KR20200103005A - Myst 패밀리 히스톤 아세틸트랜스페라제 저해제 - Google Patents

Myst 패밀리 히스톤 아세틸트랜스페라제 저해제 Download PDF

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대런 마틴 하비
존 엠머슨 캠벨
케네스 윌리엄 던컨
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에피자임, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 조성물, 및 이를 사용하는 방법을 제공한다.

Description

MYST 패밀리 히스톤 아세틸트랜스페라제 저해제
단백질 아세틸화는 여러 세포 과정에 관여한다. 리신 아세틸화는 메틸화 및 유비퀴틴화와 같은 다른 단백질 변형을 조절(예를 들어, 저해)하거나, 단백질 안정성을 변형시키거나, 세포 하 위치를 변경시키거나, 상호 작용하는 단백질의 스펙트럼을 변화시키는 것으로 보고되었다.
본 개시내용의 일부 양태는 일부 질병 및 장애, 예를 들어, 암의 개시 및/또는 진행에서의 리신 아세틸 트랜스페라제(KAT), 및 특히 MYST 패밀리 히스톤 아세틸 트랜스페라제와 같은 히스톤 아세틸트랜스페라제의 중요성의 인식에 근거한다.
본 개시내용의 일부 양태는 MYST 패밀리 KAT가, 예를 들어, 암 치료법과 같은 임상적 상황을 포함하여, 시험관내 및 생체내에서 MYST 패밀리 KAT 활성, 예를 들어 KAT-5, KAT-6A, KAT-7 및/또는 KAT-8 활성을 조절하기 위한 유용한 표적을 나타낸다는 인식을 포함한다. 본 개시내용의 일부 양태는 MYST 패밀리 KAT가 건강한 세포, 조직 또는 정상의, 비-병리 상태에서 관찰된 각각의 활성과 비교하여 이러한 KAT의 비정상적 활성, 예를 들어, 증가된 KAT-5, KAT-6A, KAT-7 및/또는 KAT-8 활성을 특징으로 하는 질병 및 질환에서의 치료 표적이라는 것을 제공한다.
본 개시내용의 일부 양태는 MYST 패밀리 KAT, 예를 들어, KAT-5, KAT-6A, KAT-7, 및/또는 KAT-8이 다양한 암에서 치료 표적이라는 것을 제공한다. 본 개시내용의 일부 양태는 암 세포에서 MYST 패밀리 KAT(예를 들어, KAT-5, KAT-6A, KAT-7, 및/또는 KAT-8) 활성이 세포의 생존 및/또는 증식에 중요하다는 인식에 근거한다. 본 개시내용의 일부 양태는 세포, 예를 들어, 신생물 또는 악성 세포의 생존 및/또는 증식을 저해하는 방법 및 전략으로서, 이러한 세포를 MYST 패밀리 KAT 저해제와 접촉시키는 것, 예를 들어, 이러한 세포를 KAT-5, KAT-6A, KAT-7 또는 KAT-8, 또는 이들의 임의의 조합을 저해하는 저해제와 시험관내 또는 생체내에서 접촉시키는 것, 예를 들어, 저해제를 이러한 세포 또는 이러한 세포를 포함하는 종양을 보유하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법 및 전략이 제공된다.
따라서 본 개시내용은 다양한 암과 같이, 비정상적 MYST 패밀리 KAT(예를 들어, KAT-5, KAT-6A, KAT-7 및/또는 KAT-8) 활성을 특징으로 하는 질환 또는 질병의 치료에 유용한 특정 치료법을 제공한다. 본 개시내용에 의해 제공된 방법 및 조성물은, 예를 들어, 광범위한 고형 종양 및/또는 혈액학적 악성 종양의 치료에 적용될 수 있다.
본 개시내용의 일부 양태는 MYST 패밀리 리신 아세틸 트랜스페라제(KAT)의 저해제인 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 MYST 패밀리 KAT, 예를 들어, KAT-5, KAT-6A, KAT-7, 및/또는 KAT-8의 저해제를 제공한다. 이러한 화합물은 일반식 I' 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 가진다:
[화학식 I']
Figure pct00001
[여기서 상기 화학식 I'와 관련하여 환 A, Z, R1, R2, R3, Ra 및 x는 각각 본원의 구현예에 정의되고 기재된 바와 같다]. 이러한 화합물은 또한 일반식 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 가진다:
[화학식 I]
Figure pct00002
[여기서 상기 화학식 I과 관련하여 환 A, Z, R1, R2, Ra 및 x는 각각 본원의 구현예에 정의되고 기재된 바와 같다].
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 조성물은 KAT 활성, 예를 들어, KAT-5, KAT-6A, KAT-7 및/또는 KAT-8 활성을 특징으로 하거나, 이와 관련되거나, 이에 의해 매개된 다양한 질병, 장애 또는 질환의 치료에 유용하다. 이러한 질병, 장애 또는 질환은 본원에 기재된 것들을 포함한다.
본 개시내용에 의해 제공된 화합물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상에서 MYST 패밀리 KAT의 연구 및 신규 KAT 저해제의 비교 평가를 위해 유용하다.
도 1은 화합물 A-30에 의한 인간 세포주 CAL-120 내 H3K23 아세틸화의 저해를 도시하는 그래프를 나타낸다.
정의
본 개시내용의 화합물은 일반적으로 상기 기재된 것들을 포함하고, 본원에 개시된 클래스, 서브클래스 및 종에 의해 추가로 예시된다. 본원에 사용된 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한 다음의 정의가 적용될 것이다. 본 개시내용의 목적상, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 화학 및 물리학 핸드북(Handbook of Chemistry and Physics), 제75판에 따라 식별된다. 또한, 유기 화학의 일반 원리는 그 전문이 본원에 참조로 포함된, 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체 (예를 들어, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 및 기하(또는 입체구조(conformational))) 형태; 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 구성, Z 및 E 이중 결합 이성질체, 및 Z 및 E 입체구조 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체 화학적 이성질체뿐만 아니라 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 및 기하(또는 입체구조) 혼합물도 본 개시내용의 범위 내에 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 개시내용의 화합물의 모든 토오토머 형태도 본 개시내용의 범위 내에 있다. 또한, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위 원소 풍부 원자의 존재 하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중 수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C-풍부 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소의 대체를 포함하여 본 구조를 갖는 화합물은 본 개시내용의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 분석 도구, 생물학적 검정의 프로브, 또는 본 개시내용에 따른 치료제로서 유용하다.
본 개시내용에 의해 구상된 치환체와 변수의 조합은 오직 안정한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 본원에서 사용된 용어 "안정한"은 제조를 가능하게 하기에 충분한 안정성을 보유하고 본원에 상세히 설명된 목적(예를 들어, 대상체에게 치료적 또는 예방적 투여)에 유용한 충분한 기간 동안 화합물의 완전성이 유지되는 화합물을 지칭한다.
본원에서 변수의 임의의 정의에서 화학 그룹의 목록의 언급은 임의의 단일 그룹 또는 열거된 그룹의 조합으로서의 변수의 정의를 포함한다. 본원에서 변수에 대한 구현예의 언급은 임의의 단일 구현예로서 또는 임의의 다른 구현예 또는 이의 일부와 조합된 구현예를 포함한다.
투여 : 본원에서 사용된 용어 "투여"는 전형적으로 대상체 또는 시스템에 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. 당업자는, 적절한 상황에서, 대상체, 예를 들어 인간으로의 투여에 이용될 수 있는 다양한 경로를 알고 있을 것이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 투여는 전신 또는 국소적일 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 장관내 또는 비경구일 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 주사(예를 들어, 근육내, 정맥내, 또는 피하 주사)에 의할 수 있다. 일부 구현예에서, 주사는 일시 주사, 점적 주입, 관류, 또는 주입을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 국소적일 수 있다. 당업자는 예를 들어, www.fda.gov에 나열된 것들 중으로부터, 본원에 기재된 구체적인 치료법과 함께 사용하기 위한 적절한 투여 경로를 알고 있을 것이며, 이는 귀(귀), 협측, 결막, 피부, 치아, 자궁경내, 동내(endosinusial), 기관내, 장관내, 경막외, 양막-외(extra-amniotic), 체외, 조직내, 복강-내, 양막-내, 동맥-내, 관절-내, 담도내(intrabiliary), 기관지내, 점액낭내(intrabursal), 심장내, 연골내, 꼬리내(intracaudal), 해면체내, 강내, 뇌내, 수조내, 각막내(intracorneal), 치관내, 음경해면체내(intracorporus cavernosum), 피부내, 층판내, 관내, 십이지장내, 경막내, 표피내, 식도내(intraesophageal), 위내, 잇몸내(intragingival), 병변내, 관내, 림프내(intralymphatic), 골수내, 뇌막내, 근육내, 안구내, 난소내, 심막내, 복막내, 흉막내, 전립선내, 폐내, 동내(intrasinal), 척수강내, 윤활막강내(intrasynovial), 힘줄내, 고환내, 수막강내, 흉곽내, 세관내, 종양내, 고실내, 자궁내, 혈관내, 정맥내, 정맥내 일시 주사, 정맥내 점적 주입, 심실내, 유리체내, 후두, 코, 경비위, 안구, 경구, 구강인두, 비경구, 경피, 관절주위, 경막주위, 신경주위, 치주, 직장, 호흡(예를 들어, 흡입), 안구후, 연조직, 지주막하, 결막하, 피하, 설하, 점막하, 국소, 경피, 점막경유, 태반경유, 기관경유, 요관, 요도, 또는 질을 포함한다. 일부 구현예에서, 투여는 전기-삼투, 혈액 투석, 침윤, 이온 삼투 요법, 세척, 및/또는 폐쇄 드레싱을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 간헐적(예를 들어, 시간상 분리된 복수의 투여량) 및/또는 주기적(예를 들어, 공통된 시간으로 분리된 개별 투여량) 투약인 투약을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 연속적 투약을 포함할 수 있다.
제제 : 본원에서 사용된 용어 "제제"는, 예를 들어 소분자, 폴리펩티드, 핵산, 당류, 지질, 금속 또는 이의 조합 또는 복합체를 포함하는 임의의 화학적 클래스의 화합물, 분자, 또는 실재물을 지칭할 수 있다. 일부 구현예에서, 용어 "제제"는 중합체를 포함하는 화합물, 분자, 또는 실재물을 지칭할 수 있다. 일부 구현예에서, 용어는 하나 이상의 중합체 모이어티를 포함하는 화합물 또는 실재물을 지칭할 수 있다. 일부 구현예에서, 용어 "제제"는 구체적인 중합체 또는 중합체 모이어티가 실질적으로 없는 화합물, 분자, 또는 실재물을 지칭할 수 있다. 일부 구현예에서, 용어는 임의의 중합체 또는 중합체 모이어티가 결여되었거나 실질적으로 없는 화합물, 분자, 또는 실재물을 지칭할 수 있다.
지방족 : 본원에서 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄 (즉, 비분지형) 또는 분지형, 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄, 또는 분자의 나머지 부분에 대한 단일 부착점을 갖는, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아닌 모노사이클릭 탄화수소 또는 바이사이클릭 탄화수소 (본원에서 "카보사이클", "카보사이클릭", "사이클로지방족" 또는 "사이클로알킬"로도 지칭됨)를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 기는 1개 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 지방족 기는 1개 내지 5개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현예에서, 지방족 기는 1개 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 지방족 기는 1개 내지 3개의 지방족 탄소 원자, 또 다른 구현예에서, 지방족 기는 1개 내지 2개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, "카보사이클릭"(또는 "사이클로지방족" 또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 분자의 나머지 부분에 대한 단일 부착점을 갖는, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 방향족이 아닌 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소를 지칭한다. 적합한 지방족 기는 선형 또는 분지형, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기 및 이의 하이브리드 예컨대 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
알킬렌 : 용어 "알킬렌"은 2가 알킬 기를 지칭한다. 예시적인 알킬렌으로는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2- 등이 포함된다. 일부 구현예에서, "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌 기, 즉, -(CH2)n-이고, 여기서 n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 쇄는 하나 이상의 수소 원자가 치환체로 치환된 2가 알킬 기이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 기에 대해 하기 기재된 것들을 포함한다.
대립 유전자 : 본원에서 사용된 용어 "대립 유전자"는 특정 다형성 게놈 유전자좌에 대한 2개 이상의 존재하는 유전적 변이체 중 하나를 지칭한다.
아미노산 : 본원에서 사용된 용어 "아미노산"은, 예를 들어 하나 이상의 펩티드 결합의 형성을 통해 폴리펩티드 쇄로 편입될 수 있는 임의의 화합물 및/또는 물질을 지칭한다. 일부 구현예에서, 아미노산은 일반 구조 H2N-C(H)(R)-COOH를 갖는다. 일부 구현예에서, 아미노산은 천연적으로-발생하는 아미노산이다. 일부 구현예에서, 아미노산은 비-천연 아미노산이고; 일부 구현예에서, 아미노산은 D-아미노산이고; 일부 구현예에서, 아미노산은 L-아미노산이다. 본원에서 사용된 용어 "표준 아미노산"은 천연적으로 발생하는 펩티드에서 통상적으로 발견되는 20개의 L-아미노산 중 임의의 것을 지칭한다. "비표준 아미노산"은 천연 공급원에 있거나 이에서 발견될 수 있는지 여부에 관계없이, 표준 아미노산 외의 임의의 아미노산을 지칭한다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드의 카복시-말단 및/또는 아미노-말단 아미노산을 포함하는, 아미노산은 상기 일반 구조와 비교하여 구조적 변형을 함유할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 아미노산은 일반 구조와 비교하여 메틸화, 아미드화, 아세틸화, 페길화, 글리코실화, 인산화, 및/또는 치환(예를 들어, 아미노기, 카복실산기, 하나 이상의 양성자, 및/또는 히드록실기의)에 의해 변형될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 변형은 그 외에는 동일한 변형되지 않은 아미노산을 함유하는 것과 비교하여 변형된 아미노산을 함유하는 폴리펩티드의, 예를 들어, 안정성 또는 순환 반감기를 변경시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 변형은 그 외에는 동일한 변형되지 않은 아미노산을 함유하는 것과 비교하여, 변형된 아미노산을 함유하는 폴리펩티드의 관련 활성을 유의적으로 변경시키지 않는다. 맥락으로부터 명백해지듯이, 일부 구현예에서, 용어 "아미노산"은 유리 아미노산을 지칭하는 데 사용될 수 있고; 일부 구현예에서, 이는 폴리펩티드의 아미노산 잔기, 예를 들어 폴리펩티드 내의 아미노산 잔기를 지칭하는 데 사용될 수 있다.
유사체 : 본원에서 사용된 용어 "유사체"는 기준 물질과 하나 이상의 구체적인 구조적 특징, 요소, 성분, 또는 모이어티를 공유하는 물질을 지칭한다. 전형적으로, "유사체"는 기준 물질과 유의미한 구조적 유사성을 나타내며, 예를 들어 핵심 또는 컨센서스 구조를 공유하지만, 하나 이상의 일정 별개의 방법에서 또한 상이하다. 일부 구현예에서, 유사체는, 예를 들어, 기준 물질의 화학적 조작에 의해 기준 물질로부터 생성될 수 있는 물질이다. 일부 구현예에서, 유사체는 기준 물질을 생성하는 것과 실질적으로 유사한(예를 들어, 복수의 단계를 공유하는) 합성 공정의 수행을 통해 생성될 수 있는 물질이다. 일부 구현예에서, 유사체는 기준 물질을 생성하는 데 사용된 것과 상이한 합성 공정의 수행을 통해 생성될 수 있다.
대략 : 본원에서 사용된 용어 "대략" 또는 "약"은 관심있는 하나 이상의 값에 적용되는 것으로서, 언급된 기준 값에 유사한 값을 지칭한다. 특정 구현예에서, 용어 "대략" 또는 "약"은, 달리 명시되거나 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한(예를 들어, 관심있는 하나 이상의 값이 충분히 좁은 범위를 정의하여 이러한 백분율 변동의 적용이 명시된 범위를 제거할 때), 언급된 기준 값의 각 방향으로(이보다 크거나 이보다 작은) 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 이하 내에 속하는 범위의 값을 지칭한다.
아릴 : 단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은 총 5개 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 시스템을 지칭하며, 여기서 시스템 내 적어도 하나의 환은 방향족이고 시스템 내 각각의 환은 3개 내지 7개의 환 구성원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, "아릴"은 방향족 환 시스템을 지칭하며, 예시적인 기로는 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라실 등이 포함되며, 이들은 하나 이상의 치환체를 보유할 수 있다. 방향족 환이 하나 이상의 비-방향족 환에 융합된 기, 예컨대 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로나프틸 등이 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"의 범위 내에 또한 포함된다.
생물학적 샘플 : 본원에서 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 얻어진 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 누액 또는 기타 체액 또는 이의 추출물을 제한 없이 포함한다. 생물학적 샘플 내 리신 아세틸 트랜스페라제, 예를 들어, MYST 패밀리 KAT, 예를 들어, KAT-5, KAT-6A, KAT-7, 및/또는 KAT-8의 활성의 저해는 당업자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예로는 수혈, 장기 이식, 생물학적 시료 저장, 및 생물학적 검정이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
브릿징된 바이사이클릭 : 본원에서 사용된 용어 "브릿징된 바이사이클릭"은 임의의 바이사이클릭 환 시스템, 즉 적어도 하나의 브릿지를 갖는, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭, 포화 또는 부분적 불포화를 지칭한다. IUPAC에 의해 정의된 바와 같이, "브릿지"는 원자의 비분지된 사슬 또는 2개의 브릿지헤드를 연결하는 원자 또는 원자가 결합이며, 여기서 "브릿지헤드"는 3개 이상의 골격 원자(수소 제외)에 결합된 환 시스템의 임의의 골격 원자이다. 일부 구현예에서, 브릿징된 바이사이클릭 기는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 7개 내지 12개의 환 구성원 및 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 브릿징된 바이사이클릭 기는 당 분야에 익히 공지되어 있고, 하기 제시된 기를 포함하며 여기서 각각의 기는 임의의 치환 가능한 탄소 또는 질소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 달리 명시되지 않는 한, 브릿징된 바이사이클릭 기는 지방족 기에 대해 제시된 바와 같이 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 추가로 또는 대안적으로, 브릿징된 바이사이클릭 기의 임의의 치환 가능한 질소는 임의로 치환된다. 예시적인 브릿징된 바이사이클릭은 다음을 포함한다:
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암 : 본원에서 사용된 용어 "암"은 세포가 상대적으로 비정상적, 제어되지 않은, 및/또는 자체적 성장을 나타내어 그것이 비정상적으로 증가된 증식 속도 및/또는 세포 증식 제어의 유의미한 손실을 특징으로 하는 비정상적 성장 표현형을 나타내는 질병, 장애, 또는 질환을 지칭한다. 일부 구현예에서, 암은 하나 이상의 종양을 특징으로 할 수 있다. 당업자는 예를 들어, 부신피질 암종, 성상세포종, 기저 세포 암종, 카르시노이드, 심장, 담관암종, 척삭종, 만성 골수증식성 신생물, 두개인두종, 관 원위 암종, 뇌실막종, 안구내 흑색종, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질 종양(GIST), 임신 영양막병, 교종, 조직구증, 백혈병(예를 들어, 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 모발상 세포 백혈병, 골수성(myelogenous) 백혈병, 골수성(myeloid) 백혈병), 림프종(예를 들어, 버킷(Burkitt) 림프종[비-호지킨 림프종], 피부 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 균상식육종, 세자리(Sezary) 증후군, AIDS-관련 림프종, 소포 림프종, 미만성 큰 B-세포 림프종(diffuse large B-cell 림프종)), 흑색종, 메르켈(merkel) 세포 암종, 중피종, 골수종(예를 들어, 다발 골수종), 골수형성이상 증후군, 유두종증, 부신경절종, 크롬친화세포종, 흉막폐 모세포종, 망막모세포종, 육종(예를 들어, 유잉(Ewing) 육종, 카포시(Kaposi) 육종, 골육종, 횡문근 육종, 자궁 육종, 혈관 육종), 윌름(Wilms') 종양, 및/또는 부신피질, 항문, 충수, 담도, 방광, 골, 뇌, 유방, 기관지, 중추 신경계, 자궁경부, 결장, 자궁내막, 식도, 눈, 난관, 담낭, 위장관, 배세포, 두경부, 심장, 장, 신장(예를 들어, 윌름 종양), 후두, 간, 폐(예를 들어, 비소세포 폐암, 소세포 폐암), 입, 비강, 구강, 난소, 췌장, 직장, 피부, 위, 고환, 인후, 갑상선, 음경, 인두, 복막, 뇌하수체, 전립선, 직장, 타액선, 요관, 요도, 자궁, 질, 또는 외음부의 암을 포함하는 암의 다양한 유형을 알고 있다.
염색체 : 본원에서 사용된 용어 "염색체"는 DNA 분자, 임의로, 예를 들어 진핵 세포의 핵에서 발견되는 바와 같이, 폴리펩티드 및/또는 다른 실재물과 함께 결합된 것을 지칭한다. 전형적으로, 염색체는 유전자를 가지고 있고 유전 정보를 전달하는 것을 가능하게 하는 기능(예를 들어, 복제의 기원)을 가지고 있다.
병용 치료법 : 본원에서 사용된 용어 "병용 치료법"은 대상체가 둘 이상의 치료적 요법(예를 들어 둘 이상의 치료제)에 동시에 노출되는 임상적 개입을 지칭한다. 일부 구현예에서, 둘 이상의 치료적 요법은 동시에 시행될 수 있다. 일부 구현예에서, 둘 이상의 치료적 요법은 순차적으로 시행될 수 있다(예를 들어, 제2 요법의 임의의 투여량의 투여 전에 시행되는 제1 요법). 일부 구현예에서, 둘 이상의 치료적 요법은 중첩 투약 요법으로 시행된다. 일부 구현예에서, 병용 치료법의 시행은 다른 제제(들) 또는 양식을 제공받는 대상체에게 하나 이상의 치료제 또는 치료 양식을 투여 및 시행하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 병용 치료법은 반드시 개별 제제가 단일 조성물로 함께(또는 심지어 반드시 동시에) 투여되는 것을 요구하지 않는다. 일부 구현예에서, 병용 치료법의 둘 이상의 치료제 또는 양식은 별도로, 예를 들어 별도의 조성물로, 별도의 투여 경로를 통해(예를 들어, 하나의 제제를 경구로 및 또 다른 제제를 정맥내로), 및/또는 상이한 시점에 대상체에 투여 및 시행된다. 일부 구현예에서, 둘 이상의 치료제는 조합 조성물로, 또는 심지어 조합 화합물로(예를 들어, 단일 화학 복합체 또는 공유결합 실재물의 일부로서), 동일한 투여 경로를 통해, 및/또는 동시에 함께 투여될 수 있다.
상응하는 : 폴리펩티드, 핵산, 및 화학적 화합물의 맥락에서 본원에서 사용된 용어 "상응하는"은 적절한 기준 화합물 또는 조성물과의 비교를 통해 화합물 또는 조성물 내에서의 구조적 요소, 예를 들어 아미노산 잔기, 뉴클레오티드 잔기, 또는 화학적 모이어티의 위치/정체성을 지정한다.
MYST 패밀리 KAT와 관련된 질병 또는 장애 : 본원에서 사용된 " MYST 패밀리 KAT와 관련된 질병 또는 장애" 또는 대안적으로, "MYST 패밀리 KAT-매개된 질병 또는 장애"는 MYST 패밀리 KAT(예를 들어, KAT-5, KAT-6A, KAT-7, 또는 KAT-8) 또는 MYST 패밀리 KAT의 돌연변이체가 한 요인인 것으로 알려지거나 의심되는 임의의 질병 또는 다른 해로운 질환을 의미한다. 예를 들어, 본원에서 사용된 바와 같이, "KAT-7과 관련된 질병 또는 장애" 또는, 대안적으로, "KAT-7-매개 질병 또는 장애"는 KAT-7 또는 이의 돌연변이체가 한 요인인 것으로 알려지거나 의심되는 임의의 질병 또는 다른 해로운 질환을 의미한다.
비정상적 MYST-패밀리 KAT 활성을 특징으로 하는 질병 또는 장애: 본원에서 사용된 바와 같이, "비정상적 MYST 패밀리 KAT 활성을 특징으로 하는 질병 또는 장애"는 MYST 패밀리 KAT(예를 들어, KAT-5, KAT-6A, KAT-7, 또는 KAT-8) 또는 이의 돌연변이체의 비정상적 활성이 한 요인인 것으로 알려지거나 의심되는 임의의 질병 또는 다른 해로운 질환을 의미한다. 비정상적 활성으로는, 예를 들어, 대조 또는 기준 수준과 비교하여 증가된 MYST 패밀리 KAT(예를 들어, KAT-5, KAT-6A, KAT-7, 및/또는 KAT-8) 활성 수준이 포함된다. 일부 구현예에서, 대조 또는 기준 수준은 질병 또는 질환이 없을 때, 예를 들어, 정상적인 세포, 조직 또는 샘플에서 관찰되거나, 측정되거나 예측되는 MYST 패밀리 KAT(예를 들어, KAT-5, KAT-6A, KAT-7, 및/또는 KAT-8)의 활성 수준이다. 예를 들어, 본원에서 사용된 바와 같이, "비정상적 KAT-7 활성을 특징으로 하는 질병 또는 장애"는 KAT-7 또는 이의 돌연변이체의 비정상적 활성이 한 요인인 것으로 알려지거나 의심되는 임의의 질병 또는 다른 해로운 질환을 의미한다. 비정상적 활성으로는, 예를 들어, 대조 또는 기준 수준과 비교하여 증가된 KAT-7 활성 수준이 포함된다. 일부 구현예에서, 대조 또는 기준 수준은 질병 또는 질환이 없을 때, 예를 들어, 정상적인 세포, 조직 또는 샘플에서 관찰되거나, 측정되거나 예측되는 KAT-7의 활성 수준이다.
도메인: 본원에서 사용된 용어 "도메인"은 폴리펩티드의 구획 또는 일부를 지칭한다. 일부 구현예에서, "도메인"은 폴리펩티드의 구체적인 구조 및/또는 기능적 특성과 관련되어, 도메인이 모 폴리펩티드의 나머지로부터 물리적으로 분리되는 경우, 구체적인 구조 및/또는 기능적 특성을 실질적으로 또는 완전히 보유한다. 일부 구현예에서, 도메인은 그(모) 폴리펩티드로부터 분리되고 상이한(수령자) 폴리펩티드와 연결될 때, 모 폴리펩티드에서 특징적이었던 하나 이상의 구조적 및/또는 기능적 특성을 수령자 폴리펩티드 상에 실질적으로 보유 및/또는 부여하는 폴리펩티드의 일부를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 도메인은 폴리펩티드의 구획이다. 일부 이러한 구현예에서, 도메인은 구체적인 구조적 요소(예를 들어, 구체적인 아미노산 서열 또는 서열 모티프, α-나선 특징, β-시트 특징, 코일드-코일(coiled-coil) 특징, 랜덤 코일 특징), 및/또는 구체적인 기능적 특성(예를 들어, 결합 활성, 효소 활성, 접힘 활성, 또는 신호 활성을 특징으로 한다.
후성적 표식 : 본원에서 사용된 용어 "후성적 표식"은 유전 코드에 의해 직접적으로 지배받지 않는 핵산 또는 폴리펩티드의 특성을 지칭한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 후성적 표식은 핵산 또는 폴리펩티드에 대한 변형에 해당하거나 이로부터 기인할 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 변형은, 예를 들어, 메틸화, 아세틸화, 유비퀴틴화, 인산화, 리보실화, 아미드화, 글리코실화 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
발현 : 본원에서 사용된 핵산 서열의 "발현"이라는 용어는 핵산 서열로부터의 임의의 유전자 산물의 생성을 지칭한다. 일부 구현예에서, 유전자 산물은 전사체일 수 있다. 일부 구현예에서, 유전자 산물은 폴리펩티드일 수 있다. 일부 구현예에서, 핵산 서열의 발현은 다음 중 하나 이상을 포함한다: (1) (예를 들어, 전사에 의한) DNA 서열로부터 RNA 주형의 생산; (2) (예를 들어, 스플라이싱, 편집, 5' 캡 형성, 및/또는 3' 말단 형성에 의한) RNA 전사체의 프로세싱; (3) RNA를 폴리펩티드 또는 단백질로 번역; 및/또는 (4) 폴리펩티드 또는 단백질의 번역-후 변형.
유전자 : 본원에서 사용된 용어 "유전자"는 유전자 산물(예를 들어, RNA 산물 및/또는 폴리펩티드 산물)을 인코딩하는 염색체 내의 DNA 서열을 지칭한다. 일부 구현예에서, 유전자는 코딩 서열(예를 들어, 구체적인 유전자 산물을 인코딩하는 서열)을 포함하고; 일부 구현예에서, 유전자는 비-코딩 서열을 포함한다. 일부 구체적인 구현예에서, 유전자는 코딩(예를 들어, 엑손) 및 비-코딩(예를 들어, 인트론) 서열 둘 모두를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 유전자는 예를 들어, 유전자 발현의 하나 이상의 양태(예를 들어, 세포-유형-특이적 발현, 유도성 발현)를 제어하거나 부여할 수 있는 하나 이상의 조절 요소(예를 들어, 프로모터, 인핸서, 사일렌서, 종결 신호)를 포함할 수 있다.
할로겐 : 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
헤테로원자 : 용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소(질소, 황, 인 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 사급화된 형태; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환 가능한 질소, 예를 들어 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) 포함) 중 하나 이상을 의미한다.
헤테로아릴 : 단독으로 또는 더 큰 모이어티, 예를 들어, "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"의 일부로서 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"라는 용어는 5개 내지 10개의 환 원자, 바람직하게는 5개, 6개 또는 9개의 환 원자를 갖고; 사이클릭 어레이에서 공유되는 6개, 10개 또는 14개의 π 원자를 갖고; 탄소 원자 이외에, 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황을 지칭하며, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태, 및 염기성 질소의 임의의 사급화된 형태를 포함한다. 예시적인 헤테로아릴 기는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 또한 헤테로방향족 환이 하나 이상의 아릴, 사이클로지방족 또는 헤테로사이클릴 환에 융합된 기를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착점은 헤테로방향족 환 상에 있다. 예시적인 기는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환", "헤테로아릴 기" 또는 "헤테로방향족"과 상호 교환 가능하게 사용될 수 있으며, 이 용어 중 어느 것이든 임의로 치환되는 환을 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
