KR20200128406A - 벡사로텐 유도체 및 암 치료에서 이의 용도 - Google Patents

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KR20200128406A
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도날드 차이
데이비드 케일린
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디제이 테라퓨틱스 엘엘씨
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Abstract

본 개시내용은 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 개시내용은 벡사로텐(bexarotene) 유도체, 암, 자가면역 장애 및/또는 피부염을 치료하는 방법, 및/또는 말초 혈액 카운트를 증가시키며 및/또는 면역계 기능을 향상시키는 방법에 관한 것이다.

Description

벡사로텐 유도체 및 암 치료에서 이의 용도
관련 출원의 교차-참조
본 출원은 2018년 3월 1일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/637,387호의 우선권의 이득을 주장하며, 이는 그 전문이 참조로서 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 개시내용은 벡사로텐(bexarotene) 유도체, 암, 자가면역 장애 및/또는 피부염을 치료하는 방법, 및 말초 혈액 카운트를 증가시키며 및/또는 면역계 기능을 향상시키는 방법에 관한 것이다.
암은 종양 형성, 하나의 장소로부터 또 다른 장소로의 암성 세포의 전이, 및 유병(afflicted) 개체의 사망을 종종 야기하는 세포의 비정상적인 또는 비제어된 성장이다. 매년 세계적으로 1,200만 명이 넘는 새로운 사례가 진단되고 있다. 또한, 매년 세계적으로 1,000만 명에 이르는 암 관련 사망이 발생한다. 암을 치유하기 위한 이해와 노력이 상당히 진전했음에도 불구하고, 연간 암 사례의 수는 향후 20년 이내에 거의 2배가 될 것으로 예상된다.
암 치료의 1차 방식은 수술, 화학요법, 방사선요법, 표적요법 및 면역요법을 포함한다. 암을 치료하기 위한 이러한 접근법은 각각 암의 유형에 따라 어느 정도 효과적이고, 사실상 일부 경우에 개체는 암의 징후가 더 이상 존재하지 않는 완전 관해에 도달할 수 있다. 그러나, 현재 이용 가능한 모든 암 치료는 한계를 갖고 있으며, 일단 암이 진행되거나 진화하여 불응성 또는 치료-내성으로 되면 어떤 치료도 효과적이지 않다.
암 및 다른 질병에 더 효과적인 새로운 치료 요법에 대한 필요성이 존재한다.
본 개시내용은 암, 자가면역 장애 및/또는 피부염을 치료하는 데 유용하거나, 말초 혈액 카운트를 증가시키며 및/또는 면역계 기능을 향상시키는 데 유용한 신규 화합물을 제공한다. 그러므로, 본 개시내용의 일 양태는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물을 제공하며:
Figure pct00001
상기 화학식 (I)에서,
2개의 R 기 및 이들 R 기가 부착되는 탄소 원자는 =CH2 또는 사이클로프로필 고리를 형성하며;
R1은 -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2(아릴C1-C6 알킬), -CO2(아릴), -CHO, -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, -CONH-OH, -CONH-OCO(C1-C6 알킬), -CONH-NH2, -N(R9)SO2R9, -SO2N(R9)2, -N(CO)NHSO2CH3, 테트라졸, 이속사졸, 하이드록시이속사졸 및 옥사졸리딘디온으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 하이드록시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알킬), 아미노(C1-C6 알킬) 또는 -CN이며;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며;
R4 및 R5는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이거나, R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬을 형성하며;
R6 및 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이거나, R6과 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬을 형성하며;
여기서, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, -NO2, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH (C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단, 각각의 R2, R4, R5, R6 및 R7이 독립적으로 메틸인 경우, R3은 수소가 아니다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 하기 화학식 (II-1) 내지 (II-6)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물을 제공하며:
Figure pct00002
상기 화학식 (II-1) 내지 (II-6)에서,
X는 CH2, O 또는 NH이며;
y는 CH2, O 또는 NH이며;
m은 1 내지 4의 정수이며;
n은 1 내지 4의 정수이며;
R1은 -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2(아릴C1-C6 알킬), -CO2(아릴), -CHO, -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, -CONH-OH, -CONH-OCO(C1-C6 알킬), -CONH-NH2, -N(R9)SO2R9, -SO2N(R9)2, -N(CO)NHSO2CH3, 테트라졸, 이속사졸, 하이드록시이속사졸 및 옥사졸리딘디온으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 하이드록시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알킬), 아미노(C1-C6 알킬) 또는 -CN이며;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며;
R4 및 R5는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이거나, R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬을 형성하며;
R6 및 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이거나, R6과 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬을 형성하며;
여기서, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, -NO2, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH (C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 본원에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I-1), (I-2), (II-1) 내지 (II-6)의 화합물) 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 용매, 보조제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 본 개시내용의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 그러므로, 일 양태에서, 본 개시내용은 암을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 본원에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 구현예에서, 암은 림프종(예컨대 B 및 T 세포 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 피부 T 세포 림프종 및 모든 다른 유형) 및 백혈병(예컨대 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL) 및 만성 골수형성 백혈병(CML))을 포함한다.
본 개시내용의 일 양태는 자가면역 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 본원에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 피부염을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 본원에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 말초 혈액 카운트를 증가시키며 및/또는 면역계 기능을 향상시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 본원에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
첨부된 도면은 본 개시내용의 방법 및 물질의 추가의 이해를 제공하기 위해 포함되고, 본 명세서에 포함되고 이의 일부를 이룬다. 도면은 본 개시내용의 하나 이상의 구현예(들)를 예시하고, 상세한 설명과 함께 본 개시내용의 원리 및 작동을 설명하는 역할을 한다.
도 1은 HL60(인간 급성 전골수구성 백혈병) 세포에서 용량 의존적 CD38 발현에 있어서 본 개시내용의 화합물의 활성을 예시한다.
도 2는 MV4;11(인간 이중표현형 B 골수단핵구성 백혈병) 세포에서 용량 의존적 CD38 발현에 있어서 본 개시내용의 화합물의 활성을 예시한다.
도 3은 NB4(인간 급성 전골수구성 백혈병) 세포에서 용량 의존적 CD11b 발현에 있어서 본 개시내용의 화합물의 활성을 예시한다.
도 4는 본 개시내용의 화합물과 함께 인큐베이션한 후 NB4 세포에서 세포 카운트를 예시한다.
도 5는 본 개시내용의 화합물과 함께 인큐베이션한 후 MV4;11 세포에서 세포 카운트를 예시한다.
개시된 방법 및 물질이 기재되기 전에, 본원에 기재된 양태는 구체적인 구현예에 제한되지 않고 그 자체가 당연하게도 다양할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 본원에 사용된 용어는 특정 양태만을 기재하기위한 것이며, 본원에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 제한하려는 의도가 아니라는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용의 측면에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 요망되는 필요성을 충족시키기 위해 당업자에 의해 구성될 수 있다. 일반적으로, 개시된 물질 및 방법은 암, 자가면역 장애 및/또는 피부염의 치료에서의 향상을 제공한다. 개시된 물질 및 방법은 또한, 면역계 기능 및/또는 말초 혈액 카운트에서의 향상을 제공한다.
이에, 본 개시내용의 일 양태는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물을 제공하며:
Figure pct00003
상기 화학식 (I)에서,
2개의 R 기 및 이들 R 기가 부착되는 탄소 원자는 =CH2 또는 사이클로프로필 고리를 형성하며;
R1은 -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2(아릴C1-C6 알킬), -CO2(아릴), -CHO, -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, -CONH-OH, -CONH-OCO(C1-C6 알킬), -CONH-NH2, -N(R9)SO2R9, -SO2N(R9)2, -N(CO)NHSO2CH3, 테트라졸, 이속사졸, 하이드록시이속사졸 및 옥사졸리딘디온으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 하이드록시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알킬), 아미노(C1-C6 알킬) 또는 -CN이며;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며;
R4 및 R5는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이거나, R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬을 형성하며;
R6 및 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이거나, R6과 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬을 형성하며;
여기서, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, -NO2, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH (C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되;
단, 각각의 R2, R4, R5, R6 및 R7이 독립적으로 메틸인 경우, R3은 수소가 아니다.
소정의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 R1이 -CO2H이며, R2 및 R3이 독립적으로 H이고, R4, R5, R6 및 R7이 독립적으로 메틸인 화합물을 배제한다.
일부 구현예에서, 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 2개의 R 기 및 이들 R 기가 부착되는 탄소 원자가 =CH2를 형성하는 것들이다. 이러한 화합물은 화학식 (I-1)의 것이다:
Figure pct00004
일부 구현예에서, 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 2개의 R 기 및 이들 R 기가 부착되는 탄소 원자가 사이클로프로필 고리를 형성하는 것들이다. 이러한 화합물은 화학식 (I-2)의 것이다:
Figure pct00005
일부 구현예에서, 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (I), (I-1) 또는 (I-2)의 화합물은 R1이 -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬) 또는 -CON(C1-C6 알킬)2인 것들이다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 R1이 -CO2H 또는 -CO2(C1-C6 알킬)인 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (I), (I-1) 또는 (I-2)의 화합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 R1이 -CO2H인 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (I), (I-1) 또는 (I-2)의 화합물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (I), (I-1) 또는 (I-2)의 화합물은 R2가 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 것들이다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 R2가 할로겐인 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (I), (I-1) 또는 (I-2)의 화합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 R2가 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (I), (I-1) 또는 (I-2)의 화합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 R2가 C1-C6 알킬인 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (I), (I-1) 또는 (I-2)의 화합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 R2가 메틸인 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (I), (I-1) 또는 (I-2)의 화합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 R2가 C1-C6 할로알킬인 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (I), (I-1) 또는 (I-2)의 화합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 R2가 C1-C2 할로알킬인 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (I), (I-1) 또는 (I-2)의 화합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 R2가 C1 할로알킬인 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (I), (I-1) 또는 (I-2)의 화합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 R2가 디플루오로메틸인 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (I), (I-1) 또는 (I-2)의 화합물을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 구현예는 R3이 수소 또는 할로겐인 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (I) 내지 (I-2)의 화합물을 제공한다. 본 개시내용의 소정의 구현예에서, R3은 수소이다. 본 개시내용의 소정의 구현예에서, R3은 할로겐이다. 예를 들어, 본 개시내용의 소정의 구현예에서, R3은 플루오로이다.
본 개시내용의 또 다른 구현예는 R4와 R5가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬을 형성하는 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (I) 내지 (I-2)의 화합물을 제공한다. 본 개시내용의 소정의 구현예에서, R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 사이클로프로필을 형성한다. 본 개시내용의 소정의 구현예에서, R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 비치환된 사이클로프로필을 형성한다.
일부 구현예에서, 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (I), (I-1) 또는 (I-2)의 화합물은 R4 및 R5가 독립적으로 C1-C6 알킬인 것들이다.
일부 구현예에서, 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (I), (I-1) 또는 (I-2)의 화합물은 R4 및 R5가 독립적으로 메틸인 것들이다.
본 개시내용의 또 다른 구현예는 R6과 R7이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬을 형성하는 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (I) 내지 (I-2)의 화합물을 제공한다. 본 개시내용의 소정의 구현예에서, R6과 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 사이클로프로필을 형성한다. 본 개시내용의 소정의 구현예에서, R6과 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 비치환된 사이클로프로필을 형성한다.
일부 구현예에서, 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (I), (I-1) 또는 (I-2)의 화합물은 R6 및 R7이 독립적으로 C1-C6 알킬인 것들이다. 소정의 구현예에서, R6 및 R7은 독립적으로 메틸이다.
본 개시내용의 일 구현예에서, 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (I) 내지 (I-2)의 화합물은 R4와 R5가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬을 형성하는 것들이고, R6 및 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다.
소정의 비제한적인 예시적 구현예에서, 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (I) 내지 (I-2)의 화합물은 하기 군:
Figure pct00006
및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물로부터 선택된다.
소정의 비제한적인 예시적 구현예에서, 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (I), (I-1) 또는 (I-2)의 화합물은 하기 군:
Figure pct00007
및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물로부터 선택된다.
