CN112292595B - 用于检测和定量流体中氨和铵的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

具有分析仪装置的系统，其与体液样品流体连通，该系统配制成化学或电化学转化体液中所含的至少一部分铵(NH4 +)转换成氨(NH3)，并将转换得到的氨(NH3)驱入气体传感室。位于气体传感室中的氨(NH3)传感器，其与处理器连接，能够确定气体传感室中氨(NH3)相对于体液中总氨的量。

Description

用于检测和定量流体中氨和铵的系统和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年1月12日提交的美国临时申请系列第62/617,053号的权益。该在先申请的公开内容视为本申请公开的一部分(且通过引用纳入本文)。
发明领域
本发明涉及检测和定量“总氨”(本文中指氨(NH3)和铵(NH4 +)的总和)的系统和方法。
背景
医院获得的急性肾损伤(AKI)是一种显著的医护问题，其影响达30％的儿童和20％成年住院病人。AKI关系到提高的死亡率，并可导致慢性肾病(CKD)，其进一步涉及将来的住院治疗，心血管事件以及缩短的预期寿命。
在许多情况下，很难迅速诊断医院获得的AKI(即在几分钟或几小时内)，因为AKI的症状和迹象通常在开始时并不明显。因此，AKI的识别不足或延迟阻碍了AKI的医护。另外，AKI的“诊断标志”(即升高的血清肌酸浓度，尿排出速率下降)事实上并不是早期肾组织窘迫(新生AKI)的良好标志物，因为它们并不一定能迅速改变，可能会落后于新生AKI很久(数小时或数天)。而且血清肌酸或尿排出的改变并不是AKI特异性的。实际上，在许多常见的临床情况中(例如减少经口摄液量，胃肠液损失，透皮液体损失等)血清肌酸水平也可能升高，而尿排出速率也可能下降，其中肾组织的透血量(“有效循环体积”)充分下降。对有效循环量减少的适应性反应包括下降的肾小球滤过率(导致肌酸清除减少和血清肌酸上升)和肾的收集性肾小管中，响应制尿激素循环水平提高而提高的肾脏水回收率(导致更浓缩的尿和减少尿排出)。施用某些药物也可能显著影响血清肌酸水平，而不一定实际存在肾组织损伤。这些药物包括西咪替丁、甲氧苄啶、乙胺嘧啶、唾液酸盐、苯乙酰脲、皮质类固醇和一些维生素D衍生物等。血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻遏剂以及利尿剂的使用也会影响肌酸清除(从而影响血清肌酸水平)，而并不导致AKI。因此，改进诊断过程以识别住院病人中的新生AKI是一项仍未满足的临床需求。
对于发现和验证新AKI检测法有强烈的兴趣。常规AKI检测法可包括系列测试滞后的血液标志物(即肌酸)和监测尿流动速率(即每小时排尿体积)。对病人进行系列采血来监测血清肌酸的改变本身有问题，因为每个采取的样本都必定涉及身体组织的去除。除了其具有延迟性并且对AKI缺乏特异性外，由于AKI导致的血清肌酸水平代表组织损伤和整体器官失调，而不是早期的肾组织压力。新的AKI的尿生物标志物(包括嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)，鸟损伤分子-1(KIM-1),胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP7),和金属蛋白酶2的组织抑制物(TIMP2))与AKI相关(如用传统标志物测定的)，且比血清肌酸能更快改变，但也有与肌酸一样相对延迟的限制(即它们在肾脏损伤发生后数小时才改变)。另外，新尿AKI生物标志物在预测和/或诊断具有某些健康状况，包括慢性肾病(CKD)和脓毒症的患者中表现更差。进一步考虑区分AKI的特异性时期是否能通过迅速采取行动提高有效循环体积得到治疗在许多情况下是至关重要的,每一种和所有标准和新的AKI实验测试的先天缺陷也助长了医护环境中其整体使用的限制。因此，需要能在严重肾组织损伤(AKI)前迅速检测有风险的肾组织，肾组织压力和/或新生AKI的AKI检测系统和方法。
对此，可用尿“总氨”(氨(NH3)和铵(NH4 +))作为迅速识别风险肾组织，肾组织压力，新生AKI和/或AKI的新尿生物标志物。液体中，氨(NH3)和铵(NH4 +)彼此平衡，其各自量依赖于周围环境条件(例如pH、温度、压力)。肾脏的总氨生产(肾氨生成)主要依赖于肾近端肾小管细胞中谷氨酰胺的代谢以及其它肾内条件。肾氨生成通常改变或适应各种系统条件，包括系统酸/碱状态，钾状态以及食物蛋白摄取中的波动。系统总氨水平的改变，例如肝功能中的改变也导致尿总氨水平的改变。减少的有效循环体积和/或AKI迅速影响肾氨生成，减少尿总氨含量，并减少肾组织排出的氨。因此，尿总氨浓度和/或含量的动态变化的连续自动化预期监测可用来迅速检测肾血流(有效循环体积)中的潜在改变，风险肾组织，肾细胞压力，新生AKI和/或AKI。另外，连续自动化监测尿总氨中的动态变化(提高或下降的水平)可用于检测任何影响肾氨生成和/或尿总氨的系统性病况中的改变，包括系统性酸/碱状态，钾状态，膳食蛋白摄取和肝功能状态。
因此，需要能连续自动化监测液体中(包括从身体排出的，例如尿液)总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))量变化的系统和方法。
氨(NH3)和铵(NH4 +)测定的常规系统和方法通常不准确，难用，繁琐，不能用于床侧尿测定或不连续监测。氨或铵测定的常规系统包括：(1)显色传感器,(2)基于分光光度计的传感器,(3)基于纳米物质的传感器，(4)基于无接触导电率的传感器，和(5)试剂条。
显色传感器用于测量废水和血液中的氨(NH3)和/或铵(NH4 +)。此类传感器由嵌在氨(NH3)灵敏的pH染料中的薄膜和一端的检测单元(例如光纤)组成。这些装置具有高灵敏度，但需要进一步改进仪器用于生物样品。
例如，ROCHE COBAS血液分析技术基于酶法，其需要使用两种试剂，在采血后30分钟内进行分析。用于血液分析的该方法不能直接用于测定尿。当用于尿时，必需将尿(毫摩尔尿总氨浓度)稀释至少10-1000倍以获得在血液分析技术(微摩尔血总氨浓度)极限内的浓度。因此，血液分析技术不能改用于床侧尿测试。
在另一个例子中，手持便携装置可检测血液中的铵(NH4 +)水平。手持便携装置可使用基于颜色的传感器和将铵(NH4 +)转换成氨(NH3)的分配膜。然而，手持装置可能是单次的，只能提供一次铵(NH4 +)的测量，不能适用于连续自动化或重复测量。此外，所述手持便携装置可用于血液，其需要侵入性采血，使得评估更困难和繁琐，如果需要对患者连续测定。另外，由于所述手持便携装置用于血液，其可能不适用于在医疗环境外(例如在患者家中)使用。另外，该装置不能提供至少24小时的连续定量，这是监测严重临床病况时需要的。此外，常规手持便携装置已显示准确性不足，因此可能造成假阳性和假阴性测试结果。
在样品中检测铵(NH4 +)或氨(NH3)的常规方法还包括基于实验室的方法，其手动或用泵处理液体和样品，和外部检测仪器例如扫描仪或具有光电倍增管的光纤。这些常规系统可使用基于纸的提取膜或溶液混合物以分析水或纯净样品中的铵(NH4 +)或氨(NH3)。实验室方法不能准确检测来自复杂体液样品的铵(NH4 +)或氨(NH3)水平，其含有高度可变的其它可溶性成分(例如尿液)。
此外，基于安培或显色传感器的商用技术的水质量监测应用中铵(NH4 +)/氨(NH3)的半连续测定不适用于医疗环境。例如ANALYTICAL TECHNOLOGY Q45N装置重达15磅，将溶液中的铵(NH4 +)/氨(NH3)转换成稳定的单氯胺，用安培传感器测定。其需要最少200mL/分钟流速(注:人的最小或被动尿体积为0.5mL/Kg/hr。对于成人，典型的尿排放为800-2000mL/天(0.6-1.4mL/分钟。)，且在0–5ppm NH3(0-270微摩尔)范围内是可靠的。AZTEC 600显色分析仪(ABB)设计用于废水的半连续应用。其每小时仅能测定4个样品，使用靛酚蓝化学，并需要连续流速为200–500mL/分钟。其测定达3ppm氨(NH3)。AWA INSTRUMENTS CX4000也基于显色原理操作。这些来自水处理工业的大规模商用半连续测量装置不适合用于医疗环境，而且其使用的传感器通常对于不同浓度范围必需进行校准。在水处理应用中，水溶液中铵(NH4 +)/氨(NH3)的批量测定通常用铵离子探针或与分光光度计连接的色度计进行。
铵(NH4 +)离子选择性电极(固态或基于膜)的操作原理是具有铵(NH4 +)选择性离子交换剂的膜，其导致将未知溶液与参比溶液比较有跨膜电势差异。大部分铵(NH4 +)显色法涉及在水样中加入试剂，用特定仪器评估溶液的颜色。一些铵(NH4 +)显色测试涉及试剂条(与pH试纸条类似)，其中在溶液中加入试剂，将试剂条蘸入溶液，肉眼观察颜色改变。市售的批量测定产品需要使用试剂、酶和/或大型分析装置。Roche酶法需要最小样品体积20μL，非为尿液设计。用于水溶液的铵(NH4 +)选择性电极需要最小样品体积为几个毫升，电极必需每1-2小时(在连续测定中)校准。为了准确起见，电极还必需用不同溶液校准，视要测定的溶液中预期的铵(NH4 +)浓度范围而定。
人体内检测铵(NH4 +)/氨(NH3)的大部分测量法依赖于呼吸或血(血浆)。然而，常规技术不适合连续测量，因为离子选择电极在每个样品的分析之间需要耗时的校准，因传感膜稳定性有限且在测定输出中发生漂移。例如ORIONTM高性能铵(NH4 +)电极需要在每次新的测定前进行校准，来尽可能减少由于传感膜的稳定性有限造成的测量漂移。
另外，由于生物样品的复杂性，仅有数种方法被美国食品药物监督局(FDA)批准用于临床研究。对于血液和尿液中的铵(NH4 +)检测，酶法是唯一符合FDA标准的技术。总的说来，酶实验的储藏寿命有限，涉及的孵育步骤多，需要一小时以上的处理时间，而且需要显著的操作人力。
