CN112218629A - 贝沙罗汀衍生物及其在治疗癌症中的用途 - Google Patents

贝沙罗汀衍生物及其在治疗癌症中的用途 Download PDF

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CN112218629A CN201980016638.5A CN201980016638A CN112218629A CN 112218629 A CN112218629 A CN 112218629A CN 201980016638 A CN201980016638 A CN 201980016638A CN 112218629 A CN112218629 A CN 112218629A
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Abstract

本公开涉及用于治疗癌症的组合物和方法。具体而言，本公开涉及贝沙罗汀衍生物，治疗癌症、自身免疫病和/或皮肤皮炎的方法，和/或增加外周血细胞计数和/或改善免疫系统功能的方法。

Description

贝沙罗汀衍生物及其在治疗癌症中的用途
相关申请的交互引用
本申请要求于2018年3月1日提交的美国临时专利申请No.62/637,387的优先权权益，该专利申请以其整体通过引用并入。
技术领域
本公开涉及用于治疗癌症的组合物和方法。具体而言，本公开涉及贝沙罗汀衍生物，治疗癌症、自身免疫病和/或皮肤皮炎的方法，以及增加外周血细胞计数和/或改善免疫系统功能的方法。
背景技术
癌症是细胞的异常或不受控制的生长，经常导致肿瘤形成、癌细胞从一个位置向另一个位置转移、以及患病个体死亡。每年，全世界诊断出超过一千万新病例。另外，全世界每年发生几乎1000万癌症相关的死亡。尽管在对治愈癌症的了解和努力方面取得了显著进步，但预计在未来二十年中，每年的癌症病例数将接近翻倍。
癌症的主要治疗方式包括手术、化学疗法、放射疗法、靶向疗法和免疫疗法。这些治疗癌症的方法中的每一种都取决于癌症的类型而在某种程度上有效，实际上，在一些情况下，个体可以达到没有癌症迹象的完全缓解。然而，目前所有可用的癌症治疗都有局限性，并且一旦癌症进展或演变成难治性或抗治疗性，则任何方法均无效。
需要更有效对抗癌症和其它疾病的新的治疗方案。
发明内容
本公开提供了新型化合物，其可用于治疗癌症、自身免疫病和/或皮肤皮炎，或可用于增加外周血细胞计数和/或改善免疫系统功能。因此，本公开的一个方面提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0002661624330000021
或其可药用的盐、酯、酰胺和前药，其中
两个R基团和它们所连接的碳原子形成＝CH2或环丙基环；
R1选自由下列组成的组：-CO2H，-CO2(C1-C6烷基)，-CO2(芳基C1-C6烷基)，-CO2(芳基)，-CHO，-CONH2，-CONH(C1-C6烷基)，-CON(C1-C6烷基)2，-CONH-OH，-CONH-OCO(C1-C6烷基)，-CONH-NH2，-N(R9)SO2R9，-SO2N(R9)2，-N(CO)NHSO2CH3，四唑，异噁唑，羟基异噁唑和噁唑烷二酮；
每个R9独立地选自由氢、C1-C6烷基、芳基和杂芳基组成的组；
R2是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、或-CN；
R3是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4和R5独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基；
R6和R7独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基；
其中每个R8独立地选自由下列组成的组：卤素，-NO2，-CN，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)2，-OH，C1-C6烷氧基，和C1-C6卤代烷氧基；
条件是当R2、R4、R5、R6和R7各自独立地是甲基时，则R3不是氢。
本公开的另一个方面提供了式(II-1)至(II-6)的化合物：
Figure BDA0002661624330000031
或其可药用的盐、酯、酰胺和前药，其中
X是CH2、O或NH；
y是CH2、O或NH；
m是1至4的整数；
n是1至4的整数；
R1选自由下列组成的组：-CO2H，-CO2(C1-C6烷基)，-CO2(芳基C1-C6烷基)，-CO2(芳基)，-CHO，-CONH2，-CONH(C1-C6烷基)，-CON(C1-C6烷基)2，-CONH-OH，-CONH-OCO(C1-C6烷基)，-CONH-NH2，-N(R9)SO2R9，-SO2N(R9)2，-N(CO)NHSO2CH3，四唑，异噁唑，羟基异噁唑和噁唑烷二酮；
每个R9独立地选自由氢、C1-C6烷基、芳基和杂芳基组成的组；
R2是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、或-CN；
R3是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4和R5独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基；
R6和R7独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基；
其中每个R8独立地选自由下列组成的组：卤素，-NO2，-CN，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)2，-OH，C1-C6烷氧基，和C1-C6卤代烷氧基。
本公开的另一个方面提供了一种药物组合物，其包含一种或多种如本文所述的本公开的化合物(例如，式(I)、(I-1)、(I-2)、(II-1)至(II-6)的化合物)和可药用的载体、溶剂、佐剂或稀释剂。
本公开的另一个方面提供了使用本公开的化合物的方法。因此，在一个方面，本公开提供了治疗癌症的方法。这样的方法包括向有此需要的对象施用有效量的如本文所述的本公开的化合物或如本文所述的本公开的药物组合物。
在某些实施方式中，癌症包括淋巴瘤(例如B和T细胞非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤和所有其它类型)和白血病(例如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和慢性粒细胞性白血病(CML))。
本公开的一个方面提供了治疗自身免疫病的方法。这样的方法包括向有此需要的对象施用有效量的如本文所述的本公开的化合物或如本文所述的本公开的药物组合物。
本公开的另一个方面提供了治疗皮肤皮炎的方法。这样的方法包括向有此需要的对象施用有效量的如本文所述的本公开的化合物或如本文所述的本公开的药物组合物。
本公开的另一个方面提供了增加外周血细胞计数和/或改善免疫系统功能的方法。这样的方法包括向有此需要的对象施用有效量的如本文所述的本公开的化合物或如本文所述的本公开的药物组合物。
附图说明
包括附图是为了提供对本公开的方法和材料的进一步理解，并且附图被并入本说明书中并构成本说明书的一部分。附图示出了本公开的一个或多个实施方式，并且与说明书一起，用于解释本公开的原理和操作。
图1示出了本公开化合物对HL60(人急性早幼粒细胞白血病)细胞中剂量依赖性CD38表达的活性。
图2示出了本公开的化合物对MV4；11(人双表型B粒单核细胞白血病)细胞中剂量依赖性CD38表达的活性。
图3示出了本公开化合物对NB4(人急性早幼粒细胞白血病)细胞中剂量依赖性CD11b表达的活性。
图4示出了NB4细胞在与本公开的化合物一起温育之后的细胞计数。
图5示出了MV4；11细胞在与本公开的化合物一起温育之后的细胞计数。
具体实施方式
在描述所公开的方法和材料之前，应当理解，本文描述的方面不限于具体的实施方式，因此当然可以变化。还应理解，本文中使用的术语只是为了描述特定方面的目的，并且除非本文中特别定义，并不意欲进行限制。
鉴于本公开，本领域普通技术人员可以配置本文描述的方法和组合物以满足期望的需求。一般而言，所公开的材料和方法提供了癌症、自身免疫病和/或皮肤皮炎治疗方面的改进。所公开的材料和方法还提供了免疫系统功能和/或外周血细胞计数的改进。
因此，本公开的一个方面提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0002661624330000051
或其可药用的盐、酯、酰胺和前药，其中
两个R基团和它们所连接的碳原子形成＝CH2或环丙基环；
R1选自由下列组成的组：-CO2H，-CO2(C1-C6烷基)，-CO2(芳基C1-C6烷基)，-CO2(芳基)，-CHO，-CONH2，-CONH(C1-C6烷基)，-CON(C1-C6烷基)2，-CONH-OH，-CONH-OCO(C1-C6烷基)，-CONH-NH2，-N(R9)SO2R9，-SO2N(R9)2，-N(CO)NHSO2CH3，四唑，异噁唑，羟基异噁唑和噁唑烷二酮；
每个R9独立地选自由氢、C1-C6烷基、芳基和杂芳基组成的组；
R2是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、或-CN；
R3是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4和R5独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基；
R6和R7独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基；
其中每个R8独立地选自由下列组成的组：卤素，-NO2，-CN，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)2，-OH，C1-C6烷氧基，和C1-C6卤代烷氧基；
条件是当R2、R4、R5、R6和R7各自独立地是甲基时，则R3不是氢。
在某些实施方式中，式(I)的化合物不包括下述化合物，其中：R1是-CO2H，R2和R3独立地是H，并且R4、R5、R6和R7独立地是甲基。
在一些实施方式中，如本文另外描述的式(I)的化合物是其中两个R基团和它们所连接的碳原子形成＝CH2的化合物。这样的化合物是式(I-1)的化合物：
Figure BDA0002661624330000061
在一些实施方式中，如本文另外描述的式(I)的化合物是其中两个R基团和它们所连接的碳原子形成环丙基环的化合物。这样的化合物是式(I-2)的化合物：
Figure BDA0002661624330000071
在一些实施方式中，如本文另外描述的式(I)、(I-1)或(I-2)的化合物是其中R1是-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C6烷基)或-CON(C1-C6烷基)2的化合物。在一个实施方式中，本公开提供了如本文另外描述的式(I)、(I-1)或(I-2)的化合物，其中R1是-CO2H或-CO2(C1-C6烷基)。在一个实施方式中，本公开提供了如本文另外描述的式(I)、(I-1)或(I-2)的化合物，其中R1是-CO2H。
在一些实施方式中，如本文另外描述的式(I)、(I-1)或(I-2)的化合物是其中R2是卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基的化合物。在一个实施方式中，本公开提供了如本文另外描述的式(I)、(I-1)或(I-2)的化合物，其中R2是卤素。在一个实施方式中，本公开提供了如本文另外描述的式(I)、(I-1)或(I-2)的化合物，其中R2是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一个实施方式中，本公开提供了如本文另外描述的式(I)、(I-1)或(I-2)的化合物，其中R2是C1-C6烷基。在一个实施方式中，本公开提供了如本文另外描述的式(I)、(I-1)或(I-2)的化合物，其中R2是甲基。在一个实施方式中，本公开提供了如本文另外描述的式(I)、(I-1)或(I-2)的化合物，其中R2是C1-C6卤代烷基。在一个实施方式中，本公开提供了如本文另外描述的式(I)、(I-1)或(I-2)的化合物，其中R2是C1-C2卤代烷基。在一个实施方式中，本公开提供了如本文另外描述的式(I)、(I-1)或(I-2)的化合物，其中R2是C1卤代烷基。在一个实施方式中，本公开提供了如本文另外描述的式(I)、(I-1)或(I-2)的化合物，其中R2是二氟甲基。
本公开的另一个实施方式提供了如本文另外描述的式(I)-(I-2)的化合物，其中R3是氢或卤素。在本公开的某些实施方式中，R3是氢。在本公开的某些实施方式中，R3是卤素。例如，在本公开的某些实施方式中，R3是氟。
本公开的另一个实施方式提供了如本文另外描述的式(I)-(I-2)的化合物，其中R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基。在本公开的某些实施方式中，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的环丙基。在本公开的某些实施方式中，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成未取代的环丙基。
在一些实施方式中，如本文另外描述的式(I)、(I-1)或(I-2)的化合物是其中R4和R5独立地是C1-C6烷基的化合物。
在一些实施方式中，如本文另外描述的式(I)、(I-1)或(I-2)的化合物是其中R4和R5独立地是甲基的化合物。
本公开的另一个实施方式提供了如本文另外描述的式(I)-(I-2)的化合物，其中R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基。在本公开的某些实施方式中，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的环丙基。在本公开的某些实施方式中，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成未取代的环丙基。
在一些实施方式中，如本文另外描述的式(I)、(I-1)或(I-2)的化合物是其中R6和R7独立地是C1-C6烷基的化合物。在某些实施方式中，R6和R7独立地是甲基。
在本公开的一个实施方式中，如本文另外描述的式(I)-(I-2)的化合物是其中R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基、并且R6和R7独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基的化合物。
在某些非限制性示例性实施方式中，如本文另外描述的式(I)-(I-2)的化合物选自下列：
Figure BDA0002661624330000081
及其可药用的盐、酯、酰胺和前药
