KR20200108321A - 체액 중의 암모니아 및 암모늄의 검출 및 정량화를 위한 시스템 및 방법 - Google Patents
체액 중의 암모니아 및 암모늄의 검출 및 정량화를 위한 시스템 및 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 체액 내에 함유된 암모늄(NH4 +)의 적어도 일부분을 암모니아(NH3)로 화학적으로 또는 전기화학적으로 전환시키고, 그 전환된 암모니아(NH3)를 기체 센싱 챔버에 보내도록 구성된 체액의 샘플과 유체 소통하는 분석기 디바이스를 갖는 시스템에 관한 것이다. 프로세서와 함께 기체 센싱 챔버 내에 위치한 암모니아(NH3) 센서는 체액의 총 암모니아와 관련하여 기체 센싱 챔버 내에 존재하는 암모니아(NH3)의 양을 정량화할 수 있다.
Description
관련
출원에 대한 교차 참조
본원은 2018년 1월 12일자로 출원된 미국 가출원 제62/617,053호의 익을 우선권 주장한 것이다. 선행 출원의 개시내용은 본원의 개시내용의 일부인 것으로 간주한다(그리고, 본 개시내용에 참조로 포함된다).
발명의 분야
본 발명은 "총 암모니아"(본원에서 암모니아(NH3)와 암모늄(NH4 +)의 합으로서 정의됨)의 검출 및 정량화를 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다.
병원에서 걸린 급성 신장 손상(AKI)은 병원 환경에서 어린이의 30% 이하 및 성인의 20% 이하에게 영향을 미칠 수 있는 심각한 보건 문제이다. AKI는 증가된 사망률과 관련되어 있으며, 미래의 입원, 심혈관 사례 및 단축된 기대 수명과 밀접한 상관관계를 갖는 만성 신장 질환(CKD)을 초래할 수 있다.
대부분의 사례에서, AKI가 나타나기 시작할 때 AKI의 증상 및 징후는 일반적으로 뚜렷하지 않으므로 병원에서 걸린 AKI는 신속하게(즉 수분 또는 수시간 이내에) 진단하기는 매우 어렵다. 따라서, AKI에 대한 건강 관리는 AKI 하에서 및 그의 지연된 인식으로 인하여 방해된다. 더욱이, AKI의 "진단 특징"(즉, 증가된 혈청 크레아티닌 농도, 감소된 소변 배출률)은 실제로 반드시 신속하게 변경되지 않으며, 초기 AKI의 첫 순간에 뒤쳐질 수 있으므로(수시간 또는 수일) 조기 신장 조직 고통 또는 조기 AKI(초기 AKI)의 꽤 불량한 마커가 된다. 또한, 혈청 크레아티닌 또는 소변 배출률에서의 변화는 AKI에 대하여 특이적이지 않다. 사실상, 혈청 크레아티닌 수치는 증가될 수 있으며, 소변 배출률은 신장 조직으로의 혈액 관류("유효 순환 용적")가 충분하게 감소되는 다수의 통상적으로 접하는 임상적 시나리오(예, 감소된 구강 액체 섭취, 위장관 체액 손실, 경피 체액 손실)에 (신장 조직 손상이 실제로 발생하지 않으면서) 속할 수 있다. 감소된 유효 순환 용적에 대한 적응 반응은 감소된 신장 사구체 여과율(이는 감소된 크레아티닌 클리어란스 및 증가된 혈청 크레아티닌을 초래한다), 증가된 순환 레벨의 항이뇨 호르몬에 대한 반응으로서 신장의 집합 세관 내에서의 증가된 신장 수분 회수(이는 더 농축된 소변의 생성 및 감소된 소변 배출을 초래한다)를 포함한다. 혈청 크레아티닌 수치는 또한 신장 조직 손상이 실제로 존재하지 않으면서 특정한 약물의 투여에 의하여 크게 영향을 받을 수 있다. 그러한 약물은 시메티딘, 트리메토프림, 피리메타민, 살리실레이트, 페나세미드, 코르티코스테로이드 및 일부 비타민 D 유도체를 포함한다. 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제 및 이뇨제의 사용은 또한 AKI를 유발하지 않으면서 크레아티닌 클리어란스(및 그에 따라 혈청 크레아티닌 수치)에 영향을 미친다. 따라서, 입원한 환자에서 초기 AKI를 인식하기 위한 진단 프로세스의 개선은 충족되지 않은 임상적 수요이다.
신규한 AKI 검출 방법을 발견하고, 입증하는데 상당한 관심이 있다. 통상의 AKI 검출 방법은 지체 혈액 마커(즉 크레아티닌)의 계열 테스트 및 요속(즉, 시간당 소변량 배출)의 모니터링을 포함할 수 있다. 혈청 크레아티닌의 변화를 모니터링하기 위하여 환자를 연속 채혈에 노출시키는 것은 채혈한 각각의 샘플이 신체 조직의 제거를 본질적으로 수반하므로 고유한 문제가 된다. AKI에 대한 그의 지체 성질 및 특이성의 결여 이외에, AKI의 결과로서 크게 변경된 혈청 크레아티닌 수치는 초기 신장 조직 세포 고통보다는 조직 손상 및 전반적인 기관 기능장애를 나타낸다. AKI에 대한 신규한 소변 바이오마커(호중구 젤라티나제 결합 리포칼린(NGAL), 신장 손상 분자-1(KIM-1), 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질 7(IGFBP7) 및 금속단백분해효소 2의 조직 억제제(TIMP2) 포함)는 AKI와 상관관계를 가지며(통상의 특징 마커에 의하여 정의됨), 혈청 크레아티닌보다 더 신속하게 변경될 수 있으나, 비교적 지연된 크레아티닌과 동일한 제한을 공유한다(즉, 이들은 신장 손상이 발생한 후 수분보다는 수시간 변경된다). 더욱이, 신규한 소변 AKI 바이오마커는 만성 신장 질환(CKD) 및 패혈증을 포함한 특정한 건강 병태를 갖는 환자에서 AKI를 예측 및/또는 진단하는데 있어서는 더 불량하게 수행된다. AKI의 구체적인 에피소드가 유효 순환 용적을 증가시키기 위하여 조작의 신속한 적용에 의하여 최선으로 치료되거나 또는 치료되지 않을 수 있는지의 구별이 다수의 사례에서 중요한 임상적 중요성을 갖는다는 것을 추가로 고려하면, 측정을 돕기 위하여 각각의 및 모든 표준 및 신규한 AKI 실험실 테스트의 고유한 불능성은 또한 건강 관리 환경에서 그의 전체적인 유용성을 제한한다. 따라서, 상당한 신장 조직 손상(AKI)의 발생 이전에 위험한 상태의 신장 조직, 신장 조직 고통 및/또는 초기 AKI를 신속하게 측정할 수 있는 AKI 검출 시스템 및 방법에 대한 수요가 존재한다.
이를 위하여, 소변 "총 암모니아"(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +))는 위험한 상태의 신장 조직, 신장 조직 고통, 초기 AKI 및/또는 AKI의 신속한 검출을 위한 신규한 소변 바이오마커로서 사용될 수 있다. 체액 중에서, 암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)은 서로 평형 상태로 존재하며, 각각의 종의 양은 주위 환경 조건(예, pH, 온도, 압력)에 의존한다. 총 암모니아의 신장 생성(신장 암모니아발생)은 기타 신장내 병태 이외에 신장 근위 신세관 세포 내의 글루타민의 대사에 주로 의존한다. 신장 암모니아발생은 통상적으로 전신 산/염기 상태, 칼륨 상태를 포함한 다양한 전신 상태에 반응하여 그리고 식이 단백질 섭취에서의 변동으로 변경 또는 채택된다. 예컨대 간 기능에서의 변화와 함께 전신 총 암모니아의 수치의 변화는 또한 소변 총 암모니아 수치에서의 변경을 초래한다. 감소된 유효 순환 용적 및/또는 AKI는 신장 암모니아발생에 신속하게 영항을 주며, 소변 총 암모니아 함량을 감소시키며, 신장 조직에 의하여 배설되는 총 암모니아를 감소시킨다. 그러므로, 소변 총 암모니아 농도 및/또는 함량에서의 동적 변화에 대한 연속적인, 자동화된 유망한 모니터링은 신장 혈류량(유효 순환 용적), 위험한 상태의 신장 조직, 신장 세포 곤란, 초기 AKI 및/또는 AKI에서의 근본 변화를 신속하게 검출하는데 사용될 수 있다. 추가적으로, 소변 총 암모니아에서의 동적 변화(수치의 증가 또는 감소)에 대한 연속적 자동화 모니터링은 전신 산/염기 상태, 칼륨 상태, 식이 단백질 섭취 및 간 기능 상태를 포함한 신장 암모니아발생 및/또는 소변 총 암모니아에 영향을 주는 임의의 전신 병태에서의 근본 변화를 검출하는데 사용될 수 있다.
따라서, 신체로부터 배설된 것(즉, 소변)을 포함한 체액 중의 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +))의 양에서의 변화의 연속적인, 자동화된 모니터링을 허용하는 시스템 및 방법에 대한 수요가 존재한다.
암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +) 측정에 대한 통상의 시스템 및 방법은 종종 부정확하며, 사용하기 어려우며, 성가시며, 임상(bedside) 소변 테스트 또는 연속 모니터링으로 처리할 수 없다. 암모니아 또는 암모늄 측정에 대한 통상의 시스템은 (1) 비색 센서, (2) 분광에 기초한 센서, (3) 나노물질에 기초한 센서, (4) 비접촉 전도도에 기초한 센서 및 (5) 시약 스틱을 포함한다.
비색 센서는 폐수 및 혈액 중의 암모니아(NH3) 및/또는 암모늄(NH4 +)의 측정에 사용된다. 그러한 유형의 센서는 검출 유닛(예, 광섬유)의 단부에 연결된 암모니아(NH3) 민감성 pH 염료가 매립된 얇은 멤브레인으로 이루어진다. 그러한 디바이스는 높은 민감성을 지니지만, 추가의 기계적 개선은 생물학적 샘플과 함께 사용하는데 필요하다.
예를 들면, 로슈 코바스 인테그라(ROCHE COBAS INTEGRA)®에서의 혈액 분석 기술은 혈액 샘플 수집의 30 분 이내에 2종의 시약 및 분석의 사용을 필요로 하는 효소 방법에 기초한다. 혈액 분석에 사용된 그러한 방법은 소변의 측정에 직접 적용 불가하다. 소변에 사용시, 소변(밀리몰 소변 총 암모니아 농도)은 혈액 분석 기술의 한계치 이내의 농도(마이크로몰 혈액 총 암모니아 농도)를 달성하기 위하여 적어도 10 내지 1,000 배 정도로 희석되어야 한다. 그래서, 혈액 분석 기술은 임상 소변 테스트로 처리 불가하다.
또 다른 예에서, 소형 포터블 디바이스는 혈액 중의 암모늄(NH4 +)의 수치를 검출할 수 있다. 소형 포터블 디바이스는 암모늄(NH4 +)을 암모니아(NH3)로 전환시키는 색상계 센서 및 분할 멤브레인을 사용할 수 있다. 그러나, 소형 디바이스는 1회 사용일 수 있으며, 암모늄(NH4 +)의 시간 측정에서의 단 1개의 시점을 제공할 수 있으며, 연속적인, 자동화된 또는 반복된 측정으로 처리 불가할 수 있다. 추가적으로, 상기 기재된 소형 포터블 디바이스는 혈액과 함께 사용될 수 있으며, 이는 침습성 혈액 샘플링을 필요로 하며, 환자의 연속적 모니터링을 필요로 할 경우 평가가 더 어려우며 성가시게 된다. 게다가, 상기 기재된 소형 포터블 디바이스는 혈액과 함께 사용되므로, 의학적 환경 밖에서(즉, 환자의 가정에서) 사용하기에 적응 불가할 수 있다. 더욱이, 디바이스는 연속 정량화를 적어도 24 시간 동안 재공하지 않으며, 이는 중요한 임상적 병태를 모니터링하는데 필요하다. 추가적으로, 통상의 소형 포터블 디바이스는 부적절한 정확성을 입증하며, 위양성 및 위음성 테스트 결과 둘다 생성하기 쉽다.
샘플 중의 암모늄(NH4 +) 또는 암모니아(NH3)를 검출하기 위한 통상의 방법은 또한 액체 및 샘플의 수동 또는 펌프계 취급을 사용한 실험 설계 방법 및 외부 검출 기기, 예컨대 광전증폭관을 갖는 스캐너 또는 광 섬유를 포함할 수 있다. 상기 통상의 시스템은 종이계 추출 멤브레인 또는 물 중의 암모늄(NH4 +) 또는 암모니아(NH3)의 분석을 위한 용액 혼합물 또는 순수한 샘플을 사용할 수 있다. 실험 실계 방법은 변동이 심한 양의 기타 용해된 성분(즉, 소변)을 함유하는 복합 체액의 샘플로부터 암모늄(NH4 +) 또는 암모니아(NH3) 수치를 정확하기 검출할 수 없다.
추가적으로, 전류측정 또는 비색 센서에 기초한 상업적 기술을 사용한 수질 모니터링 적용에 실시한 암모늄(NH4 +)/암모니아(NH3)의 반연속 측정은 의학적 환경에는 적응 불가하다. 예를 들면, 애널리틱 테크놀로지(ANALYTICAL TECHNOLOGY) Q45N 디바이스는 무게가 15 파운드이며, 용액 중의 암모늄(NH4 +)/암모니아(NH3)를 전류측정 센서로 측정된 안정한 모노클로라민으로 전환시킨다. 이는 200 ㎖/min의 최소 유량을 필요로 하며(주: 사람의 경우 최소 또는 강제적 소변량은 0.5 ㎖/Kg/hr이다. 성인의 경우, 통상적인 소변 배출은 800-2,000 ㎖/일(0.6-1.4 ㎖/min)이다), 0-5 ppm NH3(0-270 마이크로몰) 범위내에서 신뢰 가능하다. 아즈텍(AZTEC) 600 비색 분석기(ABB)는 폐수 중의 반연속 사용을 위하여 설계된다. 그것은 인도페놀 블루 화학을 사용하여 시간당 4개의 샘플만을 측정할 수 있으며, 그것은 200-500 ㎖/min의 연속 유량을 필요로 한다. 그것은 3 ppm 이하의 암모니아(NH3)를 측정한다. 아와 인스트루먼츠(AWA INSTRUMENTS) CX4000은 또한 비색 원리로 작동한다. 이와 같이 수 처리 산업으로부터의 대형 상업적 반연속 측정 디바이스는 의학적 환경에서 사용하기 위하여 쉽게 적응 불가하며, 상기 디바이스가 사용하는 센서는 상이한 농도 범위에 대하여 규칙적으로 보정되어야 한다. 수용액 중의 암모늄(NH4 +)/암모니아(NH3)의 배취 측정은 분광광도계와 커플링된 암모늄 이온 프로브 또는 비색계를 통한 수 처리 적용예에서 통상적으로 수행된다.
암모늄(NH4 +) 이온 선택성 전극(고체상 또는 멤브레인계)은 공지의 용액을 기준 용액과 비교하는 멤브레인 전체에 걸쳐 상이한 전위를 초래하는 암모늄(NH4 +) 선택적 이온 교환기를 갖는 멤브레인의 원리에 기초하여 작동된다. 대부분의 암모늄(NH4 +) 비색 방법은 시약을 물 샘플에 첨가하고, 특수 기기를 사용하여 액체 용액의 색상을 평가하는 것을 포함한다. 수개의 암모늄(NH4 +) 비색 테스트는 시약을 용액에 첨가한 스트립(pH 측정 스트립과 유사함)을 포함하며, 스트립을 용액에 침지시키고, 색상 변화를 시각적으로 관찰한다. 시판 중인 배취 측정 제품은 시약, 효소 및/또는 커다란 분석 기기의 사용을 필요로 한다. 로슈 효소 방법은 20 ㎕의 최소 샘플 부피를 필요로 하며, 소변을 위하여 설계되지는 않는다. 수용액에 대한 암모늄(NH4 +) 선택적 전극은 수 밀리리터의 최소 샘플 부피를 필요로 하며, 전극은 (연속 측정에서) 1-2 시간마다 보정되어야만 한다. 정확하게는, 전극은 또한 측정되는 용액 중의 암모늄(NH4 +)의 예상된 농도 범위에 의존하여 상이한 용액으로 보정되어야 한다.
사람 샘플 중의 암모늄(NH4 +)/암모니아(NH3) 검출에 대한 대부분의 측정 기술은 호흡 또는 혈액(혈장)에 의존한다. 그러나, 통상의 기술은 이온 선택성 전극이 센싱 멤브레인의 제한된 안정성 및 측정 출력에서의 이동(drift)으로 인하여 각각의 샘플 분석 사이에 시간이 소요되는 보정을 필요로 하므로 연속 모니터링에는 적절하지 않다. 예를 들면, 오리온(ORION)™ 하이-퍼포먼스(High-Performance) 암모늄(NH4 +) 전극은 센싱 멤브레인의 제한된 안정성으로 인하여 측정 이동을 최소로 하기 위하여 각각의 새로운 측정 전에 보정되어야 한다.
더욱이, 생물학적 샘플의 복잡성을 고려한다면 임상 연구에 대하여 미국 식약청(FDA)이 승인한 방법은 거의 존재하지 않는다. 혈액 및 소변 중의 암모늄(NH4 +) 검출의 경우, 효소 검정은 FDA 표준을 충족하는 유일한 기술이다. 일반적으로, 효소 검정은 제한된 저장 수명을 가지며, 복수의 인큐베이션 단계를 수반하며, 1 시간이 넘는 가공 시간을 필요로 하며, 상당한 작업자 노동을 수반한다.
