는 다른 항CD6 항체)은 공지된 방법에 따라, 예를 들어 볼루스로서 정맥 내 투여 또는 일정 기간에 걸친 연속 주입으로서 근육 내, 복강 내, 뇌척수액 내, 피하의, 관절 내, 활액 내, 경막 내 또는 구강 경로를 통해 대상체에 투여될 수 있다. 일부의 경우에, EQ001 (또는 다른 항-CD6 항체)은 정맥 내 또는 피하 투여가 바람직하다.

의도된 투여 방식에 따라, 개시된 화합물 또는 약학적 조성물은 예를 들어, 주사제, 정제, 좌약, 알약, 서방형 캡슐, 엘릭시르제, 틴크제, 에멀전, 시럽, 분말, 액상, 현탁액 또는 이와 같은 것이며, 때로는 단위 투여량 및 기존의 약학적 관행과 일치하는 것과 같은 고체, 반고체 또는 액상 제형일 수 있다. 마찬가지로, 이들은 또한 정맥 내, 복강 내, 피하 또는 근육 내 형태로 투여될 수 있으며, 모든 사용 형태는 제약 분야의 숙련자에게 잘 알려진 형태를 사용하여 투여될 수 있다. EQ001 (또는 다른 항-CD6 항체) (단독 또는 예를 들어, 본 개시 내용에 따른 또 다른 치료제와 조합하여)의 전달에 적합한 약학적 조성물 및 이들의 제조 방법은 당업자에게 용이하게 명백 할 것이다. 이러한 조성물 및 이들의 제조 방법은 예를 들어 전체가 본원에 포함된 Remington's Pharmaceutical Sciences, l9th Edition (Mack Publishing Company, 1995)에서 찾을 수 있다.

EQ001 (또는 다른 항-CD6 항체)을 사용하는 용량 용법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 질병; 치료할 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 또는 간 기능; 및 사용되는 특정 개시 화합물을 포함하는 다양한 요인에 따라 선택된다. 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 의사 또는 수의사는 상태의 진행을 예방, 대응 또는 저지하는데 필요한 약물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 EQ001의 치료적 유효량에 대한 모범적이고, 비-제한적인 범위는 대상체 체중 당 약 0.01-100 mg/kg, 예를 들어 약 0.01-25 mg/kg이다. 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 전문 의료진은 요구되는 약학적 조성물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사는 EQ001(또는 다른 항-CD6 항체)의 용량을 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 것보다 낮은 수준에서 시작하고 원하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점진적으로 늘릴 수 있다.

한 실시예에서 EQ001 (또는 다른 항-CD6 항체)은 대상체 체중 kg 당 1 내지 500 mg, 예를 들어 20 내지 200 mg/kg의 주간 용량 주입에 의해 투여된다. 이러한 투여는 예를 들어 1 내지 8회, 예컨대 3 내지 5회 반복될 수 있다. 대안적으로, 투여는 2 내지 24시간 예를 들어 2 내지 12시간에 걸쳐 연속 주입에 의해 수행될 수 있다.

한 실시예에서 EQ001 (또는 다른 항-CD6 항체)는 0mg 내지 200mg 주간 용량으로 최대 7회, 예를 들어 4 내지 6회 투여된다. 투여는 2 내지 24시간 예를 들어 2 내지 12시간에 걸쳐 연속 주입에 의해 수행될 수 있다. 이러한 요법은 필요에 따라 1회 이상 예를 들어 6개월 또는 2개월 후에 반복될 수 있다.

이들 조합 요법의 일부 측면에서, 제 2 활성제는 면역계를 조절할 수 있는 하나 또는 그 이상의 제제이다. 이들 조합 요법의 일부 측면에서, 제 2 활성제는 하나 또는 그 이상의 면역 억제제이다. 이들 조합 요법의 일부 측면에서, 제 2 활성제는 하나 또는 그 이상의 베타 작용제이다.

이들 조합 요법의 일부 측면에서, 제 2 활성제는 하나 이상의 단기 작용하는 베타 작용제이다. 이들 조합 요법의 일부 측면에서, 제 2 활성제는 알부테롤이다. 일부 측면에서, 알부테롤은 에어로졸 분말; 액상; 캡슐; 및 분말 현탁액으로부터 선택되는 제형으로 투여된다. 이들 조합 요법의 일부 측면에서, 제 2 활성제는 스테로이드 예를 들어, 코르티코스테로이드이다. 일부 측면에서, 상기 코르티코 스테로이드는 다음의 정제로부터 선택된 투여 형태로 투여된다: 지연 방출 캡슐; 연장 방출 정제; 연장 방출 캡슐; 시럽; 용액; 일릭서; 현탁액; 지연 방출 정제; 액상; 및 붕해 정제

이들 조합 요법의 일부 측면에서, 제 2 활성제는 이프라트라피움이다. 일부 측면에서, 상기 이프라트라피움은 스프레이 제형으로 투여된다.