在某些非限制性示例性实施方式中，如本文另外描述的式(I)、(I-1)或(I-2)的化合物选自下列：
Figure BDA0002661624330000091
及其可药用的盐、酯、酰胺和前药
如上文所提供，本公开的另一个方面提供了式(II-1)至(II-6)的化合物：:
Figure BDA0002661624330000092
或其可药用的盐、酯、酰胺和前药，其中
X是CH2、O或NH；
y是CH2、O或NH；
m是1至4的整数；
n是1至4的整数；
R1选自由下列组成的组：-CO2H，-CO2(C1-C6烷基)，-CO2(芳基C1-C6烷基)，-CO2(芳基)，-CHO，-CONH2，-CONH(C1-C6烷基)，-CON(C1-C6烷基)2，-CONH-OH，-CONH-OCO(C1-C6烷基)，-CONH-NH2，-N(R9)SO2R9，-SO2N(R9)2，-N(CO)NHSO2CH3，四唑，异噁唑，羟基异噁唑和噁唑烷二酮；
每个R9独立地选自由氢、C1-C6烷基、芳基和杂芳基组成的组；
R2是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、或-CN；
R3是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4和R5独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基；
R6和R7独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基；
其中每个R8独立地选自由下列组成的组：卤素，-NO2，-CN，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)2，-OH，C1-C6烷氧基，和C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施方式中，如本文另外描述的式(II-1)-(II-6)的化合物是其中R1是-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C6烷基)或-CON(C1-C6烷基)2的化合物。在一个实施方式中，本公开提供了如本文另外描述的(II-1)-(II-6)的化合物，其中R1是-CO2H或-CO2(C1-C6烷基)。在一个实施方式中，本公开提供了如本文另外描述的(II-1)-(II-6)的化合物，其中R1是-CO2H。
在一些实施方式中，如本文另外描述的式(II-1)-(II-6)的化合物其中R2是卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基的化合物。在一个实施方式中，本公开提供了如本文另外描述的式(II-1)-(II-6)的化合物，其中R2是卤素。在一个实施方式中，本公开提供了如本文另外描述的式(II-1)-(II-6)的化合物，其中R2是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一个实施方式中，本公开提供了如本文另外描述的式(II-1)-(II-6)的化合物，其中R2是C1-C6烷基。在一个实施方式中，本公开提供了如本文另外描述的式(II-1)-(II-6)的化合物，其中R2是甲基。在一个实施方式中，本公开提供了如本文另外描述的式(II-1)-(II-6)的化合物，其中R2是C1-C6卤代烷基。在一个实施方式中，本公开提供了如本文另外描述的式(II-1)-(II-6)的化合物，其中R2是C1-C2卤代烷基。在一个实施方式中，本公开提供了如本文另外描述的式(II-1)-(II-6)的化合物，其中R2是C1卤代烷基。在一个实施方式中，本公开提供了如本文另外描述的式(II-1)-(II-6)的化合物，其中R2是二氟甲基。
本公开的另一个实施方式提供了如本文另外描述的式(II-1)-(II-6)的化合物，其中R3是氢或卤素。在本公开的某些实施方式中，R3是氢。在本公开的某些实施方式中，R3是卤素。例如，在本公开的某些实施方式中，R3是氟。
本公开的另一个实施方式提供了如本文另外描述的式(II-1)-(II-6)的化合物，其中R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基。在本公开的某些实施方式中，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的环丙基。在本公开的某些实施方式中，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成未取代的环丙基。
在一些实施方式中，如本文另外描述的式(II-1)-(II-6)的化合物是其中R4和R5独立地是C1-C6烷基的化合物。在一些实施方式中，如本文另外描述的式(II-1)-(II-6)的化合物是其中R4和R5独立地是甲基的化合物。
本公开的另一个实施方式提供了如本文另外描述的式(II-1)-(II-6)的化合物，其中R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基。在本公开的某些实施方式中，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的环丙基。在本公开的某些实施方式中，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成未取代的环丙基。
在一些实施方式中，如本文另外描述的式(II-1)-(II-6)的化合物是其中R6和R7独立地是C1-C6烷基的化合物。在某些实施方式中，R6和R7独立地是甲基。
在本公开的一个实施方式中，如本文另外描述的式(II-1)-(II-6)的化合物是其中R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基、并且R6和R7独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基的化合物。
本发明的化合物包括其可药用的盐、酯、酰胺和前药，包括但不限于本发明化合物的下述羧酸盐、氨基酸加成盐、酯、酰胺和前药：其在合理的医学判断范围内适合用于与患者组织接触而无过度的毒性、刺激性、变态反应等、与合理的效益/风险比相称、并且对预期用途有效，以及本发明化合物在可能的情况下的两性离子形式。术语“盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间当场制备，或通过将游离碱形式的纯化的化合物与合适的有机或无机酸单独反应并分离由此形成的盐来制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、naphthylate、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳酸生物酸盐和月桂基磺酸盐等。这些可包括基于碱金属和碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。(参见，例如，Berge S.M.等人，“药用盐(Pharmaceutical Salts)”J.Pharm.Sci.，1977；66:119，其通过引用并入本文)。
本发明化合物的可药用的无毒酯的例子包括C1-C6烷基酯，其中烷基基团是直链或支链、取代或未取代的C5-C7环烷基酯，以及芳基烷基酯，例如苄基和三苯甲基。C1-C4烷基酯是优选的，例如甲酯、乙酯、2,2,2-三氯乙酯和叔丁酯。本发明的化合物的酯可根据常规方法制备。
本发明化合物的可药用的无毒酰胺的例子包括由氨、C1-C6烷基伯胺和C1-C6二烷基仲胺衍生的酰胺，其中所述烷基基团是直链或支链的。在仲胺的情况下，胺也可以是含有一个氮原子的5或6元杂环的形式。由氨、C1-C3烷基伯胺和C1-C2二烷基仲胺衍生的酰胺是优选的。本发明化合物的酰胺可根据常规方法制备。
术语“前药”是指例如通过在血液中水解而在体内快速转化以产生上式的母体化合物的化合物。前药的全面讨论在T.Higuchi和V.Stella，“作为新型递送系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)”，A.C.S.研讨会系列(A.C.S.Symposium Series)的第14册以及在“生物可逆载体(Bioreversible Carriers)”，《药物设计》(Drug Design)，Edward B.Roche主编，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供，二者均通过引用并入本文。
治疗学应用
本公开还提供了治疗癌症的方法。这样的方法包括向需要这样的治疗的对象施用有效量的一种或多种如本文所述的本公开的化合物(即，式(I)、(I-1)、(I-2)、(II-1)至(II-6)的化合物)或如本文所述的本公开的药物组合物。
用本公开的化合物和组合物可以治疗许多不同的癌症。特别合适的癌症包括血液恶性肿瘤，例如白血病或淋巴瘤。在某些实施方式中，癌症是急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)或慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。在某些实施方式中，癌症是B细胞非霍奇金淋巴瘤、T细胞非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、或皮肤T细胞淋巴瘤。
在某些实施方式中，该癌症是非血液实体瘤。这样的实体瘤的例子包括但不限于癌、肉瘤和星形细胞瘤。在某些实施方式中，癌症是乳腺癌、前列腺癌、肺癌(例如，小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC))、胃癌、结直肠癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、皮肤癌(例如、基底细胞皮肤癌(BCC)、鳞状细胞皮肤癌(SCC)和黑色素瘤)、胰腺癌、肾癌、肾上腺癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、或神经母细胞瘤、或淋巴瘤。
本公开还提供了治疗自身免疫病的方法。这样的方法包括向有此需要的对象施用有效量的如本文所述的本公开的化合物或如本文所述的本公开的药物组合物。在某些实施方式中，自身免疫病是银屑病。在某些实施方式中，自身免疫病是甲状腺功能亢进。
本公开的另一个方面提供了治疗皮肤皮炎的方法。这样的方法包括向有此需要的对象施用有效量的如本文所述的本公开的化合物或如本文所述的本公开的药物组合物。在某些实施方式中，皮肤皮炎是湿疹或手部皮炎。
本公开的另一个方面提供了增加外周血细胞计数和/或改善免疫系统功能的方法。这样的方法包括向有此需要的对象施用有效量的如本文所述的本公开的化合物或如本文所述的本公开的药物组合物。在某些实施方式中，有此需要的对象的病症包括但不限于骨髓增生异常综合症、特发性血小板减少性紫癜、由于恶性肿瘤累及骨髓引起的血细胞减少、先天性中性粒细胞减少、和再生障碍性贫血。
如本文所述的本公开的化合物和组合物也可以与一种或多种第二治疗剂组合施用。因此，在某些实施方式中，所述方法还包括向需要这样的治疗的对象施用有效量的一种或多种如本文所述的本公开的化合物(即，式(I)、(I-1)、(I-2)、(II-1)至(II-6)的化合物)或如本文所述的本公开的药物组合物和一种或多种第二治疗剂。合适的第二治疗剂的例子包括但不限于，喜树碱、阿霉素、柔红霉素、长春新碱、紫杉醇、新制癌菌素、卡奇霉素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、沙铂、吡铂、勒托替康、安那霉素、多西他赛、他莫昔芬表柔比星、甲氨蝶呤、长春碱、长春新碱、拓扑替康、泼尼松、泼尼松龙和abt-737。在某些实施方式中，第二治疗剂是免疫治疗剂。合适的免疫治疗剂的例子包括但不限于PD-1抗体(例如纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、pidilizumab等)、嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法、双特异性T细胞衔接蛋白(Bispecific T cell Engager)
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抗体、和其它治疗性单克隆抗体。当作为组合施用时，如本文所述的本公开的化合物和组合物以及第二治疗剂可以配制为同时或依次给予的分开的组合物，或者所述治疗剂可以作为单一组合物给予。在某些实施方式中，辅助治疗剂的施用量可以低于其确定的半最大抑制浓度(IC50)。例如，第二治疗剂的施用量可以小于所述抑制浓度(IC50)的1％，例如小于10％，或小于25％，或小于50％，或小于75％，或甚至小于90％。
药物组合物
在一个实施方式中，本公开提供了包含如上所述的化合物和至少一种可药用的载体、溶剂、佐剂或稀释剂的药物组合物。
为了施用，所述化合物通常将与一种或多种适合于指定施用途径的佐剂组合。这些化合物可以与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、阿拉伯胶、明胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷、和/或聚乙烯醇混合，并制成片剂或封装供常规施用。或者，本发明的化合物可溶于盐水、水、聚乙二醇、丙二醇、羧甲基纤维素胶体溶液、乙醇、玉米油、花生油、棉籽油、芝麻油、黄蓍胶和/或各种缓冲剂中。其它佐剂和施用方式是药学领域中公知的。载体或稀释剂可包括延时材料，例如单独或与蜡一起的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，或本领域公知的其他材料。
本发明的化合物可以作为唯一的活性药剂施用，或者它们可以与一种或多种可用于实施本发明的方法的其它化合物组合使用。当作为组合施用时，可以将治疗剂配制成在同时或不同的时间给予的分开的组合物，或者可以将治疗剂作为成单一组合物给予。
所述化合物可以制成固体形式(包括颗粒、粉末或栓剂)或液体形式(例如溶液、悬液或乳液)。本发明的化合物可以各种溶液施用，并且可经受常规的药物操作例如灭菌，和/或可含有常规的佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等。
本发明的化合物可以是以含有常规无毒可药用的载体、佐剂和介质的剂量单位制剂进行口服、局部、胃肠外、通过吸入或喷雾或经直肠施用。如本文使用的术语肠胃外包括经皮、皮下、血管内(例如静脉内)、肌内或鞘内注射或输注技术等。另外，提供了包含本发明的化合物和可药用载体的药物制剂。一种或多种本发明的化合物可以与一种或多种无毒的可药用载体和/或稀释剂和/或佐剂、以及如果需要的其它活性成分相结合存在。含有本发明化合物的药物组合物可以是适合口服使用的形式，例如，作为片剂、锭剂、菱锭、水性或油性悬液、可分散性粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。
