KR20200107730A - 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하는 지방간 질환 치료용 조성물 - Google Patents
모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하는 지방간 질환 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
Description
본 발명은 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하는 지방간 질환 치료용 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 지방간 질환 증상을 완화시킬 수 있는 경구 투여용 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하는 지방간 질환 치료용 조성물에 관한 것이다.
간장은 신체 장기에서 가장 중요한 대사 기관의 하나로서, 담즙분비, 영양소의 저장, 해독작용 등의 중요한 기능을 수행하므로, 간장에 이상이 생길 경우에는 당질대사, 지질대사, 단백질과 질소 대사, 아미노산 대사, 단백질 대사와 간성 뇌질환, 비타민 대사, 흡수 불량 등의 대사성 장애가 발생하고, 감염, 지방성 간장, 간경변증 등으로 간장질환이 악화될 수 있다. 현재까지 알려진 간장질환으로는 약물 등에 의한 급성 간염, 음주 등에 의한 지방간, 비만, 당뇨, 고지혈증 등에 의한 비알콜성 지방간, 바이러스 감염에 의한 급성 간염, 전기 급성 간염이 변형된 만성 간염 또는 전기 장해에 수반되는 간경변 등의 다양한 간장기능 장애를 나타내는 질환이 알려져 있다.
그 중 비알코올성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 술과 관계없이 비만, 당뇨, 고지혈증 등과 연관되어 발병되는 일반적인 만성 간 질환으로, 간에 과도한 지방(주로, 중성지방)이 쌓여서 발생되며, 일반적으로 간 무게의 5% 이상의 지방이 쌓이게 되는 것을 의미한다. 상기 비알코올성 지방간질환(NAFLD)은 지방간염, 섬유증, 간경화증 심지어 간암으로 발전할 가능성이 있다.
상기 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)에 대한 많은 연구가 있지만, 제1형 당뇨병(T1D)과의 연관성에 관해서는 알려진 바가 거의 없었다. 다만, 최근 연구에서 제1형 당뇨병(T1D)이 비알코올성 지방간 질환을 유발할 수 있다고 지적했다.
상기 제1형 당뇨병(T1D)은 환자 스스로의 면역계가 베타 세포를 공격하여 파괴하는 자가면역질환으로서, 췌장(이자)에서 인슐린을 생성하거나, 분비되지 않아 발생하는 당뇨병으로서, 상기 제1형 당뇨병(T1D)에서 지방간의 발병 과정은 아직 명확하지 않지만, Regnell과 Lernmark는 상기 제1형 당뇨병(T1D)이 각각 포도당 대사 및 지질 합성을 조절하는 전사인자, 탄수화물반응 요소결합단백질(ChREBP) 및 스테롤규제요소결합단백질-1c(SREBP-1C)의 활성 및/또는 주로 혈류와 림프를 통해 지질 등을 운반하는 역할을 하는 지질단백질(lipoprotein)의 이상에 의해 발생할 수 있다고 제안했다(S.E. Regnell, A. Lernmark, Hepatic steatosis in type 1 diabetes Rev Diabet Stud 8 (2011) 454-467.).
상기 비알콜성 지방간 질환(NAFLD) 중에 하나인 비알콜성 지방간염(NASH)은 근본적인 원인은 밝혀지지 않았지만, 환자를 분석하면 비만이거나, 제2형 당뇨병, 이상지질혈증, 대사증후군(허리둘레 90cm 초과, 중성지방 150mg/dL 이상, HDL 40mg/dL 미만, 공복혈당 100mg/dL 이상, 수축기혈압 130mmHg 이상)을 동반하고 있다. 따라서, 이들은 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)을 유발하는 주요 위험 인자이며, 특히, 비알콜성 지방간염(NASH) 환자가 늘어나는 주 원인으로 인식되고 있다.
또한, 상기 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)이 있으면, 없는 군보다 제2형 당뇨병 발생 위험이 2배에서 4배까지 증가한다는 연구도 있다. 즉, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)은 인슐린 저항성과 밀접한 관련이 있는 것으로 설명할 수 있다.
지단백질 지방분해 효소(LPL)는 췌장, 간(장) 및 내피 지방 분해 효소로 작용하며, 주로 골격근, 심장 및 지방 조직에 분포한다. 상기 지단백질 지방분해 효소(LPL)는 ApoE(APO단백질)와 결합하여 근육과 지방조직에 중성지방을 나눠주는 역할을 하는 킬로미크론(chylomicron, CM)과 매우 낮은 밀도(VLDL, very low density lipoprotein)를 포함하는 지질단백질(lipoprotein)이 중성지방(트리글리세리드, TG)을 가수 분해시켜, 에너지 또는 저장 소스에 대한 근육 및 지방 조직과 같은 말초 조직에서 중성지방(TG)을 제거하는 데, 중요한 역할을 한다. 이로 인해, 상기 지단백질 지방분해 효소(LPL)가 감소(손실)되면, 중성지방(TG)이 과도하게 순환되어, 고중성지질혈증의 원인이 된다.
스트렙토조토신(Streptozotocin, STZ)은 세포의 급격하고 비가역적인 괴사를 유도하며, 종종 당뇨병이 유발되는 췌장 β세포에 특이적으로 독성을 나타내는 물질이며, 상기 스트렙토조토신(STZ)에 의해 유발된 당뇨병은 고혈당증, 이상지질혈증, 체중 감소 및 지방간을 유도시킬 수 있다.
한편, 모노아세틸디글리세라이드(monoacetyldiglyceride)의 일종인, 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸-rac-글리세롤(1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetyl-rac- glycerol, PLAG)은 녹용에서 분리되며, 면역 조절 기능이 있는 단일 화합물로 화학적으로 합성된 것으로, 암 항암화학요법의 맥락에서 백혈구 감소증 또는 혈소판 감소증의 치료 효과가 있음이 알려져 있다. 그러나 상기 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물(PLAG)이 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)에 있어서, 어떠한 효과를 나타낼지에 대하여는 아직까지 알려진 바가 없다.
따라서, 본 발명의 목적은 간세포 및 혈장에서 중성 지방(TG) 농도를 감소시키며, 지단백질 지방분해 효소(lipoprotein lipase, LPL)의 발현을 향상시키는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하는 지방간 질환 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 독성이 없으며 지방간을 완화시키는 화합물로서 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하는 지방간 질환 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 모노아세틸디아실글리세롤의 화합물을 유효성분으로 함유하는 지방간 질환 치료용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 14 내지 22의 지방산기이다.
또한 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 모노아세틸디아실글리세롤의 화합물을 유효성분으로 함유하는 지방간 질환 치료용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 14 내지 22의 지방산기이다.
본 발명에 따른 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하는 지방간질환 치료용 조성물은 간문맥에서 ApoB48을 포함하는 아포지단백질의 발현이 감소되며, 독성이 없으며 지방간질환을 완화시키는 화합물을 제조할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실험에 대한 전반적인 개략도.
도 2는 본 발명에 따른 조성물을 투여한 경우, 체중 및 체중 변화를 나타낸 그래프 및 도표(A) 및 체중대비 간무게(중량)를 나타낸 도표(B).
