KR20200100726A - 섬유증 치료용 화합물 및 조성물 - Google Patents

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조나단 엘만
하야 자말리
카렌 에스. 앤더슨
엘리아스 롤리스
덴튼 호이어
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Abstract

본 발명은 MKP-5 조절 질환을 치료하기 위한 화합물 및 방법을 제공한다. 특정 구체 예에서, 상기 MKP-5 조절 질환은 섬유성 질환이다.

Description

섬유증 치료용 화합물 및 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C § 119(e) 하에서 2017 년 12 월 18 일자로 출원된 미국 특허 출원 제 62 / 607,110 호를 우선권으로 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
연방 후원 연구 또는 개발에 관한 진술
본 발명은 국립 보건원 (National Institutes of Health)에 의해 수여된 AR066003 하에서 정부의 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 특정 권리를 가진다.
조직 손상에 대한 세포 외 매트릭스 성분의 축적은 조직 복구에 필수적인 생리학적 과정이다. 불행히도, 손상(injury)을 악화시키는 만성 손상(insults)은 섬유아세포 및 근섬유아세포에 의한 세포 외 매트릭스 성분의 과잉 생산을 유발하여, 섬유질 결합 조직의 과도한 축적을 야기하며, 이는 섬유증으로 알려진 병리학적 상태 이르게 된다. 많은 만성 질환의 병인과 복잡한 진행 복잡성에 관계없이, 섬유증은 조직 사망의 일반적인 말기 단계를 나타낸다. 조직 섬유증의 파괴적인 후유증은 기관 기능 장애를 초래하고 결국에는 고장을 초래한다. 따라서, 섬유증은 장기 이식의 가장 일반적인 이유이다.
섬유증은 심장, 간, 폐, 골격근, 신장, 혈관 및 심장과 같은 다양한 기관에 영향을 줄 수 있다. 섬유증은 전 세계 모든 사망자의 거의 50 %를 나타내는 여러 만성 조직 질환의 마지막 단계를 나타낸다: 골격근 조직 (이영양성 근육 질환), 심장 및 혈관 조직 (심근 경색), 간 조직 (비 알콜성 지방간 질환/간경변), 폐 조직 (특발성 폐 섬유증) 및 신장 조직 (만성 신장 질환/신장 섬유증).
예를 들어, 이영양성 근육 질환 (예를 들어, 듀시엔형 근이영양증 (Duchenne muscular dystrophy))에서 영양 장애 근육은 점점 섬유화되어 환자의 보행 능력을 저하시키고 환자의 호흡 및 심혈관 기능을 위태롭게 한다. 이영양성 근육 질환에 대한 치료 또는 치료법이 없으며 실험적인 유전자 대체 요법은 성공하지 못했다.
다른 예에서, 특발성 폐 섬유증 (idiopathic lung fibrosis) (일반적으로 IDF 또는 IPF로 지칭됨)은 만성 폐 손상에 대한 반응으로 발생하며, 기원이 알려지지 않은 만성 섬유성 실질 폐질환이다. 폐 조직이 두꺼워지고 상처가 나면 환자의 호흡 능력이 저하된다. IDF는 많은 암보다 흔하고 치명적이며 20-50 건/100,000 으로 만연하다. 이 질병은 일반적으로 55 세 이상의 환자에서 진단되며 평균 생존 기간은 3-4 년이다. 미국에는 어느때나 약 200,000 명의 환자가 있으며 그 중 30,000 명이 매년 사망한다.
조직 섬유증이 많은 질병의 중대한 이환율 및 사망의 원인이라는 인식이 증가 함에도 불구하고, 섬유증에 대한 FDA 승인된 치료법은 거의 없다.
미토겐-활성화 단백질 (MAP) 키나제 (MAPK라고도 함)는 아미노산 세린, 트레오닌 및 티로신에 특이적인 단백질 키나제이다. MAPK는 유사 분열, 삼투 스트레스, 열 충격 및 전염증성 사이토카인과 같은 다양한 자극에 대한 세포 반응을 유도하는데 관여한다. 이들은 증식, 유전자 발현, 분화, 유사 분열, 세포 생존 및 세포사멸을 포함하는 세포 기능을 조절한다.
한편, MAP 키나제 포스파타제 (MKP)는 MAP 키나제를 탈인산화한다. 구체적으로, MKP-5는 p38 MAPK 및 JNK를 탈인산화시킨다. MAP 키나제는 조직 섬유증의 진행과 관련이 있다. 유해한 조직 복구가 섬유성 말기 단계로 진행하는 다수의 마우스 모델에 기초하여, MKP-5는 조직 섬유증의 결정적인 양성 조절 인자인 것으로 밝혀졌다. MKP-5의 유전적인 억제는 폐 및 골격근의 섬유증을 개선시키고, 혈관 섬유증 및 죽상 발생에서 발생하는 초기 사건을 단축시킨다. 기계 수준에서, MKP-5- 결핍 세포는 TGF-베타 신호 경로를 활성화시키는 능력이 손상되며, 이는 섬유증을 촉진시키는데 결정적 역할을 한다. 이러한 복합된 관찰은 MKP-5가 조직 섬유증 치료의 타겟임을 시사한다.
섬유성 질환을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있는 신규한 화합물 및 조성물을 당 업계에서 요구한다. 본 발명은 이러한 요구를 해결한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 포유 동물에 MKP-5- 조절된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 다양한 구체 예에서, 상기 방법은 치료 유효량의 화학식 (1a) 또는 (1b)의 화합물을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함한다 :
Figure pct00001
(1a);
Figure pct00002
(1b), 상기; Z는 NR, NC(=O) R, CH2 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고
Figure pct00003
결합은 단일이다; 또는 Z는 N이고 상기
Figure pct00004
결합은 이중이다; R1은 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 페닐 및 NRR로 이루어진 군으로부터 선택된다; 각각의 R은 H, C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다; A는 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된다.
다양한 구체 예에서, 상기 화합물은 화학식 (2)의 화합물이다 :
Figure pct00005
(2): 상기 Z는 CH2 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된다; R1은 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 페닐 및 NRR로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 R은 H, C1-C3 알킬 및 치환 또는 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다; R3은 H, C1-C6 알킬 및 C1-C3 티오 에테르로 이루어진 군에서 선택되고; R4는 H 및 COOR5로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R5는 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구체 예에서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 티오, C(=O)OH, C(=O)O C1-C6 알킬, 시아노 및 할로로 이루어진 군으로부터 적어도 하나의 치환체로 치환된다.
다양한 구체 예에서, 상기 화합물은 MKP-5에 대해 Ki ≤ 100 μM을 가진다.
다양한 구체 예에서, 상기 화합물은 MKP-5의 알로스테릭 부위에 결합한다.
다양한 구체 예에서, 상기 화합물은 3,3-디메틸-1-((9-(메틸티오)-5,6-디하이드로티에 노[3,4-h]퀴나졸린-2-일)티오)부탄-2-온; 1-((5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린-2-일)티오)-3,3-디메틸부탄-2-온; N, N-디메틸-2-((9-(메틸티오)-5,6-디하이드로티에노[3,4-h]퀴나졸린-2-일)티오)아세트아미드; N-에틸-N-메틸-2-((9-(메틸티오)-5,6-디하이드로티에노[3,4-h]퀴나졸린-2-일)티오)아세트아미드; 1-((9-플루오로-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린-2-일)티오)-3,3-디메틸부탄-2-온; 1-((6H-이소크로메노 [4,3-d]피리미딘-2-일)티오)-3,3-디메틸부탄-2-온; 1-(2,4-디클로로페닐)-2-((4-(3,4-디메틸티에노[2,3-b]티오펜-2-일)피리미딘-2-일)티오)에탄-1-온; 1-((5,6-디하이드로티에노[2,3-h]퀴나졸린-2-일)티오)-3,3-디메틸부탄-2-온; 3,3-디메틸-1-(피리미도[5,4-c]퀴놀린-2-일티오)부탄-2-온; 및 1-((6-아세틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-c]퀴놀린-2-일)티오)-3,3-디메틸부탄-2-온; 및 3,3-디메틸-1-((9-프로필-5,6-디하이드로티에노[3,4-h]퀴나졸린-2-일)티오)부탄-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구체 예에서, 상기 화합물은 YU032149, HJ830, HJ845, HJ846, HJ858 및 HJ862로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구체 예에서, 상기 화합물은 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 약학 조성물의 일부로서 투여된다.
다양한 구체 예에서, 상기 MKP-5 조절 질환 또는 장애는 섬유성 질환 또는 장애이다.
다양한 구체 예에서, 상기 MKP-5 조절 질환 또는 장애는 이영양성 근육 질환, 심장 또는 혈관 질환, 특발성 폐 섬유증 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구체 예에서, 상기 포유 동물은 인간이다.
다양한 구체 예에서, 상기 MKP-5 억제제는 비강, 흡입, 국소, 경구, 협측, 직장, 흉막, 복막, 질, 근육 내, 피하, 경피, 경막 외, 기관 내, 귀, 안구 내, 척수강 내 및 정맥 내 경로로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 경로에 의해 상기 포유 동물에게 투여된다.
다양한 구체 예에서, 상기 방법은 포유 동물에서 MKP-5 조절 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 적어도 하나의 추가 제제를 포유 동물에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
다양한 구체 예에서, 상기 억제제 및 적어도 하나의 추가 제제가 공동 형성된다.
다른 양태에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다 :
Figure pct00006
HJ845 (4);
Figure pct00007
HJ862 (6);
Figure pct00008
HJ858 (8);
Figure pct00009
HJ830 (9);
Figure pct00010
HJ846 (10);
Figure pct00011
YU252252;
Figure pct00012
YU241658;
Figure pct00013
YU241659; 및
Figure pct00014
.
다른 양태에서, 본 발명은 포유 동물에서 MKP-5 조절 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 키트를 제공하며, 상기 키트는 MKP-5 억제제, 선택적으로 어플리케이터 및 이의 사용을 위한 교육 자료를 포함하고, 상기 교육 자료는 MKP-5 조절 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위해 상기 MKP-5 억제제가 포유 동물에 투여되는 양 및 빈도를 언급한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 시험 화합물이 MKP-5 억제제인지를 결정하는 방법을 제공한다. 특정 구체 예에서, 상기 방법은 시험 화합물을 (i) 아미노산 서열 pThr-Gly-pTyr을 포함하는 기질 펩티드 및 (ii) MKP-5의 촉매 도메인을 포함하고/하거나 이로 구성된 촉매 폴리펩티드, 또는 이의 활성 단편과 접촉시켜 조성물을 형성하는 단계를 포함한다. 다른 구체 예에서, 상기 방법은 상기 조성물에서 MKP-5 활성을 측정하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체 예에서, 상기 방법은 상기 조성물에서 상기 MKP-5 활성을 대조군과 비교하는 것을 포함한다. 또 다른 구체 예에서, 상기 기질 펩티드는 아미노산 서열 Asp-Asp-Glu-Nle-pThr-Gly-pTyr-Val-Ala-Thr-Arg (pTpY, 서열 번호 3)를 포함한다. 또 다른 구체 예에서, 상기 MKP-5 활성의 측정은 상기 조성물에서 무기 유리 포스페이트의 임의의 변화를 측정하는 단계를 포함한다.