打算口服使用的组合物可根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法来制备，并且这样的组合物可含有一种或多种选自由甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂组成的组中的剂以提供可口的制剂。片剂含有与适合于制造片剂的无毒可药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者它们可通过已知的技术进行包衣。在一些情况下，可通过已知技术制备这样的包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长的时间内提供持续的作用。例如，可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯和二硬脂酸甘油酯。
口服使用的制剂也可以作为硬胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或作为软胶胶囊提供，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性悬液含有与适合于制造水性悬液的赋形剂混合的活性材料。这样的赋形剂是，悬浮剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或氧化烯与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物，例如十七乙烯氧鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或氧化乙烯与脂肪酸衍生的偏酯和己糖醇的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或氧化乙烯与脂肪酸衍生的偏酯和己糖醇酐的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬液也可含有一种或多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。
油性悬液可通过将活性成分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油、或矿物油例如液体石蜡中来配制。油性悬液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂。可通过添加抗氧化剂例如抗坏血酸对这些组合物进行防腐
适合于通过添加水制备水性悬液的可分散性粉末和颗粒提供了与分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分合适的分散或润湿剂或悬浮剂由上面已经提到的那些来举例说明。也可以存在其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油或矿物油或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄芪胶，天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂、以及由脂肪酸和己糖醇衍生的酯或偏酯，酸酐，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液也可含有甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可以与甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、葡萄糖或蔗糖一起配制。这样的制剂也可含有缓和剂、防腐剂以及调味剂和着色剂。所述药物组合物可以是无菌可注射的水性或油质悬液的形式。该悬液可以根据本领域已知的技术，使用上面已经提到的那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬液，例如，作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的介质和溶剂包括水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油被常规用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸在制备注射剂中得到应用。
本发明的化合物和药物组合物也可以按栓剂的形式施用，例如用于药物的直肠施用。这些组合物可以通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化而释放出药物。这样的材料包括可可脂和聚乙二醇。
本发明的化合物和药物组合物可以在无菌介质中肠胃外施用。取决于介质和使用浓度，药物可以悬浮或溶解在介质中。有利地，佐剂例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂可以溶解在介质中。
如本文所用的“治疗”是指达成以下一项或多项：(a)降低病症的严重程度；(b)限制或预防所治疗病症的特征性症状的发展；(c)抑制所治疗病症的特征性症状的恶化；(d)限制或预防先前患有该病症的患者的病症复发；和(e)限制或预防先前有该病症的症状的患者的症状复发。
每天每公斤体重约0.01毫克至约50毫克左右、更优选每天每公斤体重约0.1毫克至约50毫克之间的剂量水平可用于上述状况。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。剂量单位形式通常将含有约1mg至约500mg之间的活性成分。
本文所述的化合物或其组合物通常将以有效达到预期结果的量使用，例如以有效治疗或预防所治疗的特定疾病的量使用。治疗效益是指根除或改善所治疗的基础病症和/或根除或改善一种或多种与基础病症相关的症状以使患者报告感觉或状况的改善，尽管患者仍可患有该基础疾病。治疗效益通常也包括停顿或减缓疾病的进展，无论是否实现了改善。
化合物的施用量将取决于多种因素，包括，例如，所治疗的特定指征、施用方式、期望的效益是预防性还是治疗性、治疗的指征的严重程度以及患者的年龄和体重、特定化合物的生物利用度、在选定的施用途径下转化为活性药物化合物的转化率和效率等。
确定用于特定用途和施用方式的化合物有效剂量完全在本领域技术人员的能力范围内。有效剂量最初可以从体外活性和代谢测定中估算。例如，可以配制用于动物中的化合物初始剂量以使代谢活性化合物的血液或血清循环浓度达到或超过如体外测定所测量的该特定化合物的IC50。考虑特定化合物通过期望的施用途径的生物利用度来计算要达到这样的循环血液或血清浓度的剂量则完全在技术人员的能力范围内。也可以从体内数据、例如动物模型来估算化合物的初始剂量。可用于测试活性代谢物治疗或预防上述各种疾病的功效的动物模型是本领域公知的。适合于测试化合物的生物利用度和/或代谢成活性代谢物的动物模型也是公知的。普通技术人员可以例行采用这样的信息来确定特定化合物适合于人类施用的剂量。
剂量通常在约0.0001毫克/千克/天、0.001毫克/千克/天或0.01毫克/千克/天至约100毫克/千克/天的范围内，但可能更高或更低，这取决于上面讨论的活性化合物的活性、化合物的生物利用度、其代谢动力学和其他药代动力学性质、施用方式和各种其它因素等等的因素。剂量和时间间隔可根据个体进行调节以提供化合物和/或化合物活性代谢物的足以维持治疗或预防效应的血浆水平。例如，取决于施用方式、所治疗的具体指征和处方医师的判断等等，化合物可以每周一次、每周几次(例如每隔一天)、每天一次或每天多次施用，。在局部施用或选择性吸收、例如局部表面施用的情况下，化合物和/或化合物活性代谢物的有效局部浓度可能与血浆浓度不相关。技术人员在无需过度实验下就将能够优化有效剂量。
定义
在整个本说明书中，除非上下文另有要求，否则单词“包含”和“包括”以及变体将被理解为暗示包括所陈述的成分、特征、元素或步骤、或者成分、特征、元素或步骤的类群，但不排除任何其它整体或步骤或者整体或步骤的类群。
如说明书和所附权利要求书中所使用的，没有指示数量的单数形式包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。
本文所使用的以下术语和表达具有所指示的含义。
本文使用的术语可以在前面和/或后面加上单破折号“-”或双破折号“＝”，以指示所命名的取代基与其母体部分之间的键的键级；单破折号指示单键，双破折号指示双键。在没有单破折号或双破折号的情况下，应理解在取代基与其母体部分之间形成了单键；此外，除非破折号另有指示，否则取代基被定为“从左至右”来读。例如，C1-C6烷氧基羰氧基和-OC(O)C1-C6烷基指示相同的官能度；类似地，芳基烷基和-烷基芳基指示相同的官能度。
如本文所用的术语“烯基”是指含有2至10个碳(除非另有说明)并含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃。烯基的代表性例子包括但不限于，乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、3-癸烯基、和3,7-二甲基辛-2,6-二烯基。
如本文所用的术语“烷氧基”是指如本文定义的烷基基团，其通过氧原子与母体分子部分相连。烷氧基的代表性例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
除非另有说明，本文所用的术语“烷基”是指含有1至10个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。当“烷基”基团是两个其它部分之间的连接基团时，则它也可以是直链或支链；例子包括但不限于，CH2-、CH2CH2-、CH2CH2CHC(CH3)-和CH2CH(CH2CH3)CH2-。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基基团，即-(CH2)n-，其中n是正整数，优选为1至6、1至4、1至3、1至2、或2至3。取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基取代的聚亚甲基基团。合适的取代基包括下文针对取代的脂族基团所述的那些。亚烷基链也可以在一个或多个位置被脂族基团或取代的脂族基团取代。
如本文所用的术语“炔基”是指含有2至10个碳原子并含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基团。炔基的代表性例子包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
如本文所用的术语“芳基”是指苯基(即单环芳基)，或在芳族双环环系中含有至少一个苯基环的双环环系或仅含有碳原子的芳族双环。双环芳基可以是薁基、萘基、或与单环环烷基、单环环烯基或单环杂环基稠合的苯基。双环芳基通过双环环系的苯基部分内所含的任何碳原子或者萘基或薁基环的任何碳原子与母体分子部分相连。双环芳基的稠合的单环环烷基或单环杂环基部分任选被一个或两个氧代和/或硫杂基团取代。双环芳基的代表性例子包括但不限于，薁基、萘基、二氢茚-1-基、二氢茚-2-基、二氢茚-3-基、二氢茚-4-基、2,3-二氢吲哚-4-基、2,3-二氢吲哚-5-基、2,3-二氢吲哚-6-基、2,3-二氢吲哚-7-基、茚-1-基、茚-2-基、茚-3-基、茚-4-基、二氢萘-2-基、二氢萘-3-基、二氢萘-4-基、二氢萘-1-基、5,6,7,8-四氢萘-1-基、5,6,7,8-四氢萘-2-基、2,3二氢苯并呋喃-4-基、2,3二氢苯并呋喃-5-基、2,3二氢苯并呋喃-6-基、2,3二氢苯并呋喃-7-基、苯并[d][1,3]二噁唑-4-基、苯并[d][1,3]二噁唑-5-基、2H-色烯-2-酮-5-基、2H-色烯-2-酮-6-基、2H-色烯-2-酮-7-基、2H-色烯-2-酮-8-基、异吲哚啉-1,3-二酮-4-基、异吲哚啉-1,3-二酮-5-基、茚-1-酮-4-基、茚-1-酮-5-基、茚-1-酮-6-基、茚-1-酮-7-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-5-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-5-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-6-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-7-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-8-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-5-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-6-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-7-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-8-基、喹唑啉-4(3H)-酮-5-基、喹唑啉-4(3H)-酮-6-基、喹唑啉-4(3H)-酮-7-基、喹唑啉-4(3H)-酮-8-基、喹喔啉-2(1H)-酮-5-基、喹喔啉-2(1H)-酮-6-基、喹喔啉-2(1H)-酮-7-基、喹喔啉-2(1H)-酮-8-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-4-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-5-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-6-基、和苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-7-基。在某些实施方式中，双环芳基是(i)萘基或(ii)与5或6元单环环烯基、5或6元单环环烯基或5或6元单环杂环基稠合的苯基环，其中所述稠合的环烷基、环烯基和杂环基基团任选被一个或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。
如本文所用的术语“环烷基”是指单环或双环的环烷基环系。单环环系是含有3至8个碳原子的环状烃基团，其中这样的基团可以是饱和或不饱和的，但不是芳族的。在某些实施方式中，环烷基基团是完全饱和的。单环环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。双环环烷基环系是桥连的单环或稠合的双环。桥连的单环含有单环的环烷基环，其中所述单环的两个不相邻碳原子通过一个和三个其它碳原子之间的亚烷基桥(即桥联基团-(CH2)w-，其中w是1、2或3)连接。双环环系的代表性例子包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷、和双环[4.2.1]壬烷。稠合的双环环烷基环系含有与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基稠合的单环环烷基环。桥连或稠合的双环环烷基通过单环环烷基环内所含的任何碳原子与母体分子部分相连。环烷基基团任选被一个或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。在某些实施方式中，稠合的双环环烷基是与苯基环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基或5或6元单环杂芳基稠合的5或6元单环环烷基环，其中所述稠合的双环环烷基任选被一个或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。