암모니아 기체(NH3) 측정의 분광 방법은 펄스 양자 연쇄 레이저 분광법 및 광학 마이크로링 공진기를 포함한다. 대형(탁상용) 측정계가 존재하지만, 이들은 포터블 개별 모니터링(예컨대, 병원 임상)에 바람직한 작은 수, 저 중량 및 저비용이 부족하다. 예를 들면, 암모니아(NH3)는 이산화탄소 및 수증기(예컨대 호흡 중의)와 같은 간섭물의 존재하에서 암모니아(NH3)의 10억당 1부(ppb) 이하의 제로 배경 측정을 수행하기 위하여 가변 파장 레이저 및 음향 검출기를 사용하는 네프로룩스(NEPHROLUX)™와 같은 기기에 의한 흡광 분광법에 의하여 검출될 수 있다. 분광 기술은 매우 민감하지만, 이들은 일반적으로 개인화된 사용에 불편하게 하는 부피가 큰 부품을 갖는다. 게다가, 흡광 분광법에서의 광학 부품은 정렬 불량되기 쉬워서 개인화된 사용에 부적절하다.
기체 크로마토그래피 - 질량 분광법(GC-MS) 및 선택적 이온 유관 - 질량 분광법(SIFT-MS)은 암모니아(NH3) 측정에는 정확할 수 있으나, 고가이며, 기기를 유지하기가 어렵다. GC-MS는 복합 혼합물로부터 암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +) 둘다를 분리 및 확인하지만, 고가의 계측(~$300,000) 및 사전 농축 단계를 필요로 하며, 이는 높은 재현 가능성 및 실시간 실행을 불가능하게 한다. SIFT-MS는 각종 생물학적 샘플(피부 및 소변 상부공간, 호흡 등) 중의 암모니아(NH3)를 포함한 저분자량 휘발물의 실시간 검출을 위하여 개발되었으나, 이는 고가(~$200,000)이며, 유지하기가 다소 어렵다.
나노물질에 기초한 화학저항기 및 전기화학 센서는 잘 정의된 거의 이상적인 실험실 조건 하에서 임상적 관련성이 있는 암모니아(NH3) 수치(호흡-암모니아(NH3), ppb 단위)에 필적하는 검출 한계를 나타낸다. 그러나, 이들 센서를 사용한 복합 샘플 중의 암모니아(NH3)의 검출은 연속 모니터링 조건에 필요한 선택성 및 수명을 얻기 위한 추가의 개선을 필요로 한다.
추가적으로, 통상의 암모니아(NH3) 검출기는 비접촉 전도도에 기초한 센서를 포함할 수 있다. 그러나, 통상의 비접촉 전도도에 기초한 암모니아(NH3) 센서에 사용되는 산 용액은 각각의 측정 후 교체를 필요로 하며, 이는 연속적 측정을 실현 불가하게 한다.
마지막으로, 소변 시약 스틱이 광범위 임상 사용에서 10종의 상이한 소변 변수(pH, 비중, 백혈구 에스테라제, 아질산염, 우로빌리노겐, 단백질, 헤모글로빈, 글루코스, 케톤, 빌리루빈 포함)를 측정하기 위함이긴 하나, 이들 소변 딥스틱의 시판 전자 판독기는 암모니아(NH3) 또는 암모늄(NH4 +)의 측정을 포함하지 않는다. 그러나, 암모늄(NH4 +) 검출 시약 스틱은 물 샘플에 사용하기 위하여 상업화된다. 이들 암모늄(NH4 +)-검출 시약 스틱의 작동은 비가역적 화학적 반응에 기초하므로, 이들은 1회용 디바이스가 된다. 이들 시약 스틱이 사용하기에 신속하며, 용이하기는 하나, 이들은 파라미터의 반정량적 평가만을 제공하며, 임계 적용예에서 요구되는 정확성 및 연속 실시간 모니터링 능력을 입증하지는 못한다.
추가적으로, 생물학적 용액 중의 암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)은 서로 평형상태에 있으며, 각각의 종은 테스트되는 생물학적 샘플 중에서 국소 조건(즉, pH, 온도, 압력)에서의 변화에 의존하여 다른 종으로 자발적으로 전환될 것이므로, 또한 테스트되는 샘플 중의 암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +) 둘다의 존재를 설명하는 의학적 분야에서 생물학적 샘플(예, 체액, 소변) 중의 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +))를 검출 및 정량화하기 위한 시스템 및 방법에 대한 수요가 존재한다.
따라서, 체액 중의 암모늄(NH4 +)의 존재를 고려하는 체액 중의 암모니아(NH3)의 농도 및/또는 양에서의 변화를 연속적인, 자동화 모니터링하도록 하는 시스템 및 방법에 대한 수요가 존재한다.
본 개시내용은 체액 중의 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +))의 검출과 관련된 시스템 및 방법을 기재한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 시스템 및 방법은 암모늄(NH4 +)을 암모니아(NH3)로 전환시킬 수 있다. pH에 의존하여, 체액 샘플, 예컨대 소변은 가변량의 암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)을 함유할 수 있다. 본원에 기재된 시스템 및 방법은 생물학적 샘플 중에 함유된 암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)의 총합이 암모니아(NH3)로서 측정되도록 추출 멤브레인을 경유하여 생물학적 체액(예, 소변, 땀, 혈액 등)으로부터 암모니아(NH3)를 추출할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이는 체액(예, 생성되는 바와 같은 소변)의 순차 샘플이 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 농도에 대하여 순차적으로 그리고 거의 연속적으로 측정되도록 한다. 추출 멤브레인은 체액 샘플의 암모늄(NH4 +)을 암모니아(NH3)로 화학적으로 또는 전기화학적으로 거의 전부를 전환시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 시스템은 분석기 디바이스를 포함한다. 분석기 디바이스는 체액의 샘플과 유체 소통될 수 있다. 분석기 디바이스는 지능 제어된 샘플 컨디셔닝 및 전달 시스템, 추출 멤브레인(이는 체액 샘플의 암모늄(NH4 +)을 암모니아(NH3)로 거의 전부를 전환시킨다), 센싱 챔버 및 암모니아(NH3) 센서를 포함할 수 있다. 지능 제어된 샘플 컨디셔닝 및 전달 시스템은 센서 성능이 복수의 연속 사용 및 장기간 동안 변경되지 않은채 유지되도록 추출 멤브레인과 접촉하게 되는 체액의 양을 제어할 수 있다. 샘플 컨디셔닝 및 전달 시스템은 샘플 부피, 시간 및 센서 신호 변화 정보를 포함한 지능 알고리즘에 기초하여 지능 프로그래밍 가능한 밸브 시스템에 의하여 작동될 수 있다.
일부 실시양태에서, 샘플 컨디셔닝 및 전달 시스템은 마이크로제어된 작동 밸브 시스템을 포함하는 신호 포화 및 이동 회피 메카니즘을 포함할 수 있다. 마이크로제어된 작동 밸브 시스템은 분석기 디바이스와 접촉하는 체액의 부피를 제어할 수 있다. 마이크로제어된 작동 밸브 시스템은 체액, 상부공간 기체 및 제로잉(zeroing) 채널로부터의 기체의 전달을 제어하도록 구성된 밸브를 가질 수 있다. 샘플 컨디셔닝 및 전달 시스템은 체액과 접촉하는 샘플링 채널 및 시스템이 기준선을 기록하도록 하는 제로잉 물질과 접촉하는 퍼징 채널인 2개의 투입구로 적어도 형성될 수 있다. 기준선은 센서 신호의 이동을 정정하는데 필수적일 수 있다. 추출 멤브레인은 체액과 유체 소통하는 부위와 센싱 챔버 사이에 위치할 수 있으며, 1) 체액 중에 함유된 암모늄(NH4 +)의 적어도 일부분을 암모니아(NH3)로 전환시키며, 2) 전환된 암모니아(NH3)를 센싱 챔버로 보내도록 구성될 수 있다. 센싱 챔버 내에 위치하는 암모니아(NH3) 센서는 특정한 조건 하에서 예열될 수 있으며, 광범위한 온도, 상대 습도 및 압력 조건 하에서 센서의 성능을 보장하기 위하여 사전보정 알고리즘을 포함할 수 있다. 암모니아(NH3) 센서 프로세서는 실행시 프로세서가 센싱 챔버 내에 존재하는 암모니아(NH3)의 양을 정량화하도록 비-일시적 메모리 저장 명령을 포함할 수 있다. 분석기 디바이스는 센싱 챔버 내에 존재하는 암모니아(NH3)의 정량화된 양, 및 그러한 양이 시간 경과에 따라 어떻게 변경될 수 있는지에 기초하여, 장기 또는 조직 기능에서의 변경, 장기 또는 조직 손상의 발생, 전신 생물학적 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 생리학에서의 변화, 또는 체액 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 수치가 변화되는 기타 체내 과정을 검출할 수 있다. 임의로, 시스템은 또한 사용자 인터페이스 디바이스를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 암모니아(NH3) 센서는 센싱 챔버 내에 존재하는 암모니아(NH3)의 정량화된 양을 사용자 인터페이스 디바이스에 전송하도록 추가로 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 사용자 인터페이스 디바이스는 분석기 디바이스로부터 적어도 전송을 수신하도록 구성될 수 있으며, 분석기 디바이스로부터 수신된 전송을 디스플레이하도록 구성된 그래픽 사용자 인터페이스를 갖는 디스플레이를 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 분석기 디바이스에서 체액의 샘플을 수신하고; 체액의 샘플과 유체 소통하는 부위와 분석기 디바이스의 센싱 챔버 사이에 위치하는 추출 멤브레인을 경유하여 체액의 샘플 중에 함유된 암모늄(NH4 +)의 적어도 일부분을 암모니아(NH3)로 전환시키며; 추출 멤브레인을 경유하여 전환된 암모니아(NH3)를 센싱 챔버로 보내며; 센싱 챔버 내에 위치하는 암모니아(NH3) 센서를 경유하여 센싱 챔버 내에 존재하는 암모니아(NH3)의 양을 측정하며; 변경된 장기 또는 조직 기능, 장기 또는 조직 손상, 체액 총 암모니아 농도에 영향을 미치는 생리학에서의 변화 또는 체액 총 암모니아 수치가 변화되는 기타 신체 과정을, 센싱 챔버 내에 존재하는 암모니아(NH3)의 측정된 양이 변화되거나 또는 측정의 시간에서 개체에 대하여 정상의 또는 예상된 농도 또는 범위에서 벗어나는 것으로 해석된다면, 검출할 수 있다. 임의로, 그러한 방법은 사용자 인터페이스 디바이스에 센싱 챔버 내에 존재하는 암모니아(NH3)의 양을 전송하는 것을 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 사용자 인터페이스 디바이스는 그래픽 사용자 인터페이스를 갖는 디스플레이를 더 포함한다. 임의로, 그러한 방법은 또한 사용자 인터페이스 디바이스에서 센싱 챔버 내에 존재하는 암모니아(NH3)의 양을 수신하는 것; 및 그래픽 사용자 인터페이스를 경유하여 센싱 챔버 내에 존재하는 암모니아(NH3)의 양을 디스플레이하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 신장 기능의 측정 방법은 제1 분석기 디바이스 상에서 대상체 샘플 중의 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +))의 수치를 검출하는 단계를 포함한다. 그 후, 분석기 디바이스는 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +))의 검출된 수치를 제2의 사용자 인터페이스 디바이스에 전송할 수 있다. 제2의 사용자 인터페이스 디바이스는 대상체 샘플 중의 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +))의 검출된 수치를 변경된 신장 기능의 진단과의 상관관계를 구할 수 있다. 상관관계는 정상의 대상체에서 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +))의 검출된 수치 또는 대상체의 이전의 샘플 중에서 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +))의 검출된 수치에 비하여 대상체 샘플 중의 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +))의 검출된 수치를 고려할 수 있다.
일부 실시양태에서, 비침습성 디바이스는 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +))의 체액의 농도를 반연속적으로 검출할 수 있다. 비침습성 디바이스는 소형화될 수 있으며, 간편하게 배치될 수 있으며, 거의 실시간 및/또는 반연속 분석을 제공하기 위하여 데이타를 자동적으로 전송할 수 있다. 일부 실시양태에서, 디바이스는 유치 요도관을 지닌 입원 환자에서 급성 신장 손상(AKI)의 자동 모니터링 및 신속한 검출에 사용될 수 있다. 대안으로, 디바이스는 1) 신장 기능에서의 변화, 2) 급성 신장 손상 또는 부전, 3) 만성 신장 질환, 4) 간 기능에서의 변화, 5) 급성 간 손상 또는 부전, 6) 만성 간 질환(예, 경화증), 7) 급성 위장관 출혈, 8) 만성 위장관 출혈, 9) 암모니아 생리학의 생성, 취급 및/또는 배설을 포함한 그의 양상에 연루되거나 또는 영향 받는 유전적 또는 유전된 대사 질환(예, 요소 순환 장애, 유기산뇨증, 지방산 산화에서의 결함으로부터의 카르니틴 결핍, 이염기성 아미노산뇨증 및 피루베이트 대사에서의 결함), 10) 정상 대사 과정의 변동(예, 단백질 식사 후 증가된 암모니아 생성 및 배설), 11) 대사 과정 또는 질환 상태로 인한 급성 또는 만성 전신 산/염기 변화 또는 불균형, 12) 호흡 과정 또는 질환 상태로 인한 급성 또는 만성 전신 산/염기 변화 또는 불균형, 13) 변경된 유효 순환 용적, 14) 변경된 신장 혈류량 또는 15) 신장 혈장 유량으로 인하여 신장 암모니아발생 및/또는 소변 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +))에서의 변화의 검출에 사용될 수 있다.
도 1은 본 개시내용의 한 측면에 따른 체액의 총 암모니아를 측정하기 위한 분석기의 개략적 다이아그램을 도시한다.
도 2는 본 개시내용의 한 측면에 따른 암모니아를 위한 센싱 챔버의 일례인 개략적 다이아그램을 도시한다.
도 3은 본 개시내용의 한 측면에 따른 체액으로부터 암모니아(NH3) 검출을 위한 센서의 화상을 도시한다.
도 4는 본 개시내용의 한 측면에 따른 흡광도 변화의 그래프를 도시한다.
도 5는 본 개시내용의 한 측면에 따른 암모니아에 대한 센서의 흡광도 변화 그래프(패널 A), 암모니아에 대한 센서의 어셈블리 다이아그램(패널 B), 암모니아에 노출 전 및 후의 센서의 흡광도 변화의 그래프(패널 C) 및 센서 어셈블리(하이브리드 센서라고 칭함)의 다이아그램(패널 D)을 도시한다.
도 6은 본 개시내용의 한 측면에 따른 암모니아에 대한 센서의 특이성(패널 A), 정확성(패널 B), 가역성 및 시간 반응(패널 C) 및 센서 수명 및 안정성(패널 D)과 관련된 그래프를 도시한다.
도 7은 본 개시내용의 한 측면에 따른 암모니아에 대한 센서의 사진 및 대략적 다이아그램을 도시한다.
도 8은 본 개시내용의 측면에 관련된 암모니아에 대한 센서(하이브리드 센서라고 칭함) 및 기준 방법: 이온 선택성 전극을 사용하여 수행한 소변의 분석의 그래프를 도시한다.
도 9는 암모니아에 노출시 암모니아에 대한 센서로부터의 그래프를 도시한다. 그래프는 센싱 광다이오드 및 기준 광다이오드로서 작동하는 본 개시내용의 측면에 관련된 광다이오드의 신호를 나타낸다.
도 10은 본 개시내용의 센서 기재와 관련된 개략적 다이아그램 및 실험 데이타의 그래프를 도시한다.
도 11은 본 개시내용의 측면에 관련된 총 암모니아(암모늄(NH4 +) 및 암모니아(NH3))에 대한 통합 분석기의 개략적 다이아그램을 도시한다. 광학 색상 검출기는 도시하지 않은 점에 유의한다.
도 12는 본 개시내용의 측면에 관련된 암모니아 센서 신호의 그래프를 도시한다.
도 13은 본 개시내용의 측면에 관련된 암모니아에 대한 센서의 보정 플롯을 도시한다.
도 14는 연속적 샘플 분석에 대한 선택성 및 반응을 나타내는 본 개시내용의 측면에 관련된 총 암모니아 분석기 디바이스(CODA)에 의하여 평가된 실험 데이타의 그래프를 도시한다.
도 15는 총 암모니아(암모니아, NH3으로서) 출력 및 디바이스의 정확성을 나타내는 본 개시내용의 측면에 관련된 총 암모니아 분석기(CODA)에 의하여 평가된 실험 데이타의 그래프를 도시한다.
도 16은 암모니아에 대한 센서의 안정성을 도시하는 본 개시내용의 측면에 관련된 실험 데이타의 그래프를 도시한다.
도 17은 분석기(CODA)에 의한 실제 체액 분석(소변) 및 기준 방법(이온 선택성 전극(ISE))을 나타내는 본 개시내용의 측면에 관련된 실험 데이타의 그래프를 도시한다.
도 18은 본 개시내용의 측면에 관련된, 기저귀에서 센서 제조 및 그 제조된 기저귀 인서트내 소변 암모니아의 검출을 도시한다.
도 19는 생물학적 샘플 중의 암모니아를 연속적으로 모니터링하기 위한 CODA의 일례의 부품을 도시한다.
도 20a-20o는 화학적 추출 멤브레인의 일례 및, 각종 변수, 예컨대 다공도, 경계 조건, 샘플 중의 초기 NH4 + 농도 및 기하구조가 추출 멤브레인에서 알칼리 물질의 농도 프로파일에 영향을 어떻게 미치는지를 도시한다.