헤테로사이클 : 본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 라디칼" 및 "헤테로사이클릭 환"은 상호 교환 가능하게 사용되며, 포화되거나 부분적으로 불포화되고 탄소 원자 이외에, 하나 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개의 상기 정의된 헤테로원자를 갖는 안정한 5원 내지 7원 모노사이클릭 또는 7원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 모이어티를 지칭한다. 헤테로사이클의 환 원자와 관련하여 사용될 때, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로써, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 환에서, 질소는 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴-
Figure pct00004
에서와 같이), NH(피롤리디닐-
Figure pct00005
에서와 같이), NR^(N-치환된 2-피롤리디닐-
Figure pct00006
에서와 같이) 또는 +NR^(N-치환된 1-피롤리디닐-
Figure pct00007
에서와 같이)일 수 있다.
헤테로사이클릭 환은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 기에 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있고 임의의 환 원자는 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 라디칼의 예로는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥소라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐 및 퀴누클리디닐이 포함된다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 환", "헤테로사이클릭 기", "헤테로사이클릭 모이어티" 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은 본원에서 상호 교환 가능하게 사용되며, 또한 헤테로사이클릴 환이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로지방족 환에 융합된 기, 예컨대 인돌리닐, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 크로마닐, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐을 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착점은 헤테로사이클릴 환 상에 있다. 헤테로사이클릴 기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
저해제 : 본원에서 사용된 용어 "저해제"는 측정 가능한 친화성을 갖는 표적 단백질, 여기서는 MYST 패밀리 KAT, 예를 들어, KAT-5, KAT-6A, KAT-7 및/또는 KAT-8에 결합하고/하거나 이를 저해하는 화합물로 정의된다. 특정 구현예에서, 저해제는 약 50 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 약 100 nM 미만 또는 약 10 nM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다.
저급 알킬 : 용어 "저급 알킬"은 C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다. 예시적인 저급 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 3급-부틸이다.
저급 할로알킬 : 용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다.
측정 가능한 친화성 : 본원에서 사용된 용어 "측정 가능한 친화성" 및 "측정 가능하게 저해하다"는 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 조성물, 및 표적 효소를 포함하는 샘플과 상기 화합물 또는 이의 조성물의 부재 하에 표적 효소를 포함하는 동등한 샘플 사이의 표적 효소, 여기서는 MYST 패밀리 KAT, 예를 들어, KAT-5, KAT-6A, KAT-7 및/또는 KAT-8의 활성의 측정 가능한 변화를 의미한다.
돌연변이체 : 본원에서 사용된 용어 "돌연변이체"는 기준 유기체, 세포, 또는 생체 분자와 비교하여 유전적 변이를 포함하는 유기체, 세포, 또는 생체 분자(예를 들어, 핵산 또는 단백질)를 지칭한다. 예를 들어, 돌연변이체 핵산은, 일부 구현예에서, 돌연변이, 예를 들어 기준 핵산 분자와 비교하여 뉴클레오염기 치환, 하나 이상의 뉴클레오염기의 결실, 하나 이상의 뉴클레오염기의 삽입, 둘 이상의 뉴클레오염기의 역위, 또는 절단을 포함할 수 있다. 유사하게, 돌연변이체 단백질은 기준 폴리펩티드와 비교하여 아미노산 치환, 삽입, 역위, 또는 절단을 포함할 수 있다. 추가의 돌연변이, 예를 들어, 융합 및 삽입결실(indel)은 당업자에게 알려져 있다. 돌연변이체 핵산 또는 폴리펩티드를 포함하거나 발현하는 유기체 또는 세포 또한 때때로 본원에서 "돌연변이체"라고 지칭된다. 일부 구현예에서, 돌연변이체는 유전자 산물의 기능 상실과 관련되는 유전적 변이체를 포함한다. 기능 상실은 기능의 완전한 파괴, 예를 들어 효소의 효소 활성의 파괴, 또는 기능의 부분적 손실, 예를 들어 효소의 효소 활성의 감소일 수 있다. 일부 구현예에서, 돌연변이체는 기능 획득과 관련되는, 예를 들어, 유전자 산물의 특징 또는 활성에 있어서의 부정적 또는 원하지 않는 변경을 갖는, 유전적 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이체는 기준과 비교하여 원하는 수준 또는 활성에서의 감소 또는 손실을 특징으로 하고; 일부 구현예에서, 돌연변이체는 기준과 비교하여 원하지 않는 수준 또는 활성의 증가 또는 획득을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 기준 유기체, 세포, 또는 생체 분자는 야생형 유기체, 세포, 또는 생체 분자이다.
핵산 : 본원에서 사용된 용어 "핵산"은 적어도 3개의 뉴클레오티드의 중합체를 지칭한다. 일부 구현예에서, 핵산은 DNA를 포함한다. 일부 구현예에서는 RNA를 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산은 단일 가닥이다. 일부 구현예에서, 핵산은 이중 가닥이다. 일부 구현예에서, 핵산은 단일 및 이중 가닥 부분 둘 모두를 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산은 하나 이상의 포스포디에스테르 결합을 포함하는 백본을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산은 포스포디에스테르 및 비-포스포디에스테르 결합 둘 모두를 포함하는 백본을 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 핵산은, 예를 들어 "펩티드 핵산"에서와 같이, 하나 이상의 포스포로티오에이트 또는 5'-N-포스포르아미다이트 결합 및/또는 하나 이상의 펩티드 결합을 포함하는 백본을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 핵산은 하나 이상의, 또는 모든 천연 잔기(예를 들어, 아데닌, 시토신, 데옥시아데노신, 데옥시시티딘, 데옥시구아노신, 데옥시티미딘, 구아닌, 티민, 우라실)를 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산은 하나 이상의, 또는 모든 비-천연 잔기를 포함한다. 일부 구현예에서, 비-천연 잔기는 뉴클레오시드 유사체(예를 들어, 2-아미노아데노신, 2-티오티미딘, 이노신, 피롤로-피리미딘, 3-메틸 아데노신, 5-메틸시티딘, C-5 프로피닐-시티딘, C-5 프로피닐-우리딘, 2-아미노아데노신, C5-브로모우리딘, C5-플루오로우리딘, C5-요오도우리딘, C5-프로피닐-우리딘, C5-프로피닐-시티딘, C5-메틸시티딘, 2-아미노아데노신, 7-데아자아데노신, 7-데아자구아노신, 8-옥소아데노신, 8-옥소구아노신, O(6)-메틸구아닌, 2-티오시티딘, 메틸화 염기, 인터칼레이트된(intercalated) 염기, 및 이들의 조합)를 포함한다. 일부 구현예에서, 비-천연 잔기는 천연 잔기와 비교하여 하나 이상의 변형된 당(예를 들어, 2'-플루오로리보스, 리보스, 2'-데옥시리보스, 아라비노스, 및 헥소스)을 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산은 RNA 또는 폴리펩티드와 같은 기능적 유전자 산물을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 핵산은 하나 이상의 인트론을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 핵산은 천연 공급원으로부터의 단리, 효소적 합성(예를 들어, 상보적인 주형에 근거한 중합에 의해, 예를 들어, 생체내 또는 시험관내에서), 재조합 세포 또는 시스템에서의 복제, 또는 화학적 합성에 의해 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 핵산은 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 1 10, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 20, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000 이상 잔기 길이이다.
비경구 : 본원에서 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 경막내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
부분적으로 불포화된 : 본원에서 사용된 용어 "부분적으로 불포화된"은 적어도 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하는 환 모이어티를 지칭한다. 용어 "부분적으로 불포화된"은 다중 불포화 부위를 갖는 환을 포함하는 것으로 의도되지만, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
펩티드 : 본원에서 사용된 용어 "펩티드"는 전형적으로 비교적 짧은, 예를 들어 약 100개 미만의 아미노산, 약 50개 미만의 아미노산, 약 40개 미만의 아미노산 약 30개 미만의 아미노산, 약 25개 미만의 아미노산, 약 20개 미만의 아미노산, 약 15개 미만의 아미노산 또는 10개 미만의 아미노산의 길이를 갖는 폴리펩티드를 지칭한다.
약학적 조성물 : 본원에서 사용된 용어 "약학적 조성물"은 인간 또는 동물 대상체에 투여하기에 적합한 조성물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 활성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 활성제는 치료적 요법에서의 투여에 적합한 단위 투여량 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 치료적 요법은 치료를 필요로 하는 대상체 또는 집단에 투여될 때 원하는 치료 효과를 달성할 통계적으로 유의한 확률을 나타내는 것으로 결정된 일정에 따라 투여되는 하나 이상의 투여량을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 다음을 위해 조정된 것들을 포함하여, 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 특별히 제형화될 수 있다: 경구 투여, 예를 들어, 물약(수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들어, 협측, 설하, 및 전신 흡수에 표적화된 것, 일시 주사, 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; 예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사, 예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액으로서의, 또는 서방출형 제형에 의한 비경구 투여; 예를 들어, 피부, 폐, 또는 구강에 적용되는 크림, 연고, 또는 지효성 패치 또는 스프레이로서의 국소 적용; 예를 들어, 질좌제, 크림, 또는 발포체로서의 질내 또는 직장내; 설하; 눈; 경피; 또는 코, 폐, 및 다른 점막 표면. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 인간 대상체로의 투여를 위해 의도되고 이에 적합하다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 멸균되고 실질적으로 발열원(pyrogen)이 없다.
약학적으로 허용되는 염 : 본원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하고 합리적 이익/위험 비에 상응하는 염을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 에스, 엠. 버지 등(S. M. Berge et al.)은 본원에 참고로 포함된 문헌(J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19)에서 약학적으로 허용되는 염을 상세히 설명하고 있다. 본 개시내용의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 약학적으로 허용되는 무독성 산부가 염의 예는 무기산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산으로 형성되거나 유기산 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산으로 형성되거나 이온 교환과 같이 당 분야에 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노산의 염이다. 다른 약학적으로 허용되는 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 포함된다.
적절한 염기로부터 유래된 염으로는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염이 포함된다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염으로는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 포함된다. 추가의 약학적으로 허용되는 염으로는, 적절한 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 반대이온 예컨대 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온이 포함된다.
약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클 : 용어 "약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클"은 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 무독성 담체, 보조제 또는 비히클을 지칭한다. 본 개시내용의 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클로는 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 단일 투여 형태로 조성물을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 개시내용의 화합물의 양은 처리된 숙주, 구체적인 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은 1일 대상체의 체중(kg)당 0.01 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 저해제가 이러한 조성물을 제공받는 환자에게 투여되어 목적하는 치료 효과를 얻을 수 있도록 제형화된다. 조성물 중 본 개시내용의 화합물의 양은 또한 조성물 중 구체적인 화합물에 의해 좌우될 것이다.
폴리펩티드 : 본원에서 사용된 용어 "폴리펩티드"는 본원에서 용어 "단백질"과 상호 교환 가능하게 사용되며, 적어도 3개의 아미노산 잔기의 중합체를 지칭한다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드는 하나 이상의, 또는 모든, 천연 아미노산을 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드는 하나 이상의, 또는 모든, 비-천연 아미노산을 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드는 하나 이상의, 또는 모든, D-아미노산을 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드는 하나 이상의, 또는 모든, L-아미노산을 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드는 폴리펩티드의 N-말단, 폴리펩티드의 C-말단, 또는 이의 임의의 조합에서, 예를 들어 하나 이상의 아미노산 측쇄를 변형하는 또는 이에 부착된, 하나 이상의 펜던트 기 또는 다른 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드는 아세틸화, 아미드화, 아미노에틸화, 비오티닐화, 카바밀화, 카보닐화, 시트룰린화, 탈아미드화, 탈이민화, 엘리미닐레이션(eliminylation), 글리코실화, 지질화, 메틸화, 페길화, 인산화, 수모화(sumoylation), 또는 이들의 조합과 같은 하나 이상의 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드는 하나 이상의 분자-내 또는 분자-간 디설파이드 결합에 참여할 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드는 사이클릭일 수 있고/있거나 사이클릭 부분을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드는 사이클릭이 아니고/아니거나 어떤 사이클릭 부분도 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드는 선형이다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드는 스테이플링된 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드는 하나 이상의 다른 폴리펩티드와 비-공유 또는 공유 결합에 의해 비-공유 복합체 형성에 참여한다(예를 들어, 항체에서와 같이). 일부 구현예에서, 폴리펩티드는 자연에서 발생하는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드는 자연에서 발생하지 않는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드는 인간의 손의 작용을 통해 설계되고/되거나 생산된다는 점에서 설계제작된 아미노산 서열을 갖는다. 일부 구현예에서, 용어 "폴리펩티드"는 기준 폴리펩티드, 활성, 또는 구조의 명칭에 첨부될 수 있고; 이러한 경우, 관련 활성 또는 구조를 공유하여 따라서 동일한 폴리펩티드 클래스 또는 패밀리의 구성원으로 여겨질 수 있는 폴리펩티드를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 각각의 이러한 클래스에 대하여, 본 명세서는 아미노산 서열 및/또는 기능이 공지된 클래스 내의 예시적인 폴리펩티드를 제공하고/하거나 당업자는 이를 알고 있을 것이고; 일부 구현예에서, 이러한 예시적인 폴리펩티드는 폴리펩티드 클래스 또는 패밀리에 대한 기준 폴리펩티드이다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드 클래스 또는 패밀리의 구성원은 클래스의 기준 폴리펩티드와(일부 구현예에서는 클래스 내의 모든 폴리펩티드와) 유의미한 서열 상동성 또는 동일성을 나타내고, 공통의 서열 모티프(예를 들어, 특징적 서열 요소)를 공유하고/하거나 공통 활성을 공유한다(일부 구현예에서는, 비교 가능한 수준에서 또는 지정된 범위 내에서). 예를 들어, 일부 구현예에서, 구성원 폴리펩티드는 기준 폴리펩티드와 적어도 약 30% 내지 40%이고, 종종 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상보다 큰 전체 서열 상동성 또는 동일성 정도를 나타내고/나타내거나 매우 높은 서열 동일성, 종종 90%보다 크거나 심지어 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%를 나타내는 적어도 하나의 영역을 포함한다(예를 들어, 일부 구현예에서 특징적인 서열 요소를 포함할 수 있는 보존된 영역). 이러한 보존된 영역은 보통 적어도 3개 내지 4개 및 종종 20개 이상까지의 아미노산을 포함하고; 일부 구현예에서, 보존된 영역은 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15개 이상의 연속 아미노산의 적어도 하나의 구간(stretch)을 포함한다. 일부 구현예에서, 유용한 폴리펩티드는 모 폴리펩티드의 단편을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 유용한 폴리펩티드는 복수의 단편을 포함할 수 있고, 이들 각각은 관심있는 폴리펩티드에서 발견되는 것보다 서로에 관해 상이한 공간 배열로 동일한 모 폴리펩티드에서 발견되기 때문에(예를 들어, 모(parent)에서 직접 연결된 단편은 관심있는 폴리펩티드에서 공간적으로 분리될 수 있거나 또는 그 반대일 수 있고/있거나 단편은 모에서보다 관심있는 폴리펩티드에서 상이한 순서로 존재할 수 있음), 관심있는 폴리펩티드는 모 폴리펩티드의 유도체이다.
기준 : 본원에서 사용된 용어 "기준"은 이에 비하여 비교가 수행되는 기준 또는 대조군을 지칭한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 관심있는 제제, 동물, 개체, 집단, 샘플, 서열, 또는 값은 기준 또는 대조군 제제, 동물, 개체, 집단, 샘플, 서열 또는 값과 비교된다. 일부 구현예에서, 기준 또는 대조군은 관심있는 시험 또는 결정과 실질적으로 동시에 시험 및/또는 결정된다. 일부 구현예에서, 기준 또는 대조군은, 임의로 유형의 매체로 구현된, 역사적인 기준 또는 대조군이다. 전형적으로, 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 기준 또는 대조군은 평가 하에 있는 것들과 비교 가능한 조건 또는 상황 하에서 결정되거나 특성화된다. 당업자는 구체적인 가능한 기준 또는 대조군에의 의존 및/또는 비교를 정당화하기에 충분한 유사성이 언제 존재하는지를 이해할 것이다.
샘플 : 본원에서 사용된 용어 "샘플"은 본원에 기재된 바와 같이, 관심있는 공급원으로부터 수득되거나 유래된 생물학적 샘플을 지칭한다. 일부 구현예에서, 관심있는 공급원은 미생물, 식물, 동물 또는 인간과 같은 유기체를 포함한다. 일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 생물학적 조직 또는 유체를 포함한다. 일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 골수; 혈액; 혈액 세포; 복수; 조직 또는 미세 바늘 생검 샘플; 세포-함유 체액; 자유 부유(free floating) 핵산; 가래; 타액; 소변; 뇌척수액, 복강액; 흉막액; 대변; 림프; 부인과학적 유체; 피부 면봉; 질 면봉; 구강 면봉; 비강 면봉; 관 세척 또는 기관지폐포 세척과 같은 세척액 또는 세척; 흡인물; 긁어낸 것; 골수 시료; 조직 생검 시료; 외과적 시료; 다른 체액, 분비물, 및/또는 배설물; 및/또는 이들로부터의 세포를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 개체, 예를 들어 인간 또는 동물 대상체로부터 수득된 세포를 포함한다. 일부 구현예에서, 수득된 세포는 샘플이 수득되는 개체 유래의 세포이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에서, 샘플은 임의의 적절한 수단에 의해 관심있는 공급원으로부터 직접 수득된 "1차 샘플"이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 1차 생물학적 샘플은 생검(예를 들어, 미세 바늘 흡인 또는 조직 생검), 수술, 체액 수집(예를 들어, 혈액, 림프, 대변)으로 구성된 군으로부터 선택된 방법에 의해 수득된다. 일부 구현예에서, 문맥으로부터 명확할 바와 같이, 용어 "샘플"은 1차 샘플을 가공(예를 들어, 하나 이상의 성분을 제거함으로써 및/또는 하나 이상의 제제를 첨가함으로써)함으로써 수득되는 제조물을 지칭한다. 예를 들어, 반투막을 사용한 여과. 이러한 "가공된 샘플"은 예를 들어 샘플로부터 추출되거나 1차 샘플을 mRNA의 증폭 또는 역전사, 일정 성분의 단리 및/또는 정제와 같은 기술에 적용함으로써 수득된 핵산 또는 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
대상체: 본원에서 사용된 용어 "대상체"는 유기체, 예를 들어 포유동물(예를 들어, 인간, 비-인간 포유동물, 비-인간 영장류, 영장류, 실험 동물, 마우스, 랫트, 햄스터, 게르빌루스쥐, 고양이, 개)을 지칭한다. 일부 구현예에서, 인간 대상체는 성인, 청소년, 또는 소아 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 질병, 장애 또는 질환, 예를 들어, 본원에 제공된 치료될 수 있는 질병, 장애 또는 질환, 예를 들어, 본원에 나열된 암 또는 종양을 앓고 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 질병, 장애, 또는 질환에 민감하고; 일부 구현예에서, 민감한 대상체는 질병, 장애 또는 질환을 발전시킬(기준 대상체 또는 집단에서 관찰되는 평균적 위험과 비교하여) 증가된 위험의 성향이 있고/있거나 이를 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 질병, 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 질병, 장애, 또는 질환의 구체적인 증상(예를 들어, 질병의 임상적 징후) 또는 특징을 나타내지 않는다. 일부 구현예에서, 대상체는 질병, 장애, 또는 질환의 어떤 증상 또는 특징도 나타내지 않는다. 일부 구현예에서, 대상체는 환자이다. 일부 구현예에서, 대상체는 진단 및/또는 치료법이 시행되고/되거나 시행되었던 개체이다.
치환되거나 임의로 치환된 : 본원에 기재된 바와 같이, 본 개시내용의 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행되는지 여부에 관계없이, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체됨을 의미한다. "치환된"은 구조로부터 명시적이거나 암시적인 하나 이상의 수소에 적용된다(예를 들어,
Figure pct00008
은 적어도
Figure pct00009
을 지칭하고,
Figure pct00010
은 적어도
Figure pct00011
, 또는
Figure pct00012
을 지칭함). 달리 지시되지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 기의 각 치환 가능한 위치에 적합한 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 특정 군으로부터 선택된 하나 초과의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시내용에 의해 예상되는 치환체의 조합은 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 실행 가능한 화합물을 형성하는 것들이다. 본원에 사용된 용어 "안정한"은 이들의 생산, 검출, 및 특정 구현예에서, 이들의 회수, 정제 및 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 사용을 허용하는 조건에 처할 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
"임의로 치환된" 기의 치환 가능한 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이고, 여기서 각각의 R°은 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있고 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5원 내지 6원 헤테로아릴 환), 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 아릴 환이거나, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 R°은, 이들의 개재 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하며, 이는 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
R°(또는 2개의 독립적인 R°을 이들의 개재 원자와 함께 취하여 형성된 환) 상의 적합한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2, -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR●, -SSR●, 또는 R●로 치환될 수 있는 -Ph이고, 여기서 각각의 R●은 치환되지 않거나 "할로"가 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 환으로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환된" 기의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환체는 =O ("옥소"), =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-를 포함하며, 여기서 각각의 독립적인 R*은 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5원 내지 6원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 환으로부터 선택된다. "임의로 치환된" 기의 인접한 치환 가능 탄소에 결합된 적합한 2가 치환체는 -O(CR* 2)2-3O-를 포함하며, 여기서 각각의 독립적인 R*은 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5원 내지 6원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 환으로부터 선택된다.
R*의 지방족 기 상의 적합한 치환체는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하며, 여기서 각각의 R●은 치환되지 않거나 "할로"가 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 환이다.
"임의로 치환된" 기의 치환 가능한 질소 상의 적합한 치환체는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)NR† 2, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†을 포함하며; 여기서 각각의 R†은 독립적으로 수소, 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 치환되지 않은 -OPh, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5원 내지 6원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 환이거나, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 R†은, 이들의 개재 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 3원 내지 12원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
R†의 지방족 기 상의 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이고, 여기서 각각의 R●은 치환되지 않거나 "할로"가 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 환이다.
치료제: 본원에서 사용된 용어 "치료제"는 일반적으로 대상체에게 투여될 때 원하는 효과(예를 들어, 원하는 생물학적, 임상적, 또는 약리학적 효과)를 유도하는 임의의 제제를 지칭한다. 일부 구현예에서, 제제는 적절한 집단에 걸쳐 통계적으로 유의미한 효과를 보여주는 경우 치료제로 여겨진다. 일부 구현예에서, 적절한 집단은 질병, 장애 또는 질환을 앓고 있고/있거나 이에 민감한 대상체의 집단이다. 일부 구현예에서, 적절한 집단은 모델 유기체의 집단이다. 일부 구현예에서, 적절한 집단은 연령 그룹, 성별, 유전적 배경, 기존의 임상적 상태, 또는 치료법에 대한 이전 노출과 같은 하나 이상의 기준에 의해 정의될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료제는 유효량으로 대상체에게 투여되었을 때 대상체의 질병, 장애, 및/또는 질환의 하나 이상의 증상 또는 특징을 경감, 개선, 완화, 저해, 예방, 발병 지연, 중증도 감소, 및/또는 발생 감소시키는 물질이다. 일부 구현예에서, "치료제"는 인간 투여용으로 거래될 수 있기 전에 정부 기관에 의해 승인되었거나 승인될 것이 요구되는 제제이다. 일부 구현예에서, "치료제"는 인간에게 투여하기 위해 의학 처방이 요구되는 제제이다. 일부 구현예에서, 치료제는 본원에 기재된 MYST 패밀리 KAT 저해제, 예를 들어, KAT-5, KAT-6A, KAT-7, 및/또는 KAT-8 저해제일 수 있다.