상기 제공된 바와 같이, 본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (II-1) 내지 (II-6)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물을 제공하며:
Figure pct00008
상기 화학식 (II-1) 내지 (II-6)에서,
X는 CH2, O 또는 NH이며;
y는 CH2, O 또는 NH이며;
m은 1 내지 4의 정수이며;
n은 1 내지 4의 정수이며;
R1은 -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2(아릴C1-C6 알킬), -CO2(아릴), -CHO, -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, -CONH-OH, -CONH-OCO(C1-C6 알킬), -CONH-NH2, -N(R9)SO2R9, -SO2N(R9)2, -N(CO)NHSO2CH3, 테트라졸, 이속사졸, 하이드록시이속사졸 및 옥사졸리딘디온으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 하이드록시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알킬), 아미노(C1-C6 알킬) 또는 -CN이며;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며;
R4 및 R5는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이거나, R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬을 형성하며;
R6 및 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이거나, R6과 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬을 형성하며;
여기서, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, -NO2, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH (C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식(II-1) 내지 (II-6)의 화합물은 R1이 -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬) 또는 -CON(C1-C6 알킬)2인 것들이다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 R1이 -CO2H 또는 -CO2(C1-C6 알킬)인 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (II-1) 내지 (II-6)의 화합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 R1이 -CO2H인 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (II-1) 내지 (II-6)의 화합물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (II-1) 내지 (II-6)의 화합물은 R2가 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 것들이다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 R2가 할로겐인 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (II-1) 내지 (II-6)의 화합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 R2가 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (II-1) 내지 (II-6)의 화합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 R2가 C1-C6 알킬인 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (II-1) 내지 (II-6)의 화합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 R2가 메틸인 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (II-1) 내지 (II-6)의 화합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 R2가 C1-C6 할로알킬인 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (II-1) 내지 (II-6)의 화합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 R2가 C1-C2 할로알킬인 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (II-1) 내지 (II-6)의 화합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 R2가 C1 할로알킬인 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (II-1) 내지 (II-6)의 화합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 R2가 디플루오로메틸인 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (II-1) 내지 (II-6)의 화합물을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 구현예는 R3이 수소 또는 할로겐인 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (II-1) 내지 (II-6)의 화합물을 제공한다. 본 개시내용의 소정의 구현예에서, R3은 수소이다. 본 개시내용의 소정의 구현예에서, R3은 할로겐이다. 예를 들어, 본 개시내용의 소정의 구현예에서, R3은 플루오로이다.
본 개시내용의 또 다른 구현예는 R4와 R5가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬을 형성하는 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (II-1) 내지 (II-6)의 화합물을 제공한다. 본 개시내용의 소정의 구현예에서, R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 사이클로프로필을 형성한다. 본 개시내용의 소정의 구현예에서, R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 비치환된 사이클로프로필을 형성한다.
일부 구현예에서, 화학식 (II-1) 내지 (II-6)의 화합물은 본원에서 다르게 기재된 바와 같이 R4 및 R5가 독립적으로 C1-C6 알킬인 것들이다. 일부 구현예에서, 화학식 (II-1) 내지 (II-6)의 화합물은 본원에서 다르게 기재된 바와 같이 R4 및 R5가 독립적으로 메틸인 것들이다.
본 개시내용의 또 다른 구현예는 R6과 R7이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬을 형성하는 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (II-1) 내지 (II-6)의 화합물을 제공한다. 본 개시내용의 소정의 구현예에서, R6과 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 사이클로프로필을 형성한다. 본 개시내용의 소정의 구현예에서, R6과 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 비치환된 사이클로프로필을 형성한다.
일부 구현예에서, 화학식 (II-1) 내지 (II-6)의 화합물은 본원에서 다르게 기재된 바와 같이 R6 및 R7이 독립적으로 C1-C6 알킬인 것들이다. 소정의 구현예에서, R6 및 R7은 독립적으로 메틸이다.
본 개시내용의 일 구현예에서, 본원에서 다르게 기재된 바와 같은 화학식 (II-1) 내지 (II-6)의 화합물은 R4와 R5가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬을 형성하는 것들이고, R6 및 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다.
본 발명의 화합물은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 환자의 조직과 접촉되어 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비에 상응하고, 이들의 의도된 용도에 효과적인, 비제한적으로 본 발명의 화합물의 카르복실레이트 염, 아미노산 부가염, 에스테르, 아미드 및 전구약물을 포함한 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물, 뿐만 아니라 가능하다면 본 발명의 화합물의 쌍성이온 형태를 포함한다. 용어 "염"은 본 발명의 화합물의 상대적으로 무독성, 무기 및 유기 산 부가염을 지칭한다. 이들 염은 인 시추(in situ)에서 화합물의 최종 단리 및 정제 동안, 또는 정제된 화합물을 이의 유리 염기 형태로 적합한 유기 또는 무기 산과 개별적으로 반응시키고 이렇게 해서 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 비설페이트(bisulfate), 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포네이트 염 등을 포함한다. 이들은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속에 기초한 양이온, 뿐만 아니라 비제한적으로 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하는 무독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함할 수 있다. (예를 들어, 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19] 참조.)
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한, 무독성 에스테르의 예는 C1-C6 알킬 에스테르를 포함하며, 여기서, 알킬기는 직선형 또는 분지형, 치환된 또는 비치환된, C5-C7 사이클로알킬 에스테르, 뿐만 아니라 아릴알킬 에스테르, 예컨대 벤질 및 트리페닐메틸이다. C1-C4 알킬 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 및 tert-부틸이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 에스테르는 종래의 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한, 무독성 아미드의 예는 암모니아, 1차 C1-C6 알킬 아민 및 2차 C1-C6 디알킬 아민으로부터 유도된 아미드를 포함하며, 여기서, 알킬기는 직선형 또는 분지형이다. 2차 아민의 경우, 아민은 또한, 하나의 질소 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로사이클 형태로 존재할 수 있다. 암모니아, C1-C3 알킬 1차 아민 및 C1-C2 디알킬 2차 아민으로부터 유도된 아미드가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 아미드는 종래의 방법에 따라 제조될 수 있다.
용어 "전구약물"은 생체내에서 예를 들어, 혈중 가수분해에 의해 신속하게 변환되어 상기 화학식의 부모 화합물을 산출하는 화합물을 지칭한다. 전구약물의 완전한 논의는 문헌[T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 문헌[Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있으며, 이들 문헌은 둘 다 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
치료적 적용
본 개시내용은 또한, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 본원에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 하나 이상의 화합물(즉, 화학식 (I), (I-1), (I-2), (II-1) 내지 (II-6)의 화합물) 또는 본원에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
많은 상이한 암은 본 개시내용의 화합물 및 조성물로 치료될 수 있다. 특히 적합한 암은 혈액학적 악성물, 예컨대 백혈병 또는 림프종을 포함한다. 소정의 구현예에서, 암은 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 또는 만성 림프구성 백혈병(CLL)이다. 소정의 구현예에서, 암은 B 세포 비-호지킨 림프종, T 세포 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종 또는 피부 T 세포 림프종이다.
소정의 구현예에서, 암은 비-혈액학적 고형 종양이다. 이러한 고형 종양의 예는 암종, 육종 및 성상세포종을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 소정의 구현예에서, 암은 유방암, 전립선암, 폐암(예를 들어, 소세포 폐암종(SCLC) 및 비소세포 폐암종(NSCLC)), 위암, 결장직장암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 피부암(예를 들어, 기저세포 피부암(BCC), 편평세포 피부암(SCC) 및 흑색종), 췌장암, 신장암, 부신암, 육종, 교모세포종 또는 신경모세포종 또는 림프종이다.
본 개시내용은 또한, 자가면역 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 본원에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 소정의 구현예에서, 자가면역 장애는 건선이다. 소정의 구현예에서, 자가면역 장애는 갑상선기능항진증이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 피부염을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 본원에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 소정의 구현예에서, 피부염은 습진 또는 손 피부염이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 말초 혈액 카운트를 증가시키며 및/또는 면역계 기능을 향상시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 본원에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 소정의 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체는 비제한적으로 골수이형성 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반증, 악성과의 골수 연관으로 인한 혈구감소증(cytopenias due to bone marrow involvement with malignancy), 선천적 호중구감소증(congenital neutropenia) 및 무형성 빈혈(aplastic anemia)을 포함하는 장애를 갖고 있다.
본원에 기재된 바와 같은 개시내용의 화합물 및 조성물은 또한, 하나 이상의 2차 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 그러므로, 소정의 구현예에서, 본 방법은 또한, 본원에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 하나 이상의 화합물(즉, 화학식 (I), (I-1), (I-2), (II-1) 내지 (II-6)의 화합물) 또는 본원에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 약제학적 조성물 및 하나 이상의 2차 치료제의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 적합한 2차 치료제의 예는 캄프토테신(camptothecin), 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 빈크리스틴(vincristine), 파클리탁셀(paclitaxel), 네오카르지노스타틴(neocarzinostatin), 칼리체아미신(calicheamicin), 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 사트라플라틴(satraplatin), 피코플라틴(picoplatin), 루르토테칸(lurtotecan), 안나마이신(annamycin), 도세탁셀(docetaxel), 타목시펜(tamoxifen), 에피루비신(epirubicin), 메토트렉세이트(methotrexate), 빈블라스틴(vinblastin), 빈크리스틴(vincristin), 토포테칸(topotecan), 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone) 및 abt-737을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 소정의 구현예에서, 2차 치료제는 면역치료제이다. 적합한 면역치료제의 예는 PD-1 항체(예컨대 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 피딜리주맙(pidilizumab) 등), 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 치료법, 이중특이적 T 세포 Engager(BiTE®) 항체, 및 다른 치료적 모노클로날 항체를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본원에 기재된 바와 같은 개시내용의 화합물 및 조성물과 2차 치료제는 조합으로서 투여되는 경우, 동시에 또는 순차적으로 주어지는 별개의 조성물로서 제제화될 수 있거나, 치료제는 단일 조성물로서 주어질 수 있다. 소정의 구현예에서, 2차 치료제는 이의 확립된 반수 최대 억제 농도(IC50; half maximal inhibitory concentration) 미만의 양으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 2차 치료제는 상기 억제 농도(IC50)의 1% 미만, 예를 들어, 10% 미만, 또는 25% 미만, 또는 50% 미만, 또는 75% 미만, 또는 심지어 90% 미만의 양으로 투여될 수 있다.
약제학적 조성물
일 구현예에서, 본 개시내용은 상기 기재된 바와 같은 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 용매, 보조제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
투여를 위해, 상기 화합물은 통상적으로, 지시된 투여 경로에 적절한 하나 이상의 보조제와 조합된다. 상기 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 스테아르산, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 옥사이드, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 아카시아, 젤라틴, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리딘 및/또는 폴리비닐 알코올과 혼합되고, 및 종래의 투여용으로 정제되거나 캡슐화될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 식염수, 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로스 콜로이드 용액, 에탄올, 옥수수유, 땅콩유, 면실유, 참기름, 트라가칸트 검 및/또는 다양한 완충제에서 용해될 수 있다. 다른 보조제 및 투여 방식은 약제학 분야에 잘 알려져 있다. 담체 또는 희석제는 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스, 또는 당업계에 잘 알려진 다른 물질과 함께 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독 활성 약제학적 작용제로서 투여될 수 있거나, 상기 화합물은 본 발명의 방법을 수행하기에 유용한 하나 이상의 다른 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 치료제는 조합으로서 투여되는 경우, 동시에 또는 상이한 시기에 주어지는 별개의 조성물로서 제제화될 수 있거나, 치료제는 단일 조성물로서 주어질 수 있다.
상기 화합물은 고체 형태(과립, 분말 또는 좌제 포함) 또는 액체 형태(예를 들어, 용액, 현탁액 또는 에멀젼)로 만들어질 수 있다. 본 발명의 화합물은 여러 가지 용액으로 적용될 수 있고, 종래의 약제학적 작업, 예컨대 멸균을 받을 수 있으며 및/또는 종래의 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 종래의 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투약 단위 제제에서 경구로, 국부적으로, 비경구로, 흡입 또는 분무에 의해 또는 직장으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 비경구는 경피, 피하, 혈관내(예를 들어, 정맥내), 근육내, 또는 수막공간내 주사 또는 주입 기법 등을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 제제가 제공된다. 본 발명의 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제, 및 요망된다면 다른 활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 경구 용도에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽이나 엘릭서로서 존재할 수 있다.