도 21a 및 21b는 첫번째 사이클 이후(도 21a) 및 20번째 사이클 이후(도 21b) 화학적 추출 멤브레인에서 알칼리 물질의 단면 농도 프로파일의 모델 결과이다.
도 22a 및 22b는 복합 체액에 대한 추출 멤브레인 및 전체 센서의 분석 성능을 도시한다.
도 23은 아미노산으로부터 간섭을 갖는 3종의 샘플에 대한 기준 효소 방법에 의하여 측정한 암모니아의 결과를 도시한다.
도 24는 암모니아의 정량화를 위한 무보정 전략을 가능케 하는 정량화 가능한 일반적인 센서 감도의 입증을 도시한다.
도 25는 37.6 mM 내지 3.6 mM의 NH4 +의 연속 측정을 도시한다.
도 2는 본 개시내용의 한 측면에 따른 암모니아를 위한 센싱 챔버의 일례인 개략적 다이아그램을 도시한다.
도 3은 본 개시내용의 한 측면에 따른 체액으로부터 암모니아(NH3) 검출을 위한 센서의 화상을 도시한다.
도 4는 본 개시내용의 한 측면에 따른 흡광도 변화의 그래프를 도시한다.
도 5는 본 개시내용의 한 측면에 따른 암모니아에 대한 센서의 흡광도 변화 그래프(패널 A), 암모니아에 대한 센서의 어셈블리 다이아그램(패널 B), 암모니아에 노출 전 및 후의 센서의 흡광도 변화의 그래프(패널 C) 및 센서 어셈블리(하이브리드 센서라고 칭함)의 다이아그램(패널 D)을 도시한다.
도 6은 본 개시내용의 한 측면에 따른 암모니아에 대한 센서의 특이성(패널 A), 정확성(패널 B), 가역성 및 시간 반응(패널 C) 및 센서 수명 및 안정성(패널 D)과 관련된 그래프를 도시한다.
도 7은 본 개시내용의 한 측면에 따른 암모니아에 대한 센서의 사진 및 대략적 다이아그램을 도시한다.
도 8은 본 개시내용의 측면에 관련된 암모니아에 대한 센서(하이브리드 센서라고 칭함) 및 기준 방법: 이온 선택성 전극을 사용하여 수행한 소변의 분석의 그래프를 도시한다.
도 9는 암모니아에 노출시 암모니아에 대한 센서로부터의 그래프를 도시한다. 그래프는 센싱 광다이오드 및 기준 광다이오드로서 작동하는 본 개시내용의 측면에 관련된 광다이오드의 신호를 나타낸다.
도 10은 본 개시내용의 센서 기재와 관련된 개략적 다이아그램 및 실험 데이타의 그래프를 도시한다.
도 11은 본 개시내용의 측면에 관련된 총 암모니아(암모늄(NH4 +) 및 암모니아(NH3))에 대한 통합 분석기의 개략적 다이아그램을 도시한다. 광학 색상 검출기는 도시하지 않은 점에 유의한다.
도 12는 본 개시내용의 측면에 관련된 암모니아 센서 신호의 그래프를 도시한다.
도 13은 본 개시내용의 측면에 관련된 암모니아에 대한 센서의 보정 플롯을 도시한다.
도 14는 연속적 샘플 분석에 대한 선택성 및 반응을 나타내는 본 개시내용의 측면에 관련된 총 암모니아 분석기 디바이스(CODA)에 의하여 평가된 실험 데이타의 그래프를 도시한다.
도 15는 총 암모니아(암모니아, NH3으로서) 출력 및 디바이스의 정확성을 나타내는 본 개시내용의 측면에 관련된 총 암모니아 분석기(CODA)에 의하여 평가된 실험 데이타의 그래프를 도시한다.
도 16은 암모니아에 대한 센서의 안정성을 도시하는 본 개시내용의 측면에 관련된 실험 데이타의 그래프를 도시한다.
도 17은 분석기(CODA)에 의한 실제 체액 분석(소변) 및 기준 방법(이온 선택성 전극(ISE))을 나타내는 본 개시내용의 측면에 관련된 실험 데이타의 그래프를 도시한다.
도 18은 본 개시내용의 측면에 관련된, 기저귀에서 센서 제조 및 그 제조된 기저귀 인서트내 소변 암모니아의 검출을 도시한다.
도 19는 생물학적 샘플 중의 암모니아를 연속적으로 모니터링하기 위한 CODA의 일례의 부품을 도시한다.
도 20a-20o는 화학적 추출 멤브레인의 일례 및, 각종 변수, 예컨대 다공도, 경계 조건, 샘플 중의 초기 NH4 + 농도 및 기하구조가 추출 멤브레인에서 알칼리 물질의 농도 프로파일에 영향을 어떻게 미치는지를 도시한다.
도 21a 및 21b는 첫번째 사이클 이후(도 21a) 및 20번째 사이클 이후(도 21b) 화학적 추출 멤브레인에서 알칼리 물질의 단면 농도 프로파일의 모델 결과이다.
도 22a 및 22b는 복합 체액에 대한 추출 멤브레인 및 전체 센서의 분석 성능을 도시한다.
도 23은 아미노산으로부터 간섭을 갖는 3종의 샘플에 대한 기준 효소 방법에 의하여 측정한 암모니아의 결과를 도시한다.
도 24는 암모니아의 정량화를 위한 무보정 전략을 가능케 하는 정량화 가능한 일반적인 센서 감도의 입증을 도시한다.
도 25는 37.6 mM 내지 3.6 mM의 NH4 +의 연속 측정을 도시한다.
본원에 기재된 시스템 및 방법의 일부 실시양태는 무선, 고체상 및 포터블인 연속 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 센싱 및 정량화 디바이스를 포함한다. 기타 잠재적 적용예 이외에, 보건 관계자는 통상의 시스템을 사용하여 종래에 가능한 것보다 생물학적 샘플 중의 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +))를 더 신속하며, 더 정확하게 신뢰성 있게 측정하기 위한 본원에 기재된 시스템, 방법 및 장치를 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 시스템, 방법 및 장치는 생물학적 샘플 중에 함유된 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +))의 정확한 농도를 5 초 이내에 측정하며, 데이타를 기타 디바이스에 무선 전송할 수 있다. 일부 실시양태에서, 무선 전송은 블루투스(Bluetooth)®를 사용하여 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 시스템, 방법 및 장치는 추출 멤브레인, pH 지시약, 예컨대 브로모페놀 블루로 함침된 소수성 재료, 예컨대 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 기재로 이루어진 암모니아(NH3) 센서, 지시약의 최대 흡광 파장에서의 발광 다이오드(LED) 및, 암모니아(NH3) 노출 후 흡광도 변화를 측정하도록 구성된 광다이오드를 포함할 수 있다. 게다가, 지시약이 광을 흡수하지 않는 상이한 파장에서의 LED는 센서 신호 이동의 추가의 교정을 허용하는 제2의 판독을 생성하기 위하여 해당 광다이오드로 구성될 수 있다. 광다이오드는 센서의 색상 변화를 전자 신호로 변환시키며, 이는 판독을 위하여 스마트 디바이스로 (유선 또는 무선에 의하여) 전송될 수 있다. 기재된 시스템, 방법 및 장치는 통상의 시스템에 비하여 높은 감도, 높은 특이성, 빠른 가역성 및 신속한 반응 시간을 나타낼 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, 소변 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +))는 급성 신장 손상(AKI) 및 기타 생리학적 병태 및 병의 조기 검출을 위한 바이오마커로서 사용될 수 있다. 본원에 기재된 시스템 및 방법은 소변 또는 기타 생물학적 체액 중의 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 및/또는 소변의 상부공간 또는 기타 생물학적 체액의 상부공간 내의 암모니아(NH3)의 검출에 사용될 수 있다. 생물학적 체액은 전혈, 혈장, 혈청, 세포내액, 세포간액, 간질액, 림프액(림프), 땀, 소변, 흉수, 심낭액, 복막액, 담즙액(담즙), 대변, 뇌척수액, 활액, 타액, 가래, 비액 또는 안액 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
하기에 추가로 논의되는 바와 같이, 본원에 기재된 시스템 및 방법은 분석기 디바이스를 포함할 수 있다. 분석기 디바이스는 본원에서 비색 광전자 동적 분석기(또는 단순히"CODA")로 임의로 지칭되는데, 이는 매우 소량의 소변 또는 체액을 사용한 실시간 및 연속 소변 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 검출 및 정량화를 제공할 수 있다. 분석기 디바이스는 pH 염료에 기초한 암모니아(NH3)-민감성 센싱 프로브와 함께 매립된 센서를 사용할 수 있다. 혈액 또는 소변 중의 용해된 암모늄(NH4 +)을 직접 측정하는 인간 신체 바이오-체액에 대한 통상의 검출 방법과 달리, 분석기 디바이스의 센싱 챔버는 측정 전 바이오-체액(또는 체액의 샘플)의 알칼리 노출에 의하여 체액 암모늄(NH4 +)을 기체 암모니아(NH3)로 전환시켜 소변 상부공간 내의 암모니아(NH3) 기체를 검출 및 측정할 수 있다.
이제, 도 1을 살펴보면, 생물학적 체액(예, 소변 등)의 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +))를 검출하기 위한 시스템의 개략도가 제시된다. 도 1에 도시한 바와 같이, 웨어러블 분석기는 사용자 인터페이스 디바이스(102)에 무선 통신하는 분석기 디바이스(100)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 분석기 디바이스(100)는 추출 멤브레인(104), 암모니아(NH3) 센서(106), 광다이오드(108), 발광 다이오드(110), 마이크로제어기(112), 블루투스® 전송기/수신기(114), 플렉시블 인쇄 회로판(116) 및/또는 플렉시블 배터리(118)를 포함할 수 있다. 추출 멤브레인(104)은 생물학적 체액 샘플, 예컨대 소변 또는 생물학적 체액 샘플(120)의 상부공간과 유체 소통하도록 구성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 추출 멤브레인(104)은 체액과 유체 소통하는 부위와 센싱 챔버(암모니아(NH3) 센서(106)를 함유함) 사이에 위치할 수 있다. 추출 멤브레인(104)은 체액 중에 함유된 암모늄(NH4 +)의 적어도 일부분을 암모니아(NH3)로 전환시키며, 전환된 암모니아(NH3)를 센싱 챔버로 보내도록 구성될 수 있다. 하기에 추가로 논의되는 바와 같이, 일부 실시양태에서, 추출 멤브레인은 분배기 층, 알칼리 층, 소수성 층 및 지시약 층을 포함할 수 있다. 분배기 층은 추출 멤브레인을 따라 체액의 샘플을 분배하도록 구성될 수 있다. 알칼리 층은 체액의 샘플 중의 암모늄(NH4 +)의 적어도 일부분을 암모니아(NH3)로 전환시키도록 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알칼리 층은 유기 히드록사이드 및/또는 수산화나트륨을 포함할 수 있다. 소수성 층은 체액의 샘플로부터의 전환된 암모니아(NH3)를 여과하고, 그 전환된 암모니아(NH3)를 센싱 챔버로 보내도록 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 소수성 층은 폴리테트라플루오로에틸렌 등을 포함할 수 있다. 지시약 층은 브로모페놀 블루, 식물성 pH 지시약(예, 안토시아닌) 또는 임의의 기타 적절한 물질을 포함할 수 있다. 지시약 층은 변색되며, 체액의 암모니아(NH3) 기체 및/또는 알칼리 층에 노출되어 이와 상호작용하는 체액 암모늄(NH4 +)으로부터 추출된 암모니아(NH3) 기체의 양 및/또는 농도에 반응하도록 구성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 암모니아(NH3) 센서(106)는 흡광도 변색을 평가하기 위하여 센싱 부위(106A) 및 기준 부위(106B)(센싱 프로브 없음) 상의 암모니아(NH3)의 검출을 위한 복합 센싱 나노물질을 사용하는 비색 나노복합 센서를 포함한다. 일부 실시양태에서, 흡광도는 센싱 부위로부터의 신호의 음의 로그를 기준 부위로부터의 신호로 나누어 계산한다. 발광 다이오드(110) 및 광다이오드는 함께 하기에 추가로 논의되는 바와 같이 검출 유닛(또는 하이브리드 센서)을 형성할 수 있다. 암모니아(NH3) 센서(106)는 또한 실행시 프로세서가 센싱 챔버 내에 존재하는 암모니아(NH3)의 양을 정량화하도록 하는 비-일시적 메모리 저장 명령을 사용한 프로세서를 포함할 수 있다.
하기에 추가로 상세하게 논의되는 바와 같이, 암모니아(NH3) 센서는 센싱 부위(106A)에 배치된 2개의 센싱 광다이오드 및 기준 부위(106B)에 배치된 2개의 기준 광다이오드인 4개의 광다이오드를 포함할 수 있다. 2개의 발광 다이오드는 지시약 층을 조명하도록 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 발광 다이오드는 적색광을 방출할 수 있다. 일부 실시양태에서, 광원 및 광 검출기는 CMOS 칩(카메라)을 사용하도록 구성될 수 있다.
암모니아(NH3) 센서(106)는 제1 광다이오드로부터의 신호 및 제2 광다이오드로부터의 신호에 기초한 지시약 층의 흡광도 계량을 계산하고, 그 계산된 흡광도 계량을, 흡광도와 암모니아(NH3) 농도 사이의 관계를 나타내는 하나 이상의 기준값과 비교하여, 흡광도 계량을 암모니아(NH3)의 정량화 가능한 양으로 전환시킴으로써, 센싱 챔버 내에 존재하는 암모니아(NH3)의 양을 정량화시킬 수 있다. 게다가, 흡광도 신호는 지시약이 광 흡수를 갖지 않는 파장(최소 흡광 파장), 예컨대 675 ㎚ 초과의 파장에서 센서 신호를 기록하기 위하여 설계된 LED 및 해당 광다이오드로부터 추가로 교정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 사용자 인터페이스(102)는 연산 디바이스 상에 제시된다. 연산 디바이스는 검출 시스템과 함께 또는 외부 디바이스에 탑재될 수 있다. 탑재된 연산 디바이스는 디스플레이와 연결될 수 있다. 외부 디바이스에서, 사용자 인터페이스(102)는 분석기 디바이스(100)로부터 데이타를 수집하고, 사용자 인터페이스(102)의 그래픽 사용자 인터페이스 상의 디스플레이를 위한 하나 이상의 레포트를 생성할 수 있는 하나 이상의 소프트웨어 적용예를 포함할 수 있다. 생성된 레포트는 분석기 디바이스(100)로부터 수집한 데이타에 대한 하나 이상의 분석 연산의 수행을 필요로 할 수 있다. 연산 디바이스는 모바일 디바이스, 예컨대 태블릿 컴퓨터(예, 애플 아이패드(Apple iPad), 삼성 갤럭시 탭(Samsung Galaxy Tab) 등), 스마트폰(예, 애플 아이폰(Apple iPhone), 블랙베리 폰(Blackberry Phone), 안드로이드 폰(Android Phone) 등), 스마트 워치(예, 애플 워치(Apple Watch) 등), 개인 휴대 정보 단말기(PDA), 퍼스널 컴퓨터 디바이스(PC; 웹 브라우저 및 설치 가능한 소프트웨어를 통하여) 및/또는 기타 유사 디바이스일 수 있다. 연산 디바이스는 네트워크, 예컨대 근거리 통신망(LAN), 광역통신망(WAN), 디지털 가입자 회선(DSL), 무선 네트워크(예, 3G 또는 4G 네트워크) 또는 기타 등가의 접속 수단으로 분석기 디바이스(100)를 유선 또는 통신 커플링될 수 있다. 블루투스® 통신 구성은 도 1에 도시되어 있다.
연산 디바이스는 프로세싱 디바이스, 메모리, 데이타 저장 디바이스 및 통신 인터페이스를 포함할 수 있다. 부품들은 데이타 및 제어 부스를 경유하여 서로 통신할 수 있다. 프로세싱 디바이스는 마이크로프로세서, 중앙 프로세싱 유닛, 주문자 요구형 반도체(ASIC), 필드 프로그래밍 가능 게이트 배열(FPGA), 디지탈 신호 프로세서(DSP) 및/또는 네트워크 프로세서를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 프로세싱 디바이스는 본원에 기재된 작동을 수행하기 위한 프로세싱 로직을 수행하도록 구성될 수 있다. 일반적으로, 프로세싱 디바이스는 본원에 기재된 작동을 수행하기 위하여 프로세싱 로직으로 특수 프로그래밍된 임의의 적절한 특수 목적 프로세싱 디바이스를 포함할 수 있다.
메모리는 예를 들면 고정 메모리 장치(ROM), 랜덤 액세스 메모리(RAM), 플래쉬 메모리, 동적 RAM(DRAM) 및 정적 RAM(SRAM), 프로세싱 디바이스에 의하여 실행 가능한 컴퓨터 판독 가능한 명령 저장 중 적어도 하나를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일반적으로, 메모리는 본원에 기재된 작동을 수행하기 위한 프로세싱 디바이스에 의하여 실행 가능한 컴퓨터 판독 가능한 명령을 저장하는 임의의 적절한 비-일시적 컴퓨터 판독 가능한 저장 매체를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 컴퓨터 디바이스는 2종 이상의 메모리 디바이스(예, 동적 메모리 및 정적 메모리)를 포함할 수 있다.
연산 디바이스는 기타 컴퓨터와의 직접 통신(유선 및/또는 무선 통신 포함) 및/또는 네트워크와의 통신을 위한 통신 인터페이스 디바이스를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 연산 디바이스는 디스플레이 디바이스(예, 액정 디스플레이(LCD), 터치 민감성 디스플레이 등)를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 연산 디바이스는 사용자 인터페이스(예, 알파뉴메릭 입력 디바이스, 커서 제어 디바이스 등)를 포함할 수 있다.
