KR20090057816A - 발효 인삼 추출물을 포함하는 당뇨병 예방 및 치료용 약학조성물 - Google Patents
발효 인삼 추출물을 포함하는 당뇨병 예방 및 치료용 약학조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 베타-글루코시다제 등의 당 분해 효소로 효소 처리하는 공정으로 제조한 발효 인삼 추출물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 독성, 내성 및 부작용이 없고 우수한 항당뇨 활성을 가지는 본 발명의 조성물은 당뇨병의 예방 및 치료를 위한 의약품 및 식품의 제조에 사용될 수 있다.
발효 인삼 추출물을 포함하는 본 발명의 약학 조성물은 간에서 AMPK 및 ACC 단백질 발현을 증가시켜서, 우수한 혈당 강하 작용을 지니며 인슐린 저항성 개선 효과를 나타낼 뿐 아니라, 인슐린 분비 장애와 인슐린 저항성을 동시에 지니고 있는 제 2형 당뇨 환자에 특히 유용하게 이용될 수 있다.
당뇨, 발효 인삼 추출물, 베타-글루코시다제, 혈당, 인슐린 저항성
Description
본 발명은, 인삼 추출물을 효소처리하여 얻은 발효 인삼 추출물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 및 이로 인한 합병증의 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
당뇨병은 현대인의 생활 습관 변화와 더불어 증가 추세에 있는 생활 습관병이다. 세계보건기구에 의하면 2030년에는 전 세계적으로 3억 명 이상의 당뇨환자가 발생될 것으로 추산하고 있어 이에 대한 대처가 시급한 상황이다.
당뇨병은 만성 대사성 질환으로 오랜 시간이 경과함에 따라 혈관장애와 신경, 신장 및 망막 등의 기능이상을 초래하고 이로 인해 생명까지 잃게 하는 질환이으로서, 발생하는 기전에 따라 크게 인슐린 의존형 당뇨병(제1형 당뇨병)과 인슐린 비의존형 당뇨병(제2형 당뇨병)으로 구분된다.
인슐린 의존형 당뇨병은 췌장 베타세포가 선택적으로 손상 또는 파괴되어 체내에서 인슐린을 생성하지 못하기 때문에 혈중 포도당을 소비하지 못하여 발병하는 것으로 알려져 있으며, 심한 고혈당증과 케톤산증, 다갈, 다음, 다뇨, 체중감소 및 피로감을 나타낸다.
그리고 당뇨환자의 90% 이상을 차지하는 제2형 당뇨병은 고혈당을 특징으로 하는 대사 질환으로 유전적, 대사적, 환경적인 요인에 의한 췌장 베타 세포의 인슐린 분비 저하 또는 말초 조직에서의 인슐린 저항성 증가로 인해 발생된다.
여기서, 만성적 고혈당은 췌장 베타 세포에 손상을 일으켜 세포 사멸을 야기하므로(glucotoxicity; 당독성), 제2형 당뇨의 치료를 위해서는 효과적인 혈당의 조절이 가장 중요하다고 할 수 있다.
현재 제 2형 당뇨병의 치료 약제로는 알파글루코시데이즈 저해제인 아카보즈, 인슐린 분비 촉진제인 설포닐우레아, 레파글리나이드, 나테글리나이드, 그리고 인슐린 저항성 개선제인 비구아니드, 글리타존 계열의 약이 있다. 하지만 이들은 복부팽만감, 설사, 저혈당, 체중증가 등의 부작용이 있다.