도 3은 본 발명에 따른 조성물을 투여한 경우, 간 조직을 H&E 및 ORO로 염색한 사진.
도 4는 소장에서 흡수된 지방이 간에 영향을 주는 메커니즘의 일 예를 보여주는 도면.
도 5는 본 발명에 따른 조성물을 투여한 경우, 간과 혈장에서 중성지방(TG)의 함량 및 수치를 나타내는 도표(A) 및 간문맥 혈장에서 ApoB48 단백질 발현을 나타내는 도표(B).
도 6은 본 발명에 따른 조성물을 투여한 경우, 근육조직에서의 TG 함량(A), LPL의 상대적인 mRNA 발현(B) 및 LPL 염색의 대표적인 면역조직화학의 이미지(C)를 나타내는 도면.
도 7은 본 발명에 따른 조성물을 투여한 경우, 생쥐의 근육 표본 및 골격근 무게(A), 비복근(gastrocnemius) 및 사두근(quadriceps)을 포함한 근육 조직에서 caveolin 3의 발현(B) 및 근아세포(myoblasts)와 근대롱(근관, myotubes)에서 caveolin 3과 미오게닌(myogenin)의 발현(C)을 나타낸 도면.
도 8은 본 발명에 따른 PLAG 및 PLG의 구조를 나타낸 구조식(A), 상기 조성물을 투여한 경우, 체중 변화(B), 간의 표본(C) 및 H&E로 염색된 간 조직의 사진(D).
도 9는 본 발명의 또 다른 실험에 대한 전반적인 개략도.
도 10은 본 발명에 따른 조성물을 투여한 경우, 체중 변화에 대한 그래프.
도 11은 본 발명에 따른 조성물을 투여한 경우, 체중(A), 간 무게(B) 및 간/체중 비율(C)에 대한 그래프.
도 12는 본 발명에 따른 조성물을 투여한 경우, 혈장 ALT(A), 혈장 AST(B) 및 ALT/AST 비율(C)에 대한 그래프.
도 13은 본 발명에 따른 조성물을 투여한 경우, 간 조직을 H&E로 염색한 사진.
도 14는 본 발명에 따른 조성물을 투여한 경우, 비알코올성 지방간질환(NAFLD)에 대한 활성 스코어(NAS, NAFLD Activity score, A), 지방증(B), 염증(C) 및 간세포 팽창 스코어(D)에 대한 그래프.
도 15는 본 발명에 따른 조성물을 투여한 경우, 간 조직을 Sirius red 용액으로 염색한 사진.
도 16은 본 발명에 따른 조성물을 투여한 경우, 간 조직의 섬유화 부분(Sirius red-positive area)에 대한 그래프.
도 2는 본 발명에 따른 조성물을 투여한 경우, 체중 및 체중 변화를 나타낸 그래프 및 도표(A) 및 체중대비 간무게(중량)를 나타낸 도표(B).
도 3은 본 발명에 따른 조성물을 투여한 경우, 간 조직을 H&E 및 ORO로 염색한 사진.
도 4는 소장에서 흡수된 지방이 간에 영향을 주는 메커니즘의 일 예를 보여주는 도면.
도 5는 본 발명에 따른 조성물을 투여한 경우, 간과 혈장에서 중성지방(TG)의 함량 및 수치를 나타내는 도표(A) 및 간문맥 혈장에서 ApoB48 단백질 발현을 나타내는 도표(B).
도 6은 본 발명에 따른 조성물을 투여한 경우, 근육조직에서의 TG 함량(A), LPL의 상대적인 mRNA 발현(B) 및 LPL 염색의 대표적인 면역조직화학의 이미지(C)를 나타내는 도면.
도 7은 본 발명에 따른 조성물을 투여한 경우, 생쥐의 근육 표본 및 골격근 무게(A), 비복근(gastrocnemius) 및 사두근(quadriceps)을 포함한 근육 조직에서 caveolin 3의 발현(B) 및 근아세포(myoblasts)와 근대롱(근관, myotubes)에서 caveolin 3과 미오게닌(myogenin)의 발현(C)을 나타낸 도면.
도 8은 본 발명에 따른 PLAG 및 PLG의 구조를 나타낸 구조식(A), 상기 조성물을 투여한 경우, 체중 변화(B), 간의 표본(C) 및 H&E로 염색된 간 조직의 사진(D).
도 9는 본 발명의 또 다른 실험에 대한 전반적인 개략도.
도 10은 본 발명에 따른 조성물을 투여한 경우, 체중 변화에 대한 그래프.
도 11은 본 발명에 따른 조성물을 투여한 경우, 체중(A), 간 무게(B) 및 간/체중 비율(C)에 대한 그래프.
도 12는 본 발명에 따른 조성물을 투여한 경우, 혈장 ALT(A), 혈장 AST(B) 및 ALT/AST 비율(C)에 대한 그래프.
도 13은 본 발명에 따른 조성물을 투여한 경우, 간 조직을 H&E로 염색한 사진.
도 14는 본 발명에 따른 조성물을 투여한 경우, 비알코올성 지방간질환(NAFLD)에 대한 활성 스코어(NAS, NAFLD Activity score, A), 지방증(B), 염증(C) 및 간세포 팽창 스코어(D)에 대한 그래프.
도 15는 본 발명에 따른 조성물을 투여한 경우, 간 조직을 Sirius red 용액으로 염색한 사진.
도 16은 본 발명에 따른 조성물을 투여한 경우, 간 조직의 섬유화 부분(Sirius red-positive area)에 대한 그래프.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 지방간 질환 치료용 조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유한다.
[화학식 1]
본 발명에서 용어 "모노아세틸디아실글리세롤 화합물"은 하나의 아세틸기와 2개의 아실기를 갖는 글리세롤의 유도체를 의미하며, 단순히 모노아세틸디아실글리세롤(MADG)이라고도 한다.
상기 화학식 1에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 14 내지 22, 바람직하게는 탄소수 15 내지 20의 지방산기이며, 상기 지방산기는 지방산의 카르복실기에서 -OH기가 제외된 나머지 부분을 의미한다. 상기 화학식 1에 있어서, R1 및 R2는 바람직하게는 팔미토일(palmitoyl), 올레오일(oleoyl), 리놀레오일(linoleoyl), 리놀레노일(linolenoyl), 스테아로일(stearoyl), 미리스토일(myristoyl) 또는 아라키도노일(arachidonoyl) 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 더욱 바람직하게는, 상기 R1 및 R2의 조합은 올레오일/팔미토일, 팔미토일/올레오일, 팔미토일/리놀레오일, 팔미토일/리놀레노일, 팔미토일/아라키도노일, 팔미토일/스테아로일, 팔미토일/팔미토일, 올레오일/스테아로일, 리놀레오일/팔미토일, 리놀레오일/스테아로일, 스테아로일/리놀레오일, 스테아로일/올레오일, 미리스토일/리놀레오일 또는 미리스토일/올레오일 등일 수 있고, 가장 바람직하게는 상기 R1 및 R2의 조합이 각각 팔미토일/리놀레오닐이다. 또한, 광학활성에 있어서, 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 (R)-형, (S)-형 또는 라세미체(rac)일 수 있고, 바람직하게는 라세미체일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸-rac-글리세롤이며, 상기 화학식 1의 R1 및 R2가 각각 팔미토일 및 리놀레오일인 경우에 해당하고, 필요에 따라 "PLAG" 또는 "EC-18"이라 명명된다.