이들 조합 요법의 일부 측면에서, 제 2 활성제는 다이프로피온 산베클로메타손; 부데소니드; 플루니솔라이드; 프로파노산 플루티카손; 모메타손 푸로에이트; 트리암시놀론아세토니드; 덱사메타손; 히드로코르티손; 메틸프리드니손; 프레드니솔; 프리드니손; 포모테롤 푸마레이트; 살메테롤 지나포에이트; 알부테롤 설페이트; 이소에타린 염산염; 이소프로테레놀 염산염; 레바부테롤 염산염; 필부테롤 아세트산염; 황산테르부탈린; 이프라트라피움 브로민화물; 몬테카스트 나트륨; 자필루카스트; 질루톤; 옥시트리필린; 테오필린; 크로몰린 나트륨; 네도크로밀 나트륨; 오말리주맙; 플루티카손과 살메테롤을 포함하는 복합 약물; 지나포에이트 (흡입 스테로이드 + 오래 지속되는 베타-2 작용제)를 포함하는 복합 약물; 부데소니드와 포모테롤 푸마레이트(흡입 스테로이드 + 장기 작용 베타-2 작용제)를 포함하는 복합 약물; 프로파노산 플루티카손과 살메테롤 지나포에이트 (흡입 스테로이드 + 장기 작용 베타-2 작용제)를 포함하는 복합 약물; 부데소니드와 포모테롤 푸마레이트(흡입 스테로이드 + 장기 작용 베타-2 작용제)를 포함하는 복합 약물; 이프라트라피움 브로민화물과 알부테롤 설페이트를 포함하는 복합 약물; 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 제제를 포함한다.

일부 측면에서, 본 발명은 또한 환자에게 항-CD6 항체(예, EQ001) 또는 그의 항원 결합 부분을 삽관, 기계적 인공호흡, 산소 요법 및 이의 조합으로부터 선택된 절차와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 조합 요법을 포함한다. 이러한 절차는 또한 본원에 개시된 조합 요법에 유용한 언급한 추가 제제 중 임의의 하나 또는 그 이상과 조합하여 대상체에게 투여될 수 있다.

특정 측면에서, 항-CD6 항체 (예, EQ001) 또는 그의 항원 결합 부분을 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있는 본원에 개시된 방법은 하나 또는 그 이상의 천식 관련 증상의 치료를 제공할 수 있다.

최적의 투여량 및 투여 요법은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며 특정 제제의 약역학적 특성, 투여 시간 및 방식, 제제의 강도 및 질병 상태의 진행에 딸라 달라질 것이다 (질병의 증상의 성격과 정도 포함). 또한 환자의 성별, 나이, 체중, 식이 용법, 신체 활동 및 수반되는 질병을 포함하여 치료중인 특정 환자와 관련된 요인으로 인해 복용량 및/또는 요법을 조정할 필요가 있다.

본 명세서에 언급되거나 임의의 출원 데이터 시트에 열거된 모든 ET.S. 특허, ET.S. 특허 출원 간행물, ET.S. 특허 출원, PCT 특허 출원, PCT 특허 출원 간행물, 해외 특허, 해외 특허 출원 및 비-특허 공보는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 전술한 바로부터, 본 발명의 특정 실시예가 예시의 목적으로 여기에 설명되었지만, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 수정이 이루어질 수 있다는 것을 이해할 것이다.

실시예 1

CD6 발현은 인간 치명적인 천식 환자에서 현저하게 증가되어 있다.

결과 요약: 치명적인 천식 환자로부터 채취한 폐 조직은 CD6⁺의 대조군과 비교하여 ALCAM을 과발현하는 점막 고유층으로의 높은 침윤을 나타낸다.