如本文所用的术语“卤素”是指Cl、Br、I或F。
术语“卤代烷基”和“卤代烷氧基”是指烷基或烷氧基，根据具体情况，其在任何可用位置被一个或多个卤素原子取代。
如本文所用的术语“杂芳基”是指含有至少一个杂芳族环的单环杂芳基或双环环系。单环杂芳基可以是5或6元环。5元环由两个双键和一、二、三或四个氮原子以及任选一个或多个氧或硫原子组成。6元环由三个双键和一、二、三或四个氮原子组成。5或6元杂芳基通过该杂芳基内含有的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于，呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、和三嗪基。双环杂芳基由与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基稠合的单环杂芳基组成。双环杂芳基的稠合的环烷基或杂环基部分任选被一个或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。当双环杂芳基含有稠合的环烷基、环烯基或杂环基环时，则该双环杂芳基基团通过双环环系的单环杂芳基部分中所含的任何碳或氮原子与母体分子部分连接。当双环杂芳基是与苯并环稠合的单环杂芳基时，则该双环杂芳基基团通过双环环系内的任何碳原子或氮原子与母体分子部分连接。双环杂芳基的代表性例子包括但不限于，苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并氧杂噻二唑基、苯并噻唑基、噌啉基、5,6-二氢喹啉-2-基、5,6-二氢异喹啉-1-基、呋喃吡啶基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、萘啶基、喹啉基、嘌呤基、5,6,7,8-四氢喹啉-2-基、5,6,7,8-四氢喹啉-3-基、5,6,7,8-四氢喹啉-4-yl、5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基、噻吩并吡啶基、4,5,6,7-四氢苯并[c][1,2,5]噁二唑基、和6,7-二氢苯并[c][1,2,5]噁二唑-4(5H)-酮基。在某些实施方式中，稠合的双环杂芳基是与苯基环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基或5或6元单环杂芳基稠合的5或6元单环杂芳基环，其中所述稠合的环烷基、环烯基和杂环基基团任选被一个或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。
如本文所用的术语“杂环基”和“杂环烷基”是指单环杂环或双环杂环。单环杂环是含有至少一个独立地选自由O、N和S组成的组中的杂原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环是饱和或不饱和的，但不是芳族的。3或4元环含有1个选自由O、N和S组成的组中的杂原子。5元环可含有0或1个双键以及1、2或3个选自由O、N和S组成的组中的杂原子。6或7元环含有0、1或2个双键以及1、2或3个选自由O、N和S组成的组中的杂原子。单环杂环通过该单环杂环内所含的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。单环杂环的代表性例子包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮丙啶基、二氮杂环庚烷基、1,3二噁烷基、1,3二氧戊环基、1,3二硫戊环基、1,3二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1二氧硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基和三噻烷基。双环杂环是与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环或单环杂芳基稠合的单环杂环。双环杂环通过该双环环系的单环杂环部分中所含的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。双环杂环基的代表性例子包括但不限于2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-3-基、吲哚啉-1-基、吲哚啉-2-基、吲哚啉-3-基、2,3-二氢苯并噻吩-2-基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢-1H-吲哚基和八氢苯并呋喃基。杂环基基团任选被一个或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。在某些实施方式中，双环杂环基是与苯基环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基或5或6元单环杂芳基稠合的5或6元单环杂芳基环，其中所述双环杂环基任选被一个或两个独立地为氧代或硫杂的基团取代。
如本文所用的术语“氧代”是指＝O基团。
如本文所用的术语“饱和的”是指所引用的化学结构不含任何多重碳-碳键。例如，如本文所定义的饱和环烷基包括环己基、环丙基等。
如本文所用的术语“取代的”是指所指定部分的氢原子被特定取代基的基团代替，条件是该取代产生稳定的或化学上可行的化合物。术语“可取代的”，当涉及指定的原子使用时，是指与该原子相连的是可被合适的取代基的基团取代的氢基团。
如本文所用的短语“一个或多个”取代基是指取代基的数量，其基于可用键合位点数量，等于从一个到可能的最大取代基数量，条件是符合上述稳定性和化学可行性条件。除非另有说明，任选取代的基团可在该基团的每个可取代位置上具有取代基，并且取代基可以相同或不同。如本文所用的术语“独立地选择”是指可以为单个化合物中某个给定变量的多个实例选择相同或不同的值。
如本文所用的术语“硫杂”是指＝S基团。
如本文所用的术语“不饱和的”是指所引用的化学结构含有至少一个多重碳-碳键，但不是芳族的。例如，如本文定义的不饱和环烷基基团包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基等。
对于本领域技术人员显而易见的是，本公开的某些化合物可以互变异构形式存在，化合物的所有此类互变异构形式均在本公开的范围内。除非另有说明，本文描绘的结构还意味着包括该结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的R和S构型。因此，本化合物的单一立体化学异构体以及对映体和非对映体混合物均在本公开的范围内。R和S立体化学异构体二者及其所有混合物均包括在本公开的范围内。
制备方法
提供可用于合成所公开化合物的众所周知的化学合成方案和条件的许多一般参考文献是可得到的(参见，例如，Smith和March，《March高级有机化学：反应，机理和结构》(March's Advanced Organic Chemistry:Reactions，Mechanisms,and Structure)，第五版，Wiley-Interscience，2001；或Vogel，《实用有机化学教科书，包括定性有机分析》(ATextbook of Practical Organic Chemistry,Including Qualitative OrganicAnalysis)，第4版，New York：Longman，1978)。
如本文所述的化合物可以通过本领域已知的任何手段纯化，所述手段包括色谱手段，例如HPLC、制备型薄层色谱法、快速柱色谱法和离子交换色谱法。可以使用任何合适的固定相，包括正相和反相以及离子树脂。最通常，所公开的化合物通过硅胶和/或氧化铝色谱法纯化。参见，例如，《现代液相色谱法介绍》(Introduction to Modern LiquidChromatography)，第2版，L.R.Snyder和J.J.Kirkland主编，John Wiley and Sons，1979；和《薄层色谱法》(Thin Layer Chromatography)，E.Stahl主编，Springer-Verlag，NewYork，1969。
在制备主题化合物的任何过程期间，可能有必要和/或希望保护任何所关心的分子上的敏感或反应性基团。这可以通过标准著作中所述的常规保护基团来实现，所述标准著作例如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基团(Protective Groups in OrganicChemistry)”，Plenum Press，London and New York 1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第三版，Wiley，NewYork 1999；“肽(The Peptides)”，第3册(E.Gross和J.Meienhofer主编)，Academic Press，London and New York 1981；“有机化学方法(Methoden der organischen Chemie)”，Houben-Weyl，第4版，15/l册，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jescheit，“氨基酸，肽，蛋白质(Aminosauren,Peptide,Proteine)”，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，and Basel 1982；和/或Jochen Lehmann，“碳水化合物化学：单糖和衍生物(Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide and Derivate)”，GeorgThieme Verlag，Stuttgart 1974。保护基团可以使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除。
本文公开的化合物可以使用本领域普通技术人员熟悉的并且如本文所述的程序制造。例如，结构式(I)、(I-1)、(I-2)或(II-1)-(II-6)的化合物可以根据一般程序(下文)和/或类似的合成程序制备。本领域技术人员可以改编实施例1-6的反应序列以适应所期望的靶分子。当然，在某些情况下，本领域技术人员将使用不同的试剂来影响一个或多个单独的步骤或为了使用某些取代基的保护形式。另外，本领域技术人员将认识到，可以使用完全不同的途径来合成本公开的化合物。
实施例
通过以下实施例进一步说明本公开的化合物的制备，所述实施例不应解释为将本公开的范围或精神限制于在它们中描述的具体程序和化合物。
总体实验
所有试剂都是可商购的，并且“原样”使用而无需进一步纯化或干燥。1H-NMR光谱在Bruker Ultrashield 400(400MHz)仪器上获得。制备型HPLC纯化在Agela HS-1000T仪器上使用乙腈/水作为洗脱液进行。LC/MS分析在SHIMADZU LCMS-2020EV上使用Kinetex2.6um EVO C18 100A，50mm×3.0mm，2.6um柱进行。使用的标准梯度是10％ACN/H2O至95％ACN/H2O。水相用5mM碳酸氢铵缓冲。
实施例1：4-(1-(6'-(二氟甲基)-4',4'-二甲基-3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-萘]-7'-基)乙烯基)苯甲酸(DSP-109；或109)的制备
Figure BDA0002661624330000251
在氮气氛下用30分钟向溴(甲基)三苯基-[5]-磷烷(89.3g，250mmol，2.6eq.)在THF(1L)中的-10℃溶液添加LDA(2M，在THF中，145mL，3.0eq.)。用30分钟向所生成的溶液添加6-氯-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-酮(20g，95.8mmol，1.0eq.)。将所生成的溶液在0℃下搅拌3h，然后通过添加1000g的冰/H2O淬灭。将所生成的混合物用CH2Cl2(3×500mL)提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法用石油醚洗脱进行纯化，得到18g(91％)的7-氯-1,1-二甲基-4-亚甲基-1,2,3,4-四氢萘，为无色油状物。
Figure BDA0002661624330000252
在0℃下用20分钟向二乙基锌(106.6g，863mmol，10eq.)在二氯甲烷(650mL)中的溶液添加三氟乙酸(84.7g，864mmol，10eq.)。将所生成的溶液在0℃下搅拌1h，然后用20分钟添加二碘甲烷(233.9g，873mmol，10eq.)。将所生成的溶液在0℃下搅拌1h，然后用20分钟添加7-氯-1,1-二甲基-4-亚甲基-1,2,3,4-四氢萘(18g，87mmol，1.0eq.)。所生成的溶液在0℃下搅拌4h，然后通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(600mL)淬灭。所述混合物用CH2Cl2(3×300mL)提取。合并有机层，用盐水洗涤，然后减压浓缩，得到17.8g(93％)的6-氯-4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-螺[环丙烷-1,1-萘]，为无色油状物。
Figure BDA0002661624330000261
将6-氯-4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-螺[环丙烷-1,1-萘](5g，23mmol，1.0eq.)、2-甲基(2-H)丙烷吡啶(616mg，2.3mmol，0.1eq.)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(8.66g，34mmol，1.5eq.)、[Ir(COD)(OMe)]2(760mg，1.15mmol，0.05eq.)在THF(125mL)中的混合物在氮气氛下于80℃加热6h，然后冷却至室温，并浓缩至约30mL的体积。该粗混合物通过制备型RP-HPLC、用ACN/H2O(60％-90％30min)洗脱进行纯化，得到5g(64％)的2-(6-氯-4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-螺[环丙烷-1,1-萘]-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷，为白色固体。