일부 예에서, 컴퓨터 디바이스는 본원에 기재된 기능 중 임의의 하나 이상을 실행하기 위한 명령(예, 소프트웨어)을 저장하는 데이타 저장 디바이스를 포함할 수 있다. 데이타 저장 디바이스는 솔리드 스테이트 메모리, 광학 매체 및 자기 매체를 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 적절한 비-일시적 컴퓨터 판독 가능한 저장 매체를 포함할 수 있다.
도 1에 도시된 바와 같이, 분석기 디바이스(100)는 다양한 구성을 가질 수 있다. 예를 들면 도 1의 패널 C에서, 분석기 디바이스(100)의 튜빙(tubing) 버젼을 도시한다. 분석기 디바이스(100)의 튜빙 버젼에서, 무선 플렉시블 인쇄 회로판(116)는 플렉시블 배터리(118) 및 무선 플렉시블 인쇄 회로판(116) 아래에 위치하는 플렉시블 디스플레이를 갖도록 구성된다. 분석기 디바이스(100)의 튜빙 버젼은 추출 멤브레인이 튜브 내의 소변과 체액 접촉하도록 구성된다. 도 1의 패널 C에서, 분석기 디바이스(100)는 카테터 튜빙 또는 수집 주머니 내에 환자의 소변을 연속적으로 배치한다.
일부 실시양태에서, 분석기 디바이스의 부착을 경감시키기 위하여 센서 표면은 소변 고형분의 부착을 피하기 위하여 소변 흐름과 평행한 방향으로 배치할 수 있다(도 1의 패널 C 참조).
일부 실시양태에서, 커넥터 벽으로의 친수성 변형은 커넥터 및 멤브레인의 용이한 습윤을 향상시키며, 분석기를 카테터에 플러깅시키는 것으로 인하여 멤브레인으로의 샘플의 폐색을 완화시키기 위하여 포함된다. 추가적으로, 본원에 기재된 시스템의 한 실시양태는 소변 누출이 허용되지 않도록 자코(Jaco)™로부터의 누출 방지 표준 튜빙 부품을 사용할 수 있다.
대안으로, 도 1의 패널 D에 도시된 바와 같이, 분석기 디바이스(100)의 접착 버젼은 추출 멤브레인(104)이 소변 또는 땀과 각각 접촉하도록 디바이스(100)를 기저귀 또는 피부에 접착시키는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 분석기 디바이스(100)는 2 ppm 내지 1,000 ppm 범위내의 암모니아(NH3) 기체 농도(액체 체액 중의 0.1 mmol/ℓ 내지 50 mmol/ℓ의 암모늄(NH4 +)에 해당함)에 대한 특정한, 신속한 반응 및 정확한 측정을 제공할 수 있다. 암모니아(NH3) 센서(106)는 특히 소변 상부공간 내의 다량의 간섭물을 고려한다면 암모니아(NH3)에 대하여 매우 선택적일 수 있다. 이하에서 논의되는 바와 같이, 본원에 기재된 방법 및 시스템에 따라 구축된 센서(106)는 긴 샘플링 기간에서 우수한 재사용성을 나타낼 수 있으며, 이는 의학적 적용예를 위한 1일 사용을 가능케 한다. 따라서, 하기 실험 부문에서 추가로 논의된 상업적 기준 방법(ISE 전극)으로부터의 측정과 비교하여 입증된 바와 같이, 분석기 디바이스(100)는 소변 중의 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 수치 및/또는 소변으로부터의 배출된 암모니아(NH3) 기체를 정확하게 모니터링할 수 있다. 일부 실시양태에서, 암모니아(NH3) 센서(106)는 내구성일 수 있으며, 적어도 10 주 지속될 수 있다. 하기 논의되는 바와 같이, 센서(106) 합성 프로세스는 단순하며, 용이하게 재현 가능하다. 추가적으로, 분석기 디바이스(100)는 스마트 디바이스에 무선 연결되어 입원 환자, 외래 환자 또는 개인 건강 모니터링에 대한 측정을 위한 융통성을 제공할 수 있다.
일부 실시양태에서, 분석기 디바이스(100)는 병원 또는 외래 환경에 대하여 특히 적절할 수 있다. 도 1과 관련하여 상기 논의된 바와 같이, 분석기 디바이스(100)는 암모니아(NH3)의 검출, 신호 컨디셔닝 및 사용자 인터페이스 디바이스와의 무선 통신을 위한 조합된 추출 멤브레인/센서 및 광전자 부품을 함유하는 교체 가능한 카트리지를 포함할 수 있다. 데이타 수집, 신호 프로세싱 알고리즘, 디스플레이, 전송 및 사용자 인터페이스를 위한 소프트웨어는 분석기 디바이스(100) 및/또는 사용자 인터페이스(102)에 포함될 수 있다.
일부 실시양태에서, 체액(예컨대 소변 또는 땀)의 샘플은 암모니아(NH3)가 추출되는 추출 멤브레인/센서 카트리지(교체 가능한 카트리지)로 전환될 수 있다. 그 후, 추출된 암모니아(NH3)는 카트리지의 비색 센서와 상호작용하여 암모니아(NH3) 농도에 대한 그의 색상을 변경시킬 수 있다. 그 후, 하나 이상의 신호 프로세싱 알고리즘을 포함하는 소프트웨어는 암모니아(NH3) 농도를 측정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 소변 또는 땀 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 배설율은 추출된 암모니아(NH3) 농도 및 체액의 pH 및/또는 체액의 유속의 숙지에 의하여 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 소변, 피부 상부공간 또는 땀 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 배설율은 또한 추출된 암모니아(NH3) 농도 및 체액의 밀도, 비중, 삼투압몰농도 또는 삼투압몰농도의 숙지에 의하여 추정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 테스트는 자동화 및 일련의 방식으로 수행될 수 있으며, 테스트는 수분마다 실시한다. 그 후, 데이타는 분석기 디바이스(100)로부터 데이타를 프로세싱하여 그래픽으로 디스플레이할 수 있는 사용자 인터페이스(102)에 자동 전송할 수 있다.
예를 들면, 사용자 인터페이스(102)는 소변 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +))의 변화 또는 암모니아(NH3) 농도 또는 소변 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 또는 시간 경과에 따른 암모니아(NH3) 배설률을 디스플레이할 수 있다. 사용자 인터페이스(102)는 보건 관계자, 환자 등에 의하여 주기적으로 검토되도록 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 분석기 디바이스(100) 또는 사용자 인터페이스(102)는 소변 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 농도 및/또는 배설률에서의 급작스럽거나 또는 예상하지 못한 변화를 확인하며, 소변 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 파라미터 변화에서 절정에 이르는 관련된 및 연관된 건강 또는 대사 상태 변화(예, 가능한 급성 신장 고통 또는 가능한 급성 신장 손상(AKI) 사례)에 관하여 가능한 한 빨리 보건 관계자에게 통지하도록 자동 경보를 유발할 수 있다. 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 농도 및/또는 배설률의 과거 측정은 데이타베이스에 저장될 수 있으며, 비교를 위하여 사용될 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, 조합된 추출 멤브레인/센서는 검출 원리가 조정 가능하며 소형화되도록 암모니아(NH3)를 측정하기 위한 비색 센서 및 동일한 기재/유닛 상에 둘다 어셈블리된 추출 멤브레인에 기초한다(도 1 및 5에 도시된 바와 같음). 알칼리 완충된 추출 용량을 갖는 추출 멤브레인은 치수가 센티미터로부터 밀리미터로 하향 조정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 추출 멤브레인은 헨리 상수 분포 양상을 따라 암모니아(NH3)를 10 이상의 pH에서 암모늄(NH4 +)으로부터 기체 상으로 추출하도록 구성될 수 있다. 비색 부품은 감도가 총 센싱 부위와는 무관하게 단위 면적당 결합 부위에 의하여 측정되도록 단위 면적당 흡광도를 검출하도록 구성될 수 있다. 환언하면, 본원에 기재된 시스템 및 방법은 추출 품질, 감도 및 검출 한계를 희생하지 않으면서 조합된 추출 멤브레인/센서 크기를 조정하도록 할 수 있다. 센서 검출 방법은 고 성능 플렉시블 광전자 부품, 예컨대 LED 및 광다이오드(PD)로 저렴하다(도 5의 패널 D 참조).
이제, 본 개시내용의 한 측면에 따른 암모니아에 대한 센서(NH3)의 개략적 다이아그램을 도시하는 도 2를 살펴본다. 도시된 바와 같이, 센싱 챔버는 센싱 부위(106A)를 조명하기 위하여 배치된 적색 발광 다이오드(110) 및, 흐름 방향에 평행하게 배치되는 기준 부위(106B)를 포함할 수 있다. 광다이오드(108)는 센싱(106A) 및 기준 부위(106B) 아래에 배치될 수 있다. 표적 기체는 센싱 챔버를 향할 수 있으며, 여기서 센서에 노출되어 표적 기체에서 암모니아(NH3)의 농도에 비례하는 색상 변화를 나타낸다. 광다이오드(108)는 광다이오드 신호 감도를 얻기 위하여 저항기를 갖는 인쇄 회로판 상에 장착될 수 있다. 비어(Beer) 법칙을 사용하여, 센싱 및 기준 부위 사이의 신호 비의 음의 로그에서의 변화는 흡광도를 경유한 암모니아(NH3) 기체의 농도를 측정하는데 사용될 수 있다.
이제, 본 개시내용의 한 측면에 따른 체액의 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +))에 대한 분석기 카트리지를 도시하는 도 3을 살펴본다. 도 1에 도시된 바와 같이, 분석기 디바이스(100)는 사용자 인터페이스(102)와 무선 통신될 수 있다. 대안으로, 유선 통신을 사용할 수 있다. 추가적으로, 도 3에 도시된 바와 같이, 센싱 부위는 암모니아(NH3) 농도에 민감할 수 있다. 도 3의 전 및 후 부문에서, 센싱 부위(106A)에서의 색상 변화는 암모니아(NH3)에 노출 후 예시된다.
이제, 본 개시내용의 한 측면에 따른 흡광도 변화의 그래프를 도시하는 도 4를 살펴본다. 재즈(JAZ) 분광광도계의 센서 챔버를 사용하여 얻은 센서의 흡광도 스펙트럼 변화는 암모니아(NH3)로의 노출 전 및 후를 도시한다. 도시한 바와 같이, 센서는 600 및 630 ㎚ 사이의 최대 흡광도 범위 파장을 갖는다. 암모니아에 대한 센서(NH3)의 최대 흡광도는 600-630 ㎚ 사이에서 발생하며, 최소 흡광도는 675 ㎚보다 높은 파장에서 발생한다.
이제, 본 개시내용의 한 측면에 따른 체액의 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +))에 대한 센서를 위한 개략적 다이아그램 및 어셈블리 다이아그램을 도시하는 도 5를 살펴본다. 도 5에서의 패널 A는 추출 멤브레인의 지시약 층에 포함된 바와 같은 브로모페놀 블루(BPB)의 나노복합 센서를 도시한다. 도 5의 패널 A에 도시한 바와 같이, 센싱 소자는 암모니아(NH3)로의 노출 후 색상을 변경시킬 수 있다. 센싱 소자는 암모니아(NH3)로의 신속한, 가역적 반응을 제공하는 다공성 소수성 기재 상에 부착된 BPB의 화학적 선택적 나노결정으로 생성될 수 있다. 센서 제조 프로세스는 도 5의 패널 B에 도시한다. 도시된 바와 같이, 센서 제조 프로세스는 적층 및 레이저 컷팅 프로세스를 포함할 수 있다. 도 5의 패널 C는 암모니아(NH3)로의 노출 중에 센서의 흡광도 스펙트럼을 도시한다. 630 ㎚의 최대 흡광도 파장을 나타낸다. 도 5의 패널 D는 도 5의 패널 B에 도시된 라미네이트화 프로세스에 따라 센서 어셈블리(하이브리드 센서라고 칭함)를 도시한다. 상기 센서 어셈블리의 개략도는 최대 및 최소 흡광도 파장에서 동시 검출을 위한 광전자 부품을 도시한다.
도 5의 패널 A 및 C에 도시한 바와 같이, 암모니아(NH3) 센서를 위한 나노복합체는 분자 프로브로서 pH 지시약(예, 브로모페놀 블루, BPB)을 사용하여 제조될 수 있다. 임의의 적절한 대안의 pH 지시약을 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 비색 센서 기재는 BPB(비색 센싱제) 용액 중에 담근 주문 제작 또는 상업적(예, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)) 멤브레인으로부터 구성될 수 있으며, 이는 기재 상에 증착시 나노결정을 생성한다. 그 후, 변형된 PTFE의 기재는 25℃에서 건조시킬 수 있다. 그러한 프로세스는 분자 프로브(BPB)가 PTFE 상에 형성된 나노결정질 구조를 생성하도록 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이는 피분석물 암모니아(NH3)와의 결정적이거나 또는 신속한 반응을 허용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 분자 프로브는 소변 또는 피부 상부공간으로부터 암모니아(NH3)의 신속한 및 선택적 검출에 사용될 수 있다. 화학물질 및 기재 제조 방법의 상이한 조합은 실험과 관련하여 하기에 논의되는 바와 같이 스크리닝하여 연구하였다. 일부 실시양태에서, BPB의 부동화를 위한 다공성 소수성 기재(PTFE)는 신속한 암모니아(NH3) 반응뿐 아니라, 가역적 반응을 촉진시킬 수 있는데, 이는 기재가 주변 물을 보유하지 않아서 암모니아(NH3)를 영구적으로 가용화시키는 것을 방지하기 때문이다. 도시된 바와 같이, 생성된 나노복합체는 소변/땀 간섭물 분자(도 6의 패널 A 참조)의 존재하에서 높은 특이성을 갖는 신속하며, 반응성이 큰 나노결정(<200 ms)(도 5 및 6의 패널 C 참조)을 입증하였다.
도 5의 패널 D에서, 구조화된 센서는 그의 주요 부품과 함께 도시된다. 주요 부품은 스페이서의 상부에 라미네이트화된 멤브레인을 포함하며, 그 라미네이트화된 멤브레인 및 스페이서는 센서의 상부에 위치한다. 대안으로, 추출 멤브레인은 센서 또는 센서 챔버로부터 물리적으로 이격될 수 있다. 게다가, 어셈블리는 생물학적 체액(즉, 소변, 땀)과 직접 접촉하게 되는 공급물 분배기를 갖는다. 예시된 부품은 도 5의 패널 B에 도시된 라미네이트화 프로세스를 경유하여 마스크 층을 사용하여 센서 카트리지에 통합될 수 있다. 그 라미네이트화된 부품은 도 5의 패널 D 및 도 1의 패널 A에 도시한 바와 같이 광전자 부품을 갖는 센서 챔버에 핏팅되는 단일 어셈블리를 형성할 수 있다. 광전자 부품에 의하여 생성된 신호는 전자적으로 캡쳐되어 보정 데이타로 프로세싱될 수 있다. 그 후, 데이타는 사용자 인터페이스(102)에 유선 또는 무선 전송될 수 있다. 그 후, 데이타는 시간에 대하여 그래프로 디스플레이되어 체액 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 농도 및/또는 배설률의 경향을 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 체액 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 농도 및/또는 배설에서의 신속한 변화에 대한 자동 경고 신호를 주치의에게 보내어 대사 상태 및/또는 잠재적으로 해로운 병태를 변경시키도록 알릴 수 있다.
카트리지는 튜브형 시스템 또는 접착제 스트립으로 조정된 통합된 플렉시블 전자장치로 설계되어 도 1의 패널 C 및 D에 도시된 분석기 디바이스의 2종의 구성으로 도시된 바와 같이 사용자에 의하여 용이하게 플러그 앤드 플레이(plug and play)될 수 있다. 일부 실시양태에서, LED 및 PD는 집속 광학계에 대한 수요를 배제시키기 위하여 센서 카트리지에 가능한 한 가깝게 플렉시블 인쇄 회로판(PCB) 상에 배치되어 크기 및 비용의 감소를 초래할 수 있다(도 5의 패널 A 및 D 참조).
LED 및 PD는 반사 모드로 사용될 수 있다. 센서 이동 신호를 경감시키기 위하여, 2종의 LED를 사용할 수 있다. 분석기 디바이스(100)는 튜빙 또는 접착제 스트립과 핏팅되도록 조정된 통합된 유닛을 형성할 수 있다. 웨어러블 분석기의 두 버젼(도 1의 패널 C 및 D 참조)에서, 전자광학 부품, 마이크로제어기, 소형 박막 플렉시블 배터리로부터의 전원(예, 블루 스파크 테크놀로지즈 인코포레이티드(Blue Spark Technologies Inc.)), 소형 디스플레이, 전원 스위치 및 저 에너지 블루투스®를 포함한 전자장치는 플렉시블 PCB 상에 장착된다. 플렉시블 PCB는 비색 센서 신호를 제어 및 판독하기 위한 하나의 마이크로제어기, 데이타 수집의 일반적인 기능, 매립된 디스플레이를 위한 최소 데이타 프로세싱(순간 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 농도에 대한 선택으로서 사용할 경우) 및 블루투스®를 경유한 전송을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 전체 기재된 어셈블리는 포터블, 기능적 및 인체공학적으로 설계된 날렵한 하우징 내부에 배치될 수 있다.