본 발명의 예시적인 구체 예에 대한 다음의 상세한 설명은 첨부 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다. 본 발명을 설명하기 위해, 특정 예시적인 구체 예가 도면에 도시되어 있다. 그러나, 본 발명은 도면에 도시된 구체 예의 정확한 배열 및 수단으로 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
도 1은 조직 섬유증에서 MKP-5의 예시적인 역할을 나타내는 개략도이다.
도 2a는 본 발명의 예시적인 화합물에 대한 MKP-5 활성의 용량 반응을 나타내는 그래프이다. 도 2b는 본 발명의 예시적인 화합물 (YU032149)에 대한 MKP-5의 용량 반응을 나타내는 그래프이다. 도 2c는 MKP-5에 의한 YU032149의 Kd 값의 결정을 나타내는 그래프이다.
도 3은 리간드 및 억제제가 결합된 MKP-5의 결정 구조에 기초한 리본 다이어그램이다.
도 4a는 특정 잔기가 도시된 YU032149와 MKP-5 결합의 예시를 포함한다. 도 4b는 억제제와 단백질 사이의 특정 접촉이 도시된 알로스테릭 부위에 대한 YU032149의 예시를 포함한다.
도 5는 MKP-5의 알로스테릭 부위에 YU032149 결합의 예시를 포함한다. 결합에 반응하는 선택된 활성 부위 잔기의 변위가 표시되어 있다.
도 6은 YU032149의 선택된 유사체 (각 시험에서 50 μM 억제제)에 대한 정규화 된 전환율(normalized turnover)을 나타내는 막대 그래프를 포함한다.
도 7a-7c는 선택된 화합물에 대한 MAPK 활성 분석을 나타내는 일련의 막대 그래프를 포함한다.
본 발명은 부분적으로 섬유증의 치료 및/또는 예방에 사용되는 신규한 MKP-5 억제제의 동정에 관한 것이다. 본 발명은 MKP-5의 신규 억제제, 및 이를 포함하는 조성물, 및 섬유증의 치료 및/또는 예방에서 이들의 용도를 제공한다. 예를 들어, 화합물 YU032149는 약 12 μM의 IC50으로 MKP-5를 억제한다. 특정 구체 예에서, 본 발명의 화합물은 알로스테릭 억제 모드를 통해 MKP-5를 억제한다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 동등한 모든 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 설명된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 다음의 용어 각각은 이 섹션에서 이와 관련된 의미를 갖는다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 세포 배양, 분자 유전학, 약리학 및 유기 화학에서의 실험실 절차는 당 업계에 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것들이다.
생화학적 및/또는 생물학적 조작에 표준 기술이 사용된다. 당 업계의 통상적인 방법 및 다양한 일반적인 참고 문헌 (예를 들어, Sambrook and Russell, 2012, Molecular Cloning, A Laboratory Approach, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY, and Ausubel et al., 2002, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY)에 있는 기술 및 절차가 일반적으로 수행된다.
단수 "a" 및 "an"은 본 명세서에서 용품의 문법적 대상 중 하나 이상 (즉, 하나 이상)을 지칭하기 위해 사용된다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다.
"약"은 양, 시간적 지속 기간 등과 같은 측정 가능한 값을 언급할 때 본원에 사용되고, 특정 값으로부터 ± 20% 또는 ± 10%, 보다 바람직하게는 ± 5%, 보다 더 바람직하게는 ± 1%, 더욱 더 바람직하게는 ± 0.1%의 변동을 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 변화는 개시된 방법을 수행하기에 적합하기 때문이다.
환자에 의해 경험되는 질환 또는 장애의 적어도 하나의 징후 또는 증상의 중증도 또는 빈도가 감소되는 경우, 질환 또는 장애는 "경감된다".
본원에 사용된 용어 "유사체(analog)", "아날로그(analogue)" 또는 "유도체(derivative)"는 하나 이상의 화학 반응에 의해 모 화합물 또는 분자로부터 제조된 화합물 또는 분자를 의미한다. 이와 같이, 유사체는 본원에 기재된 소분자 억제제의 구조와 유사한 구조를 갖거나 본원에 기재된 소분자 억제제의 스캐폴드를 기초로 할 수 있지만, 특정 성분 또는 구조적 구성면에서 상이할 수 있으며, 신진 대사와 비슷하거나 반대의 행동을 할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "결합"은 기질에 대한 효소, 항원에 대한 항체, DNA의 상보적 가닥에 대한 DNA 가닥과 같은 분자의 서로에 대한 접착을 의미하지만 이에 제한되지는 않는다. 결합은 분자 표면의 일부의 모양과 화학적 성질이 상보적이기 때문에 발생한다. 일반적인 메타포는 "자물쇠"로, 이는 효소가 기질에 어떻게 결합하는지 설명하는 데 사용된다.
본원에 사용된 용어 "보존적 변이" 또는 "보존적 치환"은 아미노산 잔기를 다른 생물학적으로 유사한 잔기로 대체하는 것을 의미한다. 보존적 변이 또는 치환은 펩티드 사슬의 형태를 변화시키지 않을 것이다. 보존적 변이 또는 치환의 예는 하나의 소수성 잔기를 다른 것으로 치환하는 것, 예컨대 이소류신, 발린, 류신 또는 메티오닌을 다른 것으로 치환하는 것, 또는 하나의 극성 잔기를 다른 것으로 치환하는 것, 예컨데 아르기닌을 리신으로 치환, 글루탐산을 아스파르트산으로 치환 또는 글루타민을 아스파라긴으로 치환하는 것이 있다. 추가적인 예로는 Gly/Ala; Val/ Ile / Leu; Asp / Glu; Asn / Gln; Ser / Thr; Lys / Arg; 및 Phe / Tyr 와 같은 그룹 내 스왑(swap)을 포함한다.
"질병"은 동물이 항상성을 유지할 수 없고 질병이 개선되지 않으면 동물의 건강이 계속 악화되는 동물의 건강 상태이다.
대조적으로, 동물의 "장애"는 동물이 항상성을 유지할 수 있지만 동물의 건강 상태가 장애가 없을때보다 덜 유리한 건강 상태이다. 치료받지 않은 상태에서 장애가 반드시 동물의 건강 상태를 추가로 감소시키는 것은 아니다.
화합물의 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 화합물이 투여되는 개체에게 유리한 효과를 제공하기에 충분한 양의 화합물이다. 전달체의 "유효량"은 화합물을 효과적으로 결합 또는 전달하기에 충분한 양이다.
본원에 사용된 어구 "억제"는 측정 가능한 양만큼 분자, 반응, 상호 작용, 유전자, mRNA 및/또는 단백질의 발현, 안정성, 기능 또는 활성을 감소시키거나 완전히 예방하는 것을 의미한다. 억제제는 예를 들어, 결합, 부분적으로 또는 완전히 자극을 차단, 감소, 방지, 활성화 지연, 비활성화, 탈감작하거나 단백질, 유전자, 및 mRNA 안정성, 발현, 기능 및 활성을 하향 조절하는 화합물로, 예를 들어 길항제가 있다.
본원에 사용된 용어 "MKP-5" 또는 "MKP5" 또는 "DUSP10"은 이중 특이성 단백질 포스파타제 10 또는 미토겐-활성화 단백질 키나제 포스파타제 5로 알려진 단백질을 의미한다 (예를 들어, Tao & Tong, 2007, Protein Sci.16 (5) : 880-886에 개시되고, 이는 본 명세서에 전체로서 참조로 포함된다.). 이 단백질 포스파타제는 MAP 키나제의 불활성화에 관여하며, MAPK11-MAPK12-MAPK13-MAPK14 서브패밀리에 대한 특이성을 가진다. 특정 구체 예에서, MKP-5는 p38을 탈 인산화한다. 상기 인간 MKP-5는 서열 번호 4의 아미노산 서열의 폴리펩티드에 해당한다. 특정 구체 예에서, 상기 인간 MKP-5의 MAP 키나제 결합 도메인은 서열 번호 : 4의 잔기 139-287에 상응하고, 상기 인간 MKP-5의 촉매 도메인은 서열 번호 : 4의 잔기 305-482에 상응한다.
서열 번호 : 4는 본원에 제공된다 :
Figure pct00015
본원에 사용된 어구 "MKP-5 억제제" 또는 "MKP-5의 억제제"는 억제제가 결핍된 대조군과 비교하여, 직접 또는 간접적으로 당업자가 공지된 모든 방법을 사용하여 적어도 부분적으로 MKP-5 활성, MKP-5 발현 및/또는 모두를 억제하는 조성물 또는 화합물을 의미한다. MKP-5 억제제는 핵산, 펩티드, 항체, 소분자, 길항제, 앱타머 또는 펩티도미메틱을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 유형의 화합물일 수 있다.
본원에 사용된 "MKP-5 조절 질환" 또는 "MKP-5 조절 장애"는 기관 또는 조직에서 과도한 세포 외 매트릭스 단백질의 병리학적 축적과 관련된 질병을 의미한다. 이러한 질환의 비제한적인 예는 낭성 섬유증 또는 특발성 폐 섬유증을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
물체에 적용되는 "자연적으로 발생하는"은 물체가 본질적으로 발견될 수 있다는 사실을 의미한다. 예를 들어, 본질적으로 공급원으로부터 분리될 수 있고 사람에 의해 의도적으로 변형되지 않은 유기체 (바이러스 포함)에 존재하는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열은 자연 발생적 서열이다.