Figure BDA0002661624330000262
将2-(6-氯-4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-螺[环丙烷-1,1-萘]-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(5g，14.4mmol，1.0eq.)、4-(氯甲酰基)苯甲酸甲酯(4.31g，21.7mmol，1.5eq.)、K3PO4(4.03g，29.0mmol，2.0eq.)和四(三苯基膦)钯(1.74g，1.5mmol，0.1equiv)在THF(100mL)和H2O(50mL)中的混合物在65℃下加热6h，然后冷却至室温，并浓缩至约20mL的体积。该粗混合物通过制备型RP-HPLC、用ACN/H2O(60％-90％30min)洗脱进行纯化，得到1.3g(25％)的4-(6-氯-4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-螺[环丙烷-1,1-萘]-7-羰基)苯甲酸甲酯，为黄色固体。
Figure BDA0002661624330000271
将K3PO4(1.27g，6.0mmol，3.0eq.)、三氟(乙烯基)硼酸钾(0.332g，2.4mmol，1.2eq.)、4-([6-氯-4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-螺[环丙烷-1,1-萘]-7-基]羰基)苯甲酸甲酯(0.7g，1.8mmol，1.0eq.)、XPhosPd(II)(158mg，0.2mmol，0.1eq.)在2-甲基四氢呋喃(20mL)中的混合物在85℃下加热15h，然后冷却至室温。该粗混合物通过制备型RP-HPLC、用ACN/H2O(60％-90％30min)洗脱进行纯化，得到0.6g(88％)的4-([6-乙烯基-4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-螺[环丙烷-1,1-萘]-7-基]羰基)苯甲酸甲酯，为白色固体。
Figure BDA0002661624330000272
向4-([6-乙烯基-4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-螺[环丙烷-1,1-萘]-7-基]羰基)苯甲酸甲酯(0.6g，1.6mmol，1.0eq.)在二噁烷(5mL)中的溶液添加水(2.4mL)、2,6-二甲基吡啶(0.34g，3.7mmol，2.0eq.)、高碘酸钠(1.72g，8.0mmol，5.0eq.)、和四氧化锇(102mg，0.4mmol，0.2eq.)。所生成的溶液在室温下搅拌4h，然后通过添加10％Na2SO3水溶液(50mL)淬灭。用EtOAc(3×50mL)提取该混合物并将合并的提取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过硅胶色谱法、用EtOAc/石油醚(1:20)洗脱进行纯化，得到0.5g(83％)的4-([6-甲酰基-4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-螺[环丙烷-1,1-萘]-7-基]羰基)苯甲酸甲酯，为白色固体。
Figure BDA0002661624330000273
在-10℃下用5分钟向4-(6-甲酰基-4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-螺[环丙烷-1,1-萘]-7-羰基)苯甲酸甲酯(0.5g，1.3mmol，1.0eq.)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加DAST(3.22g，20.0mmol，15.0eq.)。将所生成的溶液在室温下搅拌16h，然后通过添加饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭。用CH2Cl2(3×100mL)提取该混合物，然后合并有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到0.24g(45％)的4-(6-(二氟甲基)-4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-螺[环丙烷-1,1-萘]-7-羰基)苯甲酸甲酯，为白色固体。
Figure BDA0002661624330000281
向4-(6-(二氟甲基)-4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-螺[环丙烷-1,1-萘]-7-羰基)苯甲酸甲酯(150mg，0.38mmol，1.0eq.)在THF(2mL)中的溶液添加在水(2mL)中的LiOH(18mg，0.75mmol，2.0eq.)。所生成的混合物在50℃下加热2h，然后冷却至室温并减压除去THF。用1M HCl将该水性混合物调节至pH 2，然后用CH2Cl2(3×10mL)提取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到80mg(55％)的4-(6-(二氟甲基)-4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-螺[环丙烷-1,1-萘]-7-羰基)苯甲酸，为白色固体。
Figure BDA0002661624330000282
在-30℃下用5分钟向甲基三苯基鏻溴化镁(1.3g，3.6mmol，17.5eq.)在THF(1mL)中的溶液添加LDA(2M，在THF中，1.65mL，15.0eq.)。用5分钟向所生成的溶液添加作为在THF(5mL)中的溶液的4-(6-(二氟甲基)-4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-螺[环丙烷-1,1-萘]-7-羰基)苯甲酸(80mg，0.21mmol，1.0eq.)。将所生成的溶液在0℃下搅拌4h，然后通过添加10g冰/H2O淬灭。用EtOAc(3×10mL)提取所生成的混合物。将合并的提取物浓缩，并通过RP-HPLC、用ACN/H2O(60％-90％30min)洗脱进行纯化，得到35mg(44％)的4-(1-(6-(二氟甲基)-4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-螺[环丙烷-1,1-萘]-7-基)乙烯基)苯甲酸，为白色固体：1H-NMR:(400MHz,CDCl3,ppm):δ8.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),6.46(t,J＝55.4Hz,1H),6.44(s,1H),5.95(s,1H),5.35(s,1H),1.83-1.80(m,2H),1.72-1.69(m,2H),1.39(s,6H),0.93-0.88(m,2H),0.87-0.82(m,2H)；19F-NMR:(376MHz,CDCl3,ppm):δ108.4(s).LCMS:(ES,m/z):381[M-H]-.
实施例2：4-(1-(4',4',6'-三甲基-3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-萘]-7'-基)乙烯基)苯甲酸(DPS-107；107)的制备
Figure BDA0002661624330000291
将4-(4-甲基苯基)丁酸(50g，260mmol，1.0eq.)、MeOH(300mL)、和硫酸(5mL)的混合物在室温下搅拌16h，然后减压浓缩。残余物通过添加饱和NaHCO3(200mL)淬灭，并用EtOAc(2×200mL)提取该水性混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到59.1g的4-(4-甲基苯基)丁酸甲酯，为黄色油状物。
Figure BDA0002661624330000292
向4-(4-甲基苯基)丁酸甲酯(59.1g，307mmol，1.0eq.)在乙醚(500mL)和甲苯(1L)中的溶液添加甲基溴化镁在乙醚(3m，246mL，738mmol，2.4eq.)中的溶液。将所生成的溶液在室温下搅拌2h，然后通过添加饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭。用浓HCl将溶液的pH调节至7，并用EtOAc(2×500mL)对其进行提取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到56.4g(95％)的2-甲基-5-(4-甲基苯基)戊-2-醇，为黄色油状物。
Figure BDA0002661624330000301
在0℃下向2-甲基-5-(4-甲基苯基)戊-2-醇(56.4g，293mmol，1.0eq.)在Et2O中的溶液以逐滴的方式添加浓H2SO4(350mL)。将反应混合物在0℃下搅拌3h，然后通过添加饱和NaHCO3水溶液(500mL)淬灭。除去有机层，并通过添加饱和Na2CO3水溶液(500mL)进一步中和水层。然后用EtOAc(2×500mL)提取水层，合并所有有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到47.3g(93％)的1,1,7-三甲基-1,2,3,4-四氢萘，为黄色油状物。
Figure BDA0002661624330000302
向1,1,7-三甲基-1,2,3,4-四氢萘(47.3g，271mmol，1.0eq.)在乙酸(200mL)中的溶液以逐滴的方式添加三氧化铬(136g，1.4mmol，5.0eq.)在乙酸(542mL)和H2O(63mL)中的溶液。将所生成的溶液在室温下搅拌过夜，然后通过添加i-PrOH(300mL)淬灭。将所生成的混合物减压浓缩，残余物用EtOAc(300mL)处理。该混合物通过
Figure BDA0002661624330000304
垫过滤并将滤液用H2O(3×100mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩，得到21g(41％)的4,4,6-三甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-酮，为黄色油状物。
Figure BDA0002661624330000303
在-10℃下向PPh3MeBr(9.7g，27.1mmol，2.6eq.)在THF(60mL)中的溶液添加六甲基二硅氮化钾(potassium hexamethyldisilazide)在THF(1M，27mL，27mmol，2.6eq.)中的溶液，并将所生成的溶液在0℃下搅拌20分钟。然后在-10℃下将4,4,6-三甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-酮(2g，10.6mmol，1.0eq.)在THF(40mL)中的溶液添加到该内鎓盐溶液。将反应混合物在0℃下搅拌3h，然后在室温下搅拌过夜。通过添加冰/H2O(30mL)淬灭反应混合物并将所生成的混合物用石油醚(3×60mL)提取。将合并的有机层减压浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法用石油醚洗脱进行纯化，得到1.7g(86％)的1,1,7-三甲基-4-亚甲基-1,2,3,4-四氢萘，为无色油状物。
Figure BDA0002661624330000311
在0℃下向己烷中的二乙基锌(1M，269mL，269mmol，10eq.)在CH2Cl2(130mL)中的溶液以逐滴的方式添加三氟乙酸(30.7g，269mmol，10eq.)。将该溶液在0℃下搅拌1h，然后添加1,1,7-三甲基-4-亚甲基-1,2,3,4-四氢萘(5g，26.8mmol，1.0eq.)在CH2Cl2(50mL)中的溶液。所生成的溶液在0℃下搅拌3.5h，然后通过添加饱和NaHCO3水溶液(200mL)淬灭。过滤除去固体，并将滤液用CH2Cl2(2×300mL)提取。合并有机层并减压浓缩。残余物通过反相MPLC(C18柱)、用ACN/H2O(70-90％梯度)洗脱进行纯化。除去溶剂，得到1g(19％)目标螺环丙烷，为黄色油状物。
Figure BDA0002661624330000312
在0℃下向4-(氯甲酰基)苯甲酸甲酯(546mg，2.8mmol，1.1eq.)和三氯化铝(1.2g，7.5mmol，3.0eq.)在CH2Cl2(25mL)中的悬液添加来自上一步的螺环丙烷在CH2Cl2(5mL)中的溶液。将所生成的溶液在0℃下搅拌4h，然后通过添加冰/H2O(30mL)淬灭。用EtOAc(2×20mL)提取所生成的混合物并合并的提取物减压浓缩。残余物通过反相MPLC(C18柱)、用ACN/H2O(70-100％梯度)洗脱进行纯化。除去溶剂，得到300mg(33％)的目标二芳基酮，为浅黄色固体。
Figure BDA0002661624330000313
在-30℃下向PPh3MeBr(759mg，2.15mmol，2.50equiv.)在THF(6mL)中的溶液添加六甲基二硅氮化钾在THF(1M，2.2mL，2.2mmol，2.5eq.)中的溶液。30分钟后，添加来自上一步的酮(300mg，0.86mmol，1.0eq.)在THF(1mL)中的溶液并将所生成的溶液在-10℃下搅拌1h。通过添加H2O(8mL)淬灭反应。用EtOAc(2×30mL)提取所生成的混合物，然后将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过制备型TLC、用EtOAc/石油醚(1:50)洗脱进行纯化，得到125mg(42％)的目标烯烃。
Figure BDA0002661624330000321
将来自上一步的酯(100mg，0.28mmol，1.0eq.)、浓氢氧化钠水溶液(10mL)和THF(10mL)的混合物在50℃下加热8h。将该混合物冷却至室温，并用1N HCl将溶液的pH调节至5。用EtOAc(3×50mL)提取所生成的溶液。将合并的有机层减压浓缩，并将残余物通过反相MPLC(C18柱)、用含有0.05％甲酸的ACN/H2O(70-85％梯度)洗脱进行纯化。除去溶剂，得到36mg(37％)的目标羧酸，为白色固体。1H-NMR:(300MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.89-7.87(d,J＝14Hz,2H),7.31-7.29(d,J＝14Hz,2H),7.17(s,1H),6.41(s,1H),5.88(s,1H),5.24(s,1H),1.88(s,3H),1.74-1.64(m,4H),1.30(s,6H),0.87(s,2H),0.77(s,2H)。LC-MS:(ES,m/z):345.10[M-H]+.