일부 실시양태에서, 온도, 기계적 조작, 전기 부품의 안정성 등으로 인한 사용 시간에 따른 암모니아(NH3) 센서의 기준선 이동을 경감시키기 위하여 센서는 2개의 동일한 센싱 부위 및 2개의 동일한 기준 부위로 구성될 수 있다. 센싱 및 기준 부위의 각각의 쌍은 LED로 조명될 수 있다. LED는 뚜렷한 파장을 가질 수 있다. 1개의 LED는 630 ㎚의 파장을 가질 수 있으며, 센싱 프로브의 최대 흡광도 변화(Abs max)를 포착하는데 사용될 수 있다. 제2의 LED는 비흡광 파장(예, 700 ㎚)을 가질 수 있으며, 센싱 프로브의 기준선 최소 흡광도(Abs min)를 포착하는데 사용될 수 있다. 흡광도에서의 차이: Δ흡광도=흡광도 max-흡광도 min는 센서 신호로서 사용될 수 있다. 2개의 파장의 사용은 센서 시스템에서의 기준선의 추가적인 이동에 대하여 교정한다(도 5의 패널 D 참조).
더욱이, 도 5의 패널 D에서 도시된 바와 같이, LED 광 강도의 변동을 경감시키기 위하여, 일부 실시양태에서, 단일 LED는 센싱 및 기준 부위를 조명하는데 사용된다. 센싱 프로브의 흡광도 판독은 하기와 같이 계산될 수 있다: 흡광도=-log (센싱 부위 판독치/기준 부위 판독치).
이제, 특이성 분석(패널 A), 암모니아(NH3) 검출 정확성(패널 B), 가역성 및 반응 시간(패널 C) 및 센서 수명(패널 D)을 도시하는 도 6을 살펴본다.
도 6의 패널 A에 도시한 바와 같이, 센서는 암모니아(NH3)에 대하여 특이성이며, 기타 물질에 대하여서는 비반응성이 되도록 구성될 수 있다.
더욱이, 도 6의 패널 B에 도시한 바와 같이, 추출 멤브레인 및 암모니아(NH3) 센서의 어셈블리는 효소 기준 방법 또는 상업적 방법, 예컨대 이온 선택성 전극과 비교시 암모니아(NH3)의 검출에 대한 높은 감도, 10억부당 1 부(ppb) 내지 1백만부당 부(ppm) 범위내의 암모니아(NH3) 검출 및 높은 수준의 정확성을 입증할 수 있다. 예를 들면, 도 6의 패널 B에서 도시된 바와 같이, 상관관계 계수(r2)=0.998, 2% 오차를 갖는 88% 정확성(95% 신뢰 구간).
도 6의 패널 C는 센서의 가역성 및 시간 반응을 도시한다. 백만부당 높은 부 및 백만부당 낮은 부의 암모니아(NH3)로의 주기적 노출에 대한 센싱 부위 전압 반응은 시간 경과에 따라 도시한다.
도 6의 패널 D은 암모니아(NH3) 수치에 24 시간 동안 노출 후 센서 감도(흡광도 대 농도)를 도시한다. 도시한 바와 같이, 센서는 사전 컨디셔닝 처리된 후 재사용 가능성을 입증한다. 사전 컨디셔닝은 분석기 디바이스를 45℃에서 2 주 동안 배치하는 것을 포함할 수 있다. 이는 지지 기재에 대하여 부품의 강력한 부동화뿐 아니라, 거친 수송 및 작업 사용 조건을 허용할 수 있다. 본 테스트와 관련하여, 암모니아(NH3) 추출은 유기 히드록사이드로 경화된 pH=10에서의 폴리스티렌/PTFE의 고 농축된 글리신 완충 멤브레인 상에서 수행하였다.
일부 실시양태에서, 도 7에 도시한 바와 같이, 분석기 디바이스는 온도 센서(120)를 추가로 포함할 수 있다. 도시된 분석기 디바이스는 땀 중의 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +))를 측정하기 위하여 피부와 접촉하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 온도 센서(120)는 어셈블리 센서의 계내 온도를 측정하기 위하여 어셈블리 센서 표면 옆에서 실행될 수 있으며, 온도 변화로 인하여 암모니아(NH3) 수치 판독치의 교정을 제공할 수 있다. 더욱이, 도 7 및 도 1의 패널 D에 도시된 분석기 디바이스의 실시양태는 피부 상부공간 구획의 밀폐 밀봉을 제공하는 접착제 층을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 분석기 디바이스는 체액 pH, 체액 밀도, 체액 비중, 체액 삼투압몰농도, 체액 온도, 산소(O2) 분압, 이산화탄소(CO2) 분압, 질소(N2) 분압, 나트륨(Na+), 칼륨(K+), 클로라이드(Cl-), 바이카보네이트(HCO3 -), 칼슘(Ca2 +), 마그네슘(Mg2+), 포스페이트 이온(H2PO4 -, HPO4 2 -, PO4 3- 포함), 크레아티닌, 요소, 요산, 시스타틴 C, 아미노산, 신장 세뇨관 브러쉬 보더(brush border) 효소, 알부민, 탬-호스펄(Tamm-Horsfall) 단백질, 인슐린, 코르티솔, 코르티손, 크레아티닌, 락테이트, 시클릭 AMP, 호중구 젤라티나제 결합 리포칼린(NGAL), 신장 손상 분자-1(KIM-1), 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질 7(IGFBP7) 및 금속단백분해효소 2의 조직 억제제(TIMP2) 중 적어도 하나에 대한 센서를 하나 이상 포함할 수 있다. 분석기 디바이스는 체액의 총 부피 및/또는 체액 생성률을 측정하도록 구성된 유량 센서를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 체액 생성 속도는 단위 시간당 소변량의 단위로 나타낼 수 있다.
일부 실시양태에서, 분석기 디바이스(100)는 또한 센서로부터 미가공 데이타를 프로세싱하며, 센서 내에서 임의의 메모리 효과를 보정하도록 구성된 하나 이상의 신호 프로세싱 알고리즘을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 신호 프로세싱 알고리즘은 공급물 용액의 농도가 급격히 변경될 때 센서 내의 임의의 메모리 효과를 설명할 수 있다.
생물학적 샘플 중의 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +))의 측정은 통상적으로 제시된 기술적 과제를 갖는다. 소변 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 및/또는 암모늄(NH4 +) 농도는 일반적으로 측정되지 않으며, 의사는 소변 샘플 중의 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 및/또는 암모늄(NH4 +)의 농도를 추정하기 위하여 결함이 있는 간접 지시약(즉, "소변 음이온 갭")을 계산 및 사용하도록 훈련되었다. 그러나, 혈액, 소변 및 기타 생물학적 체액(예, 호흡, 땀) 중의 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 수치를 측정하기 위한 신뢰성이 더 큰 방법은 특정한 임상 시나리오에서 큰 이득을 가질 수 있다. 예를 들면, 혈액 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +))는 요소 순환 장애, 유기산뇨증, 지방산 산화에서의 결함으로부터의 카르니틴 결핍, 이염기성 아미노산뇨증, 피루베이트 대사에서의 결함 및 간 질환(예, 경화증)을 갖는 환자에 대한 치료 결정을 통지하는데 사용되는(소변보다는 샘플에 대한 편리성이 덜하기는 하나) 중요한 마커가 된다. 소변 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 수치는 UCD 환자에서 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +))의 혈액 수치와 함께 변경되는 것으로 알려져 있으며, 그리하여 소변 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 수치의 연속 측정은 매우 잦은 혈액 샘플링에 대한 수요 없이 UCD 환자에 대한 개별화된 처치를 크게 도울 것이다. 신장 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 생성(즉, 신장 암모니아발생)에서의 동적 변화는 산-염기 균형, 칼륨 균형 등의 전신 병태에 의하여 자극되며, 그리하여 산-염기 또는 칼륨 장애를 갖기 쉬운 환자(즉, 입원한 중환자)에서 소변 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 수치의 향상된 시시각각의 이해는 즉각적인 임상적 지식을 증가시키며, 급속하게 변화하는(및 달리 잘 인식되지 않거나 또는 전혀 인식되지 않은) 전신 병태의 초기 경고 신호로서 작용하도록 영향을 미칠 수 있다. 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 항상성에 대한 신장 및 간 적응의 복잡한 상호작용을 고려한다면, 이들 장기의 질병은 체액의 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 수치에서 신속한 변화를 생성할 수 있다. 예를 들면, 급성 간 기능장애 또는 대상부전은 혈장 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 수치에서의 증가와 관련되어 있으면서, 급성 신장 기능장애는 소변 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +))에서의 신속한 감소와 관련되어 있다. 외래 환자 환경에서, 생물학적 샘플(호흡, 땀, 혈액 및 소변 포함)의 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 수치의 연속 모니터링은 임박한 신장 기능장애의 진행된 간 질환 또는 예측 신호를 갖는 환자에서 임박한 간 대상부전의 강한 예측 신호가 될 수 있다는 점으로부터 출발하여 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +))의 기준선 수치를 제공할 수 있다. 입원 환자 환경에서, 급성 신장 손상의 위험이 큰 유치 요도관을 갖는 환자는 신장 조직 고통 또는 급성 신장 손상의 첫번째 징후로서 소변 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 농도 또는 배설률에서의 신속한 변화를 모니터링할 수 있다. 그러한 기술의 사용은 급성 신장 손상의 신속한 확인(수분 또는 수시간 또는 수일 지체와 비교함, 혈청 크레아티닌을 포함한 통상의 마커)을 초래할 수 있다. 그러한 시나리오에서, 근본 장기 고통 또는 기능장애를 개선시키는 특정한 치료는 오늘날 현대 의학 프랙티스에서 발생하는 것보다 훨씬 더 빠르며, 더욱 개별화된 방식으로 사용될 수 있다. 따라서, 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +))의 검출에 대한 본원에 기재된 시스템 및 방법은 임상적 환경에 사용하기 위하여 조정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 시스템 및 방법은 급성 신장 손상(AKI) 사례를 경험한 입원 환자의 건강 결과를 개선시킬 수 있으며, 그에 대한 관련 의료 비용을 절감할 수 있다. 유치 요도관을 갖는 입원 환자에서, 본원에 기재된 시스템 및 방법은 AKI에 대하여 연속적으로 모니터링하며, 의심되는 AKI 사례가 시작되었는지 및 언제 시작되었는지를 보건 팀 구성원에게 자동적으로 신호를 보낼 수 있다. 종래의 연구는 AKI 사례가 더욱 신속하게 인지될 때 환자의 결과가 개선된 것으로 밝혀졌다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 시스템 및 방법은 임상 연구자가 사람에서 AKI에 대한 신규한 치료법을 테스트하는 것을 도울 수 있다. AKI를 신속하게 진단하는 능력의 부족(동물 모델에서 제어된 실험실 환경 밖의)은 사람 대상체에서 AKI 치료 연구에서 전부는 아니지만 대부분의 과거 시도를 크게 방해하며, 임상 환경에서 AKI 관리를 계속 심각하게 방해한다. 이는 적어도 부분적으로는 사람 연구 모집단에서 테스트하고자 하는 신규한 치료가 이상적인 치료 윈도우 밖에서 거의 보편적으로 주어지므로, 보고된 연구에서 일부는 AKI 사례가 시작되는 것으로 알려진 후 수일에 실시된다. 흥미롭게도, 다수의 신규한 치료제는 AKI의 타이밍이 정확하게 알려졌으며, 약물은 AKI 사례가 발생된 직후(즉, 90 분 이내) 투여되는 동물 실험에서 매우 유망한 것으로 나타났다. 임상 환경에서, 1) 증상 및 징후는 거의 항상 존재하지 않으며, 2) 현재의 마커는 크게(즉 수시간 또는 수일) 지체되며, 3) 급성 신장 고통 및/또는 초기 AKI의 최초 순간을 확인하는 검출 시스템이 개발되지 않았기 때문에 AKI의 타이밍은 알려져 있지 않다. 적절한 테스트로, AKI의 동물 모델에서 상당한 가능성을 나타내는 신규한 치료법 중 하나는 예컨대 본원에 기재된 시스템 및 방법을 사용하여 사람 AKI가 신속하게 검출될 수 있다는 쉽게 상상되는 미래 임상 프랙티스에서 찾을 수 있다.
체액의 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +))의 검출을 위한 본원에 기재된 시스템 및 방법은 또한 신장 암모니아발생 및/또는 신장 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 배설이 신속하게 변경되는 생리학 연구와 관련하여 사용될 수 있다. 추가적으로, 본원에 기재된 시스템 및 방법은 현행 진단 도구가 제한되며, 소변 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 변화가 질환 개시 또는 활성과 상관관계를 가질 수 있다는 의학적 병태의 검출에 사용될 수 있다. 그러한 병태는 1) 신장 기능에서의 변화, 2) 급성 신장 손상 또는 부전, 3) 만성 신장 질환, 4) 간 기능에서의 변화, 5) 급성 간 손상 또는 부전, 6) 만성 간 질환(예, 경화증), 7) 급성 위장관 출혈, 8) 만성 위장관 출혈, 9) 암모니아(NH3) 및/또는 암모늄(NH4 +) 생리학의 생성, 취급 및/또는 배설을 포함한 그의 양상에 연루되거나 또는 영향 받는 유전적 또는 유전된 대사 질환(예, 요소 순환 장애, 유기산뇨증, 지방산 산화에서의 결함으로부터의 카르니틴 결핍, 이염기성 아미노산뇨증 및 피루베이트 대사에서의 결함), 10) 정상 대사 과정의 변동(예, 단백질 식사 후 증가된 암모니아(NH3) 및/또는 암모늄(NH4 +) 생성 및 배설), 11) 대사 과정 또는 질환 상태로 인한 급성 또는 만성 전신 산/염기 변화 또는 불균형 및 12) 호흡 과정 또는 질환 상태로 인한 급성 또는 만성 전신 산/염기 변화 또는 불균형을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 시스템 및 방법은 추출 멤브레인 및 비색 센서의 특정한 조성을 갖는 "플러그 앤드 플레이", 가역적, 연속 사용 및 신속한 반응 어셈블리 센서 카트리지를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 시스템 및 방법은 또한 2개의 파장을 갖는 특정한 광전자 시스템 설계에 기초한 신호 프로세싱 알고리즘 및 이동과 싸우기 위한 내장 메카니즘(내장 센싱 및 기준 부위뿐 아니라 온도 센서)을 포함한다.
게다가, 본원에 기재된 시스템 및 방법은 공업적 적용예, 예컨대 폐수, 예컨대 지하수 방출, 간척수, 공업용 폐수, 위생 폐수 및 유정 및 가스정으로부터 생성된 물 중의 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +))의 측정을 위하여 조정될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용의 예시의 실시양태를 예시하고자 제시한다. 그러나, 본 개시내용은 이들 실시예에 기재된 특정한 조건 또는 세부사항으로 한정되지 않는 것으로 이해하여야 한다.
실시예
1: 분석기
디바이스의
필드 성능
본원에 기재된 시스템 및 방법에 따라 구축된 분석기 디바이스의 반응은 이온 선택성 전극 방법과 비교하여 실제 사람 소변 샘플로 테스트하였다. 소변 샘플은 1회 식사(셰이크)로 1 g 단백질/㎏ 중량으로 식사한 대상체로부터 평가하였다. 식사 후, 샘플을 수시간 동안 매시간마다 분석하였다. 이온 선택성 방법은 각각의 샘플의 분석 전 2점 보정을 필요로 하였다. 분석기 디바이스의 경우, 단일 어셈블리 센서는 완전 실험의 분석에 사용하였다. 기준 방법 및 분석기 디바이스의 어셈블리 센서 둘다는 결과가 도 8에 도시된 바와 같이 1에 근접한 상관관계를 갖게 한다. 본 실시예는 단일 센서를 사용한 분석기 디바이스가 사람 소변의 실제 샘플을 사용하는 기준 방법과 유사하게 실시될 수 있다는 것을 예시하며, 실시예는 1 일 이내에 수회 재사용으로 센서의 성공적인 성능을 재확인하였다.
실시예
2: 센서 제조
일례에서, 본원에 기재된 시스템 및 방법에 의한 암모니아(NH3) 센서는 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터의 브로모페놀 블루(BpB)에 기초하여 구조되었다. 센서는 센서 기재를 BpB 용액 중에 잠기게 하여 합성하였다. 그 후, 용액 중의 센서 기재를 사이언티픽 인더스트리즈 보텍스 지니(Scientific Industries Vortex Genie) 2를 사용하여 10 분 동안 와동 처리하고, 5 분 동안 실온에서 건조되도록 하였다. 검출 감도에 대한 기재의 효과를 테스트하기 위하여, 센서는 옴니포어(Omnipore)™로부터의 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF)[공극 크기: 0.1 ㎛ 및 다공도: 80%], 스털리테크(Sterlitech)로부터의 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)/폴리에틸렌(PE)[공극 크기: 0.2 또는 0.45 ㎛], 인터스테이트 스페셜티 프로덕츠(Interstate Specialty Products)로부터의 소수성 PTFE[공극 크기: 10 ㎛], 옴니포어™로부터의 친수성 PTFE[공극 크기: 0.1 및 다공도: 70%] 및 왓맨(Whatman) 1번 여과지[공극 크기: 11 ㎛]를 포함한 각종 센서 기재 상에 구성하였다. 센서 기재를 직사각형(2.7 ㎝*1.2 ㎝)으로 절단하고, 이들이 비색 광전자 동적 분석기(CODA)로 임의로 불리는 분석기 디바이스의 셈싱 챔버를 핏팅하도록 라미네이트화하였다. 구축된 센서의 일부분은 검정색 마일라(Mylar)™ 주머니에 밀봉시키고, 오븐 내에서 45℃에서 2 일 동안 넣어서 그의 성능 안정성을 테스트하였다.