용어 "환자", "대상체", "개체"등은 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 시험관내 또는 현장에서, 본원에 기재된 방법에 적합한 임의의 동물 또는 이의 세포를 의미한다. 특정의 비 제한적인 구체 예에서, 환자, 대상체 또는 개체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 담체, 예를 들어 액체 또는 고체 충전제, 안정제, 분산제, 현탁제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함하고, 본 발명 내에서 유용한 화합물을 의도된 기능을 수행 할 수 있도록 환자 내부 또는 환자에게 운반 또는 수송하는 단계와 관련되어 있다. 전형적으로, 이러한 작제물은 하나의 기관 또는 신체의 일부에서 다른 기관 또는 신체의 일부로 운반 또는 운송된다. 각각의 담체는 본 발명에서 유용한 화합물을 포함하여 제형의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용 가능" 해야 한다. 약학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 이의 유도체; 분말의 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 완충제, 예컨대 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; 계면 활성제; 알긴산; 발열원이 없는 물; 생리 식염수; 링거액; 에틸 알코올; 인산염 완충 용액; 및 약학적 제제에 사용되는 다른 비독성 상용성 물질. 본원에 사용된 "약학적으로 허용되는 담체"는 또한 본 발명에서 유용한 화합물의 활성과 양립 가능하고 환자에게 생리학적으로 허용 가능한 임의의 모든 코팅, 항균제 및 항진균제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 보충 활성 화합물이 또한 조성물에 혼입될 수 있다. 상기 "약학적으로 허용되는 담체"는 본 발명에 유용한 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 실시에 사용되는 약학 조성물에 포함될 수 있는 다른 추가 성분은 당 업계에 공지되어 있고, 예를 들어 레밍턴의 제약 과학 (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, PA, Easton)이 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염" 또는 "치료상 허용되는 염"은 무기산 또는 염기, 유기산 또는 염기, 용매화물, 수화물 또는 이들의 클라스레이트를 포함하는, 약학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 제조된 허가된 화합물의 염을 의미한다.
용어 "약학적 유효량" 및 "유효량"은 원하는 생물학적 결과를 제공하기 위해 비독성이지만 충분한 양의 작용제를 의미한다. 이러한 결과는 질병 또는 장애의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 바람직한 변경일 수 있다. 임의의 개별 경우에 적절한 유효량은 일상적인 실험을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "폴리펩티드", "단백질" 및 "펩티드"는 상호 교환적으로 사용되며, 아미노산 잔기, 관련된 자연 발생 구조적 변이체 및 펩티드 결합을 통해 연결된 합성 비천연 발생 유사체로 구성된 중합체를 의미한다. 합성 폴리펩티드는 예를 들어 자동화된 폴리펩티드 합성기를 사용하여 합성될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "특이적으로 결합하는"은 다른 분자 또는 특징을 인식하고 결합하지만 샘플에서 다른 분자 또는 특징을 실질적으로 인식하거나 결합하지 않는 분자, 예컨대 항체를 의미한다.
"치료적(therapeutic)" 처리(treatment)는 병리학적 징후를 감소 시키거나 제거하기 위해 이러한 징후를 나타내는 개체에게 투여하는 처리이다.
본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 환자에게 투여될 때 질환 또는 장애의 증상을 개선시키는 본 발명의 화합물의 양이다. "치료적 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 상기 화합물, 질환 상태 및 그의 중증도, 치료될 환자의 연령 등에 따라 달라질 것이다. 상기 치료적 유효량은 자신의 지식 및 본 명세서 내용을 고려하여 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
본원에 사용된 "질병 또는 장애의 치료"는 질환 또는 장애의 증상이 환자에 의해 경험되는 빈도를 감소시키는 것을 의미한다. 질병 및 장애는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 예방 및/또는 요법을 포함한다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은 치료 용도로 제한되지 않으며 예방 용도로 사용될 수 있다. 따라서, 상태, 장애 또는 조건의 "치료" 또는 "치료"는 다음을 포함한다: (i) 그 상태, 장애, 또는 컨디션에 걸린 것일 수 있거나, 걸리기 쉬우나 아직 그 상태, 장애 또는 컨디션의 임상 또는 전임상 증상을 경험하지 않은 개체에게 발생하는 그 상태, 장애, 컨디션의 임상적 증상의 예방 또는 지연시키는 것 , (ii) 상태, 장애 또는 컨디션을 억제하는 것, 즉 질환 또는 적어도 하나의 이의 임상적 또는 전임상 증상 발생을 저지 또는 감소시키는 것, 또는 (iii) 질환을 호전시키는 것 즉, 그 상태, 장애 또는 컨디션 또는 이의 임상적 또는 전임상 증상 중 적어도 하나의 퇴행(regression)을 유발하는 것.
본원에 사용된 용어 "야생형"은 자연적으로 발생하고 돌연변이체의 유전자형 및 표현형과 대조되는 종의 대부분의 구성원의 특징인 유전자형 및 표현형을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한 지정된 탄소 원자 수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미하고 (즉, C1-C10은 1 내지 10 개의 탄소 원자를 의미함) 직쇄, 분지 쇄 또는 사이클릭 치환기를 포함한다. 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert 부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실 및 사이클로프로필메틸을 포함한다. 특정의 구체적인 예시는 에틸, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, n-펜틸, n-헥실 및 사이클로프로필메틸과 같은 (C1-C6) 알킬을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "사이클로 알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 탄소 원자 수를 갖는 사이클릭쇄 탄화수소를 의미하고 (즉, C3-C6은 3 내지 6 개의 탄소 원자로 구성되는 고리기를 포함하는 사이클릭기를 의미함) 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 치환기를 포함한다. 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 특정 구체 예시로서 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실과 같은 (C3-C6) 사이클로알킬을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "치환된 알킬" 또는 "치환된 사이클로알킬"은 상기 정의된 바와 같이 할로겐, -OH, 알콕시, 테트라하이드로-2-H-피라닐, -NH2, -N(CH3)2, (1-메틸-이미다졸-2-일), 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, -C(=O)OH, 트리플루오로메틸, -C≡N, C(=O)O(C1-C4)알킬, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4)알킬, -C(=O)N((C1-C4)알킬)2, -SO2NH2, -C(=NH)NH2, 및 -NO2로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된, 알킬 또는 사이클로알킬, 바람직하게는 -OH, 알콕시, -NH2, 트리플루오로메틸, -N(CH3)2, 및 -C(=O)OH 로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 포함하고, 더 바람직하게는 할로겐, 알콕시, 및 -OH로부터 선택된다. 치환된 알킬의 예시는 2,2-디플루오로프로필, 2-카복시사이클로펜틸 및 3-클로로프로필을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되며, 달리 언급되지 않는 한, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시(이소프로폭시) 및 더 높은 상동체 및 이성질체와 같은 산소 분자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된, 지정된 수의 탄소원자를 가지는 알킬기이다. 특정 구체 예에서, 알콕시는 에톡시 및 메톡시와 같은 (C1-C3) 알콕시를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐" 단독 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 보다 바람직하게는 불소 또는 염소를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로 알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와의 조합으로, 달리 언급되지 않는 한, 언급된 수의 탄소 원자 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자로 이루어진 안정한 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 상기 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로 원자는 선택적으로 4급화 될 수 있다. 상기 헤테로 원자(들)은 헤테로 알킬기의 나머지와 그것이 부착된 단편 사이를 포함하는, 헤테로 알킬기의 임의의 위치에 배위될 수 있을 뿐만 아니라, 헤테로 알킬기의 가장 말단 탄소 원자에 부착될 수 있다. 예시로서 다음을 포함한다: -O-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, 및 -CH2CH2-S(=O)-CH3. 예를 들어, -CH2-NH-OCH3, 또는 -CH2-CH2-S-S-CH3 와 같이 최대 2개의 헤테로 원자가 연속적일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "방향족"은 하나 이상의 다중 불포화 고리를 갖고 방향족 특성, 즉 (4n + 2) 비편재화된 π (pi) 전자를 가지며, 여기서 n은 정수인, 카보 사이클 또는 헤테로사이클을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되며, 달리 언급되지 않는 한, 하나 이상의 고리 (전형적으로는 1 개, 2 개 또는 3 개의 고리)를 함유하는 카보사이클릭 방향족 시스템을 의미하며, 이러한 고리는 바이페닐과 같은 펜던트 방식으로 함께 부착되거나 나프탈렌과 같이 융합될 수 있다. 예시는 페닐, 안트라실 및 나프틸을 포함한다. 특정 구체 예에서, 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함하고, 특히 페닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로 사이클" 또는 "헤테로 사이클릴"또는 "헤테로 사이클릭"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 비치환 또는 치환된, 안정한 모노- 또는 멀티-사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템으로, 이는 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자로 구성되며, 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 원자는 임의로 4 급화 될 수 있다. 상기 헤테로사이클릭 시스템은, 달리 언급되지 않는 한, 안정적인 구조를 제공하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로사이클은 본질적으로 방향족 또는 비방향족일 수 있다. 특정 구체 예에서, 상기 헤테로사이클은 헤테로아릴이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로 아릴" 또는 "헤테로 방향족"은 방향족 특성을 갖는 헤테로사이클을 의미한다. 다환식 헤테로아릴은 부분적으로 포화된 하나 이상의 고리를 포함할 수 있다. 예시로서 테트라하이드로퀴놀린 및 2,3-디하이드로벤조푸릴을 포함한다.
비방향족 헤테로사이클은 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 피라졸리딘, 디옥솔란, 설포란, 2,3-디하이드로푸란, 2,5-디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 1,4-디히드로피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 2,3-디히드로피란, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 호모피페라진, 호모피페리딘 1,3-디옥세판, 4,7-디하이드로-1,3-디옥세핀 및 헥사메틸렌옥사이드과 같은 모노 사이클릭 그룹을 포함한다.
헤테로아릴기의 예시는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 (예를 들어, 2- 및 4- 피리미디닐이 있으나, 이에 제한되지 않음), 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.
다환식 헤테로사이클의 예는 인돌릴 (예를 들어, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-인돌릴이나, 이에 제한되지 않음), 인돌리닐, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴 (예를 들어, 5-이소퀴놀릴이 있으나, 이에 제한되지는 않음), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 시놀리닐, 퀴녹살리닐 (예를 들어, 2- 및 5-퀴녹살리닐이 있으나, 이에 제한되지 않음), 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 1,8-나프티리디닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마린, 디히드로쿠마린, 1,5-나프티리디닐, 벤조푸릴 (예를 들어, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-벤조푸릴이 있으나, 이에 제한되지 않음), 2,3-디하이드로벤조푸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴 , 벤조티에닐 (예를 들어, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-벤조티에닐이 있으나, 이에 제한되지 않음), 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴 (예를 들어, 2-벤조티아졸릴 및 5-벤조티아 졸릴이 있으나, 이에 제한되지 않음), 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티오크산티닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐 및 퀴놀리지디닐을 포함한다.
헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 모이어티의 상기 언급된 목록은 대표적이며 제한적이지 않은 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 원자 또는 원자 그룹이 다른 그룹에 부착된 치환기로서 수소를 대체한 것을 의미한다.