경구 용도용으로 의도되는 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위한 당업계에 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 비위에 맞는(palatable) 조제물을 제공하기 위해 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 상기 정제의 제조에 적합한 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트; 과립화 및 붕해 작용제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅될 수 있거나 정제는 알려진 기법에 의해 코팅될 수 있다. 일부 경우, 이러한 코팅은 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 이에 의해 더 긴 기간에 걸쳐 서방성 작용을 제공하기 위해 알려진 기법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다.
경구 용도용 제제는 또한, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있다.
수성 현탁액은 상기 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드로프로필-메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아이며, 분산제 또는 습윤제는 천연-발생 포스파타이드, 예를 들어, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트이다. 수성 현탁액은 또한, 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어, 아라키스 오일(arachis oil), 올리브유, 참기름 또는 코코넛 오일에, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제 및 풍미제는 비위에 맞는 경구 조제물을 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산을 첨가함으로써 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산 또는 습윤 작용제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤 작용제 또는 현탁제는 상기에서 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 부가적인 부형제, 예를 들어 감미제, 풍미제 및 착색제가 또한, 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한, 수-중-유 에멀젼 형태로 존재할 수 있다. 유성상(oily phase)은 식물성 오일 또는 미네랄 오일 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연-발생 검, 예를 들어 검 아카시아 또는 검 트라가칸트, 천연-발생 포스파타이드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨, 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한, 감미제 및 풍미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭서는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 글루코스 또는 수크로스로 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한, 완화제, 보존제, 및 풍미 및 착색 작용제를 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 멸균 주사 수성 또는 유성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급되었던 적합한 분산 또는 습윤 작용제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 알려진 방법에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사 조제물은 또한, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중 용액으로서 무독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노글리세라이드 및 디글리세라이드를 포함한 임의의 블랜드 고정유가 이용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산은 주사 조제물에 사용된다.
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 또한, 예를 들어, 약물의 직장 투여를 위해 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은, 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시킬 적합한 비-자극성 부형제와 상기 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 멸균 매질 내에서 비경구로 투여될 수 있다. 약물은 사용되는 비히클 및 농도에 따라 상기 비히클 내에서 현탁되거나 용해될 수 있다. 유리하게는, 보조제, 예컨대 국소 마취제, 보존제 및 완충제가 상기 비히클 내에서 용해될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료하다" 또는 "치료하는"은 하기 중 하나 이상을 달성하는 것을 의미한다: (a) 장애의 중증도를 감소시키는 것; (b) 치료될 장애(들)의 특징적인 증상의 발병을 제한하거나 예방하는 것; (c) 치료될 장애(들)의 특징적인 증상의 악화를 억제시키는 것; (d) 이전에 장애(들)를 가졌었던 환자에서 장애(들)의 재발을 제한하거나 예방하는 것; 및/또는 (e) 이전에 장애(들)에 대하여 증상이 있었던 환자에서 증상의 재발을 제한하거나 예방하는 것.
일간 체중 킬로그램 당 약 0.01 mg 내지 약 50 mg, 더 바람직하게는 일간 체중 킬로그램 당 0.1 mg 내지 약 50 mg 정도의 투약 수준이 상기-지시된 질환의 치료에 유용하다. 단일 투약 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 다양할 것이다. 투약 단위 형태는 일반적으로, 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유할 것이다.
본원에 기재된 화합물(들) 또는 이의 조성물은 일반적으로, 의도된 결과를 달성하기에 효과적인 양으로, 예를 들어, 치료될 특정 질병을 치료하거나 예방하기에 효과적인 양으로 사용될 것이다. 치료적 이익이란, 환자가 여전히 기저 장애를 앓고 있을 수 있음에도 불구하고, 상기 환자가 감각 또는 질환에서 향상을 보고하도록 치료될 기저 장애의 근절 또는 개선 및/또는 기저 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 근절 또는 개선을 의미한다. 치료적 이익은 또한 일반적으로, 향상이 실현되는지의 여부와 상관없이, 질병 진행의 중단 또는 서행을 포함한다.
투여되는 화합물(들)의 양은 예를 들어, 선택된 투여 경로 하에, 치료될 특정 적응증(indication), 투여 방식, 요망되는 이익이 예방적 또는 치료적이든지 간에, 치료될 적응증의 중증도 및 환자의 연령과 체중, 특정 화합물(들)의 생체이용률, 활성 약물 화합물로의 전환 속도 및 효율 등을 포함한 여러 가지 인자들에 따라 달라질 것이다.
특정 용도 및 투여 방식에 대한 화합물(들)의 유효 투약의 결정은 당업자의 역량 내에 잘 있다. 유효 투약은 시험관내 활성 및 대사 검정법으로부터 초기에 추정될 수 있다. 예를 들어, 동물에 사용하기 위한 화합물의 초기 투약은, 시험관내 검정법에서 측정되는 바와 같이 대사 활성 화합물의 순환중 혈액 또는 혈청 농도를 특정 화합물의 IC50 이상으로 달성하기 위해 제제화될 수 있다. 요망되는 투여 경로를 통한 특정 화합물의 생체이용률을 고려하여 이러한 순환중 혈액 또는 혈청 농도를 달성하기 위한 투약의 계산은 당업자의 역량 내에 잘 있다. 화합물의 초기 투약은 또한, 생체내 데이터, 예컨대 동물 모델로부터 추정될 수 있다. 상기 기재된 다양한 질병을 치료하거나 예방하기 위해 활성 대상물의 효능을 시험하는 데 유용한 동물 모델은 당업계에 잘 알려져 있다. 화합물의 생체이용률 및/또는 활성 대사물로의 대사를 시험하는 데 적합한 동물 모델 또한, 잘 알려져 있다. 당업자는 일상적으로, 인간 투여에 적합한 특정 화합물의 투약을 결정하기 위해 이러한 정보를 적응시킬 수 있다.
투약량은 전형적으로, 약 0.0001 mg/kg/일, 0.001 mg/kg/일 또는 0.01 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일 범위일 것이나, 다른 인자들 중에서도 상기 논의된 활성 화합물의 활성, 화합물의 생체이용률, 이의 대사 동역학 및 다른 약물동력학적 특성, 투여 방식 및 다양한 다른 인자들에 따라 더 높거나 더 낮을 수 있다. 투약량 및 투약 간격은 치료적 또는 예방적 효과를 유지시키기에 충분한 화합물(들) 및/또는 활성 대사 화합물(들)의 혈장 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 다른 것들 중에서도, 투여 방식, 치료될 구체적인 적응증 및 처방 의사의 판단에 따라 주당 1회, 주당 수회(예를 들어, 격일), 일일 1회 또는 일일 다수 회 투여될 수 있다. 국소 투여 또는 선택적 흡수, 예컨대 국소 국부적 투여의 경우, 화합물(들) 및/또는 활성 대사 화합물(들)의 효과적인 국소 농도는 혈장 농도와 관계가 없을 수 있다. 당업자는 과도한 실험 없이 유효 투약을 최적화할 수 있다.
정의
본 명세서 전체에서, 문맥상 다르게 필요로 하지 않는 한, 단어 "포함하다(comprise)" 및 "포함하다(include)" 및 변화형(예를 들어, "포함한다", "포함하는", "포함한다", "포함하는")은 구성성분, 특질, 요소 또는 단계 중 언급된 구성성분, 특질, 요소, 또는 단계나 그룹의 포함을 내포하지만, 임의의 다른 정수나 단계 또는 정수나 단계의 그룹의 배제는 내포하지 않는 것으로 이해될 것이다.
명세서 및 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")은 문맥이 명백하게 다르게 나타내지 않는 한, 복수의 언급대상을 포함한다.
본원에 사용된 하기 용어 및 표현은 지시된 의미를 가진다.
본원에 사용된 용어 앞 및/뒤로 단일 대시 기호(dash), "-" 또는 이중 대시 기호, "="가 존재하여 명명된 치환기와 이의 부모 모이어티 사이의 결합의 결합 차수를 나타낼 수 있으며, 단일 대시 기호는 단일 결합을 나타내고 이중 대시 기호는 이중 결합을 나타낸다. 단일 또는 이중 대시 기호의 부재 시, 단일 결합은 치환기와 이의 부모 모이어티 사이에서 형성되는 것으로 이해되며; 나아가, 치환기는 대시 기호가 다르게 나타내지 않는 한 "좌측으로부터 우측으로" 판독되는 것으로 의도된다. 예를 들어, C1-C6알콕시카르보닐옥시 및 -OC(O)C1-C6알킬은 동일한 작용성을 나타내며; 유사하게는, 아릴알킬 및 -알킬아릴은 동일한 작용성을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소를 함유하고 다르게 명시되지 않는 한, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 대표적인 예는 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐, 3-데세닐 및 3,7-디메틸옥타-2,6-디에닐을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 부모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 다르게 명시되지 않는 한, 1 내지 10개의 탄소를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. "알킬" 기가 2개의 다른 모이어티 사이의 연결기인 경우, 상기 알킬기는 또한, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 그 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CHC(CH3)- 및 -CH2CH(CH2CH3)CH2-를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬기를 지칭한다. "알킬렌 사슬"은 폴리메틸렌기, 즉, -(CH2)n-이며, 여기서, n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 사슬은, 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환기로 대체된 폴리메틸렌기이다. 적합한 치환기는 치환된 지방족 기에 대해 하기에 기재된 것들을 포함한다. 알킬렌 사슬은 또한, 하나 이상의 위치에서 지방족 기 또는 치환된 지방족 기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 의미한다. 알키닐의 대표적인 예는 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-프로피닐, 2-펜티닐 및 1-부티닐을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 페닐(즉, 단환식 아릴), 또는 적어도 하나의 페닐 고리를 함유하는 이환식 고리 시스템 또는 방향족 이환식 고리 시스템에 탄소 원자만 함유하는 방향족 이환식 고리를 의미한다. 이환식 아릴은 아줄레닐, 나프틸, 또는 단환식 사이클로알킬, 단환식 사이클로알케닐 또는 단환식 헤테로사이클릴에 융합된 페닐일 수 있다. 이환식 아릴은 이환식 시스템의 페닐 부분 내에 함유된 임의의 탄소 원자, 또는 나프틸 또는 아줄레닐 고리와 함께 임의의 탄소 원자를 통해 부모 분자 모이어티에 부착된다. 이환식 아릴의 융합된 단환식 사이클로알킬 또는 단환식 헤테로사이클릴 부분은 1 또는 2개의 옥소 및/또는 티아 기로 선택적으로 치환된다. 이환식 아릴의 대표적인 예는 아줄레닐, 나프틸, 디하이드로인덴-1-일, 디하이드로인덴-2-일, 디하이드로인덴-3-일, 디하이드로인덴-4-일, 2,3-디하이드로인돌-4-일, 2,3-디하이드로인돌-5-일, 2,3-디하이드로인돌-6-일, 2,3-디하이드로인돌-7-일, 인덴-1-일, 인덴-2-일, 인덴-3-일, 인덴-4-일, 디하이드로나프탈렌-2-일, 디하이드로나프탈렌-3-일, 디하이드로나프탈렌-4-일, 디하이드로나프탈렌-1-일, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-4-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-6-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-7-일, 벤조[d][1,3]디옥솔-4-일, 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일, 2H-크로멘-2-온-5-일, 2H-크로멘-2-온-6-일, 2H-크로멘-2-온-7-일, 2H-크로멘-2-온-8-일, 이소인돌린-1,3-디온-4-일, 이소인돌린-1,3-디온-5-일, 인덴-1-온-4-일, 인덴-1-온-5-일, 인덴-1-온-6-일, 인덴-1-온-7-일, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-6-일, 2H-벤조[b][1,4]옥사진3(4H)-온-5-일, 2H-벤조[b][1,4]옥사진3(4H)-온-6-일, 2H-벤조[b][1,4]옥사진3(4H)-온-7-일, 2H-벤조[b][1,4]옥사진3(4H)-온-8-일, 벤조[d]옥사진-2(3H)-온-5-일, 벤조[d]옥사진-2(3H)-온-6-일, 벤조[d]옥사진-2(3H)-온-7-일, 벤조[d]옥사진-2(3H)-온-8-일, 퀴나졸린-4(3H)-온-5-일, 퀴나졸린-4(3H)-온-6-일, 퀴나졸린-4(3H)-온-7-일, 퀴나졸린-4(3H)-온-8-일, 퀴녹살린-2(1H)-온-5-일, 퀴녹살린-2(1H)-온-6-일, 퀴녹살린-2(1H)-온-7-일, 퀴녹살린-2(1H)-온-8-일, 벤조[d]티아졸-2(3H)-온-4-일, 벤조[d]티아졸-2(3H)-온-5-일, 벤조[d]티아졸-2(3H)-온-6-일 및 벤조[d]티아졸-2(3H)-온-7-일을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 소정의 구현예에서, 이환식 아릴은 (i) 나프틸 또는 (ii) 5-원 또는 6-원 단환식 사이클로알킬, 5-원 또는 6-원 단환식 사이클로알케닐 또는 5-원 또는 6-원 단환식 헤테로사이클릴에 융합된 페닐 고리이며, 여기서, 융합된 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴 기는, 독립적으로 옥소 또는 티아인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 단환식 또는 이환식 사이클로알킬 고리 시스템을 의미한다. 단환식 고리 시스템은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 환식 탄화수소 기이며, 이때, 이러한 기는 포화되거나 불포화되지만 방향족이 아닐 수 있다. 소정의 구현예에서, 사이클로알킬기는 완전히 포화된다. 단환식 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 이환식 사이클로알킬 고리 시스템은 가교된 단환식 고리 또는 융합된 이환식 고리이다. 가교된 단환식 고리는 단환식 사이클로알킬 고리를 함유하며, 이때, 단환식 고리의 2개의 비-인접 탄소 원자는 1 내지 3개의 부가적인 탄소 원자의 알킬렌 가교(즉, 형태 -(CH2)w-의 가교기, 여기서 w는 1, 2 또는 3임)에 의해 연결된다. 이환식 고리 시스템의 대표적인 예는 비사이클로[3.1.1]헵탄, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 비사이클로[3.2.2]노난, 비사이클로[3.3.1]노난 및 비사이클로[4.2.1]노난을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 융합된 이환식 사이클로알킬 고리 시스템은 페닐, 단환식 사이클로알킬, 단환식 사이클로알케닐, 단환식 헤테로사이클릴 또는 단환식 헤테로아릴에 융합된 단환식 사이클로알킬 고리를 함유한다. 가교된 또는 융합된 이환식 사이클로알킬은 단환식 사이클로알킬 고리 내에 함유된 임의의 탄소 원자를 통해 부모 분자 모이어티에 부착된다. 사이클로알킬기는, 독립적으로 옥소 또는 티아인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, 융합된 이환식 사이클로알킬은 페닐 고리, 5-원 또는 6-원 단환식 사이클로알킬, 5-원 또는 6-원 단환식 사이클로알케닐, 5-원 또는 6-원 단환식 헤테로사이클릴 또는 5-원 또는 6-원 단환식 헤테로아릴에 융합된 5-원 또는 6-원 단환식 사이클로알킬 고리이며, 여기서, 상기 융합된 이환식 사이클로알킬은 독립적으로 옥소 또는 티아인 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 의미한다.