실시예
3: 분석기
디바이스
제조
분석기 디바이스 또는 비색 광전자 동적 분석기(CODA)는 본원에 기재된 시스템 및 방법에 따라 구성하였다. 분석기 디바이스는 센서의 상부에서 적색 LED 및 센서의 아래에서 4개의 광다이오드(센싱/기준 쌍 및 센싱/기준 백업 쌍)를 함유하는 센싱 챔버를 통과하는 수평 흐름 채널을 포함한다. 표적 기체는 센싱 챔버로 향하며, 여기서 센서에 노출된 후 표적 기체 중의 암모니아(NH3)의 농도에 비례하여 색상 변경을 나타낸다. 광다이오드(비샤이 세미컨덕터 옵토 디비젼(Vishay Semiconductor Opto Division) 제조)를 5 MΩ 저항기를 갖는 PCB 상에 장착하여 광다이오드(PD) 신호 감도를 얻었으며, 이는 블루투스 유닛과 통합되어 안드로이드 폰으로 신호를 전송한다. PD에 의한 신호 판독이 0-3 V 범위 내를 나타내도록 사용자 인터페이스를 제공하기 위하여 애플리케이션을 생성하였다. 센서는 기준 부위 및 센싱 부위를 함유하였다. 센서가 챔버 내에 있을 때 기준 및 센싱 부위로부터의 배경 반응은 약 1.2 V인 것으로 측정되었다. 한쌍의 PD는 기준 및 센싱 부위의 반응을 0.2 초마다 동시에 및 연속적으로 판독하였다.
도 9는 실시예 3의 결과 및 특히 암모니아(NH3)로의 노출 전 및 후 센서 신호에서의 변화를 예시한다. 센서의 재현 가능성은 (a) 2 ppm 암모니아(NH3)를 검출하기 위한 4종의 상이한 PVDF 센서 및 (b) 분석기 디바이스를 사용한 40 ppm의 암모니아(NH3)를 검출하기 위한 4종의 상이한 PTFE 센서를 사용하여 측정하였다. 4종의 상이한 기재는 유사한 신호 반응을 나타낸다. PTFE 반응 신호는 PVDF 기재에 비하여 더 높은 노이즈를 갖는다.
흡광도는 비어 법칙에 기초하여 하기 수학식 1에 따라 센싱 부위로부터의 신호 반응(S센싱)을 기준 부위로부터의 신호 반응(S기준)으로 나누어 음의 로그를 구하여 계산하였다:
PTFE 및 PVDF 센서를 레이저 절단기(유니버설 레이저 시스템즈(Universal Laser Systems))를 사용하여 직사각형으로 절단한 후, 펠로우즈 주피터 125 라미네이타(Fellowes Jupiter 125 Laminator)로 라미네이트화하였다. 측정된 흡광도 변화를 샘플의 공지의 농도에 대하여 플롯팅하여 암모니아(NH3)에 대한 2-1,000 ppm의 농도 범위에 대하여 PTFE에 대한 보정 곡선을 구축하였다.
센서의 센싱 및 기준 부위로부터의 PD 판독치 사이에 간섭이 존재하지 않는다는 것을 확인하기 위하여 혼선(cross-talking) 테스트를 수행하였다. 본 테스트에서, 기준 부위 및 센싱 부위를 두꺼운 검정색 잉크로 개별적으로 차폐시켜 광을 차단하였다. 측정을 30 초 동안 실시하여 반응이 차단된 부위에 대하여 0이며, 차단되지 않은 센서 부위에는 영향을 받지 않았는지를 체크하였다. 혼선 테스트 결과를 하기 표 1 및 2에 제시한다.
차페된 기재 둘다의 경우, 혼선 테스트는 작은 신호 변화(센싱 부위의 경우 <0.1% 및 기준 부위의 경우 <15%)를 나타내며, 이는 센싱 조건 하에서 크게 중요하지는 않았으며, PD 사이의 더 두꺼운 차단체를 생성하거나 또는 센서로부터 검출기까지의 거리를 감소시켜 크게 개선될 수 있다.
실시예
4: 광전자 기기
오션 옵틱스(Ocean Optics)로부터의 재즈 분광광도계(JS)를 사용하여 암모니아(NH3)로의 노출 전 및 후 상이한 센서 재료에 대한 감도 테스트 및 스펙트럼 측정을 수행하였다. 도 10은 JS 측정 디바이스의 개략도를 도시한다. 광섬유를 챔버의 상부에 두며, 텅스텐 광원은 챔버의 바닥에 두었다. 기체는 좌측 튜브로부터 이동하며, 오른쪽 투브로부터의 주위 환경으로 배출한다. 10 ppm의 암모니아(NH3)에 180 초 동안 노출 후 각종 물질로 합성된 센서의 반응을 JS에 의하여 측정하였다. PVDF는 기타 물질에 비하여 우수한 흡광도 반응을 입증하였다.
여과지를 JS 센싱 챔버에 핏팅되도록 둥근 모양으로 절단하였다. 암모니아(NH3) 추출 멤브레인과 통합된 암모니아(NH3) 센서를 스펙트럼 측정에 사용하였다. 측정되는 액체 체액으로부터 기체로의 센서 및 샘플 전달의 개략적 표시는 도 11에 제시한다. 추출 멤브레인/센서 어셈블리는 1) 액체 체액이 균질하게 분산된 것을 확인하는 분배층(예, 여과지), 2) 샘플로부터 암모니아(NH3)를 추출시킨 알칼리화 멤브레인층(예, 40 ㎕의 2 M NaOH 용액으로 함침시킨 PE 필름), 3) 액체 체액이 지시약 층에 도달하는 것을 방해하는 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 멤브레인, 4) 추출된 암모니아(NH3)와 반응하는 지시약 층(브로모티몰 블루로 함침시킨 여과지) 및 5) 센싱 프로브를 보호하는 테이프로 생성된 마스크인 5종의 부분으로 이루어진다. 합성 소변 공급물(소변을 시뮬레이션하는 기타 이온인 NaCl, KH2PO4, CaCl2, MgSO4을 갖는 암모늄(NH4 +) 용액)을 통합된 암모니아(NH3) 센서 멤브레인의 상부로부터 주입하였다. JS는 샘플 중의 암모니아(NH3) 수치를 정량화하였다. 암모니아(NH3) 센싱 메카니즘은 하기에 추가로 논의한다.
분배기는 샘플의 공급물을 균질하게 분산시킨다. 알칼리 층은 체액의 암모늄(NH4 +)을 그의 콘쥬게이트 염기인 암모니아(NH3)로 전환시킨다. PTFE 멤브레인은 멤브레인의 소수성에 기초하여 암모니아(NH3) 기체를 선택적으로 여과한다. 암모니아(NH3) 센서는 센서가 노출되는 암모니아(NH3) 기체가 얼마나 많은가에 기초하여 황색으로부터 청색으로 색상이 변경되는 지시약을 갖는다.
실시예
5: 광전자 센서 신호
상기 언급한 바와 같이, 브로모페놀 블루(BpB)를 암모니아(NH3) 검출에 대한 비색 센싱 프로브로서 사용하였다. BpB 용액은 3 미만의 pH 수치에 노출시 황색/오렌지색을 가지며, 4.6 초과의 pH에 노출시 청색을 갖는다. 암모늄(NH4 +)(산) 및 암모니아(NH3)(콘쥬게이트 염기) 사이의 산/염기 평형은 전체 반응 OH- + NH4 + ↔ H2O + NH3에서 용액의 pH에 의하여 결정된다. 암모니아(NH3)는 1,062 kPa의 증기압 및 9.25의 실온에서의 pKa를 갖는다. 생물학적 관련 pH 조건은 NH4 +/NH3 평형의 pKa 미만이다. 예를 들면, 8의 비교적 높은 사람 소변 pH에서 전체 NH4 +/NH3의 6.6%만이 NH3(기체)로서 존재한다. 생물학적 체액 pH(예, 소변)의 동적 성질 및 소변 NH4 + 대 소변 NH3의 가변 비로 인하여, NH4 +(액체)의 NH3(기체)로의 100% 전환율을 보장하기 위하여 ~10 초과의 체액 샘플 pH를 증가시키는데 알칼리 용액이 필요하다. 암모니아(NH3)는 센싱 표면이 알칼리성이 더 크도록 하여 pH 값을 더 높게 이동시키며, 황색을 청색으로 색상 전이를 야기한다. 분석기 디바이스(CODA)를 사용한 색상 변경을 정량화하여 샘플로부터 유래된 해당 암모니아(NH3) 농도를 측정할 수 있다.
실시예
6: 기체 샘플 제조 - 암모니아 주머니
본 작업에 사용된 암모니아(NH3) 기체 샘플은 칼리브레이션 테크놀로지즈, 인코포레이티드(Calibration Technologies, Inc.)로부터 구입한 100 ppm 및 1,000 ppm 보정 암모니아(NH3) 기체로 희석하였다. 실험실 압축 공기 중의 기체 샘플의 희석물은 100 및 1,000 ppm의 암모니아(NH3) 보정 기체로부터 제조하였다. 이들 보정 기체는 톱스플로(TOPSFLO)로부터의 마이크로 격막 기체 펌프(유량: 1.6 LPM)를 사용하여 사전결정된 양의 시간 동안 40 ℓ 주머니에 보냈다. 추가적인 깨끗한 공기도 또한 주머니 내의 암모니아(NH3)의 농도가 원하는 수치가 될 때까지 제어된 양의 시간 동안 주머니에 보냈다. 표적 암모니아(NH3) 기체 농축물은 공기 주입에 대한 암모니아(NH3) 기체 주입의 시간 비(0.02-0.8 사이)를 조정하여 제조하였다. 대안의 암모니아(NH3) 주머니는 5 ㎕의 수산화암모늄(NH4OH)을 1 ℓ 테들라(Tedlar)™ 주머니에 주입하여 제조하였으며, 주위 실온에서 30 분 동안 방치하여 센서에 대한 보정 곡선을 확인하였다.
실시예
7: 기체 샘플 제조 - 소변 상부공간 주머니
소변의 테스트 샘플은 0.3 ㎖의 10 M NaOH를 2.7 ㎖ 소변 샘플에 첨가하여 샘플의 pH가 12보다 크도록 하여 사전 컨디셔닝 처리하였다. 그 후, 사전 컨디셔닝 처리된 소변 샘플을 4 ℓ 테들라™ 주머니에 첨가하고, 주머니가 찰 때까지 건조 공기로 퍼징하였다. 테들라™ 주머니를 주위 실온에서 30 분 동안 방치하여 소변 중의 암모늄(NH4 +) 전부가 염기와 반응하여 소변 상부공간 내의 그의 콘쥬게이트 형성된 상 암모니아(NH3)로 전환되었다. 이 부분의 실험 대상체는 아리조나 주립 대학의 임상 시험 심사 위원회(Institutional Review Board)에 의하여 승인되었다(IRB 프로토콜 # 1012005855). 테스트 대상체는 자발적으로 참여하였으며, 실험에 참여한다는 동의서를 제공하였다. 본 실험에 대한 모든 테스트는 2016년 2월부터 2017년 7월까지 실시하였다. 대상체는 체질량 1 ㎏당 단백질 1 g의 "온 하이 프로틴 게이너(ON High Protein Gainer) 단백질 셰이크"를 마시고, 음용 후 주기적으로 소변을 보았다. 소변 샘플을 수집하고, -80℃ 냉동기에서 차후 분석을 위하여 즉시 저장하였다.
실시예
8: 센서 검출 절차
암모니아(NH3) 센서의 감도, 가역성 및 재사용 가능성은 마이크로 격막 기체 펌프(유량: 1.6 LPM), 3방향 밸브, 1개의 40 ℓ 공기 주머니, 1개의 40 ℓ 샘플 주머니 및 센싱 챔버를 함유하는 암모니아(NH3) 흐름 시스템을 사용하여 테스트하였다. 테스트는 1개의 센서를 센싱 챔버 내에 매번 넣어서 실시하였다. 센서를 샘플에 수초 동안 노출시키기 전 공기 중에서 퍼징되도록 공기 주머니와 수초 동안 연결시키기 위하여 3방향 밸브를 우선 전환시켰다. 상이한 샘플 노출 시간 동안 센서의 감도를 연구하기 위하여, 1, 5, 20 및 180 초를 포함한 샘플링 시간을 변경시켰다. 암모니아(NH3)에 노출시킨 후, 센서 가역성을 테스트하기 위하여 건조 공기가 시스템을 통하여 수초 동안 통과되도록 스위치를 전환시켰다.
실시예
9: 결과 및 논의 - 비색 광전자 동적 분석기(CODA) 파장의 선택
임의로 비색 광전자 동적 분석기(CODA)로 불리우는 분석기 디바이스에 대한 광원의 색상은 센싱 프로브(BpB) 상에서 유발된 분광 변화 암모니아(NH3) 노출에 기초하여 선택하였다. BpB로 함침된 여과지로 생성된 둥근 센서를 JS 기기의 센싱 챔버에 넣고, 각각의 센서의 스펙트럼을 암모니아(NH3)로의 노출 전 및 후에 기록하였다. 도 4는 BpB계 센서의 가시 분광광도 변화를 도시하며, 575-625 ㎚ 범위내의 흡광도의 상당한 증가가 뚜렷하게 관찰된다. 그러한 결과에 기초하여, LED 색상을 적색, 파장: 610 ㎚로 선택하였다. 센서 기재의 검출 파장 및 제1의 스크리닝을 선택하면, 분석기 디바이스인 CODA를 구조하고, 실험의 나머지를 진행하는데 사용하였다.
실시예
10: 결과 및 논의 -
센싱
프로브
감도
하기 표 3은 BpB로 매립된 상이한 센싱 기재의 성질을 나타내며, 도 10은 10 ppm 암모니아(NH3) 기체로의 180 초의 노출 후 JS 기기 내에서 테스트한 센싱 기재의 감도를 요약한다. 암모니아(NH3)에 대한 센서의 감도는 기재 성질에 크게 의존한다. 도 10의 그래프는 PVDF 기재가 가장 큰 측정 감도를 가지며, 테스트한 기타 기재 전부보다 약 10 배 더 크다. 소변에서의 통상의 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 농도 범위는 통상적으로 6 mmol/ℓ 초과이며, 이는 (암모늄(NH4 +)의 암모니아(NH3)로의 완전한 전환 및 암모니아(NH3) 기체 추출 후) 이상 기체 법칙에 기초하여 온도 25℃에서 100 ppm보다 큰 소변 상부공간에서의 암모니아(NH3) 기체 농도를 산출한다. PVDF의 높은 감도는 1회 사용에서 센서의 신속한 포화로 인하여 센서를 복수회 사용하는 것을 불가능하게 한다. 그러므로, 또 다른 기재인 소수성 PTFE의 감도, 특이성 및 가역성 특징은 소변 암모니아(NH3) 모니터링을 위하여 PVDF와 비교하여 분석하였다.
실시예
11: 결과 및 논의 - 센서 반응의 재현 가능성
도 12는 CODA에 사용된 바와 같은 PTFE 및 PVDF 지지 물질에 기초한 센서의 흡광도 반응을 비교한다. 4개의 복제 센서를 각각의 물질로 제조하고, CODA에 넣었다. 그 다음, 센서를 암모니아(NH3)에 180 초 동안 노출시킨 후, 추가적인 60 초 동안 건조 공기에 의하여 노출시켜 회수율을 측정하였다. 센서는 암모니아(NH3)의 주입시 증가된 흡광도 및 건조 공기를 사용한 퍼징시 감소된 흡광도의 유사한 반응 특징을 나타낸다. PTFE 기재에 대한 흡광도 노이즈는 PVDF 기재에 비하여 더 높았다.
하기 표 4는 퍼징 후 센서 반응 및, 노출 기간 중 흡광도 변화에 대한 회수 기간 중 흡광도 변화의 비인 센서 회수율을 요약한다. 센서 반응은 PVDF의 경우 0.02의 표준 편차로 0.64 a.u. 및 PTFE의 경우 0.03 a.u.의 표준 편차로 0.58 a.u. 및 5% 이하의 센서 기재 전체에 걸친 반응 분산을 포함하였다. PVDF가 PTFE와 유사한 재현 가능성을 갖더라도, 비교에 필요한 더 작은 암모니아(NH3) 농도(20 배 덜 농축된 암모니아(NH3))는 PTFE와 유사한 회수율을 생성한다는 점에 유의하는 것이 중요하다. 현실적인 소변 유래 암모니아(NH3) 농도 범위 내의 농도 범위에서 PTFE를 사용한 센서 반응의 회수 성질은 PTFE가 센서 기재의 분석 성능의 추가 연구에 대한 더욱 매력적인 후보가 되게 하였다. 그 결과, 본 작업의 나머지에서, PTFE 센서를 연구하였다.