氨气(NH3)测定的光谱法包括脉冲量子级联激光光谱和光学微环共振器(opticalmicro-ring resonators)。虽然存在大规模(台面)测量系统，但缺少小尺寸，轻重量，和低成本用于便携个人监测的系统(例如医院床侧)。例如，可通过吸收光谱检测氨(NH3)，使用仪器例如NEPHROLUXTM,其使用可调谐激光和声学探测器在存在干扰物质例如二氧化碳和水蒸气(例如在呼吸中)进行亚百亿分之一(ppb)0背景的氨(NH3)检测。虽然光谱技术极端灵敏，它们通常组件庞大，不便用于个人化用途。另外，吸收光谱中的光学组分也容易错排，不适合个人化应用。
气相色谱质谱(GC-MS)和选择性离子流管-质谱(SIFT-MS)可能对于氨(NH3)测定是准确的，但很昂贵，而且仪器也难于维护。GC-MS从复杂的混合物中同时分离和鉴定氨(NH3)和铵(NH4 +)，但需要昂贵的仪器(～$300,000)和预浓缩步骤，排除了高复制性和实时应用。开发了SIFT-MS用于在不同的生物样品(皮肤和尿顶部空间，呼吸等)中实时检测低分子量挥发物，包括氨(NH3),但也是昂贵的(～$200,000)且难于维护。
基于纳米材料的化敏电阻器和电化学传感器在良好确定的近理想实验室条件下显示匹配临床相关氨(NH3)水平(呼吸-氨(NH3)，以ppb计)的检测极限。然而，用这些传感器检测复杂样品中的氨(NH3)需要进一步改进来获得连续监测条件所需的选择性和寿命。
另外，常规氨(NH3)检测仪可包括基于无接触导电率的传感器。然而，常规的无接触基于导电率的氨(NH3)传感器中使用的酸性溶液必需在每次测量后更换，使得连续测量不实际。
最后，虽然尿试剂蘸棒广泛用于测定10种不同的尿参数(包括pH、比重、淋巴细胞酯酶、亚硝酸盐、尿胆素原、蛋白质、血红蛋白、葡萄糖、酮、胆红素)，这些尿蘸棒的市售电子读数仪并不包括测量氨(NH3)或铵(NH4 +)。然而，铵(NH4 +)检测试剂已商用于水样。这些铵(NH4 +)检测试剂条的操作是基于不可逆化学反应，因此是一次性使用装置。虽然这些试剂条快捷便利，它们仅能提供半定量参数评估，不显示临床应用中所需的准确和连续实时监控能力。
另外，由于生物溶液中的氨(NH3)和铵(NH4 +)彼此平衡，随着要测试的生物样品内局部条件的改变(即pH、稳定、压力)各自自发相互转换，需要一种系统和方法，用于在医学领域检测和定量生物样品(即体液、尿液)中的总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))，其也代表了要测试的样品中氨(NH3)和铵(NH4 +)的存在。
因此，需要系统和方法来实现连续自动化监测体液中氨(NH3)浓度和/或质量的改变，这也代表了体液中铵(NH4 +)的存在。
发明内容
本公开描述了涉及检测液体中总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))的系统和方法。
在一些实施方式中，本文所述的系统和方法可将铵(NH4 +)转换成氨(NH3)。根据pH，体液样品例如尿液可含有可变量的氨(NH3)和铵(NH4 +)。本文所述的系统和方法能从生物液(例如尿液、汗液、血液等)通过提取膜提取氨(NH3)，使得基本上生物样品中所含的氨(NH3)和铵(NH4 +)的重量都被作为氨(NH3)来测量。在一些实施方式中，这可便于液体(例如尿液，随其产生)的系列样品能够依次和接近连续地测量总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))浓度。提取膜可几乎将所有液体样品中的铵(NH4 +)化学或电化学转换成氨(NH3)。
在一些实施方式中，系统包括分析仪装置。分析仪可以与体液样品流体连通。分析仪装置可包括智能控制的样品调理和传递装置，提取膜(几乎将所有液体样品的铵(NH4 +)转换成氨(NH3)),传感室，和氨(NH3)传感器。智能控制的样品调理和传递系统可控制与提取膜接触的体液量，使得传感性能对于多次连续使用和一段时间维持不变。可用基于智能算法的智能编程阀门系统样品调理和传递系统，包括样品体积，时间，和传感器信号改变信息。
在一些实施方式中，样品调理和传递系统可包括信号饱和和漂移防控机制，其包括微控制致动阀系统。微控制致动阀系统可控制与分析仪装置接触的体液体积。微控制致动阀系统可具有配置为控制体液、头部空间气体和来自零位调整通道的气体传递的阀。样品调理和传递系统可至少由两个入口形成：与体液接触的采样通道和与零点调整材料接触的清除通道，其使系统记录基线。基线对于校正传感器信号是必要的。提取膜可位于与体液流体连通的区域和传感室之间，可配置成1)将至少一部分体液中所含的铵(NH4 +)转换成氨(NH3)和2)将转换的氨(NH3)驱入传感室。可在特定条件下用热预处理位于传感室内的氨(NH3)传感器，其可包括预校准算法来确保传感器在广泛的温度、相对湿度和压力条件下的性能。氨(NH3)传感器处理器可包括非瞬态记忆，储藏有当执行能使得处理器定量存在于传感室中的氨(NH3)量的指令。分析仪装置可基于传感室中存在的氨(NH3)的定量和随时间变化检测器官或组织功能中的改变，器官或组织损伤的存在，系统生物总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))生理学的改变，或其它身体过程，其中体液总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))水平改变。可任选地，系统还可包括用户界面装置。在一些实施方式中，氨(NH3)传感器可进一步配制成将传感室中存在的氨(NH3)的定量传递到用户界面装置。在一些实施方式中，用户界面装置可以配置成接收来自分析仪装置的传输，且包括显示器，其具有图形用户界面，配置成显示所接收的至少来自分析仪装置的传输。
在一些实施方式中，方法可在分析仪装置接受体液样品；通过位于与体液样品流体连通的区域和传感室之间的提取膜将体液样品中包含的至少一部分铵(NH4 +)转换成氨(NH3)；通过提取膜将转换的氨(NH3)驱入传感室；通过位于传感室内的氨(NH3)传感器测定存在于传感室内的氨(NH3)量；和如果存在于传感室内的氨(NH3)总氨水平改变，或对于个体在测量时超出正常或预期浓度或范围，检测改变的器官或组织功能，器官或组织损伤，影响体液总氨浓度的生理学改变，或其它体液总氨水平改变的身体过程。可任选地，方法还可包括将传感室内氨(NH3)重量传输到用户界面装置，其中用户界面装置还包括具有图形用户界面的显示器。可任选地，方法还包括在用户界面装置接收传感室内存在的总氨(NH3)量；和通过图形用户界面显示传感室内存在的总氨(NH3)量。
在一些实施方式中，测定肾功能的方法包括在第一分析仪装置上检测个体样品内总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))的水平的步骤。然后分析仪装置可将总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))的检测水平传输到第二用户界面装置。第二用户界面装置然后可将个体样品中总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))的检测水平与改变肾功能的诊断关联。关联可考虑个体样品中总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))的检测水平与正常个体中总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))的检测水平或个体先前样品的总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))的检测水平比较。
在一些实施方式中，非侵入装置可半连续检测液体中总氨(氨(NH3)和铵(NH4+))的浓度。非侵入装置可微型化，便于放置，并能自动传递数据以提供接近实时和/或半连续分析。在一些实施方式中，装置可用于在住院病人中使用留置导尿管自动化监测和迅速检测急性肾损伤(AKI)。另外，装置可用于检测肾氨生成和/或尿总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))中的改变，由以下原因导致：1)肾功能改变，2)急性肾损伤或衰竭，3)慢性肾病，4)肝功能中的改变，5)急性肝损伤或衰竭,6)慢性肝病(例如硬化),7)急性胃肠道出血，8)慢性胃肠道出血，9)遗传或先天代谢病，涉及或影响氨生理学，包括其生成，处理和/或排出(例如尿循环异常，有机酸尿，脂肪酸氧化缺陷导致的肉碱缺陷，和丙酮酸代谢缺陷),10)正常代谢过程的改变(例如蛋白质饮食后氨生产和排泄增加),11)由于代谢过程或疾病状态造成的急性或慢性系统酸/碱改变或失衡,12)由于呼吸过程或疾病状态造成的急性或慢性系统酸/碱改变或失衡,13)改变的有效循环体积，14)改变的肾血流，或15)肾血浆流动。
附图简要说明
图1显示了分析仪的设计图，其根据本公开内容测定流体的总氨。
图2显示了本公开内容一个方面的氨传感室的例子的示意图。
图3显示根据本发明的公开内容一个方面用于来自体液的氨(NH3)检测的传感器图。
图4显示了根据本公开一个方面的吸光度改变的图。
图5显示了图片，其中氨的传感器中吸光度改变(A图)，氨传感器的装配图(B图)，接触氨前吸光度的改变图(C图)，和根据本公开内容一个方面的传感器装配图(即杂合传感器)(D图)。
图6显示了本公开一个方面的氨传感器的特异性(图A)、准确性(图B)、可逆性和时间响应(图6)，和传感器寿命和稳定性(图D)。
图7显示了根据本公开的一个方面的氨传感器图片和示意图。
图8显示了用本公开的一个方面的氨传感器(即杂交传感器)和参照方法：离子选择电极进行的分析图。
图9显示了接触氨后来自氨传感器的图。该图显示了与本公开的一个方面相关的光电二极管信号，作为传感光电二极管和参比光电二极管操作。
图10显示了与本科的传感器基材相关的实验数据图。
图11显示了本公开一个方面的总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))的一体化分析仪的示意图。注意光学色彩检测仪未显示.