따라서, 당뇨병을 예방 및 치료하기 위하여, 유기합성 물질보다 상대적으로 독성, 내성 및 부작용은 적으면서 천연물으로부터 효과가 우수한 항-당뇨 조성물의 개발이 요구되고 있다. 석창포 (석창포 추출물을 함유하는 당뇨병 치료 또는 예방제 그리고 이를 포함하는 약학적 제제, 한국특허번호 10-515746) 및 순기산 (순기산 생약 복합제 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 및 치료용 조성물, 한국특허번호10-473529) 등의 천연물이 항당뇨 활성이 있는 것으로 밝혀졌으며, 대황, 차전자, 욱리인, 빈랑, 마자인, 토사자, 우슬, 산약, 산수유, 지실, 방풍, 독활등의 혼합 약제를 당뇨병 예방 및 치료제 조성물로 이용하고자 하는 연구도 진행 되었다 (소풍순기원 생약복합제 추출물을 함유하는 당뇨병 예방 및 치료를 위한 조성물, 한국특허번호 10-473530)
인삼의 경우 생리 활성 물질인 진세노사이드 중 디올(diol)계 진세노사이드는 인슐린 분비 촉진 작용 있으며 트리올(triol)계 진세노사이드는 인슐린 저항성 개선 작용이 있다고 보고되어 있다. 따라서, 본 발명은, 발효 인삼 추출물을 유효성분으로 하여 보다 우수한 항당뇨 활성을 가지는 당뇨병 및 이로 인한 합병증의 치료 및 예방을 위한 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명자는 당 분해 효소로 처리하는 공정을 거친 발효 인삼 추출물이 진세노사이드 (ginsenoside) 분석 결과, 일반 인삼 추출물과 상이한 성분 및 조성을 가지며 일반 인삼 추출물 보다 우수한 항당뇨 활성을 가지는 것을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 목적은 발효 인삼 추출물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 및 치료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에서, 발효 인삼 추출물은 인삼을 당 분해 효소와 효소 반응 시키는 공정에 의해 생성된 항당뇨 활성을 가지는 인삼 추출물을 의미한다. 상기 발효 인삼 추출물의 제조 공정은, 구체적으로 인삼을 물, 유기용매 또는 물과 유기용매 혼합용매를 이용하여 추출하는 공정; 및 상기 추출물을 당 분해 효소와 효소 반응시키는 공정을 포함한다.
발효 인삼 추출물은 효소 반응 공정을 거치지 않은 일반 인삼 추출물과 상이한 성분 및 조성을 보이며, 일반 인삼 추출물에 비하여 우수한 항당뇨 활성을 가진 다. 보다 구체적으로, 본 발명의 발효 인삼 추출물은 프로토파낙사디올(protopanaxadiol)계 최종대사산물인 IH-901(compound K)을 주요성분으로 하여 높은 함량으로 포함한다.
상기 추출 공정에서 추출공법, 추출 온도 및 추출 시간 등은 당업자에게 알려진 바에 따라 용이하게 결정될 수 있다. 또한, 상기 추출 공정에 사용되는 유기용매는 특별히 한정되지 않으나, 메탄올, 에탄올, 이소프로탄올, 부탄올, 에틸렌, 아세톤, 에테르, 헥산, 클로로포름, 에틸아세테이트, DMF(N,N-디메틸포름아미드), DMSO(디메틸설폭사이드) 등을 예시할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 추출 공정에 50% 에탄올을 용매로 사용한 것이다.
상기 효소 반응 공정에 사용되는 효소는 당 분해 효소이며, 본 발명의 바람직한 실시예에서는 상기 당 분해 효소로 베타-글루코시드(β-glucosides)를 가수분해하는 베타-글루코시다제(β-glucosidase)를 이용하여 인삼 50% 에탄올 추출물을 효소처리 하였다.
본 발명에 사용될 수 있는 베타-글루코시다제는 특별히 제한되지 않으며, 미생물, 고등동물 또는 동물의 간, 신장 또는 소장염막 등에서 유래한 효소를 사용할 있으며 이러한 효소의 첨가방법은 효소의 불활성화를 유발하지 않는 방법이라면 특별히 제한되지 않는다. 또한, 당업자는 효소 반응 공정에 사용되는 효소에 따라 적합한 용매를 선택할 수 있으며, 효소의 불활성화가 일어나지 않는 범위 내에서 pH, 반응 온도 및 반응 시간도 적합하게 조절할 수 있다.