실시예
12: 결과 및 논의 - 암모니아(NH
3
)에 대한 센서 보정
도 13에 도시한 바와 같이, 2개의 보정 곡선은 CODA로 5 초 샘플링 시간을 사용하여 2 ppm 내지 1,000 ppm 범위의 암모니아(NH3) 기체 수치로 PTFE 센서에 대하여 개발하였다. 첫번째 상부 보정 곡선에서, 랭뮤어(Langmuir) 모델을 적용하고, 0.99보다 큰 R2 값을 나타냈다. 5 초 샘플링 시간 동안, 보정 수학식은 하기와 같으며, 여기서 AL은 랭뮤어 모델로부터 유도된 흡광도를 나타내며, C는 해당 농도를 나타낸다:
나머지 바닥에 있는 보정 곡선에서, 보정 곡선은 선형 회귀를 핏팅하기 위하여 2-150 ppm 및 150-1000 ppm인 2개의 범위로 나누었다. 측정 범위 둘다는 R2 값이 0.98보다 크다는 것을 나타냈다. 보정 수학식은 하기와 같으며, 여기서 A1은 0-150 ppm의 선형 모델로부터 유도된 흡광도를 나타내며, A2는 150-1,000 ppm의 선형 모델로부터 유도된 흡광도를 나타내며, C는 해당 농도를 나타낸다:
핏팅의 상이한 세트에서, 암모니아(NH3)의 1 초 노출에서 평가한 흡광도 변화에 대한 선형 회귀를 또한 얻었으며, 암모니아(NH3)의 5 초 노출에서 얻은 것과 비교하였다. 그러한 회귀는 주머니 내부의 수산화암모늄(NH4OH) 및 공기의 혼합물로부터 생성된 미지의 샘플 농도를 테스트하는데 사용하였다. 하기 표 5는 센서에 의하여 1 및 5 초 샘플 노출을 사용하여 미지의 농도 샘플에 대하여 평가한 결과 및 해당 보정 곡선을 제시한다. 보정 곡선 둘다(1 초 및 5 초 노출 데이타로부터)는 미지의 농도의 생성된 암모니아(NH3) 주머니의 동일한 농도를 산출하였으며, 이는 보정의 자기일치성(self-consistency)을 나타낸다. 추가적으로, 그러한 결과는 시스템에서 각각의 쌍의 광다이오드(PD1로서 나타낸 PD1(센싱)/PD3(기준) 및 PD2로서 나타낸 PD2(센싱)/PD4(기준)) 사이의 일치성을 나타내는데, 광다이오드 쌍 둘다는 동일한 반응을 산출하였다.
실시예
13: 결과 및 논의 - 암모니아(NH
3
)에 대한 센서 선택성
센서가 암모니아(NH3)에 대하여서만 선택성이라는 것을 확인하기 위하여, 센서를 소변 상부공간에 존재하는 것으로 보고된 수개의 간섭물(예, 아세톤, 2-부타논 및 메틸렌 클로라이드)에 노출시켰다. 도 14는 암모니아(NH3)에 대한 센서의 선택성을 나타낸다. 간섭물(예, 100 ppm 아세톤)의 비교적 높은 농도에서조차 센서는 단지 암모니아(NH3)에 대한 상당한 반응을 나타냈다. 본 테스트는 소변 상부공간 샘플의 거친 환경에서 센서의 선택성을 확인하였다.
실시예
14: 결과 및 논의 - 센서 가역성 및 재사용 가능성
건강한 성인은 2-3 시간마다 소변을 본다(1 일 8-9 회). 임상 의약에 대한 소변 중의 암모늄(NH4 +)을 정량화하는 통상의 방법은 환자가 24 시간 동안 배설한 소변 전부를 수집할 것을 필요로 하는 것을 포함한다. 즉각적인 소변 암모니아(NH3) 또는 소변 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 측정에 대하여 임상적으로 사용되는 방법은 존재하지 않는다. 도 15의 상부 패널은 1.2 시간에 걸쳐 100 ppm의 암모니아(NH3) 및 건조 공기로의 반복적으로 번갈아 실시하는 노출에 대한 PTFE계 센서의 흡광도 반응을 나타낸다. 센서는 암모니아(NH3)의 반복 사이클에 5 초 동안에 이어서 건조 공기에 120 초 동안 연속 노출 시켰다. 센서는 성능에서의 저하 없이 60회 검출 사이클에 걸쳐 재사용하였다. 실제의 임상적 적용예의 경우, 1회의 5초 암모니아 측정은 훨씬 더 자주 테스트를 또한 실시할 수 있기는 하나, 24 시간마다 실시하여 24 시간의 모니터링을 커버하였다.
도 15의 바닥의 패널은 신호 분석 후 연속 테스트로부터 측정된 농도 및 보정 수학식의 사용을 나타낸다. 센서는 5-7회 노출의 연속 기간을 필요로 한다는 점에 유의하는 것이 중요하다. 그러한 컨디셔닝 기간 후, 농도 출력은 암모니아(NH3)에 대한 복수회의 노출 및 동일한 농도의 검출 사례를 통하여 꽤 일정하게 유지되었다. 검출 농도 오차는 20% 미만이며, CODA의 더 우수한 봉입으로 추가로 개선될 수 있으며, 이는 주위 광 간섭을 감소시킬 것이다.
실시예
15: 결과 및 논의 - 센서 안정성
PTFE 센서의 안정성을 테스트하기 위하여, 센서의 세트를 새로 제조하고, 합성 직후 암모니아(NH3) 테스트에 사용하였다. 센서의 동일한 세트를 제조하고, 검정색 마일라™ 주머니에 밀봉시키고, 대류 오븐 내에서 45℃에서 2 주 동안 노화시켰다. 노화 프로토콜(ASTM F1980)에 따라, 45℃에서 2 주 노화는 실온(25℃)에서의 2 개월 노화에 해당한다. 센서의 세트 둘다를 2, 10, 15 및 20 ppm의 암모니아(NH3) 농도에 노출시켰다. 도 16은 새로운 센서 및 노화된 센서 사이의 감도 비교를 나타낸다. 도 16은 모든 데이타 및 평균 데이타의 선형 회귀를 나타낸다. 0.001 a.u./ppm의 기울기 및 0.99보다 더 큰 R2를 평균 데이타에 대하여 얻었다. 도 16은 또한 상이한 합성 배취로부터의 새로운 센서 및 노화된 센서의 또 다른 세트를 나타낸다. 새로운 센서 및 노화된 센서에 대한 각각의 배취로부터 멤브레인으로부터의 반응 사이의 t-테스트는 0.87에 해당하는 p-값을 산출하였으며, 이는 유의적인 차이를 나타내지 않았다. 그러한 테스트는 열에 연장된 노출시 PTFE 기재 상의 센싱 프로브(BpB)의 안정성을 확인하였으며, 이는 센서 적용 및 저장에 관련되어 있다. 상업적 제품의 경우, 센서 감도는 실생활 수송 또는 저장 조건 하에서 발생할 수 있는 열 노출의 기간 후 보장되어야만 한다.
실시예
16: 결과 및 논의 - 소변 샘플을 사용한 센서 사용
CODA의 실행 가능성 및 실제 조건에서 센서의 사용을 확인하기 위하여, 소변 샘플 분석을 수행하였으며, 측정은 센서의 보정된 배취로부터 기록하였다. 이온 선택성 전극(ISE)[써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific)으로부터의 암모니아 고 성능 이온 선택성 전극(번호 9512HPBNWP)]은 암모니아(NH3) 검출을 위한 기준 방법으로서 사용하였다. 대상체에게 우선 소변을 본 후, 단백질 셰이크를 마시도록 부탁하였다. 0, 0.5, 2.5 및 3.5 시간의 시간에서 셰이크를 마시기 전 및 후 대상체의 소변 샘플을 수집하였다. 샘플을 -80℃에서 측정 전 저장하였다. 그 다음, 샘플을 ISE 전극에 의하여 측정하였으며, 그 후 CODA를 사용하여 측정하였다. 도 17의 상부 패널은 한 대상체로부터의 측정의 예를 제시한다. 유사한 결과는 또한 문헌에서 SIFT-MS를 사용하여 발견될 수 있다. 도 17의 바닥 패널은 CODA 및 ISE 방법으로부터 평가된 결과의 상관관계 플롯을 제시한다. CODA 및 ISE 전극을 사용한 측정 사이의 우수한 일치는 100%에 가까운 정확성으로 발견되었다.
실시예
17: 결과 및 논의 - 기저귀 내 인서트 또는 접착제
패취
또는 카드로서 소변 샘플을 사용한 센서 사용
도 18에 도시한 바와 같이, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 센서는 기저귀 또는 웨어러블 직물에 대한 인서트의 형상으로 사용될 수 있다. 추출 멤브레인과 함께 센서의 사용은 기저귀 또는 웨어러블 직물 또는 디바이스의 인서트 형태(예, 팔찌)로, 또는 피부를 위한 접착제 패취 또는 체외 테스트를 위한 카드(예, 뱃지)의 형태로 수행될 수 있다. 그러한 조건 하에서, 암모니아(NH3)로서 검출되는 체액 중의 총 암모니아(암모니아(NH3) 및 암모늄(NH4 +)) 및/또는 암모늄(NH4 +)으로 인한 센서 반응(즉, 색상 변화) 정량화는 예컨대 RGB 디콘볼루션(deconvolution) 소프트웨어를 사용한 작은 색상 변화를 검출할 수 있는 임의의 방법으로 수행될 수 있다.
실시예
18: 결과 및 논의 - 연속 샘플을 사용한 센서 사용
도 19는 CODA 디바이스의 일례의 부품을 도시한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 센서는 생물학적 샘플로부터 연속 암모니아 모니터링에 사용될 수 있으면서 디바이스에 삽입된 것은 센서에서 추출 프로세스로부터 샘플 및 기체로부터의 액체를 관리할 뿐 아니라, 예컨대 스크러버로부터 공기의 깨끗한 공급원을 사용한 센서 표면(센싱 프로브)을 재생시킬 수 있다.
실시예
19: 결과 및 논의 - 센서의 추출
멤브레인
및 샘플의 정량화를 위한 연속 사용
도 20a-20o에 도시한 바와 같이, 센서로부터 추출 멤브레인의 모델은 기하구조, 화학적/물리적 설계 및 수명을 최적화하도록 구축될 수 있다. 그러한 라인을 따라, 알칼리 물질을 경유하여 NH4 +로부터 NH3으로 화학적으로 전환시키거나 또는 NH4 +를 NH3으로 전환시키기 위한 알칼리 물질을 전기화학적으로 생성하거나 또는 NH4 +를 NH3으로 직접 전기화학적으로 전환시키는 추출 멤브레인을 갖는 모델을 사용할 수 있다. 상기 모델에 기초하여, NH4 +의 농도 범위가 소변 샘플 중에서 통상적으로 접하는 농도인 3.6-100.0 mM일 때 유입되는 NH4 +의 농도는 알칼리 물질 공급원(예, 정지된 수산화물(OH-) 부위)의 농도 프로파일에 영향을 미치지 않는 것으로 결론을 내렸다. 환언하면, 화학적 추출 멤브레인 내의 알칼리 물질의 농도는 경계 조건의 변수로서 모델링된 파라미터인 유입구 속도(예, 유입구 속도 u0)에 의하여 주로 영향받는다. 게다가, 상기 모델은 화학적 알칼리 물질(OH-)이 고갈되기 전 화학적 추출 멤브레인이 연속적으로 사용될 수 있는 횟수를 알 수 있게 한다. 도 19에 도시된 CODA 디바이스와 같은 실시양태는 센서가 각각의 사용 후 고갈되는 알칼리 물질의 공급원을 갖는다고 상정하여 모델링할 수 있다. 도 20a-20o는 또한 추출 멤브레인에서의 상이한 변수를 테스트할 수 있는 빙법을 도시한다. 상기 변수는 다공도, 경계 조건, 샘플의 초기 NH4 + 농도 및 기하구조를 포함한다. 모든 변수를 분석하여 추출 멤브레인의 알칼리 물질 농도 프로파일에 어떻게 영향을 미치는지를 결정하게 한다.
예로서, 도 21a 및 21b는 첫번째 사이클 후(도 21a에 도시함) 및 20번째 사이클 후(도 21b에 도시함) 화학적 추출 멤브레인에서 알칼리 물질의 단면 농도 프로파일의 모델 결과를 도시한다.
게다가, 추출 멤브레인의 기타 설계 측면이 중요하다. 그 중 하나는 잠재적 암모니아 누출의 배제이다. 프랙티스 및 시뮬레이션에 기초하여, 복수의 그러나 좁은 액체 경로 및 액체/공기 계면으로의 더 낮은 노출된 부위는 멤브레인으로부터 암모니아 기체 누출을 최소로 한다. 더욱이, 아민 기를 킬레이트화하기 위한 잠재적인 물질을 사용한 추출 멤브레인의 추가적인 변형은 암모니아가 샘플 중에 본래 존재하지 않게 하여 생리학적 관련이 없을 수 있는 1급 아민 기의 비효소 분해로부터의 간섭을 배제한다. 그러한 변형은 최신 기술의 테스트 조건(도 23) 하에서 문제인 것으로 알려진 암모니아의 과대평가(도 22a)의 문제를 배제한다. 사실상, 전술한 요인 모두의 조합은 도 22a 및 22b에 도시된 바와 같이 추출 멤브레인이 높은 특이성을 갖게 한다.
도 20a-20o는 다공도, 경계 조건, 샘플 중의 초기 NH4 + 농도 및 기하구조인 각종 변수가 추출 멤브레인에서 알칼리 물질의 농도 프로파일에 어떻게 영향을 미치는지의 예를 도시한다. NH4 +의 농도, 유입구 속도 및 다공도는 37.8 mM, 0.05 m s-1 및 0.34의 값으로 각각 설정하였다. 본원에 제시한 결과는 (도 20a) 첫번째, (도 20b) 10번째 및 (도 20c) 20번째 측정에 대한 농도 프로파일이다. NH4 +의 농도 및 유입구 속도는 37.8 mM 및 0.05 m s-1의 값으로 각각 설정하였다. 본원에 제시한 결과는 (도 20d) 0.34, (도 20e) 0.66 및 (도 20f) 0.90의 다공도를 갖는 20번째 측정이다. NH4 +의 농도 및 다공도는 37.8 mM 및 0.34의 값으로 설정한다. 본원에 제시된 결과는 (도 20g) 0.0035 m s-1, (도 20h) 0.05 m s-1 및 (도 20i) 0.5 m s-1의 유입구 속도를 갖는 20번째 측정이다. 샘플의 유입구 속도 및 다공도는 0.05 m s-1 및 0.34 각각의 값으로 설정하였다. 본원에 제시된 결과는 (도 20j) 37.8 mM, (도 20k) 100.0 mM 및 (도 20l) 3,780.0 mM의 NH4 + 농도를 갖는 20번째 측정이다. NH4 +의 농도 및 다공도는 37.8 mM 및 0.34의 값으로 각각 설정하였다. 결과는 수산화물(OH-)이 (도 20m) 3 ㎝ 길이 및 2.5 ㎝ 직경, (도 20n) 1.5 ㎝ 길이 및 2.5 ㎝ 직경 및 (도 20o) 1.5 ㎝ 길이 및 2.0 ㎝ 직경의 구성으로 어떻게 고갈되는지의 농도 프로파일을 나타낸다.
도 22a 및 22b는 추출 멤브레인의 분석적 성능 및 복합 체액에 대한 전체 센서를 도시한다. 도 22a에서, 체액을 구리 이온 킬레이팅 물질로 처리하고, 그러한 구리 이온은 기타 분자에서의 아미노산의 아민 기 및 1급 아민 잔기와 킬레이트를 형성하여(결합하여) 이들을 효소 및 비효소 분해로부터 보호한다(이들 분자의 분해는 부실하게 증가된 암모니아 수치를 생성한다). 도 22b는 센서에서의 추출 멤브레인이 170 μM 암모니아(암모늄으로서)를 갖는 전혈에 대한 총 선택성을 나타낸다. 도 22b는 추출 멤브레인을 나타내며, 센서가 5,000 ㎎/㎗ 알부민, 3 ㎎/㎗ 아스코르브산, 5 ㎎/㎗ 크레아티닌, 2,656 ㎎/㎗ 글루코스, 370 ㎎/㎗(5 mM) 칼륨 이온, 228 ㎎/㎗(3.9 mM) 나트륨 이온, 1,000 ㎎/㎗ 포스페이트, 107 ㎎/㎗ 요소 및 6.8 ㎎/㎗ 요산인 기타 혈액 성분의 최대 공지의 농도에 대한 무시할 수 있는 반응을 갖는다는 것을 나타낸다.
도 23은 신체로부터 취한 바와 같은 혈장, 스파이크 처리된 혈장 1(글루타민으로 스파이크 처리함), 스파이크 처리된 혈장 2(첨가된 아미노산 글루타민, L-아르기닌, L-아스파라긴 및 크레아티닌, 요소-암모니아 대사 생성물을 가짐)에 대한 효소 기준 방법(로슈 코바스(Roche Cobas)®)의 반응을 도시한다. 스파이크 처리제의 농도는 생리학적 예상되는 수치를 시뮬레이션하는 10-100s μM 수치 범위 내이다. 이는 효소 방법이 지나치게 높은 암모니아 판독을 초래하는 아미노산의 자발적, 비효소 탈아미노화에 의하여 반박되었다는 것을 입증한다.
실시예
20: 결과 및 논의 - 암모니아의 정량화에 대한 자유 보정을 사용한 센서 사용
지능 알고리즘은 정량화된 일반적인 센서 감도에 기초하여 구축될 수 있으며, 센서 보정(센서 사용 또는 디바이스 및 센서가 사용되기 전 매시간)을 방지하는 수단으로서 사용될 수 있다. 지능 알고리즘은 물리적/화학적 양상, 예컨대 상이한 센서의 초기 작업 조건에 대한 센서 감도, 예컨대 피분석물 센싱 전 초기 신호(V)를 공급한다. 도 24는 보정이 암모니아의 정량화에 대한 자유 전략을 가능케 하는 정량화 가능한 일반적인 센서 감도의 입증을 도시한다.
도 24는 3.6 mM 내지 18.6 mM 범위내의 센서의 해당 보정 곡선의 기울기를 갖는 상이한 센서의 센싱 부위로부터 측정된 초기 신호 사이의 관계를 도시한다. 이들 두 변수 사이의 관계는 선형이며, 회귀 상수는 R2=0.88이다. 그러한 선형 관계는 암모니아의 정량화를 위한 보정 자유 지능 알고리즘을 구축하는 것을 도울 수 있다.