图12显示了与本公开一个方面相关的氨传感器信号图。
图13显示了本公开一个方面的氨传感器的校准图。
图14显示了本公开一个方面的总氨分析仪装置(CODA)评估的实验数据图，显示选择性和对连续样品分析的响应。
图15显示了本公开一个方面的总氨分析仪装置(CODA)评估的实验数据图，显示总氨(作为氨(NH3))输出，和装置的准确性。
图16显示了本公开一个方面的实验数据的图，显示了氨传感器的稳定性。
图17显示了本公开一个方面的实验数据图，显示分析仪(CODA)的真实体液分析和参比方法(离子选择电极(ISE))。
图18显示了根据本公开的一个方面，尿片中的传感器制备，在所制备的尿片插入物中检测尿氨。
图19显示连续监测生物样品中的氨的示例CODA的组件。
图20a–20o显示了化学提取膜的一个例子和不同变量(例如孔隙率、边界条件，样品中的初始NH4 +，和几何学)如何影响提取膜中碱性物质的浓度概貌。
图21a和21b是第一轮(图21a)和第20轮(图21b)后化学提取膜中截面浓度的模型结果。
图22a和22b显示了提取膜和整体传感器对于复杂体液的分析性能。
图23显示了在氨基酸干扰情况下参照酶法对三种样品测量的氨结果。
图24证实了可定量一般传感器灵敏度能够实现定量氨的无校准策略。
图25显示了从37.6mM到3.6mM NH4 +的连续测量。
具体实施方式
本文所述系统和方法的一些实施方式包括无线、固态和便携的连续总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))传感和定量装置。除了其它可能的应用，医疗护理提供者能使用本文所述的系统、方法和装置，比先前常规系统可能的更快更准确地可靠测量生物样品中的总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))。在一些实施方式中，本文所述的系统、方法和装置能在5秒内测定总氨(氨(NH3)和铵(NH4+))的精确浓度并将数据无线传输到其它装置。在一些实施方式中，无线传输可用进行。在一些实施方式中，本文所述的系统、方法和装置可包括提取膜，氨(NH3)传感器，(其包含疏水材料例如聚四氟乙烯(PTFE)基材，其中浸渍有pH指示剂例如靛酚蓝)，指示剂最大吸收波长的发光二极管(LED)，和光电二极管，其配置成测定氨(NH3)接触后吸光度的改变。另外，具有在指示剂不吸光处的不同波长的LED可配置成对应于光电二极管以产生第二读数，能够进一步校正传感器信号漂移。光电二极管将传感器的颜色转换成电信号，其可传递(有线或无线)到智能装置用于读数。所述系统、方法和装置与常规系统相比可显示高灵敏度、高特异性、迅速可逆性、和迅速响应时间。
如上所述，尿总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))可用作急性肾损伤(AKI)和其它生理条件和疾病的生物标志物。本文所述的系统和方法可用于检测尿或其它生物液的总氨(氨(NH3)和铵(NH4+))和/或尿的头部空间或其它生物液头部空间中的氨(NH3)气。生物液可包括一种或多种全血、血浆、血清、细胞内液、细胞间液、肠液、淋巴灌洗液(淋巴)、汗液、尿液、胸膜液、心包液、腹膜液、胆汁(胆)、粪便、脑脊液、滑膜液、唾液、痰、鼻液或眼液。
如下文将要讨论的，本文所述的系统和方法可包括分析仪装置。分析仪装置在本文中又称“比色光电动态分析仪”(或简称“CODA”)，可使用非常少量的尿或体液提供实时或连续尿总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))。分析仪装置可使用嵌有基于pH染料的氨(NH3)-敏感传感探针的传感器。与传统的检测人体生物液的方法(直接检测血液或尿中的铵(NH4 +))不同，分析仪装置的传感室可通过在测量前使生物液(或体液样品)接触碱，将液态铵(NH4 +)转换成气态氨(NH3)来检测和测量尿头部空间内的氨(NH3)气。
现在参考图1,提供了检测生物液(例如尿等)中的总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))的系统示意图。如图1所示，可穿戴分析仪可包括分析仪装置100，其与用户截面装置102无线通信。在一些实施方式中，分析仪装置100可包括提取膜104，氨(NH3)传感器106,光电二极管108,发光二极管110,微控制器112,发射器/接收器114,柔性印刷电路板116,和/或柔性电池118。提取膜104可配置成与生物液样品例如尿液或生物液样品120的头部空间流体连通。
在一些实施方式中，提取膜104可位于与体液流体连通的区域和传感室(包含氨(NH3)传感器106)之间。提取膜104可配置成将体液中的至少一部分铵(NH4 +)转换成氨(NH3)并将转换的氨(NH3)驱入传感室。如下文进一步所述，在一些实施方式中，提取膜可包括分配层，碱层，疏水层和指示剂层。分配层可配置成将体液样品沿提取膜分配。碱层可配置成将体液样品内的至少一部分铵(NH4 +)转换成氨(NH3)。在一些实施方式中，碱层可包括有机氢氧化物和/或氢氧化钠。疏水层可配置成从体液样品中滤出转换的氨(NH3)并将转换的氨(NH3)驱入传感室。在一些实施方式中，疏水层可包括聚四氟乙烯等。指示层可包括溴酚蓝，一种基于植物的pH指示剂(例如花色素苷)或其它合适物质。指示剂层可配置成响应体液中氨(NH3)气的量和/或浓度和/或接触或与碱层作用而从液体铵(NH4 +)中提取的氨(NH3)改变颜色。
在一些实施方式中，氨(NH3)传感器106可包括比色纳米复合物传感器，其使用复合物传感纳米材料在传感区域106A上和参比区域106B上(无传感探针)检测氨(NH3)以评估吸光度颜色改变。在一些实施方式中，吸光度计算成传感区域的信号除以参比区域信号的负对数。发光二极管110和光电二极管一起可形成检测单元(或杂交传感器)，如下所述。氨(NH3)传感器处理器还可包括处理器，其具有非瞬态记忆，储藏有当执行能使得处理器定量存在于传感室中的氨(NH3)量的指令。
如下进一步详述，氨(NH3)传感器可包括四个光电二极管：位于传感区域106A中的两个传感光电二极管，和参比区域106B中的两个参比光电二极管。两个发光二极管可配置成对指示剂层照明。在一些实施方式中，发光二极管可发射红光。在一些实施方式中，光源和光检测器可配置成使用CMOS芯片(相机)。
氨(NH3)传感器106可对传感室中存在的氨量进行如下定量：基于来自第一光电二极管的信号和来自第二光电二极管的信号计算指示剂层的吸光度指标，和通过将计算出的吸光度指标与一个或多个指示吸光度和氨(NH3)浓度之间的关系的参比值比较，将吸光度指标转换成氨(NH3)的可定量数量。另外，可从LED和设计成在一波长处记录传感信号的相应光电二极管进一步校正吸光度信号，该波长是指示剂没有光吸收的波长(最小吸光波长)，例如高于675nm的波长。
在一些实施方式中，用户界面102可存在于计算装置上。计算装置可载于检测系统，或在外部装置内。机载计算装置可配有显示器。在外部装置中，用户界面102可包括一个或多个软件应用，其可从分析仪装置100获得数据，并产生一个或多个报告显示在用户界面102的图形用户界面上。产生的报告可要求一个或多个分析计算对分析仪装置100获得的数据的表现。计算装置可以是便携装置，例如平板电脑(如苹果iPad,三星Galaxy平板等),智能手机(例如苹果iPhone,黑莓手机，安卓手机等),智能手表(例如苹果手表等),个人数据助手(PDA),个人电脑装置(PCs；通过网络浏览器和可安装的软件)，和/或其它类似装置。计算装置可与分析仪装置导线连接或通过网络，例如局域网(LAN)、万维网(WAN)、数字用户线路(DSL)，无线网络(例如3G或4G网络)或其它等价手段通信连接。图1显示了通信配置。
计算装置可包括处理装置、内存、数据储存装置和通信界面。组件可彼此通过数据和控制总线通信。处理装置可包括(但不限于)微处理器，中央处理单元，专用集成电路(ASIC),现场可编程门阵列(FPGA),数字信号处理器(DSP)和/或网络处理器。处理装置可配置成执行处理逻辑以进行本文所述的操作。一般处理装置可包括任何适合特定目的的处理装置，其用处理逻辑特别编程，以执行本文所述的操作。
存储器可包括例如(但不限于)至少以下之一：只读存储器(ROM),随机存储器(RAM)、闪存、动态RAM(DRAM)和静态RAM(SRAM),用于储存处理装置可执行的计算机可读指令。一般存储器可包括任何合适的非瞬态计算机可读储存介质，储存处理装置可执行的计算机可读指令，以进行本文所述的操作。在一些实施例中，计算机装置可包括两个或多个存储器装置(例如动态存储器和静态存储器)。
计算装置可包括通信界面装置，用于与其它计算机直接通信(包括有线和/或无线通信)，和/或与网络通信。在一些实施例中，通信装置可包括显示器装置(例如液晶显示器(LCD)、触敏显示器等)。在一些实施例中，计算装置可包括用户界面(例如字母数字输入装置，光标控制装置等)。
在一些例子中，计算机装置可包括数据存储装置，其储存用于进行本文所述的任一或数种功能的指令(例如软件)。数据储藏装置可包括任何合适非瞬态计算机可读存储介质，包括但不限于固态存储器，光介质和磁性介质。
如图1，分析仪装置100可具有不同配置。例如图1C中，描绘了分析仪装置100的管式版本。在分析仪装置100的管式版本中，无线柔性印刷电路板116配置成具有柔性电池118和位于无线柔性印刷电路板116下方的柔性显示器。配置分析仪装置100的管型版本，使得提取膜与尿在管中液体接触。在图1C中，分析仪装置100与导尿管或收集袋中的病人尿液串联。
在一些实施方式中，为了缓解分析仪装置的污染，传感器表面可位于与尿液流动平行的方向，以避免尿固体的沉积(见图1C)。
在一些实施方式中，包括亲水修饰连接器壁以增强连接器和膜的润湿，以缓解由于分析仪插入导尿管而使样品堵塞膜。另外，本文所述的系统的一个实施方式可使用来自JacoTM的无渗漏标准管线配件从而不存在尿液渗漏。
另外，如图1D所示，分析仪装置100的粘性形式可用于将装置100与尿片或皮肤粘合，使得提取膜104与尿液或汗液接触。