상기 추출 공정 및 효소 반응 공정은 다양하게 변형할 수 있다. 또한 상기 공정에 당업계에서 알려된 다양한 공정을 추가할 수 있는데, 예를 들어, 효소 반응 후 얻은 반응물을 건조시키는 공정을 추가할 수 있다. 건조 방법은, 동결건조, 진공건조, 열풍건조, 분무건조, 감압건조, 포말건조, 고주파건조, 적외선건조 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 또한, 최종 건조된 추출물을 분쇄하는 공정도 추가할 수 있다.
본 발명의 추출물 제조에 사용될 수 있는 인삼은 고려인삼(Panax ginseng C.A. Meyer), 미국삼(Panax quinquefolium L.), 삼칠삼 (Panax notoginseng Burk), 죽절삼(Panax japonicum C.A. Meyer), 삼엽삼 (Panax trifolius L.) 및 히말라야삼 (Panax pseudoginseng Wall) 등을 모두 포함하며, 이런 인삼의 천연, 잡종, 변종, 및 품종 육종된 인삼을 모두 포함한다. 또한 본 발명의 인삼은 인삼의 모든 기관, 예를 들어, 뿌리, 줄기, 잎, 꽃을 모두 포함하여 의미한다. 본 발명의 추출물 제조에 사용되는 가장 바람직한 인삼은 고려인삼의 뿌리이다.
본 발명의 당뇨병 예방 및 치료용 조성물은 발효 인삼 추출물을 조성물 총 중량에 대하여 0.1 내지 100 중량%로 포함할 수 있으며, 본 발명의 조성물을 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병의 예방 및 치료를 위한 의약품 및 식품의 제조에 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물을 투여함으로써, 당뇨병에 의해 유발되는 증상(symptom) 또는 합병증(complication)을 예방 및 치료할 수 있다.
본 발명에서 용어, "예방"이란 조성물의 투여로 당뇨병 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 것을 의미한다. 본 발명에서 용어, "치료"란 조성물의 투여로 당뇨병의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 것을 의미한다.
구체적으로, 본 발명의 당뇨병 예방 및 치료용 약학 조성물은 단독 사용하거나 기존 사용되어진 당뇨병에 대한 치료 활성을 가지는 물질을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고 인체 또는 수의용의 경구 또는 비경구용의 다양한 제형으로 제형화될 수 있다.
상기에서 "약학적으로 허용되는" 이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다.
바람직하게는 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 슬러리제, 현탁액 등과 같은 경구 투여용 제제의 형태로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있으며, 바람직하게는, 약 1mg/체중kg~20mg/체중kg 용량으로 1일 3회까지 투여될 수 있다.
그러나 최종 투여량 및 투여 횟수는 약제의 특성, 그 투여 방식 및 경로, 환자의 상태, 연령, 체중, 성별, 증상의 본질 및 중증도 등을 고려하여 임상의 판단에 따라 필요한 범위에서 따라 조정될 수 있다.
또한, 본 발명의 당뇨병 예방 및 치료용 식품 조성물은 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분 및 식품 첨가물(food additives)을 추가할 수 있다. 상기 식품 조성물은 기능성식품, 건강식품 또는 건강보조식품의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 안전하고 독성, 내성 및 부작용을 초래하지 않는다는 장점을 가지며 인간뿐만 아니라 당뇨병이 발생되는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개 등의 가축에게 사용될 수 있다.
발효 인삼 추출물을 포함하는 본 발명의 조성물은 간에서 AMPK 및 ACC 단백질 발현을 증가시켜서, 우수한 혈당 강하 작용을 지니고 있을 뿐만 아니라 인슐린 저항성 개선 효과를 나타내므로, 인슐린 분비 장애와 인슐린 저항성을 동시에 지니고 있는 제 2형 당뇨 환자에 특히 유용하게 이용될 수 있다.