치료적 유효량 : 본원에서 사용된 용어 "치료적 유효량"은 투여되는 대상체 또는 집단에서 원하는 효과(예를 들어, 원하는 생물학적, 임상적, 또는 약리학적 효과)를 생산하는 양을 지칭한다. 일부 구현예에서, 용어는 구체적인 투약 요법(예를 들어, 치료적 투약 요법)에 따라 대상체에게 투여될 때 원하는 효과를 달성할 통계적으로 가능성이 있는 양을 지칭한다. 일부 구현예에서, 용어는 질병, 장애, 및/또는 질환을 앓고 있고/있거나 이에 민감한 집단의 적어도 유의미한 백분율(예를 들어, 적어도 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 또는 그 이상)에서 효과를 생산하기에 충분한 양을 지칭한다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량은 질병, 장애, 및/또는 질환의 하나 이상의 증상의 발생 및/또는 중증도를 감소시키고/감소시키거나 발병을 지연시키는 것이다. 당업자는 용어 "치료적 유효량"이 구체적인 개체에서 성공적인 치료가 달성되는 것을 실제로 요구되지 않음을 이해할 것이다. 오히려, 치료적 유효량은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 때 유의미한 수의 대상체, 예를 들어, 치료받는 환자 집단 내의 적어도 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 또는 그 이상의 환자에서 구체적인 원하는 반응을 제공하는 양일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량에 대한 언급은 하나 이상의 특정 조직(예를 들어, 질병, 장애 또는 질환에 의해 이환된 조직) 또는 유체(예를 들어, 혈액, 타액, 혈청, 땀, 누액, 소변)에서 측정되는 원하는 효과를 유도하기에 충분한 양에 대한 언급일 수 있다. 당업자는, 일부 구현예에서, 구체적인 제제 또는 치료법의 치료적 유효량이 단일 투여량으로 제형화되고/되거나 투여될 수 있음을 이해할 것이다. 일부 구현예에서, 치료적으로 유효한 제제는 예를 들어 투약 요법의 일부로서 복수의 투여량으로 제형화되고/되거나 투여될 수 있다.
치료하다, 치료 또는 치료하는 : 본원에서 사용된 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 바와 같이, 장애 또는 질환, 또는 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상을 부분적으로 또는 완전히 경감, 저해, 발병 지연, 예방, 개선 및/또는 완화하는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후에 시행될 수 있다. 일부 구현예에서, 용어 "치료하는"은 질병 또는 장애의 진행을 예방하거나 중단시키는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 치료는 증상이 없을 때 시행될 수 있다. 예를 들어, 치료는 증상의 발병 전 민감한 개체에게 (예를 들어, 증상의 이력 및/또는 유전적 또는 다른 감수성 요인에 비추어) 시행될 수 있다. 치료는 또한, 예를 들어 이의 재발(recurrence)을 예방 또는 지연하기 위해 증상이 해결된 후에도 계속될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 용어 "치료하는"은 질병 또는 장애의 재발(relapse 또는 recurrence)을 예방하는 것을 포함한다.
종양 : 본원에서 사용된 용어 "종양"은 세포 또는 조직의 비정상적 성장을 지칭한다. 일부 구현예에서, 종양은 전암성(예를 들어, 양성), 악성, 전-전이성, 전이성, 및/또는 비-전이성인 세포를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 종양은 암과 관련되거나, 암의 징후이다. 일부 구현예에서, 종양은 분산된 종양 또는 액상 종양일 수 있다. 일부 구현예에서, 종양은 고형 종양일 수 있다.
단위 투여 형태 : 본원에서 사용된 표현 "단위 투여 형태"는 치료될 대상체를 위해 제공된 적절한 화합물 및/또는 이의 조성물의 물리적인 이산 단위를 지칭한다. 그러나, 활성제(즉, 본 개시내용의 화합물 및 조성물)의 총 1일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 구체적인 대상체(즉, 환자) 또는 유기체에 대한 효과적인 특정 투여량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 활성제의 활성; 사용되는 특정 조성물; 대상체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용된 특정 활성제의 배출 속도; 치료 기간; 의학 분야에서 잘 알려진 요인을 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
불포화된 : 본원에서 사용된 용어 "불포화된"은 모이어티가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
야생형 : 본원에서 사용된 용어 "야생형"은 "정상"(돌연변이체, 질병에 걸린, 변경된 것과 대조하여) 상태 또는 환경으로 자연에서 발견되는 구조 및/또는 활성을 갖는 실재물(예를 들어, 폴리펩티드 또는 핵산)의 형태를 지칭한다. 일부 구현예에서, 구체적인 폴리펩티드 또는 핵산의 하나보다 많은 "야생형" 형태가, 예를 들어 구체적인 유전자의 "대립유전자" 또는 구체적인 폴리펩티드의 정상 변이체로서 자연에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 집단에서(예를 들어, 인간 집단에서) 가장 통상적으로 관찰되는 구체적인 폴리펩티드 또는 핵산의 형태(또는 형태들)는 "야생형" 형태이다.
Figure pct00013
: 본원에서 사용된 바와 같이, "
Figure pct00014
"은 화학 구조 내의 2개의 원자 사이의 부착점을 나타낸다.
특정 구현예의 상세한 설명
일부 양태에 따르면, 본 개시내용은 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I']
Figure pct00015
[여기서,
Z는 -Cy, -(C1-3 지방족)-Cy, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족으로부터 선택되고;
Cy는 페닐, 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 환, 6원 내지 10원 브릿징된 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 8원 브릿징된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 환, 8원 내지 10원 바이사이클릭 아릴 환, 및 질소 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
각각의 R1 및 R2는 할로겐 및 C1-4 지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, -CN, -NR2, 및 임의로 치환된 C1-4 지방족으로부터 선택되고;
각각의 R은 수소, 임의로 치환된 C1-4 지방족, 및 -C(O)O(C1-4 지방족)으로부터 독립적으로 선택되고;
환 A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이고;
각각의 Ra는 할로겐 및 임의로 치환된 C1-4 지방족으로부터 선택되고;
x는 0 내지 3이다].
일부 양태에 따르면, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00016
[여기서,
Z는 -Cy, -(C1-3 지방족)-Cy 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족으로부터 선택되고;
Cy는 페닐, 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 8원 브릿징된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 환, 8원 내지 10원 바이사이클릭 아릴 환, 및 질소 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
각각의 R1 및 R2는 할로겐 및 C1-4 지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
환 A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이고;
각각의 Ra는 할로겐 및 임의로 치환된 C1-4 지방족으로부터 선택되고;
x는 0 내지 3이다].
일부 구현예에서, 화학식 I'의 화합물은
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
가 아니다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00019
또는
Figure pct00020
가 아니다.
상기 정의된 바와 같이, Z는 -Cy, -(C1-3 지방족)-Cy 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Z는 임의로 치환된 C1-4 지방족이다. 일부 이러한 구현예에서, Z는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 3급-부틸이다.
일부 구현예에서, Z는 -Cy이다. 일부 이러한 구현예에서, Z는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00021
Figure pct00022
일부 구현예에서, Z는 -Cy이다. 일부 이러한 구현예에서, Z는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00023
Figure pct00024
일부 구현예에서, Z는 -Cy이다. 일부 이러한 구현예에서, Z는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00025
일부 구현예에서, Z는
Figure pct00026
가 아니다.
일부 구현예에서, Z는 -(C1-3 지방족)-Cy이다. 일부 이러한 구현예에서, Z는 -CH2-Cy이다. 일부 이러한 구현예에서, Z는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
일부 구현예에서, Z는 -(C1-3 지방족)-Cy이다. 일부 이러한 구현예에서, Z는 -CH2-Cy이다. 일부 이러한 구현예에서, Z는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00033
Figure pct00034
상기 정의된 바와 같이, Cy는 페닐, 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 환, 6원 내지 10원 브릿징된 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 8원 브릿징된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 환, 8원 내지 10원 바이사이클릭 아릴 환, 및 질소 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
일부 구현예에서, Cy는 페닐이다.
일부 구현예에서, Cy는 임의로 치환된 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 환이다. 일부 구현예에서, Cy는 임의로 치환된 3원 내지 10원 포화된 카보사이클릭 환이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
일부 구현예에서, Cy는 임의로 치환된 바이사이클릭 카보사이클릭 환이다. 바이사이클릭 카보사이클릭 환은 브릿징된 바이사이클릭 환일 수 있음을 이해할 것이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00035
, 및
Figure pct00036
.
일부 이러한 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00037
, 및
Figure pct00038
.
일부 이러한 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00039
, 및
Figure pct00040
.
일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 환이다. 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 피라졸릴, 이미다졸릴, 및 트리아졸릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이다. 일부 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00041
일부 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00042
일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 환이다. 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6원 헤테로아릴 환이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 피리디닐로부터 선택된 임의로 치환된 기이다. 일부 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00043
일부 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00044
화학식 I-a의 일부 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00045
일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환이다.
일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4원 포화된 헤테로사이클릭 기이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 임의로 치환된 옥세타닐이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 임의로 치환된 옥세타닐 또는 아제티디닐이다.
일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 포화된 헤테로사이클릭 기이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 테트라하이드로푸라닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6원 포화된 헤테로사이클릭 기이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 테트라하이드로피라닐 및 피페리디닐로부터 선택된 임의로 치환된 기이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 7원 포화된 헤테로사이클릭 기이다. 7원 포화된 헤테로사이클릭 환은 브릿징된 바이사이클릭 환일 수 있음을 이해할 것이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00046
일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8원 포화된 헤테로사이클릭 기이다. 8원 포화된 헤테로사이클릭 환은 8원 포화된 헤테로사이클릭 환은 브릿징된 바이사이클릭 환일 수 있음을 이해할 것이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00047
상기 정의된 바와 같이, 각각의 R1 및 R2는 할로겐 및 C1-4 지방족으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R1은 플루오로이다. 일부 구현예에서, R1은 클로로이다. 일부 구현예에서, R1은 메틸이다. 일부 구현예에서, R2는 플루오로이다. 일부 구현예에서, R2는 클로로이다. 일부 구현예에서, R2는 메틸이다. 일부 구현예에서, R1은 플루오로이고, R2는 클로로이다. 일부 구현예에서, R1은 플루오로이고, R2는 메틸이다. 일부 구현예에서, R1은 플루오로이고, R2는 플루오로이다. 일부 구현예에서, R1은 클로로이고, R2는 클로로이다. 일부 구현예에서, R1은 메틸이고, R2는 메틸이다.
상기 정의된 바와 같이, R3은 수소, 할로겐, -CN, -NR2, 및 임의로 치환된 C1-4 지방족으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R3은 수소이다. 일부 구현예에서, R3은 할로겐이다. 일부 구현예에서, R3은 -CN이다. 일부 구현예에서, R3은 -NR2이다. 일부 구현예에서, R3은 -NH2이다. 일부 구현예에서, R3은 -N(C(O)OtBu)2이다. 일부 구현예에서, R3은 임의로 치환된 C1-4 지방족이다.
상기 정의된 바와 같이, 각각의 R은 수소, 임의로 치환된 C1-4 지방족, 및 -C(O)O(C1-4 지방족)으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R은 수소이다. 일부 구현예에서, 각각의 R은 -C(O)O(C1-4 지방족)이다. 일부 구현예에서, 각각의 R은 -C(O)OtBu이다.
상기 정의된 바와 같이, 환 A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이다.
일부 구현예에서, 환 A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 환이다. 일부 구현예에서, 환 A는 2개 내지 3개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 환이다. 일부 이러한 구현예에서, 환 A는 피라졸릴, 이미다졸릴, 및 트리아졸릴으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 환 A는 4개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 환이다. 일부 구현예에서, 환 A는 테트라졸-5-일이다.
일부 구현예에서, 환 A는 1개의 질소 원자, 및 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 환이다. 일부 이러한 구현예에서, 환 A는 옥사졸릴 및 티아졸릴로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 환 A는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00048
Figure pct00049
일부 구현예에서, 환 A는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00050
Figure pct00051
일부 구현예에서, 환 A는
Figure pct00052
이다.
일부 구현예에서, 환 A는
Figure pct00053
가 아니다.
일부 구현예에서, 환 A는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 환 독립적으로 선택된 질소, 산소 및 황이다. 일부 이러한 구현예에서, 환 A는 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜로부터 선택된다.
상기 정의된 바와 같이, x는 0 내지 3이다. 일부 구현예에서, x는 0이다. 일부 구현예에서, x는 1이다. 일부 구현예에서, x는 2이다. 일부 구현예에서, x는 3이다. 일부 구현예에서, x는 0 내지 1이다. 일부 구현예에서, x는 1 내지 2이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00054
는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
일부 구현예에서,
Figure pct00059
는
Figure pct00060
이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 표 1에 열거된 것으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
화학식 I의 일부 구현예에서, R1은 플루오로이고, R2는 클로로이므로 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 형성한다:
[화학식 I-a]
Figure pct00110
[여기서 각각의 Z, 환 A, Ra 및 x는 상기 정의되고 본원의 클래스 및 서브클래스에 기재된 바와 같다].
상기 정의된 바와 같이, Z는 -Cy, -(C1-3 지방족)-Cy 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족으로부터 선택된다.
화학식 I-a의 일부 구현예에서, Z는 임의로 치환된 C1-4 지방족이다. 화학식 I-a의 일부 이러한 구현예에서, Z는 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 3급-부틸이다.
화학식 I-a의 일부 구현예에서, Z는 -Cy이다. 화학식 I-a의 일부 이러한 구현예에서, Z는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00111
Figure pct00112
화학식 I-a의 일부 구현예에서, Z는 -Cy이다. 화학식 I-a의 일부 이러한 구현예에서, Z는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00113
Figure pct00114
일부 구현예에서, Z는 -Cy이다. 일부 이러한 구현예에서, Z는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00115
화학식 I-a의 일부 구현예에서, Z는
Figure pct00116
가 아니다.
화학식 I-a의 일부 구현예에서, Z는 -(C1-3 지방족)-Cy이다. 화학식 I-a의 일부 이러한 구현예에서, Z는 -CH2-Cy이다. 화학식 I-a의 일부 이러한 구현예에서, Z는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
일부 구현예에서, Z는 -(C1-3 지방족)-Cy이다. 일부 이러한 구현예에서, Z는 -CH2-Cy이다. 일부 이러한 구현예에서, Z는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00123
Figure pct00124
상기 정의된 바와 같이, Cy는 페닐, 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 8원 브릿징된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 환, 8원 내지 10원 바이사이클릭 아릴 환, 및 질소 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
화학식 I-a의 일부 구현예에서, Cy는 페닐이다.
화학식 I-a의 일부 구현예에서, Cy는 임의로 치환된 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 환이다. 일부 구현예에서, Cy는 임의로 치환된 3원 내지 10원 포화된 카보사이클릭 환이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
화학식 I-a의 일부 구현예에서, Cy는 임의로 치환된 바이사이클릭 카보사이클릭 환이다. 바이사이클릭 카보사이클릭 환은 브릿징된 바이사이클릭 환일 수 있음을 이해할 것이다. 화학식 I-a의 일부 이러한 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00125
, 및
Figure pct00126
.
일부 이러한 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00127
, 및
Figure pct00128
.
일부 이러한 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00129
, 및
Figure pct00130
.
화학식 I-a의 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 환이다. 화학식 I-a의 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환이다. 화학식 I-a의 일부 이러한 구현예에서, Cy는 피라졸릴, 이미다졸릴, 및 트리아졸릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이다. 화학식 I-a의 일부 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00131
Figure pct00132
화학식 I-a의 일부 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00133
화학식 I-a의 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 환이다. 화학식 I-a의 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6원 헤테로아릴 환이다. 화학식 I-a의 일부 이러한 구현예에서, Cy는 피리디닐로부터 선택된 임의로 치환된 기이다. 화학식 I-a의 일부 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00134
화학식 I-a의 일부 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00135
화학식 I-a의 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환이다.
화학식 I-a의 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4원 포화된 헤테로사이클릭 기이다. 화학식 I-a의 일부 이러한 구현예에서, Cy는 임의로 치환된 옥세타닐이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 임의로 치환된 옥세타닐 또는 아제티디닐이다.
화학식 I-a의 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 포화된 헤테로사이클릭 기이다. 화학식 I-a의 일부 이러한 구현예에서, Cy는 테트라하이드로푸라닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
화학식 I-a의 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6원 포화된 헤테로사이클릭 기이다. 화학식 I-a의 일부 이러한 구현예에서, Cy는 테트라하이드로피라닐 및 피페리디닐로부터 선택된 임의로 치환된 기이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
화학식 I-a의 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 7원 포화된 헤테로사이클릭 기이다. 7원 포화된 헤테로사이클릭 환은 브릿징된 바이사이클릭 환일 수 있음을 이해할 것이다. 화학식 I-a의 일부 이러한 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00136
화학식 I-a의 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8원 포화된 헤테로사이클릭 기이다. 8원 포화된 헤테로사이클릭 환은 브릿징된 바이사이클릭 환일 수 있음을 이해할 것이다. 화학식 I-a의 일부 이러한 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00137
상기 정의된 바와 같이, 각각의 R1 및 R2는 할로겐 및 C1-4 지방족으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 I-a의 일부 구현예에서, R1은 플루오로이다. 화학식 I-a의 일부 구현예에서, R1은 클로로이다. 화학식 I-a의 일부 구현예에서, R1은 메틸이다. 화학식 I-a의 일부 구현예에서, R2은 플루오로이다. 화학식 I-a의 일부 구현예에서, R2는 클로로이다. 화학식 I-a의 일부 구현예에서, R2는 메틸이다. 화학식 I-a의 일부 구현예에서, R1은 플루오로이고, R2는 클로로이다. 화학식 I-a의 일부 구현예에서, R1은 플루오로이고, R2는 메틸이다. 화학식 I-a의 일부 구현예에서, R1은 플루오로이고, R2는 플루오로이다. 화학식 I-a의 일부 구현예에서, R1은 클로로이고, R2는 클로로이다. 화학식 I-a의 일부 구현예에서, R1은 메틸이고, R2는 메틸이다.
상기 정의된 바와 같이, 환 A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이다.
화학식 I-a의 일부 구현예에서, 환 A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 환이다. 화학식 I-a의 일부 구현예에서, 환 A는 2개 내지 3개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 환이다. 화학식 I-a의 일부 이러한 구현예에서, 환 A는 피라졸릴, 이미다졸릴, 및 트리아졸릴로부터 선택된다.
화학식 I의 일부 구현예에서, 환 A는 4개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 환이다. 화학식 I-a의 일부 구현예에서, 환 A는 테트라졸-5-일이다.
화학식 I-a의 일부 구현예에서, 환 A는 1개의 질소 원자, 및 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 환이다. 화학식 I-a의 일부 이러한 구현예에서, 환 A는 옥사졸릴 및 티아졸릴으로부터 선택된다,
화학식 I-a의 일부 구현예에서, 환 A는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00138
Figure pct00139
화학식 I-a의 일부 구현예에서, 환 A는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00140
Figure pct00141
화학식 I-a의 일부 구현예에서, 환 A는
Figure pct00142
이다.
화학식 I-a의 일부 구현예에서, 환 A는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 환 독립적으로 선택된 질소, 산소 및 황이다. 화학식 I-a의 일부 이러한 구현예에서, 환 A는 2-피리딜. 3-피리딜 및 4-피리딜로부터 선택된다.
상기 정의된 바와 같이, x는 0 내지 3이다. 화학식 I-a의 일부 구현예에서, x는 0이다. 화학식 I-a의 일부 구현예에서, x는 1이다. 화학식 I-a의 일부 구현예에서, x는 2이다. 화학식 I-a의 일부 구현예에서, x는 3이다. 화학식 I-a의 일부 구현예에서, x는 0 내지 1이다. 화학식 I-a의 일부 구현예에서, x는 1 내지 2이다.
일부 양태에 따르면, 본 개시내용은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pct00143
[여기서,
Z는 -Cy, -(C1-3 지방족)-Cy 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족으로부터 선택되고;
Cy는 페닐, 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 8원 브릿징된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 환, 8원 내지 10원 바이사이클릭 아릴 환, 및 질소 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
각각의 R1 및 R2는 할로겐 및 C1-4 지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
Rx는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
각각의 Ra 및 Ra'는 수소, 할로겐 및 임의로 치환된 C1-4 지방족으로부터 독립적으로 선택된다].
화학식 II에 대해 상기 정의된 바와 같이, Z는 -Cy, -(C1-3 지방족)-Cy 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족으로부터 선택된다.
화학식 II에 대해 상기 정의된 바와 같이, Cy는 페닐, 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 8원 브릿징된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 환, 8원 내지 10원 바이사이클릭 아릴 환, 및 질소 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
화학식 II에 대해 상기 정의된 바와 같이, 각각의 R1 및 R2는 할로겐 및 C1-4 지방족으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 II의 일부 구현예에서, R1은 플루오로이다. 화학식 II의 일부 구현예에서, R1은 클로로이다. 화학식 II의 일부 구현예에서, R1은 메틸이다. 화학식 II의 일부 구현예에서, R2는 플루오로이다. 화학식 II의 일부 구현예에서, R2는 클로로이다. 화학식 II의 일부 구현예에서, R2는 메틸이다. 화학식 II의 일부 구현예에서, R1은 플루오로이고, R2는 클로로이다. 화학식 II의 일부 구현예에서, R1은 플루오로이고, R2는 메틸이다. 화학식 II의 일부 구현예에서, R1은 플루오로이고, R2는 플루오로이다. 화학식 II의 일부 구현예에서, R1은 클로로이고, R2는 클로로이다. 일부 구현예에서, R1은 메틸이고, R2는 메틸이다.
화학식 II에 대해 상기 정의된 바와 같이, Rx는 임의로 치환된 C1-4 지방족이다. 화학식 II의 일부 구현예에서, Rx는 메틸이다. 화학식 II의 일부 구현예에서, Rx는 에틸이다. 화학식 II의 일부 구현예에서, Rx는 이소프로필이다. 화학식 II의 일부 구현예에서, Rx는 -(CH2)0-4OR°로 임의로 치환된 C1-4 지방족이고, 여기서 R°은 수소 또는 C1-6 지방족이다.
화학식 II에 대해 상기 정의된 바와 같이, 각각의 Ra 및 Ra'는 수소, 할로겐 및 임의로 치환된 C1-4 지방족으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 II의 일부 구현예에서, Ra는 수소이다. 화학식 II의 일부 구현예에서, Ra는 임의로 치환된 C1-4 지방족이다. 화학식 II의 일부 구현예에서, Ra는 -(CH2)0-4OR°로 임의로 치환된 C1-4 지방족이고, 여기서 R°은 수소 또는 C1-6 지방족이다. 일부 이러한 구현예에서, Ra는 -CH2CH2OCH3이다. 화학식 II의 일부 구현예에서, Ra는 메틸이다. 화학식 II의 일부 구현예에서, Ra는 할로겐이다. 화학식 II의 일부 이러한 구현예에서, Ra는 클로로이다.