폐는 치명적인 천식 환자 또는 비-천식 환자로부터 각각 신선하게 수득되었다. 조직 샘플을 고정하고 면역형광법으로 CD6, ALCAM 발현을 염색하였다. 치명적인 천식 환자의 점막 고유층에서 ALCAM 발현은 상승하였다; 반면 비-천식 대조군의 점막 고유층에서 ALCAM 발현은 없었다. ALCAM 염색 영역은 이러한 폐에서 침윤성 CD6⁺ 세포의 높은 수준에 위치되어 있다(도 2). 이는 중증 천식이 CD6⁺T 세포에 의한 침윤과 관련이 있고 ALCAM 발현은 중증/치명적인 천식 동안 CD6⁺세포가 폐로 이동/침투하는데 포함될 수 있다. 대조적으로, 이전 연구는 ALCAM이 알레르기성 천식 모델에서 알레르겐에 노출된 동물의 폐 조직에서 증가하는 메탈로프로테아제-매개 ALCAM 발산으로 인해 감소된다는 것을 입증하였다.

실시예2

결과 요약: 공개적으로 사용 가능한 RNASeq 데이터세트의 신규한 분석은 중증 천식 환자가 중등 천식 환자 및 비-천식자와 비교하여 상당히 높은 수준의 CD6을 발현함을 확인한다.

RNA 데이터는 2개의 종적 전향적 임상 연구의 일부로서 기관지에 의해 수득된 세포 펠렛으로부터 수득하였다:

·BOBCAT 연구 (Arron et al., Eur Respir J. 2014 Feb;43(2):627-9)

·MAST 연구 (Simpson et al., Nat Immunol. 2014 Dec;l5(l2): 1162-70)

이들 샘플의 전사체는 RNASeq에 의해 결정되었고 각 샘플에 대한 모든 개별 유전자에 매핑되는 전사 판독 수로 구성된 데이터 세트가 공개 데이터베이스에서 이용가능하다 (Sun et al., Sci Signal. 2015 Dec 1;8(405)).

우리는 대조군 대 중등 대 중증 천식 환자에서의 CD6 발현 비교를 연구하기 위해 생물정보학을 이용하여 문헌을 조사하였고, 우리의 분석은 상당히 높은 수준의 CD6 발현을 나타내는 중증 천식 환자를 통해 CD6 발현 수준에 있어 상당한 차이가 있음을 입증하였다(도 3B). 유사하게, 비록 CD4 발현에서 뚜렷한 증가는 관찰되지 않았지만 중등 및 건강한 환자 보다 중증 천식 환자는 상당히 높은 수준의 CD4를 발현하였다(도 3A). 수반되는 증가는 중증 천식 환자의 폐에서 CD6⁺ T 세포의 증가를 보여준다. 따라서 이러한 데이터는 중증 천식 환자에서 증가된 T 세포 침윤으로 인해 폐에서 CD6⁺ T 세포가 증가했음을 나타낸다.

대조군 대 중등 대 중증 천식 환자에서 Th17 마커 및 사이토카인의 발현을 비교한 분석은 중증 천식 환자에서 Th17 세포의 증가 뿐만 아니라 CD6 과 Th17 세포 사이의 연관성을 나타내는 CCR6 (도 3C), CCR4 (도 3D), KLRB1 (도 3E), IL-17A (도 3F), 및 IL-17F (도 3G) 발현 수준의 현저한 차이를 입증하였다.

동일한 데이터 세트를 이용하여, 천식 유형에 관계없이 모든 천식 환자에 대해 수행된 편향되지 않은 클러스터 분석은 중증 천식 환자의 하위그룹이 높은 CD6및 유사한 유전자 발현 프로파일을 모두 가지고, 구분되는 환자 프로파일이 높은 CD6 발현과 연관될 수 있음을 제안한다(도 4A 및 도 4B).

저자들은 이 데이터 세트에서 CD6 발현을 시험한 이전 분석이나 중증 천식에서 CD6 발현이 증가하였다는 이전 보고서를 알지 못한다. 이 데이터는 스테로이드 치료가 잘 되지 않는 중증 천식 환자에서 폐 내 CD6 발현이 높다는 것을 입증한다. 따라서, 이러한 데이터는 중증 천식(예, Th1/Th17 T세포에 의해 유발됨)을 치료하기 위한 CD6 억제의 사용을 뒷받침하는 최초의 증거로 존재한다.

특히, 알레르기성 천식은 스테로이드 치료에 잘 반응하는 비록 Th2-매개 반응일지라도 T 세포 성분 또한 포함한다. 따라서, 우리는 CD6가 중증 및 알레르기성 천식 모두에 대해 효과적인 치료를 위한 실행 가능한 표적이 될 수 있는지 여부를 결정하려 하였다; (1) 장기간 스테로이드 사용의 부작용으로 인한 환자의 순응 문제를 최소화한다. (2) 천식의 모든 형태에 편리한 단일 약품 치료를 제공하고; (3) 환자의 천식 내재형(예, Th2에서 Th2/Th17 또는 Th1/Th17)이 바뀌더라도 환자가 계속 사용할 수 있는 치료법을 제공한다.