그리고, 본 발명의 조성물은 천연물 유래의 조성물로, 기존의 당뇨 치료제에 비해 부작용이 작고 안전하면서도 우수한 치료효과를 가진다.
또한, 유기 합성을 통한 신약의 개발에 막대한 투자비용이 들게 된다는 것을 감안할 때, 본 발명의 조성물과 같은 천연물 제제는 그 개발 비용을 절감할 수 있다는 장점이 있다. 또한, 기존의 당뇨 치료제와 달리 여러 가지 기전을 지닌 천연물 제제의 개발은 다른 치료제들과의 차별성으로 인한 시장 경쟁력이 있다고 판단되며, 부작용이 적은 천연물 제제의 특성상 당뇨 전 단계 혹은 초기 당뇨환자를 대상으로 사용할 경우 안전하면서도 효과는 우수한 제품으로 사용이 가능할 것으로 기대된다.
본 발명은 발효 인삼 추출물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 및 치료용 약학 조성물, 건강기능식품 또는 천연물 신약을 제공한다.
이하에서는 본 발명의 실시예 및 실험예를 들어 본 발명에 따른 약학 조성물을 구체적으로 서술하나, 이는 본 발명의 일 예를 예시한 것일 뿐이고, 본 발명의 권리범위가 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 실험 방법
1) 실험재료 및 진세노사이드 (ginsenoside) 분석
베타-글루코시다제 효소와 같이 처리한 인삼 50% 에탄올 추출물은 일화 중앙 연구소로부터 공급받아 동결 건조하여 사용하였다. 인삼추출물의 TLC (Thin layer Chromatography) 분석의 전개용매는 클로로포름 : 메탄올 : 물을 7 : 4 : 0.5로 하여 사용하였고 발색은 10% 황산을 이용하였다.
2) 인 비트로 (In vitro) 실험
①실험 세포
인간 간세포주 HepG2를 사용하였다. 세포는 5% FBS, 1% 항생제(Antibiotics)의 DMEM 배지에서 37, 2% CO2의 조건으로 배양하였다. 실험에는 계대배양번호가 7 또는 8인 것을 사용하였다.
②간세포에서의 발효인삼 추출물의 독성시험
발효인삼 (Fermented Ginseng, 이하 FG) 추출물을 HepG2 세포에 처리하여 독성시험을 하였다. 세포에 발효인삼 추출물을 처리하고 48시간 후 MTS 용액 (CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay , promega, USA) 20 ul를 처리하였다. 30 분동안 반응시킨 후 ELISA 판독기 (Labsystems, Finland)로 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
③발효 인삼 추출물이 탄수화물 및 지질 대사에 관여하는 간세포 단백질 발현에 미치는 영향
세포에서 단백질 발현을 측정하기 위하여 웨스턴 블럿을 이용하였다. 단백질 추출 키트 (PROTEIN EXTRACTION KIT: Invitrogen, KOREA)를 이용하여 웰(well) 내의 세포들의 단백질 추출물을 얻었다. 단백질 정량은 바이오-라드 분석 시약 (Bio-Rad, USA)을 이용하여 측정하였으며, 정량한 단백질 30 ㎍을 10% SDS-PAGE로 분리하였다. 이후, 겔을 PVDF 막 (PVDF membrane)에 옮기고 5% 탈지유(skim milk)를 함유하는 TBST (Tris-buffered saline/ Tween 20)와 상온에서 1시간 블로킹하였으며, 1:1000 비율로 희석된 1차 항체 (AMP activated Protein Kinase 이하 AMPK, Acetyl-CoA Carbowylase, 이하 ACC)와 4℃에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 막을 TBST를 이용하여 4번 세척하고, 같은 방법으로 5% 탈지유를 함유하는 TBST와 상온에서 1시간 블로킹한 다음, 1:5000의 비율로 희석된 2차 항체 와 상온에서 1시간 반응시켰다. 이후, 같은 방법으로 TBST를 이용하여 4번 세척하고, ECL 용액(Amersham, Sweden)을 이용하여 현상하였다.