용어 "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 알킬 또는 알콕시 기를 지칭하며, 이는 경우에 따라, 임의의 이용 가능한 위치에서 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 헤테로방향족 고리를 함유하는 단환식 헤테로아릴 또는 이환식 고리 시스템을 의미한다. 단환식 헤테로아릴은 5-원 또는 6-원 고리일 수 있다. 5-원 고리는 2개의 이중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자 및 선택적으로 하나의 산소 또는 황 원자로 구성된다. 6-원 고리는 3개의 이중 결합 및 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자로 구성된다. 5-원 또는 6-원 헤테로아릴은 상기 헤테로아릴 내에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 부모 분자 모이어티에 연결된다. 단환식 헤테로아릴의 대표적인 예는 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 트리아지닐을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 이환식 헤테로아릴은 페닐, 단환식 사이클로알킬, 단환식 사이클로알케닐, 단환식 헤테로사이클릴 또는 단환식 헤테로아릴에 융합된 단환식 헤테로아릴로 구성된다. 이환식 헤테로아릴기의 융합된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 부분은, 독립적으로 옥소 또는 티아인 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환된다. 이환식 헤테로아릴이 융합된 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클릴 고리를 함유하는 경우, 상기 이환식 헤테로아릴기는 이환식 고리 시스템의 단환식 헤테로아릴 부분 내에 함유된 임의의 탄소 또는 질소 원자를 통해 부모 분자 모이어티에 연결된다. 이환식 헤테로아릴이 벤조 고리에 융합된 단환식 헤테로아릴인 경우, 상기 이환식 헤테로아릴기는 이환식 고리 시스템 내의 임의의 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 부모 분자 모이어티에 연결된다. 이환식 헤테로아릴의 대표적인 예는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사디아졸릴, 벤족사티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 신놀리닐, 5,6-디하이드로퀴놀린-2-일, 5,6-디하이드로이소퀴놀린-1-일, 푸로피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일, 티에노피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴 및 6,7-디하이드로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4(5H)-오닐을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 소정의 구현예에서, 융합된 이환식 헤테로아릴은 페닐 고리, 5-원 또는 6-원 단환식 사이클로알킬, 5-원 또는 6-원 단환식 사이클로알케닐, 5-원 또는 6-원 단환식 헤테로사이클릴 또는 5-원 또는 6-원 단환식 헤테로아릴에 융합된 5-원 또는 6-원 단환식 헤테로아릴 고리이며, 여기서, 상기 융합된 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클릴 기는 독립적으로 옥소 또는 티아인 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클로알킬"은 단환식 헤테로사이클 또는 이환식 헤테로사이클을 의미한다. 단환식 헤테로사이클은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 3, 4, 5, 6 또는 7-원-고리이며, 이때 상기 고리는 포화되거나 불포화되지만 방향족은 아니다. 3-원 또는 4-원 고리는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유한다. 5-원 고리는 0 또는 1개의 이중 결합, 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 6-원 또는 7-원 고리는 0, 1 또는 2개의 이중 결합, 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 단환식 헤테로사이클은 상기 단환식 헤테로사이클 내에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 부모 분자 모이어티에 연결된다. 단환식 헤테로사이클은 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐(티오모르폴린 설폰), 티오피라닐 및 트리티아닐을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 이환식 헤테로사이클은 페닐, 단환식 사이클로알킬, 단환식 사이클로알케닐, 단환식 헤테로사이클릴 또는 단환식 헤테로아릴에 융합된 단환식 헤테로사이클이다. 이환식 헤테로사이클은 이환식 고리 시스템의 단환식 헤테로사이클 부분 내에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 부모 분자 모이어티에 연결된다. 이환식 헤테로사이클릴의 대표적인 예는 2,3-디하이드로벤조푸란-2-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-3-일, 인돌린-1-일, 인돌린-2-일, 인돌린-3-일, 2,3-디하이드로벤조티엔-2-일, 데카하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 옥타하이드로-1H-인돌릴 및 옥타하이드로벤조푸라닐을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 헤테로사이클릴기는, 독립적으로 옥소 또는 티아인 1 또는 2개 의기로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, 이환식 헤테로사이클릴은 페닐 고리, 5-원 또는 6-원 단환식 사이클로알킬, 5-원 또는 6-원 단환식 사이클로알케닐, 5-원 또는 6-원 단환식 헤테로사이클릴 또는 5-원 또는 6-원 단환식 헤테로아릴에 융합된 5-원 또는 6-원 단환식 헤테로사이클릴 고리이며, 여기서, 상기 이환식 헤테로사이클릴은 독립적으로 옥소 또는 티아인 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "옥소"는 =O 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "포화된"은 지칭된 화학 구조가 임의의 다중 탄소-탄소 결합을 함유하지 않음을 의미한다. 예를 들어, 본원에 정의된 바와 같이 포화된 사이클로알킬기는 사이클로헥실, 사이클로프로필 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은, 지정된 모이어티의 수소 라디칼이 명시된 치환기의 라디칼로 대체되되, 단, 치환은 안정하거나 화학적으로 실행 가능한 화합물을 초래함을 의미한다. 용어 "치환 가능한"은 지정된 원자에 관하여 사용되는 경우, 원자에 부착된 수소 라디칼이 적합한 치환기의 라디칼로 대체될 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 어구 "하나 이상의" 치환기는, 이용 가능한 결합 부위의 수에 기초하여 가능한 치환기의 1 내지 최대 수와 동일한 치환기의 수를 지칭하되, 단, 안정성 및 화학적 실행 가능성의 상기 조건은 충족된다. 다르게 지시되지 않는 한, 선택적으로 치환된 기는 상기 기의 각각의 치환 가능한 위치에 치환기를 가질 수 있고, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "독립적으로 선택되는"은 동일한 또는 상이한 값이 단일 화합물에서 주어진 변량의 다수의 경우에 대해 선택될 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "티아"는 =S 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "불포화된"은 지칭된 화학 구조가 적어도 하나의 다중 탄소-탄소 결합을 함유하지만 방향족이 아님을 의미한다. 예를 들어, 본원에 정의된 바와 같이 불포화된 사이클로알킬기는 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥사디에닐 등을 포함한다.
본 개시내용의 소정의 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 상기 화합물의 모든 이러한 호변이성질체 형태가 본 개시내용의 범위 내에 있음이 당업자에게 명백해질 것이다. 다르게 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한, 상기 구조의 모든 입체화학 형태, 즉, 각각의 비대칭 중심에 대해 R 및 S 배열을 포함하는 것으로 의미된다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성질체뿐만 아니라 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물은 본 개시내용의 범위 내에 있다. R 및 S 입체화학 이성질체 둘 다, 뿐만 아니라 이들의 혼합물은 본 개시내용의 범위 내에 포함된다.
제조 방법
개시된 화합물을 합성하는 데 유용한 보편적으로 알려진 화학적 합성 반응식 및 조건을 제공하는 많은 일반적인 참조문헌이 이용 가능하다(예를 들어, 문헌[Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001]; 또는 문헌[Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, 4th Edition, New York: Longman, 1978] 참조).
본원에 기재된 바와 같은 화합물은 크로마토그래피 수단, 예컨대 HPLC, 분취 박층 크로마토그래피, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마토그래피를 포함하여 당업계에 알려진 임의의 수단에 의해 정제될 수 있다. 순상(normal phase) 및 역상(reversed phase), 뿐만 아니라 이온 수지를 포함하여 임의의 적합한 고정상이 사용될 수 있다. 가장 전형적으로, 개시된 화합물은 실리카 겔 및/또는 알루미나 크로마토그래피를 통해 정제된다. 예를 들어, 문헌[Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd Edition, ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979]; 및 문헌[Thin Layer Chromatography, ed E. Stahl, Springer-Verlag, New York, 1969]를 참조한다.
본 화합물의 임의의 제조 과정 동안, 관련된 임의의 분자 상의 민감한 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하며 및/또는 바람직할 수 있다. 이는 표준 연구, 예컨대 문헌[J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry," Plenum Press, London and New York 1973], 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts , "Protective Groups in Organic Synthesis," Third edition, Wiley, New York 1999], 문헌["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], 문헌["Methoden der organischen Chemie," Houben-Weyl, 4.sup.th edition, Vol. 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], 문헌[H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine," Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982], 및/또는 문헌[Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate," Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재된 바와 같은 종래의 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 편리한 후속 단계에서 당업계에 알려진 방법을 사용하여 제거될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 당업자에게 친숙하고 본원에 기재된 바와 같은 절차를 사용하여 만들어질 수 있다. 예를 들어, 구조 화학식 (I), (I-1), (I-2), 또는 (II-1) 내지 (II-6)의 화합물은 일반적인 절차(하기) 및/또는 유사한 합성 절차에 따라 제조될 수 있다. 당업자는 요망되는 표적 분자에 맞추기 위해 실시예 1 내지 6의 반응 순서를 적응시킬 수 있다. 당연하게도, 소정의 상황에서 당업자는 하나 이상의 개별 단계에 영향을 주거나 소정의 치환기의 보호된 버전을 사용하기 위해 상이한 시약을 사용할 것이다. 부가적으로, 당업자는 본 개시내용의 화합물이 상이한 경로를 사용하여 분석될 수 있음을 인식할 것이다.