아릴 및 헤테로사이클릴기의 경우, 이들 기의 고리에 적용되는 용어 "치환된"은 하기의 치환이 허용되는 경우에 모든 치환 수준, 즉 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타-치환을 의미한다. 상기 치환기는 독립적으로 선택되며, 치환은 화학적으로 접근 가능한 모든 위치에 있을 수 있다. 특정 구체 예에서, 상기 치환기는 1개 내지 4 개일 수 있다. 다른 구체 예에서, 상기 치환기는 1개 내지 3개일 수 있다. 또 다른 구체 예에서, 상기 치환기는 1개 내지 2개 일 수 있다. 또 다른 구체 예에서, 치환기는 C1-6알킬, -OH, C1-6알콕시, 할로, 아미노, 아세타미도 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 본원에 사용된 바와 같이, 상기 치환기가 알킬 또는 알콕시기이고, 탄소 사슬은 분지형, 직쇄 또는 환형, 특히 직쇄일 수 있다.
범위 : 본 개시 전반에 걸쳐, 본 발명의 다양한 측면이 범위 형식으로 제시 될 수 있다. 범위 형식의 설명은 단지 편의 및 간결성을 위한 것이며 본 발명의 범위에 대한 엄격한 제한으로 해석되어서는 안된다는 것을 이해해야한다. 따라서, 범위의 설명은 모든 가능한 하위 범위 및 그 범위 내의 개별 수치를 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위의 설명은 예를 들어 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3 및 6과 같은 범위 내의 개별 숫자뿐만 아니라 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3내지 6 등과 같은 하위 범위를 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위의 폭에 관계없이 적용된다.
방법
특정 구체 예에서, 본 발명은 MKP-5 억제제를 투여함으로써 MKP-5 조절 질환을 치료하는 단계를 포함한다. 특정 구체 예에서, 상기 MKP-5 조절 질환은 MKP-5의 억제에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 임의의 질환이다. 다른 구체 예에서, 본 발명은 MKP-5 억제제를 환자에게 투여함으로써 섬유성 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 또 다른 구체 예에서, 상기 MKP-5 조절 질환은 이영양성 근육 질환, 심장 또는 혈관 질환, 특발성 폐 섬유증 및 이들의 임의의 조합이다.
화합물과 조성물
일 양태에서, 본 발명은 화학식 (1a) 또는 (1b)의 화합물을 제공한다 :
Figure pct00016
(1a);
Figure pct00017
(1b), 상기:
Z는 NR, NC(=O)R, CH2 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고 상기
Figure pct00018
결합은 단일이다; 또는
Z는 N이고 상기
Figure pct00019
결합은 이중이다;
R1은 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 페닐 및 NRR로 이루어진 군으로부터 선택된다;
각각의 R은 H, C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다;
A는 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 구체 예에서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 티오알킬, C(= O)OH, C(=O)OC1-C6 알킬, 시아노 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (2)의 화합물을 제공한다 :
Figure pct00020
(2), 상기:
Z는 CH-2 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된다;
R1은 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 페닐 및 NRR로 이루어진 군으로부터 선택된다;
각각의 R은 H, C1-C3 알킬 및 치환 또는 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다;
R3은 H, C1-C6 알킬 및 C1-C3 티오에테르로 이루어진 군에서 선택된다; 및
R4는 H 및 COOR5로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 R5는 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 구체 예에서, 상기 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다 :
Figure pct00021
YU032149 (3);
Figure pct00022
HJ845 (4);
Figure pct00023
HJ862 (6);
Figure pct00024
HJ858 (8);
Figure pct00025
HJ830 (9);
Figure pct00026
HJ846 (10);
Figure pct00027
YU252252;
Figure pct00028
YU241658;
Figure pct00029
YU241659; 및
Figure pct00030
.
특정 구체 예에서, 상기 화합물은 3,3-디메틸-1-((9-(메틸티오)-5,6-디하이드로티에노[3,4-h]퀴나졸린-2-일)티오)부탄-2-온; 1-((5,6-디하이드로 벤조[h]퀴나졸린-2-일)티오)-3,3-디메틸부탄-2-온; N,N-디메틸-2-((9-(메틸티오)-5,6-디하이드로티에노[3,4-h]퀴나졸린-2-일)티오)아세트아미드; N-에틸-N-메틸-2-((9-(메틸티오)-5,6-디하이드로티에노 [3,4-h]퀴나졸린-2-일)티오)아세트아미드; 1-((9-플루오로-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린-2-일)티오)-3,3-디메틸부탄-2-온; 1-((6H-이소크로메노[4,3-d]피리미딘-2-일)티오)-3,3-디메틸부탄-2-온; 1-(2,4-디클로로페닐)-2-((4-(3,4-디메틸티에노[2,3-b]티오펜-2-일)피리미딘-2-일)티오)에탄-1-온; 1-((5,6-디하이드로티에노[2,3-h]퀴나졸린-2-일)티오)-3,3-디메틸부탄-2-온; 3,3-디메틸-1-(피리미도[5,4-c]퀴놀린-2-일티오)부탄-2-온; 및 1-((6-아세틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-c]퀴놀린-2-일)티오)-3,3-디메틸부탄-2-온; 및 3,3-디메틸-1-((9-프로필-5,6-디하이드로티에노[3,4-h]퀴나졸린-2-일)티오)부탄-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구체 예에서, 상기 화합물은
Figure pct00031
HJ845 (4)이다. 특정 구체 예에서, 상기 화합물은
Figure pct00032
HJ862 (6) 이다.특정 구체 예에서, 상기 화합물은
Figure pct00033
HJ858 (8)이다. 특정 구체 예에서, 상기 화합물은
Figure pct00034
HJ830 (9)이다. 특정 구체 예에서, 상기 화합물은
Figure pct00035
HJ846 (10)이다. 특정 구체 예에서, 상기 화합물은
Figure pct00036
YU252252 이다. 특정 구체 예에서, 상기 화합물은
Figure pct00037
YU241658 이다. 특정 구체 예에서, 상기 화합물은
Figure pct00038
YU241659 이다. 특정 구체 예에서, 상기 화합물은
Figure pct00039
이다.
복합 치료법
특정 구체 예에서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 방법에서 이를 필요로 하는 포유 동물에서 MKP-5 조절 질환을 치료 또는 예방하는데 유용한 적어도 하나의 추가 제제와 조합하는데 유용하다. 이러한 추가 제제는 본원에서 확인된 화합물 또는 개체에서 MKP-5 조절 질환의 증상을 치료, 예방 또는 감소시키는 것으로 공지된 화합물, 예를 들어 시판되는 화합물을 포함할 수 있다.
특정 구체 예에서, MKP-5 조절 질환을 치료 또는 예방하는데 유용한 적어도 하나의 추가의 화합물은 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예를 들어, 닌테다닙(메틸(3Z)-3-{[(4-{메틸[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}페닐)아미노](페닐)메틸리덴}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-카복실레이트) 또는 피르페니돈(5-메틸-1-페닐피리딘-2-온)이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
시너지 효과는 예를 들어, Sigmoid-Emax 방정식 (Holford & Scheiner, 1981, Clin. Pharmacokinet. 6 : 429-453에 개시됨), Loewe additivity 방정식(Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol.114 : 313-326에 개시됨) 및 median-effect 방정식 (Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22 : 27-55에 개시됨)을 사용하여 계산될 수 있다. 상기 언급된 각각의 방정식은 약물 조합의 효과를 평가하는데 도움을 주는 상응하는 그래프를 생성하기 위해 실험 데이터에 적용될 수 있다. 상기 언급된 방정식과 관련된 상응하는 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 이소볼로그램 곡선 및 조합 지수 곡선이다.
MKP-5 억제제로서 화합물을 스크리닝하는 방법
일 양태에서, 본 발명은 MKP-5를 억제하는 화합물을 확인하는 방법을 제공한다. 특정 구체 예에서, 상기 방법은 (i) 서열 pThr-Gly-pTyr을 포함하는 기질 펩티드 및 (ii) MKP-5의 촉매 도메인을 포함하고/하거나 이로 구성된 촉매 폴리펩티드 (예 : 서열번호 : 4의 잔기 305-482가 있으나, 이에 제한되지 않음), 또는 이의 활성 단편이 있는 추정 억제제 화합물과 접촉하는 단계를 포함하고, 그에 따라 조성물을 형성한다. 다른 구체 예에서, 상기 방법은 상기 조성물에서 MKP-5 활성을 측정하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체 예에서, 상기 방법은 상기 조성물 중 MKP-5 활성을 대조군과 비교하는 단계; 이로써 추정 억제제 화합물을 MKP-5를 억제하는 화합물로서 동정한다.
특정 구체 예에서, 상기 촉매 폴리펩티드는 MKP-5의 촉매 도메인에 상응하는 아미노산 서열에서 인간 MKP-5와 약 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % 및/또는 100 % 상동성을 갖는다. 보존적 치환은 이러한 상동성 내에서 고려된다.
특정 구체 예에서, 촉매 폴리펩티드는 MKP-5의 촉매 도메인에 상응하는 아미노산 서열에서 인간 MKP-5와 약 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % 및/또는 100 % 서열 동일성을 가진다.
특정 구체 예에서, 상기 방법은 복수의 화합물 (추정 억제제)이 pThr-Gly-pTyr을 포함하는 펩티드 및 MKP-5의 촉매 도메인을 포함하고/하거나 이로 구성된 폴리펩티드 또는 이의 활성 단편과 접촉됨으로써 고 처리량 스크린으로서 수행되고, 상기 억제제는 이들의 개별 활성을 대조군과 비교함으로써 복수의 화합물 중에서 확인된다.
이론에 제한을 받지 않길 원하며, 분석에서 p38α MAPK의 pThr180-Gly-pTyr182 모티프 (p38α MAPK의 활성화 루프에 존재하고 1 차 MKP-5 기질을 나타냄)를 포괄하는 펩티드를 포함하는 보다 선택적이고 보다 유용한 억제제 화합물이 밝혀졌다. 다양한 구체 예에서, 상기 펩티드는 서열 번호 3 (Asp-Asp-Glu-Nle-pThr-Gly-pTyr-Val-Ala-Thr-Arg)을 포함하고, 상기 Nle은 노르류신이다.
당업자는 기질 및 MKP-5 또는 임의의 촉매 활성 단편을 포함 및/또는 이로 구성된 폴리펩티드, 즉 MKP-5 촉매 도메인 또는 이의 활성 단편을 포함 및/또는 이로 구성된 폴리펩티드를 조합함으로써 활성이 측정될 수 있음을 인식할 것이다. 당업자는 MKP-5 활성 및 대조군을 측정하는 다양한 방법이 가능하며, 활성 분석법에 유추로서과 유사하게 유사할 수 있음을 이해할 것이다. 상기 대조군은 비제한적인 예로서, 소정의 기준또는 MKP-5 억제제 없이 및/또는 pThr-Gly-pTyr을 포함하는 펩티드 없이 수행되는 반응일 수 있다.