实施例3：4-(1-(1-氟-3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙烯基)苯甲酸(DSP-106；106)的制备
Figure BDA0002661624330000322
Figure BDA0002661624330000331
将4-乙酰基苯甲酸甲酯(17.8g，100mmol，1.0eq.)、Na2CO3(17.0g，160mmol，1.6eq.)、Tf2O(56.4g，200mmol，2.0eq.)在CH2Cl2(150mL)中的溶液在室温下搅拌8h，然后通过过滤除去固体。滤液用饱和NaHCO3水溶液(150mL)处理，然后分离层，将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到16g(52％)的4-[1-[(三氟甲烷)磺酰氧基]乙烯基]苯甲酸甲酯，为白色固体。
Figure BDA0002661624330000332
在-10℃下向2,5-二氯-2,5-二甲基己烷(16.0g，87.4mmol，1.2eq.)、AlCl3(1.98g，17.5mmol，0.20eq.)在CH2Cl2(90mL)中的混合物添加2-溴-1-氟-3-甲基苯(14.0g，74.1mmol，1.0eq.)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。将反应混合物在-10℃下搅拌2h，然后通过添加H2O(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭。所生成的混合物用CH2Cl2(100mL)提取，然后将合并的有机物干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到6g(27％)的6-溴-5-氟-1,1,4,4,7-五甲基-1,2,3,4-四氢萘，为黄色固体。
Figure BDA0002661624330000333
在-78℃下向6-溴-5-氟-1,1,4,4,7-五甲基-1,2,3,4-四氢萘(1g，3.3mmol，1.0eq.)在THF(30mL)中的溶液添加n-BuLi的己烷溶液(2.5M，2mL，5.0mmol，1.5eq.)并将该混合物搅拌1h。在-78℃下向所生成的溶液添加硼酸三异丙酯(2.4mL，10.0mmol，3.0eq.)。然后将该溶液在-78℃下再搅拌2h，然后通过添加冰/H2O(20mL)淬灭。用EtOAc(2×50mL)提取该混合物，然后将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法、用EtOAc/石油醚(4:1)洗脱进行纯化，得到0.58g(66％)的(1-氟-3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)硼酸，为黄色油状物。
Figure BDA0002661624330000341
(1-氟-3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)硼酸(460mg，1.7mmol，1.0eq.)、4-[1-[(三氟甲烷)磺酰氧基]乙烯基]苯甲酸甲酯(595mg，1.9mmol，1.1eq.)、Pd(OAc)2(20mg，0.09mmol，0.05eq.)、p(o-Tol)3(42mg，0.14mmol，0.08eq.)和TEA(0.5mL)在DMF(7mL)中的混合物在50℃下搅拌2h，然后冷却至室温并通过添加H2O(50mL)淬灭。用EtOAc(2×50mL)提取该混合物，将有机层用用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法、用EtOAc/石油醚(10:1)洗脱进行纯化，得到300mg(45％)的4-[1-(1-氟-3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯，为浅黄色固体。
Figure BDA0002661624330000342
向4-[1-(1-氟-3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯(215mg，0.57mmol，1.0eq.)在THF(7mL)中的溶液添加浓LiOH水溶液(7mL)。将所生成的混合物在回流下加热过夜，然后冷却至室温并通过添加1N HCl将溶液的pH调节至5。用EtOAc(2×20mL)提取该水性混合物，然后将合并的层减压浓缩，并将残余物通过反相色谱法(XSelect CSK C18 OBD柱，19x250nm，5□m；流动相A：H2O(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min，梯度：用12min从32％ACN至68％ACN，检测器：UV 254，220nm)进行纯化。除去溶剂得到60mg(29％)的4-[1-(1-氟-3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙烯基]苯甲酸，为白色固体：1H-NMR:(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.95(d,J＝14Hz,2H),7.36(d,J＝14Hz,2H),7.07(s,1H),6.12(s,1H),5.27(s,1H),2.05(s,3H),1.73-1.67(m,4H),1.33-1.31(m,12H).LC-MS:(ES,m/z):367.30[M+H]+。
实施例4：4-(1-(3-(二氟甲基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙烯基)苯甲酸(DSP-103；103)的制备
Figure BDA0002661624330000351
将4-[(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)羰基]苯甲酸甲酯(1g，2.7mmol，1.0eq.)、NBS(3.81g，21.9mmol，8.0eq.)、和过氧化苯甲酰(200mg，0.83mmol，0.30eq.)在CCl4(20mL)中的溶液在80℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，然后通过添加H2O(20mL)淬灭。用CH2Cl2(2×20mL)提取所生成的混合物，然后将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法、用EtOAc/石油醚(1:50)洗脱进行纯化，得到1g的粗4-[[3-(二溴甲基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]羰基]苯甲酸甲酯，为棕色固体。
Figure BDA0002661624330000352
将4-[[3-(二溴甲基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]羰基]苯甲酸甲酯(1g，1.9mmol，1.0eq.)在DMSO(20mL)中的溶液在100℃下加热2h，然后将反应混合物冷却至室温。所生成的溶液用H2O(20mL)稀释，然后用EtOAc(3×20mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法、用EtOAc/石油醚(1:20)洗脱进行纯化，得到500mg(69％)的4-[(3-甲酰基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)羰基]苯甲酸甲酯，为白色固体。
Figure BDA0002661624330000361
将4-[(3-甲酰基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)羰基]苯甲酸甲酯(500mg，1.3mmol，1.0eq.)和二乙氨基三氟化硫(1.28g，7.9mmol，6.0eq.)在CH2Cl2(5mL)中的溶液在室温下搅拌24小时，然后冷却至0℃并通过添加H2O(20mL)淬灭。用CH2Cl2(3×20mL)提取所生成的溶液，然后将合并的提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法用石油醚洗脱进行纯化，得到340mg(64％)的4-[[3-(二氟甲基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]羰基]苯甲酸甲酯，为浅黄色固体。
Figure BDA0002661624330000362
在-30℃下向Ph3PMeBr(802mg，2.3mmol，3.0eq.)在THF(10mL)中的溶液以逐滴的方式添加六甲基二硅氮化钾在THF(1M，2.6mL，2.6mmol，3.5eq.)中的溶液。将所生成的溶液在0℃下搅拌40分钟，冷却至-30℃，然后以逐滴的方式添加4-[[3-(二氟甲基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]羰基]苯甲酸甲酯(300mg，0.75mmol，1.0eq.)在THF(10mL)中的溶液。将所生成的溶液在室温下搅拌3h，冷却至0℃，然后通过添加H2O(20mL)淬灭。用EtOAc(2×20mL)提取所生成的混合物，然后将合并的提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法、用EtOAc/石油醚(0/1-1/50)洗脱进行纯化，得到140mg(47％)的4-[1-[3-(二氟甲基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]乙烯基]苯甲酸甲酯，为浅黄色固体。
Figure BDA0002661624330000363
将4-[1-[3-(二氟甲基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]乙烯基]苯甲酸甲酯(140mg，0.35mmol，1.0eq.)和氢氧化锂(84mg，3.5mmol，10.0eq.)在THF(6mL)和H2O(6mL)中的混合物在50℃下搅拌8h，然后冷却至0℃并通过盐酸(1M)的作用将溶液的pH调至5-6。用EtOAc(3×20mL)提取所生成的混合物，并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。残余物通过快速制备型HPLC在以下条件(IntelFlash-1)下进行纯化：C18柱；流动相，用15min从40％甲醇/水(含0.05％甲酸)到100％甲醇(含0.05％甲酸)；检测器，UV 254nm，除去溶剂得到31mg(23％)的4-[1-[3-(二氟甲基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基]乙烯基]苯甲酸，为白色固体：1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.07(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(s,1H),6.51(t,J＝55.5Hz,1H),6.00(s,1H),5.42(s,1H),1.75(s,4H),1.37(s,6H),1.28(s,6H).LC-MS:(ES,m/z):[M+H]＝385。
实施例5：4-(1-(6'-氯-4',4'-二甲基-3',4'-二氢-2'H-螺[环丙烷-1,1'-萘]-7'-基)乙烯基)苯甲酸(DSP-108；108)的制备
Figure BDA0002661624330000371
将氯苯(50g，444mmol，1.2eq.)、氧代戊环-2,5-二酮(44.4g，444mmol，1.0eq.)和三氯化铝(74.01g，555mmol，1.5eq.)在CH2Cl2(500mL)中的混合物在室温下搅拌16h，然后通过添加1M HCl/冰(600mL)淬灭。用乙醚(3×300mL)提取所生成的混合物，然后将合并的提取物干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到73g(93％)的4-(4-氯苯基)-4-氧代丁酸，为白色固体。
Figure BDA0002661624330000381
将4-(4-氯苯基)-4-氧代丁酸(50g，235mmol，1.0eq.)、肼(9.78g，305mmol，1.3eq.)和氢氧化钾(34g，606mmol，2.6eq.)在二乙二醇(250mL)中的溶液在170℃下加热5h，然后冷却至室温并通过添加盐酸(200mL)淬灭。用H2O(100mL)稀释所生成的溶液并通过氢氧化钠(2M)的作用将溶液的pH调节至12。用CH2Cl2(3×200mL)提取所生成的混合物，然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到39g(83％)的4-(4-氯苯基)丁酸，为黄色固体。
Figure BDA0002661624330000382
将4-(4-氯苯基)丁酸(36g，181mmol，1.0eq.)和浓硫酸(36mL)在甲醇(360mL)中的溶液在室温下搅拌16小时，然后减压浓缩。将残余物吸收在EtOAc中，然后用H2O(2×100mL)、饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并减压浓缩，得到36g(93％)的4-(4-氯苯基)丁酸甲酯，为白色固体。
Figure BDA0002661624330000383
在0℃下向4-(4-氯苯基)丁酸甲酯(36.5g，172mmol，1.0eq.)在乙醚(292mL)和甲苯(580mL)中的溶液用30分钟分几次添加MeMgBr(49.2g，413mmol，2.4eq.)。将所生成的溶液在30℃下搅拌2h，之后添加饱和氯化铵(100mL)，然后通过HCl(2M)的作用下将溶液的pH调节至7。用EtOAc(2×200mL)提取所生成的混合物，然后将合并的提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩，得到35.7g(98％)的5-(4-氯苯基)-2-甲基戊-2-醇，为黄色油状物。
Figure BDA0002661624330000391