실시예
본 개시내용의 화합물의 제조는 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이러한 실시예는 범위 또는 사상의 측면에서 본 개시내용을 상기 실시예에 기재된 구체적인 절차 및 화합물로 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
일반적인 실험
모든 시약은 상업적으로 입수 가능하였고, 추가의 정제 또는 건조 없이 "받은 대로" 사용되었다. 1H-NMR 스펙트럼은 Bruker Ultrashield 400(400 MHz) 기기 상에서 수득되었다. 분취-HPLC 정제는 Agela HS-1000T 기기 상에서 아세토니트릴/물을 용출제로서 이용하여 수행되었다. LC/MS 분석은 SHIMADZU LCMS-2020EV 상에서 Kinetex 2.6 um EVO C18 100A, 50 mm × 3.0 mm, 2.6 um 컬럼을 사용하여 수행되었다. 사용된 표준 구배는 10% ACN/H2O로부터 95% ACN/H2O까지였다. 수성상은 5 mM 암모늄 비카르보네이트로 완충되었다.
실시예 1 : 4-(1-(6'-(디플루오로메틸)-4',4'-디메틸-3',4'-디하이드로-2'H-스피로[사이클로프로판-1,1'-나프탈렌]-7'-일)비닐)벤조산의 제조(DSP-109; 또는 109)
Figure pct00009
질소 분위기 하에 THF(1 L) 중 브로모(메틸)트리페닐-[5]-포스판(89.3 g, 250 mmol, 2.6 eq.)의 -10℃ 용액에 LDA(THF 중 2 M, 145 mL, 3.0 eq.)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 결과적인 용액에 6-클로로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-온(20 g, 95.8 mmol, 1.0 eq.)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 결과적인 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 1000 g의 얼음/H2O를 첨가함으로써 켄치(quench)시켰다. 결과적인 혼합물을 CH2Cl2(3 × 500 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조하고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르를 이용하여 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 18 g(91%)의 7-클로로-1,1-디메틸-4-메틸리덴-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 무색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00010
0℃에서 디클로로메탄(650 mL) 중 디에틸아연(106.6 g, 863 mmol, 10 eq.)의 용액에 트리플루오로아세트산(84.7 g, 864 mmol, 10 eq.)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 결과적인 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였으며, 이때 디요오도메탄(233.9 g, 873 mmol, 10 eq.)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 결과적인 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였으며, 이때 7-클로로-1,1-디메틸-4-메틸리덴-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(18 g, 87 mmol, 1.0 eq.)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 결과적인 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 포화된 수성 소듐 비카르보네이트(600 mL)를 첨가함으로써 켄치시켰다. 혼합물을 CH2Cl2(3 × 300 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하며, 염수로 세척한 다음, 감압 하에 농축시켜 17.8 g(93%)의 6-클로로-4,4-디메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[사이클로프로판-1,1-나프탈렌]을 무색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00011
THF(125 mL) 중 6-클로로-4,4-디메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[사이클로프로판-1,1-나프탈렌](5 g, 23 mmol, 1.0 eq.), 2-메틸(2-H)프로판 피리딘(616 mg, 2.3 mmol, 0.1 eq.), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(8.66 g, 34 mmol, 1.5 eq.), [Ir(COD)(OMe)]2(760 mg, 1.15 mmol, 0.05 eq.)의 혼합물을 80℃에서 질소 분위기 하에 6시간 동안 가열한 다음, rt까지 냉각시키고, 대략 30 mL의 부피까지 농축시켰다. 조 혼합물을 ACN/H2O(60%-90% 30분)를 이용하여 용출하는 분취 RP-HPLC에 의해 정제하여 5 g(64%)의 2-(6-클로로-4,4-디메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[사이클로프로판-1,1-나프탈렌]-7-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00012
THF(100 mL)와 H2O(50 mL) 중 2-(6-클로로-4,4-디메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[사이클로프로판-1,1-나프탈렌]-7-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(5 g, 14.4 mmol, 1.0 eq.), 메틸 4-(카르보노클로리도일)벤조에이트(4.31 g, 21.7 mmol, 1.5 당량), K3PO4(4.03 g, 29.0 mmol, 2.0 eq.) 및 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐(1.74 g, 1.5 mmol, 0.1 당량)의 혼합물을 65℃에서 6시간 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각시키고, 대략 20 mL의 부피까지 농축시켰다. 조 혼합물을 ACN/H2O(60%-90% 30분)를 이용하여 용출하는 분취 RP-HPLC에 의해 정제하여 1.3 g(25%)의 메틸 4-(6-클로로-4,4-디메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[사이클로프로판-1,1-나프탈렌]-7-카르보닐)벤조에이트를 황색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00013
2-메틸 THF(20 mL) 중 K3PO4(1.27 g, 6.0 mmol, 3.0 eq.), 포타슘 트리플루오로(비닐)보레이트(0.332 g, 2.4 mmol, 1.2 eq.), 메틸 4-([6-클로로-4,4-디메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[사이클로프로판-1,1-나프탈렌]-7-일]카르보닐)벤조에이트(0.7g, 1.8 mmol, 1.0 eq.), XPhosPd(II)(158 mg, 0.2 mmol, 0.1 eq.)의 혼합물을 85℃에서 15시간 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각시켰다. 조 혼합물을 ACN/H2O(60%-90% 30분)를 이용하여 용출하는 분취 RP-HPLC에 의해 정제하여 0.6 g(88%)의 메틸 4-([6-에테닐-4,4-디메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[사이클로프로판-1,1-나프탈렌]-7-일]카르보닐)벤조에이트를 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00014
디옥산(5 mL) 중 메틸 4-([6-에테닐-4,4-디메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[사이클로프로판-1,1-나프탈렌]-7-일]카르보닐)벤조에이트(0.6 g, 1.6 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 물(2.4 mL), 2,6-디메틸피리딘(0.34 g, 3.7 mmol, 2.0 eq.), 소듐 퍼요오데이트(1.72 g, 8.0 mmol, 5.0 eq.) 및 오스뮴 테트록사이드(102 mg, 0.4 mmol, 0.2 eq.)를 첨가하였다. 결과적인 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 10% aq Na2SO3(50 mL)를 첨가함으로써 켄치시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 × 50 mL)로 추출하고, 조합된 추출물을 염수로 세척하며, 건조하고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1:20)를 이용하여 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0.5 g(83%)의 메틸 4-([6-포르밀-4,4-디메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[사이클로프로판-1,1-나프탈렌]-7-일]카르보닐)벤조에이트를 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00015
-10℃에서 CH2Cl2(5 mL) 중 메틸 4-(6-포르밀-4,4-디메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[사이클로프로판-1,1-나프탈렌]-7-카르보닐)벤조에이트(0.5 g, 1.3 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 DAST(3.22 g, 20.0 mmol, 15.0 eq.)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 결과적인 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 포화된 수성 NaHCO3(50 mL)를 첨가함으로써 켄치시켰다. 혼합물을 CH2Cl2(3 × 100 mL)로 추출한 다음, 유기층을 조합하며, 건조하고(Na2SO4), 농축시켜 0.24 g(45%)의 메틸 4-(6-(디플루오로메틸)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[사이클로프로판-1,1-나프탈렌]-7-카르보닐)벤조에이트를 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00016
THF(2 mL) 중 메틸 4-(6-(디플루오로메틸)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[사이클로프로판-1,1-나프탈렌]-7-카르보닐)벤조에이트(150 mg, 0.38 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 물(2 mL) 중 LiOH(18 mg, 0.75 mmol, 2.0 eq.)를 첨가하였다. 결과적인 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각시키고, THF를 감압 하에 제거하였다. 수성 혼합물을 1 M HCl로 pH 2까지 조정한 다음, CH2Cl2(3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하며, 건조하고(Na2SO4), 농축시켜 80 mg(55%)의 4-(6-(디플루오로메틸)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[사이클로프로판-1,1-나프탈렌]-7-카르보닐)벤조산을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00017
-30℃에서 THF(1 mL) 중 마그네슘 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(1.3 g, 3.6 mmol, 17.5 eq.)의 용액에 LDA(THF 중 2 M, 1.65 mL, 15.0 eq.)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 결과적인 용액에 THF(5 mL) 중 4-(6-(디플루오로메틸)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[사이클로프로판-1,1-나프탈렌]-7-카르보닐)벤조산(80 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq.)을 용액으로서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 결과적인 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 10 g의 얼음/H2O를 첨가함으로써 켄치(quench)시켰다. 결과적인 혼합물을 EtOAc(3 × 10 mL)로 추출하였다. 조합된 추출물을 농축시키고, ACN/H2O(60%-90% 30분)를 이용하여 용출하는 RP-HPLC에 의해 정제하여 35 mg(44%)의 4-(1-(6-(디플루오로메틸)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[사이클로프로판-1,1-나프탈렌]-7-일)비닐)벤조산을 백색 고체로서 제공하였다: 1H-NMR: (400MHz, CDCl3, ppm): δ 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.95 (s, 1H),5.35 (s, 1H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H); 19F-NMR: (376 MHz, CDCl3, ppm): δ 108.4 (s). LCMS: (ES, m/z): 381 [M-H]-.
실시예 2 : 4-(1-(4',4',6'-트리메틸-3',4'-디하이드로-2'H-스피로[사이클로프로판-1,1'-나프탈렌]-7'-일)비닐)벤조산의 제조(DPS-107; 107)
Figure pct00018
4-(4-메틸페닐)부탄산(50 g, 260 mmol, 1.0 eq.), MeOH(300 mL) 및 황산(5 mL)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 포화 NaHCO3(200 mL)를 첨가함으로써 잔류물을 켄치시키고, 수성 혼합물을 EtOAc(2 × 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하며, 건조하고(Na2SO4), 농축시켜 59.1 g의 메틸 4-(4-메틸페닐)부타노에이트를 황색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00019
에테르(500 mL)와 톨루엔(1 L) 중 메틸 4-(4-메틸페닐)부타노에이트(59.1 g, 307 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 에테르(3 m, 246 mL, 738 mmol, 2.4 eq.) 중 메틸마그네슘 브로마이드의 용액을 첨가하였다. 결과적인 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화된 수성 NH4Cl(100 mL)를 첨가함으로써 켄치시켰다. 상기 용액의 pH를 진한 HCl로 7까지 조정하고, 이를 EtOAc(2 × 500 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수로 세척하며, 건조하고(Na2SO4), 농축시켜 56.4 g(95%)의 2-메틸-5-(4-메틸페닐)펜탄-2-올을 황색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00020
0℃에서 Et2O 중 2-메틸-5-(4-메틸페닐)펜탄-2-올(56.4 g, 293 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 진한 H2SO4(350 mL)를 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, NaHCO3(500 mL)를 첨가함으로써 켄치시켰다. 유기층을 제거하고, 수성층을 포화된 수성 Na2CO3(500 mL)를 첨가함으로써 추가로 중화시켰다. 그 후에, 상기 수성층을 EtOAc(2 × 500 mL)로 추출하며, 모든 유기층을 조합하고, 염수로 세척하며, 건조하고(Na2SO4), 농축시켜 47.3 g(93%)의 1,1,7-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 황색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00021
아세트산(200 mL) 중 1,1,7-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(47.3 g, 271 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 아세트산(542 mL)과 H2O(63 mL) 중 크로뮴 트리옥사이드(136 g, 1.4 mmol, 5.0 eq.)의 용액을 적가 방식으로 첨가하였다. 결과적인 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, i-PrOH(300 mL)를 첨가함으로써 켄치시켰다. 결과적인 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(300 mL)로 처리하였다. 상기 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 여과물을 H2O(3 × 100 mL), 염수로 세척하며, 건조하고(MgSO4), 농축시켜 21 g(41%)의 4,4,6-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-온을 황색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00022
-10℃에서 THF(60 mL) 중 PPh3MeBr(9.7 g, 27.1 mmol, 2.6 eq.)의 용액에 THF(1 M, 27 mL, 27 mmol, 2.6 eq.) 중 포타슘 헥사메틸디실라자이드의 용액을 첨가하고, 결과적인 용액을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 그 후에, THF(40 mL) 중 4,4,6-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-온(2 g, 10.6 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 -10℃에서 일라이드(ylide) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안, 그 후에 실온에서 밤새 교반하였다. 얼음/H2O(30 mL)를 첨가함으로써 잔류물을 켄치시키고, 결과적인 혼합물을 석유 에테르(3 × 60 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 석유 에테르를 이용하여 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.7 g(86%)의 1,1,7-트리메틸-4-메틸리덴-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 무색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00023
0℃에서 CH2Cl2(130 mL) 중 헥산(1 M, 269 mL, 269 mmol, 10 eq.) 중 디에틸아연의 용액에 트리플루오로아세트산(30.7 g, 269 mmol, 10 eq.)을 적가 방식으로 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2(50 mL) 중 1,1,7-트리메틸-4-메틸리덴-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(5 g, 26.8 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 첨가하였다. 결과적인 용액을 0℃에서 3.5시간 동안 교반한 다음, 포화된 수성 NaHCO3(200 mL)를 첨가함으로써 켄치시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 CH2Cl2(2 × 300 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 ACN/H2O(70-90% 구배)를 이용하여 용출하는 역상 MPLC(C18 컬럼)에 의해 정제하였다. 용매의 제거는 1 g(19%)의 요망되는 스피로사이클로프로판을 황색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00024
0℃에서 CH2Cl2(25 mL) 중 메틸 4-(카르보노클로리도일)벤조에이트(546 mg, 2.8 mmol, 1.1 eq.) 및 알루미늄 트리클로라이드(1.2 g, 7.5 mmol, 3.0 eq.)의 현탁액에 이전 단계로부터의 스피로사이클로프로판을 CH2Cl2(5 mL) 중 용액으로서 첨가하였다. 결과적인 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 얼음/H2O(30 mL)를 첨가함으로써 켄치시켰다. 결과적인 혼합물을 EtOAc(2 × 20 mL)로 추출하고, 조합된 추출물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 ACN/H2O(70-100% 구배)를 이용하여 용출하는 역상 MPLC(C18 컬럼)에 의해 정제하였다. 용매의 제거는 300 g(33%)의 요망되는 디아릴케톤을 밝은-황색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00025
-30℃에서 THF(6 mL) 중 PPh3MeBr(759 mg, 2.15 mmol, 2.50 당량)의 용액에 THF(1 M, 2.2 mL, 2.2 mmol, 2.5 eq.) 중 포타슘 헥사메틸디실라자이드의 용액을 첨가하였다. 30분 후, THF(1 mL) 중 이전 단계로부터의 케톤(300 mg, 0.86 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 첨가하고, 결과적인 용액을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. H2O(8 mL)를 첨가함으로써 반응을 켄치시켰다. 결과적인 혼합물을 EtOAc(2 × 30 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하며, 건조하고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1:50)를 이용한 분취 TLC에 의해 정제하여, 125 mg(42%)의 요망되는 알켄을 제공하였다.