상기 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물은 녹용으로부터 추출/분리되거나, 공지의 유기합성법(대한민국등록특허 제10-0789323호)으로부터 제조될 수 있다. 구체적으로, 녹용을 헥산으로 추출하고, 그 추출잔사를 다시 클로로포름으로 추출한 다음, 수득된 추출액을 감압증류하여 녹용의 클로로포름 추출물을 수득할 수 있다. 상기 추출에서 사용되는 추출용매인 헥산 및 클로로포름의 양은 각각 사용된 녹용이 잠길 정도의 양이면 충분하며, 일반적으로는 녹용 1kg에 대하여 헥산 및 클로로포름을 각각 4~5ℓ정도의 비로 사용할 수 있으나, 추출용매의 종류와 사용량이 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 방법으로 수득한 녹용의 클로로포름 추출물을 계속해서 일련의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 및 박층크로마토그래피(TLC) 방법에 의해 더 분획화하고 정제하여, 본 발명에 사용되는 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 얻을 수 있다. 상기 크로마토그래피 정제 단계의 용리액으로는 클로로포름/메탄올, 헥산/에틸아세테이트, 헥산/에틸아세테이트/아세트산 등을 사용할 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
한편, 본 발명에 사용되는 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 화학적으로 합성하는 방법은 대한민국등록특허 제10-0789323호에 공개되어 있다. 구체적으로, (a) 1-R1-글리세롤의 3번 위치에 보호기를 붙여 1-R1-3-보호기-글리세롤을 제조하는 과정; (b) 1-R1-3-보호기-글리세롤의 2번 위치에 R2기를 도입하여 1-R1-2-R2-3-보호기-글리세롤을 제조하는 과정 및; (c) 1-R1-2-R2-3-보호기-글리세롤의 탈보호 반응 및 아세틸화 반응을 동시에 수행하는 과정을 포함할 수 있고, 필요에 따라 정제하여, 목적하는 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 합성할 수 있으며, 다른 방법으로는 포스파티딜콜린을 가아세트산 분해(acetolysis)하여 얻을 수도 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물뿐만 아니라 이의 입체이성질체도 모두 본 발명의 범주 내로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 지방간 질환의 치료에 효과적으로 사용될 수 있으며, 상기 용어, "지방간 질환"은 간에 과도한 지방(주로, 중성지방)이 쌓여서 발생되는 질환으로, 일반적으로 간 무게의 5% 이상의 지방이 쌓이게 되는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 지방간 질환은 비알콜성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)을 포함한다. 상기 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 음주력 없는 사람이 간에 지방이 침착되며, 그로 인해 발생되는 질환들을 총칭하는 말이다.
구체적으로, 상기 비알콜성 지방간질환(NAFLD)은 술과 관계없이 과체중과 비만, 인슐린 저항, 당뇨병(제1형 당뇨병(T1D), 제2형 당뇨병 등), 이상지질혈증(고지혈증), 대사증후군(예를 들면, 고혈압, 고혈당, 복부비만, 저HDL 콜레스테롤과 고중성지방에 의한 대사증후군) 등과 연관되어 발병되는 일반적인 만성 간 질환으로, 간에 과도한 지방(주로, 중성지방)이 쌓여서 발생되며, 일반적으로 간 무게의 5% 이상의 지방이 쌓이게 되는 것과 그로 인해 발생되는 질환들을 의미한다.
상기 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 간세포의 손상없이 단순히 간에 지방만 쌓인 비알콜성 지방간, 비알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH), 간 섬유화(liver fibrosis, 간 섬유증)를 거쳐 간경화증(간경변증) 심지어 간암으로 발전할 가능성이 있다. 구체적으로, 상기 비알콜성 지방간질환(NAFLD)은 간세포 손상없이, 단순히 지방증만 있는 단순 지방간인 1형, 지방증과 간세포 손상이 심해지고 지속되어 소엽 내 염증반응이 있는 지방간염인 2형, 지방증과 간세포의 풍선모양 변성이 함께 있는 지방 괴사가 나타나는 3형, 상기 3형의 소견과 함께 말로리소체 또는 섬유화를 동반하는 4형으로 나눌 수 있고, 간경변증은 3형과 4형에서 많이 나타날 수 있다.
상기 지방간염은 전체 지방간 질환환자의 10% 정도가 지방간염으로 알려져 있으며, 상기 비알코올성 지방간염(NASH)은 고 인슐린혈증에 의하여 중성지방 생산이 증대되고, 지방대사 기능이 저하되어 일어난다. 상기 비알콜성 지방간 및 비알콜성 지방간염을 방치할 경우, 간 기능이 저하되어 간 섬유화를 거쳐 간경변증이 발생할 수 있다.
상기 간 섬유화는 간 조직에서 나타나는 상처치유 과정의 일종으로서, 간 조직이 간염바이러스, 비알콜성 지방간, 약물 등에 의하여 손상되면, 간세포가 지속적으로 손상과 재생을 반복하는 과정에서 간소엽에서의 혈관구조가 붕괴되고, 이로 인해 기능을 잃어버린 재생결절들이 자리를 차지하게 되어, 간에 섬유화 반응이 생기면서, 간이 딱딱하게 굳어지는 간경변증을 유발할 수 있다.
상기 손상된 간세포는 활성산소기와 염증성 물질들을 분비해 쿠퍼세포와 염증세포들이 활성화되고, 이는 간성상세포의 활성화로 이어진다. 간성상세포는 정상 상태에서는 비타민 A의 주요 저장소일 뿐이지만 간 손상이 발생하면 활성화되어 콜라겐 등 여러 가지 세포외기질을 합성, 분비해 간섬유화를 일으킬 수 있다. 간 손상이 만성적으로 반복되면 손상된 간세포는 더 이상 재생되지 못하고 점차 콜라겐과 같은 세포외기질로 대체되면서 간섬유화 및 간경변으로 이어질 수 있다.
즉, 상기 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)은 단순한 비알콜성 지방간부터 지방간염, 간섬유화를 거쳐 간경변으로 진행되는 연속적인 질환이다.
본 발명에 따른 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 비알콜성 지방간질환(NAFLD)으로서, 단순한 비알콜성 지방간뿐만 아니라, 비알콜성 지방간염(NASH) 및 간 섬유증(liver fibrosis)의 치료에도 효과적으로 사용될 수 있다. 상기 용어, "치료"는 상기 조성물에 의해 비알콜성 지방간, 비알콜성 지방간염(NASH) 및 간 섬유증에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 실시예에서는, 상기 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 투여한 경우, 1) 스트랩토조토신(STZ)에 의해 감소된 체중이 증가되어 체중 변화가 거의 없었으며, 2) 간에 중성지방(TG)이 과도하게 축적됨으로 인해, 증가된 간의 무게(중량)가 감소되는 것을 확인하였으며(실시예 1), 이로 인해, 상기 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물의 투여가 지방간을 개선시키는 것을 알 수 있다.