실시예
21: 결과 및 논의 - 높은 정확성을 갖는 암모니아의 연속 정량화를 위한 센서 사용
도 25는 37.6 mM 내지 3.6 mM의 NH4 +의 연속 측정을 도시하며, 이는 <15%보다 작은 오차로 실제 암모니아 농도와 부합된다. 도 25에 도시된 바와 같이, 상기 기재된 적용은 상기 적용으로부터 센서에 의한 측정된 암모니아 값 및 참(true) 암모니아 농도 사이의 작은 차이를 갖는 암모니아의 성공적인 연속 정량화를 초래할 수 있다. "속도"는 NH4 + 농도를 정량화하는데 사용된 CODA에 대하여 정의된 파라미터이다.
본 개시내용은 특정한 실시양태들의 측면에서 논의하였으나, 본 개시내용은 제한되지 않는 것으로 이해하여야 한다. 그 실시양태들은 단지 예로만 본원에서 설명되어 있으며, 본 개시내용의 영역 내에 여전히 포함되는 이용가능한 다수의 변형예, 변경예 또는 기타 실시양태가 존재한다.
Claims (39)
- 체액의 샘플과 유체 소통하도록 구성된 분석기 디바이스를 포함하는 시스템으로서, 분석기 디바이스가
기체 센싱 챔버;
(i) 체액과 유체 소통하는 부위와 (ii) 기체 센싱 챔버 사이에 위치한 추출 멤브레인으로서, (a) 체액 중에 함유된 암모늄(NH4 +)의 적어도 일부분을 추출하여 암모니아(NH3)로 화학적으로 또는 전기화학적으로 전환시키고, (b) 간섭을 배제하며, (c) 그 전환된 암모니아(NH3)를 기체 센싱 챔버로 보내도록 구성된 추출 멤브레인; 및
기체 센싱 챔버 내에 위치한 암모니아(NH3) 센서로서, 실행시 프로세서가 체액의 총 암모니아에 관하여 기체 센싱 챔버 내에 존재하는 암모니아(NH3)의 양을 정량화하게 하는 비-일시적 메모리 저장 명령을 갖는 프로세서를 포함하고, 여기서 총 암모니아가 암모니아(NH3)와 암모늄(NH4 +)의 합인 암모니아(NH3) 센서
를 포함하고,
분석기 디바이스가, 기체 센싱 챔버 내에 존재하는 암모니아의 정량화된 양에 기초하여, 변경된 기관 기능, 변경된 조직 기능 및 변경된 대사 상태 중 하나 이상을 검출하는 시스템. - 제1항에 있어서, 분석기 디바이스로부터의 하나 이상의 전송을 수신하도록 구성된 사용자 인터페이스 디바이스를 더 포함하며, 사용자 인터페이스 디바이스가 그래픽 사용자 인터페이스를 포함하는 디스플레이를 더 포함하며, 그래픽 사용자 인터페이스가 분석기 디바이스로부터의 출력을 디스플레이하도록 구성되는 시스템.
- 제2항에 있어서, 암모니아(NH3) 센서가
기체 센싱 챔버 중에 존재하는 암모니아(NH3)의 정량화된 양을 사용자 인터페이스 디바이스에 전송하는 것; 및
기체 센싱 챔버 내에 존재하는 암모니아(NH3)의 정량화된 양의 시간 경과에 따른 상대적 변화를 확인하는 것
중 하나 이상에 대하여 더 구성되는 시스템. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 분석기 디바이스가 마이크로제어기, 플렉시블 인쇄 회로판, 플렉시블 배터리, 블루투스 디바이스 및 디스플레이 중 하나 이상을 더 포함하는 시스템.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 추출 멤브레인이
추출 멤브레인을 따라 체액의 샘플을 분배하도록 구성된 분배기 층;
체액의 샘플 중의 암모늄(NH4 +)의 적어도 일부분을 암모니아(NH3)로 전환시키도록 구성된 알칼리 층; 및
체액의 샘플로부터 그 전환된 암모니아(NH3)를 여과하여, 그 전환된 암모니아(NH3)를 기체 센싱 챔버로 보내도록 구성된 소수성 층
을 더 포함하는 시스템. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 암모니아(NH3) 센서가, 암모니아(NH3)로 전환된 암모늄(NH4 +)의 양에 반응하여 각각 가역적으로 또는 비가역적으로 변색하도록 소수성 또는 친수성 기재 상에 구성된 지시약 층을 더 포함하는 시스템.
- 제6항에 있어서, 암모니아(NH3) 센서가
지시약 층의 흡광도 변화를 측정하도록 구성된 하나 이상의 광다이오드; 및
지시약 층을 조명하도록 구성된 하나 이상의 발광 다이오드
를 더 포함하는 시스템. - 제6항 또는 제7항에 있어서, 지시약 층이 브로모페놀 블루 및 식물성 pH 지시약 중 하나 이상을 더 포함하는 시스템.
- 제7항에 있어서, 하나 이상의 발광 다이오드가 지시약 층의 최대 흡광 파장에서 발광하며, 또 다른 하나 이상의 발광 다이오드가 지시약 층의 최소 흡광 파장에서 발광하는 시스템.
- 제7항에 있어서, 하나 이상의 광다이오드가
제1 센싱 광다이오드를 포함하는 제1 광다이오드; 및
제1 기준 광다이오드를 포함하는 제2 광다이오드
를 더 포함하는 시스템. - 제10항에 있어서, 하나 이상의 광다이오드가
제2 센싱 광다이오드를 포함하는 제3 광다이오드; 및
제2 기준 광다이오드를 포함하는 제4 광다이오드
를 더 포함하는 시스템. - 제10항에 있어서, 기체 센싱 챔버 내에 존재하는 암모니아(NH3)의 양의 정량화가
제1 광다이오드로부터의 신호 및 제2 광다이오드로부터의 신호에 기초한 지시약 층의 흡광도 계량을 계산하는 것; 및
그 계산된 흡광도 계량을, 흡광도와 암모니아(NH3) 농도 사이의 관계를 나타내는 하나 이상의 기준 값과 비교함으로써 흡광도 계량을 암모니아(NH3)의 정량화 가능한 양으로 전환시키는 것
을 더 포함하는 시스템. - 제1항에 있어서, 체액이 전혈, 혈장, 혈청, 세포내액, 세포간액, 간질액, 림프액(림프), 땀, 소변, 흉수, 심낭액, 복막액, 담즙액(담즙), 대변, 뇌척수액, 활액, 타액, 가래, 비액 또는 안액 중 하나인 시스템.
- 제1항에 있어서, 분석기 디바이스가, 체액 pH, 체액 밀도, 체액 비중, 체액 삼투압몰농도, 체액 온도, 산소(O2) 분압, 이산화탄소(CO2) 분압, 질소(N2) 분압, 나트륨(Na+), 칼륨(K+), 클로라이드(Cl-), 바이카보네이트(HCO3 -), 칼슘(Ca2 +), 마그네슘(Mg2 +), 포스페이트 이온(H2PO4 -, HPO4 2 -, PO4 3- 포함), 크레아티닌, 요소, 요산, 시스타틴 C, 아미노산, 신장 세뇨관 브러쉬 보더(brush border) 효소, 알부민, 탬-호스펄 단백질, 인슐린, 코르티솔, 코르티손, 크레아티닌, 락테이트, 시클릭 AMP, 호중구 젤라티나제 결합 리포칼린(NGAL), 신장 손상 분자-1(KIM-1), 인슐린 유사 성장 인자 결합 단백질 7(IGFBP7) 및 금속단백분해효소 2의 조직 억제제(TIMP2) 중 하나 이상에 대한 하나 이상의 센서를 더 포함하는 시스템.
- 제1항에 있어서, 분석기 디바이스가, 체액 유량 센서, 체액 점도 센서, 체액 밀도 센서, 체액 삼투압몰농도 센서, 체액 삼투압몰농도 센서 및 체액 비중 센서 중 하나 이상을 더 포함하며, 상기 체액 유량 센서, 체액 점도 센서, 체액 밀도 센서, 체액 삼투압몰농도 센서, 체액 삼투압몰농도 센서 및 체액 비중 센서 중 하나 이상이 체액의 총 부피 및 체액 생성률 중 하나 이상을 측정하도록 구성되는 시스템.
- 제1항에 있어서, 추출 멤브레인이, 전해질로서 소변을 사용하여, 체액 중에 함유된 암모늄(NH4 +)의 적어도 일부분을 암모니아(NH3)로 화학적으로 또는 전기화학적으로 전환시키는 시스템.
- 제1항에 있어서, 암모니아(NH3) 센서가 사용전애 열로 사전 컨디셔닝 처리된 것 및 사전 보정된 것 중 하나 이상인 시스템.
- 제1항에 있어서, 암모니아(NH3) 센서가 신호 포화 및 이동 회피 메카니즘을 더 포함하는 시스템.
- 제18항에 있어서, 신호 포화 및 이동 회피 메카니즘이, 분석기 디바이스와 접촉하는 체액의 부피를 제어하도록 구성된 밸브, 및 체액, 상부공간 기체 및 제로잉 채널로부터의 기체의 전달을 제어하도록 구성된 밸브 중 하나 이상을 갖고 있는 샘플 컨디셔닝 및 전달 시스템을 위한 마이크로제어된 작동 밸브 시스템을 더 포함하는 시스템.
- 제1항에 있어서, 암모니아(NH3) 센서가 시간 판독에서 24 시간 이상의 지속시간 동안 또는 단일 시점에서 실시간 및 연속 정량화를 위하여 구성되는 시스템.
- 제5항에 있어서, 알칼리 층이 pH 10 이상에서 유기 히드록사이드, 수산화나트륨 및 완충제 중 하나 이상을 더 포함하는 시스템.
- 제5항에 있어서, 소수성 층이 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리테트라플루오로에틸렌 유도체 또는 셀룰로스 유도체를 더 포함하는 시스템.
- 분석기 디바이스에서 체액의 샘플을 수용하는 단계;
체액의 샘플과 유체 소통하는 부위와 분석기 디바이스의 기체 센싱 챔버 사이에 위치한 추출 멤브레인을 통해, 체액의 샘플 중에 함유된 암모늄(NH4 +)의 적어도 일부분을 암모니아(NH3)로 전환시키는 단계;
추출 멤브레인을 통해, 그 전환된 암모니아(NH3)를 기체 센싱 챔버로 보내는 단계;
센싱 챔버 내에 위치한 암모니아(NH3) 센서를 통해, 기체 센싱 챔버 내에 존재하는 암모니아(NH3)의 양을 측정하는 단계; 및
기체 센싱 챔버 내에 존재하는 암모니아(NH3)의 측정된 양이 지시된 방향에서의 한계치를 통과하는 것;
기체 센싱 챔버 내에 존재하는 암모니아(NH3)의 측정된 양이 예상된 범위 밖에 있는 것; 또는
암모니아(NH3)의 측정된 양이 기체 센싱 챔버 내의 암모니아(NH3)의 사전 측정된 양으로부터 비정상적 변화인 것
에 반응하여, 변경된 조직 기능, 변경된 기관 기능 및 변경된 대사 기능 중 하나 이상을 검출하는 단계
를 포함하는 방법. - 제23항에 있어서, 기체 센싱 챔버 내에 존재하는 암모니아(NH3)의 양을 사용자 인터페이스 디바이스에 전송하는 단계로서, 사용자 인터페이스 디바이스가 그래픽 사용자 인터페이스를 포함하는 디스플레이를 더 포함하는 것인 단계를 더 포함하는 방법.
- 제24항에 있어서,
사용자 인터페이스 디바이스에서, 센싱 챔버 내에 존재하는 암모니아(NH3) 양의 표시를 수신하는 단계; 및
그래픽 사용자 인터페이스를 통해, 센싱 챔버 내에 존재하는 암모니아(NH3)의 양의 표시를 디스플레이하는 단계
를 더 포함하는 방법. - 제23항에 있어서, 체액의 샘플 중에 함유된 암모늄(NH4 +)의 적어도 일부분을 암모니아(NH3)로 전환시키는 단계가
추출 멤브레인의 분배기 층을 통해, 추출 멤브레인을 따라 체액의 샘플을 분배하는 것;
추출 멤브레인의 알칼리 층을 통해, 체액의 샘플 내의 암모늄(NH4 +)의 적어도 일부분을 암모니아(NH3)로 전환시키는 것; 및
추출 멤브레인의 소수성 층을 통해, 체액의 샘플로부터 그 전환된 암모니아(NH3)를 여과하여 기체 센싱 챔버로 보내는 것
을 더 포함하는 방법. - 제23항에 있어서, 체액의 샘플 중에 함유된 암모늄(NH4 +)의 적어도 일부분을 암모니아(NH3)로 전환시키는 단계가
추출 멤브레인의 지시약 층에서의 색상 변화를 유도하는 것으로서, 여기서 색상 변화가 암모니아(NH3)로 전환된 암모늄(NH4 +)의 양에 반응하는 것
을 더 포함하는 방법. - 제27항에 있어서, 기체 센싱 챔버 내에 존재하는 암모니아(NH3)의 양을 측정하는 단계가
하나 이상의 발광 다이오드를 통해, 지시약 층을 조명하는 것;
하나 이상의 광다이오드를 통해, 지시약 층에서의 흡광도 변화를 측정하는 것; 및
그 측정된 흡광도 변화를, 흡광도와 암모니아(NH3) 농도 사이의 관계를 나타내는 하나 이상의 기준 값과 비교함으로써 지시약 층에서의 그 측정된 흡광도 변화를 센싱 챔버 내에 존재하는 암모니아(NH3)의 양으로 전환시키는 것
을 더 포함하는 방법. - 제27항에 있어서, 지시약 층이 브로모페놀 블루 또는 식물성 pH 지시약을 더 포함하는 방법.
- 제28항에 있어서, 하나 이상의 발광 다이오드가 적색광을 방출하는 방법.
- 제30항에 있어서, 하나 이상의 광다이오드가 센싱 광다이오드 및 기준 광다이오드를 포함하는 방법.
- 제27항에 있어서, 샘플이 체액인 방법.
- 제32항에 있어서, 체액이 전혈, 혈장, 혈청, 세포내액, 세포간액, 간질액, 림프액(림프), 땀, 소변, 흉수, 심낭액, 복막액, 담즙액(담즙), 대변, 뇌척수액, 활액, 타액, 가래, 비액 또는 안액인 방법.
- 제26항에 있어서, 알칼리 층이 유기 히드록사이드 및 수산화나트륨 중 하나 이상을 더 포함하는 방법.
- 제26항에 있어서, 소수성 층이 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리테트라플루오로에틸렌 유도체 또는 셀룰로스 유도체를 더 포함하는 방법.
- 신장 기능의 측정 방법으로서,
대상체 샘플 중의 암모늄(NH4 +) 및 암모니아(NH3) 중 하나 이상의 수치를 제1 분석기 디바이스 상에서 검출하는 단계;
제1 분석기 디바이스로부터의 암모늄(NH4 +) 및 암모니아(NH3) 중 하나 이상의 검출된 수치를 제2 사용자 인터페이스 디바이스에 전송하는 단계; 및
제2 사용자 인터페이스 디바이스 상에서 대상체 샘플 중의 암모늄(NH4 +) 및 암모니아(NH3) 중 하나 이상의 검출된 수치를 변경된 신장 기능의 진단과 상관관계를 구하는 단계
포함하고, 여기서 상관관계가, 정상의 대상체에서 암모늄(NH4 +) 및 암모니아(NH3) 중 하나 이상의 검출된 수치, 대상체 샘플 중의 암모늄(NH4 +) 및 암모니아(NH3) 중 하나 이상의 예상된 수치, 및 동일 대상체의 하나 이상의 사전 샘플에서 암모늄(NH4 +) 및 암모니아(NH3) 중 하나 이상의 검출된 수치 중 하나 이상과 비교하여, 대상체 샘플에서 암모늄(NH4 +) 및 암모니아(NH3) 중 하나 이상의 검출된 수치를 고려하는 방법. - 제36항에 있어서, 그 검출되는 변경된 신장 기능이, 신장 기능에서의 변화, 급성 신장 손상 또는 부전, 만성 신장 질환, 간 기능에서의 변화, 급성 간 손상 또는 부전, 만성 간 질환(예, 경화증), 급성 위장관 출혈, 만성 위장관 출혈, 암모니아의 생성, 취급 및/또는 배설을 포함한 암모니아 생리학의 양상에 연루되거나 또는 영향 받는 유전적 또는 유전된 대사 질환(예, 요소 순환 장애, 유기산뇨증, 지방산 산화에서의 결함으로부터의 카르니틴 결핍, 이염기성 아미노산뇨증 및 피루베이트 대사에서의 결함), 정상 대사 과정의 변동, 대사 과정 또는 질환 상태로 인한 급성 또는 만성 전신 산/염기 변화 또는 불균형, 호흡 과정 또는 질환 상태로 인한 급성 또는 만성 전신 산/염기 변화 또는 불균형, 변경된 유효 순환 용적, 변경된 신장 혈류량, 및 신장 혈장 유량 중 하나 이상과 관련된 정보의 진단 또는 모니터링을 제공하는 방법.
- 제36항에 있어서, 샘플이 체액인 방법.
- 제38항에 있어서, 체액이 전혈, 혈장, 혈청, 세포내액, 세포간액, 간질액, 림프액(림프), 땀, 소변, 흉수, 심낭액, 복막액, 담즙액(담즙), 대변, 뇌척수액, 활액, 타액, 가래, 비액 또는 안액인 방법.
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