在一些实施方式中，分析仪装置100可对范围为2ppm到1000ppm的氨(NH3)气浓度提供特异性快速响应和准确的测量(对应于液体中0.1mmol/L到50mmol/L铵(NH4 +))。氨(NH3)传感器106可以对氨(NH3)高度选择性，尤其考虑到尿头部空间内数量众多的干扰物。如下所述，根据本发明的方法和系统装备的传感器106可在长期采样中显示良好的重复使用性，实现医学应用的每日使用。因此，如与商用参考方法(ISE电极)测量值比较所验证的，分析仪装置100可能准确监测尿中的总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))水平和/或从尿液提取的氨(NH3)气，如下在实验部分进一步所述。在一些实施方式中，氨(NH3)传感器106可以是可持续的，可至少持续10周。如下所述，传感器106合成过程可以是简单的，并易于重复。另外，分析仪装置100可与智能装置无线连接，因此提供住院病人、离院病人的测量或个人健康监测的适用性。
在一些实施方式中，分析仪装置100可以特别适用于医院或救护车环境。如上文和图1所讨论的，分析仪装置100可包壳可置换外壳，其包含组合的提取膜/传感器和用于检测氨(NH3)的光电组件，信号调谐，和与用户界面装置的无线通信。用于数据采集、信号处理算法，显示、传递的软件和用户界面可包括在分析仪装置100和/或用户界面102中。
在一些实施方式中，体液样品(例如尿液或汗液)可转移到提取膜/传感器匣(可替换匣)上，以提取氨(NH3)。然后提取的氨(NH3)可与匣的比色传感器作用，相对于氨(NH3)浓度改变其颜色。包括一个或多个信号处理算法的软件然后可测定氨(NH3)浓度。在一些实施方式中，尿液或汗液的总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))的排出率可通过了解提取的氨(NH3)浓度和液体pH,和/或液体流速确定。在一些实施方式中，尿液、皮肤头部空间或汗液的总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))的排出率可通过了解提取的氨(NH3)浓度和液体密度、比重、渗透压或渗透压确定。在一些实施方式中，可自动或系列进行测试，每隔几分钟进行测试。然后数据可自动从分析仪装置100传导用户界面102，在此处理数据并显示成图像。
例如，用户界面102可显示尿液总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))或氨(NH3)浓度或尿总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))或氨(NH3)排出速率随时间的改变。用户界面102可配置成由护理人员、患者等周期性检查。在一些实施方式中，分析仪装置100或用户界面102可以鉴定尿总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))浓度和/或排出率中的突然或出乎意料的改变，从而触发自动警报，能尽可能快地通知医疗提供者相关的关联的健康或代谢状态变化，这些改变导致尿总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))参数的改变(例如可能的急性肾压力或可能的急性肾损伤(AKI)事件)。总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))浓度和/或排出率原先的测量值可储存在数据库中，用于比较。
如上所述，组合提取膜/传感器基于测量氨(NH3)的比色传感器和提取膜，其都装配在同一基材/元件上从而检测原理可规模化或小型化(如图1和5所示)。具有碱缓冲的提取能力的提取膜尺寸可以是厘米或下至毫米级。在一些实施方式中，提取膜可配置成在pH相等或高于10的情况下，根据Henry稳态分配行为从铵(NH4 +)提取氨(NH3)至气相。比色组件可配置成检测每单位面积光吸收，从而使得灵敏度决定于每单位面积的结合位点，而非总传感面积。换言之，本文所述的系统和方法可使得组合提取膜和/或传感器尺寸规模化，而不牺牲提取质量、灵敏度和检测单元。传感器选择方法是低成本的，具有高性能柔性光电组件例如LED和光电二极管(PD)(见图5D)。
我们现在参考图2，其显示了根据本公开的一个方面的氨(NH3)传感器示意图。如所示，传感室可包括红光发光二极管110，其用于对与流动方向平行的传感区域106A和参比区域106B照明。光电二极管108可置于传感106A和参比区域106B下方。可将目标气体引入传感室，其中其与传感器接触，后者显示与目标气体中氨(NH3)的浓度成比例的颜色变化。光电二极管108可装载印刷电路板上，配有电阻以获得光电二极管信号灵敏度。通过使用Beer法则，可用传感和参比区域之间的信号必的负对数通过吸光度确定氨(NH3)气浓度。
我们现在参考图3，其显示了根据本公开的一个方面的液体总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))的分析仪匣。如图1所示，分析仪装置100可与用户界面102无线通信。也可使用有线通信。另外，如图3所示，传感区域可以对氨(NH3)浓度敏感。在图3前或后部，显示了接触氨(NH3)后传感区域106A中的颜色改变。
现在参考图4，其显示了根据本公开一个方面的吸光度改变。显示了接触氨(NH3)前后JAZ分光光度计的传感室获得的传感器吸光光谱改变。如所示，传感器具有600-630nm之间的最大吸光波长范围。氨(NH3)的传感器最大吸光度在600-630nm之间，最小吸光度波长高于675nm。
我们现在参考图5，其显示了根据本公开的一个方面的液体总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))的示意图和装配图。图5A显示了包括在提取膜的指示剂层内的溴酚蓝(BPB)的纳米复合物传感器。如图5A所示，接触氨(NH3)后传感元件可改变颜色。传感元件可由BPB的化学选择纳米晶体制成，其沉积在多孔疏水基材上，提供对氨(NH3)的快速可逆响应。传感器制备过程如图5B所示。如所示，传感器执照过程可包括层压和激光切割过程。图5C说明了接触氨(NH3)过程中的传感器吸光谱。显示了630nm的最大吸光波长。图5D显示了如图5B所示的层压过程的传感器组件(称作杂交传感器)。该传感器组件的示意图说明了同时在最大和最小吸光波长处检测的光电组件。
如图5A和C所示，氨(NH3)传感器的纳米复合物可用作为分子探针的pH指示剂(例如溴酚蓝BPB)制造。可使用任何合适的其它pH指示剂。在一些实施方式中，比色传感器基材可用定制的或市售(例如聚四氟乙烯(PTFE))膜制造，其浸渍在BPB(一种比色传感试剂)溶液中，在沉积在基材上时形成纳米晶体。改性PTFE基材然后可在25℃处干燥。该过程可使分子探针(BPB)在PTFE上形成纳米晶体结构。在一些实施方式中，这决定了分析物氨(NH3)的关键或快速反应。在一些实施方式中，可使用分子探针快速和选择性检测来自尿液或皮肤头部空间的氨(NH3)。可筛选和研究不同的化学品与基材制备方法的组合，如下根据实验讨论。在一些实施方式中，用于固定化BPB(PTFE)的多孔疏水基材不仅可促进快速氨(NH3)反应，还可促进可逆反应，因为基材不能保留周围水，因此避免了氨(NH3)的永久溶剂化。如所示，得到的纳米复合物在尿液/汗液干扰物分子存在下显示了快速和高反应性纳米晶体(<200ms)(见图5C和6C)。
在图5D中，用其主要组件描述了结构化的传感器。主要组件包括间隔顶部的层压膜，层压膜和间隔位于传感器顶部。另外，提取膜可以与传感器或传感室物理分离。另外，组件可以有进料分配器，其与生物液(即尿液、汗液)直接接触。图示部件可用掩膜层通过图5B所示的层压过程整合入传感器匣。层压元件可形成单一组件，其装配入具有光电元件的传感室，如图5D和图1A所示。可电捕获光电元件产生的信号，并用校准数据处理。然后可将数据有线或无线传递给用户界面102。然后可随时间图像显示数据，显示体液总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))浓度和/或排出率的趋势。在一些实施方式中，可将体液总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))浓度和/或排出的迅速改变的自动化警告信号发送给主治医师，以提醒他们改变的代谢状态和/或可能的有害条件。
设计具有整合柔性电子器件的匣，以适应管型系统或粘性条，其可以由用户“即插即用”，如图1C和1D中所示的两种分析仪装置构型所示。在一些实施方式中，可将LED和PD置于柔性印刷电路板(PCB)上，尽可能靠近传感器匣以估计聚焦光学器材的需求，从而减少尺寸和成本(见图5A和D)。
LED和PD可用于反射模式。为了消除传感器漂移信号，可使用两个LED。分析仪装置100可形成一体化单元，其适合形成管线或粘性条。在两种可穿戴分析仪形式中(见图1C和D)，在柔性PCB中装有电子元件(包括光电元件)、微控制器、来自小薄膜柔性电池(例如BlueSpark Technologies Inc.)的电源、小型显示器、电源开关和低能量柔性PCB可具有一个微控制器，用于控制和读取比色传感器信号，信号收集的一般功能，嵌入显示器的最小数据处理(如果用作即时总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +)浓度)的一个选择),以及通过/>传递。在一些实施方式中，整个所述组件可置于便携、功能性和人体工程学设计的圆滑外壳中。
在一些实施方式中，为了消除氨(NH3)传感器由于温度、机械操作、电子元件稳定性等的随时间的基线漂移，可配置传感器具有两个相同传感区域和两个相同参比区域。每对传感和参比区域可用LED照明。LED可具有不同波长。一个LED可具有630nm的波长，可用于捕获传感探针的最大吸光改变(最大吸光度)。第二个LED可具有不吸收波长(例如700nm)，用于捕获传感探针的基线最小吸光(最小吸光度)、吸光度的差异：###吸光度＝最大吸光度-最小吸光度，可用作传感器信号。使用两种波长校正了传感器系统中基线的额外漂移(见图5D)。
另外，还如图5D所示，为了消除LED灯强度的波动，在一些实施方式中使用单一LED对传感和参比区域照明。传感探针的吸光读数可如下计算：吸光度＝-log(传感区域读数/参比区域读数)。
现在参考图6，显示了特异性分析(A)、氨(NH3)检测准确性(B)、可逆性和响应时间(C)和传感器寿命(D)。