화학식 II의 일부 구현예에서, Ra'는 수소이다. 화학식 II의 일부 구현예에서, Ra'는 메틸이다. 화학식 II의 일부 구현예에서, Ra'는 할로겐이다. 화학식 II의 일부 구현예에서, Ra'는 클로로이다.
화학식 II에 대해 상기 정의된 바와 같이, Z는 -Cy, -(C1-3 지방족)-Cy 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족으로부터 선택된다.
화학식 II의 일부 구현예에서, Z는 임의로 치환된 C1-4 지방족이다. 일부 이러한 구현예에서, Z는 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 3급-부틸이다.
화학식 II의 일부 구현예에서, Z는 -Cy이다. 일부 이러한 구현예에서, Z는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00144
Figure pct00145
화학식 II의 일부 구현예에서, Z는 -Cy이다. 일부 이러한 구현예에서, Z는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
화학식 II의 일부 구현예에서, Z는 -Cy이다. 일부 이러한 구현예에서, Z는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00149
화학식 II의 일부 구현예에서, Z는 -(C1-3 지방족)-Cy이다. 일부 이러한 구현예에서, Z는 -CH2-Cy이다. 일부 이러한 구현예에서, Z는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
화학식 II의 일부 구현예에서, Z는 -(C1-3 지방족)-Cy이다. 일부 이러한 구현예에서, Z는 -CH2-Cy이다. 일부 이러한 구현예에서, Z는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00156
Figure pct00157
화학식 II에 대해 상기 정의된 바와 같이, Cy는 페닐, 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 8원 브릿징된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 환, 8원 내지 10원 바이사이클릭 아릴 환, 및 질소 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
화학식 II의 일부 구현예에서, Cy는 페닐이다.
화학식 II의 일부 구현예에서, Cy는 임의로 치환된 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 환이다. 화학식 II의 일부 구현예에서, Cy는 임의로 치환된 3원 내지 10원 포화된 카보사이클릭 환이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
화학식 II의 일부 구현예에서, Cy는 임의로 치환된 바이사이클릭 카보사이클릭 환이다. 바이사이클릭 카보사이클릭 환은 브릿징된 바이사이클릭 환일 수 있음을 이해할 것이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00158
, 및
Figure pct00159
.
일부 이러한 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00160
, 및
Figure pct00161
.
일부 이러한 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00162
, 및
Figure pct00163
.
화학식 II의 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 환이다. 화학식 II의 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 피라졸릴, 이미다졸릴, 및 트리아졸릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
화학식 II의 일부 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00164
화학식 II의 일부 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00165
화학식 II의 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 환이다. 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6원 헤테로아릴 환이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 피리디닐로부터 선택된 임의로 치환된 기이다. 일부 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00166
화학식 II의 일부 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00167
화학식 II의 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환이다.
화학식 II의 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4원 포화된 헤테로사이클릭 기이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 임의로 치환된 옥세타닐이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 임의로 치환된 옥세타닐 또는 아제티디닐이다.
화학식 II의 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 포화된 헤테로사이클릭 기이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 테트라하이드로푸라닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
화학식 II의 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6원 포화된 헤테로사이클릭 기이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 테트라하이드로피라닐 및 피페리디닐로부터 선택된 임의로 치환된 기이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
화학식 II의 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 7원 포화된 헤테로사이클릭 기이다. 7원 포화된 헤테로사이클릭 환은 브릿징된 바이사이클릭 환일 수 있음을 이해할 것이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00168
화학식 II의 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8원 포화된 헤테로사이클릭 기이다. 8원 포화된 헤테로사이클릭 환은 브릿징된 바이사이클릭 환일 수 있음을 이해할 것이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00169
화학식 II의 일부 구현예에서, R1은 플루오로이고, R2는 클로로이므로 화학식 II-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 형성한다:
[화학식 II-a]
Figure pct00170
[여기서 각각의 Z, Rx, Ra 및 x는 상기 정의되고 본원의 클래스 및 서브클래스에 기재된 바와 같다].
화학식 II의 일부 구현예에서, R1은 플루오로이고, R2는 클로로이고, Rx는 메틸이므로 화학식 II-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 형성한다:
[화학식 II-b]
Figure pct00171
[여기서 각각의 Z, Ra 및 Ra'는 상기 정의되고 본원의 클래스 및 서브클래스에 기재된 바와 같다].
화학식 II의 일부 구현예에서, R1은 플루오로이고, R2는 클로로이고, Rx는 메틸이고, Ra는 수소이고, Ra'는 수소이므로 화학식 II-c의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 형성한다:
[화학식 II-c]
Figure pct00172
[여기서 Z는 상기 정의되고 본원의 클래스 및 서브클래스에 기재된 바와 같다].
일부 양태에 따르면, 본 개시내용은 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 III]
Figure pct00173
[여기서,
Z는 -Cy, -(C1-3 지방족)-Cy 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족으로부터 선택되고;
Cy는 페닐, 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 8원 브릿징된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 환, 8원 내지 10원 바이사이클릭 아릴 환, 및 질소 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
각각의 R1 및 R2는 할로겐 및 C1-4 지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
Rx는 임의로 치환된 C1-4 지방족이다].
화학식 III에 대해 상기 정의된 바와 같이, Z는 -Cy, -(C1-3 지방족)-Cy 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족으로부터 선택된다.
화학식 III에 대해 상기 정의된 바와 같이, Cy는 페닐, 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 8원 브릿징된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 환, 8원 내지 10원 바이사이클릭 아릴 환, 및 질소 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
화학식 III에 대해 상기 정의된 바와 같이, 각각의 R1 및 R2는 할로겐 및 C1-4 지방족으로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 III의 일부 구현예에서, R1은 플루오로이다. 화학식 III의 일부 구현예에서, R1은 클로로이다. 화학식 III의 일부 구현예에서, R1은 메틸이다. 화학식 III의 일부 구현예에서, R2는 플루오로이다. 화학식 II의 일부 구현예에서, R2는 클로로이다. 화학식 III의 일부 구현예에서, R2는 메틸이다. 화학식 III의 일부 구현예에서, R1은 플루오로이고, R2는 클로로이다. 화학식 III의 일부 구현예에서, R1은 플루오로이고, R2는 메틸이다. 화학식 III의 일부 구현예에서, R1은 플루오로이고, R2는 플루오로이다. 화학식 III의 일부 구현예에서, R1은 클로로이고, R2는 클로로이다. 일부 구현예에서, R1은 메틸이고, R2는 메틸이다.
화학식 III에 대해 상기 정의된 바와 같이, Rx는 임의로 치환된 C1-4 지방족이다. 화학식 III의 일부 구현예에서, Rx는 메틸이다. 화학식 III의 일부 구현예에서, Rx는 에틸이다. 화학식 III의 일부 구현예에서, Rx는 이소프로필이다. 화학식 III의 일부 구현예에서, Rx는 -(CH2)0-4OR°로 임의로 치환된 C1-4 지방족이고, 여기서 R°은 수소 또는 C1-6 지방족이다.
화학식 III에 대해 상기 정의된 바와 같이, Z는 -Cy, -(C1-3 지방족)-Cy 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족으로부터 선택된다.
화학식 III의 일부 구현예에서, Z는 임의로 치환된 C1-4 지방족이다. 일부 이러한 구현예에서, Z는 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 3급-부틸이다.
화학식 III의 일부 구현예에서, Z는 -Cy이다.
화학식 III의 일부 구현예에서, Z는 -(C1-3 지방족)-Cy이다. 일부 이러한 구현예에서, Z는 -CH2-Cy이다. 일부 이러한 구현예에서, Z는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
화학식 III의 일부 구현예에서, Z는 -(C1-3 지방족)-Cy이다. 일부 이러한 구현예에서, Z는 -CH2-Cy이다. 일부 이러한 구현예에서, Z는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00179
Figure pct00180
화학식 III에 대해 상기 정의된 바와 같이, Cy는 페닐, 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 8원 브릿징된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 환, 8원 내지 10원 바이사이클릭 아릴 환, 및 질소 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
화학식 III의 일부 구현예에서, Cy는 페닐이다.
화학식 III의 일부 구현예에서, Cy는 임의로 치환된 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 환이다. 화학식 III의 일부 구현예에서, Cy는 임의로 치환된 3원 내지 10원 포화된 카보사이클릭 환이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
화학식 III의 일부 구현예에서, Cy는 임의로 치환된 바이사이클릭 카보사이클릭 환이다. 바이사이클릭 카보사이클릭 환은 브릿징된 바이사이클릭 환일 수 있음을 이해할 것이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00181
, 및
Figure pct00182
.
일부 이러한 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00183
, 및
Figure pct00184
.
일부 이러한 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00185
, 및
Figure pct00186
.
화학식 III의 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 환이다. 화학식 III의 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 피라졸릴, 이미다졸릴, 및 트리아졸릴로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
화학식 III의 일부 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00187
화학식 III의 일부 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00188
화학식 III의 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 환이다. 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 6원 헤테로아릴 환이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 피리디닐로부터 선택된 임의로 치환된 기이다. 일부 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00189
화학식 III의 일부 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00190
화학식 III의 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환이다.
화학식 III의 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4원 포화된 헤테로사이클릭 기이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 임의로 치환된 옥세타닐이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 임의로 치환된 옥세타닐 또는 아제티디닐이다.
화학식 III의 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 포화된 헤테로사이클릭 기이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 테트라하이드로푸라닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
화학식 III의 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6원 포화된 헤테로사이클릭 기이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 테트라하이드로피라닐 및 피페리디닐로부터 선택된 임의로 치환된 기이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
화학식 III의 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 7원 포화된 헤테로사이클릭 기이다. 7원 포화된 헤테로사이클릭 환은 브릿징된 바이사이클릭 환일 수 있음을 이해할 것이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00191
화학식 III의 일부 구현예에서, Cy는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8원 포화된 헤테로사이클릭 기이다. 8원 포화된 헤테로사이클릭 환은 브릿징된 바이사이클릭 환일 수 있음을 이해할 것이다. 일부 이러한 구현예에서, Cy는 하기로부터 선택된 임의로 치환된 기이다:
Figure pct00192
화학식 III의 일부 구현예에서, R1은 플루오로이고, R2는 클로로이고, Rx는 메틸이므로 화학식 III-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 형성한다:
[화학식 III-a]
Figure pct00193
[여기서 Z는 상기 정의되고 본원의 클래스 및 서브클래스에 기재된 바와 같다].
일부 구현예에서, 본 개시내용은 표 2에 나열된 화합물로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
아세틸 트랜스페라제
히스톤 아세틸화 및 탈아세틸화는 뉴클레오솜의 히스톤 코어로부터 돌출되는 N-말단 꼬리 내의 리신 잔기가 아세틸화되고 탈아세틸화되는 과정이다. 어떤 특정 이론에 얽매이기 원하지 않지만, 히스톤 아세틸화는 유전자 조절의 일부라고 여겨진다. HAT로도 알려진 히스톤 아세틸트랜스페라제는 다른 핵 및 세포질 비-히스톤 표적 중에서 뉴클레오솜의 히스톤 꼬리를 아세틸화하는 효소의 패밀리이다. 일부 HAT는 리신 잔기를 아세틸화하고, 이러한 리신 아세틸트랜스페라제는 KAT로도 지칭된다.
KAT는 이들의 구조 및 서열 유사성에 근거하여 패밀리들로 나뉠 수 있다. KAT 패밀리는, 예를 들어, GCN5 및 PCAF를 포함하는 Gcn5-관련 N-아세틸트랜스페라제(GNAT) 패밀리, CREBBP/EP300 패밀리 및 MYST(MOZ, Ybf2/Sas3, Sas2, Tip60) 패밀리를 포함한다. HAT의 MYST 패밀리는 이의 기초 구성원 MOZ, Ybf2 (Sas3), Sas2, 및 Tip60의 이름을 따서 명명된다. 다른 구성원으로는 Esa1, MOF, MORF, 및 HBO1이 포함된다. MYST 패밀리의 구성원은 MYST 촉매 도메인의 존재를 특징으로 하고, 히스톤, 예를 들어, 히스톤 2A(H2A), 히스톤 3(H3), 및 히스톤 4(H4) 상의 리신 잔기를 아세틸화하는 것으로 보고되었다. KAT로도 지칭되는 리신 아세틸트랜스페라제, 및 히스톤아세틸 트랜스페라제의 MYST 패밀리의 구성원은, 예를 들어, KAT-5(때때로 Tip60으로도 지칭됨), KAT-6A(때때로 MOZ, MYST3, RUNXBP2, 또는 ZNF220으로도 지칭됨), KAT-6B(때때로 MORF, MYST4, 또는 MOZ2로도 지칭됨), KAT-7(때때로 (HBO1, HBOa, 또는 MYST2로도 지칭됨), 및 KAT-8(때때로 MOF, YBF2, SAS3, 또는 MYST1로도 지칭됨)을 포함한다.
상이한 KAT들은 아세틸화 및 기타 변형을 위한 리더 도메인을 포함하는 다른 단백질과의 상호작용을 촉진시키는 HAT 도메인 외에도 다양한 다른 도메인을 함유할 수 있다. 예를 들어, 참조로 본원에 포함된, 문헌[Farria et al. Oncogene (2015) 34, 4901-4913]을 참고한다. 일부 KAT, 예를 들어, GNAT 및 CREBBP/EP300 패밀리의 것들은 브로모도메인을 함유한다. 브로모도메인은 KAT가 히스톤 기질 상의 아세틸화된 리신 잔기를 인식하고 결합하도록 도와준다. 이들 도메인은 함께 KAT 기질의 특이성 및 다양성을 가능하게 한다. 현재까지 조사된 모든 KAT는 세포 분화 및 배아 발생에 중요한 기능을 갖는다. 몇몇 KAT는 또한 종양 발생과 관련되어 있다. 예를 들어, CREBBP/EP300은 암 발생 및 진행에 관련되어 있다. 예를 들어, 이들 각각의 전체 내용이 참조로 본원에 포함된, 문헌[Farria et al. Oncogene (2015) 34, 4901-4913; Lee et al. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 8 (4): 284-95; 및 Avvakumov et al. Oncogene (2007) 26, 5395-5407]을 참고한다.
KAT의 저해제 및 히스톤 데아세틸라제 저해제(HDAC)는 항암 치료법으로서의 잠재력을 갖는다. 언급된 바와 같이, MYST 패밀리 내의 KAT는 이들의 근접 서열 유사성 및 특정 아세틸 트랜스페라제 상동성 영역의 보유에 기초하여 함께 그룹화된다. 명칭은 MOZ(KAT-6A), Ybf2/Sas3, Sas2, Tip60(KAT-5)으로 식별된 처음 4개의 구성원으로부터 유래된다. MOF(KAT-8) 및 HBO-1(KAT-7)을 포함하여, 추가의 KAT가 또한 식별되었다. 패밀리를 정의하는 MYST 촉매 도메인은 C2HC 아연 핑거 및 아세틸-CoA 결합 부위를 갖는다. 이러한 효소는 전사 조절, DNA 복제, 재조합 및 복구에 관여한다. 이들은 암을 포함한 다양한 질병의 발생에 직접적으로 관련된다.
리신 아세틸 트랜스페라제 7, HBO1, HBOA, MYST2 및 ZC2HC7로도 알려진, 특히 관심있는 MYST 패밀리 HAT 중 하나인 KAT-7은 히스톤 아세틸트랜스페라제의 MYST 패밀리에 속하며 DNA 복제에 필수적인 역할을 한다. KAT-7 코딩 영역은 일반적인 레트로바이러스 통합 부위로 확인되었으며, KAT-7은 AR, 폰 히펠-린다우 종양 억제제(von Hippel-Lindau tumour suppressor), 및 ING4 및 ING5를 포함하는 수많은 질병 결합 파트너와 관련되어 있다. KAT-7 저해와 관련되어 있는 것으로 확인된 특정 암은, 예를 들어, 유방암, 전립선암 및 백혈병을 포함한다.
예시적인 KAT-7 단백질의 단백질 서열이 보고되어 있다. 예시적인 인간 KAT-7 단백질 서열은, 예를 들어, 그리고 제한 없이, 하기 제공된 서열을 포함한다. 다른 종 유래 KAT-7 서열 및 추가의 인간 KAT-7 서열을 포함하는 추가의 KAT-7 서열은 당업자에게 명백할 것이며, 예를 들어, 그리고 제한 없이, NCBI 및 ENSEMBL 유전자 데이터베이스에 나열되어 있는 KAT-7 서열을 포함한다.
NP_008998.1 히스톤 아세틸트랜스페라제 KAT-7 이소형 1[호모 사피엔스]
Figure pct00197
NP_001186084.1 히스톤 아세틸트랜스페라제 KAT-7 이소형 2[호모 사피엔스]
Figure pct00198
NP_001186085.1 히스톤 아세틸트랜스페라제 KAT-7 이소형 3[호모 사피엔스]
Figure pct00199
NP_001186086.1 히스톤 아세틸트랜스페라제 KAT-7 이소형 4[호모 사피엔스]
Figure pct00200
NP_001186087.1 히스톤 아세틸트랜스페라제 KAT-7 이소형 5[호모 사피엔스]
Figure pct00201
NP_001333635.1 히스톤 아세틸트랜스페라제 KAT-7 이소형 6[호모 사피엔스]
Figure pct00202
일부 구현예에서, 본 개시내용은, 예를 들어, 시험관내 또는 생체내에서 히스톤 아세틸트랜스페라제 저해제로서 사용하기 위한 MYST 패밀리 KAT, 예를 들어, KAT-5, KAT-6A, KAT-7, 및/또는 KAT-8의 저해제를 제공한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용은 비정상적인 MYST 패밀리 KAT 활성을 특징으로 하는 질병 또는 장애, 예를 들어, 특정 암을 치료하는 데 사용하기 위한 MYST 패밀리 KAT, 예를 들어, KAT-5, KAT-6A, KAT-7, 및/또는 KAT-8의 저해제를 제공한다.
본 개시내용의 일부 양태는 히스톤 아세틸라제, 예를 들어, KAT-5, KAT-6A, KAT-7, 및/또는 KAT-8, 또는 이러한 히스톤 아세틸라제를 발현시키는 세포 또는 조직을, 예를 들어, 히스톤 아세틸트랜스페라제의 표적 단백질, 예를 들어, KAT-5, KAT-6A, KAT-7 및/또는 KAT-8 활성에 의해 아세틸화되는 히스톤의 아세틸화 감소로 측정된 바와 같이, 히스톤 아세틸라제, 예를 들어, KAT-5, KAT-6A, KAT-7 및/또는 KAT-8의 활성을 조절하기에 충분한 양으로 본 개시내용의 화합물과 접촉시킴으로써, 예를 들어, 세포 또는 조직에서 단백질 아세틸화, 예를 들어, 히스톤 아세틸화를 조절하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 접촉은 시험관내 접촉이다. 일부 구현예에서, 접촉은, 예를 들어, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체, 예를 들어, 인간 대상체에게 투여함에 의한 생체내 접촉이다. 일부 구현예에서, 대상체는 암 또는 전암성 질환을 갖거나 이로 진단받은 대상체이다.
본 개시내용의 일부 양태는 적어도 하나의 KAT를 선택적으로 저해하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 하나 이상의 상이한 KAT를 저해하지 않으면서 또는 하나 이상의 상이한 KAT를 보다 적은 정도로 저해하면서 특정 MYST 패밀리 KAT 또는 둘 이상의 MYST 패밀리 KAT의 조합을 선택적으로 저해할 수 있는 것이 유리하다. 본원에서 사용된 용어 "선택적으로 저해하는"은 특정 MYST 패밀리 KAT, 또는 MYST 패밀리 KAT 그룹을 저해하면서 상이한 KAT 또는 KAT 그룹을 다른 정도로 저해하는 것을 의미한다.
예를 들어, 일부 구현예에서, MYST 패밀리 KAT를 선택적으로 저해하는 것은 상이한 KAT, 예를 들어, 상이한 MYST 패밀리 KAT가 저해되는 효능의 적어도 2배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 15배, 적어도 20배, 적어도 25배, 적어도 50배, 적어도 75배, 적어도 100배, 적어도 200배, 적어도 250배, 적어도 500배, 적어도 750배, 적어도 1000배, 적어도 2000배, 적어도 2500배, 적어도 5000배, 적어도 7500배, 또는 적어도 10000배인 효능으로 MYST 패밀리 KAT의 활성을 저해하는 것을 의미한다.
주어진 KAT 저해제의 저해 효능은, 예를 들어, 당업자에게 익히 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다. 일부 예시적인 방법이 본원에 제공되고, 다른 적합한 방법은 본 개시내용 및 당업계의 일반적인 지식에 기초하여 당업자에게 명백할 것이다. 하나의 예시적인 적합한 저해 효능의 척도는, 예를 들어, 본원의 다른 곳에서 일부 화합물 및 일부 MYST 패밀리 KAT에 대해 예시된 바와 같이, 특정 KAT 효소와 관련하여 주어진 KAT 저해 화합물의 IC50 값이다. IC50 값은 특정 저해 수준을 달성하기 위해 주어진 저해제의 농도의 척도이므로, IC50 값이 낮을수록 더 강력한 저해를 나타내는 것으로 이해될 것이다. 비제한적인 예를 제공하기 위해, KAT-7 저해제는, KAT-7에 대한 저해제의 IC50이 KAT-5에 대한 저해제의 IC50보다 10배 더 낮다면, KAT-5를 저해하는 효능의 10배인 효능으로 KAT-7을 저해한다고 할 수 있다.
저해 효능의 다른 척도, 예를 들어, 저해제가 없는 KAT의 활성과 비교하여, 예를 들어, 주어진 저해제 농도에서 특정 KAT의 활성 저해 수준도 적합하다. 비제한적인 예를 제공하기 위해, 저해제에 대한 KAT-7의 노출이, 동일한 검정에서 동일한 농도로 저해제에 대한 KAT-5의 노출에 의해 달성되는 KAT-5 활성의 저해보다 10배 더 큰 KAT-7 활성 저해를 초래한다면, KAT-7 저해제는 KAT-5를 저해하는 효능의 10배인 효능으로 KAT-7을 저해한다고 할 수 있다.
주어진 KAT 저해제의 저해 효능을 결정하기 위한 적합한 검정(예를 들어, 생화학적 또는 세포 검정)과 같이, 상이한 KAT들 사이에서 주어진 저해제의 저해 효능을 비교하기 위한 일부 예시적이고 비제한적인 적절한 척도가 본원에 제공되며, 추가의 적합한 척도 및 검정은 본 개시내용 및 당업계의 지식을 고려하여 당업자에게 명백할 것이다. 본 개시내용은 이와 관련하여 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 상이한 KAT, 예를 들어, 상이한 MYST 패밀리 KAT와 비교하여, 특정 MYST 패밀리 KAT, 예를 들어, KAT-5, KAT-6A, KAT-7 또는 KAT-8을 선택적으로 저해하는 화합물(예를 들어, 화학식 I, 화학식 I-a, 화학식 II, 화학식 II-a, 화학식 II-b, 화학식 II-b, 화학식 III 및/또는 화학식 III-a의 화합물) 및 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 상이한 KAT, 예를 들어, 상이한 MYST 패밀리 KAT와 비교하여, 특정 MYST 패밀리 KAT, 예를 들어, KAT-5, KAT-6A, KAT-7 또는 KAT-8을 선택적으로 저해하는 화합물(예를 들어, 화학식 I', 화학식 I, 화학식 I-a, 화학식 II, 화학식 II-a, 화학식 II-b, 화학식 II-c, 화학식 III 및/또는 화학식 III-a의 화합물) 및 방법을 제공한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 개시내용은 KAT-5와 비교하여 KAT-7을 선택적으로 저해하는 화합물 및 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 상이한 KAT, 예를 들어, MYST 패밀리 KAT, 예를 들어, KAT-5와 비교하여 MYST 패밀리 KAT의 그룹, 예를 들어, KAT-7 및 KAT-6A를 선택적으로 저해하는 화합물 및 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 KAT-5와 비교하여 KAT-7 및 KAT-8을 선택적으로 저해하는 화합물 및 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 KAT-5와 비교하여 KAT-7, KAT-6A, 및 KAT-8을 선택적으로 저해하는 화합물 및 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 KAT-5 및 KAT-6A와 비교하여 KAT-7을 선택적으로 저해하는 화합물 및 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 KAT-5 및 KAT-8과 비교하여 KAT-7을 선택적으로 저해하는 화합물 및 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 KAT-5, KAT-6A, 및 KAT-8과 비교하여 KAT-7을 선택적으로 저해하는 화합물 및 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 KAT-5 및 KAT-8과 비교하여 KAT-7 및 KAT-6A를 선택적으로 저해하는 화합물 및 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 KAT-5 및 KAT-6A와 비교하여 KAT-7 및 KAT-8을 선택적으로 저해하는 화합물 및 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 단일 MYST-패밀리 KAT, 예를 들어, KAT-7을 선택적으로 저해하는 화합물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 2종의 MYST-패밀리 KAT(이중 저해제), 예를 들어, KAT-7 및 KAT-6A, 또는 KAT-7 및 KAT-8을 선택적으로 저해하는 화합물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용은 3종의 MYST 패밀리 KAT(삼중 저해제), 예를 들어, KAT-7, KAT-6A 및 KAT-8을 선택적으로 저해하는 화합물을 제공한다. 하기 기재된 검정 및 실험은 하나 이상의 MYST 패밀리 KAT를 저해하는 화합물의 특성화 및/또는 식별을 용이하게 한다는 것을 이해할 것이다. 본원에 기재된 검정 및 실험을 수행하고/하거나 사용하는 당업자는 MYST 패밀리 KAT의 다른 저해제를 쉽게 식별할 수 있으며, 따라서 다른 MYST 패밀리 KAT와 비교하여 특정 MYST 패밀리 KAT를 선택적으로 저해하는 화합물을 결정할 수 있다.
암 및 종양
본 개시내용은 특히 암의 치료에 유용한, 예를 들어, 대상체의 종양 치료를 위한한 화합물 및 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 MYST 패밀리 KAT, 예를 들어, KAT-5, KAT-6A, KAT-7 및/또는 KAT-8과 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 질병 또는 장애는 KAT-7-매개된 장애이다. 특정 구현예에서, 질병 또는 장애는 KAT-6A-매개된 장애이다. 특정 구현예에서, 질병 또는 장애는 KAT-8-매개된 장애이다. 특정 구현예에서, 질병 또는 장애는 KAT-5-매개된 장애이다.