실시예 3

CD6 억제는 알레르기성 및 중증 천식에 대한 실행 가능한 치료법이다.

결과 요약: 알레르기성 천식의 마우스 모델에서, CD6차단은 Th2-매개 질병의 효과적인 면역 조절제임이 입증되었다.

도 5A 및 도B는 각각 알레르기성 천식 실험에 사용된 실험 그룹 및 프로토콜을 보여준다. 간단하게, 알레르기성 천식은 항 OVA Th2 유도 면역 반응을 유도하는 OVA/알룸 0일 및 14일 백신 접종을 통해 오브알부민(OVA)에 대한 감작으로 유도되었다. 23일, 25일 및 27일에 마우스는 항 인 간CD6 항체인 이톨리주맙과 유사한 특성을 가진 CD6 도메인 1에 결합하는 EQ001에 대한 마우스 대리체인 항 마우스 CD6 Sc-도메인 1 항체(mCD6D1)로 처리되었다. 그 후, 감작된 마우스는 25-27일에 OVA로 비강 내 시도되었고, 폐 내 세포 및 사이토카인을 평가를 위해 28일에 종료되었다.

시도동안 CD6 차단은 세기관지 세척액(BALF)(도 5C)에서 Th2 사이토카인, IL-4, IL-5 및 IL-13의 수준을 감소시키며, 폐 세포 내의 보통의 감소를 수반하고, 이는 Th2 반응에서 CD6 차단의 억제 효과를 시사한다.

Th2 반응에 영향을 미치는 CD6 차단능을 추가로 뒷받침하기 위해, 우리는 OVA 백신 접종의 고전적 Th2 모델에서의 그 영향을 시험하였다. 도 6A 및 6B는 이 실험에 사용된 각각의 실험 그룹 및 프로토콜을 보여준다. 간단하게, 마우스는0 및 14일에 OVA/알룸으로 백신 접종되었고 -1일부터 16일까지 항 CD6으로 매주 2회 처리되었다. 19일에, 마우스는 항-OVA 항체 반응을 조사하기 위해 희생되었다. 예방적 CD6 차단은 OVA 특이적 IgE 생산을 억제하여, Th2 반응에서 CD6 경로의 효과를 입증하였다(도 6C).

따라서, 종합해 보면, 이러한 데이터는 CD6 차단이 Th2 매개 알레르기성 천식에 대해 급성 및 예방적으로 실행 가능한 치료임을 입증한다. 그리고, 본원의 데이터와 알려진Th1/Th17 형 T세포의 활성화 및 이동을 억제하는 EQ001과 같은 항-CD6 항체의 능력을 종합해 보면, CD6 억제(예, EQ001 사용)가 중증 및 알레르기성 천식을 모두 치료할 수 있음을 뒷받침한다.

실시예4

중증 천식 모델에서 항-CD6 항체의 효능

마우스는 1, 3 및 5일에 비강 내로 25 ug의 HDM으로 감작되었다. 마우스는 5일 동안 휴식하고 이후 시험 세트 사이에 4일의 휴식과 함께 25 ug HDM으로 3번의 연속적 시험을 포함하는 3번의 시험 세트를 받았다. 다음 2번의 시험에서만 25 ug HDM이다. 4 mg/kg농도의 덱사메타손(Dex), 또는 항-CD6 항체 시험품의 양성 치료 대조군은 시험 첫 날부터 복강 내 투여되고 이후Dex에 대해 3일마다 및 항-CD6 항체에 대해 격일로 반복되었다.

실시예5

천식 모델에서 항-CD6 항체의 효능

다중 T 세포 아형을 표적으로 할 수 있는 CD6 차단의 능력으로 인해, CD6 억제는 Th1/Th17 표현형이 가능한 STAT6^-/- 마우스에서 생성된 천식 모델 뿐 아니라HDM-유도, HDM+LPS 유도, 바퀴벌레-유도 및 알타나리아 알테르나타-유도 천식 모델을 포함하는 많은 천식 모델에서의 효능을 나타낼 것으로 예상되었다. 따라서, 600 ug에서 10 ug까지 범위에서 항-CD6 항체의 용량을 테스트하기 위해 여러 모델이 사용된다(표 3).