如图6A所示，传感器可配置成对氨(NH3)特异性，但对其它物质不反应。
另外，如图6B所示，提取膜和氨(NH3)传感器组件可显示对检测氨(NH3)有高灵敏度，范围为十亿分之几(ppb)到百万分之几(ppm),的氨(NH3)检测，以及当与参照的酶法或离子选择电极等商用方法比较时具有高度准确水平。例如，如图6B所示，校正系数(r2)＝0.998，88％准确率和2％误差(95％置信区间)。
图6C显示了传感器的可逆性和时间响应。描述了传感器区域对循环接触高ppm和低ppm的氨(NH3)随时间的电压响应。
图6D显示了接触氨(NH3)水平24小时后传感器灵敏度(吸光度对浓度)。如所示，传感器在预调节后显示了可重复使用性。预调节可包括将分析仪装置置于45℃中2周。这可使得元件牢固固定在支撑基材上，并适应严酷运输和操作使用条件。与该测试相关，在高度浓缩的甘氨酸缓冲苯乙烯/PTFE膜(用有机氢氧化物固化)上在pH＝10时进行氨(NH3)提取。
在一些实施方式中，如图7所示，分析仪装置可进一步包括温度传感器120。所示分析仪装置配置成与皮肤接触，以测定汗液中的总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))。在一些实施方式中，温度传感器120可设置在组件传感器表面旁侧，以确定组件传感器的原位温度，提供由于温度改变对氨(NH3)水平读数的校正。另外，图7和图1D中所示分析仪装置的实施方式可包括粘性层，其提供对皮肤头部空间区室的气密密封。
在一些实施方式中，分析仪装置可包括一个或多个传感器，用于以下之一：液体pH,液体密度，液体比重，液体渗透压，液体温度，氧(O2)分压，二氧化碳(CO2)分压，氮(N2)分压，钠(Na+),钾(K+),氯(Cl-),碳酸氢盐(HCO3 -),钙(Ca2+),镁(Mg2+),磷酸离子(包括H2PO4 -,HPO4 2-,PO4 3-),肌酸,尿素,尿酸,胱抑素C,氨基酸，肾小管刷状缘酶,白蛋白，Tamm-Horsfall蛋白,胰岛素,皮质醇,可的松,肌酸,乳酸,环AMP,嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL),肾损伤分子-1(KIM-1),胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP7),和金属蛋白酶2的组织抑制物(TIMP2)。分析仪装置可包括流式传感器，配置成测定液体总体积和/或液体产生速率。在一些实施方式中，液体产生速率可表示成尿液体积单位/单位时间。
在一些实施方式中，分析仪装置100还可包括一种或多种信号处理算法，配置成处理来自传感器的原始数据并对于传感器内的任何记忆效应校准。在一些实施方式中，当进料溶液的浓度迅速改变时，信号处理算法可用于任何传感器内的记忆效应。
生物样品中总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))的测定具有传统存在的技术考验。没有一般测定的尿总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))和/或铵(NH4 +)浓度，医生已被训练成计算和使用有缺陷的间接指标(即“尿阴离子缺口”)以估计尿样中总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))和/或铵(NH4 +)的浓度。然而，更可靠的确定血液、尿液和其它生物液(例如呼吸、汗液)中的总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))水平的方法可以在一些临床环境中更为有益。肾总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))生产(即肾氨生成)中的动态变化是由酸碱平衡的系统条件，钾平衡等引起的；因此，对于酸碱或钾失调敏感的病人(即病重的住院病人)中尿总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))水平的增强实时理解将增加即时临床知识，并能有利作为迅速改变(和否则认识不足或未认识)的系统条件的早期警告信号。由于肾脏和肝脏适应症中对于总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))平衡的复杂作用，这些器官的疾病可产生体液总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))水平的迅速改变。例如，急性肝功能障碍或失代偿与血浆总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))水平的升高有关，而急性肾功能障碍与尿总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))的迅速减少有关。在院外病人中，系列监测生物样品(包括呼吸、汗液、血液和尿液)的总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))水平能提供总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))基线水平，如有违背则是在具有重症肝病的患者中可能存在的肝失代偿的强有力的预测信号，或存在肾功能失调的预测信号。在住院病人中，可监测具有高肾损伤风险的留置导尿管病人中尿总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))浓度或排出率的迅速改变，作为肾组织压力或急性肾损伤的第一个征兆。利用该技术能实现急性肾损伤的迅速鉴定(与迟缓的常规标志物包括血清肌酸的数小时或数天相比，仅需几分钟)。在这些情况下，可比起现代医学实践中如今存在的方式更迅速和更个人化地采取改善潜在器官压力或功能失调的特殊处理。因此，本文所述的用于检测总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))的系统和方法可适用于临床。
在一些实施方式中，本文所述的系统和方法可改善经历急性肾损伤(AKI)事件的住院病人的健康结果和减少其相关医护费用。在具有留置导尿管的住院病人中，本文所述的系统和方法可连续监测AKI和在如果和当发生可疑的AKI事件时自动对医疗队成员发送信号。先前研究已显示当更迅速发现AKI事件时，可改善病人的结果。
在一些实施方式中，本文所述的系统和方法可辅助临床研究人员在人中测试新的AKI治疗法。缺乏迅速诊断AKI(在受控的实验室背景下的动物模型外)的能力严重阻碍了大部分(如不是全部)过去在人对象中对于AKI治疗研究的常识，并在临床上严重阻碍了AKI护理。这至少部分由于在人研究群体中测试的新疗法往往超出了理想治疗窗口，在报道的研究中一些是在已知AKI事件发生数日后采取的。感兴趣的是，许多新的治疗在AKI的时间精确已知，药物在AKI事件发生后迅速施用(即90分钟内)的动物实验中显示高度希望。在临床上，不了解AKI的时间是由于：1)往往不存在症状和迹象，2)目前标志物大大延迟(即数小时或数日)，和3)还未开发鉴定急性肾压力和/或新生AKI的最早时刻的检测系统。使用合适的测试，在动物AKI模型中已显示显著希望的新治疗法之一将在容易预期的未来临床实践中找到一席之地，其中人AKI可迅速检测，例如使用本文所述的系统和方法。
本文所述的用于检测液体中总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))的系统和方法还可用于生理研究，其中肾氨生成和/或肾总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))排出迅速改变。另外，本文所述的系统和方法可用于检测医疗条件，其中目前诊断工具有限，尿总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))改变可与疾病发生或活性相关。这些条件包括但不限于：1)肾功能改变，2)急性肾损伤或衰竭，3)慢性肾病，4)肝功能中的改变，5)急性肝损伤或衰竭,6)慢性肝病(例如硬化),7)急性胃肠道出血，8)慢性胃肠道出血，9)遗传或先天代谢病，涉及或影响氨(NH3)和/或铵(NH4 +)生理学，包括其生成，处理和/或排出(例如尿循环异常，有机酸尿，脂肪酸氧化缺陷导致的肉碱缺陷，和丙酮酸代谢缺陷),10)正常代谢过程的改变(例如蛋白质饮食后氨(NH3)和/或铵(NH4 +)生产和排出增加),11)由于代谢过程或疾病状态造成的急性或慢性系统酸/碱改变或失衡,12)由于呼吸过程或疾病状态造成的急性或慢性系统酸/碱改变或失衡。
在一些实施方式中，本文所述的系统和方法可包括“即插即用”的可逆连续使用和迅速响应组件传感器匣，具有提取膜和比色传感器的特定组合。
在一些实施方式中，本文所述的系统和方法还可用于基于特定光电系统的信号处理系统，其具有两种波长和内建机制以抵抗漂移(内建传感和参比区域，以及温度传感器)。
此外，本文所述的系统和方法可适用于工业应用，例如在废水，如地下水排放，再生水、工业废水、卫生废水和油和气井产生的水中总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))的测定。
实施例
给出以下实施例以说明本公开的示范性实施方式。然而应该理解的是本公开不局限于这些实施例中所述具体病症或细节。
实施例1：分析仪装置的现场表现
测试根据本文所述系统和方法建立的分析仪装置对真实人尿样品的响应，并与离子选择电极法比较。评估的尿样来自一餐(奶昔)摄取1g蛋白质/kg体重的对象。在用餐后，每隔一小时分析样品，进行数小时。离子选择法需要在分析每个样品前进行两点校准。对于分析仪装置，在整个实验分析中仅需一个组件传感器。参照方法和分析仪装置组件传感器都渲染结果，相关性接近1，如图8所示。该实施例说明使用单个传感器的分析仪装置对于人尿的真实样品能够与参比方法相似地表现，该实施例还重新确证了在一天之内重复使用数次传感器的成功表现。
实施例2：传感器制备