예를 들어, 본원에 제공된 방법 및 조성물로 치료될 수 있는 암으로는, 예를 들어, 부신피질 암종, 성상세포종, 기저 세포 암종, 카르시노이드, 심장, 담관암종, 척삭종, 만성 골수증식성 신생물, 두개인두종, 관 원위 암종, 뇌실막종, 안구내 흑색종, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질 종양(GIST), 임신 영양막병, 교종, 조직구증, 백혈병(예를 들어, 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 모발상 세포 백혈병, 골수성(myelogenous) 백혈병, 및 골수성(myeloid) 백혈병), 림프종(예를 들어, 버킷 림프종 (비-호지킨 림프종), 피부 T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 균상식육종, 세자리 증후군, AIDS-관련 림프종, 소포 림프종, 미만성 큰 B-세포 림프종), 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 골수종(예를 들어, 다발 골수종), 골수형성이상 증후군, 유두종증, 부신경절종, 크롬친화세포종, 흉막폐 모세포종, 망막모세포종, 육종(예를 들어, 유잉 육종, 카포시 육종, 골육종, 횡문근육종, 자궁 육종, 혈관 육종), 윌름 종양, 및/또는 부신피질, 항문, 충수, 담도, 방광, 골, 뇌, 유방, 기관지, 중추 신경계, 자궁경부, 결장, 자궁내막, 식도, 눈, 난관, 담낭, 위장관, 배세포, 두경부, 심장, 장, 신장(예를 들어, 윌름 종양), 후두, 간, 폐(예를 들어, 비소세포 폐암, 소세포 폐암), 입, 비강, 구강, 난소, 췌장, 직장, 피부, 위, 고환, 인후, 갑상선, 음경, 인두, 복막, 뇌하수체, 전립선, 직장, 타액선, 요관, 요도, 자궁, 질, 또는 외음부의 암이 포함된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에서 종양을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 종양은 고형 종양이다. 일부 구현예에서, 종양은 액상 또는 분산된 종양이다. 일부 구현예에서, 종양은, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, AIDS-관련 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 소포 림프종, 미만성 큰 B-세포 림프종, 랑게르한스 세포 조직구증, 다발 골수종, 또는 골수증식성 신생물이 포함되지만 이에 제한되지 않는, 혈액학적 악성 종양과 관련된다.
일부 구현예에서, 종양은 고형 종양을 포함한다. 일부 구현예에서, 고형 종양으로는 방광, 유방, 중추 신경계, 자궁 경부, 결장, 식도, 자궁 내막, 두경부, 신장, 간, 폐, 난소, 췌장, 피부, 위, 자궁, 또는 상부 호흡 기관의 암이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 종양은 유방 종양이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 종양은 폐 종양이 아니다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법 및 조성물을 이용한 치료에 적합한 종양 또는 암으로는, 예를 들어, 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 부신피질암, 부신피질 암종, AIDS-관련 암(예를 들어, 카포시 육종, AIDS-관련 림프종, 원발성 CNS 림프종), 항문암, 충수암, 성상세포종, 비정형 간상 종양, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 카르시노이드 종양, 암종, 심장(심장) 종양, 중추신경계 종양, 자궁경부암, 담관암종, 척삭종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수증식성 신생물, 결장직장 암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 관 원위 암종(DCIS), 배아성 종양, 자궁내막 암, 자궁내막 육종, 뇌실막종, 식도, 감각신경모세포종, 유잉 육종, 두개외 배세포 종양, 고환외 배세포 종양, 안암, 난관암, 담낭암, 위(위)암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질 종양(GIST), 배세포 종양, 임신 영양막병, 교종, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 간세포(간) 암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안구내 흑색종, 도세포 종양, 카포시 육종, 신장 종양, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 구순구강암, 간암, 폐암, 림프종, 남성 유방암, 악성 섬유 조직구종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 구강암(mouth cancer), 다발 내분비선 신생물 증후군, 다발 골수종, 형질세포 신생물, 균상식육종, 골수형성이상 증후군, 골수형성이상/골수증식성 신생물, 비강암, 비인두 암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 구강암(oral cancer), 구강암(oral cavity cancer), 구강인두 암, 골육종, 난소암, 췌장암, 췌장 신경내분비 종양(도세포 종양), 부신경절종, 부비동암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 크롬친화세포종, 뇌하수체 종양, 흉막폐 모세포종, 원발성 중추신경계(CNS) 림프종, 원발성 복막암, 전립선암, 직장암, 신장세포(신장) 암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종, 세자리 증후군, 피부암, 소장암, 연조직 육종, 편평 세포 암종, 편평 경부 암, 위(위) 암, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선 암종, 흉선종, 갑상선암, 요도암, 자궁 육종, 질암, 혈관 종양, 외음부암, 발덴스트롬(Waldenstrom) 마크로글로불린혈증 또는 윌름 종양이 포함된다.
약학적 조성물
일부 구현예에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 MYST 패밀리 KAT, 예를 들어, KAT-5, KAT-6, KAT-7 및/또는 KAT-8의 저해제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물(예를 들어, 화학식 I, 화학식 I-a, 화학식 II, 화학식 II-a, 화학식 II-b, 화학식 II-c, 화학식 III 및/또는 화학식 III-a의 화합물)은, 예를 들어, 본 개시내용의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 형태, 용매화된 형태 또는 수화된 형태, 및 이의 임의의 다형체 또는 결정 형태로 대상체, 예를 들어, 인간 환자에게 단독으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물(예를 들어, 화학식 I', 화학식 I, 화학식 I-a, 화학식 II, 화학식 II-a, 화학식 II-b, 화학식 II-c, 화학식 III 및/또는 화학식 III-a의 화합물)은, 예를 들어, 본 개시내용의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 형태, 용매화된 형태 또는 수화된 형태, 및 이의 임의의 다형체 또는 결정 형태로 대상체, 예를 들어, 인간 환자에게 단독으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은, 예를 들어, 본 개시내용의 화합물이 적합한 담체 또는 부형제와 혼합된 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 약학적 조성물은 전형적으로 수령자 대상체의 질병 또는 상태를 치료 또는 개선하기에, 예를 들어, 본원에 기재된 암을 치료 또는 개선하기에 충분한 용량을 포함하거나 용량으로 투여될 수 있다. 따라서, 약학적 조성물은, 예를 들어 병원체가 없고 대상체로의 투여, 예를 들어 인간 대상체로의 투여에 적용 가능한 규제 표준에 따라 제형화된다는 점에서, 대상체에게 투여하기에 적합한 방식으로 제형화된다. 예로서, 주사용 제형은 전형적으로 멸균되고 본질적으로 발열원이 없다.
본 개시내용의 화합물은 또한 다른 제제, 예를 들어 하나 이상의 추가의 치료제(들)와의 혼합물로서, 예를 들어 적합하게 제형화된 약학적 조성물로 대상체에 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 일부 양태는 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 거울상이성질체 또는 입체이성질체; 및 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용의 화합물의 제형 및 투여 기법은, 전체 내용이 참조로 본원에 포함된, 문헌[Remington's "The Science and Practice of Pharmacy," 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins 2005]과 같이 당업자에게 잘 알려진 참고문헌에서 찾을 수 있다.
본원에서 제공되는 약학적 조성물은 전형적으로 적합한 투여 경로를 위해 제형화된다. 적합한 투여 경로로는, 예를 들어 소화관내 투여, 예를 들어 경구, 직장, 또는 장 투여; 비경구 투여, 예를 들어 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 또는 골수내 주사뿐만 아니라 경막내, 직접 심실내, 또는 안구내 주사; 점안 및 경피를 포함하는 국소 전달; 및 비강내 및 기타 점막경유 전달, 또는 본원에서 제공되거나 달리 당업자에게 명백한 임의의 적합한 경로가 포함될 수 있다.
본원에서 제공되는 약학적 조성물은, 예를 들어, 혼합, 용해, 과립화, 당의정화, 분말화, 유화, 캡슐화, 포착, 또는 동결 건조 공정에 의해, 또는 당업자에게 알려진 임의의 다른 적합한 공정에 의해 제조될 수 있다.
본 개시내용에 따라 사용하기 위한 약학적 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 조제물로의 본 개시내용의 화합물의 프로세싱을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택되는 투여 경로에 의해 좌우된다.
주사를 위해, 본 개시내용의 제제는 수용액, 바람직하게는 행크(Hanks') 용액, 링거(Ringer's) 용액, 또는 생리 식염수 완충액과 같은 생리적으로 거부반응을 일으키지 않는 완충액으로 제형화될 수 있다. 점막 경유 투여를 위해, 침투제는 침투될 장벽에 적절한 제형에서 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 알려져 있다.
경구 투여를 위해, 본 개시내용의 화합물은 화합물을 당업계에 알려진 약학적으로 허용되는 담체와 조합함으로써 용이하게 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 제공되는 본 개시내용의 화합물이 치료될 환자에 의한 경구 섭취를 위해, 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화되도록 한다. 경구용 약학적 조제물은, 정제 또는 당의정 핵을 수득하기 위해, 본 개시내용의 화합물을 고형 부형제와 조합하고, 선택적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우 적합한 보조제를 첨가한 후에, 과립 혼합물을 가공함으로써 수득할 수 있다. 적합한 부형제는 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당류; 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 셀룰로스 조제물과 같은 충진제를 포함한다. 원하는 경우, 가교-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 소듐 알기네이트와 같은 이의 염과 같이, 붕해제가 첨가될 수 있다.
당의정 핵에는 적합한 코팅이 제공된다. 이 목적을 위해, 임의로 아라비아검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 티타늄 디옥사이드, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는, 농축 당 용액이 사용될 수 있다. 투여량의 상이한 조합을 식별 또는 특성화하기 위해 염료 또는 안료가 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약학적 조제물은 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐뿐만 아니라 젤라틴 및, 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 제조된 연질, 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분(들), 본 개시내용의 화합물을, 락토스와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및, 선택적으로 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 본 개시내용의 화합물은 지방유, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은, 적합한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 추가적으로, 안정화제가 첨가될 수 있다.
협측 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지(lozenge) 형태를 취할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스의 사용으로, 가압된 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 제공 형태로 편리하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한, 예를 들어 젤라틴, 캡슐 및 카트리지는 본 개시내용의 화합물 및 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하여 제형화될 수 있다.
적합한 본 개시내용의 화합물(들)은 주사, 예를 들어, 일시 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사를 위한 제형은 단위 투여량 형태, 예를 들어 앰플, 또는 다회-투여량 용기로 제공될 수 있으며, 일부 구현예에서는 첨가된 보존제를 함유할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화 제제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 약학적 제형은 수용성 형태의 본 개시내용의 화합물(들)의 수용액을 포함한다. 추가적으로, 본 개시내용의 화합물(들)의 현탁액은 적절한 주사 현탁액, 예를 들어, 수성 또는 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 참깨유와 같은 지방유, 또는 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 고도로 농축된 용액의 제조가 가능하도록 본 개시내용의 화합물(들)의 용해도를 증가시키는 제제를 함유할 수 있다.
대안적으로, 활성 성분(들), 예를 들어 본 개시내용의 화합물(들)은 적합한 비히클, 예를 들어 멸균된 발열원이 없는 물을 이용하여 사용 전에 재구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 개시내용의 화합물(들)은 또한 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상의 좌약 기제를 함유하는, 좌약 또는 정체 관장과 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
이전에 기재된 제형에 추가하여, 본 개시내용의 화합물은 또한 데포(depot)제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장시간 작용 제형은 이식에 의해(예를 들어, 피하 또는 근육내 또는 근육내 주사에 의해) 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용되는 오일 중 유화액으로서) 또는 이온 교환 수지를 이용하여, 또는 약한 가용성 유도체로서(예를 들어, 약한 가용성 염으로서) 제형화될 수 있다.
대안적으로, 소수성 약학적 본 개시내용의 화합물(들)에 대한 다른 전달 시스템이 사용될 수 있다. 리포솜 및 유화액은 소수성 약물에 대한 전달 비히클 또는 담체의 예이다. 디메틸설폭사이드와 같은 일정 유기 용매도 사용될 수 있다. 추가적으로, 본 개시내용의 화합물은 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반-투과성 매트릭스와 같은, 서방성 시스템을 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 서방성 물질이 확립되어 당업자에게 잘 알려져 있다. 서방성 캡슐은, 이의 화학적 성질에 따라, 본 개시내용의 화합물(들)을 몇 시간, 몇 일, 몇 주, 또는 몇 달 동안, 예를 들어, 100일 이상까지 방출할 수 있다.
약학적 조성물은 또한 적합한 고형 또는 겔상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당류, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
적합한 본 개시내용의 화합물을 제형화하기 위한 추가의 적합한 약학적 조성물 및 공정 및 전략은 본 개시내용에 근거하여 당업자에게 명백할 것이다. 본 개시내용은 이와 관련하여 제한되지 않는다.
치료 방법
본 개시내용의 일부 양태는 본 개시내용의 화합물을 표적 단백질, 예를 들어, MYST 패밀리 KAT, 예를 들어, KAT-5, KAT-6, KAT-7 및/또는 KAT-8 활성에 의해 아세틸화되는 히스톤의 아세틸화를 조절하기에 충분한 양으로 대상체에게 투여함으로써 이를 필요로 하는 대상체에서 단백질 아세틸화, 예를 들어, 히스톤 아세틸화를 조절하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 대상체는 암 또는 전암성 질환을 갖거나 이로 진단받은 대상체이다.
암 및 전암성 질환과 같은 질환 및 질병의 증상을 치료, 예방 또는 경감시키는 방법이 본원에 제공되며, 이 과정은 MYST 패밀리 KAT, 예를 들어, KAT-5, KAT-6, KAT-7 및/또는 KAT-8에 의해 아세틸화되는 히스톤 또는 다른 단백질의 아세틸화 상태를 조절함으로써 영향을 받을 수 있고, 여기서 상기 아세틸화 상태는 CREBBP 활성에 의해 적어도 부분적으로 매개된다. 히스톤의 아세틸화 상태의 조절은 아세틸화에 의해 활성화된 표적 유전자 및/또는 아세틸화에 의해 억제된 표적 유전자의 발현 수준에 차례로 영향을 줄 수 있다.
예를 들어, 본 개시내용의 일부 양태는 암 또는 전암성 질환의 증상을 치료 또는 경감시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 본 개시내용의 화합물을, 예를 들어, 약학적 조성물의 형태로, 치료적 유효량으로 암 또는 전암성 질환을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 MYST 패밀리 KAT, 예를 들어, KAT-5, KAT-6, KAT-7 및/또는 KAT-8의 히스톤 아세틸트랜스페라제 활성을 저해한다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 MYST 패밀리 KAT, 예를 들어, KAT-5, KAT-6, KAT-7 및/또는 KAT-8의 히스톤 아세틸트랜스페라제 활성을 선택적으로 저해한다.
일부 구현예에서, 대상체는 히스톤 아세틸화의 조절장애, 예를 들어, MYST 패밀리 KAT, 예를 들어, KAT-5, KAT-6, KAT-7 및/또는 KAT-8의 조절장애와 관련된 것으로 알려진 질병 또는 장애로 진단받는다. 일부 구현예에서, 대상체는 MYST 패밀리 KAT, 예를 들어, KAT-5, KAT-6, KAT-7 및/또는 KAT-8에 의해 매개된 질병 또는 장애로 진단받는다. 일부 구현예에서, 대상체는 암으로 진단받았다.
히스톤 아세틸화의 조절장애는 암 및 다른 질병에서 특정 유전자의 비정상적인 발현에 관여하는 것으로 보고되었다. 본원에 기재된 화합물은 이환된 세포, 조직 또는 대상체에서 이러한 히스톤 아세틸화-관련 질병을 치료하는 데, 예를 들어, MYST 패밀리 KAT에 의해 매개된 히스톤 아세틸화, 예를 들어, KAT-5-, KAT-6-, KAT-7- 및/또는 KAT-8-매개 히스톤 아세틸화를 저해하는 데 사용될 수 있다.
히스톤 아세틸화의 조절제는 세포 증식, 예를 들어, 비정상적 히스톤 아세틸화를 초래하는 돌연변이를 보유하는 세포의 세포 증식 조절을 위해, 또는 MYST 패밀리 KAT, 예를 들어 KAT-5, KAT-6, KAT-7 및/또는 KAT-8에 의한 히스톤 아세틸화, 생존 또는 증식을 위한 아세틸화에 따라 세포에서 세포 사멸을 유도하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 화합물(들)로 치료될 수 있는 질병은 양성 세포 성장 및 악성 세포 성장(암)과 같은 과증식성 질병을 포함한다.
본원에서 제공되는 화합물로 치료될 수 있는 예시적인 암으로는, 제한 없이, 비-호지킨 림프종, 소포 림프종(FL) 및 미만성 큰 B-세포 림프종(DLBCL)을 포함하는 림프종; 흑색종; CML을 포함하는 백혈병; 급성 림프모구성 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 부신피질 암종; AIDS-관련 암; AIDS-관련 림프종; 항문암;, 유년기 소뇌성상세포종; 기저 세포 암종, 피부암(비-흑색종) 참고; 간외 담관암; 방광암; 골암, 골육종/악성 섬유 조직구종; 뇌간교종; 뇌종양; 뇌종양, 소뇌 성상세포종; 뇌종양, 대뇌 성상세포종/악성 교종; 뇌종양, 뇌실막종; 뇌종양, 수모세포종; 뇌종양, 천막상 원시 신경외배엽 종양; 뇌종양, 시각 경로 및 시상하부 교종; 유방암; 기관지 선종/카르시노이드; 버킷 림프종; 카르시노이드 종양; 카르시노이드 종양, 위장관; 불명 원발성 암종; 중추 신경계 림프종, 원발성; 소뇌 성상세포종; 자궁경부암; 유년기 암; 만성 림프구성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병, 모발상 세포; 만성 골수증식성 장애; 결장암; 결장직장암; 피부 T-세포 림프종, 균상식육종 및 세자리 증후군 참고;. 자궁내막암; 식도암; 유잉 종양 패밀리; 간외 담관암; 안구암, 안구내 흑색종; 안구암, 망막모세포종; 담낭암; 위(위)암; 위장관 카르시노이드 종양; 배세포 종양, 두개외; 배세포 종양, 고환외; 배세포 종양, 난소; 임신 영양막 종양; 교종; 교종, 유년기 뇌간; 교종, 유년기 대뇌 성상세포종; 교종, 유년기 시각 경로 및 시상하부; 모발상 세포 백혈병; 두경부암; 간세포(간)암, 성인(원발성); 간세포(간)암, 유년기(원발성); 호지킨 림프종; 임신 중 호지킨 림프종; 하인두암; 시상하부 및 시각 경로 교종; 안구 내 흑색종; 도세포 암종(내분비 췌장); 카포시 육종; 신장(신장 세포)암; 신장암; 후두암; 백혈병; 구순구강암; 간암, 성인(원발성); 간암, 유년기(원발성); 폐암, 비소세포; 폐암, 소세포; 림프종, 원발성 중추 신경계; 마크로글로불린혈증, 발덴스트롬; 골의 악성 섬유 조직구종/골육종; 수모세포종; 흑색종; 메르켈 세포 암종; 중피종; 중피종, 성인 악성; 잠재 원발성을 가진 전이성 편평 경부암; 다중 내분비 신생물 증후군; 다발 골수종; 다발 골수종/형질 세포 신생물 종양 균상 식육종; 골수이상형성 증후군; 골수이상형성/골수증식성 질병; 골수성 백혈병, 성인 급성; 골수성 백혈병, 유년기 급성; 골수증식성 장애, 만성; 비강 및 부비동 암; 비인두암; 신경모세포종; 비-호지킨 림프종; 임신 중 비-호지킨 림프종; 구강암; 구강암, 구순 및; 구강인두암; 골육종/골의 악성 섬유 조직구종; 난소암; 난소 상피 암; 난소 저 악성 잠재 종양(ovarian low malignant potential tumor); 췌장암; 췌장암, 도세포; 부비동 및 비강 암; 부갑상선암; 음경암; 크롬친화세포종; 송과체모세포종 및 천막상 원시 신경외배엽 종양; 뇌하수체 종양; 형질 세포 신생물/다발 골수종; 흉막폐 모세포종; 임신 및 유방암; 전립선암; 직장암; 망막모세포종; 횡문근육종; 타액선암; 육종, 유잉 종양 패밀리; 육종, 연조직; 육종, 자궁; 세자리 증후군; 피부암; 피부암(비-흑색종); 소장암; 연조직 육종; 편평 세포 암종, 피부암(비-흑색종) 참고; 잠재 원발성을 가진 편평 경부암, 전이성; 위(위)암; 고환암; 흉선종; 흉선종 및 흉선 암종; 갑상선암; 신장 골반 및 요관의 이행 세포 암; 영양막 종양, 임신의; 불명 원발성 부위 암; 유년기의 이상 암; 요도암; 자궁암, 자궁내막; 자궁 육종; 질암; 시각 경로 및 시상하부 교종; 외음부암; 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 윌름 종양; 및 여성 암이 포함된다. 본 개시내용의 화합물(들)로 치료될 수 있는 예시적인 전암성 상태는 골수이상형성 증후군(MDS, 이전에는 전백혈병으로 알려짐)을 포함한다.
MYST 패밀리 KAT, 예를 들어, KAT-5, KAT-6, KAT-7 및/또는 KAT-8에 의해 매개된 히스톤 아세틸화가 한 요인인 임의의 다른 질병은 본원에 기재된 화합물 및 방법을 사용하여 치료 가능하거나 예방 가능할 수 있다.
투여
일부 구현예에서, 본 개시내용에 따른 사용을 위한 활성제는 양호한 의학적 실시와 일치하고 관련 제제(들) 및 대상체(들)에 적절한 약학적 조성물 및 투약 요법을 사용하여 치료적 유효량으로 제형화되고, 투약되고, 및/또는 투여된다. 원칙적으로, 치료적 조성물은, 제한 없이, 경구, 점막, 흡입, 국소, 협측, 비강, 직장, 또는 비경구(예를 들어, 정맥내, 주입, 종양내, 결절내, 피하, 복강내, 근육내, 피내, 경피, 또는 대상체의 조직의 물리적 파괴 및 조직 내 파괴를 통한 치료적 조성물의 투여를 수반하는 다른 종류의 투여)를 포함하는, 당업계에 알려진 임의의 적절한 방법에 의해 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 구체적인 활성제에 대한 투약 요법은, 예를 들어 치료법을 제공받는 대상체의 하나 이상의 관심있는 조직 또는 유체에서 구체적인 원하는 약물동력학적 프로필 또는 다른 노출 패턴을 달성하기 위해, 간헐적 또는 연속적(예를 들어, 관류 또는 다른 서방 시스템에 의한) 투여를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 병용 투여되는 상이한 제제들은 상이한 전달 경로를 통해 및/또는 상이한 스케줄에 따라 투여될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 구현예에서, 제1 활성제의 1회 이상의 투여량은 하나 이상의 다른 활성제와 실질적으로 동시에, 일부 구현예에서는 공통의 경로를 통해 및/또는 단일 조성물의 부분으로서 투여된다.
주어진 치료적 요법에 대해 경로 및/또는 투약 스케줄을 최적화할 때 고려되는 인자는, 예를 들어 치료되는 구체적인 적응증, 대상체의 임상적 상태(예를 들어, 나이, 전반적인 건강, 이전에 제공받은 치료법 및/또는 이에 대한 반응), 제제의 전달 부위, 제제의 본질(예를 들어, 소분자, 항체 또는 다른 폴리펩티드-기반 화합물), 제제의 투여 방식 및/또는 경로, 병용 치료법의 존재 또는 부재, 및 의사에게 알려진 다른 인자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 암의 치료에서, 치료되는 적응증의 관련 특징은 예를 들어 암 유형, 단계, 및 위치 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 구체적인 약학적 조성물 및/또는 사용된 투약 요법의 하나 이상의 특징은, 예를 들어, 원하는 치료 효과 또는 반응을 최적화하기 위해, 시간이 지남에 따라 변형될 수 있다(예를 들어, 임의의 개별 투여량에서 활성제의 양을 증가 또는 감소, 투여량 사이의 시간 간격을 증가 또는 감소).
일반적으로, 본 개시내용에 따른 활성제 투약의 유형, 양, 및 빈도는 하나 이상의 관련 제제(들)가 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여되는 경우 적용되는 안전성 및 효능 요건에 의해 지배된다. 일반적으로, 투약의 이러한 특징은 치료법 부재에서 관찰되는 것과 비교하여 구체적이고, 전형적으로 검출 가능한, 치료 반응을 제공하도록 선택된다.
본 개시내용의 맥락에서, 예시적인 원하는 치료 반응은 종양 성장, 종양 크기, 전이, 종양과 관련되는 하나 이상의 증상 및 부작용의 저해 및/또는 감소뿐만 아니라 암세포의 증가된 아폽토시스, 하나 이상의 세포 마커 또는 순환 마커의 치료적으로 관련된 감소 또는 증가를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이러한 기준은 문헌에 개시된 다양한 면역학적, 세포학적, 및 기타 방법 중 임의의 것에 의해 용이하게 평가될 수 있다.
일부 구현예에서, 활성제의 유효 투여량(및/또는 단위 투여량)은 적어도 약 0.01 μg/kg 체중, 적어도 약 0.05 μg/kg 체중, 적어도 약 0.1 μg/kg 체중, 적어도 약 1 μg/kg 체중, 적어도 약 2.5 μg/kg 체중, 적어도 약 5 μg/kg 체중, 및 약 100 μg/kg 체중 이하일 수 있다. 당업자는 일부 구현예에서 이러한 가이드라인이 활성제의 분자량에 대해 조정될 수 있음을 이해할 것이다. 투여량은 또한 투여 경로, 치료주기, 또는 결과적으로 증가하는 투여량에서 본 개시내용의 화합물 및/또는 추가의 치료제의 투여와 연관된 최대 내약 투여량 및 투여량 제한 독성(존재한다면)을 결정하는 데 사용될 수 있는 투여량 증가 프로토콜에 대해 달라질 수 있다. 결과적으로, 약학적 조성물 내의 각각의 제제의 상대적인 양 또한 달라질 수 있으며, 예를 들어, 각각의 조성물은 0.001% 내지 100%(w/w) 사이의 상응하는 제제를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, "치료적 유효량" 또는 "치료적 유효 투여량"은 상태의 진행을 전적으로 또는 부분적으로 저해하거나, 적어도 부분적으로, 상태의 하나 이상의 증상을 경감시키는 본 개시내용의 화합물, 또는 둘 이상의 본 개시내용의 화합물의 조합, 또는 하나 이상의 추가의 치료제(들)와 본 개시내용의 화합물의 조합의 양이다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량은 예방적으로 유효한 양일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료적으로 유효한 양은 환자의 크기 및/또는 성별, 치료될 상태, 상태의 중증도 및/또는 추구되는 결과에 의해 좌우될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량은 환자에서 적어도 하나의 증상의 개선을 초래하는 본 개시내용의 화합물의 양을 지칭한다. 일부 구현예에서, 주어진 환자에 대해, 치료적 유효량은 당업자에게 알려진 방법에 의해 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물의 독성 및/또는 치료 효능은 세포 배양물 또는 실험 동물에서의, 예를 들어 최대 내약 투여량(MTD) 및 ED50(50% 최대 반응을 위한 유효 투여량)을 결정하기 위한 표준 약학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로, 독성 효과와 치료 효과 사이의 투여량 비율은 치료 지수이며; 일부 구현예에서, 이 비율은 MTD와 ED50 사이의 비율로 표현될 수 있다. 이러한 세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에서의 사용을 위한 투여량의 범위를 만들어내는 데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 투여량은 질병 또는 대리 조직에서 효소 저해의 하나 이상의 약물력학적 마커(예를 들어, 히스톤 아세틸화 또는 표적 유전자 발현)에 대한 본 개시내용의 화합물의 효과를 모니터링함으로써 가이드될 수 있다. 예를 들어, 세포 배양 또는 동물 실험이 약물력학적 마커의 변화에 필요한 투여량과 세포 배양 또는 동물 실험 또는 초기 단계의 임상 시험에서 결정될 수 있는 치료 효능에 필요한 투여량 사이의 관계를 결정하는 데 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 놓여 있다. 일부 구현예에서, 투여량은, 예를 들어 사용된 투여 형태 및/또는 사용된 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 달라질 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 개별 의사에 의해 선택될 수 있다. 위험한 고비 또는 심한 상태의 치료에서, 신속한 반응을 얻기 위해서 MTD에 근접하는 투여량의 투여가 필요할 수 있다.
일부 구현예에서, 투여량 및/또는 간격은 개별적으로, 예를 들어 활성 모이어티의 혈장 수준을, 예를 들어 치료 효능을 달성하기 위해 요구되는 일정 기간 동안 원하는 효과, 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분하게 제공하도록 조정될 수 있다. 일부 구현예에서, 구체적인 본 개시내용의 화합물에 대한 MEC는 예를 들어, 시험관내 데이터 및/또는 동물 실험으로부터 추정될 수 있다. MEC를 달성하는 데 필요한 투여량은 개체의 특징과 투여 경로에 의해 좌우될 것이다. 일부 구현예에서, 혈장 농도를 결정하는 데 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석 또는 생물학적 분석을 사용할 수 있다.
일부 구현예에서, 투여량 간격은 MEC 값을 사용하여 결정될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 화합물(들)은 증상의 원하는 개선이 달성될 때까지 시간의 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90% 사이, 및 가장 바람직하게는 50 내지 90% 사이 동안 MEC보다 높은 혈장 수준을 유지하는 요법을 사용하여 투여되어야 한다. 다른 구현예에서, 상이한 MEC 혈장 수준은 상이한 시간량 동안 유지될 것이다. 국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다.