상기 중성지방(TG)은 외인성 지방(Exogenous fat)으로 소장에서 흡수되며, ApoB48의 아포지단백을 포함한다. 또한, 상기 중성지방(TG)은 ApoB48과 함께, 킬로미크론(chylomicron, CM)으로 재조합되며, 상기 중성지방(TG)이 풍부한 CM은 림프계를 통해 혈액으로 운반되어. 몸 전체에 순환하는 동안, 중성지방(TG)은 에너지 또는 저장원을 위해 근육, 지방 조직 및 단세포(monocyte)를 비롯한 말초 조직으로 흡수된다. 그런 다음, 간문맥을 통해 간으로 운반될 수 있도록, 지단백질 지방분해 효소(LPL)에 의해 상기 CM에 포함된 중성지방(TG)을 가수분해시켜, 더 작은 CM 잔여 입자가 되도록 한다. 따라서, 상기 지단백질 지방분해 효소(LPL)가 감소되면, 근육, 지방 조직 및 면역세포를 비롯한 말초조직에서 사용되지 못한 CM이 간으로 운반되어 결국 중성지방(TG)이 과도하게 간으로 순환되어 고중성지질혈증의 원인이 되어 지방간 질환을 유발시킬 수 있다.
또한, 상기 ApoB48는 혈중 콜레스테롤과 중성지방을 운반시키는 역할을 하는 지질단백질로서, 상기 ApoB48가 높은 수치일 경우, 중성지방(TG)이 높은 것을 의미하며, 이는 이상지질혈증에 기여하는 것을 알 수 있다. 이로 인해, 간 내에서 중성지방(TG)의 흡수는 지방간을 유발하는 간세포의 지질 축적을 촉진할 수 있다(도 4).
본 발명의 일 실시예에서는, 실험이 끝난 실험군의 간을 관찰하고, 헤마톡실린 및 에오신(hematoxylin and eosin, H&E) 염색으로, 빈액포지방을 이미지화하였으며, Oil red O(ORO, Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA) 염색하여, 간의 지방 축적 정도를 측정한 결과, 1) 간세포 및 혈장에서 중성 지방(TG)의 농도를 감소시키며(실시예 2, 3), 2) 지단백질 지방분해 효소(LPL)의 발현을 향상시키고(실시예 4), 3) 간문맥에서 ApoB48을 포함하는 아포지단백질의 발현이 감소되는 것(실시예 3)을 확인하였다. 이는 상기 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물로 인해, 지단백질 지방분해 효소(LPL)를 생산하고 분비하는 말초 조직의 기능적 향상을 이루어내는 것을 확인하였으며, 이러한 결과 또한 상기 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물이 지방간의 치료에 유효함을 잘 보여주는 것이다.
본 발명의 일 실시예에서는, 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 투여하였을 때, 1) 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)에 대한 활성 스코어(NAS, NAFLD Activity score), 지방증(steatosis), 염증(lobular inflammation) 및 간세포 팽창(hepatocyte ballooning)에 대한 스코어를 감소시키며(실시예 10), 2) 간 조직의 섬유화 부분이 감소되는 것(실시예 11)을 확인하였다.
본 발명에 따른 약학적(pharmaceutical) 조성물에 포함되는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물의 함량은 특별히 제한되지 않으나, 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 내지 100.0 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 90 중량%, 예를 들면 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물이 70 내지 80 중량%로 포함될 수 있다.
필요에 따라, 본 발명의 약학 조성물은 지방간 질환의 치료 효과를 가진 다른 활성 성분을 더욱 포함할 수 있고, 본 발명의 약학 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 동결 건조제 등의 제형을 가질 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있으며, 바람직하게는 상기 약학 조성물로 내부를 충전시킨 캡슐제일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 약학 조성물은, 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 담체, 부형제, 희석제 등을 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 활성 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에, 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 있다. 비수성 용제, 현탁 용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일 등의 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 본 발명에서 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류, 연령, 성별, 체중, 질병의 종류, 질병의 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 약물의 형태, 투여 경로, 투여 기간, 배출 비율, 동시 사용되는 약물, 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여되거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 다른 치료제와 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 상기 요소들을 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 상기 화합물의 바람직한 투여량은, 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으나, 일반적으로 0.001 내지 5,000 mg/kg, 바람직하게는 0.05 내지 1000 mg/kg의 양을 하루 1회 내지 수 회 분할하여 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 독성 및 부작용이 없으므로 치료 목적으로 장기간 복용할 수도 있다. 본 발명의 조성물은 지방간 질환의 치료를 목적으로 하는 모든 개체에 적용될 수 있다. 이러한 개체의 예는, 인간뿐만 아니라, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 비인간동물, 포유류 등을 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하며, 지방간 질환을 개선할 수 있는 건강기능식품 조성물을 제공한다.
즉, 본 발명에 따른 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 건강기능식품 조성물에 포함시켜, 대상 개체의 지방간 질환을 개선할 수 있다. 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물, 지방간 질환에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다. 본 발명의 화합물을 건강기능식품 조성물에 포함시킬 경우, 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에, 본 발명의 화합물은 원료 100 중량부에 대하여 바람직하게는 0.01 내지 15 중량부의 양으로 첨가할 수 있다. 그러나, 건강 조절 및 위생을 목적으로 하는 장기 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 필요에 따라 상기 범위 이상의 양으로도 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함할 수 있는 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한은 없으며, 구체적으로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료, 차, 드링크제, 알코올 음료, 비타민 복합제 등이 있고, 통상적인 건강기능식품을 모두 포함할 수 있으며, 동물용 사료를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 건강기능식품 조성물이 음료의 형태로 사용될 경우에는, 통상의 감미제, 향미제, 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로스와 같은 디사카라이드, 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨과 같은 당알콜일 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은, 본 발명의 조성물 100 ㎖ 당 바람직하게는 약 0.01 내지 0.04 g, 보다 바람직하게는 0.02 내지 0.03 g일 수 있다. 상기 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제 및 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제일 수 있다. 상기 외에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 약학 조성물을 지방간 질환의 의심개체에 투여하는 단계를 포함하는, 지방간 질환의 치료 방법을 제공한다. 즉, 본 발명의 화합물을 지방간 질환의 의심 개체에 투여함으로써, 지방간 질환을 효율적으로 치료할 수 있다. 본 발명에서 상기 지방간질환의 의심 개체는 지방간 질환을 가지고 있거나, 발병 가능성이 있는 개체를 의미한다. 본 발명의 치료 방법에 있어서, 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물의 종류, 모노아세틸디아실글리세롤 화합물의 투여량 및 지방간 질환에 대하여는 상술한 바와 같다. 본 발명에서 용어 "투여"는 적절한 방법으로 지방간 질환의 의심 개체에 본 발명의 약학 조성물을 도입하는 것을 의미한다. 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로일 수 있으며, 예를 들면, 경구 투여, 복강 내 투여, 경피 투여(국소 도포 등), 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 피 내 투여, 비 내 투여, 직장 내 투여, 강 내 투여, 복강 내 투여 등의 방법이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하나, 본 발명이 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤(EC-18 또는 PLAG)의 지방간 질환의 치료 효능을 확인하기 위하여, 스트렙토조토신(STZ)으로 유도된 지방간 질환 모델을 이용하여 실험을 수행하였다.