비제한적인 예에서, 상기 분석은 서열 pThr-Gly-pTyr을 포함하는 펩티드, MKP-5 (예를 들어, 서열번호 : 4의 잔기 305-482 이나, 이에 제한되지 않음)의 촉매 도메인 또는 이의 활성 단편을 포함하고/하거나 이것으로 구성된 폴리펩티드 및 이의 시험 화합물을 접촉시키는 단계를 포함한다. 상기 시험 화합물이 MKP-5 억제제인 경우, 상기 서열 pThr-Gly-pTyr을 포함하는 펩티드의 탈 인산화를 억제할 것이다. 상기 시험 화합물이 MKP-5 억제제가 아닌 경우, 상기 서열 pThr-Gly-pTyr을 포함하는 펩티드의 탈인산화를 억제하지 않을 것이다. 그 펩티드의 탈인산화는 말라카이트 그린포스페이트 분석과 같은 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 정성적 및/또는 정량적으로 평가될 수 있다. 이 분석법은 수용액에서 무기 유리 인산염을 측정하기 위한 빠르고 재현 가능한 비색 방법을 제공한다. 상기 분석 방법은 620 nm - 640 nm에서 흡수하는 말라카이트 그린 몰리브데이트와 유리 오르토인산염 사이의 복합체의 형성에 기초한다. 이 분석법은 최소량의 무기 유리 포스페이트를 검출하고 정량화하는 신뢰할 수 있고 적합한 수단이며, 고 처리량 스크리닝 응용에 적합하다.
키트
본 발명은 적어도 하나의 MKP-5 억제제, 선택적 어플리케이터 및 이의 사용을 위한 교육 자료를 포함하는 키트를 포함한다.
키트에 포함된 상기 교육 자료는 포유 동물에서 MKP-5 조절 질환을 예방 또는 치료하기 위한 지침서를 포함한다. 상기 교육 자료는 MKP-5 억제제가 포유 동물에게 투여되어야 하는 양 및 빈도를 나열한다. 특정 구체 예에서, 상기 키트는 포유 동물에서 MKP-5-조절된 질환을 예방 또는 치료하는 적어도 하나의 추가 작용제를 추가로 포함한다. 다른 구체 예에서, 상기 키트는 포유 동물에서 추가의 인지 상실을 개선 및/또는 예방하는 적어도 하나의 추가 작용제를 추가로 포함한다.
투여/투여량/제형
투약 용법은 유효량을 구성하는 것에 영향을 줄 수 있다. 치료제는 본 발명에서 고려되는 질환 또는 장애의 발병 전 또는 후에 개체에게 투여될 수 있다. 또한, 시차 용량 및 다중 분할 용량은 매일 또는 순차적으로 투여될 수 있거나, 연속적으로 주사될 수 있거나, 또는 볼러스 주입(bolus injection)될 수 있다. 또한, 치료제의 투여량은 치료의 긴급성 또는 예방 상황에 따라 비례적으로 증가 또는 감소할 수 있다.
본 발명의 조성물을 환자, 바람직하게는 포유 동물, 보다 바람직하게는 인간에게 투여하는 것은 공지된 절차를 사용하여, 본 발명에서 고려되는 질환 또는 장애를 치료하기에 효과적인 투여량 및 시간 동안 수행될 수 있다. 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 치료용 화합물의 유효량은 환자의 질환 또는 장애 상태와 같은 요인; 환자의 연령, 성별 및 체중; 및 본 발명에서 고려되는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 치료 화합물의 능력에 따라 다양할 수 있다. 투여 용법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 여러 분할 용량이 매일 투여될 수 있거나 또는 치료 상황의 긴급성에 의해 지시된 바와 같이 용량이 비례적으로 감소될 수 있다. 본 발명의 치료 화합물에 대한 유효 투여량 범위의 비제한적인 예는 1 일동안, 체중 1 kg 당 약 1 mg 내지 5,000 mg(mg/체중의 kg/1일)이다. 본 발명을 실시하는데 유용한 상기 약학 조성물은 ng/kg/일 및 100 mg/kg/일의 용량을 전달하도록 투여될 수 있다. 특정 구체 예에서, 본 발명은 포유 동물에 1 μM 및 10 μM의 본 발명의 화합물의 농도를 초래하는 용량의 투여를 계획한다. 당업자는 과도한 실험없이 관련 요인을 연구하고 치료 화합물의 유효량에 관한 결정을 할 수 있을 것이다.
본 발명의 약학 조성물에서 활성 성분의 실제 투여량 수준은 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는데 그 환자에게 유독하지 않으면서 효과적인 활성 성분의 양을 얻도록 변화될 수 있다.
구체적으로, 선택된 투여량 수준은 사용된 특정 화합물의 활성, 투여 시간, 상기 화합물의 배설 속도, 치료 기간, 다른 약물, 상기 화합물과 조합하여 사용되는 화합물 또는 물질, 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 치료되는 환자의 이전 의료 이력, 및 의학 분야에 공지된 요인을 포함하는 다양한 요인에 의존한다.
당업자, 예를 들어, 의사 또는 수의사는 의사가 필요한 약학 조성물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 원하는 치료 효과를 달성하고 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점차적으로 증가시키기 위해 약학 조성물에 사용된 본 발명의 화합물의 용량을 필요한 것보다 낮은 수준으로 시작할 수 있다.
특정 구체 예에서, 투여 용이성 및 투여량의 균일성을 위해, 투여 단위 형태로 화합물을 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료될 환자에 대한 단위 투여량으로 적합한 물리적 분리된 단위; 필요한 약학적 비히클과 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 치료 화합물을 함유하는 각각의 유닛을 의미한다. 본 발명의 투여 단위 형태는 (a) 치료 화합물의 고유한 특성 및 달성될 특정 치료 효과, 및 (b) 본 발명에서 고려되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 치료적 화합물을 배합/제조하는 기술 분야에 내재된 한계에 의해 지시되고 이에 직접적으로 의존한다.
특정 구체 예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 이용하여 제제화된다. 다른 구체 예에서, 본 발명의 약학 조성물은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
상기 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면 활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 조성물에 등장제(isotonic agents), 예를 들어 당, 염화나트륨, 또는 만니톨 및 소르비톨과 같은 폴리 알코올을 포함하는 것이 바람직하다. 주사 가능한 조성물의 장기간 흡수는 조성물에 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 포함시킴으로써 야기될 수 있다.
특정 구체 예에서, 본 발명의 조성물은 하루에 1 회 내지 5 회 이상의 투여 량으로 환자에게 투여된다. 다른 구체 예에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 하루에 한 번, 이틀에 한 번, 3 일에 한 번, 일주일에 한 번, 2 주에 한 번을 포함하는 투여량의 범위로 환자에게 투여될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 당업자에게 본 발명의 다양한 조합 조성물의 투여 빈도는 치료될 연령, 질환 또는 장애, 성별, 전반적인 건강 및 기타 요인을 포함하는 많은 요인에 의존하여 개인마다 다양하게 정하여 짐이 명백하다. 따라서, 본 발명은 임의의 특정 용량 용법으로 제한되는 것으로 해석되어서는 안되며, 임의의 환자에게 투여될 정확한 용량 및 조성물은 환자에 관한 모든 다른 요인을 고려하여 주치의에 의해 결정된다.
투여를 위한 본 발명의 화합물은 약 1 μg 내지 약 10,000 mg, 약 20 μg 내지 약 9,500 mg, 약 40 μg 내지 약 9,000 mg, 약 75 μg 내지 약 8,500 mg, 약 150 μg 내지 약 7,500 mg, 약 200 μg 내지 약 7,000 mg, 약 3050 μg 내지 약 6,000 mg, 약 500 μg 내지 약 5,000 mg, 약 750 μg 내지 약 4,000 mg, 약 1 mg 내지 약 3,000 mg, 약 10 mg 내지 약 2,500 mg 약 20 mg 내지 약 2,000 mg, 약 25 mg 내지 약 1,500 mg, 약 30 mg 내지 약 1,000 mg, 약 40 mg 내지 약 900 mg, 약 50 mg 내지 약 800 mg, 약 60 mg 내지 약 750 mg, 70 mg 내지 약 600 mg, 약 80 mg 내지 약 500 mg, 및 이들 사이의 임의의 및 모든 전체 또는 부분 증가분의 범위일 수 있다.
일부 구체 예에서, 본 발명의 화합물의 용량은 약 1 mg 내지 약 2,500 mg이다. 일부 구체 예에서, 본원에 기술된 조성물에 사용된 본 발명의 화합물의 용량은 약 10,000 mg 미만, 또는 약 8,000 mg 미만, 또는 약 6,000 mg 미만, 또는 약 5,000 mg 미만, 또는 약 3,000 미만 mg, 또는 약 2,000 mg 미만, 또는 약 1,000 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 200 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만이다. 유사하게, 일부 구체 예에서, 본원에 기재된 바와 같은 제 2 화합물의 용량은 약 1,000 mg 미만, 또는 약 800 mg 미만, 또는 약 600 mg 미만, 또는 약 500 mg 미만, 또는 약 400 mg 미만이고, 또는 약 300 mg 미만, 약 200 mg 미만, 또는 약 100 mg 미만, 또는 약 50 mg 미만, 또는 약 40 mg 미만, 또는 약 30 mg 미만, 또는 약 25 mg 미만, 또는 약 20 mg 미만, 약 15 mg 미만, 또는 약 10 mg 미만, 또는 약 5 mg 미만, 또는 약 2 mg 미만, 또는 약 1 mg 미만, 또는 약 0.5 mg 미만이고, 이의 임의, 모든 전체 또는 부분 증가분이다.
특정 구체 예에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 제 2 약학 제제와 함께 보유하는 용기; 및 본 발명에서 고려되는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 감소시키기 위해 화합물을 사용하기 위한 설명서를 포함하는 포장된 약학 조성물을 가리킨다.
제제는 통상적인 부형제, 즉 경구, 비경구, 비강, 정맥 내, 피하, 장 또는 임의의 다른 적합한 투여 방식에 적합한 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질과의 혼합물로 사용될 수 있다. 약학적 제제는 멸균될 수 있고, 필요하다면 보조제, 예를 들어 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압 완충액에 영향을 미치는 염, 착색제, 향료 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다. 이들은 또한 원하는 경우 다른 활성제, 예를 들어 항 섬유화제와 조합될 수 있다.