Figure pct00026
이전 단계로부터의 에스테르(100 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq.), 농축된 수성 소듐 하이드록사이드(10 mL) 및 THF(10 mL)의 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 상기 용액의 pH를 1 N HCl로 5까지 조정하였다. 결과적인 용액을 EtOAc(3 × 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 0.05% 포름산을 함유하는 ACN/H2O(70-85% 구배)를 이용하여 용출하는 역상 MPLC(C18 컬럼)에 의해 정제하였다. 용매의 제거는 36 mg(37%)의 요망되는 카르복실산을 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR: (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 7.89-7.87 (d, J = 14 Hz, 2 H), 7.31-7.29 (d, J = 14 Hz, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 5.24 (s, 1 H), 1.88 (s, 3 H), 1.74-1.64 (m, 4 H), 1.30 (s, 6 H), 0.87 (s, 2 H), 0.77 (s, 2 H). LC-MS: (ES, m/z): 345.10 [M-H]+.
실시예 3: 4-(1-(1-플루오로-3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)비닐)벤조산의 제조(DSP-106; 106)
Figure pct00027
CH2Cl2(150 mL) 중 메틸 4-아세틸벤조에이트(17.8 g, 100 mmol, 1.0 eq.), Na2CO3(17.0 g, 160 mmol, 1.6 eq.), Tf2O(56.4 g, 200 mmol, 2.0 당량)의 용액을 실온에서 8시간 동안 교반한 다음, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 포화된 수성 NaHCO3(150 mL)로 처리한 다음, 층을 분리하고, 유기물을 염수로 세척하며, 건조하고(Na2SO4), 농축시켜 16 g(52%)의 메틸 4-[1-[(트리플루오로메탄)설포닐옥시]에테닐]벤조에이트를 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00028
-10℃에서 CH2Cl2(90 mL) 중 2,5-디클로로-2,5-디메틸헥산(16.0 g, 87.4 mmol, 1.2 eq.), AlCl3(1.98 g, 17.5 mmol, 0.20 eq.)의 혼합물에 CH2Cl2(10 mL) 중 2-브로모-1-플루오로-3-메틸벤젠(14.0 g, 74.1 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반한 다음, H2O(20 mL) 및 포화된 수성 NaHCO3(50 mL)를 첨가함으로써 켄치시켰다. 결과적인 혼합물을 CH2Cl2(100 mL)로 추출한 다음, 조합된 유기물을 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켜 6 g(27%)의 6-브로모-5-플루오로-1,1,4,4,7-펜타메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 황색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00029
-78℃에서 THF(30 mL) 중 6-브로모-5-플루오로-1,1,4,4,7-펜타메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(1 g, 3.3 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 헥산(2.5 M, 2 mL, 5.0 mmol, 1.5 eq.) 중 n-BuLi을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 결과적인 용액에 트리이소프로필보레이트(2.4 mL, 10.0 mmol, 3.0 eq.)를 -78℃에서 첨가하였다. 그 후에, 상기 용액을 -78℃에서 부가적인 2시간 동안 교반한 다음, 얼음/H2O(20 mL)를 첨가함으로써 켄치시켰다. 혼합물을 EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하며, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(4:1)를 이용하여 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0.58 g(66%)의 (1-플루오로-3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)보론산을 황색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00030
DMF(7 mL) 중 (1-플루오로-3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일) 보론산(460 mg, 1.7 mmol, 1.0 당량), 메틸 4-[1-[(트리플루오로메탄)설포닐옥시] 에테닐]벤조에이트(595 mg, 1.9 mmol, 1.1 당량), Pd(OAc)2(20 mg, 0.09 mmol, 0.05 당량), p(o-Tol)3(42 mg, 0.14 mmol, 0.08 당량) 및 TEA(0.5 mL)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온까지 냉각시키고, H2O(50 mL)를 첨가함으로써 켄치시켰다. 혼합물을 EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하며, 건조하고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(10:1)를 이용하여 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 300 mg(45%)의 메틸 4-[1-(1-플루오로-3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)에테닐]벤조에이트를 밝은-황색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00031
THF(7 mL) 중 메틸 4-[1-(1-플루오로-3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)에테닐]벤조에이트(215 mg, 0.57 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 농축된 수성 LiOH(7 mL) 용액을 첨가하였다. 결과적인 혼합물을 환류에서 밤새 가열한 다음, 실온까지 냉각시키고, 용액의 pH를 1 N HCl의 작용에 의해 5까지 조정하였다. 수성 혼합물을 EtOAc(2 × 20 mL)로 추출한 다음, 조합된 층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피(XSelect CSK C18 OBD 컬럼, 19x250 nm, 5 □m; 이동상 A: H2O(0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분, 구배: 12분에 걸쳐 32% ACN으로부터 68% ACN, 검출기: UV 254, 220 nm)에 의해 정제하였다. 용매의 제거는 60 mg(29%)의 4-[1-(1-플루오로-3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)에테닐]벤조산을 백색 고체로서 제공하였다: 1H-NMR: (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 7.95 (d, J = 14 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 14 Hz, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 6.12 (s, 1H), 5.27 (s, 1 H), 2.05 (s, 3 H), 1.73-1.67 (m, 4 H), 1.33-1.31 (m, 12 H). LC-MS: (ES, m/z): 367.30 [M+H]+.
실시예 4: 4-(1-(3-(디플루오로메틸)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)비닐)벤조산의 제조(DSP-103; 103)
Figure pct00032
Figure pct00033
CCl4(20 mL) 중 4-[(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)카르보닐]벤조에이트(1 g, 2.7 mmol, 1.0 eq.), NBS(3.81 g, 21.9 mmol, 8.0 eq.) 및 벤조일 퍼옥사이드(200 mg, 0.83 mmol, 0.30 eq.)의 용액을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, H2O(20 mL)를 첨가함으로써 켄치시켰다. 결과적인 혼합물을 CH2Cl2(2 × 20 mL)로 추출한 다음, 조합된 유기층을 염수로 세척하며, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1:50)를 이용하여 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1 g의 조 메틸 4-[[3-(디브로모메틸)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]카르보닐]벤조에이트를 갈색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00034
DMSO(20 mL) 중 4-[[3-(디브로모메틸)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]카르보닐]벤조에이트(1 g, 1.9 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 결과적인 용액을 H2O(20 mL)로 희석시킨 다음, EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하며, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1:20)를 이용하여 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 500 mg(69%)의 메틸 4-[(3-포르밀-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)카르보닐]벤조에이트를 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00035
CH2Cl2(5 mL) 중 메틸 4-[(3-포르밀-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)카르보닐]벤조에이트(500 mg, 1.3 mmol, 1.0 eq.) 및 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(1.28 g, 7.9 mmol, 6.0 eq.)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 0℃까지 냉각시키고, H2O(20 mL)를 첨가함으로써 켄치시켰다. 결과적인 용액을 CH2Cl2(3 × 20 mL)로 추출한 다음, 조합된 추출물을 염수로 세척하며, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르를 이용하여 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 340 mg(64%)의 메틸 4-[[3-(디플루오로메틸)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]카르보닐]벤조에이트를 밝은-황색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00036
-30℃에서 THF(10 mL) 중 Ph3PMeBr(802 mg, 2.3 mmol, 3.0 eq.)의 용액에 THF(1 M, 2.6 mL, 2.6 mmol, 3.5 eq.) 중 포타슘 헥사메틸디실라자이드의 용액을 적가 방식으로 첨가하였다. 결과적인 용액을 0℃에서 40분 동안 교반하고, -30℃까지 냉각시킨 다음, THF(10 mL) 중 메틸 4-[[3-(디플루오로메틸)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]카르보닐]벤조에이트(300 mg, 0.75 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 적가 방식으로 첨가하였다. 결과적인 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 0℃까지 냉각시킨 다음, H2O(20 mL)를 첨가함으로써 켄치시켰다. 결과적인 혼합물을 EtOAc(2 × 20 mL)로 추출한 다음, 조합된 추출물을 염수로 세척하며, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(0/1-1/50)를 이용하여 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 140 mg(47 %)의 메틸 4-[1-[3-(디플루오로메틸)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]에테닐]벤조에이트를 밝은-황색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00037
THF(6 mL)와 H2O(6 mL) 중 메틸 4-[1-[3-(디플루오로메틸)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]에테닐]벤조에이트(140 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq.) 및 리튬 하이드록사이드(84 mg, 3.5 mmol, 10.0 eq.)의 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반한 다음, 0℃까지 냉각시키고, 용액의 pH를 HCl(1 M)의 작용에 의해 5 내지 6까지 조정하였다. 결과적인 혼합물을 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하며, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건을 이용하는 플래쉬-분취-HPLC에 의해 정제하였다(IntelFlash-1): C18 컬럼; 이동상, 15분에 걸쳐 40% 메탄올/물(0.05% 포름산 함유)로부터 100% 메탄올(0.05% 포름산 함유)까지; 검출기, UV 254 nm. 용매의 제거는 31 mg(23%)의 4-[1-[3-(디플루오로메틸)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]에테닐]벤조산을 백색 고체로서 제공하였다: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 8.4Hz, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 6.51 (t, J = 55.5 Hz, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 5.42 (s, 1 H), 1.75 (s, 4 H), 1.37 (s, 6 H), 1.28 (s, 6 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+H] = 385.