④간세포 내 중성지방 측정
세포에 발효인삼 추출물을 처리하여 중성지방 (Triglyceride, 이하 TG)의 축 적 정도를 측정하였다. 세포에 발효인삼을 처리하고 24시간이 지난 후, 라이시스 버퍼 (lysis buffer) (1.5M Tris buffer (pH 7.5), 250 mM sucrose, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA)를 넣고 세포들을 회수하였다. 이것을 바이오-라드 분석 시약을 이용하여 단백질 정량을 하였다. 동량의 단백질을 이용해 혈중 중성 지방 측정시약 (아산제약, 대한민국)으로 측정하였다.
3) 인 비보(In vivo)실험
①실험 동물
C57BL/KsJ db/db 5주령의 마우스를 한국 오리엔트사로부터 구입하였으며 2주 동안 적응 시킨 후 실험에 사용하였다. 실험군은 DC(Diabetic Control), 일반백삼 100 mg/kg (White Ginseng, 이하 WG), 발효인삼 100 mg/kg (Fermented Ginseng Low dose, 이하 FGL), 발효인삼 200 mg/kg (Fermented Ginseng High dose, 이하 FGH) 그리고 양성대조군으로서 메트포민 (metformin) 300 mg/kg (이하 MET)으로 나누었다. 약물은 10주간 경구 투여하였으며, 체중과 혈당은 매주 측정하였다.
②혈당, 혈중 인슐린 및 인슐린 저항성 지표에 대한 효과 실험
각종 혈액 지표 분석을 위한 혈액 채취는 12시간 절식 후 실시하였다. 안와 정맥을 통해 얻어진 전혈을 5,000 rpm에서 5분간 원심분리한 후 혈장을 분석에 사용하였다. 혈중 포도당 농도는 글루코오스 옥시다아제 방법(Trinder method)을 사용하여 측정하였으며 흡광도 측정은 UV 분광 광도계(U-3210, HITACHI, Japan)를 사 용하였다. 혈중 인슐린 농도는 마우스 인슐린 ELISA 키트(Shibayagi, Japan)를 구입하여 ELISA 판독기(Labsystems, Finland)로 측정하였다.
③기타 대사성 지표에 대한 효과 실험
각종 혈액 지표 분석을 위한 혈액 채취는 12시간 절식 후 실시하였다. 안와 정맥을 통해 얻어진 전혈을 5,000 rpm에서 5분간 원심분리한 후 혈장을 분석에 사용하였다. 혈중 중성 지방(TG)은 아산제약, 비에스테르화 지방산 (NEFA)은 영동제약에서 각 키트(kit)를 구입하여 측정하였다. 혈중 아디포넥틴 농도는 마우스 아디포넥틴 ELISA 키트 (Adipogen, Korea), 혈중 렙틴 농도는 마우스 렙틴 ELISA 키트(Linco Research, USA)를 구입하여 ELISA 판독기로 측정하였다. 당화 혈색소는 공복 상태의 실험 동물에서 얻어진 전혈을 헤모글로빈 A1c 키트 (BioSystem S.A., Spain)를 이용하여 측정하였다.
④경구 당 부하 시험
실험동물을 12시간 절식한 다음, 1.5 g/kg의 글루코스를 경구 투여한 후, 0분, 30분, 60분 그리고 90분대에 안와 정맥으로부터 혈액을 채취하였다. 이후, 5,000 rpm에서 5분간 원심 분리하여 얻어진 혈장을 이용하여 혈중 포도당 농도를 측정하였다.
⑤간, 췌장 조직의 형태학적 관찰
쥐에서 적출한 조직을 10% 중성 완충포르말린 (neutral buffered formalin)을 사용하여 고정하였다. 이후 탈수 및 포매 과정을 거쳐 파라핀 블럭을 제작하고 두께 5㎛의 관상 절편으로 제작한 후 자일렌(xylene)으로 파라핀을 제거시키고, 100%, 95%, 90%, 80%, 70% 알코올로 친수화시켰다. 염색 방법으로는 헤마토실린-에오신(Hematoxylin-Eosin) 염색으로 탈수 과정을 거쳐 캐나다 발삼(Canada balsam)으로 봉입하고 광학현미경 (Olympus, Japan)으로 관찰하였다.