본 발명의 임의의 조성물의 투여 경로는 경구, 코, 직장, 질내, 비경 구, 협측, 설하 또는 국소를 포함한다. 본 발명에 사용하기 위한 화합물은 예컨대 경구 또는 비경구, 예를 들어 경피, 경점막 (예를 들어, (트랜스)협측, (트랜스)요도, 질(예를 들어, 경막내 및 질내), (인트라)비강 및 (트랜스)직장), 정맥 내, 폐내, 십이지장 내, 위내, 경막내, 피하, 근육 내, 피내, 동맥 내, 정맥 내, 기관지 내, 흡입 및 국소 투여와 같이, 임의의 적합한 경로로 투여되도록 제형화될 수 있다.
적합한 조성물 및 투여 형태는, 예를 들어 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 겔 캡, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 시럽, 과립, 비드, 경피 패치, 겔, 분말, 펠릿, 마그마, 로젠지, 크림, 페이스트, 플라스터, 로션, 디스크, 좌제, 비강 또는 경구 투여용 액체 스프레이, 흡입용 건조 분말 또는 에어로졸 제제, 정맥 내 투여용 조성물 및 제제 등을 포함한다. 본 발명에 유용한 제제 및 조성물은 본원에 기술된 특정 제제 및 조성물로 제한되지 않음을 이해해야 한다.
구강 투여
경구 적용에는, 정제, 당의정, 액체, 점적제, 좌제 또는 캡슐제, 캐플릿 및 겔캡이 특히 적합하다. 상기 경구용 조성물은 당 업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 정제의 제조에 적합한 불활성의 비독성의 약학적 부형제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 예를 들어 락토스와 같은 불활성 희석제; 옥수수 전분과 같은 과립화제 및 붕해제; 전분과 같은 결합제; 및 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제를 포함한다. 상기 정제는 코팅되지 않을 수 있거나 또는 엘레강스 또는 활성 성분의 방출을 지연시키기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 경구용 제형은 또한 활성 성분이 불활성 희석제와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
특정 구체 예에서, 본 발명의 정제는 히프로멜로스, 마크로골 400, 적색 산화철, 흑색 산화철 및 이산화티타늄을 함유하는 필름 코팅을 가지는 사라카티닙 디푸마레이트, 만니톨, 이염기성 인산칼슘 무수물, 크로스포비돈, 히프로멜로스 및 스테아르산 마그네슘을 포함한다. 다른 구체 예에서, 본 발명의 정제는 유리 염기로 표현된 약 50 mg 또는 125 mg의 사라카티닙을 포함한다. 또 다른 구체 예에서, 본 발명의 정제는 디푸마레이트 염으로 표현된 약 71.4 mg 또는 178.6 mg의 사라카티닙을 포함한다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 결합제 (예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시 프로필 셀룰로스 또는 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로스) 충전제 (예를 들어, 옥수수 전분, 락토스, 미세 결정질 셀룰로스 또는 인산 칼슘); 윤활제 (예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 활석 또는 실리카); 붕해제 (예 : 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어, 소듐 라 우릴 설페이트) 와 같은 약 학적으로 허용되는 부형제와 함께 통상적인 수단에 의해 제조된 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 원하는 경우, 상기 정제는 적합한 방법 및 Pacon, West Point, Pa.로부터 입수 가능한 OPADRY ™ 필름 코팅 시스템과 같은 코팅 물질(예를 들어, OPADRY ™ OY 유형, OYC 유형, 유기 장 OY-P 유형, 수성장 OY-A 유형, OY-PM 유형 및 OPADRY ™ 화이트, 32K18400)을 사용하여 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 용액, 시럽 또는 현탁액 형태일 수 있다. 상기 액체 제제는 현탁제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스 또는 수소화된 식용 지방); 유화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클 (예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스테르 또는 에틸 알코올); 및 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시 벤조에이트 또는 소르브산)와 같은 약학적으로 허용되는 첨가제를 사용하여 전통적인 방법으로 제조될 수 있다.
과립화 기술은 활성 성분의 출발 분말 또는 다른 미립자 물질을 개질하기 위한 제약 기술 분야에 잘 알려져 있다. 상기 분말은 전형적으로 결합제 재료와 함께 "과립화"로 지칭되는 더 큰 영구 자유 유동 응집체 또는 과립으로 혼합된다. 예를 들어, 용매-사용 "습식" 과립화 공정은 일반적으로 분말이 결합제 물질과 조합되고, 용매가 다음에 습식 과립화된 덩어리를 형성하는 조건 하에서 물 또는 유기 용매로 적셔지는 것을 특징으로 한다.
용융 과립화는 일반적으로 첨가된 물 또는 다른 액체 용매가없는 경우 분말 또는 다른 물질의 과립화를 촉진하기 위해 실온에서 고체 또는 반고체 (즉, 비교적 낮은 연화 또는 융점 범위를 갖는 것) 물질의 사용으로 구성된다. 저 융점 고체는 융점 범위의 온도로 가열될 때 액화되어 결합제 또는 과립 매질로서 작용한다. 액화 고체는 그것이 접촉되는 분말 재료의 표면 위로 퍼져서 냉각시, 초기 재료가 함께 결합되는 고체 과립 덩어리를 형성한다. 이어서, 생성된 용융 과립화를 정제 프레스에 제공하거나 경구 투여 형태를 제조하기 위해 캡슐화할 수 있다. 용융 과립화는 고체 분산액 또는 고체 용액을 형성함으로써 활성 (즉, 약물)의 용해 속도 및 생체 이용률을 향상시킨다.
미국 특허 제 5,169,645 호는 유동 특성이 개선된 직접 압축성 왁스 함유 과립을 개시하고 있다. 상기 과립은 왁스가 특정 유동 개선 첨가제와 용융물에 혼합된 후, 혼합물의 냉각 및 과립화에 의해 수득된다. 특정 구체 예에서, 왁스 자체만 왁스(들) 및 첨가제(들)의 용융 조합에서 용융되고, 다른 경우 왁스(들) 및 첨가제(들) 모두 용융된다.
본 발명은 또한, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 지연 방출을 제공하는 층, 및 본 발명에서 고려되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 약물의 즉시 방출을 제공하는 추가의 층을 포함하는 다층 정제를 포함한다. 왁스/pH-민감성 중합체 혼합물을 사용하여, 활성 성분이 포획되어 지연 방출을 보장하는 위의 불용성 조성물이 수득될 수 있다.
비경구 투여
본원에 사용된 바와 같이, 약학 조성물의 "비경구 투여"는 개체의 조직의 물리적 위반 및 조직에서의 위반을 통한 약학 조성물의 투여를 특징으로 하는 임의의 투여 경로를 포함한다. 따라서, 비경구 투여는 조성물의 주사, 외과적 절개를 통한 조성물의 적용, 조직-침투성 비외과적 상처를 통한 조성물의 적용 등에 의해 약학 조성물의 투여를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특히, 비경구 투여는 피하, 정맥 내, 복강 내, 근육 내, 흉골 내 주사 및 신장 투석 주입 기술을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
비경구 투여에 적합한 약학 조성물의 제형은 멸균수 또는 멸균 생리 식염수와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 조합된 활성 성분을 포함한다. 이러한 제형은 볼루스 투여 또는 연속 투여에 적합한 형태로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 주사용 제제는 보존제를 함유하는 앰플 또는 다회 용량 용기와 같은 단위 투여 형태로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 현탁액, 용액, 유성 또는 수성 비히클 중의 에멀젼, 페이스트 및 이식 가능한 서방형 또는 생분해성 제제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 이러한 제제는 현탁제, 안정화제 또는 분산제를 포함하나, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다. 비경구 투여용 제제의 특정 구체 예에서, 활성 성분은 재구성된 조성물의 비경구 투여 전에 적합한 비히클 (예를 들어, 멸균 발열원이 없는 물)로 재구성하기 위해 건조 (즉, 분말 또는 과립) 형태로 제공된다.
약학 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액 또는 용액의 형태로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 이 현탁액 또는 용액은 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있고, 활성 성분 이외에, 본원에 기재된 분산제, 습윤제 또는 현탁제와 같은 추가 성분을 포함할 수 있다. 이러한 멸균 주사용 제형은 예를 들어 물 또는 1,3-부탄디올과 같은 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매를 사용하여 제조될 수 있다. 다른 허용되는 희석제 및 용매는 링거액, 등장성 염화나트륨 용액 및 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드와 같은 고정유를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 유용한 다른 모-투여 가능한 제형은 활성 성분을 미세 결정질 형태, 리포좀 제제 또는 생분해성 폴리머 시스템의 성분으로 포함하는 것을 포함한다. 서방형 또는 이식용 조성물은 약학적으로 허용 가능한 중합체 또는 소수성 물질, 예컨대 에멀젼, 이온 교환 수지, 난용성 중합체 또는 난용성 염을 포함할 수 있다.
추가 투여 형태
본 발명의 추가의 투여 형태는 미국 특허 제 6,340,475; 6,488,962; 6,451,808; 5,972,389; 5,582,837; 및 5,007,790 호에 기재된 바와 같은 투여 형태를 포함한다. 본 발명의 추가의 투여 형태는 또한 미국 특허 출원 번호 20030147952; 20030104062; 20030104053; 20030044466; 20030039688; 및 20020051820호에 기재된 바와 같은 투여 형태를 포함한다. 본 발명의 추가 투여 형태는 또한 PCT 출원 번호 WO 03/35041; WO 03/35040; WO 03/35029; WO 03/35177; WO 03/35039; WO 02/96404; WO 02/32416; WO 01/97783; WO 01/56544; WO 01/32217; WO 98/55107; WO 98/11879; WO 97/47285; WO 93/18755; 및 WO 90/11757에 기재된 바와 같은 투여 형태를 포함한다.
제어된 방출 제제 및 약물 전달 시스템
특정 구체 예에서, 본 발명의 제형은 단기 방출, 빠른 오프셋뿐만 아니라 제어된, 예를 들어 지속 방출, 지연 방출 및 박동 방출 제형일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 서방형은 통상적인 의미로 연장된 기간에 걸쳐 약물의 점진적인 방출을 제공하고, 반드시 그런 것은 아니지만 연장된 기간에 걸쳐 실질적으로 일정한 혈액 수준의 약물을 초래할 수있는 약물 제형을 의미한다. 기간은 1 개월 이상일 수 있으며, 동일한 양의 작용제가 볼러스 형태로 투여되는 것보다 긴 방출이어야 한다.
지속 방출을 위해, 화합물은 화합물에 지속 방출 특성을 제공하는 적합한 중합체 또는 소수성 물질로 제제화될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 방법을 사용하기 위한 화합물은 예를 들어 주입에 의해 또는 주입에 의해 웨이퍼 또는 디스크의 형태로 미세 입자의 형태로 투여될 수 있다.