在一个实施例中，本文所述的氨(NH3)传感器是基于来自Sigma-Aldrich的溴酚蓝(BpB)构建的。将传感器基材浸在BpB溶液中合成传感器。溶液中的传感器基材接着用Scientific Industries Vortex Genie 2涡旋10分钟，室温放置干燥5分钟。为了测试基材对检测灵敏度的影响，用5种不同传感器基材构建了传感器，包括：聚偏二氟乙烯(PVDF)[孔径:0.1μm和孔隙率:80％]，来自Omniporetm；聚四氟乙烯(PTFE)/聚乙烯(PE)[孔径:0.2或0.45μm]，来自Sterlitech；疏水PTFE[孔径:10μm]，来自Interstate Specialty Products；亲水PTFE[孔径:0.1和孔隙率:70％]，来自OmniporeTM；以及Whatman 1号滤纸[孔径:11μm]。将传感器基材切割成长方形(2.7cm*1.2cm)并层压，使其匹配分析仪装置的传感室，可任选地称作比色光电动态分析仪(CODA)。构建的传感器的一部分密封在黑色MylarTM袋中，45℃放置2天，以测试其性能稳定性。
实施例3：分析仪装置制备
分析仪装置或比色光电动态分析仪(CODA)根据本文所述的系统和方法构建。分析仪装置包括水平流动通道，其通过传感室，后者在传感器顶部具有一盏红色LED和传感器下方的4个光电二极管(传感/参比对和传感/参比后备对)。将目标气体引入传感室，其中其与传感器接触，后者显示与目标气体中氨(NH3)的浓度成比例的颜色变化。光电二极管(由Vishay Semiconductor Opto Division制造)固定在PCB上，具有5MΩ电阻以获得固定二极管(PD)信号灵敏度,其与蓝牙单元联合，从而能向安卓手机传送信号。建立了一个应用以提供用户界面来显示PD在0-3V范围内的信号读数。传感器包括参比区域和传感区域。当传感器在室内，测得参比和传感区域的背景响应在1.2V左右。一对PD同时并连续阅读参比和传感区域每0.2秒的响应。
图9显示了实施例3的结果，特别是接触氨(NH3)前后传感器信号的改变。使用传感器装置，用(a)4种不同PVDF传感器检测2ppm氨(NH3)和(b)4种不同PTFE传感器检测40ppm氨(NH3)测定传感器的可复制性。4种不同的基材显示相似的信号响应。PTFE响应信号比起PVDF基材有更高的噪音。
基于比尔定律计算吸光度，即取传感区域(S传感)除以参比区域(S参比)的负对数，如下公式1所示：
用激光切割器(通用激光系统)将PTFE和PVDF传感器切成长方形，然后用FellowesJupiter125层压机层压。通过将测定的吸光度改变对样品已知浓度作图，对2-1000ppm浓度范围的氨(NH3)建立PTFE的校准曲线。
为了确保传感和参比区域的PD读数之间没有干扰，进行交互作用(cross-talking)测试。在该测试中，用厚黑墨水遮蔽光线来单独遮蔽参比区域或传感区域。该测量进行30秒，以检查是否响应对于被封闭的区域为0且不影响未封闭的传感区域。交互作用测试结果显示于表1和表2。
表1.PVDF传感器基材的交互作用测量表
表2.PTFE传感器基材的交互作用测量表
对于两种掩蔽基材，交互作用测试显示极小的信号改变(对于传感区域<0.1％，对于参比区域<15％),其在传感条件下无显著重要性，可通过在PD之间建立厚屏障或减少传感器与检测器之间的距离进一步改善。
实施例4：光电仪器
用来自Ocean Optics的JAZ分光光度计(JS)进行不同传感器材料的灵敏度测试，以及接触氨(NH3)前后的光谱测定。图10表示JS测量装置的示意图。光纤在室顶部，而钨光源在室底部。气体从左侧管流入并通过右侧管释放到环境中。不同材料合成的传感器在接触10ppm氨(NH3)180秒钟后的响应由JS测定。PVDF与其它材料相比显示了卓越的吸光响应。
将滤纸切成圆形以匹配JS传感室。整合有氨(NH3)提取膜的氨(NH3)传感器用于光谱测量。传感器和流动液体传递样品到要测量的气体的示意图如图11所示。提取膜/传感器组件由五个部分组成：1)分配层(例如滤纸)，其确保液流均匀分散；2)碱化膜层(例如PE膜，其浸润有40uL的2M NaOH溶液)，其从样品提取氨(NH3)；3)聚四氟乙烯(PTFE)膜，其防止液流达到指示剂层；4)指示剂层(浸有溴百里酚蓝)，其与提取的氨(NH3)反应；和5)胶带制成的掩膜，其保护传感探针。将合成的尿进料(铵(NH4 +)溶液，含有其它离子模拟尿:NaCl,KH2PO4,CaCl2,MgSO4)注入整合的氨(NH3)传感器膜顶部。JS定量样品中的氨(NH3)水平。氨(NH3)传感机制如下进一步所述。
分配器将样品进料均匀分布。碱层将液体中的铵(NH4 +)转换成其共轭碱，氨(NH3)。PTFE膜基于膜的疏水性选择性过滤氨(NH3)气。氨(NH3)传感器具有指示剂，其基于接触多少氨(NH3)气从黄变蓝。
实施例5：光电传感器信号
如上所述，溴酚蓝(BpB)用作氨(NH3)检测的比色传感探针。BpB溶液当接触小于3的pH水平时，具有黄/蓝色，当接触大于4.6的pH时具有蓝色。铵(NH4 +)(酸)和氨(NH3)(共轭碱)之间的酸碱平衡由整体反应中的溶液pH确定。氨(NH3)在室温下具有1062kPa的蒸汽压和9.25的pKa。生物学上相关的pH条件在NH4 +/NH3平衡的pKa以下。例如，在相对高的pH为8的人尿中，仅6.6％的总NH4 +/NH3以NH3(气体)存在。由于生物液pH(例如尿液)的动态性质，以及尿NH4 +对尿NH3的可变比例，需要碱溶液来将液体样品pH提高到大于约10，以确保NH4 +(液体)100％转换成NH3(气体)。氨(NH3)导致传感表面变得更加碱性，提高pH值而导致黄色向蓝色转变。通过用分析仪装置(CODA)定量颜色改变，我们能测定样品中产生的相应氨(NH3)浓度。
实施例6：气体样品制备-氨袋
用购自Calibration Technologies,Inc的100ppm和1000ppm校准氨(NH3)气稀释该研究中使用的氨(NH3)气体样品。用100and 1000ppm氨(NH3)校准气体制备实验室压缩空气中气体样品稀释物。用TOPSFLO的隔膜气泵(流速1.6LPM)在预定时间内将这些校准气体注入40L袋中。还将额外的洁净空气在受控时间内注入袋中，直到袋中的氨(NH3)浓度达到所需水平。操纵氨(NH3)气注射比空气注射的时间比(0.02-0.8)，制备目标氨(NH3)气浓度。另通过将5μL氢氧化铵(NH4OH)注入1L TedlarTM袋制备一个氨(NH3)袋，在环境温度下放置30分钟以验证传感器的校准曲线。
实施例7：气体样品制备-尿头部空间袋
加入0.3mL的10M NaOH至2.7mL尿样中预先调理尿的测试样品，以确保样品pH大于12。预调理的尿样然后加到4L TedlarTM袋中，用干燥空气清洗，直到袋充盈。将TedlarTM袋置于环境温度下30分钟，以确保尿中所有的铵(NH4 +)与袋反应，在转换成尿头部空间中的其共轭相氨(NH3)。该部分的研究对象获得亚利桑那州立大学研究审查委员会的批准(IRB方案#1012005855)。测试对象自愿加入，提供了书面知情书以参与研究。该研究的所有测试在2016年2月到2017年7月之间进行。对象饮用1g蛋白/kg体重的“ON高蛋白摄取者蛋白昔”并在饮用后定期排尿。收集尿样并立刻储存在-80℃冷冻室内用于以后分析。
实施例8：传感器检测程序
用氨(NH3)流动系统测试氨(NH3)传感器的灵敏度、可逆性和可重复使用性，该系统具有一个微瓣膜气泵(流速:1.6LPM),三通阀，一个40L空气袋，一个40L样品袋和传感室。每次将一个传感器置于传感室中进行测试。首先三通阀连接气袋几秒钟，使得传感器能够被空气净化，然后再与样品接触几秒钟。为了研究传感器对于不同样品接触时间的灵敏度，改变采样时间，包括1、5、20和180秒。接触氨(NH3)后，将阀切成使得干燥空气通过系统数秒钟，以测试传感器可逆性。
实施例9：结果和讨论-比色光电动态分析仪(CODA)波长的选择
基于在传感探针(BpB)上氨(NH3)接触引起的光谱改变选择分析仪装置(又称比色光电动态分析仪(CODA))光源的颜色。用浸有BpB的滤纸制成圆形传感器，置于JS仪器的传感室中，在接触氨(NH3)前后记录每个传感器的光谱。图4显示了基于BpB的传感器的分光光度变化，明显观察到在575-625nm范围内吸光度的显著增加。基于这些结果，选择LED色为红色，波长610nm。一旦选择了检测波长和传感器基材的第一次筛选，构建分析仪装置CODA，用于进行剩下的研究。
实施例10：结果和讨论-传感探针灵敏度
表3显示了嵌有BpB的不同传感基材的性质，图10总结了接触10ppm氨(NH3)气180秒后JS仪器中测试的传感基材灵敏度。传感器对氨(NH3)的灵敏度强烈依赖于基材性质。图10中的图像显示PVDF具有最高测量灵敏度，比其它测试的所有基材高约10倍。尿中正常总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))浓度范围通常大于6mmol/L,其在尿头部空间中产生(在铵(NH4 +)完全转换成氨(NH3)并提取氨(NH3)气后)在室温25℃时基于理想气体定律高于100ppm的氨(NH3)气浓度。PVDF的高灵敏度避免多齿使用传感器，因为在一次使用中传感器就迅速饱和。因此，探索了使用另一种基材，疏水PTFE监测尿氨(NH3)的灵敏度、特异性和可逆性特征，与PVDF比较。
表3.不同基材对氨传感器的性质
*这些材料相对更加亲水。
实施例11：结果和讨论-传感器相应的可重复性
图12比较了基于PTFE和PVDF支撑材料用于CODA的传感器吸光度响应。用每一种材料制备4个重复的传感器，置于CODA中。接着，传感器接触氨(NH3)180秒，然后再接触干燥空气60秒，以确定恢复。传感器显示了类似的响应特征，随着注入氨(NH3)吸光度升高，随着干燥空气的净化吸光度下降。PTFE基材的吸光度噪音比PVDF基材要高。
表4总结了传感器响应和净化后的传感器恢复百分数，其是恢复期吸光度改变对接触期吸光度改变的比例。传感器响应对于PVDF是0.64(a.u.)，标准偏差为0.02a.u.，对于PTFE是0.58a.u.，标准偏差为0.03a.u.，沿传感器基材的响应分散是5％或以下。重要的是，注意到即使PVDF与PTFE具有类似的可再现性，比较需要的氨(NH3)浓度较少(20倍稀释的氨(NH3)与PTFE产生了类似的回收百分数)。在真实尿产生的氨(NH3)浓度范围内使用PTFE的传感器应答的恢复性能使得PTFE对于进一步研究该传感器基材的分析性能是一种更有吸引力的候选物。因此在剩下的研究中，调查了PTFE传感器。