[실험예 1] 비알콜성 지방간 질환( NAFLD )에 대한 치료 효능 확인을 위한 대조군 및 실험군의 준비
도 1은 실험에 대한 전반적인 개략도를 나타내며, 하기 도 1에 나타내는 바와 같이, 마우스를 무작위로, 대조군 및 스트렙토조토신(STZ) 처리군으로 나누었다. 상기 스트렙토조토신(STZ)은 구연산 나트륨 완충액(pH 4.5)에 용해시켜 사용하였고, 200 mg/kg BW의 양을 복강 내에 주사하였고(1일에 투여), 여기서, BW는 body weight를 의미한다.
상기 스트렙토조토신(STZ)을 투여한 마우스는 다음날 글루코미터(ACCU-CHEK, Roche diagnostics Inc.)에 의해 혈당과 체중을 측정하였고, 급성 당뇨병이 유도되었음을 확인하였다. 공복 혈당치가 > 200mg/dL인 모든 마우스를 급성 당뇨병으로 간주하였다. 또한, 상기 당뇨병이 유도된 마우스를 무작위로, 스트렙토조토신(STZ) 단독 처리군, 스트렙토조토신(STZ)과 저용량의 PLAG 처리군 및 스트렙토조토신(STZ)과 고용량의 PLAG 처리군의 세 그룹으로 추가적으로 나누었다. 상기 PLAG는 화학식 2로 표시되는 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸-rac-글리세롤을 사용하였다.
상기 스트렙토조토신(STZ) 단독 처리군을 제외한 그룹은 3일 동안 50 또는 250 mg/kg BW 양의 PLAG를 구강 투여하였다. 그 외에 대조군과 스트렙토조토신(STZ) 단독 처리군은 3일 동안, 동일한 양의 PBS를 구강 투여하였고, 4일 째에 상기 마우스들을 희생시켰다.
[실시예 1] 체중 및 간 중량 측정
상기 실험예에서 제조한 대조군과 스트렙토조토신(STZ) 단독 처리군, 스트렙토조토신(STZ)과 저용량의 PLAG 처리군 및 스트렙토조토신(STZ)과 고용량의 PLAG 처리군에 포함되는 마우스의 체중을 매일 같은 시간에 측정하고 기록하였으며, 체중 변화 또한 기록하였고, 그 결과를 하기 도 2-A에 나타냈다. 또한, 상기 대조군과 실험군의 상대적인 간 무게(중량)는 하기 수학식 1을 사용하여 계산한 결과를 하기 도 2-B에 나타냈다.
하기 도 2-A에 나타낸 바와 같이, 스트렙토조토신(STZ)을 투여한 모든 생쥐들은 대조군에 비해, 체중(BW)이 현저하게 감소하였다. 그러나, 고용량의 PLAG를 투여한 실험군은, 스트렙토조토신(STZ)을 단독 투여한 실험군에 비해 체중 차이가 적은 것을 알 수 있으며, 저용량의 PLAG를 투여한 실험군과 비교하였을 때, 체중 차이가 거의 없었다. 이로 인해, 경구용 PLAG 투여가 체중 감소를 약화시킨다는 것을 알 수 있다(도 2-A).
또한, 하기 도 2-B에 나타낸 봐야 같이, 상기 스트렙토조토신(STZ)을 단독 투여한 실험군의 간 중량(g당 체중)은 대조군보다 상대적으로 높았다. 반면, PLAG를 투여한 실험군은 상기 스트렙토조토신(STZ)을 단독 투여한 실험군보다 평균 간 중량이 낮았으며, 이로 인해, PLAG의 투여가 지방간을 개선시키는 것을 알 수 있다.
[실시예 2] 병리학적 분석
상기 대조군과 실험군의 마우스들은, 4일 동안의 실험이 끝날 무렵, 6시간 동안 금식을 시킨 후, 희생되었다. 도 3은 간 조직을 H&E 및 ORO로 염색한 사진이다, 구체적으로, 간 지방 축적의 정도를 평가하기 위해, 상기 대조군과 실험군의 마우스들의 간 조직을 헤마톡실린 및 에오신(hematoxylin and eosin, H&E) 및 Oil red O(ORO, Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA)을 사용하여 염색하였다. 상기 간 조직을 상온에서 10% 완충 포르말린으로 즉시 고정시킨 후, 조직을 파라핀에 끼우고, 절편화하고, 헤마톡실린 및 에오신(hematoxylin and eosin, H&E)으로 염색하였다. 또한, 냉동시킨 간 조직(sections)을 20분 동안 4% 파라-포름알데히드에 고정시킨 후, 실온에서 15분 동안 ORO 염색하였다. 그런 다음, 샘플들을 메이어의 헤마톡실린(Mayer's hematoxylin)으로 10초 동안 대비 염색제로 착색하고, 장착한 후, 광학 현미경(Olympus, Tokyo, Japan) 하에서 이미지를 얻었다.
하기 도 3에 나타낸 바와 같이, H&E 염색 이미지에 의하면, STZ 단독군에서 빈 액포 지방(거대 세포 및 미세수포성 지방증)의 수가 증가하였으므로, 지방간의 증거를 보였다. 반면, 250mg/kg/day 양의 PLAG를 투여한 실험군에서는, 미세수포성 지방증이 현저하게 감소된 것을 알 수 있다. 저용량(50mg/kg/day) PLAG 처리된 실험군도 상기 고용량의 PLAG를 투여한 실험군과 같은 수준이 아니지만 감소를 보였다.
ORO 염색은 STZ 단독군에서 더 높은 간 TG 함량을 나타내었고, PLAG에 의해 감소되었다. 이러한 결과는 PLAG가 용량 의존적으로 지방간을 완화시킨다는 것을 시사한다.
[실시예 3] 간 및 혈장 TG 농도 측정
상기 대조군과 실험군의 혈장에 포함된 중성지방(TG)의 농도를 측정하기 위해 혈액을 채취하여, 3,000 rpm에서 10 분간 원심 분리하여 혈장을 얻었다. 상기 혈장 샘플은 검사 전까지 동결시켰다.
도 4는 소장에서 흡수된 지방이 간에 영향을 주는 매커니즘의 일 예를 보여주는 도면이며, 도 5는 간과 혈장에서 중성지방(TG)의 함량 및 수치를 나타내는 도표(A) 및 간문맥 혈장에서 ApoB48 단백질 발현을 나타내는 도표(B)이다. 구체적으로, 간 세포의 중성지방(TG) 함량을 측정하기 위해, 20mg의 간 조직을 조직 분쇄기(tissue grinder)에 넣고 이소프로판올에서 균질화시켰다. 상기 균질액을 5,000 rpm에서 10분간 원심 분리하여, 상등액을 얻었으며, 상기 상등액에 포함된 중성지방(TG) 함량은 트리글리세리드 H 키트(Triglyceride H kit, Wako Diagnostics, Richmond, VA, USA)를 사용하여 측정하였다.