표 3: 추가 마우스 모델

이들 실험 결과는 CD6억제가 천식의 Th1/Th17; Th2 및 T2/Th17 형태를 억제하는데 효과적임을 입증할 것이다. 따라서, 본 개시 내용은 중증 및 알레르기성 천식의 치료를 위한 항-CD6 항체의 개발을 뒷받침한다.

실시예 6

조직 샘플의 분석

조직 샘플은 실시예 4 및 5의 프로토콜을 완료 후 수집되고 다음 절차에 따라 분석된다.

모든 마우스의 체중과 임상 점수는 각 승인된 동물실험윤리위원회(IACUC) 프로토콜에 따라 매일 수집된다.

최종 알레르기 시험 24시간 후, 마우스가 마취되고 세기관지 세척 (BAL)이 수행되었다. BAL 용액을 얻기 위해 각 마우스의 왼쪽 기관지는 묶고 오른쪽 엽은 0.7ml의 멸균 PBS로 세척하였다. 총 BAL 세포 수는 트립판 블루 염색 및 표준 광학 현미경을 사용하여 결정되며, 750,00 BAL 유체 세포는 김자 염색을 사용하여 차등 세포 계수를 위해 깨끗한 유리 슬라이드에서 사이토스핀 한다.

BAL 유체는 상층액으로부터 세포를 분리하기 위해 원심분리된다. 상층액은 특정 세포 마커 및/또는 사이토카인의 식별을 위해 표준 사이토카인 에세이를 사용하여 분석되는 반면 세포는 표준 유세포 분석 방법으로 분석된다. 세척된 폐는 48시간 동안 고정 용액에 있은 후 T 세포 마커 (예, CD3, CD4, CD8) CD6, ALCAM및 CD6의 다른 알려진 또는 잠재적 리간드에 대한 과요오드산-쉬프(PAS) 염색, 헤마톡실린-에오신 염색, 및/또는 면역조직화 또는 면역형광 염색을 위해 파라핀포매될 때까지 70% 에탄올로 옮겨졌다.

상기 개시된 다양한 실시예는 추가 실시예를 제공하기 위해 결합될 수 있다. 본 명세서에서 언급 및/또는 출원 데이터 시트에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비 특허 공보는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 실시예의 양태는 추가 실시예를 제공하기 위해 다양한 특허, 출원 및 공보의 개념을 사용하기 위해 필요하다면 수정될 수 있다.

이들 및 다른 변경은 상기의 상세한 설명에 비추어 실시예에 적용될 수 있다. 일반적으로 다음의 청구항에서 사용되는 용어는 청구항을 명세서 및 청구항에 개시된 특정 실시예에 한정하도록 해석되지 않으며 가능한 모든 실시예 및 그와 같은 등가물의 전체 범위를 포함하도록 해석되어야 한다. 따라서, 청구범위는 개시에 의해 제한되지 않는다.

<110> Equillium, Inc. Connelly, Stephen Ng, Cherie <120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING SEVERE ASTHMA <130> EQIL-006/01WO 330372-2026 <150> US 62/636,092 <151> 2018-02-27 <160> 10 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - humanized T1h VH sequence <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Lys Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Asp Tyr Asp Leu Asp Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 2 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - humanized T1h VL sequence <400> 2 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asp Ile Arg Ser Tyr 20 25 30 Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser 65 70 75 80 Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Gly Glu Ser Pro Phe 85 90 95 Thr Leu Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 3 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - humanized T1h VH nucleic acid sequence <400> 3 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttagtgaagc ctggagggtc cctgaaactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caagtttagt agatatgcca tgtcttgggt tcgccaggct 120 ccggggaaga ggctggagtg ggtcgcaacc attagtagtg gtggtagtta catctactat 180 ccagacagtg tgaagggtcg attcaccatc tccagagaca atgtcaagaa caccctgtat 240 ctgcaaatga gcagtctgag gtctgaggac acggccatgt attactgtgc aagacgagat 300 tacgacctgg actactttga ctcctggggc caaggcaccc ttgtcaccgt ctcctca 357 <210> 4 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - humanized T1h VL nucleic acid sequence <400> 4 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat cggtgggaga cagagtcact 60 atcacttgca aggcgagtcg ggacattaga agctatttaa cctggtacca gcagaaacca 120 gggaaagctc ctaagaccct gatctattat gcaacaagct tggcagatgg ggtcccgtcg 180 agattcagtg gcagtggatc tgggcaagat tattctctca ccatcagcag cctggagtct 240 gacgatacag caacttacta ctgtctacaa catggtgaga gtccattcac gctcggctcg 300 gggaccaagc tggaaatcaa a 321 <210> 5 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - humanized T1h VH CDR1 <400> 5 Gly Phe Lys Phe Ser Arg Tyr Ala Met Ser 1 5 10 <210> 6 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - humanized T1h VH CDR2 <400> 6 Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 7 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - humanized T1h VH CDR3 <400> 7 Arg Asp Tyr Asp Leu Asp Tyr Phe Asp Ser 1 5 10 <210> 8 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - humanized T1h VL CDR1 <400> 8 Lys Ala Ser Arg Asp Ile Arg Ser Tyr Leu Thr 1 5 10 <210> 9 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - humanized T1h VL CDR2 <400> 9 Tyr Ala Thr Ser Leu Ala Asp 1 5 <210> 10 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - humanized T1h VL CDR3 <400> 10 Leu Gln His Gly Glu Ser Pro 1 5