表4.再现性和可逆性分析
1结果是对于3分钟内检测2ppm氨(NH3)。
2结果是对于3分钟内检测40ppm氨(NH3)。
实施例12：结果和讨论-传感器对氨(NH3)的校准
如图13，对于PTFE传感器用CODA产生了两条校准曲线，使用5秒采样时间，氨(NH3)水平为2ppm到1000ppm。在第一条中，顶部校准曲线使用Langmuir模型，显示大于0.99的R2值。对于5秒采样时间，校准公式如下，其中AL代表Langmuir模型产生的吸光度，C代表对应浓度：
在另一条底部校准曲线中，校准曲线分成两个符合线性回归的范围：2-150ppm和150-1000ppm。两个测量范围显示大于0.98的R2值。校准公式如下，其中A1代表0-150ppm的线性模型产生的吸光度，A2代表150-1000ppm的线性模型产生的吸光度，C代表对应浓度：
(Mod)0.00131C+0.01027，对于0ppm＜C≤150ppm (3)
(Mod)0.0007C+0.19445，对于150ppm≤C≤1000ppm (4)
在一组不同的设置中，还获得了接触氨(NH3)1秒的吸光度改变的线性回归，并和接触5秒氨(NH3)获得的进行比较。用这些回归测试未知样品浓度，其获自氢氧化铵(NH4OH)与袋内空气混合物。表5显示了用传感器评估的未知浓度样品的结果，使用1和5秒样品接触，以及对应的校准曲线。两条校准曲线(来自1秒和5秒接触数据)对于所制备的未知浓度的氨(NH3)袋获得了相同浓度，表明了校准的自身一致性。另外，这些结果表明在每对光电二极管(PD1(传感)/PD3(参比)，示作PD1；PD2(传感)/PD4(参比)，示作PD2)之间的一致性，因为两对光电二极管得到同样的响应。
表5.用1秒和5秒采样时间在基于PTFE传感器中进行的校准获得的氨(NH3)浓度(ppm)输出
1-2分别从光电二极管1和光电二极管2获得的1秒校准曲线
3-4分别从光电二极管1和光电二极管2获得的5秒校准曲线
实施例13：结果和讨论-传感器对氨(NH3)的选择性
为了确证传感器仅对氨(NH3)有选择性，使传感器接触几种报道存在于尿头部空间内的干扰物(例如丙酮、2-丁酮、和二氯甲烷)。图14显示了传感器对氨(NH3)的选择性。即使具有较高浓度的干扰物(例如100ppm丙酮)，传感器仅对氨(NH3)具有显著响应。测试确认了传感器在尿头部空间样品的严酷环境中的选择性。
实施例14：结果和讨论-传感器可逆性和可重复使用性
健康成人每2-3小时可排尿(每天8-9次)。目前临床医学中定量尿中铵(NH4+)的方法包括要求病人收集24小时中全部排出的尿液。对于即时尿氨(NH3)或尿总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))测量还没有临床上使用的方法。图15上图显示了基于PTFE的传感器反复交替接触100ppm氨(NH3)和干燥空气1.2小时的吸光度响应。传感器重复使用60个检测循环，性能没有下降。从实际触发，临床应用5秒氨测定可每24分钟进行，以覆盖24小时监测，虽然也可使用更频繁的测试。
图15下图显示信号分析后和和使用校准公式连续测试的测定浓度。重要的是足以传感器需要5-7次接触的调理期。在该调理期后，浓度输出在整个多次接触氨(NH3)期间和对于相同浓度的检测事件都相当稳定。检测浓度误差小于20％，可通过CODA的更好接触进一步改进，其可减少环境光干扰。
实施例15：结果和讨论-传感器稳定性
为了测试PTFE传感器的稳定性，新鲜制备一组传感器，在合成后立即用于氨(NH3)测试。制备了一组相同的传感器，密封在黑色MylarTM袋中，并在45℃以上的对流烘箱中老化2周。根据老化方案(ASTM F1980),45℃2周相当于室温(25℃)老化2个月。两组传感器接触2、10、15和20ppm的氨(NH3)浓度。图16显示了新鲜和老化传感器之间的灵敏度比较。图16显示了全部数据和平均数据的线性回归。平均数据获得了0.0011a.u./ppm的斜率和大于0.99的R2。图16还显示了不同合成批次的另一组新鲜和老化传感器。新鲜和老化传感器的每个批次的膜的这些响应之间的t检验获得等于0.87的p值，表明无显著差异。这些测试确证了PTFE基材上的传感探针(BpB)在长期接触热时的稳定性，其与传感器应用和储藏相关。对于市售产品，需要在一段时间的热接触后保证传感器灵敏度，这可能在实际运输或储藏条件下发生。
实施例16：结果和讨论-对于尿样的传感器使用
为了确证CODA的可行性及其在实际条件下的传感器用途，进行尿样分析，从校准批次的传感器记录测量值。用Thermo Fisher Scientific的离子选择电极(ISE)[氨高性能离子选择电极(no.9512HPBNWP)作为氨(NH3)检测的参照方法。首先要求对象排尿，然后喝蛋白质昔。饮用蛋白质昔前后0、0.5、2.5和3.5小时收集对象尿样。在测量之前，这些样品储存在-80℃。接着，用ISE电极测量样品然后用CODA测量。图17上图代表了一个对象测量值的例子。还在文献中发现了使用SIFT-MS的类似结果。图17下图显示了CODA和ISE法评估结果的相关图。发现了CODA和ISE电极测量值之间的良好吻合，准确率接近100％。
实施例17：结果和讨论-用于尿片或粘合片或卡片插入物的传感器尿样应用
如图18，在一些实施方式中本文所述的传感器可用作尿片或可穿戴衣物的插入物。具有提取膜的传感器的使用可通过尿片或可穿戴衣物或装置插入物(例如手镯)或皮肤贴片或卡片(例如徽章)实现用于体外测试。在这些条件下，可用任何可检测颜色微小改变的方法，例如RGN去卷积软件来对在要作为氨(NH3)检测的体液中总氨(氨(NH3)和铵(NH4 +))和/或铵(NH4 +)的传感器反应(即颜色改变)定量。
实施例18：结果和讨论-连续样品的传感器使用
图19显示了CODA装置的一个例子的元件。在一些实施方式中，本文所述的传感器可用于生物样品的连续氨监测，当插入装置时其能管理来自样品的液体和来自传感器内提取过程的气体，并用例如来自洗涤器的清洁空气来源再生传感器表面(传感器探针)。
实施例19：结果和讨论-传感器的提取膜和样品定量的连续应用
如图20a-20o所示，可建立传感器提取膜的模型，来优化几何学、化学/物理设计和寿命。据此，可使用通过碱性物质化学转换NH4+至NH3，或电化学产生碱性物质转换NH4+至NH3，或直接电化学转换NH4+至NH3的提取膜的模型。根据模型，结论是当NH4 +浓度范围为3.6-100.0mM(尿样中典型会遇到的浓度)时，进入的NH4 +不影响碱性物质来源的浓度情况(例如静态氢氧化离子(OH-)位点)。换言之，化学提取膜中碱性物质的浓度主要受进口速度影响，其是根据边界条件变量建模的参数(例如进口速度u0)。另外，模型能够了解化学提取膜可在耗竭碱性物质(OH-)之前可连续使用的次数。可对实施方式，例如图19中所示CODA装置建模，假定传感器具有将在每次使用后耗竭的碱性物质来源。图20a-20o还显示了可如何测试提取膜中不同的变量。这些变量包括孔隙率、边界条件，样品的初始NH4 +浓度和几何学。可分析所有变量，从而确定其如何影响提取膜碱性物质的浓度情况。
例如，图21a和21b显示了第一轮(图21a显示)和第20轮(图21b显示)后化学提取膜中截面浓度的模型结果。
另外，提取膜的其它设计方面也是重要的。其中之一是消除可能的氨渗漏。基于实践和模拟，多条窄液体通道和较低的液体/气体界面接触面积能使得膜的氨气渗漏最小化。另外，用螯合胺基的可能试剂额外修饰提取膜能够消除伯胺基团分子的非酶性降解，这可产生先前不存在于样品中的氨，因此是非生理学相关的。该修饰消除了高估氨(图22a)的问题，已知这是现有技术测试条件下的一个问题(图23)。事实上，所有上述因素的组合使得提取膜具有高特异性，如图22a和22b所示。
图20a-20o显示了不同变量的例子：孔隙率、边界条件，样品中的初始NH4 +浓度和几何学影响提取膜中碱性物质的浓度情况。NH4 +的浓度、进口速度和孔隙率分别定于37.8mM,0.05m s-1和0.34的值。本文显示的结果是(图20a)第一次，(图20b)第10次，(图20c)第20次测量的浓度情况。NH4 +的浓度和进口速度分别定于37.8mM和0.05m s-1的值。本文显示的结果是第20次测量值，孔隙率为(图20d)0.34，(图20e)0.66，和(图20f)0.90。NH4 +的浓度和孔隙率分别定于37.8mM和0.34的值。本文显示的结果是第20次测量值，进口速度为(图20g)0.0035m s-1,(图20h)0.05m s-1,和(图20i)0.5m s-1。样品的进口速率和孔隙率定为0.05ms-1和0.34的值。本文显示的结果是第20次测量值，孔隙率为(图20j)37.8mM,(图20k)100.0mM,和(图20l)3780.0mM。NH4 +的浓度和孔隙率分别定于37.8mM和0.34的值。结果显示了氢氧根(OH-)如何随着配置而耗竭的浓度情况：(图20m)长3cm，直径2.5cm,(图20n)长1.5cm，直径2.5，和(图20o)长1.5cm，直径2.0cm。
图22a和22b显示了提取膜和整体传感器对于复杂体液的分析性能。在图22a中，用铜离子螯合材料处理液体；这些铜离子螯合(结合)氨基酸的胺基和其它分子中的伯胺残基，以避免其酶或非酶性降解(这些分子的降解导致虚假增高的氨水平)。图22b)显示传感器中的提取膜对于具有170uM氨(作为铵)的全血的总体选择性。图22b)显示了提取膜和传感器对其它学组分的最大已知浓度有可忽略的响应：5,000mg/dL白蛋白,3mg/dL抗坏血酸,5mg/dL肌酸,2656mg/dL葡萄糖,370mg/dL,(5mM)钾离子,228mg/dL(3.9mM)钠离子,1,000mg/dL磷酸盐,107mg/dL脲，和6.8mg/dL尿酸。
图23显示了酶参照法(Roche)对从身体采取的血浆的响应，血浆补充1(补充有谷氨酰胺)，血浆补充2(加入氨基酸谷氨酰胺、L-精氨酸、L-天冬酰胺和肌酸，脲-氨代谢产物)。补充剂的浓度范围为10-100###M水平，模拟生理上预期水平。这证明了酶法会被自发的非酶性氨基酸脱氨干扰，导致过高的氨读数。
实施例20：结果和讨论-无校准的氨定量的传感器应用