在0℃下向5-(4-氯苯基)-2-甲基戊-2-醇(35g，164.5mmol，1.0eq.)在乙醚(175mL)中的溶液以逐滴的方式添加硫酸(105mL)。将该反应混合物在0℃下搅拌4h，之后用H2O(100mL)稀释该溶液。用乙醚(3×100mL)提取该混合物，然后将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)洗涤并减压浓缩，得到31g(97％)的7-氯-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢萘，为黄色油状物。
Figure BDA0002661624330000392
在0℃下向7-氯-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢萘(15g，77.0mmol，1.0eq.)在乙酸(225mL)中的溶液以逐滴的方式用30分钟添加三氧化铬(35.4g，354mmol，5.0eq.)在H2O(225mL)中的溶液。将所生成的溶液在室温下搅拌3h，之后添加异丙醇(100mL)。将该混合物用饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)、然后用盐水洗涤。用EtOAc(3×200mL)提取所生成的溶液，然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到9.1g(57％)的6-氯-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-酮，为黄色油状物。
Figure BDA0002661624330000393
在-10℃下向PPh3MeBr(39.4g，110.3mmol，3.0eq.)在THF(450mL)中的溶液以逐滴的方式用20分钟添加LDA在THF中的溶液(1M，65mL，130mmol，3.0eq.)。向该混合物添加在THF(50mL)中的6-氯-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-酮(9g，43.1mmol，1.0eq.)，然后将所生成的溶液在0℃下搅拌3h。通过添加冰/H2O(40mL)淬灭反应混合物，然后用EtOAc(3×100mL)提取该混合物。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法用石油醚洗脱进行纯化，得到7.6g(85％)的7-氯-1,1-二甲基-4-亚甲基-1,2,3,4-四氢萘，为无色油状物。
Figure BDA0002661624330000401
在0℃下向二乙基锌(47.7g，387mmol，10.0eq.)在CH2Cl2(288mL)中的混合物以逐滴的方式用20分钟添加三氟乙酸(38g，387mmol，10.0eq.)。将该混合物在0℃下搅拌1h，然后以逐滴的方式用20分钟添加二碘甲烷(103.9g，387mmol，10.0eq.)。将所生成的混合物在0℃下搅拌1h，然后添加7-氯-1,1-二甲基-4-亚甲基-1,2,3,4-四氢萘(8g，38.7mmol，1.0eq.)在CH2Cl2(20mL)中的溶液。将所生成的溶液在0℃下搅拌4h，然后通过添加饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭。用CH2Cl2(3×200mL)提取该混合物，然后将合并的有机层合并，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到7.6g(89％)的6-氯-4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-螺[环丙烷-1,1-萘]，为无色油状物。
Figure BDA0002661624330000402
将6-氯-4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-螺[环丙烷-1,1-萘](1g，4.5mmol，1.0eq.)和4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(1.73g，6.8mmol，1.50eq.)在THF(25mL)中的混合物用氮气喷射脱气3次，然后添加t-Budpy(123mg，0.60mmol，0.10eq.)和双(甲氧基铱甲醛)(150mg，0.30mmol，0.05eq.)并将所生成的混合物在80℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，然后通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：柱，C18；流动相，ACN/H2O，在30min内70％-90％；检测器，UV 210nm。除去溶剂得到530mg(34％)的2-(6-氯-4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-螺[环丙烷-1,1-萘]-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷，为白色固体。
Figure BDA0002661624330000411
将4-[1-[(三氟甲烷)磺酰氧基]乙烯基]苯甲酸甲酯(522mg，1.68mmol，1.10eq.)、2-(6-氯-4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-螺[环丙烷-1,1-萘]-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(500mg，1.44mmol，1.0eq.)和K3PO4(974mg，4.59mmol，3.0eq.)在2-Me THF(15mL)中的混合物通过氮气喷射脱气3次，然后添加四(三苯基膦)钯(177mg，0.15mmol，0.11eq.)并将所生成的溶液在80℃下搅拌3小时。将粗产物(10mL)通过制备型HPLC用以下条件进行纯化：柱，C18；流动相，ACN/H2O，在30min内70％-90％；检测器，UV 210nm。除去溶剂得到500mg(91％)的4-(1-(6-氯-4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-螺[环丙烷-1,1-萘]-7-基)乙烯基)苯甲酸甲酯，为白色固体。
Figure BDA0002661624330000412
将4-(1-[6-氯-4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-螺[环丙烷-1,1-萘]-7-基]乙烯基)苯甲酸甲酯(500mg，1.3mmol，1.0eq.)、水(1mL)、和氢氧化锂(63mg，2.6mmol，2.0eq.)在THF(15mL)中的混合物在50℃下搅拌5h，然后冷却至室温。通过2M HCl的作用将溶液的pH调节到2，然后将该混合物用H2O(2×10mL)和乙醚(3×10mL)洗涤，然后浓缩，得到300mg(62％)的4-(1-[6-氯-4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-螺[环丙烷-1,1-萘]-7-基]乙烯基)苯甲酸，为灰白色固体：1H-NMR:(400MHz,DMSO,ppm):δ12.93(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(s,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),6.61(s,1H),5.97(s,1H),5.36(s,1H),1.74(t,J＝4.8Hz,2H),1.66(t,J＝4.8Hz,2H),1.31(s,6H),0.96(t,J＝4.8Hz,2H),0.83(t,J＝4.8Hz,2H)。LC-MS:(ES,m/z):367[M+H]+,365[M-H]-。
实施例6：4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环丙基)苯甲酸(DSP-105；105)的制备
Figure BDA0002661624330000421
在100mL圆底烧瓶中，放入甲基苯(60mL)、2,5-二氯-2,5-二甲基己烷(5g，27.30mmol，1.00eq.)。之后在0℃下分几次添加AlCl3(2.7g，20.48mmol，0.75eq.)。将所生成的溶液在室温下搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃。然后通过添加30mL水淬灭反应。用2×50mL的乙酸乙酯提取所生成的溶液并将有机层合并。所生成的混合物用1×50mL盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥和真空浓缩。将残余物用EtOAc/石油醚(1/5)施加到硅胶柱上。这产生6.6g(粗)的1,1,4,4,6-五甲基-1,2,3,4-四氢萘，为浅黄色油状物。
Figure BDA0002661624330000422
在用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的25mL圆底烧瓶中，放入1,1,4,4,6-五甲基-1,2,3,4-四氢萘(6.6g，32.62mmol，1.00eq.)、DCE(70mL)、4-(氯甲酰基)苯甲酸甲酯(6.5g，32.62mmol，1.00eq.)、FeCl3(300mg，1.63mmol，0.05eq.)。将所生成的溶液在油浴中于75℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温。然后通过添加70mL水淬灭反应。用2×70mL的DCM提取所生成的溶液并将有机层合并。所生成的混合物用1×100mL盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥和真空浓缩。粗产物从甲醇中重结晶。这产生8g(67％)的4-[(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)羰基]苯甲酸甲酯，为灰色固体。
Figure BDA0002661624330000431
在用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的50mL圆底烧瓶中，放入PPh3MeBr(1715mg，4.80mmol，2.50eq.)、THF(10mL)。之后在-30℃下伴随搅拌滴加KHDMS(1M)(5.1mL，5.11mmol，2.66eq.)。将所生成的溶液在0℃下搅拌30min。在-30℃下伴随搅拌向其滴加4-[(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)羰基]苯甲酸甲酯(700mg，1.92mmol，1.00eq.)在THF(7mL)中的溶液。将所生成的溶液在0℃下搅拌1h。然后通过在0℃下添加20mL的水淬灭反应。用2×20mL乙酸乙酯提取所生成的溶液并将有机层合并。所生成的混合物用1×20mL盐水洗涤。将该混合物经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1/10)施加到硅胶柱上。这产生480mg(69％)的4-[1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯，为浅黄色固体。
Figure BDA0002661624330000432
在用氮气惰性气氛吹扫并维持氮气惰性气氛的50mL圆底烧瓶中，放入Et2Zn(1M)(1.4mL，1.4mmol，10.00eq.)、DCM(2mL)。之后在0℃下伴随搅拌滴加TFA(157mg，1.39mmol，10.00eq.)。将所生成的溶液在0℃下搅拌30min。在0℃下搅拌向其滴加CH2I2(370mg，1.4mmol，10.00eq.)。将所生成的溶液在0℃下搅拌30min。在0℃下伴随搅拌向该混合物滴加4-[1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯(50mg，0.14mmol，1.00eq.)在DCM(1mL)中的溶液。将所生成的溶液在室温下搅拌2h。然后通过在0℃下添加20mL水淬灭反应。过滤出固体。用2×20mL二氯甲烷提取所生成的溶液并将有机层合并。所生成的混合物用1×20mL盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥和真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(1/10)施加到硅胶柱上。这产生10mg(19％)的4-[1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环丙基]苯甲酸甲酯，为白色固体。
Figure BDA0002661624330000441
在50-mL圆底烧瓶中，放入4-[1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环丙基]苯甲酸甲酯(330mg，0.88mmol，1.00eq.)、THF(6mL)、水(6mL)、LiOH(210mg，8.77mmol，10.00eq.)。所生成的溶液在50℃下搅拌1天。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。在0℃下用氯化氢(1mol/L)将溶液的pH值调节至3。通过过滤收集固体。粗产物通过快速制备型HPLC在以下条件(Intel Flash-1)下纯化：柱，C18，流动相，ACN/水＝0在30min内增至ACN/水＝100；检测器：UV 254nm。这产生30mg(9％)的4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)环丙基)苯甲酸，为白色固体。1H-NMR:(300Hz,CDCl3,ppm):δ7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(s,1H),7.13(s,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),2.13(s,3H),1.73(s,4H),1.47-1.44(m,2H),1.36-1.34(m,2H),1.31(d,J＝1.8Hz,12H).LC-MS:(ES,m/z):[M+H]＝363.