또한, 간의 중성지방(TG) 흡수를 확인하기 위해, 체내에서 중성지방(TG)이 풍부한 킬로미크론(chylomicron, CM, TG-rich CM) 수송 및 흡수의 표지(마커)로서, 간문맥 혈액에서 ApoB48 발현을 측정하였다.
하기 도 5에 나타낸 바와 같이, 스트렙토조토신(STZ)을 단독 투여한 실험군의 ApoB48 수치는 대조군에 비해 증가하였다. 그러나, PLAG을 투여한 실험군은 용량 의존적으로 ApoB48 수치를 감소시켰으며, 이로 인해, PLAG는 말초 조직 또는 전반적에서, 중성지방(TG) 흡수를 향상시킴으로서, 지질 대사를 향상시키는 것을 확인하였다.
[실시예 4] 면역조직 화학 분석
도 6은 근육조직에서의 TG 함량(A), LPL의 상대적인 mRNA 발현(B) 및 LPL 염색의 대표적인 면멱조직화학의 이미지(C)를 나타내는 도면이다. 구체적으로, 중성지방(TG) 클리어런스의 속도제한효소인 지단백질 지방분해 효소(lipoprotein lipase, LPL)는 CM을 포함한 TG가 풍부한 지단백질의 대사를 조절한다. PLAG를 투여한 후 말초 조직에 의한 TG 클리어런스(clearance)를 조사하기 위해, 근육 조직에서 지단백질 지방분해 효소(LPL)와 mRNA 수치를 측정했다.
하기 도 6에 나타낸 바와 같이, 근육의 중성지방(TG) 함량은 그룹 간에 현저한 차이가 없었다(A). RT-PCR 결과는 대조군에 비해 STZ 단독 실험군에서 LPL mRNA 발현이 감소하는 반면, 고용량 PLAG 실험군에서 증가함을 보였다(B).
면역조직화학 검사는 Mayer's hematoxylin으로 염색하여, 광학 현미경(Olympus)을 통해 조직학적으로 평가되었으며, 디지털 이미지를 100배의 배율로 얻었다. 대조군에서 발현량이 많았으며, STZ 투여군에서 감소하였다. 그러나, PLAG을 투여한 실험군에서의 LPL 단백질 발현은 대조군과 유사하였다. 전반적으로, PLAG가 TG 클리어런스(clearance)를 유도하는 것을 알 수 있다(C).
[실시예 5] 특수 단백질 검출 검사(Western blotting)
도 7은 생쥐의 근육 표본 및 골격근 무게(A), 비복근(gastrocnemius) 및 사두근(quadriceps)을 포함한 근육 조직에서 caveolin 3의 발현(B) 및 근아세포(myoblasts)와 근대롱(근관, myotubes)에서 caveolin 3과 미오게닌(myogenin)의 발현(C)을 나타낸 도면이다. 구체적으로, 간문맥 혈장 내 아포지질단백질인 ApoB48(Apolipoprotein B48)의 상대적인 양을 Western blot으로 측정하였다. 상기 혈장은 5%의 도데실 황산나트륨-폴리아크릴아미드 겔 전기 영동으로 분리하였다. 단백질 추출물은 ApoB48 항체(1:500, Abcam, Cambridge, UK)로 면역블로팅(immunoblot)하였다. Immobilon Western Chemiluminescent HRP Substrate(Millipore Corporation, Billerica, MA, USA)를 사용하여 검출을 실시하였다.
하기 도 7에 나타낸 바와 같이, 대퇴사두근의 근육을 비교한 것으로, 근육이 위축된 것을 알 수 있으며, 상기 근육 위축은 근육량의 손실로 정의된다. PLAG를 투여한 실험군에서의 골격근 무게가 STZ 단독 실험군에 비해 약간 증가된 것을 알 수 있지만, 상기 두 실험군 사이에 상당한 차이가 없었다(A).
근육대롱세포(myotubes) 내에서 근아세포(myoblast) 분화를 측정함으로서, PLAG가 근육 기능에 미치는 영향(효과)을 조사했다. 상기 근아세포(myoblast)는 골격근세포로 분화하도록 결정되는 세포로서, 이 변형은 형태학 및 근육 특이적 유전자 발현의 변화를 유도한다. CAZ3 및 미오게닌(myogenin) mRNA 수치가 STZ로 유도된 C2C12 세포에서 감소하고, 반면 PLAG를 투여한 실험군은 정상 수치로 회복됨을 알 수 있다(C). 이것은 대퇴사두근과 비복근을 포함한 근육 조직의 생체 내의 결과와 일치하였다(B). 이런 결과는 STZ가 정상적인 근아세포(myoblast) 분화를 손상시키지만, PLAG가 근육 기능을 정상화하는 데 도움이 될 수 있음을 알 수 있다.
[실시예 6] PLAG 특이도 비교
도 8은 PLAG 및 PLG의 구조를 나타낸 구조식(A), 상기 조성물을 투여한 경우, 체중 변화(B), 간의 표본(C) 및 H&E로 염색된 간 조직의 사진(D)이다. 구체적으로, STZ를 투여한 실험군에 동일한 양의 PLAG와 PLG를 각각 투여하여 실험군을 제조하였으며, 상기 실험군들의 효과를 비교함으로서, PLAG의 선택성을 조사하였다. PLG는 디아실글리세롤의 원형이고, PLAG는 아세틸화 디아실글리세롤의 일종이다. 하기 도 8에 나타낸 바와 같이, PLAG를 투여한 실험군은 STZ 단독 투여한 실험군과 비교하면, BW 손실이 적었으며, STZ 단독 투여한 실험군과 PLG를 투여한 실험군 사이의 BW에는 차이가 없었다(B). 또한, 조직학적 결과는 PLAG를 투여한 실험군에서 지방간을 약화시켰음을 보여주었다. 대조적으로, 간 손상은 PLG을 투여한 실험군의 결과를 보면, 감소되지 않았다(C 및 D). 이러한 결과는 PLAG가 STZ에 의한 지방간에 대응하여, 간을 보호하는데 특별한 역할을 한다는 것을 알 수 있다.
[실시예 7] RNA 분리 및 RT-PCR 분석
TRIzol 시약(대만의 Favorgen Biotech)을 사용하여, 상기 대조군과 실험군의 근육으로부터 모든 RNA를 분리하였다. M-MLV 역전사 효소를 사용하여 cDNA를 합성하였다. 각 샘플의 유전자 발현을 이중으로 분석하여, 내부 통제 유전자인 glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase(GAPDH) 효소에 대항하여 정상화하였으며, GAPDH, LPL, caveolin 3 및 미오게닌의 프라이머 서열은 하기 표 1에 기재하였다.