Claims

항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 서열번호: 1 및 2로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변영역을 포함하는, T 세포-매개 폐 염증을 억제하는 방법.
항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, T 세포-매개 폐 염증을 억제하는 방법.
항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 천식-유도 항원에 대한 반응으로 폐 조직 내로 및 통한 T 세포의 이동을 예방 또는 약화시키는 방법.
항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 천식의 증상 또는 중증도를 조절 또는 약화시키는 방법.
항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 T-세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 천식의 증상 또는 중증도를 조절 또는 약화시키는 방법.
상기 청구항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 천식은 중증 천식인, 방법.
상기 청구항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 천식은 혈액 호산구가 적거나 없는 것으로 특징되는 것인, 방법.
상기 청구항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 천식은 스테로이드 치료에 저항성 또는 불응성인, 방법.
상기 청구항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 천식은 호중구성 천식인, 방법.
상기 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 천식은 혼합성 염증 천식인, 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 천식은 저과립구성인, 방법.
상기 청구항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 T세포의 표면상의 상기 CD6 단백질에 결합하는 것인, 방법.
제12항에 있어서, 상기 T세포는 Th1, Th17, 또는 Th1 및 Th17 T 세포인, 방법.
상기 청구항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 EQ001 또는 EQ001의 항원 결합 단편인, 방법.
제 2항 내지 제 13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 CD6상의 도메인 1또는 3에 결합하는 것인, 방법.
제 1항 내지 제 13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 CD6 상의 도메인 3에 결합하는 것인, 방법.
상기 청구항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 T세포의 표면상의 상기 CD6 단백질에 결합하여 T세포의 활성 및/또는 이동을 조절하는 것인, 방법.
상기 청구항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 인간화 항체인, 방법.
제 2항 내지 제 13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 방법: UMCD6 mAb, 이톨리주맙 (EQ001), 표 2에 설명된 항-CD6 항체, 및 본원에 개시된 항-CD6 항체.
제 2항 내지 제 13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항-CD6 단일클론항체는 기탁번호 ECACC 96112640으로 ECACC에 기탁된 하이브리도마 IOR-T1A 분비에 의해 생산된 항체; 상기 분비 하이브리도마에 의해 생산된 상기 항체와 동일한 서열을 가지는 항체; 또는 상기 분비 하이브리도마에 의해 생산된 상기 항체와 동일한 CDR 서열을 가지는 항체인, 방법.
제2항 내지 제 20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항-CD6 단일클론항체 EQ001의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제21 항에 있어서, 상기 항원 결합 단편은 Fv, Fab, CDR1, CDR2, CDR3, CDR들의 조합, 가변 영역, 중쇄(들), 및 경쇄(들)로부터 선택되는 것인, 방법.
제 2항 내지 제 13 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 서열번호 5 내지 10으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 CDR 서열을 포함하는 것인, 방법.
제2항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 서열번호 1 및 2로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 방법.
제1항 또는 제24항에 있어서, 상기 서열번호: 1 및 2는 서열번호 3 및 4에 의해 인코딩 되는 것인, 방법.
제2항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 서열번호: 1로 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 VH 서열을 포함하는 것인, 방법.
제2항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 서열번호: 2로 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 VK 서열을 포함하는 것인, 방법.
제2항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 서열번호: 1로 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 VH 서열 및 서열번호: 2로 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 VK 서열을 포함하는 것인, 방법.
상기 청구항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 방법은 하나 또는 그 이상의 천식 관련 증상을 치료, 예방, 또는 약화시킬 수 있는 하나 또는 그 이상의 추가 제제를 더욱 포함하는 것인, 방법.
제29항에 있어서, 상기 추가 제제는 면역 체계를 조절할 수 있는 제제를 포함하는 것인, 방법.
제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 추가 제제는 면역억제제인 제제를 포함하는 것인, 방법.