⑥간 조직의 탄수화물 및 지질 대사에 관여하는 단백질 발현에 미치는 효과 실험
조직에서 단백질 발현을 측정하기 위하여 웨스턴 블럿을 이용하였다. PROTEIN EXTRACTION KIT (Invitrogen, KOREA)를 이용하여 웰내의 세포들의 단백질 추출물을 얻었다. 단백질 정량은 바이오-라드 분석 시약을 이용하여 측정하였으며, 정량한 단백질 30 ㎍을 10% SDS-PAGE로 분리하였다. 이후, 겔을 PVDF막 (PVDF membrane)에 옮기고 5% 탈지유 (skim milk)를 함유하는 TBST (Tris-buffered saline/ Tween 20)와 상온에서 1시간 블로킹하였으며, 1:1000 비율로 희석된 1차 항체 (AMP activated Protein Kinase 이하 AMPK, Acetyl-CoA Carbowylase, 이하 ACC)와 4℃에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 막을 TBST를 이용하여 4번 세척하고, 같은 방법으로 5% 탈지유를 함유하는 TBST와 상온에서 1시간 블로킹한 다음, 1:5000의 비율로 희석된 2차 항체와 상온에서 1시간 반응시켰다. 이후, 같은 방법으로 TBST를 이용하여 4번 세척하고, ECL 용액 (Amersham, Sweden)을 이용하여 현상하였 다.
실험예
1:
진세노사이드
(
Ginsenoside
) 분석
도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 발효 인삼 추출물의 경우, 인삼 추출물에서 크게 나타났던 프로토파낙사디올(protopanaxadiol)계의 Rb1, Rb2 스팟(spot)은 거의 사라지고 프로토파낙사디올(protopanaxadiol)계의 최종대사산물인 IH-901이 효소 처리 인삼추출물, 발효인삼의 주요 성분임을 알 수 있다.
따라서 베타-글루코시다아제 효소 처리한 발효 인삼 추출물은 주요성분 중의 하나로 IH-901를 함유하고 있고, 본 발명의 조성물의 항당뇨 효과는 IH-901 같은 프로사포게닌(prosapogenin)에 기인함을 알 수 있다.
이하에서는 본 발명의 조성물의 항 당뇨 효능을 확인하기 위해, 상기 실시예에 의해 얻어진 조성물을 이용하여 하기 실험예 2 내지 3을 수행하였다.
실험예
2: 인 비트로 (
In
vitro
) 실험
①간세포에서의 발효 인삼 추출물의 독성시험
도 2의 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 발효 인삼 추출물은 대조군에 비해 50, 100, 250, 500 농도별로 각각 1.5배, 1.5배, 1.6배, 1.7배로 증식이 더 되었고, 이로 보아 세포독성이 없는 것으로 나타났다.
②발효인삼 추출물이 간세포 단백질 발현에 미치는 영향
도 3a를 참조하면, 세포에 발효 인삼 추출물을 500 ug/ml로 처리했을 때 0.25 시간이 지난 이후부터 인산화된 AMPK 및 ACC (이하 pAMPK, pACC) 단백질의 발현이 증가함을 알 수 있다.
그리고, 도 3b에서 확인할 수 있는 바와 같이 발효 인삼 추출물 처리 시간을 24시간으로 고정하고 추출물의 농도를 달리했을 때, 발효 인삼 추출물의 농도가 증가할수록 pAMPK, pACC 단백질의 발현이 증가함을 알 수 있다.