순방향 | 역방향 | |
GAPDH | 5'-CCATCACCATCTTCCAGGAG-3' | 5'-ACAGTCTTCTGGGTGGCAGT-3' |
LPL | 5'-GGGCTCTGCCTGAGTTGTAG-3' | 5'-GTCAGGCCAGCTGAAGTAGG-3' |
caveolin3 (CAV3) | 5'-GGGGATCAAAGGTCAGGTGA-3' | 5'-ACATGTGAACGCAAAGCCTT-3' |
미오게닌(myogenin) | 5'-ACCTTCCTGTCCACCTTCAG-3' | 5'-CTCAATGTACTGGATGGCGC-3' |
[실험예 2] 비알코올성 지방 간염(NASH)에 대한 효능 확인을 위한 실험군 준비
1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸글리세롤(EC-18 또는 PLAG)의 비알코올성지방 간염 및 간 섬유증의 치료 효능을 확인하기 위하여, 스트렙토조토신(STZ)과 고 지방식이(high fat diet, HFD)로 유도된 모델을 이용하여 실험을 수행하였다.
도 9는 본 발명의 또 다른 실험에 대한 전반적인 개략도이며, 하기 도 9에서 나타낸 바와 같이, 모든 마우스(C57BL/6J)를 생후 상기 스트렙토조토신(STZ) 200μg을 1회 피하 내에 주사하였다. 생후 4주째부터 상기 마우스들은 고 지방식이(HFD)를 섭취하게 하고, 상기 마우스를 무작위로 대조군(PBS), MGL-3196 처리군, OCA(Obeticholic acid) 처리군 및 저용량, 중용량 및 고용량의 EC-18 처리군의 6 그룹으로 추가적으로 나누었다. 상기 EC-18은 화학식 2로 표시되는 1-팔미토일-2-리놀레오일-3-아세틸-rac-글리세롤을 사용하였으며, MGL-3196은 2-(3,5-dichloro-4-((5-isopropyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)oxy)phenyl)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazine-6-carbonitrile(Resmetirom)을 사용하였고, 상기 OCA는 6α-ethyl-chenodeoxycholic acid(6-ECDCA)을 사용하였다.
[실시예 8] 체중 및 간 중량 측정
도 10은 체중 변화에 대한 그래프이며, 도 11은 체중(A), 간 무게(B) 및 간/체중 비율(C)에 대한 그래프이다. 구체적으로, 상기 실험예 2에 따른 마우스들은 치료 전 체중을 기록하였으며, 매일 같은 시간에 체중을 측정하였으며, 체중 변화를 기록하였다. 상기 각각의 테스트 물질을 투입한 후 약 60분 동안 독성, 사망 등에 대한 임상 징후가 관찰되었으며, 치료 기간 동안 OCA 처리군과 중용량의 EC-18 처리군에서 각각 1마리씩 죽은 것을 확인하였다.
상기 마우스들은 9주 째에 희생시켜, 상기 마우스들의 상대적인 간 무게(중량) 및 평균 체중을 측정하여 하기 표 2에 기재하였다.
대조군(PBS) | MGL-3196 | OCA | EC-18 Low |
EC-18 middle |
EC-18 high |
|
체중(g) | 20.9±2.9 | 20.9±1.7 | 19.8±2.4 | 19.4±2.5 | 20.1±3.1 | 20.0±3.2 |
간무게(mg) | 1566±124 | 1326±94 | 1671±193 | 1329±160 | 1421±189 | 1559±184 |
간/체중비(%) | 7.6±1.0 | 6.4±0.5 | 8.5±1.4 | 6.9±0.9 | 7.3±1.5 | 7.9±1.1 |
하기 도 10 및 11과 상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 상기 대조군과 치료군 간의 희생 당일 평균 체중에는 큰 차이가 없었다. 상기 MGL-3196 처리군과 저용량의 EC-18 처리군은 대조군에 비해 평균 간 중량이 상대적으로 감소하였으며, 중용량의 EC-18 처리군 또한 감소하는 경향이 있었다.
상기 OCA 처리군의 평균 간/체중비는 상기 대조군에 비해 상대적으로 증가하며, MGL-3196 처리군은 상대적으로 감소하는 것을 알 수 있다.
[실시예 9] 생화학적 분석
도 12는 혈장 ALT(A), 혈장 AST(B) 및 ALT/AST 비율(C)에 대한 그래프이다. 구체적으로, 항응고제(Novo-Heparin)가 있는 튜브에 비 공복시 혈액을 채취하고, 4℃, 1,000xg에서 15분간 원심 분리하였다. FUJI DRI-CHEM 7000을 사용하여, 상기 원심분리한 혈액의 혈장 알라닌 아미노 전달효소(ALT, Alanine aminotransferase)와 아스파르테이트 아미노 전달효소(AST, Aspartate aminotransferase) 및 ALT/AST 비율을 계산하여 하기 표 3에 기재하였다.
상기 ALT는 간세포 내에 많이 함유되어 있는 효소로, 간이 장애를 입으면 혈중 ALT 활성이 상승하며, 상기 AST는 간질환의 지표이며, 간세포(hepatocyte) 외에 적혈구, 골격근(뼈대근육, skeletal muscle) 등에 분포하는 효소로, 세포가 괴사/파괴되면 혈중으로 유출된다.
대조군 | MGL-3196 | OCA | EC-18 Low | EC-18 middle | EC-18 high | |
혈장 ALT(U/L) | 91±46 | 77±22 | 68±12 | 73±27 | 73±24 | 72±25 |
혈장 AST(U/L) | 205±137 | 156±51 | 118±22 | 141±36 | 161±60 | 141±45 |
ALT/AST | 0.48±0.09 | 0.50±0.08 | 0.58±0.06 | 0.51±0.10 | 0.48±0.14 | 0.51±0.09 |
상기 표 3 및 하기 도 12에 나타낸 바와 같이, 상기 대조군과 다른 치료군 간의 혈장 ALT 수치에는 유의한 차이가 없었다(A). 상기 혈장 AST 수치에 있어서, 대부분의 치료군의 수치가 대조군에 비해 상대적으로 감소하며, 특히, OCA 처리군에서의 혈장 AST 수치가 상당히 감소한 것을 알 수 있다(B).
상기 ALT/AST 비율에 있어서, 대부분의 치료군의 값이 대조군에 비해 상대적으로 증가하며, 특히, OCA 처리군에서의 ALT/AST 비율이 상당히 증가하는 것을 알 수 있다(C).
[실시예 10] 조직학적 분석
도 13은 간 조직을 H&E로 염색한 사진이다. 구체적으로, 간 절편을 Hematoxylin과 Eosin 용액으로 염색하여, 빈액포지방을 이미지화하였다.
도 14는 각각의 실험군에 대하여, 비알코올성 지방간질환(NAFLD)에 대한 활성 스코어(NAS, NAFLD Activity score)(A), 지방증(B), 염증(C) 및 간세포 팽창 스코어(D)를 나타낸 그래프이다. 구체적으로, Dunnett의 Multiple Comparison Test를 사용하여 비알코올성 지방간 질환(Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)에 대한 활성 스코어(NAS, NAFLD Activity score)를 통계 분석하였으며, 그 결과 하기 표 4에 기재하였다. 또한, 각각의 처리군에 있어서, NAS를 통계적으로 분석한 결과를 하기 표 5에 기재하였다.