당업자는 다양한 투여 요법으로부터 선택할 수 있고 구체적인 본 개시내용의 화합물의 유효량이 치료되는 대상체, 대상체의 중량, 고통의 중증도, 투여 방식 및/또는 처방 의사의 판단에 의해 좌우될 수 있음을 이해할 것이다.
병용 치료법
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 암과 같은 질병을 치료하는 또 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약학적 조성물은 임의로, 암 치료제, 예를 들어, 화학치료제 또는 생물학적 제제와 같은 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 추가의 제제는 예를 들어, 본 개시내용의 화합물에 의해 치료되는 질병 또는 상태를 치료하는 데 유용한 것으로 당업계에서 인정된 치료제, 예를 들어, 항암제, 또는 치료되는 질병 또는 상태와 관련된 증상을 개선시키는 제제일 수 있다. 추가의 제제는 또한 치료적 조성물에 유익한 특징을 부여하는 제제(예를 들어, 조성물의 점도에 영향을 미치는 제제)일 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 또 다른 치료제 또는 양식(예를 들어, 화학치료제, 수술, 방사선, 또는 이들의 조합)을 이용하는 치료법을 제공받았고, 제공받고 있고/있거나 제공받을 대상체에게 투여된다.
본 명세서에 의해 제공되는 병용 치료법 양식의 일부 구현예는 예를 들어, 단일 약학적 제형으로 본 개시내용의 화합물 및 추가의 제제(들)를 투여하는 것을 제공한다. 일부 구현예는 별도의 약학적 제형으로의 본 개시내용의 화합물의 투여 및 추가의 치료제의 투여를 제공한다.
본원에 기재된 본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 화학치료제의 예로는 백금 화합물(예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 및 옥살리플라틴), 알킬화 제제(예를 들어, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 클로람부실, 질소 머스터드, 티오테파, 멜팔란, 부술판, 프로카르바진, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 다카르바진, 및 벤다무스틴), 항종양 항생제(예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 에피루시빈, 미톡산트론, 블레오마이신, 미토마이신 C, 플리카마이신, 및 닥티노마이신), 탁산(예를 들어, 파클리탁셀 및 도세탁셀), 항대사물질(예를 들어, 5-플루오로우라실, 시타라빈, 프레메트렉세드, 티오구아닌, 플록수리딘, 카페시타빈, 및 메토트렉세이트), 뉴클레오시드 유사체(예를 들어, 플루다라빈, 클로파라빈, 클라드리빈, 펜토스타틴, 및 넬라라빈), 토포이소메라제 저해제(예를 들어, 토포테칸 및 이리노테칸), 저메틸화 제제(예를 들어, 아자시티딘 및 데시타빈), 프로테오솜 저해제(예를 들어, 보르테조밉), 에피포도필로톡신(예를 들어, 에토포시드 및 테니포시드), DNA 합성 저해제(예를 들어, 히드록시우레아), 빈카 알칼로이드(예를 들어, 비크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 및 빈블라스틴), 티로신 키나제 저해제(예를 들어, 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙), 니트로소우레아(예를 들어, 카르무스틴, 포테무스틴, 및 로무스틴), 헥사메틸멜라민, 미토탄, 혈관신생 저해제(예를 들어, 탈리도미드 및 레날리도미드), 스테로이드(예를 들어, 프레드니손, 덱사메타손, 및 프레드니솔론), 호르몬 제제(예를 들어, 타목시펜, 랄록시펜, 류프롤리드, 비칼루아트미드, 그라니세트론, 및 플루타미드), 아로마타제 저해제(예를 들어, 레트로졸 및 아나스트로졸), 삼산화비소, 트레티노인, 비선택적 사이클로옥시게나제 저해제(예를 들어, 비스테로이드성 항-염증 제제, 살리실레이트, 아스피린, 피록시캄, 이부프로펜, 인도메타신, 나프로신, 디클로페낙, 톨메틴, 케토프로펜, 나부메톤, 및 옥사프로진), 선택적 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 저해제, 또는 이들의 임의의 조합이 포함된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법에 사용될 수 있는 생물학적 제제의 예로는 단일 클론 항체(예를 들어, 리툭시맙, 세툭시맙, 파네투무맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 알렘투주맙, 젬투주맙 오조가미신, 베바시주맙, 카투막소맙, 데노수맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 라무시루맙, 퍼투주맙, 이필리무맙, 니볼루맙, 니모투주맙, 람브롤리주맙, 피딜리주맙, 실툭시맙, BMS-936559, RG7446/MPDL3280A, MEDI4736, 트레멜리무맙, 또는 당업계에 공지된 다른 것들), 효소(예를 들어, L-아스파라기나제), 사이토카인(예를 들어, 인터페론 및 인터류킨), 성장 인자(예를 들어, 콜로니 자극 인자 및 에리트로포이에틴), 암 백신, 유전자 치료법 벡터, 또는 이들의 임의의 조합이 포함된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 암 치료를 위한 또 다른 제제와 조합하여, 동일하거나 상이한 약학적 조성물로, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 추가의 제제는 항암 제제이다. 일부 구현예에서, 추가의 제제는 히스톤 아세틸화 또는 히스톤 메틸화와 같은 히스톤 변형에 영향을 미친다(예를 들어, 저해한다). 특정 구현예에서, 추가의 항암 제제는 화학치료제(예를 들어, 2CdA, 5-FU, 6-메르캅토푸린, 6-TG, AbraxaneTM, Accutaneㄾ, 악티노마이신-D, Adriamycinㄾ, Alimtaㄾ, 전트란스형 레티노산, 아메토프테린, Ara-C, 아자시타딘, BCNU, Blenoxaneㄾ, Camptosarㄾ, CeeNUㄾ, 클로파라빈, ClolarTM, Cytoxanㄾ, 다우노루비신 하이드로클로라이드, DaunoXomeㄾ Dacogenㄾ, DIC, Doxilㄾ, Ellenceㄾ, Eloxatinㄾ, Emcytㄾ, 에토포시드 포스페이트, Fludaraㄾ, FUDRㄾ, Gemzarㄾ, Gleevecㄾ, 헥사메틸멜라민, Hycamtinㄾ, Hydreaㄾ, Idamycinㄾ, Ifexㄾ, 익사베필론, Ixempraㄾ, L-아사파라기나제, Leukeranㄾ 리포솜 Ara-C, L-PAM, Lysodren, Matulaneㄾ, 미트라신, 미토마이신-C, Myleranㄾ, Navelbineㄾ, Neutrexinㄾ, 닐로티닙, Nipentㄾ, 질소 머스타드, Novantroneㄾ, Oncasparㄾ, Panretinㄾ, Paraplatinㄾ, Platinolㄾ, 카르무스틴 임플란트를 갖는 프롤리페프로스판 20, Sandostatinㄾ, Targretinㄾ, Tasignaㄾ, Taxotereㄾ, Temodarㄾ, TESPAㄾ, Trisenoxㄾ, Valstarㄾ, Velbanㄾ, Vidaza™, 빈크리스틴 술페이트, VM26, Xelodaㄾ 및 Zanosarㄾ); 생물제제(예를 들어, 알파 인터페론, 바실러스 칼메트-게린, Bexxarㄾ, Campathㄾ, Ergamisolㄾ, 에를로티닙, Herceptinㄾ, 인터류킨-2, Iressaㄾ, 레날리도미드, Mylotargㄾ, Ontakㄾ, Pegasysㄾ, Revlimidㄾ, Rituxanㄾ, Tarceva™, Thalomidㄾ, Velcadeㄾ 및 Zevalin™); 소분자(예를 들어, Tykerbㄾ); 코르티코스테로이드(예를 들어, 덱사메타손 소듐 포스페이트, DeltaSoneㄾ 및 Delta-Cortefㄾ); 호르몬 치료법(예를 들어, Arimidexㄾ, Aromasinㄾ, Casodexㄾ, Cytadrenㄾ, Eligardㄾ, Eulexinㄾ, Evistaㄾ, Faslodexㄾ, Femaraㄾ, Halotestinㄾ, Megaceㄾ, Nilandronㄾ, Nolvadexㄾ, PlenaxisTM 및 Zoladexㄾ); 및 방사성의약품(예를 들어, Iodotopeㄾ, Metastronㄾ, Phosphocolㄾ및 사마륨 SM-153)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
상기 제시된 본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 추가 제제는 예시의 목적을 위한 것이며 제한하려는 것은 아니다. 본 개시내용에 포괄되는 조합은, 제한 없이, 본원에서 제공되는 하나 이상의 본 개시내용의 화합물, 및 상기 목록으로부터 선택되거나 달리 본원에서 제공된 적어도 하나의 추가 제제를 포함한다. 본 개시내용의 화합물은 또한 1종 또는 1종보다 많은 추가 제제, 예를 들어 2종, 3종, 4종, 5종, 또는 6종 이상의 추가 제제와 조합하여 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 치료 방법은 질병의 다른 치료가 실패하거나 다른 수단을 통한 치료에서 덜 성공적이었던 대상체, 예를 들어, 표준 의료 치료에 불응하는 암을 갖는 대상체에서 수행된다. 추가적으로, 본원에 기재된 치료 방법은, 예를 들어, 표준 의료 치료에 부가적으로 또는 이와 조합하여, 질병의 하나 이상의 추가 치료와 함께 수행될 수 있다. 예를 들어, 본 방법은 본원에 기재된 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 조성물의 투여 전에, 실질적으로 동시에, 또는 후에 암-치료적 요법, 예를 들어 비골수제거성 화학치료법, 수술, 호르몬 치료법, 및/또는 방사선을 시행 및 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 본 개시내용의 화합물이 투여되는 대상체는 또한 항생제 및/또는 하나 이상의 추가의 약학적 제제를 이용하여 치료될 수 있다.
실시예
합성 절차
재료 및 방법
장치: 브루커 어밴스(Bruker AVANCE) 400 MHz 분광계를 사용하여 1H NMR 스펙트럼을 400 MHz에서 기록하였다. LC-MS 장치 및 조건은 아래와 같다:
LC-MS(애질런트(Agilent)):
LC: 애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies) 1290 시리즈, 이원 펌프, 다이오드 어레이 검출기. 애질런트 포로쉘(Agilent Poroshell) 120 EC- C18, 2.7 μm, 4.6ㅧ50 mm 컬럼. 이동상: A: 물 중 0.05% 포름산(v/v), B: ACN 중 0.05% 포름산(v/v). 유속: 25℃에서 1 mL/분. 검출기: 214 nm, 254 nm. 구배 중지 시간, 5분. 시간표:
Figure pct00203
MS: G6120A, 쿼드러폴(Quadrupole) LC/MS, 이온 공급원: ES-API, TIC: 70 m/z 내지 1000 m/z, 프래그멘터(Fragmentor): 60, 건조 기체 유동: 10 L/분, 분무기 압력: 35 psi, 건조 기체 온도: 350℃, Vcap: 3000V.
샘플 제조: 샘플을 ACN 또는 메탄올에 약 100 μg/mL로 용해시킨 후 0.22 μm 필터 막을 통해 여과하였다. 주입 용적: 1 μL 내지 10 μL.
정의: Boc(3급-부톡시카보닐); CDCl3(중수소화된 클로로포름); DCM(디클로로메탄); DMF(N,N-디메틸포름아미드); DMSO(디메틸설폭사이드); DMSO-d 6 (중수소화된 디메틸설폭사이드); EDCI(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드); eq(당량); ES-API(전기분무 대기압 이온화); Et3N(트리에틸아민); Et2O(디에틸 에테르); EtOAc(에틸 아세테이트); g(그램); h(시간); HATU(2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트); 1H NMR(양성자 핵자기 공명); HOBt(하이드록시벤조트리아졸); Hz(헤르츠); L(리터); LC-MS(액체 크로마토그래피-질량 분석법); M(몰); MeOH(메탄올); mg(밀리그램); MHz(메가헤르츠); min(분); mL(밀리리터), mmol(밀리몰); Pet. 에테르(석유 에테르); ppm(백만분율); psi(평방 인치당 파운드); Rt(체류 시간); RT(실온); THF(테트라하이드로푸란); TLC(박막 크로마토그래피); v/v(용적/용적).
일반적인 중간체
Figure pct00204
단계 1: 4-요오도-1-메틸-1H-이미다졸
Figure pct00205
수소화나트륨(15.3 g, 385 mmol)을 0℃에서 THF(150 mL) 중 4-요오도-1H-이미다졸(50 g, 257 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 요오도메탄(40.0 g, 282 mmol)을 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 N2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. TLC(DCM / EtOAc = 2/1, v/v)는 출발 물질이 소모되고 2개의 새로운 반점이 형성되었음을 나타냈다. 반응을 MeOH(50 mL)로 켄칭시킨 후 건조 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼(DCM / EtOAc = 10/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(더 높은 Rf)(28 g, 52%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.32 (s, 1H), 6.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H).
단계 2: 1-메틸-4-(트리부틸스타닐)-1H-이미다졸
Figure pct00206
-10℃에서 THF(300 mL) 중 4-요오도-1-메틸-1H-이미다졸(34.0 g, 163 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드(25.0 g, 244 mmol)를 N2 하에 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후 트리부틸클로로스타난(55.6 g, 171 mmol)을 적가하였다. 반응물을 N2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl(400 mL)로 희석하고 EtOAc(200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(200 mL x 2) 및 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조 농축시켜 목적하는 생성물(65.0 g, 100%)을 무색 오일로서 수득하였고, 이는 다음 단계에 바로 사용되었다.
LC-MS(애질런트): Rt 2.84분; C16H32N2Sn에 대해 계산된 m/z [M+H]+373.2, 실측치 373.2
단계 3: 5-브로모-3-클로로-2-플루오로벤조산
Figure pct00207
98% 진한 H2SO4(400 mL) 중 3-클로로-2-플루오로벤조산(80 g, 458 mmol)의 용액에 0℃에서 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(85.4 g, 480 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 0℃에서 3시간 동안 교반한 후 실온까지 가온시키고 28시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수(1000 mL)에 붓고, 여과에 의해 고형물을 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 목적하는 생성물(110 g, 91%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.11-8.05 (m, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H).
단계 4: 메틸 5-브로모-3-클로로-2-플루오로벤조에이트
Figure pct00208
MeOH(400 mL) 중 5-브로모-3-클로로-2-플루오로벤조산(50.4 g, 198 mmol)의 용액에 0℃에서 SOCl2(40 mL)를 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 N2 하에 환류에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 백색 고형물을 수득하였다. 고형물을 EtOAc(500 mL)로 희석하고 용액을 물(250 mL), 포화 NaHCO3(200 mL, aq), 및 염수(250 mL)로 세척하고 진공에서 농축시켜 목적하는 생성물(51 g, 96%)을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.21-8.18 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 3.88 (s, 3H).
단계 5: 메틸 3-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)벤조에이트
Figure pct00209
톨루엔(600 mL) 중 1-메틸-4-(트리부틸스타닐)-1H-이미다졸(60.6 g, 163 mmol), 메틸 5-브로모-3-클로로-2-플루오로벤조에이트(33.4 g, 125 mmol) 및 플루오르화칼륨(28.4 g, 489 mmol)의 혼합물을 N2로 탈기하고, 테트라키스(트리페닐포스판) 팔라듐(2.81 g, 2.44 mmol)을 빨리 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃까지 가열하고 밤새 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 플루오르화칼륨(28.4 g, 489 mmol) 및 물(300 mL)을 첨가하고 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 희석하고 여과하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(200 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 (석유 / EtOAc = 10 / 1, v/v)로 분쇄하여 목적하는 생성물(33.5 g, 77%)을 황백색 고형물로서 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.12 (dd, J = 6.0, 2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 6.4, 2.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
단계 6: 3-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)벤조산
Figure pct00210
물(200 mL) 중 수산화나트륨(19.9 g, 500 mmol)의 용액에 THF(250 mL) 중 메틸 3-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)벤조에이트(33.8 g, 125 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 증발시켜 제거하고, HCl(6.0 M, aq)로 잔류물을 pH 5.0까지 조정하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 고형물을 여과하여 수집하고, 소량의 DCM(20 mL x 2)으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 목적하는 생성물(29.2 g, 92%)을 황백색 고형물로서 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.14 (dd, J = 6.4, 2.3 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 6.5, 2.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 3.68 (s, 3H).
화합물 I-51
Figure pct00211
단계 1: 사이클로헥실메틸 메탄설포네이트
Figure pct00212
메탄설포닐 클로라이드(65.0 g, 568 mmol)를 N2 하에 0℃에서 DCM(600 mL) 중 사이클로헥실메탄올(50 g, 437 mmol) 및 트리에틸아민(66.2 g, 655 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1 M HCl(150 mL)로 세척하고 수성 층을 DCM(200 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 목적하는 생성물(84 g, 99%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4.01 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.76-1.65 (m, 6H), 1.30-1.14 (m, 3H), 1.04-0.98 (m, 2H)
단계 2: S-(사이클로헥실메틸) 에탄티오에이트
Figure pct00213
포타슘 티오아세테이트(59.7 g, 523 mmol)를 N2 하에 DMF(800 mL) 중 사이클로헥실메틸 메탄설포네이트(84 g, 436 mmol)의 용액에 첨가하였다. 60℃에서 5시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 H2O(6 L)로 희석하고 EtOAc(2 L x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(1 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(PE/EtOAc = 15/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(57 g, 76%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.78-1.62 (m, 5H), 1.45-1.41 (m, 1H), 1.30-1.20 (m, 3H), 0.98-0.92 (m, 2H)
단계 3: 사이클로헥실메탄설포닐 클로라이드
Figure pct00214
2 M 염산(178 mL, 357 mmol)을 N2 하에 0℃에서 아세토니트릴(1 L) 중 N-클로로석신이미드(173 g, 1300 mmol)의 용액에 첨가하고, S-(사이클로헥실메틸) 에탄티오에이트(56 g, 325 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 EtOAc(500 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 목적하는 생성물(63.9 g, 100%)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 4: 사이클로헥실메탄설포노하이드라지드
Figure pct00215
80% 하이드라진 수화물(46.5 g, 745 mmol)을 0℃에서 THF(1 L) 중 사이클로헥실메탄설포닐 클로라이드(63.9 g, 324 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼(DCM/MeOH = 20/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(17 g, 27%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 7.78 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 2.93 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.87-1.77 (m, 3H), 1.66-1.57 (m, 3H), 1.24-1.02 (m, 5H)
단계 5: N'-(3-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)벤조일)-1-사이클로헥실 메탄설포노하이드라지드
Figure pct00216
톨루엔(10 mL) 중 3-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)벤조산(250.0 mg, 0.98 mmol)의 용액에 N2 하에 실온에서 옥살릴 클로라이드(374.0 mg, 2.95 mmol) 및 DMF(cat.)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 1시간 동안 가열한 후 감압 하에 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄(15 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 탄산나트륨(312.3 mg, 2.95 mmol) 및 사이클로헥실메탄설포노하이드라지드(188.8 mg, 0.98 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올(5 mL)을 첨가하고 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(DCM/MeOH = 20/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(140 mg, 31%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
LC-MS(애질런트): Rt 2.73분; C18H22ClFN4O3S에 대해 계산된 m/z [M+H]+429.0/431.1, 실측치 429.0/431.1
1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm): 10.71 (brs, 1H), 9.73 (brs, 1H), 8.03 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz 1H), 7.84 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.03 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 3H), 1.29-1.02 (m, 5H).
화합물 I-315
Figure pct00217
단계 1: 4-메톡시벤젠-1-설포노하이드라지드
Figure pct00218
80% 하이드라진 수화물(693 mg, 11.1 mmol)을 N2 하에 0℃에서 THF(20 mL) 중 4-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드(1 g, 4.83 mmol)의 용액에 첨가한 후 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(DCM/MeOH=20/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(825 mg, 84%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
LC-MS(애질런트): Rt 1.82분; C7H10N2O3S에 대해 계산된 m/z [M+1]+ =203.1, 실측치 203.1
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.19 (t, J = 3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 3.84 (s, 3H).
단계 2: N'-(3-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)벤조일)-4-메톡시벤젠설포노하이드라지드
Figure pct00219
톨루엔(20 mL) 중 3-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)벤조산(100 mg, 395 μmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(200 mg, 1.58 mmol) 및 DMF(Cat.)를 첨가하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고 이 용액에 4-메톡시벤젠-1-설포노하이드라지드(80 mg, 395 μmol) 및 탄산나트륨(146 mg, 1.38 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼(DCM/MeOH = 20/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(80 mg, 46%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
LC-MS(애질런트): Rt 2.24분; C18H16ClFN4O4S에 대해 계산된 m/z [M+1]+ = 439.1/441.1, 실측치 439.1/441.1
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 10.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 10.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).
화합물 I-344
Figure pct00220
단계 1: 3급-부틸 (3-브로모페닐)카바메이트
Figure pct00221
수산화나트륨 용액(2 M, 100 mL) 중 3-브로모아닐린(5.0 g, 29.0 mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(9.49 g, 43.5 mmol)의 용액을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응물을 물(100 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 목적하는 생성물(7.89 g, 100%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
LC-MS(애질런트): Rt 4.00분; C11H14BrNO2에 대해 계산된 m/z [M-56+H] +216.0, 실측치 216.0
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.66 (s, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.48 (brs, 1H), 1.52 (s, 9H).
단계 2: 3급-부틸 (3-브로모페닐)(메틸)카바메이트
Figure pct00222
수소화나트륨(806 mg, 20.2 mmol)을 0℃에서 DMF(80 mL) 중 3급-부틸 N-(3-브로모페닐)카바메이트(3.7 g, 13.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. N2 하에 0.5시간 동안 교반한 후, 요오도메탄(2.10 g, 14.8 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응물을 N2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(100 mL x 3), 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 목적하는 생성물(3.86 g, 100%)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS(애질런트): Rt 4.18분; C12H16BrNO2에 대해 계산된 m/z [M-56+H] +230.0, 실측치 230.0
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.42 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.18 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
단계 3: 3급-부틸 (3-(벤질티오)페닐)(메틸)카바메이트
Figure pct00223
디옥산(50.0 mL) 중 3급-부틸 N-(3-브로모페닐)-N-메틸카바메이트(1.5 g, 5.24 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(479 mg, 524 umol), 크산트포스(601 mg, 1.04 mmol), 페닐메탄티올(976 mg, 7.86 mmol) 및 DIEA(1.34 g, 10.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 환류에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 EtOAc(60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(Pet.에테르/EtOAc = 50/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(1.7 g, 99%)을 적색 오일로서 수득하였다.
LC-MS(애질런트): Rt 4.45분; C19H23NO2S에 대해 계산된 m/z [M-56+H]+ 274.1, 실측치 274.1
1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm): 7.36-7.34 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H), 7.24 (s, 1H) 7.22-7.21 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
단계 4: 3급-부틸 (3-(클로로설포닐)페닐)(메틸)카바메이트
Figure pct00224
2 M 염산(235 mg, 6.46 mmol)을 0℃에서 아세토니트릴(10.0 mL) 중 N-클로로석신이미드(3.13 g, 23.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. N2 하에 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 3급-부틸 (3-(벤질티오)페닐)(메틸)카바메이트(1.94 g, 5.88 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 미정제 생성물(1.79 g, 100%)을 황색 오일로서 제공하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 5: 3급-부틸 (3-(하이드라지닐설포닐)페닐)(메틸)카바메이트