제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 추가 제제는 지속성 베타 작용제, 속효성 베타 작용제 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 방법.
제 29항 내지 제 32항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 추가 제제는 알부테롤을 포함하는 것인, 방법.
제 33항에 있어서, 상기 알부테롤은 다음에서 선택되는 제형으로 투여되는 것인, 방법: 에어로졸 분말; 용액; 캡슐; 및 분말 현탁액.
제 29항 내지 제 34항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 추가 제제는 코르티코스테로이드를 포함하는 것인, 방법.
제35항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 흡입 제형으로 투여되는 것인, 방법.
제36항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 정제, 지연 방출 캡슐; 지속 방출 정제; 지속 방출 캡슐; 시럽; 용액; 엘릭시르; 현탁액; 지연 방출 정제; 액상; 및 붕해 정제로부터 선택된 제형으로 투여되는 것인, 방법.
제29항 내지 제37항 어느 하나의 항에 있어서, 상기 추가 제제는 이프라트로피움을 포함하는 것인, 방법.
제 38항에 있어서, 상기 이프라트리움은 스프레이 제형으로 투여되는 것인, 방법.
상기 청구항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 방법은 삽관, 기계적 인공호흡, 및/또는 산소요법의 투여를 더욱 포함하는 것인, 방법.
상기 청구항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용되는 염, 부형제 또는 비히클을 포함하는 약학적 조성물로서 투여되는 것인, 방법.
제41항에 있어서, 상기 조성물은 담체, 부형제, 희석제, 항산화제, 보존제, 착색제, 향미제 및 희석제, 유화제, 현탁제, 용매, 충전제, 증량제, 완충제, 전달 비히클, 등장화제, 공용매, 습윤제, 착화제, 완충화제, 항균제 및/또는 계면활성제로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 제제를 포함하는 것인, 방법.
항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 천식을 가진 대상체에서 T 세포-매개 폐 염증을 억제하는 방법으로서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 서열번호 1 및 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 천식은 혈액 호산구가 적거나 없는 것으로 특징되는, 방법.
제43항에 있어서, 상기 천식은 스테로이드 치료에 저항성 또는 불응성인, 방법.
제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 천식은 호중구성 천식인, 방법.
제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 천식은 혼합성 염증 천식인, 방법.
제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 천식은 저과립구성인, 방법.
제43항 내지 제47항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 T세포는 (i) Th1 T 세포, (ii) Th17 T 세포, 또는 (iii) Th1 및 Th17 T 세포로부터 선택되는 것인, 방법.
제43항 내지 제48항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 대상체는 ≤300 세포/㎕의 혈액 호산구 수를 가지는 것인, 방법.
제43항 내지 제49항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 대상체는 비-알레르기성 천식을 가지는 것인, 방법.
제43항 내지 제50항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항-CD6 항체는 EQ001인, 방법.
대상체에게 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하는 천식을 가진 대상체에 T 세포-매개 폐 염증을 억제하는 방법으로서, 상기 천식은 혈액 호산구가 적거나 없는 것으로 특징되는, 방법.
항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 천식을 가진 대상체에서 T 세포-매개 폐 염증을 억제하는 방법으로서, 상기 천식은 혈액 호산구가 적거나 없는 것으로 특징되는, 방법.
항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 천식의 증상 또는 중증도를 조절 또는 약화시키는 방법으로서, 상기 천식은 혈액 호산구가 적거나 없는 것으로 특징되는, 방법.
항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 T-세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 천식의 증상 또는 중증도를 조절 또는 약화시키는 방법으로서, 상기 천식은 혈액 호산구가 적거나 없는 것으로 특징되는, 방법.
제52항 내지 제55항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 천식은 스테로이드 치료에 저항성 또는 불응성인, 방법.
제52항 내지 제55항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 천식은 호중구성 천식인, 방법.
제52항 내지 제55항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 천식은 혼합성 염증 천식인, 방법.
제52항 내지 제55항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 천식은 저과립구성인, 방법.
제52항 내지 제59항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 T세포는 (i) Th1 T 세포, (ii) Th17 T 세포, 또는 (iii) Th1 및 Th17 T 세포로부터 선택되는 것인, 방법.
제52항 내지 제60항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 대상체는 ≤300 세포/㎕의 혈액 호산구 수를 가지는 것인, 방법.
제52항 내지 제61항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 대상체는 비-알레르기성 천식을 가지는 것인, 방법.