실시예 5: 4-(1-(6'-클로로-4',4'-디메틸-3',4'-디하이드로-2'H-스피로[사이클로프로판-1,1'-나프탈렌]-7'-일)비닐)벤조산의 제조(DSP-108; 108)
Figure pct00038
CH2Cl2(500 mL) 중 클로로벤젠(50 g, 444 mmol, 1.2 eq.), 옥솔란-2,5-디온(44.4 g, 444 mmol, 1.0 eq.) 및 알루미늄 트리클로라이드(74.01 g, 555 mmol, 1.5 eq.)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 1 M HCl/얼음(600 mL)를 첨가함으로써 켄치시켰다. 결과적인 혼합물을 디에틸 에테르(3 × 300 mL)로 추출한 다음, 조합된 추출물을 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켜 73 g(93%)의 4-(4-클로로페닐)-4-옥소부탄산을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00039
디에틸렌 글리콜(250 mL) 중 4-(4-클로로페닐)-4-옥소부탄산(50 g, 235 mmol, 1.0 eq.), 하이드라진(9.78 g, 305 mmol, 1.3 eq.) 및 포타슘 하이드록사이드(34 g, 606 mmol, 2.6 eq.)의 용액을 170℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각시키고, 수성 HCl(200 mL)를 첨가함으로써 켄치시켰다. 결과적인 용액을 H2O(100 mL)로 희석시키고, 용액의 pH를 소듐 하이드록사이드(2 M)의 작용에 의해 12까지 조정하였다. 결과적인 혼합물을 CH2Cl2(3 × 200 mL)로 추출한 다음, 조합된 유기층을 건조하고(Na2SO4), 농축시켜 39 g(83%)의 4-(4-클로로페닐)부탄산을 황색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00040
메탄올(360 mL) 중 4-(4-클로로페닐)부탄산(36 g, 181 mmol, 1.0 eq.) 및 진한 황산(36 mL)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에서 채취한 다음, H2O(2 × 100 mL), 포화된 수성 NaHCO3(100 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 감압 하에 농축시켜 36 g(93%)의 메틸 4-(4-클로로페닐)부타노에이트를 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00041
0℃에서 디에틸 에테르(292 mL) 및 톨루엔(580 mL) 중 메틸 4-(4-클로로페닐)부타노에이트(36.5 g, 172 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 MeMgBr(49.2 g, 413 mmol, 2.4 eq.)을 30분에 걸쳐 몇몇 배치(batch)로 첨가하였다. 결과적인 용액을 30℃에서 2시간 동안 교반하였으며, 이때 포화된 암모늄 클로라이드(100 mL)를 첨가한 다음, 용액의 pH를 HCl(2 M)의 작용에 의해 7까지 조정하였다. 결과적인 혼합물을 EtOAc(2 × 200 mL)로 추출한 다음, 조합된 추출물을 염수로 세척하며, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켜 35.7 g(98%)의 5-(4-클로로페닐)-2-메틸펜탄-2-올을 황색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00042
0℃에서 디에틸 에테르(175 mL) 중 5-(4-클로로페닐)-2-메틸펜탄-2-올(35 g, 164.5 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 황산(105 mL)을 적가 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였으며, 이때 용액을 H2O(100 mL)로 희석시켰다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르(3 × 100 mL)로 추출한 다음, 조합된 유기층을 포화된 수성 NaHCO3(2 × 100 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 31 g(97%)의 7-클로로-1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 황색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00043
0℃에서 아세트산(225 mL) 중 7-클로로-1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(15 g, 77.0 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 H2O(225 mL) 중 크로뮴 트리옥사이드(35.4 g, 354 mmol, 5.0 eq.)의 용액을 30분에 걸쳐 적가 방식으로 첨가하였다. 결과적인 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였으며, 이때 i-프로판올(100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3(2 × 100 mL), 그 후에 염수로 세척하였다. 결과적인 용액을 EtOAc(3 × 200 mL)로 추출한 다음, 조합된 유기층을 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켜 9.1 g(57%)의 6-클로로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-온을 황색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00044
-10℃에서 THF(450 mL) 중 PPh3MeBr(39.4 g, 110.3 mmol, 3.0 eq.)의 용액에 THF(1 M, 65 mL, 130 mmol, 3.0 eq.) 중 LDA의 용액을 20분에 걸쳐 적가 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 THF(50mL) 중 6-클로로-4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-온(9 g, 43.1 mmol, 1.0 eq.)을 첨가한 다음, 결과적인 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 잔류물을 얼음/H2O(40 mL)를 첨가함으로써 켄치시킨 다음, 상기 혼합물을 EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르를 이용하여 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 7.6 g(85%)의 7-클로로-1,1-디메틸-4-메틸리덴-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 무색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00045
0℃에서 CH2Cl2(288 mL) 중 디에틸아연(47.7 g, 387 mmol, 10.0 eq.)의 혼합물에 트리플루오로아세트산(38 g, 387 mmol, 10.0 eq.)을 20분에 걸쳐 적가 방식으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 디요오도메탄(103.9 g, 387 mmol, 10.0 eq.)을 20분에 걸쳐 적가 방식으로 첨가하였다. 결과적인 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2(20 mL) 중 7-클로로-1,1-디메틸-4-메틸리덴-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(8 g, 38.7 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 첨가하였다. 결과적인 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 포화된 수성 NaHCO3(100 mL)를 첨가함으로써 켄치시키고 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2(3 × 200 mL)로 추출한 다음, 조합된 유기층을 조합하며, 건조하고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켜 7.6 g(89%)의 6-클로로-4,4-디메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[사이클로프로판-1,1-나프탈렌]을 무색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00046
THF(25 mL) 중 6-클로로-4,4-디메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[사이클로프로판-1,1-나프탈렌](1 g, 4.5 mmol, 1.0 eq.) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(1.73 g, 6.8 mmol, 1.50 eq.)의 혼합물을 질소 스파지(sparge)로 3회 탈기시킨 다음, t-Budpy(123 mg, 0.60 mmol, 0.10 eq.) 및 비스(메톡시이리듐카르브알데하이드)(150 mg, 0.30 mmol, 0.05 eq.)를 첨가하고, 결과적인 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 하기 조건을 이용하는 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼, C18; 이동상, ACN/H2O, 30분 이내에 70%-90%; 검출기, UV 210 nm. 용매의 제거는 530 mg(34%)의 2-(6-클로로-4,4-디메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[사이클로프로판-1,1-나프탈렌]-7-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00047
2-Me THF(15 mL) 중 메틸 4-[1-[(트리플루오로메탄)설포닐옥시]에테닐]벤조에이트(522 mg, 1.68 mmol, 1.10 eq.), 2-(6-클로로-4,4-디메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[사이클로프로판-1,1-나프탈렌]-7-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(500 mg, 1.44 mmol, 1.0 eq.) 및 K3PO4(974 mg, 4.59 mmol, 3.0 eq.)의 혼합물을 질소 스파지로 3회 탈기시킨 다음, 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐(177 mg, 0.15 mmol, 0.11 eq.)을 첨가하고, 결과적인 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 조 생성물(10 mL)을 하기 조건을 이용하는 분취-HPLC에 의해 정제하였다: 컬럼, C18; 이동상, ACN/H2O, 30분 이내에 70%-90%; 검출기, UV 210 nm. 용매의 제거는 500 mg(91%)의 메틸 4-(1-(6-클로로-4,4-디메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[사이클로프로판-1,1-나프탈렌]-7-일)비닐)벤조에이트를 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00048
THF(15 mL) 중 메틸 4-(1-[6-클로로-4,4-디메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[사이클로프로판-1,1-나프탈렌]-7-일]에테닐)벤조에이트(500 mg, 1.3 mmol, 1.0 eq.), 물(1 mL) 및 리튬 하이드록사이드(63 mg, 2.6 mmol, 2.0 eq.)의 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 실온까지 냉각시켰다. 용액의 pH를 2 M HCl의 작용에 의해 2까지 조정한 다음, 혼합물을 H2O(2 × 10 mL) 및 디에틸 에테르(3 × 10 mL)로 세척한 다음, 농축시켜 300 mg(62%)의 4-(1-[6-클로로-4,4-디메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[사이클로프로판-1,1-나프탈렌]-7-일]에테닐)벤조산을 유백색 고체로서 제공하였다: 1H-NMR: (400 MHz, DMSO, ppm): δ 12.93 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 5.36 (s, 1 H), 1.74 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 1.66 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 1.31 (s, 6 H), 0.96 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 0.83 (t, J = 4.8 Hz, 2 H). LC-MS: (ES, m/z): 367 [M+H]+, 365 [M-H]-.
실시예 6: 4-(1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)사이클로프로필)벤조산의 제조(DSP-105; 105)
Figure pct00049
100-mL 둥근-바닥 플라스크 내로 메틸벤젠(60 mL), 2, 5-디클로로-2, 5-디메틸헥산(5 g, 27.30 mmol, 1.00 eq.)을 넣었다. 뒤이어, 0℃에서 AlCl3(2.7 g, 20.48 mmol, 0.75 eq.)를 몇몇 부분으로 나누어서 첨가하였다. 결과적인 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 그 다음, 30 mL의 물을 첨가함으로써 반응을 켄치시켰다. 결과적인 용액을 2×50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 조합하였다. 결과적인 혼합물을 1×50 mL의 염수로 세척하며, 무수 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/석유 에테르(1/5)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상으로 적용하였다. 이는 6.6 g(조)의 1,1,4,4,6-펜타메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 밝은 황색 오일로서 초래하였다.
Figure pct00050
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 25-mL 둥근-바닥 플라스크 내로 1,1,4,4,6-펜타메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(6.6 g, 32.62 mmol, 1.00 당량), DCE(70 mL), 메틸 4-(카르보노클로리도일)벤조에이트(6.5 g, 32.62 mmol, 1.00 eq.), FeCl3(300 mg, 1.63 mmol, 0.05 eq.)를 넣었다. 결과적인 용액을 오일 배쓰에서 75℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 그 다음, 70 mL의 물을 첨가함으로써 반응을 켄치시켰다. 결과적인 용액을 2×70 mL의 DCM으로 추출하고, 유기층을 조합하였다. 결과적인 혼합물을 1×100 mL의 염수로 세척하며, 무수 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 메탄올로부터 재-결정화하였다. 이는 8 g(67%)의 메틸 4-[(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)카르보닐]벤조에이트를 회색 고체로서 초래하였다.
Figure pct00051
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 50-mL 둥근-바닥 플라스크 내로 PPh3MeBr(1715 mg, 4.80 mmol, 2.50 eq.), THF(10 mL)를 넣었다. 뒤이어, KHDMS(1 M)(5.1 mL, 5.11 mmol, 2.66 eq.)를 -30℃에서 교반하면서 적가하였다. 결과적인 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 THF(7 mL) 중 메틸 4-[(3, 5, 5, 8, 8-펜타메틸-5, 6, 7, 8-테트라하이드로나프탈렌-2-일) 카르보닐] 벤조에이트(700 mg, 1.92 mmol, 1.00 eq.)의 용액을 -30°C에서 교반하면서 적가하였다. 결과적인 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 0℃에서 20 mL의 물을 첨가함으로써 반응을 켄치시켰다. 결과적인 용액을 2×20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 조합하였다. 결과적인 혼합물을 1×20 mL의 염수로 세척하였다. 상기 혼합물을 무수 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/10)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상으로 적용하였다. 이는 480 mg(69%)의 메틸 4-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)에테닐]벤조에이트를 밝은 황색 고체로서 초래하였다.
Figure pct00052
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 50-mL 둥근-바닥 플라스크 내로 Et2Zn(1 M)(1.4 mL, 1.4 mmol, 10.00 eq.), DCM(2 mL)을 넣었다. 뒤이어, TFA(157 mg, 1.39 mmol, 10.00 eq.)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 결과적인 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 CH2I2(370 mg, 1.4 mmol, 10.00 당량)를 0°C에서 교반하면서 적가하였다. 결과적인 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 DCM(1 mL) 중 메틸 4-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)에테닐]벤조에이트(50 mg, 0.14 mmol, 1.00 당량)의 용액을 0°C에서 교반하면서 적가하였다. 결과적인 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 0℃에서 20 mL의 물을 첨가함으로써 반응을 켄치시켰다. 고체를 여과하였다. 결과적인 용액을 2×20 mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 조합하였다. 결과적인 혼합물을 1×20 ml의 염수로 세척하며, 무수 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/10)를 이용하여 실리카 겔 컬럼 상으로 적용하였다. 이는 10 mg(19%)의 메틸 4-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)사이클로프로필]벤조에이트를 백색 고체로서 초래하였다.
Figure pct00053
50-mL 둥근-바닥 플라스크 내로 메틸 4-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)사이클로프로필]벤조에이트(330 mg, 0.88 mmol, 1.00 당량), THF(6 mL), 물(6 mL), LiOH(210 mg, 8.77 mmol, 10.00 당량)를 넣었다. 결과적인 용액을 50℃에서 1일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 상기 용액의 pH 값을 0℃에서 하이드로겐 클로라이드(1 mol/L)로 3까지 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조 생성물을 하기 조건을 이용하는 플래쉬-분취-HPLC에 의해 정제하였다(Intel Flash-1): 컬럼, C18, 이동상, ACN/물=30분 이내에 0으로부터 ACN/물=100까지 증가함; 검출기: UV 254 nm. 이는 30 mg(9%)의 4-(1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)사이클로프로필)벤조산을 백색 고체로서 초래하였다. 1H-NMR: (300 Hz, CDCl3, ppm): δ 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.73 (s, 4H), 1.47-1.44 (m, 2H), 1.36-1.34 (m, 2H), 1.31 (d, J = 1.8 Hz, 12H). LC-MS: (ES, m/z): [M+H]=363.