상기 NAS의 수치에서, P < 0.05는 통계적으로 유의하다고 간주되며, 다른 데이터의 경우 Bonferroni Multiple Comparison Test를 사용하여 통계 분석을 수행하였다. 상기 데이터의 수치가 P < 0.05라면 통계적으로 유의하다고 간주되었다. 편측 t- 검정이 P < 0.1을 반환할 때 추세 또는 경향이 가정되었다. 모든 결과는 평균±표준 편차로 나타내었으며, 상기 NAS 수치의 스코어에 대한 범위는 하기 표 6에 기재하였다.
그룹 |
개체수 |
스코어(Score) | ||||||||||
지방증 (steatosis) |
소엽 염증 (lobular inflammation) |
간세포팽창 (hepatocyte ballooning) |
||||||||||
0 | 1 | 2 | 3 | 0 | 1 | 2 | 3 | 0 | 1 | 2 | ||
대조군 | 8 | - | 8 | - | - | - | - | 4 | 4 | 2 | 2 | 4 |
MGL-3196 | 8 | 5 | 3 | - | - | - | 1 | 4 | 3 | 3 | 1 | 4 |
OCA | 7 | 3 | 4 | - | - | - | - | 4 | 3 | 7 | - | - |
EC-18 low | 8 | 5 | 2 | 1 | - | - | - | 1 | 7 | 7 | 1 | - |
EC-18 middle | 7 | 4 | 3 | - | - | - | - | 2 | 5 | 5 | 1 | 1 |
EC-18 high | 8 | 6 | 2 | - | - | - | - | 1 | 7 | 7 | - | 1 |
NAS(mean±SD) |
4.8±0.7 |
3.8±1.4 |
3.0±0.8 |
3.5±0.9 |
3.6±1.0 |
3.4±1.2 |
스코어 | 범위 | |
지방증 | 0 | <5% |
1 | 5-33% | |
2 | >33-66% | |
3 | >66% | |
소엽염증 | 0 | No foci |
1 | <2 focV200x | |
2 | 2-4 focV200x | |
3 | >4 focV200x | |
간세포팽창 | 0 | None |
1 | Few balloon cells | |
2 | Many cells/prominent ballooning |
상기 표 4와 하기 도 13 및 14에 나타낸 바와 같이, 상기 대조군의 간장은 미세 및 대 소포 지방 침착, 간세포 팽창 및 염증 세포 침윤이 나타나고, OCA 처리군과 고용량의 EC-18 처리군은 대조군에 비해 NAS의 수치가 상당하게 감소된 것을 알 수 있다. 또한, MGL-3196 처리군, 저용량 및 중용량의 EC-18 처리군의 NAS 수치는 대조군에 비해 상대적으로 감소한 것을 알 수 있다. 또한, MGL-3196 처리군, 저용량 및 중용량의 EC-18 처리군의 지방증(steatosis), 염증(lobular inflamation) 및 간세포 팽창(hepatocyte ballooning)에 대한 스코어가 감소한 것을 알 수 있다.
[실시예 11] 간 섬유화(liver fibrosis)에 대한 효능 확인을 위한 조직학적 분석
상기 실험예 12에 사용되는 마우스들의 간세포를 동일하게 사용하였다. 도 15는 간 조직을 Sirius red 용액으로 염색한 사진이다. 구체적으로, 콜라겐 침착을 시각화하기 위해, 간 절편을 picro-Sirius red 용액을 사용하여 염색하였다. 섬유증 부위의 정량 분석을 위해 디지털 카메라를 사용하여 Sirius red-stained 절편의 이미지를 200배 배율로 무작위로 캡처하였다.
도 16은 간 조적의 섬유증 부분(Sirius red-positive area)에 대한 그래프이다. 구체적으로, 상기 picro-Sirius red 용액을 사용하여 염색한 간 절편에 있어서, 섬유증 부위를 관찰하였고, 그 부분을 수치화한 값을 하기 표 7에 기재하였다.
STZ 단독 | MGL-3196 | OCA | EC-18 low | EC-18 middle | EC-18 high | |
섬유증부분(%) | 0.69±0.12 | 0.48±0.12 | 0.39±0.10 | 0.55±0.22 | 0.70±0.43 | 0.31±0.13 |
하기 도 15와 상기 표 7에 나타낸 바와 같이, 상기 대조군의 간 절편은 간엽 소구(liver lobule) 주위 부위의 콜라겐 침착이 증가하는 것을 알 수 있다. 또한, 하기 도 16에 나타낸 바와 같이, 상기 섬유증 부분(Sirius red-positive area)는 대조군과 비교하였을 때, OCA 처리군과 고용량의 EC-18 처리군에서 상당히 감소하는 것을 알 수 있으며, MGL-3196 처리군 및 저용량의 EC-18 처리군에서의 섬유증 부분은 대조군에 비해 감소하는 경향이 있었다. 이는 간에서 콜라겐의 병리학적 침착을 유의하게 감소시킨 것을 의미하였다.
상기 실시예들을 참고하면, 대조군에 비해, 저용량 및 고용량의 EC-18 처리군은 NAS 수치와 섬유증 영역이 감소하며, 중용량의 EC-18 처리군은 NAS에서 감소하는 것을 알 수 있다. 즉, 상기 EC-18 처리군은 항 NASH과 항 섬유화 특성에 대하여 효과를 가지는 것을 알 수 있다.
Claims (13)
- 제1항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 팔미토일(palmitoyl), 올레오일(oleoyl), 리놀레오일(linoleoyl), 리놀레노일(linolenoyl), 스테아로일(stearoyl), 미리스토일(myristoyl) 및 아라키도노일(arachidonoyl)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 지방간 질환 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 지방간 질환은 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)인 것인, 지방간 질환 치료용 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)은 비알코올성 지방간염(NASH) 또는 간 섬유화(liver fibrosis)인 것인, 지방간 질환 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 지방간은 제1형 당뇨병에 의해 유발되는 것인, 지방간질환 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 간세포 및 혈장에서 중성 지방(TG) 농도를 감소시키는 것인, 지방간 질환 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 지단백질 지방분해 효소(lipoprotein lipase, LPL)의 발현을 향상시키는 것인, 지방간 질환 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물은 간문맥에서 ApoB48을 포함하는 아포지단백질의 발현이 감소되는 것인, 지방간 질환 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 0.001 내지 100 중량% 포함하는 것인, 지방간 질환 치료용 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 지방간질환의 의심개체에 투여하는 단계를 포함하는 지방간 질환 치료 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 팔미토일(palmitoyl), 올레오일(oleoyl), 리놀레오일(linoleoyl), 리놀레노일(linolenoyl), 스테아로일(stearoyl), 미리스토일(myristoyl) 및 아라키도노일(arachidonoyl)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 지방간 질환 완화 또는 감소용 건강기능식품 조성물.
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