제52항 내지 제62항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 천식은 중증 천식인, 방법.
제52항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 천식은 중증 천식인, 방법.
제52항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 EQ001 또는 항원 결합 단편인, 방법.
제52항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항-CD6 항체는 EQ001인, 방법.
제52항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 CD6상의 도메인 1또는 3에 결합하는 것인, 방법.
제52항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 CD6 상의 도메인 3에 결합하는 것인, 방법.
제52항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 방법: UMCD6 mAb, 이톨리주맙 (EQ001), 표 2에 설명된 항-CD6 항체, 및 본원에 개시된 항-CD6 항체.
제52항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항-CD6 단일클론항체는 기탁번호 ECACC 96112640으로 ECACC에 기탁된 하이브리도마 IOR-T1A 분비에 의해 생산된 항체; 상기 분비 하이브리도마에 의해 생산된 상기 항체와 동일한 서열을 가지는 항체; 또는 상기 분비 하이브리도마에 의해 생산된 상기 항체와 동일한 CDR 서열을 가지는 항체인, 방법.
제52항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 서열번호 5 내지 10으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 CDR 서열을 포함하는 것인, 방법.
제52항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 서열번호 1 및 2로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 방법.
제72항에 있어서, 상기 서열번호: 1 및 2는 서열번호 3 및 4에 의해 인코딩 되는 것인, 방법.
제52항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 서열번호: 1로 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 VH 서열을 포함하는 것인, 방법.
제52항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 서열번호: 2로 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 VK 서열을 포함하는 것인, 방법.
제52항 내지 제63항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 서열번호: 1로 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 VH 서열 및 서열번호: 2로 제시된 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 VK 서열을 포함하는 것인, 방법.
제52항 내지 제76항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항원 결합 단편은 Fv, Fab, CDR1, CDR2, CDR3, CDR들의 조합, 가변 영역, 중쇄(들), 및 경쇄(들)로부터 선택되는 것인, 방법.
제52항 내지 제77항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 T세포의 표면상의 상기 CD6 단백질에 결합하는 것인, 방법.
제52항 내지 제78항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 T세포의 표면상의 상기 CD6 단백질에 결합하여 T세포의 활성 및/또는 이동을 조절하는 것인, 방법.
제52항 내지 제79항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 방법은 하나 또는 그 이상의 천식 관련 증상을 치료, 예방, 또는 약화시킬 수 있는 하나 또는 그 이상의 추가 제제를 더욱 포함하는 것인, 방법.
제80항에 있어서, 상기 추가 제제는 면역 체계를 조절할 수 있는 제제를 포함하는 것인, 방법.
제80항 또는 제81항에 있어서, 상기 추가 제제는 면역억제제인 제제를 포함하는 것인, 방법.
제80항 내지 제82항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 추가 제제는 지속성 베타 작용제, 속효성 베타 작용제또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 방법.
제80항 내지 제83항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 추가 제제는 알부테롤을 포함하는 것인, 방법.
제84항에 있어서, 상기 알부테롤은 다음에서 선택되는 제형으로 투여되는 것인, 방법: 에어로졸 분말; 용액; 캡슐; 및 분말 현탁액.
제80항 내지 제82항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 추가 제제는 코르티코스테로이드를 포함하는 것인, 방법.
제86항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 흡입 제형으로 투여되는 것인, 방법.
제80항에 있어서, 상기 추가 제제는 이프라트로피움을 포함하는 것인, 방법.
제88항에 있어서, 상기 이프라트리움은 스프레이 제형으로 투여되는 것인, 방법.
제80항 내지 제89항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 방법은 삽관, 기계적 인공호흡, 및/또는 산소요법의 투여를 더욱 포함하는 것인, 방법.
제80항 내지 제90항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 항-CD6 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용되는 염, 부형제또는 비히클을 포함하는 약학적 조성물로서 투여되는 것인, 방법.
제91항에 있어서, 상기 조성물은 담체, 부형제, 희석제, 항산화제, 보존제, 착색제, 향미제및 희석제, 유화제, 현탁제, 용매, 충전제, 증량제, 완충제, 전달 비히클, 등장화제, 공용매, 습윤제, 착화제, 완충화제, 항균제및/또는 계면활성제로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 제제를 포함하는 것인, 방법.