실시예 7: HL60 세포에서의 활성
HL60 세포를 RPMI, 10% 소 태아 혈청에서 성장시키고, 본 개시내용의 화합물, 모두-trans 레티노산(ATRA)(양성 대조군) 또는 DMSO(음성 대조군)의 존재 하에 0.5×106개 세포/mL의 밀도로 24시간 동안 평판배양하였다. 염색 전에 세포를 세척하고, 토끼 혈청으로 블라킹시켰다. FVS510(BD Biosciences, San Jose, CA, USA)의 존재 하에 마우스 항-인간 CD45 BV711 및 CD38 PE-Cy7을 사용하여, 세포 분화의 지표로서 CD38 유도를 측정하였다. 데이터를 BD LSR II 유세포분석기 상에서 Diva 소프트웨어(BD Biosciences)를 사용하여 획득하였다. FlowJo (V10) 및 FCS Express(6.06.0014)를 사용하여 플로우 플롯을 분석하였다. CD38 유도를 단일항 배제(FSC-H/FSC-A) 및 생존력(FVS510-)에 대한 게이팅 후 총 세포의 퍼센트로서 제시한다. 그 결과를 도 1에 제시한다. 본 개시내용의 화합물은 HL60 세포에서 용량 의존적 CD38 발현을 유도하며, 이는 백혈병 모세포(leukemic blast)의 조기 분화를 시사한다.
실시예 8: MOLM14 세포에서의 활성
MV4;11 세포를 RPMI, 10% 소 태아 혈청에서 성장시키고, 본 개시내용의 화합물, ATRA(양성 대조군) 또는 DMSO(음성 대조군)의 존재 하에 0.5×106개 세포/mL의 밀도로 24시간 동안 평판배양하였다. 염색 전에 세포를 세척하고, 토끼 혈청으로 블라킹시켰다. FVS510(BD Biosciences, San Jose, CA, USA)의 존재 하에 마우스 항-인간 CD45 BV711 및 CD38 PE-Cy7을 사용하여, 세포 분화의 지표로서 CD38 유도를 측정하였다. 데이터를 BD LSR II 유세포분석기 상에서 Diva 소프트웨어(BD Biosciences)를 사용하여 획득하였다. FlowJo (V10) 및 FCS Express(6.06.0014)를 사용하여 플로우 플롯을 분석하였다. CD38 유도를 단일항 배제(FSC-H/FSC-A) 및 생존력(FVS510-)에 대한 게이팅 후 총 세포의 퍼센트로서 제시한다. 그 결과를 도 2에 제시한다. 본 개시내용의 화합물은 MV4;11 세포에서 용량 의존적 CD38 발현을 유도하며, 이는 백혈병 모세포의 조기 분화를 시사한다.
실시예 9: NB4 세포에서의 활성
NB4 세포를 RPMI, 10% 소 태아 혈청에서 성장시키고, 본 개시내용의 화합물, ATRA(양성 대조군) 또는 DMSO(음성 대조군)의 존재 하에 25000개 세포/mL의 밀도로 4일 동안 평판배양하였다. 염색 전에 세포를 세척하고, 토끼 혈청으로 블라킹시켰다. 마우스 항-인간CD11b PE 및 Live-Dead Aqua(BD Biosciences, San Jose, CA, USA)를 사용하여, 세포 분화의 지표로서 CD11b 유도를 측정하였다. 데이터를 BD LSR II 유세포분석기 상에서 Diva 소프트웨어(BD Biosciences)를 사용하여 획득하였다. FlowJo (V10) 및 FCS Express(6.06.0014)를 사용하여 플로우 플롯을 분석하였다. CD38 유도를 단일항 배제(FSC-H/FSC-A) 및 생존력(FVS510-)에 대한 게이팅 후 총 세포의 퍼센트로서 제시한다. ATRA 양성 대조군을 ×4 반복 진행시켰다. 그 결과를 도 3에 제시한다. 본 개시내용의 화합물 및 벡사로텐은 유사한 수준의 후기 분화 활성 및 용량 반응 패턴을 보여준다.
실시예 10: 세포 카운트 활성
NB4 세포 또는 MV4;11 세포를 RPMI, 10% 소 태아 혈청에서 성장시키고, 본 개시내용의 화합물(DMSO에 용해됨)의 존재 또는 부재 하에 25,000개 세포/mL의 밀도로 5일 동안 평판배양하였다. 세포를 광학 현미경 상에서 혈구계수기 및 트립판 블루 배제를 사용하여 또는 Nexcelom Cellometer Auto 2000 상에서 Cellometer Viastain AOPI 염색 용액(Nexcelom CS2-0106)을 사용하여 수동적으로 카운팅하였다. 도 4는 NB4 세포가 본 개시내용의 화합물 또는 벡사로텐과 인큐베이션 후 세포 카운트에서 용량 의존적 감소를 보여주며, 이때 본 개시내용의 화합물을 이용한 세포 카운트의 감소가 비슷한 수준의 벡사로텐으로 제시된 것보다 더 큰 것으로 보인다. 도 5는 MV4;11 세포가 본 개시내용의 화합물 또는 ATRA과 인큐베이션된 경우 세포 카운트에서 용량 의존적 감소를 보여주며, 이때 본 개시내용의 화합물은 유사한 수준의 벡사로텐보다 더 큰 세포 카운트 감소를 보여준다.
본 개시내용의 다양한 양태는 하기 청구항에서 인용된 비제한적인 구현예에 의해 추가로 예시된다. 각각의 경우, 다수의 청구항의 특질은 명세서와 일관되지 않고 논리적으로 일관되지 않는 임의의 방식으로 조합될 수 있다.
본원에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이고 이의 측면에서 다양한 변형 또는 변화는 당업자에 의해 제안될 것이고, 본 출원의 사상 및 권한과 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되어야 하는 것으로 이해된다. 본원에서 인용된 모든 공개문헌, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 본 명세서에 참조로서 포함된다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물로서,
    Figure pct00054

    상기 화학식에서,
    2개의 R 기 및 이들 R 기가 부착되는 탄소 원자는 =CH2 또는 사이클로프로필 고리를 형성하며;
    R1은 -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2(아릴C1-C6 알킬), -CO2(아릴), -CHO, -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, -CONH-OH, -CONH-OCO(C1-C6 알킬), -CONH-NH2, -N(R9)SO2R9, -SO2N(R9)2, -N(CO)NHSO2CH3, 테트라졸, 이속사졸, 하이드록시이속사졸 및 옥사졸리딘디온으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    각각의 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 하이드록시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알킬), 아미노(C1-C6 알킬) 또는 -CN이며;
    R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며;
    R4 및 R5는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이거나, R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬을 형성하며;
    R6 및 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이거나, R6과 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬을 형성하며;
    여기서, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, -NO2, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH (C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되;
    단, 각각의 R2, R4, R5, R6 및 R7이 독립적으로 메틸인 경우, R3은 수소가 아닌, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물.
  2. 제1항에 있어서, R1이 -CO2H이며, R2 및 R3이 독립적으로 H이고, R4, R5, R6 및 R7이 독립적으로 메틸인 화합물인 화합물이 아닌, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 2개의 R 기 및 이들 R 기가 부착되는 탄소 원자는 =CH2를 형성하는, 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 2개의 R 기 및 이들 R 기가 부착되는 탄소 원자는 사이클로프로필 고리를 형성하는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬) 또는 -CON(C1-C6 알킬)2이거나; R1은 -CO2H 또는 -CO2(C1-C6 알킬)이거나; R1은 -CO2H인, 화합물.
  6. 제1항 또는 제5항에 있어서, R2는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이거나; R2는 할로겐이거나; R2는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이거나; R2는 C1-C6 알킬이거나; R2는 메틸이거나; R2는 C1-C6 할로알킬이거나; R2는 C1-C2 할로알킬이거나; R2는 C1 할로알킬이거나; R2는 디플루오로메틸인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소 또는 할로겐이거나; R3은 수소이거나; R3은 할로겐이거나; R3은 플루오로인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬을 형성하거나; R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 사이클로프로필을 형성하거나; R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 비치환된 사이클로프로필을 형성하는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 독립적으로 C1-C6 알킬이거나; R4 및 R5는 독립적으로 메틸인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R6과 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬을 형성하거나; R6과 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 사이클로프로필을 형성하거나; R6과 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 비치환된 사이클로프로필을 형성하는, 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이거나; R6 및 R7은 독립적으로 메틸인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬을 형성하고; R6 및 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 하기 군:
    Figure pct00055

    및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물로부터 선택되는, 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 하기 군:
    Figure pct00056

    Figure pct00057

    및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물로부터 선택되는, 화합물.
  15. 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물로서,
    Figure pct00058

    또는 상기 화학식에서,
    X는 CH2, O 또는 NH이며;
    y는 CH2, O 또는 NH이며;
    m은 1 내지 4의 정수이며;
    n은 1 내지 4의 정수이며;
    R1은 -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CO2(아릴C1-C6 알킬), -CO2(아릴), -CHO, -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, -CONH-OH, -CONH-OCO(C1-C6 알킬), -CONH-NH2, -N(R9)SO2R9, -SO2N(R9)2, -N(CO)NHSO2CH3, 테트라졸, 이속사졸, 하이드록시이속사졸 및 옥사졸리딘디온으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    각각의 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 하이드록시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알킬), 아미노(C1-C6 알킬) 또는 -CN이며;
    R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이며;
    R4 및 R5는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이거나, R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬을 형성하며;
    R6 및 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이거나, R6과 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬을 형성하며;
    여기서, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, -NO2, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH (C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물.
  16. 제15항에 있어서, R1은 -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬) 또는 -CON(C1-C6 알킬)2이거나; R1은 -CO2H 또는 -CO2(C1-C6 알킬)이거나; R1은 -CO2H인, 화합물.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, R2는 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이거나; R2는 할로겐이거나; R2는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이거나; R2는 C1-C6 알킬이거나; R2는 메틸이거나; R2는 C1-C6 할로알킬이거나; R2는 C1-C2 할로알킬이거나; R2는 C1 할로알킬이거나; R2는 디플루오로메틸인, 화합물.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소 또는 할로겐이거나; R3은 수소이거나; R3은 할로겐이거나; R3은 플루오로인, 화합물.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬을 형성하거나; R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 사이클로프로필을 형성하거나; R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 비치환된 사이클로프로필을 형성하는, 화합물.
  20. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 독립적으로 C1-C6 알킬이거나; R4 및 R5는 독립적으로 메틸인, 화합물.
  21. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6과 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬을 형성하거나; R6과 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 사이클로프로필을 형성하거나; R6과 R7은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 비치환된 사이클로프로필을 형성하는, 화합물.
  22. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬이거나; R6 및 R7은 독립적으로 메틸인, 화합물.
  23. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R4와 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나 이상의 R8로 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬을 형성하고; R6 및 R7은 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제24항의 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 암은 B 세포 비-호지킨 림프종, T 세포 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 피부 T 세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 또는 만성 골수형성 백혈병인, 방법.
  27. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제24항의 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역 장애를 치료하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 자가면역 장애는 건선 또는 갑상선기능항진증인, 방법.
  29. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제24항의 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 피부염을 치료하는 방법.
  30. 제27항에 있어서, 상기 피부염은 습진 또는 손 피부염인, 방법.
  31. 말초 혈액 카운트를 증가시키며 및/또는 면역계 기능을 향상시키기 위해, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제24항의 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 말초 혈액 카운트를 증가시키며 및/또는 면역계 기능을 향상시키는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 이를 필요로 하는 상기 대상체는 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), 특발성 혈소판감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic purpura), 악성과의 골수 연관으로 인한 혈구감소증(cytopenias due to bone marrow involvement with malignancy), 선천적 호중구감소증(congenital neutropenia) 또는 무형성 빈혈(aplastic anemia)을 포함한 장애를 갖고 있는, 방법.
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