基于定量的通用传感器灵敏度可建立智能算法，用作避免传感器校准的手段(在传感器每次使用前或使用装置和传感器时)。可用物理/化学行为，例如对于不同传感器初始工作条件的传感器灵敏度，如分析物传感之前的最初信号(V)对智能算法进行反馈。图24证实了可定量一般传感器灵敏度能够实现定量氨的无校准策略。
图24显示从不同传感器的传感区域测定的最初信号与传感器对应的校准曲线在3.6mM到18.6mM的范围内的斜率相关。这两个变量之间的关系是线性的，回归系数为R2＝0.88。该线性关系能帮助建立用于氨定量的无校准智能算法。
实施例21：结果和讨论-具有高准确率的氨连续定量的传感器应用
图25显示了从37.6mM到3.6mM的NH4 +的连续测量，其与实际氨浓度匹配，误差小于<15％。如图25所示，本文上述应用能成功实现氨的连续定量，在该用途的传感器测定的氨值和真实的氨浓度之间差异很小。“Speed(速度)”是用于定量NH4 +浓度的CODA所确定的参数。
当根据一些实施方式讨论本公开内容时，应理解本公开不受限制。本文通过举例解释了实施方式，而在本公开内容范围内还有许多修改、变体和其它可使用的实施方式。

Claims (37)

1.一种系统，包含配置成与体液样品流体连通的分析仪装置，该分析仪装置包含：
气体传感室；
位于(i)与体液流体连通的区域和(ii)气体传感室之间的提取膜，其中提取膜配置成：(a)提取并化学或电化学转换至少一部分体液中所含的铵(NH4 +)成氨(NH3)，(b)消除干扰物，和(c)将转换的氨(NH3)驱入气体传感室；和
位于气体传感室内的氨(NH3)传感器，氨传感器包含具有非瞬态存储器的处理器，该存储器储存有当执行时导致处理器定量与体液总氨相关的存在于传感室中的氨(NH3)量的指令，其中总氨是氨(NH3)和铵(NH4 +)之和；
其中分析仪装置基于存在于氨传感室中的氨的定量检测以下至少之一：改变的器官功能，改变的组织功能和改变的代谢状态；
其中所述提取膜还包括：
分配层，配置成将体液样品沿提取膜分配；
碱层，配置成将体液样品内的至少一部分铵(NH4 +)转换成氨(NH3)；和
疏水层，配置成从体液样品中滤出转换的氨(NH3)并将转换的氨(NH3)驱入气体传感室。
2.如权利要求1所述的系统，还包含用户界面装置，其配置成接收来自分析仪装置的至少一次传输，用户界面装置还包括显示器，其包括图形用户界面，其中图形用户界面配置成显示来自分析仪装置的输出。
3.如权利要求2所述的系统，其中氨(NH3)传感器进一步配置成以下之一：
对用户界面装置传输气体传感室中氨(NH3)的定量，和
鉴定存在于气体传感室中的氨(NH3)随时间定量的相关改变。
4.如权利要求1至3中任一项所述的系统，其中，所述分析仪装置还包括以下一种或多种：微控制器，柔性印刷电路板，柔性电池，蓝牙装置和显示器。
5.如权利要求1-3任一所述的系统，其中氨(NH3)传感器还包括指示剂层，其配置在疏水或亲水基材上，响应转换成氨(NH3)的铵(NH4+)量可逆或不可逆改变颜色。
6.如权利要求5所述的系统，其中，所述氨(NH3)传感器还包括：
至少一个光电二极管，配置成测定指示剂层吸光改变；和
至少一个发光二极管，配置成对指示剂层照明。
7.如权利要求5所述的系统，其中指示剂层还包括至少以下之一：溴酚蓝和基于植物的pH指示剂。
8.如权利要求6所述的系统，其中至少一个发光二极管发射指示剂层最大吸收波长处的光，至少一个发光二极管的另一个发射指示剂层最小吸收波长处的光。
9.如权利要求6所述的系统，其中至少一个光电二极管还包括：
第一光电二极管，其包含第一传感光电二极管；和
第二光电二极管，包含第一参比光电二极管。
10.如权利要求9所述的系统，其中至少一个光电二极管还包括：
第三光电二极管，其包含第二传感光电二极管；和
第四光电二极管，包含第二参比光电二极管。
11.如权利要求9所述的系统，其中定量存在于气体传感室中的氨(NH3)量还包括：
基于来自第一光电二极管的信号和来自第二光电二极管的信号计算指示剂层的吸光度指标；和
和通过将计算出的吸光度指标与一个或多个指示吸光度和氨(NH3)浓度之间的关系的参比值比较，将吸光度指标转换成氨(NH3)的可定量数量。
12.如权利要求1所述的系统，其中体液是全血、血浆、血清、细胞内液、细胞间液、肠液、淋巴液、汗液、尿液、胸膜液、心包液、腹膜液、胆汁、粪便、脑脊液、滑膜液、唾液、痰、鼻液或眼液之一。
13.如权利要求1所述的系统，其中分析仪装置还包括一个或多个传感器，用于以下之一：液体pH,液体密度，液体比重，液体渗透压，液体温度，氧(O2)分压，二氧化碳(CO2)分压，氮(N2)分压，钠,钾,氯,碳酸氢盐,钙,镁,磷酸离子,肌酸,尿素,尿酸,胱抑素C,氨基酸，肾小管刷状缘酶,白蛋白，Tamm-Horsfall蛋白,胰岛素,皮质醇,可的松,乳酸,环AMP,嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL),肾损伤分子-1(KIM-1),胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP7),和金属蛋白酶2的组织抑制物(TIMP2)。
14.如权利要求13所述的系统，其中所述磷酸离子包括H2PO4 -、HPO4 2-和PO4 3-。
15.如权利要求1所述的系统，其中分析仪装置还包括一个或多个传感器：液体流动传感器，液体粘度传感器，液体密度传感器，液体重量摩尔渗透压传感器，液体体积摩尔渗透压传感器，和液体比重传感器，其中所述至少一个液体流动传感器，液体粘度传感器，液体密度传感器，液体重量摩尔渗透压传感器，液体体积摩尔渗透压传感器，和液体比重传感器配置成确定流体总体积和流体产生速率之一。
16.如权利要求1所述的系统，其中提取膜用尿液作为电解质，化学或电化学转换至少一部分体液中所含的铵(NH4+)为氨(NH3)。
17.如权利要求1所述的系统，其中氨(NH3)传感器进一步配置成以下之一：用热预调理和在使用前预先校准。
18.如权利要求1所述的系统，其中氨(NH3)传感器还包括信号饱和和漂移避免机制。
19.如权利要求18所述的系统，其中信号饱和和漂移规避机制还包括微控制的致动阀系统，用于样品调理，以及传递系统，其具有至少一个配置成控制与分析仪装置接触的体液体积的阀和配置成控制体液、头部空间气体和来自零位调整通道的气体传递的阀。
20.如权利要求1所述的系统，其中氨(NH3)传感器配置成实时连续定量至少24小时或时间读数中的一个点。
21.如权利要求1所述的系统，其中碱层还包括至少以下之一：有机氢氧化物，氢氧化钠和pH为10或以上的缓冲液。
22.如权利要求1所述的系统，其中疏水层还包括聚四氟乙烯、聚四氟乙烯衍生物或纤维素衍生物。
23.一种方法，其包括：
在分析仪装置接受体液样品；
通过位于与体液样品流体连通的区域和传感室之间的提取膜将体液样品中包含的至少一部分铵(NH4 +)转换成氨(NH3)；
其中将体液样品内包含的至少一部分铵(NH4+)转换为氨(NH3)还包括：
通过提取膜的分配层，将体液样品沿提取膜分配；
通过提取膜的碱层，将体液样品内的至少一部分铵(NH4+)转换成氨(NH3)；和
通过提取膜中的疏水层过滤并将体液样品转换的氨(NH3)驱入气体传感室；
过提取膜将转换的氨(NH3)驱入传感室；
通过位于传感室内的氨(NH3)传感器测定存在于传感室内的氨(NH3)量；和
检测以下中的至少一种：改变的组织功能，改变的器官功能和改变的代谢功能，响应于以下之一：
气体传感室内的氨(NH3)测定量超出指定方向的阈值，
气体传感室内的氨(NH3)测定量超出预期范围，或
气体传感室内氨(NH3)测定量相对于先前测定的氨(NH3)量异常改变。
24.如权利要求23所述的方法，还包括将传感室内氨(NH3)量传输到用户界面装置，其中用户界面装置还包括具有图形用户界面的显示器。
25.如权利要求24所述的方法，其还包括：
在用户界面装置接收传感室内存在的氨(NH3)量的指示；和
在用户界面装置显示传感室内存在的氨(NH3)量的指示。
26.如权利要求23所述的方法，其中将体液样品内包含的至少一部分铵(NH4+)转换为氨(NH3)还包括：
在提取膜的指示剂层中引起颜色改变，其中颜色改变响应于转换成氨(NH3)的铵(NH4+)量。
27.如权利要求26所述的方法，其中确定存在于气体传感室中的氨(NH3)量还包括：
通过至少一个发光二极管对指示剂层照明；
通过至少一个光电二极管测量指示剂层中的吸光度改变；和
通过将测定的吸光度改变与一个或多个指示吸光度和氨(NH3)粘度之间关系的参比值比较，将指示剂层中测定的吸光度改变转换成传感室中存在的氨(NH3)量。
28.如权利要求26所述的方法，其中指示剂层还包括溴酚蓝或基于植物的pH指示剂。
29.如权利要求27所述的方法，其中至少一个发光二极管发射红光。
30.如权利要求29所述的方法，其中至少一个光电二极管包括传感光电二极管和参比光电二极管。
31.如权利要求26所述的方法，其中，所述样品是体液。
32.如权利要求31所述的方法，其中体液是全血、血浆、血清、细胞内液、细胞间液、肠液、淋巴液、汗液、尿液、胸膜液、心包液、腹膜液、胆汁、粪便、脑脊液、滑膜液、唾液、痰、鼻液或眼液。
33.如权利要求23所述的方法，其中碱层还包括至少一种有机氢氧化物和氢氧化钠。
34.如权利要求23所述的方法，其中疏水层还包括聚四氟乙烯、聚四氟乙烯衍生物或纤维素衍生物。
35.一种测定肾功能的方法，包括：
根据如权利要求23所述的方法，在第一分析仪装置上检测对象样品中铵(NH4+)和氨(NH3)至少一种的水平；
将来自第一分析仪装置的铵(NH4+)和氨(NH3)至少一种所检测的水平传输到第二用户界面装置；和
在第二用户界面装置上将对象样品中铵(NH4+)和氨(NH3)至少一种的检测水平与改变的肾功能的诊断关联，
其中该关联考虑将个体样品中铵(NH4+)和氨(NH3)至少一种的检测水平与正常个体中的铵(NH4+)和氨(NH3)至少一种的检测水平，铵(NH4+)和氨(NH3)至少一种的预测水平以及在同一个体先前样品中正常个体中的铵(NH4+)和氨(NH3)至少一种的检测水平比较。
36.如权利要求35所述的方法，其中，所述样品是体液。
37.如权利要求36所述的方法，其中体液是全血、血浆、血清、细胞内液、细胞间液、肠液、淋巴液、汗液、尿液、胸膜液、心包液、腹膜液、胆汁、粪便、脑脊液、滑膜液、唾液、痰、鼻液或眼液。
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