实施例7：在HL60细胞中的活性
将HL60细胞在RPMI、10％胎牛血清中生长，并在本公开的化合物、全反式维甲酸(ATRA)(阳性对照)或DMSO(阴性对照)存在下以0.5×106细胞/毫升的密度平板接种24小时。在染色前，用兔血清洗涤和封闭细胞。在FVS510(BD Biosciences，San Jose，CA，USA)存在下使用小鼠抗人CD45 BV711和CD38 PE-Cy7测量CD38诱导，作为细胞分化的指示。使用Diva软件(BD Biosciences)在BD LSR II流式细胞仪上采集数据。使用FlowJo(V10)和FCSExpress(6.06.0014)分析流式图。在对单线态排除(singlet exclusion)(FSC-H/FSC-A)和生存力(FVS510-)进行门控后，将CD38诱导显示为总细胞的百分比。结果呈现在图1中。本公开的化合物在HL60细胞中诱导剂量依赖性CD38表达，提示白血病母细胞的早期分化。
实施例8：在MOLM14细胞中的活性
将MV4；11细胞在RPMI、10％胎牛血清中生长，并在本公开的化合物、ATRA(阳性对照)或DMSO(阴性对照)存在下以0.5×106细胞/毫升的密度平板接种24小时。在染色前，用兔血清洗涤和封闭细胞。在FVS510(BD Biosciences，San Jose，CA，USA)存在下使用小鼠抗人CD45 BV711和CD38 PE-Cy7测量CD38诱导，作为细胞分化的指示。使用Diva软件(BDBiosciences)在BD LSR II流式细胞仪上采集数据。使用FlowJo(V10)和FCS Express(6.06.0014)分析流式图。在对单线态排除(FSC-H/FSC-A)和生存力(FVS510-)进行门控后，将CD38诱导显示为总细胞的百分比。结果呈现在图2中。本公开的化合物在MV4；11细胞中诱导剂量依赖性CD38表达，提示白血病母细胞的早期分化。
实施例9：在NB4细胞中的活性
将NB4细胞在RPMI、10％胎牛血清中生长，并在本公开的化合物、ATRA(阳性对照)或DMSO(阴性对照)存在下以25000个细胞/毫升的密度平板接种4天。在染色前，用兔血清洗涤和封闭细胞。使用CD11b PE和Live-Dead Aqua(BD Biosciences，San Jose，CA，USA)测量CD11诱导，作为细胞分化的指示。使用Diva软件(BD Biosciences)在BD LSR II流式细胞仪上采集数据。使用FlowJo(V10)和FCS Express(6.06.0014)分析流式图。在对单线态排除(FSC-H/FSC-A)和生存力(FVS510-)进行门控后，将CD38诱导显示为总细胞的百分比。将ATRA阳性对照重复运行×4。结果呈现在图3中。本公开的化合物和贝沙罗汀显示出相似水平的晚期分化活性和剂量反应模式。
实施例10：细胞计数活性
将NB4细胞或MV4；11细胞在RPMI、10％胎牛血清中生长，并在存在或不存在本公开的化合物(溶解在DMSO中)下以25000个细胞/毫升的密度平板接种5天。在使用血细胞计数器和锥虫蓝拒染在光学显微镜上手动计数细胞，或使用Cellometer Viastain AOPI染色液(Nexcelom CS2-0106)在Nexcelom Cellometer Auto 2000上手动计数细胞。图4示出了在与本公开的化合物或贝沙罗汀一起温育之后，NB4细胞显示出剂量依赖性的细胞计数减少，而用本公开的化合物的细胞计数减少显得大于用可比水平的贝沙罗汀所见到的细胞计数减少。图5示出了当与本公开的化合物或ATRA一起温育时，MV4；11细胞显示出剂量依赖性的细胞计数减少，而用本公开的化合物显示出比相似剂量的贝沙罗汀更大的细胞计数减少。
本公开的各个方面由所附权利要求中列举的非限制性实施方式来进一步例示。在每种情况下，多个权利要求的特征都可以按照与说明书不矛盾且逻辑上不矛盾的任何方式组合。
应理解的是，本文中描述的实施例和实施方式仅用于说明目的，并且根据它们的各种修改或改变将提示给本领域技术人员并将被并入本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。本文中引用的所有出版物、专利和专利申请均在此出于所有目的通过引用并入本文。

Claims (32)

1.下式的化合物：
Figure FDA0002661624320000011
或其可药用的盐、酯、酰胺和前药，其中
两个R基团和它们所连接的碳原子形成＝CH2或环丙基环；
R1选自由下列组成的组：-CO2H，-CO2(C1-C6烷基)，-CO2(芳基C1-C6烷基)，-CO2(芳基)，-CHO，-CONH2，-CONH(C1-C6烷基)，-CON(C1-C6烷基)2，-CONH-OH，-CONH-OCO(C1-C6烷基)，-CONH-NH2，-N(R9)SO2R9，-SO2N(R9)2，-N(CO)NHSO2CH3，四唑，异噁唑，羟基异噁唑和噁唑烷二酮；
每个R9独立地选自由氢、C1-C6烷基、芳基和杂芳基组成的组；
R2是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、或-CN；
R3是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4和R5独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基；
R6和R7独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基；
其中每个R8独立地选自由下列组成的组：卤素，-NO2，-CN，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)2，-OH，C1-C6烷氧基，和C1-C6卤代烷氧基；
条件是当R2、R4、R5、R6和R7各自独立地是甲基时，则R3不是氢。
2.根据权利要求1所述的化合物，其不是下述的化合物，其中：R1是-CO2H，R2和R3独立地是H，并且R4、R5、R6和R7独立地是甲基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中两个R基团和它们所连接的碳原子形成＝CH2。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中两个R基团和它们所连接的碳原子形成环丙基环。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1是-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C6烷基)或-CON(C1-C6烷基)2；或者R1是-CO2H或-CO2(C1-C6烷基)；或者R1是-CO2H。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2是卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R2是卤素；或者R2是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R2是C1-C6烷基；或者R2是甲基；或者R2是C1-C6卤代烷基；或者R2是C1-C2卤代烷基；或者R2是C1卤代烷基；或者R2是二氟甲基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R3是氢或卤素；或者R3是氢；或者R3是卤素；或者R3是氟。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基；或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的环丙基；或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成未取代的环丙基。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R4和R5独立地是C1-C6烷基；或者R4和R5独立地是甲基。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基；或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的环丙基；或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成未取代的环丙基。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R6和R7独立地是C1-C6烷基；或者R6和R7独立地是甲基。
12.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基；并且R6和R7独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其选自下列：
Figure FDA0002661624320000031
及其可药用的盐、酯、酰胺和前药。
14.根据权利要求1所述的化合物，其选自下列：
Figure FDA0002661624320000032
及其可药用的盐、酯、酰胺和前药。
15.下式的化合物：
Figure FDA0002661624320000033
Figure FDA0002661624320000041
或其可药用的盐、酯、酰胺和前药，其中
X是CH2、O或NH；
y是CH2、O或NH；
m是1至4的整数；
n是1至4的整数；
R1选自由下列组成的组：-CO2H，-CO2(C1-C6烷基)，-CO2(芳基C1-C6烷基)，-CO2(芳基)，-CHO，-CONH2，-CONH(C1-C6烷基)，-CON(C1-C6烷基)2，-CONH-OH，-CONH-OCO(C1-C6烷基)，-CONH-NH2，-N(R9)SO2R9，-SO2N(R9)2，-N(CO)NHSO2CH3，四唑，异噁唑，羟基异噁唑和噁唑烷二酮；
每个R9独立地选自由氢、C1-C6烷基、芳基和杂芳基组成的组；
R2是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基(C1-C6烷基)、烷氧基(C1-C6烷基)、氨基(C1-C6烷基)、或-CN；
R3是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R4和R5独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基；
R6和R7独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基；
其中每个R8独立地选自由下列组成的组：卤素，-NO2，-CN，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，-NH2，-NH(C1-C6烷基)，-N(C1-C6烷基)2，-OH，C1-C6烷氧基，和C1-C6卤代烷氧基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R1是-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C6烷基)或-CON(C1-C6烷基)2；或者R1是-CO2H或-CO2(C1-C6烷基)；或者R1是-CO2H。
17.根据权利要求15或16所述的化合物，其中R2是卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R2是卤素；或者R2是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或者R2是C1-C6烷基；或者R2是甲基；或者R2是C1-C6卤代烷基；或者R2是C1-C2卤代烷基；或者R2是C1卤代烷基；或者R2是二氟甲基。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的化合物，其中R3是氢或卤素；或者R3是氢；或者R3是卤素；或者R3是氟。
19.根据权利要求15-18中任一项所述的化合物，其中R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基；或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的环丙基；或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成未取代的环丙基。
20.根据权利要求15-18中任一项所述的化合物，其中R4和R5独立地是C1-C6烷基；或者R4和R5独立地是甲基。
21.根据权利要求15-20中任一项所述的化合物，其中R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基；或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的环丙基；或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成未取代的环丙基。
22.根据权利要求15-20中任一项所述的化合物，其中R6和R7独立地是C1-C6烷基；或者R6和R7独立地是甲基。
23.根据权利要求15-18中任一项所述的化合物，其中R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个R8取代的C3-C6环烷基；并且R6和R7独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
24.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-23中任一项所述的化合物和可药用的载体。
25.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或根据权利要求24所述的药物组合物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述癌症是B细胞非霍奇金淋巴瘤、T细胞非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、或慢性粒细胞性白血病。
27.一种治疗自身免疫病的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或根据权利要求24所述的药物组合物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述自身免疫病是银屑病或甲状腺功能亢进。
29.一种治疗皮肤皮炎的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或根据权利要求24所述的药物组合物。
30.根据权利要求27所述的方法，其中所述皮肤皮炎是湿疹或手部皮炎。
31.一种增加外周血细胞计数和/或改善免疫系统功能的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或根据权利要求24所述的药物组合物以增加外周血细胞计数和/或改善免疫系统功能。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述有此需要的对象患有包括骨髓增生异常综合症、特发性血小板减少性紫癜、由于恶性肿瘤累及骨髓引起的血细胞减少、先天性中性粒细胞减少、和再生障碍性贫血在内的病症。
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