특정 구체 예에서, 본 발명의 화합물은 서방성 제제를 사용하여 단독으로 또는 다른 약제와 함께 환자에게 투여된다.
용어 지연 방출은 본원에서 통상적인 의미로 약물 투여 후 약간의 지연 후 약물의 초기 방출을 제공하고 반드시는 아니지만 약 10 분 내지 약 12 시간의 지연을 포함할 수 있는 약물 제형을 지칭하는 것으로 사용된다.
용어 맥동 방출은 약물 투여 후 약물의 펄스 플라즈마 프로파일을 생성하는 방식으로 약물의 방출을 제공하는 약물 제형을 지칭하기 위해 본원에서 통상적인 의미로 사용된다.
용어 즉시 방출은 통상적인 의미로 약물 투여 직후 약물의 방출을 제공하는 약물 제형을 지칭하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 단기는 약물 투여 후 약 8 시간, 약 7 시간, 약 6 시간, 약 5 시간, 약 4 시간, 약 3 시간, 약 2 시간, 약 1 시간, 약 40 분, 약 20 분, 또는 약 10 분 및 이의 임의의 전부 또는 일부 증가분을 포함하는 임의의 기간을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 급속 오프셋(offset)은 약물 투여 후 약 8 시간, 약 7 시간, 약 6 시간, 약 5 시간, 약 4 시간, 약 3 시간, 약 2 시간, 약 1 시간, 40 분, 약 20 분, 또는 약 10 분, 및 이의 임의의 전부 또는 일부 증분을 포함하는 임의의 기간을 의미한다.
투약
본 발명의 화합물의 치료적 유효량 또는 용량은 환자의 연령, 성별 및 체중, 환자의 현재 의학적 상태 및 본 발명에서 고려되는 질환 또는 장애의 진행에 의존한다. 당업자는 이들 및 다른 요인에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물의 적합한 용량은 하루에 약 0.01 mg 내지 약 5,000 mg, 예컨대 약 0.1 mg 내지 약 1,000 mg, 예를 들어 약 1 mg 내지 약 500 mg의 범위 일 수 있으며, 하루에 약 5 mg 내지 약 250 mg의 양으로 사용될 수 있다. 용량은 단일 용량 또는 다중 용량, 예를 들어 하루에 1 내지 4 회 이상 투여될 수 있다. 다중 투여량이 사용되는 경우, 각 투여량은 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 하루에 1 mg의 용량은 두 개의 0.5 mg 용량으로 투여 사이에 약 12 시간 간격으로 투여될 수 있다.
하루에 투여되는 화합물의 양은 비제한적인 예에서, 매일, 격일로, 2 일마다, 3 일마다, 4 일마다, 또는 5 일마다 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 격일 투여로 월요일에 5 mg 의 1일 용량이 투여되고 첫 번째 후속인 수요일에 5 mg 의 1일 용량이 투여되고, 두번째 후속인 금요일에 5 mg의 1일 용량 투여 등으로 개시될 수 있다.
환자의 상태가 개선되는 경우, 의사의 판단에 따라 본 발명의 억제제의 투여는 선택적으로 연속적으로 제공되고; 대안적으로, 투여되는 약물의 용량은 특정 기간 동안 일시적으로 감소되거나 일시 중단된다 (즉, "약물 휴지(drug holiday)"). 약물 휴지 기간은 선택적으로 단지 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 10 일, 12 일, 15 일, 20 일, 28 일, 35 일, 50 일, 70 일, 100 일, 120 일, 150 일, 180 일, 200 일, 250 일, 280 일, 300 일, 320 일, 350 일 또는 365 일을 포함하여 2 일 내지 1 년 사이에서 선택적으로 변한다. 상기 휴지 동안의 용량 감소는 단지 예로서 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % 또는 100 %를 포함하는10 % 내지 100 %를 포함한다.
환자의 상태가 개선되면 필요한 경우 유지 용량을 투여한다. 후속으로, 용량 또는 투여 빈도, 또는 둘다는 질환 또는 장애의 기능에 따라, 개선된 질환이 유지되는 수준으로 감소된다. 특정 구체 예에서, 환자는 증상 및/또는 감염의 재발에 따라 장기간 간헐적인 치료를 필요로 한다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물은 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 치료를 받는 환자에 대한 단위 투여량으로서 적합한 물리적 분리 단위를 의미하며, 각 단위는 임의로 적절한 제약 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 물질을 함유한다. 상기 단위 투여 형태는 단일 일일 용량 또는 다중 일일 용량 중 하나 (예를 들어, 하루에 약 1 회 내지 4 회 이상) 일 수 있다. 다수의 일일 투여량이 사용될 때, 단위 투여 형태는 각 투여량에 대해 동일하거나 상이할 수 있다.
이러한 치료 요법의 독성 및 치료 효능은 세포 배양물 또는 실험 동물에서 선택적으로 결정되지만, LD50 (인구 50% 까지의 치사량) 및 ED50 (인구 50% 까지의 치료적 유효량)의 결정을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이며, 이는 LD50과 ED50 사이의 비율로 표현된다. 세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 얻은 데이터는 임의로 인간에서 사용하기 위한 투여량 범위를 제형화하는데 사용된다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 최소 인 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 상기 투여량은 사용된 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 임의로 변한다.
당업자는 본 명세서에 기술된 특정 절차, 구체 예, 청구범위 및 실시예에 대한 수많은 등가물을 일상적인 실험을 사용하여 인식하거나 확인할 수있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위 내에있는 것으로 간주되고 여기에 첨부된 청구범위에 의해 커버된다. 예를 들어, 반응 시간, 반응 크기/부피 및 실험 시약, 예를 들어 용매, 촉매, 압력, 대기 조건, 및 환원/산화제를 포함하나, 이에 제한되지 않는 반응 조건에서의 변형은 당해 기술 분야에서 이해되어야 한다. 인식된 대안 및 일상적인 실험을 사용하는 것은 본 출원의 범위 내에 있다.
본 명세서에서 값 및 범위가 제공되는 경우, 이들 값 및 범위에 의해 포함되는 모든 값 및 범위는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 이들 범위에 속하는 모든 값뿐만 아니라 값 범위의 상한 또는 하한도 본 출원에 의해 고려된다.
하기 실시예는 본 발명의 측면을 추가로 설명한다. 그러나, 이들은 본 명세서에 기재된 본 발명의 교시 또는 개시의 제한이 아니다.
실험 실시예
본 발명은 하기 실험예를 참조하여 더욱 상세하게 설명된다. 이들 예는 단지 예시의 목적으로 제공되며, 달리 명시되지 않는 한 제한하려는 것이 아니다. 따라서, 본 발명은 이하의 실시예로 제한되는 것으로 해석되어서는 안되며, 본 명세서에 제공된 교시의 결과로서 명백해지는 임의의 모든 변형을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
실시예 1: MKP-5 억제제의 분석
Microsource GenPlus, Microsource Natural Product, NIH Clinical collections, ChemBridge DIVERSet, ChemBridge MicroFormats, Maybridge Diversity 및 ChemBridge Amines and Alcohols로 구성된 파일럿 콜렉션으로부터 화합물을 스크리닝했다. 분석 조건은 1.5 μM MKP-5 및 25 μM 이중 인산화 펩티드 DDE(Nle)(pT)G(pY)VATR (10 μL 총 부피)이며, 37℃에서 30분 동안 배양한 다음 40 μL 말라카이트 그린 시약을 첨가하였다. Z' value는 ~ 0.7-0.8이다. 말라카이트 그린 시약은 4 mL HCl에서 30 mL 0.045% 말라카이트 그린 (Sigma # M-9636)을 20mL 4.2% 암모늄 몰리브데이트와 조합하고, 적어도 30분 동안 진탕시키고 0.01%의 트윈 20을 첨가하여 제조되었다. 4 개의 가장 강력한 화합물 (하기 구조)에 대한 용량 반응(dose reponse)는 도 2 및 표 1과 같다.
MKP-5 하기 형태에서의 % 억제 데이터는 12.5 μM의 화합물 농도에서 획득하였다 : YU252252, 37%; YU241658, 15%; YU241659, 12%.
Figure pct00040
fluor_TpY 서열번호:1
fluor pT_Y 서열번호:2
pTpY 서열번호:3
Figure pct00041
실시예 2: 인간 MKP-5의 결정 구조
4℃에서 인큐베이션한 12 mg/mL 단백질 농도 및 5 mM 억제제 (YU032149, 화학식 3)에 행잉 드롭 증기 확산 방법(hanging drop vapor diffusion method)을 사용하여 결정화를 수행하였다. 웰 용액은 200 mM 암모늄 아세테이트, 100 mM HEPES (pH 7.5), 25 %w/v의 PEG 3350을 함유하였다. 결정은 4-7 일 내에 성장하였다. 추가로 3 %w/v PEG 3350을 갖는 모액을 동결 방지제로 사용하였다. 상기 구조의 리본 다이어그램은 도 3에 도시되어 있다. 데이터 통계는 표 2와 같다.
Figure pct00042
이론에 의해 제한되기를 원치 않으며, 결정 구조에 기초하여 YU032149는 최대 촉매 부위의 부피를 ~ 30% 까지 감소시키는 단백질의 입체 형태 변화를 개시하는 알로스테릭 부위에 결합함으로써 MKP-5를 억제하는 것으로 보인다. 알로스테릭 부위의 잔기와 YU032149 사이의 접촉이 도 4에 도시되어 있다. 활성 부위 잔기의 변위가 도 5에 도시되어 있다.
실시예 3: MKP-5의 다른 억제제
상업적으로 시판되는 YU032149 유도체는 MKP-5에 대한 활성으로 평가되었다. 그 결과는 도 6에 도시되어 있다. 본 명세서에서 HJ 계열로 지칭되는 일련의 화합물은, 공 결정 구조(co-crystal structure)에 기초하여 YU032149 코어로부터 유래되었다. 구조는 위에 도시되어 있다. HJ 시리즈에 대한 활성 데이터는 도 7에 도시되어 있다.