Figure pct00225
80% 하이드라진 수화물(837 mg, 13.4 mmol)을 N2 분위기 하에 0℃에서 THF(25 mL) 중 3급-부틸 N-[3-(클로로설포닐)페닐]-N-메틸카바메이트(1.79 g, 5.85 mmol)의 용액에 첨가한 후 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 컬럼(DCM:MeOH=80:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(1.12 g, LCMS에 의해 약 60% 순도, 64%)을 황색 오일로서 제공하였다.
LC-MS(애질런트): Rt 2.76분; C12H19N3O4S에 대해 계산된 m/z [M-56+H]+ 246.1, 실측치 246.1
단계 6: 3급-부틸(3-((2-(3-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)벤조일) 하이드라지닐)설포닐)페닐)(메틸)카바메이트
Figure pct00226
톨루엔(20 mL) 중 3-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)벤조산(211 mg, 0.8295 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(314 mg, 2.48 mmol) 및 DMF(Cat.)를 첨가하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고 이 용액에 3급-부틸 N-[3-(하이드라진설포닐)페닐]-N-메틸카바메이트(250 mg, 0.83 mmol) 및 탄산나트륨(262 mg, 2.48 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(DCM/MeOH=40/1, v/v)에 의해 정제한 후 역상 컬럼(C18 컬럼, 40 g, 물 중 45% ACN)으로 정제하여 목적하는 생성물(110 mg, 25%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
LC-MS(애질런트): Rt 2.72분; C23H25ClFN5O5S에 대해 계산된 m/z [M-56+H]+ 538.1/540.1, 실측치 538.1/540.1
1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm): 10.74 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70-7.66 (m, 3H), 7.58-7.54 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
단계 7: N'-(3-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)벤조일)-3-(메틸아미노) 벤젠설포노하이드라지드 하이드로클로라이드
Figure pct00227
1 M HCl/EtOAc(642 mg, 17.6 mmol) 중 3급-부틸 N-[3-({[3-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)페닐]포르모하이드라지도}설포닐)페닐]-N-메틸카바메이트(95 mg, 0.18 mmol)의 용액을 N2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크(filter cake)를 EtOAc(2 mL)로 세척하여 목적하는 생성물(78 mg, 87%)을 백색 고형물로서 제공하였다.
LC-MS(애질런트): Rt 2.14분; C18H17ClFN5O3S에 대해 계산된 m/z [M+H]+438.1/440.1, 실측치 438.1/440.1
1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ (ppm): 10.70 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.86-7.84 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.90 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.71 (s, 3H).
화합물 I-318
Figure pct00228
단계 1: 2-플루오로벤젠설포노하이드라지드
Figure pct00229
THF(40 mL) 중 2-플루오로벤젠설포노하이드라지드(2.0 g, 10.3 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 80% 하이드라진 수화물(1.48 g, 23.7 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼(DCM/MeOH =50/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(1.5 g, 77%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.63 (s, 1H), 7.80 (td, J = 7.6Hz, 1.6Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 4.29 (brs, 2H),.
단계 2: N'-(3-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)벤조일)-2-플루오로벤젠 설포노하이드라지드
Figure pct00230
3-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일) 벤조산(100 mg, 0.39 mmol)을 톨루엔(5 mL)에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드(125 mg. 0.98 mmol) 및 DMF(cat)를 첨가하였다. 질소 분위기 하에 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 톨루엔을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM(5 mL)에 용해시키고 이 용액을 DCM(5 mL) 중 2-플루오로벤젠설포노하이드라지드(74 mg, 0.39 mmol) 및 탄산나트륨(124 mg, 1.17 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼(DCM / MeOH = 40/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(60 mg, 36%)을 백색 고형물로서 제공하였다.
LC-MS(애질런트): Rt 2.20분; C17H13ClF2N4O3S에 대해 계산된 m/z [M+H] +427, 실측치 427.0
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 10.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 10.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.85 (td, J = 7.6Hz, 1.2Hz, 1H), 7.74 -7.66 (m, 4H), 7.41 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H).
화합물 I-386
Figure pct00231
단계 1: 2-브로모-5-메톡시피리딘
Figure pct00232
1,4-디옥산(10 mL) 중 2-브로모-5-메톡시피리딘(1 g, 5.31 mmol), BnSH(988 mg, 7.96 mmol), DIEA(1.36 g, 10.6 mmol), Pd2(dba)3(243 mg, 0.266 mmol) 및 크산트포스(307 mg, 0.531 mmol)의 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 반응 용액을 농축시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼(PE:EtOAc=20:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(1.17 g, 96%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.22 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.32-7.21 (m, 5H), 4.35 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
단계 2: 5-메톡시피리딘-2-설포닐 클로라이드
Figure pct00233
MeCN(10 mL) 중 NCS(1.15 g, 8.64 mmol)의 용액에 0℃에서 HCl(84.1 mg, 2.37 mmol)을 첨가하고 용액을 10분 동안 교반하였다. 2-(벤질설파닐)-5-메톡시피리딘(500 mg, 2.16 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(60 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 5-메톡시피리딘-2-설포닐 클로라이드(1.5 g)를 갈색 오일로서 제공하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 3: 5-메톡시피리딘-2-설포노하이드라지드
Figure pct00234
THF(10 mL) 중 5-메톡시피리딘-2-설포닐 클로라이드(448 mg, 2.15 mmol)의 용액에 0℃에서 하이드라진 수화물(308 mg, 4.94 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼(DCM:MeOH=20:1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(165 mg, 38%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.56 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.81 Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
단계 4: N'-(3-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)벤조일)-5-메톡시 피리딘-2-설포노하이드라지드
Figure pct00235
톨루엔(5 mL) 중 3-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)벤조산(150 mg, 0.59 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(223 mg, 1.76 mmol) 및 DMF(cat.)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 얻어진 잔류물을 DCM(5.0 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 DCM(5.0 mL) 중 5-메톡시피리딘-2-설포노하이드라지드(119 mg, 0.589 mmol) 및 탄산나트륨(124 mg, 1.17 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(DCM/MeOH=20/1, v/v)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(150 mg, 54%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
LC-MS(애질런트): Rt 1.94분; C17H15ClFN5O4S에 대해 계산된 m/z [M+1]+= 439.85, 실측치 440.1/442.1
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 10.65 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.41 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
화합물 I-376
Figure pct00236
단계 1: 벤질(2-플루오로-4-메톡시페닐)설판
Figure pct00237
1,4-디옥산(30 mL) 중 1-브로모-2-플루오로-4-메톡시벤젠(1.0 g, 4.88 mmol) 및 페닐메탄티올(909 mg, 7.32 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3(445 mg, 0.49 mmol), 크산트포스(564 mg, 0.97 mmol) 및 DIPEA(1.25 g, 9.74 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에 환류에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 층을 건조하고 농축시키고, 잔류물을 컬럼(pet.에테르)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(1.1 g, 92%)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS(애질런트): Rt 3.00분; C14H13FOS에 대해 계산된 m/z [M+1]+ 249.1, 실측치 249.1
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.27 (s, 1H), 7.25-7.14 (m, 5H), 6.65 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)
단계 2: 2-플루오로-4-메톡시벤젠설포노하이드라지드
Figure pct00238
MeCN(5 mL) 중 N-클로로석신이미드(1.07 g, 8.04 mmol)의 용액에 0℃에서 염산(2 M, 80.5 mg, 2.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. MeCN(2 mL) 중 1-(벤질설파닐)-2-플루오로-4-메톡시벤젠(500 mg, 2.01 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. THF에 용해된 미정제 생성물을 0℃에서 THF(8 mL) 중 하이드라진 수화물(333 mg, 5.34 mmol)의 용액에 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼(DCM: MeOH= 20: 1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(210 mg, 47%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.44 (s, 1H), 7.69 (t, J = 8.4 MHz, 1H) , 7.03 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
단계 3: N'-(3-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)벤조일)-2-플루오로-4-메톡시벤젠설포노하이드라지드
Figure pct00239
톨루엔(5 mL) 중 3-클로로-2-플루오로-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)벤조산(115 mg, 0.454 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(172 mg, 1.36 mmol) 및 DMF(cat.)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 후 농축시키고 잔류물을 DCM(5 mL) 중 2-플루오로-4-메톡시벤젠-1-설포노하이드라지드(100 mg, 0.454 mmol) 및 탄산나트륨(96.2 mg, 0.908 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 역상 컬럼(C18 컬럼, 40 g, 물 중 60% ACN)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(45 mg, 22%)을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다.
LC-MS(애질런트): Rt 2.29분; C18H15ClF2N4O4S에 대해 계산된 m/z [M+1]+ 457.1/459.1, 실측치 457.1/459.1
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.72 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80-7.60 (m, 4H), 7.06-6.97 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
생화학적 검정
KAT-5. 효소 검정 완충액은 50 mM 트리스 pH 8.0, 0.002% 트윈20, 0.005% 소 피부 젤라틴, 및 1 mM 디티오트레이톨(DTT)이었다. IC50 값을 결정하기 위해, 화합물을 최종 반응에서 2%(v/v) DMSO로 연속 희석하고, 각 화합물의 각 희석물을 KAT-5 효소(9 nM 최종 농도)를 함유하는 검정 완충액 40 μL와 사전 인큐베이션하였다. 1 μM 펩티드 기질 및 0.5 μM 아세틸 조효소 A(최종 농도)를 함유하는 검정 완충액 10 μL를 첨가하였다. 이후 반응(총 50 μL)을 25℃에서 90분 동안 수행하였다. 0.5% 포름산(최종 농도)을 첨가하여 반응을 종결시키고, 각각의 반응 샘플을 자가-조립된 단일층 탈착/이온화 비행시간 질량 분석법(Mrksich, M. (2008) Mass spectrometry of self-assembled monolayers: a new tool for molecular surface science. ACS Nano 2, 7-18)을 사용하여 삼디 테크, 인크.(SAMDI Tech, Inc.)(일리노이주 시카고 소재)에 의해 분석하였다.
KAT-6A. 효소 검정 완충액은 50 mM 트리스 pH 8.0, 0.002% 트윈20, 0.005% 소 피부 젤라틴, 및 1 mM 디티오트레이톨(DTT)이었다. IC50 값을 결정하기 위해, 화합물을 최종 반응에서 2%(v/v) DMSO로 연속 희석하고, 각 화합물의 각 희석물을 KAT-6A 효소(12.5 nM 최종 농도)를 함유하는 검정 완충액 40 μL와 사전 인큐베이션하였다. 1 μM 펩티드 기질 및 1 μM 아세틸 조효소 A(최종 농도)를 함유하는 검정 완충액 10 μL를 첨가하였다. 이후 반응(총 50 μL)을 25℃에서 90분 동안 수행하였다. 0.5% 포름산(최종 농도)을 첨가하여 반응을 종결시키고, 각각의 반응 샘플을 자가-조립된 단일층 탈착/이온화 비행시간 질량 분석법(Mrksich, M. (2008) Mass spectrometry of self-assembled monolayers: a new tool for molecular surface science. ACS Nano 2, 7-18)을 사용하여 삼디 테크, 인크.(일리노이주 시카고 소재)에 의해 분석하였다.
KAT-7. 효소 검정 완충액은 50 mM 트리스 pH 8.0, 0.002% 트윈20, 0.005% 소 피부 젤라틴, 및 1 mM 디티오트레이톨(DTT)이었다. IC50 값을 결정하기 위해, 화합물을 최종 반응에서 2%(v/v) DMSO로 연속 희석하고, 각 화합물의 각 희석물을 KAT-7 효소(6 nM 최종 농도)를 함유하는 검정 완충액 40 μL와 사전 인큐베이션하였다. 1 μM 펩티드 기질 및 2 μM 아세틸 조효소 A(최종 농도)를 함유하는 검정 완충액 10 μL를 첨가하였다. 이후 반응(총 50 μL)을 25℃에서 120분 동안 수행하였다. 0.5% 포름산(최종 농도)을 첨가하여 반응을 종결시키고, 각각의 반응 샘플을 자가-조립된 단일층 탈착/이온화 비행시간 질량 분석법(Mrksich, M. (2008) Mass spectrometry of self-assembled monolayers: a new tool for molecular surface science. ACS Nano 2, 7-18)을 사용하여 삼디 테크, 인크.(일리노이주 시카고 소재)에 의해 분석하였다.
KAT-8. 효소 검정 완충액은 50 mM 트리스 pH 8.0, 0.002% 트윈20, 0.005% 소 피부 젤라틴, 및 1 mM 디티오트레이톨(DTT)이었다. IC50 값을 결정하기 위해, 화합물을 최종 반응에서 2%(v/v) DMSO로 연속 희석하고, 각 화합물의 각 희석물을 KAT-8 효소(12.5 nM 최종 농도)를 함유하는 검정 완충액 40 μL와 사전 인큐베이션하였다. 1 μM 펩티드 기질 및 5 μM 아세틸 조효소 A(최종 농도)를 함유하는 검정 완충액 10 μL를 첨가하였다. 이후 반응(총 50 μL)을 25℃에서 90분 동안 수행하였다. 0.5% 포름산(최종 농도)을 첨가하여 반응을 종결시키고, 각각의 반응 샘플을 자가-조립된 단일층 탈착/이온화 비행시간 질량 분석법(Mrksich, M. (2008) Mass spectrometry of self-assembled monolayers: a new tool for molecular surface science. ACS Nano 2, 7-18)을 사용하여 삼디 테크, 인크.(일리노이주 시카고 소재)에 의해 분석하였다.
생화학적 검정 파라미터는 표 3에 요약되어 있다.
Figure pct00240
효소 작제물
KAT5FL:
친화성 태그 절단 전의 원래 단백질:
Figure pct00241
친화성 태그 절단 후의 최종 단백질:
Figure pct00242
Figure pct00243
KAT6A 501-784:
친화성 태그 절단 전의 원래 단백질:
Figure pct00244
친화성 태그 절단 후의 최종 단백질:
Figure pct00245
KAT7: KAT7-1-611-FLAG
친화성 태그 절단 전의 원래 단백질:
Figure pct00246
친화성 태그 절단 후의 최종 단백질:
Figure pct00247
KAT-8: His-KAT-8-1-458-FLAG
최종 단백질(절단 없음):
Figure pct00248
밑줄 그어진 잔기: His-TEV 태그
이탤릭체 잔기: Flag 태그
밑줄 그어지고 이탤릭체인 잔기: His 태그
표 4는 KAT-5, KAT-6A, KAT-7 및 KAT-8 저해 검정에서 본 개시내용의 선택된 화합물의 활성을 나타낸다. 화합물 번호는 상기 화합물 번호에 해당한다. "A"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 10 μM 이하의 IC50을 제공하고; "B"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 10.01 μM 내지 50 μM의 IC50을 제공하고; "C"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 50.01 μM 내지 100 μM의 IC50을 제공하고; "D"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 100 μM 초과의 IC50을 제공하였다.
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
표 5는 KAT-5, KAT-6A, KAT-7 및 KAT-8 저해 검정에서 본 개시내용의 선택된 화합물의 활성을 나타낸다. 화합물 번호는 상기 화합물 번호에 해당한다. "A"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 10 μM 이하의 IC50을 제공하고; "B"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 10.01 μM 내지 50 μM의 IC50을 제공하고; "C"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 50.01 μM 내지 100 μM의 IC50을 제공하고; "D"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 100 μM 초과의 IC50을 제공하고, "E"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 1 μM 이하의 IC50을 제공하였다.
Figure pct00261
Figure pct00262
표 6은 특정 비교 화합물 A 내지 D에 대한 데이터, 특히 KAT-5, KAT-6A, KAT-7 및 KAT-8 저해 검정에 대한 생화학적 검정 데이터를 제공한다. "A"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 10 μM 이하의 IC50을 제공하고; "B"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 10.01 μM 내지 50 μM을 제공하고; "C"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 50.01 μM 내지 100 μM의 IC50을 제공하고; "D"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 100 μM 초과의 IC50을 제공하였다.
Figure pct00263
Figure pct00264
세포 검정
인간 세포주 CAL-120에서 H3K23의 아세틸화의 저해. 세포주 CAL-120을 4 x 105 세포/cm2의 세포 밀도로 11개의 10 cm 조직 배양 디쉬에 플레이팅하고, 10 μM에서 시작하여 화합물 A-30의 2배 연속 희석액 10개, 및 DMSO(비히클 대조군)를 포함한 디쉬 1개로 3시간 동안 처리하였다. 세포를 트립신 처리하고, 빙냉 PBS로 2회 세척하고 스냅-냉동하였다. 세포 펠릿으로부터 히스톤을 추출하였다. 단백질 농도를 평가하고, 히스톤 추출로부터의 60 ng의 단백질 샘플을 100 μl 코팅 완충액(PBS 중 0.05% w/v BSA)에서 3벌로 제조하고 고결합 96 웰 플레이트에 직접 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 방치하여 단백질이 부착되도록 하였다. 히스톤을 포함한 코팅 완충액을 버리고 플레이트를 블롯팅하고, 0.1% 트윈 20(v/v)을 포함한 오디세이 완충액 중 토끼 항-H3K23ac 항체(밀리포어(Millipore) 07-355)(1:600) 및 마우스 항-전체 H3 항체(CST-14269)(1:500)의, 웰당 100 μL의 1차 항체 용액을 플레이트의 웰에 첨가하고 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 바이오텍(Biotek) 플레이트 와셔로 옮기고 웰당 100 μL의 세척 완충액(0.05% 트윈 20을 포함한 1X PBS(v/v))으로 3회 세척하였다. 다음에 웰당 100 μL의 2차 항체 용액을 첨가하였다. 2차 항체 용액은 0.1% 트윈 20을 포함한 오디세이 완충액(v/v) 중 염소-항-토끼 IgG(H + L) 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 680(라이프 테크놀로지스(Life Technologies) 카탈로그 A21076; Lot:1655809)의 1:100 희석액 및 당나귀 항-마우스 IgG(H+L) IRDye 800CW(오디세이 카탈로그 926-32212)의 1:1000 희석액으로 구성되었고 암소에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 웰당 100 μL의 세척 완충액(0.05% 트윈 20을 포함한 1X PBS(v/v))으로 3회 세척한 후, 웰당 100 μL의 1X PBS로 채웠다. 680 nm 및 800 nm 파장에서 통합 강도를 측정하는 리코르 오디세이(Licor Odyssey) 기기에서 플레이트를 이미지화하였다. 680 nm 및 800 nm 채널 둘 모두를 스캔하였다.
계산은 다음과 같이 수행되었다:
우선, 각각의 웰에 대한 비는
Figure pct00265
에 의해 결정되었다.
이어서, 각각의 시험 웰에 대한 비율 값의 평균을 계산하고 플레이트 내 각각의 시험 웰에 대한 비히클로부터 H3K23Ac의 백분율을 결정하기 위해 사용하였다:
Figure pct00266
마지막으로, 용량 반응 곡선은 대조군 백분율 대 농도의 로그로 플롯팅되었고, 상대적인 IC50 값은 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) 소프트웨어로 화합물의 농도당 3벌의 웰을 사용하여 생성되었다. 도 1은 CAL-120 세포주에서 화합물 A-30에 의한 H3 K23 세포의 아세틸화의 대표적인 저해를 도시한다.
장기 증식 검정. 다발 골수종(MM) 및 급성 골수성 백혈병(AML) 세포주의 패널을 14일 증식 검정에서 시험하였다. 기하급수적으로 성장하는 세포를 최종 부피 150 μL에서 적절한 세포 밀도로 96-웰 플레이트에 3벌로 플레이팅하였다. 증가하는 농도의 화합물 A-30의 존재 하에 세포를 인큐베이션하였다. 생존 세포 수는 칼세인 염색 및 아큐멘(Accumen) 기구를 사용하여 0일째, 4일째, 7일째, 11일째 및 14일째에 측정하여 세포 수를 계수하였다. 세포 계수 날에, 성장 배지 및 화합물 A-30을 교체하고, 세포를 초기 밀도로 다시 분할하였다. 총 세포 수는 웰당 분할-조정된 생존 세포로 표현된다.
계산은 다음과 같이 수행되었다:
우선, 증식의 저해는 각각의 시점에 각각의 처리 농도에서 각각의 웰에 대해 하기 식으로 계산되었다:
Figure pct00267
이어서, 각각의 세포주에 대해, 농도 반응 곡선은 백분율 저해 대 화합물 A-30의 농도의 로그로서 3벌 측정으로부터의 평균 및 표준 편차로 플롯팅되었다. 절대 IC50 값(50% 저해가 발생하는 화합물의 농도)은 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 각각의 시점에에 곡선으로부터 결정되었다. 14일 시점에 대한 결과는 표 7에 나타나 있다. 10 μM 이하의 IC50 값은 "A"로 지정되고; 10 μM 초과의 IC50 값은 "B"로 지정된다.
Figure pct00268
균등물 및 범위
당업자는 본원에 기재된 구현예에 대한 다수의 균등물을 인식하거나, 또는, 단지 일상적인 실험을 사용하여, 확인할 수 있을 것이다. 본 개시내용의 범위는 상기 상세한 설명에 한정되고자 하는 것이 아니고, 오히려 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같다.
"a", "an" 및 "the"와 같은 관사는 문맥으로부터 반대로 표시되거나 달리 명백하지 않는 한 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 그룹의 둘 이상의 구성원 사이에 "또는"이 포함된 청구항 또는 상세한 설명은, 문맥으로부터 반대로 표시되거나 달리 명백하지 않는 한, 그룹 구성원 중 하나, 하나 초과, 또는 모두가 존재하는 경우 충족되는 것으로 여겨진다. 둘 이상의 그룹 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 그룹의 개시는, 그룹의 꼭 하나의 구성원이 존재하는 구현예, 그룹의 하나 초과의 구성원이 존재하는 구현예, 및 그룹 구성원 모두가 존재하는 구현예를 제공한다. 간결성을 위해, 이들 구현예는 본원에서 개별적으로 상세히 설명되지는 않았지만, 이들 구현예 각각이 본원에서 제공되며 구체적으로 청구되거나 포기될 수 있음이 이해될 것이다.
본 개시내용은 하나 이상의 청구항 또는 상세한 설명의 하나 이상의 관련 부분으로부터, 또 다른 청구항 내로 하나 이상의 한정, 요소, 절, 또는 기술적 용어가 도입되는 모든 변형, 조합, 및 순열을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 또 다른 청구항에 종속되는 청구항은 동일한 기본 청구항에 종속되는 임의의 다른 청구항에서 발견되는 한정 중 하나 이상을 포함하도록 변형될 수 있다. 또한, 청구항이 조성물을 열거하는 경우, 달리 표시되지 않는 한 또는 모순 또는 불일치가 발생할 것이라는 것이 당업자에게 명백하지 않는 한, 본원에 개시된 제조 또는 사용 방법 중 임의의 것에 따라 또는, 존재한다면, 당업계에 알려진 방법에 따라 조성물을 제조 또는 사용하는 방법이 포함됨이 이해되어야 한다.
요소가 목록으로, 예를 들어 마쿠시 그룹 형식으로 제시되는 경우, 요소의 모든 가능한 하위그룹이 또한 개시되는 것이고, 임의의 요소 또는 요소의 하위그룹이 그룹으로부터 제거될 수 있음이 이해되어야 한다. 용어 "포함하는"은 개방되어 있고 추가의 요소 또는 단계의 포함을 허용하는 것으로 의도됨이 또한 주목된다. 일반적으로, 구현예, 생산물, 또는 방법이 구체적인 요소, 특징, 또는 단계를 포함하는 것으로 지칭되는 경우, 이러한 요소, 특징, 또는 단계로 구성된, 또는 이로 본질적으로 구성된 구현예, 생산물, 또는 방법 또한 제공됨이 이해되어야 한다. 간결성을 위해, 이들 구현예는 본원에서 개별적으로 상세히 설명되지는 않았지만, 이들 구현예 각각이 본원에서 제공되며 구체적으로 청구되거나 포기될 수 있음이 이해될 것이다.
범위가 주어진 경우, 종점이 포함된다. 또한, 달리 표시되거나 문맥 및/또는 당업자의 이해로부터 달리 명백하지 않는 한, 범위로 표현된 값은 명시된 범위 내, 일부 구현예에서, 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 범위의 하한의 단위의 10분의 1까지의, 임의의 특정 값을 취할 수 있음이 이해되어야 한다. 간결성을 위해 각각의 범위 내의 값은 본원에서 개별적으로 상세히 설명되지는 않았지만, 이들 값 각각이 본원에서 제공되며 구체적으로 청구되거나 포기될 수 있음이 이해될 것이다. 달리 표시되거나 문맥 및/또는 당업자의 이해로부터 달리 명백하지 않는 한, 범위로 표현된 값은 주어진 범위 내의 임의의 부분 범위를 취할 수 있으며, 여기서 부분 범위의 종점은 범위의 하한의 단위의 10분의 1과 동일한 정밀도로 표현된다.
또한, 본 개시내용의 임의의 구체적인 구현예는 청구항 중 임의의 하나 이상으로부터 명시적으로 제외될 수 있음이 이해되어야 한다. 범위가 주어지는 경우, 범위 내의 임의의 값은 청구항 중 임의의 하나 이상으로부터 명시적으로 제외될 수 있다. 본 개시내용의 조성물 및/또는 방법의 임의의 구현예, 요소, 특징, 적용, 또는 양태는 임의의 하나 이상의 청구항으로부터 제외될 수 있다. 간결성을 위해, 하나 이상의 요소, 특징, 목적, 또는 양태가 제외되는 구현예의 모두가 본원에 명시적으로 제시되지는 않는다.
본원에서, 예를 들어, 배경기술, 개요, 상세한 설명, 실시예, 및/또는 참조 섹션에서 언급된 모든 간행물, 특허, 특허 출원, 특허 공보, 및 데이터베이스 항목(예를 들어, 서열 데이터베이스 항목)은, 각각의 개별 간행물, 특허, 특허 출원, 특허 공보, 및 데이터베이스 항목이 구체적이고 개별적으로 참조로서 본원에 포함되는 것처럼, 그 전문이 참조로 본원에 포함된다. 충돌이 있는 경우, 본원에서의 임의의 정의를 포함하는 본 출원이 우선할 것이다.