도 3c는, AMPK 억제제(inhibitor)인 컴파운드 C(Compound C)를 처리하였을 때, 발효 인삼 추출물에 의해 증가된 pAMPK, pACC 단백질 발현이 억제되는지를 살펴본 결과로, 10 uM농도의 컴파운드 C에서 상당히 억제되는 것을 관찰할 수 있다.
③간세포 내 중성지방 측정
도 4에서 확인할 수 있는 바와 같이, 발효 인삼 추출물의 농도가 증가할수록 간세포 내 중성지방의 양이 감소하였다. 이 결과로부터 발효인삼 추출물이 간세포 내에서 탄수화물 및 지질대사에 관여하는 AMPK와 ACC의 활성을 촉진함으로써 혈당 및 중성 지방치를 감소시키는 활성을 가지는 것을 알 수 있다.
실험예
3: 인 비보 (
In
vivo
)실험
①발효 인삼 추출물이 마우스의 체중 및 혈당에 미치는 영향
마우스의 체중은 각 그룹 간에 차이가 거의 없었다(도 5 참조). 그러나, 혈당의 경우, 당뇨 대조군의 혈당이 큰 폭으로 상승한 가운데 FGL과 FGH 투여군 모두에서 10주간의 시료 투여로 인한 혈당 상승의 억제 작용이 나타났다 (도 6 참조).
결론적으로, 본 발명의 발효 인삼 추출물은 체중감소 효과는 거의 없지만 탁월한 혈당 강하 작용으로 항당뇨 활성을 나타낸다는 것을 확인할 수 있다.
②발효 인삼 추출물의 혈당, 혈중 인슐린 및 인슐린 저항성 지표에 대한 효과 실험
표 1에서 보는 바와 같이, 혈당은 대조고군에 비해 WG, FGL, FGH 군에서 각각 36%, 42%, 29%가 감소했으며 양성대조군인 MET에서는 69%나 감소하였다. 혈중 인슐린 수치는 WG군에서 현저히 46%가 증가하였다.
그러나, 인슐린 저항성 수치(HOMA-IR)는 MET를 제외하고는 오직 FGL에서만 유의적으로 33%가 감소하였다. 이런 효과 차이는 일반백삼과 발효인삼 간의 유효 성분의 차이에 의한 것으로 보여진다. 측정 결과는 하기 표 1에 구체적으로 나타내었다.
③기타 대사성 지표에 대한 효과 실험
표 2에 확인할 수 있는 바와 같이, 당화 혈색소 수치는 WG, FGL, FGH, MET에서 각각 20%, 17%, 12%, 19%가 감소하였다.
혈중 아디포넥틴 수치는 대조군과 비교하여 유의적인 변화가 없었으며, 렙틴 수치는 WG, FGL, FGH에서 각각 10%, 7%, 7%가 증가하였다. 중성지방 수치에서도 그룹 간의 유의적인 변화가 없었으며, 비에스테르화 지방산 수치는 대조군에 비해 감소하는 경향은 보였으나 유의적이지는 않았다.
④경구 당 부하 시험
도 7a에서 확인할 수 있는 바와 같이, 당뇨 대조군에서는 당 부하로 인한 혈당의 급격한 상승이 일어났지만, WG, FG 투여군에서는 당 부하 후의 혈당 상승이 효과적으로 억제되었으며, 이로 인해 도 7b처럼 곡선하 면적 수치 역시 WG, FGL, FGH군에서 각각 5%, 5%, 4% 유의성 있게 감소하였다.
⑤간, 췌장 조직의 형태학적 관찰
10주간의 시료 투여 후 db/db 마우스의 간, 췌장 조직을 분석한 결과를 도 8에 나타내었다. 간 조직 염색 사진에서는 당뇨 대조군에서 많이 발견되는 지방 소적(lipid droplet)이 FG 투여군과 MET 투여군에서 많이 감소되어 있는 것을 확인할 수 있다. 또한, 췌장 조직 사진에서는 당뇨 대조군에 비해 다른 약물투여군의 췌장 소도 세포들이 좀 더 온전한 모양을 갖추고 있음을 알 수 있다.