실시예 4: HJ 시리즈의 합성
본 발명 내에서 고려되는 특정 화합물에 적용 가능한 예시적 스킴(scheme)이 본원에 제공된다 :
Figure pct00043
본원에 인용된 각각의 모든 특허, 특허 출원 및 공개의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본 발명은 특정 구체 예를 참조하여 개시되었으나, 본 발명의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않고 본 발명의 다른 구체 예 및 변형이 당업자에 의해 고안될 수 있음이 명백하다. 첨부된 청구범위는 모든 이러한 실시예 및 동등한 변형을 포함하는 것으로 해석되도록 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> Yale University Bennett, Anton Ellman, Jonathan Jamali, Haya Anderson, Karen S Lolis, Elias Hoyer, Denton <120> Compounds and Compositions for Treating Fibrosis <130> 047162-7106WO1(00798) <150> US 62/607,110 <151> 2017-12-18 <160> 4 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Chemically synthesized <220> <221> MOD <222> (1)..(1) <223> N-terminus derivatived with FITC-AHA [5-(fluorescein-amido)hexylacrylic acid] <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> PHOSPHORYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> AMIDATION <400> 1 Asp Glu Leu Thr Gly Tyr Val Ala Thr Arg 1 5 10 <210> 2 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Chemically synthesized <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> N-terminus derivatived with FITC-AHA [5-(fluorescein-amido)hexylacrylic acid] <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> PHOSPHORYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> AMIDATION <400> 2 Asp Glu Leu Thr Gly Tyr Val Ala Thr Arg 1 5 10 <210> 3 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Chemically synthesized <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> PHOSPHORYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> PHOSPHORYLATION <400> 3 Asp Asp Glu Xaa Tyr Gly Tyr Val Ala Thr Arg 1 5 10 <210> 4 <211> 482 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Met Pro Pro Ser Pro Leu Asp Asp Arg Val Val Val Ala Leu Ser Arg 1 5 10 15 Pro Val Arg Pro Gln Asp Leu Asn Leu Cys Leu Asp Ser Ser Tyr Leu 20 25 30 Gly Ser Ala Asn Pro Gly Ser Asn Ser His Pro Pro Val Ile Ala Thr 35 40 45 Thr Val Val Ser Leu Lys Ala Ala Asn Leu Thr Tyr Met Pro Ser Ser 50 55 60 Ser Gly Ser Ala Arg Ser Leu Asn Cys Gly Cys Ser Ser Ala Ser Cys 65 70 75 80 Cys Thr Val Ala Thr Tyr Asp Lys Asp Asn Gln Ala Gln Thr Gln Ala 85 90 95 Ile Ala Ala Gly Thr Thr Thr Thr Ala Ile Gly Thr Ser Thr Thr Cys 100 105 110 Pro Ala Asn Gln Met Val Asn Asn Asn Glu Asn Thr Gly Ser Leu Ser 115 120 125 Pro Ser Ser Gly Val Gly Ser Pro Val Ser Gly Thr Pro Lys Gln Leu 130 135 140 Ala Ser Ile Lys Ile Ile Tyr Pro Asn Asp Leu Ala Lys Lys Met Thr 145 150 155 160 Lys Cys Ser Lys Ser His Leu Pro Ser Gln Gly Pro Val Ile Ile Asp 165 170 175 Cys Arg Pro Phe Met Glu Tyr Asn Lys Ser His Ile Gln Gly Ala Val 180 185 190 His Ile Asn Cys Ala Asp Lys Ile Ser Arg Arg Arg Leu Gln Gln Gly 195 200 205 Lys Ile Thr Val Leu Asp Leu Ile Ser Cys Arg Glu Gly Lys Asp Ser 210 215 220 Phe Lys Arg Ile Phe Ser Lys Glu Ile Ile Val Tyr Asp Glu Asn Thr 225 230 235 240 Asn Glu Pro Ser Arg Val Met Pro Ser Gln Pro Leu His Ile Val Leu 245 250 255 Glu Ser Leu Lys Arg Glu Gly Lys Glu Pro Leu Val Leu Lys Gly Gly 260 265 270 Leu Ser Ser Phe Lys Gln Asn His Glu Asn Leu Cys Asp Asn Ser Leu 275 280 285 Gln Leu Gln Glu Cys Arg Glu Val Gly Gly Gly Ala Ser Ala Ala Ser 290 295 300 Ser Leu Leu Pro Gln Pro Ile Pro Thr Thr Pro Asp Ile Glu Asn Ala 305 310 315 320 Glu Leu Thr Pro Ile Leu Pro Phe Leu Phe Leu Gly Asn Glu Gln Asp 325 330 335 Ala Gln Asp Leu Asp Thr Met Gln Arg Leu Asn Ile Gly Tyr Val Ile 340 345 350 Asn Val Thr Thr His Leu Pro Leu Tyr His Tyr Glu Lys Gly Leu Phe 355 360 365 Asn Tyr Lys Arg Leu Pro Ala Thr Asp Ser Asn Lys Gln Asn Leu Arg 370 375 380 Gln Tyr Phe Glu Glu Ala Phe Glu Phe Ile Glu Glu Ala His Gln Cys 385 390 395 400 Gly Lys Gly Leu Leu Ile His Cys Gln Ala Gly Val Ser Arg Ser Ala 405 410 415 Thr Ile Val Ile Ala Tyr Leu Met Lys His Thr Arg Met Thr Met Thr 420 425 430 Asp Ala Tyr Lys Phe Val Lys Gly Lys Arg Pro Ile Ile Ser Pro Asn 435 440 445 Leu Asn Phe Met Gly Gln Leu Leu Glu Phe Glu Glu Asp Leu Asn Asn 450 455 460 Gly Val Thr Pro Arg Ile Leu Thr Pro Lys Leu Met Gly Val Glu Thr 465 470 475 480 Val Val

Claims (19)

  1. 화학식 (1a) 또는 (1b)의 화합물을 치료 유효량으로 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, MKP-5 조절 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법:
    Figure pct00044
    (1a);
    Figure pct00045
    (1b), 상기:
    Z는 NR, NC(=O)R, CH2 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기
    Figure pct00046
    결합은 단일이다; 또는
    Z는 N이고 상기
    Figure pct00047
    결합은 이중이다;
    R1은 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 페닐 및 NRR로 이루어진 군으로부터 선택된다;
    각각의 R은 H, C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다;
    A는 임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (2)의 화합물인 방법:
    Figure pct00048
    (2), 상기:
    Z는 CH-2 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된다;
    R1은 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 페닐 및 NRR로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 각각의 R은 H, C1-C3 알킬 및 치환 또는 비치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다;
    R3은 H, C1-C6 알킬 및 C1-C3 티오에테르로 이루어진 군에서 선택된다; 및
    R4는 H 및 COOR5로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 R5는 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 티오알킬, C(= O)OH, C(=O)OC1-C6 알킬, 시아노 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 것인, 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 MKP-5에 대해 Ki ≤ 100 μM을 갖는 것인, 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 MKP-5의 알로스테릭 부위에 결합하는 것인, 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 3,3-디메틸-1-((9-(메틸티오)-5,6-디하이드로티에노[3,4-h]퀴나졸린-2-일)티오)부탄-2-온; 1-((5,6-디하이드로 벤조[h]퀴나졸린-2-일)티오)-3,3-디메틸부탄-2-온; N, N-디메틸-2-((9-(메틸티오)-5,6-디하이드로티에노[3,4-h]퀴나졸린-2-일)티오)아세트아미드; N-에틸-N-메틸-2-((9-(메틸티오)-5,6-디하이드로티에노[3,4-h]퀴나졸린-2-일)티오)아세트아미드; 1-((9-플루오로-5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸린-2-일)티오)-3,3-디메틸부탄-2-온; 1-((6H-이소크로메노[4,3-d] 피리미딘-2-일)티오)-3,3-디메틸부탄-2-온; 1-(2,4-디클로로페닐)-2-((4-(3,4-디메틸티에노[2,3-b]티오펜-2-일)피리미딘-2-일)티오)에탄-1-온; 1-((5,6-디하이드로티에노[2,3-h]퀴나졸린-2-일)티오)-3,3-디메틸부탄-2-온; 3,3-디메틸-1-(피리미도[5,4-c]퀴놀린-2-일티오)부탄-2-온; 및 1-((6-아세틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-c]퀴놀린-2-일)티오)-3,3-디메틸부탄-2-온; 및 3,3-디메틸-1-((9-프로필-5,6-디하이드로티에노[3,4-h]퀴나졸린-2-일)티오)부탄-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 YU032149, HJ830, HJ845, HJ846, HJ858 및 HJ862로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 약학 조성물의 일부로서 투여되는 것인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MKP-5 조절 질환 또는 장애는 섬유성 질환 또는 장애인 것인, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 MKP-5 조절 질환 또는 장애는 이영양성 근육 질환, 심장 또는 혈관 질환, 특발성 폐 섬유증 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유 동물은 인간인 것인, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MKP-5 억제제는 비강, 흡입, 국소, 경구, 협측, 직장, 흉막, 복막, 질, 근육 내, 피하, 경피, 경막 외, 기관 내, 귀, 안구 내, 척수강 내 및 정맥 내 경로로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 경로에 의해 포유 동물에게 투여되는 것인, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, MKP-5 조절 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 적어도 하나의 추가 제제를 포유 동물에 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 억제제 및 적어도 하나의 추가 제제가 공동 형성된 것인, 방법.
  15. 다음으로 이루어진 군에서 선택된 화합물:
    Figure pct00049
    HJ845 (4);
    Figure pct00050
    HJ862 (6);
    Figure pct00051
    HJ858 (8);
    Figure pct00052
    HJ830 (9);
    Figure pct00053
    HJ846 (10);
    Figure pct00054
    YU252252;
    Figure pct00055
    YU241658;
    Figure pct00056
    YU241659; 및
    Figure pct00057
    .
  16. 포유 동물에서 MKP-5 조절 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 키트로서,
    상기 키트는 MKP-5 억제제, 선택적 어플리케이터, 및 이의 사용을 위한 교육 자료를 포함하고,
    상기 교육 자료는 MKP-5 조절 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위해 MKP-5 억제제를 포유 동물에게 투여되는 양 및 빈도를 나열한 것인, 키트.
  17. 다음을 포함하는, 시험 화합물이 MKP-5 억제제인지 결정하는 방법,
    시험 화합물을 (i) 아미노산 서열 pThr-Gly-pTyr을 포함하는 기질 펩티드, 및 (ii) MKP-5의 촉매 도메인을 포함하고/하거나 이로 구성된 촉매 폴리펩티드, 또는 이의 활성 단편과 접촉하여 조성물을 형성하는 단계;
    상기 조성물에서 MKP-5 활성을 측정하는 단계;
    상기 조성물 중 MKP-5 활성을 대조군과 비교하는 단계;
    이로써 시험 화합물이 MKP-5 억제제인지를 결정하는 단계.
  18. 제17항에 있어서, 상기 기질 펩티드는 아미노산 서열 Asp-Asp-Glu-Nle-pThr-Gly-pTyr-Val-Ala-Thr-Arg (pTpY, 서열 번호 3)를 포함하는 것인, 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 MKP-5 활성 측정은 상기 조성물에서 무기 유리 포스페이트의 임의의 변화를 측정하는 단계를 포함하는, 방법.



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