Claims (71)

  1. 화학식 I'의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I']
    Figure pct00269

    [여기서,
    Z는 -Cy, -(C1-3 지방족)-Cy, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족으로부터 선택되고;
    Cy는 페닐, 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 환, 6원 내지 10원 브릿징된 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 8원 브릿징된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 환, 8원 내지 10원 바이사이클릭 아릴 환, 및 질소 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
    각각의 R1 및 R2는 할로겐 및 C1-4 지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 수소, 할로겐, -CN, -NR2, 및 임의로 치환된 C1-4 지방족으로부터 선택되고;
    각각의 R은 수소, 임의로 치환된 C1-4 지방족, 및 -C(O)O(C1-4 지방족)으로부터 독립적으로 선택되고;
    환 A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이고;
    각각의 Ra는 할로겐 및 임의로 치환된 C1-4 지방족으로부터 선택되고;
    x는 0 내지 3이고;
    단 화합물은
    Figure pct00270
    또는
    Figure pct00271
    가 아님].
  2. 제1항에 있어서, 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00272

    [여기서,
    Z는 -Cy, -(C1-3 지방족)-Cy 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족으로부터 선택되고;
    Cy는 페닐, 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 8원 브릿징된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 환, 8원 내지 10원 바이사이클릭 아릴 환, 및 질소 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
    각각의 R1 및 R2는 할로겐 및 C1-4 지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
    환 A는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 환이고;
    각각의 Ra는 할로겐 및 임의로 치환된 C1-4 지방족으로부터 선택되고;
    x는 0 내지 3이고;
    단 화합물은 하기
    Figure pct00273
    또는
    Figure pct00274
    가 아님].
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 환 A는 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 환인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A는 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A는 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00275

    Figure pct00276
    .
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A는 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00277

    Figure pct00278
    .
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A는 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 환인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A는 임의로 치환된 피리딜 환인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 화합물:
    [화학식 I-a]
    Figure pct00279
    .
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00280

    [여기서,
    Z는 -Cy, -(C1-3 지방족)-Cy 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족으로부터 선택되고;
    Cy는 페닐, 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 8원 브릿징된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 환, 8원 내지 10원 바이사이클릭 아릴 환, 및 질소 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
    각각의 R1 및 R2는 할로겐 및 C1-4 지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rx는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
    각각의 Ra 및 Ra'는 수소, 할로겐 및 임의로 치환된 C1-4 지방족으로부터 독립적으로 선택됨].
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 플루오로인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 클로로인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 메틸인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Rx는 메틸인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Ra 및 Ra'는 수소인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 II-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 화합물:
    [화학식 II-a]
    Figure pct00281
    .
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 II-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 화합물:
    [화학식 II-b]
    Figure pct00282
    .
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 II-c의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 화합물:
    [화학식 II-c]
    Figure pct00283
    .
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 화합물:
    [화학식 III]
    Figure pct00284

    [여기서,
    Z는 -Cy, -(C1-3 지방족)-Cy 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족으로부터 선택되고;
    Cy는 페닐, 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 6원 내지 8원 브릿징된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴 환, 8원 내지 10원 바이사이클릭 아릴 환, 및 질소 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
    각각의 R1 및 R2는 할로겐 및 C1-4 지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rx는 임의로 치환된 C1-4 지방족임].
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 플루오로인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 클로로인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 메틸인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, Rx는 메틸인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 III-a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 화합물:
    [화학식 III-a]
    Figure pct00285
    .
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 임의로 치환된 C1-4 지방족인, 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 3급-부틸로부터 선택되는, 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -Cy인, 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00286

    Figure pct00287
    .
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00288

    Figure pct00289

    Figure pct00290
    .
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -(C1-3 지방족)-Cy인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00291

    Figure pct00292

    Figure pct00293

    Figure pct00294

    Figure pct00295

    Figure pct00296
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00297

    Figure pct00298

    Figure pct00299

    Figure pct00300

    Figure pct00301

    Figure pct00302

    Figure pct00303
    .
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 표 1, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 표 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 추가의 치료제와 조합되는, 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 추가의 치료제는 암 치료제인, 조성물.
  38. 치료적 유효량의 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항의 조성물을 생물학적 샘플 또는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 적어도 하나의 MYST 패밀리 KAT의 히스톤 아세틸트랜스페라제 활성을 저해하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 적어도 하나의 MYST 패밀리 KAT는 KAT-5, KAT-6A, KAT-7 및/또는 KAT-8인, 방법.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 적어도 하나의 MYST 패밀리 KAT는 KAT-7인, 방법.
  41. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 MYST 패밀리 KAT는 KAT-8인, 방법.
  42. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 MYST 패밀리 KAT는 KAT-6A인, 방법.
  43. 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 MYST 패밀리 KAT는 KAT-5인, 방법.
  44. 치료적 유효량의 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항의 조성물을 이를 필요로 하는 생물학적 샘플 또는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, KAT-5, KAT-6A 및 KAT-8 중 적어도 하나와 비교하여 KAT-7의 아세틸트랜스페라제 활성을 선택적으로 저해하는 방법.
  45. 치료적 유효량의 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 질병 또는 장애의 치료 방법.
  46. 제45항에 있어서, 질병 또는 장애는 적어도 하나의 MYST 패밀리 KAT와 관련 있는, 방법.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, 적어도 하나의 MYST 패밀리 KAT는 KAT-5, KAT-6A, KAT-7 및/또는 KAT-8인, 방법.
  48. 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 MYST 패밀리 KAT는 KAT-7인, 방법.
  49. 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 MYST 패밀리 KAT는 KAT-8인, 방법.
  50. 제45항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 MYST 패밀리 KAT는 KAT-6A인, 방법.
  51. 제45항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 MYST 패밀리 KAT는 KAT-5인, 방법.
  52. 제45항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 질병 또는 장애는 암인, 방법.
  53. 치료적 유효량의 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 종양 치료 방법.
  54. 제53항에 있어서, 종양은 고형 종양인, 방법.
  55. 생물학적 샘플 또는 환자에서 적어도 하나의 MYST 패밀리 KAT의 히스톤 아세틸트랜스페라제 활성을 저해하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항의 조성물.
  56. 제55항에 있어서, 적어도 하나의 MYST 패밀리 KAT는 KAT-5, KAT-6A, KAT-7 및/또는 KAT-8인, 방법.
  57. 제56항에 있어서, 적어도 하나의 MYST 패밀리 KAT는 KAT-7인, 방법.
  58. 제56항 또는 제57항에 있어서, 적어도 하나의 MYST 패밀리 KAT는 KAT-8인, 방법.
  59. 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 MYST 패밀리 KAT는 KAT-6A인, 방법.
  60. 제56항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 MYST 패밀리 KAT는 KAT-5인, 방법.
  61. 생물학적 샘플 또는 환자에서 KAT-5, KAT-6A 및 KAT-8 중 적어도 하나와 비교하여 KAT-7의 아세틸트랜스페라제 활성을 선택적으로 저해하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항의 조성물.
  62. 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항의 조성물.
  63. 제61항 또는 제62항에 있어서, 질병 또는 장애는 적어도 하나의 MYST 패밀리 KAT와 관련 있는, 화합물 또는 조성물.
  64. 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 MYST 패밀리 KAT는 KAT-5, KAT-6A, KAT-7 및/또는 KAT-8인, 화합물 또는 조성물.
  65. 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 MYST 패밀리 KAT는 KAT-7인, 화합물 또는 조성물.
  66. 제61항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 MYST 패밀리 KAT는 KAT-8인, 화합물 또는 조성물.
  67. 제61항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 MYST 패밀리 KAT는 KAT-6A인, 화합물 또는 조성물.
  68. 제61항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 MYST 패밀리 KAT는 KAT-5인, 화합물 또는 조성물.
  69. 제61항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 질병 또는 장애는 암인, 화합물 또는 조성물.
  70. 환자에서 종양의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항의 조성물.
  71. 제70항에 있어서, 종양은 고형 종양인, 화합물 또는 조성물.
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