⑥ 간 조직의 단백질 발현에 미치는 효과 실험
간 조직에서 pAMPK 및 pACC의 발현 정도를 살펴본 결과, pAMPK는 FGL, FGH 투여군에서 각각 17%, 25% 증가하였으며 pACC는 WG, FGL, FGH, MET 투여군에서 각각 29%, 30%, 29%, 30% 증가하였다. (도 9 참조)
이로 부터 본 발명의 약학적 조성물이 우수한 혈당 강하 작용을 지니고 있을 뿐만 아니라 인슐린 저항성 개선 효과를 나타내는 것으로 판단된다. 그리고, 본 발명의 조성물은 천연물 유래의 조성물로, 기존의 당뇨 치료제에 비해 부작용이 작고 안전하면서도 우수한 치료효과를 가짐을 알 수 있다.
도 1은 효소 처리한 인삼 추출물의 진세노사이드를 효소를 처리하지 않는 인삼 추출물과 비교한 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 발효 인삼 추출물을 간세포에 처리하여, 세포 독성을 살펴본 결과를 나타낸 것이다.
도 3a 내지 도 3c는 발효 인삼 추출물이 간세포의 단백질 발현에 미치는 영향을 살펴본 결과로, 도 3a는 간세포에 발효 인삼 추출물을 처리하였을 시간에 따른 pAMPK, pACC 단백질의 발현량을 살펴본 결과이고, 도 3b는 발효 인삼 추출물의 처리 농도에 따른 pAMPK, pACC 단백질의 발현량을 살펴본 결과이며, 도 3c는 AMPK 억제제(inhibitor)인 컴파운드 C(Compound C)를 처리하였을 때, pAMPK, pACC 단백질 발현량의 억제 정도를 살펴본 결과이다
도 4는 간세포 내 중성지방의 축적에 미치는 영향을 DC, WG, FGL, FGH, 및 MET 처리 마우스 그룹간에 비교 분석한 결과이다.
도 5는 DC, WG, FGL, FGH 및 MET 처리 마우스 그룹 간에 체중을 비교 분석한 결과이다.
도 6은 DC, WG, FGL, FGH 및 MET 처리 마우스 그룹 간에 혈당 상승 억제 효과를 비교 분석한 그래프이다.
도 7a는 DC, WG, FGL FGH, 및 MET 처리 마우스 그룹 간에서 혈당을 경구 당 부하 시험으로 비교 분석한 결과이며, 도 7b는 이의 곡선하 면적를 나타낸 그래프이다.
도 8은 DC, WG, FGL, FGH 및 MET 간, 췌장 조직을 형태학적으로 관찰한 사진이다.
도 9는 간 조직에서 pAMPK 및 pACC의 발현 정도를 살펴본 결과이다.
Claims (6)
- 발효 인삼 추출물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 및 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 발효 인삼 추출물은 인삼을 물, 유기용매 또는 물과 유기용매의 혼합용매를 이용하여 추출하여 당 분해 효소로 효소처리하여 제조되는 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 및 치료용 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 발효 인삼 추출물은 베타-글루코시다제 효소처리한 인삼 추출물인 당뇨병 예방 및 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 발효 인삼 추출물은 IH-901을 포함하는 당뇨병 예방 및 치료용 약학 조성물.
- 물, 유기용매, 또는 물과 유기용매의 혼합용매를 이용하여 인삼 추출물을 추출하는 공정; 및상기 인삼 추출물을 당 분해 효소와 효소 처리하는 공정을 포함하는 당뇨병 예방 및 치료용 약학 조성물의 제조방법.
- 제5항에 있어서,상기 당 분해 효소는 베타-글루코시다제(β-glucosidase)인 당뇨병 예방 및 치료용 약학 조성물의 제조방법.
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| Country | Link |
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| KR (1) | KR20090057816A (ko) |
-
2007
- 2007-12-03 KR KR1020070124562A patent/KR20090057816A/ko not_active Application Discontinuation
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