KR20200095478A - 자폐증 스펙트럼 질환의 아형을 진단하기 위한 챌린지 시험 - Google Patents
자폐증 스펙트럼 질환의 아형을 진단하기 위한 챌린지 시험 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 자폐 스펙트럼 장애 (ASD) 표현형 1 환자를 동정하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 Nrf2-활성화제를 특발성 ASD로 사전 진단된 ASD 환자 또는 ASD의 임상 징후를 나타내는 대상체에게 투여하는 단계, 및 상기 Nrf2-활성화제의 투여 후 상기 환자가 음성 반응을 나타내는 경우, ASD 환자를 ASD 표현형 1 환자로 동정하는 단계를 포함한다. 마찬가지로, 본 발명은 자폐 스펙트럼 장애 (ASD) 표현형 1 환자를 동정하는데 사용하기 위한 Nrf2-활성화제에 관한 것으로, 상기 Nrf2-활성화제는 대상체에게 투여되며, 상기 대상체는 특발성 ASD로 사전 진단된 환자 또는 ASD의 임상 징후를 나타내는 대상체이며, ASD 표현형 1 환자는 음성 반응으로 동정된다.
Description
본 발명은 특발성 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)의 아형을 진단하는 방법, 특히 특정 분자 및/또는 유전자 기저 변형을 특징으로 하는 ASD 환자, 예컨대 표현형 1 환자를 분류 및 동정하는 방법에 관한 것이다.
자폐 스펙트럼 장애 (ASD)는 종종 사회적 상호작용의 장애, 언어 및 의사소통의 어려움, 및 반복적이고 지속적 행동의 존재를 특징으로 하는 신경발달 장애의 그룹이다 (Abrahams BS, Geschwind DH; Advances in autism genetics: on the threshold of a new neurobiology; Nat Rev Genet. 2008 Jun;9(6):493), (Zoghbi HY, Bear MF; Synaptic dysfunction in neurodevelopmental disorders associated with autism and intellectual disabilities; Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012 Mar 1;4(3)). ASD의 특징적 증상 또는 행동적 특성은 전형적으로 생후 첫 3 년 동안 나타나며 대다수의 환자에게서 평생에 걸쳐 존재하게 된다. 증상의 강도는 환자마다 다를 수 있으며, 환자가 적응 기술을 나타냄에 따라 감소할 수 있다. 환경 요인, 발달 또는 동반 질환, 예컨대 간질은 또한 증상 악화를 초래할 수 있다. 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼 5판 (DSM. 5th Edition. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2013. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)에 따르면, ASD는 두 세트의 핵심 장애를 특징으로 한다: 사회적 의사소통과 상호작용의 지속적인 결함; 제한적이고 반복적인 행동, 관심사, 활동. 이전 판 (DSM-IV-Text Revision) (DSM-IV-TR 4th Edition. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.)과 비교하여, DSM-5는 중요한 변화를 도입하였다. 진단 기준에서, 사회적 의사소통에 사용되지 않은 언어 능력은 덜 강조되어 왔다. 또한, 진단 하위카테고리, 즉 자폐 장애, 아스퍼거 장애, 레트 장애, 소아기 중괴성 장애, 및 달리 분류되지 않는 전반적 발달 장애 (PDD)는 현재 자폐 스펙트럼 장애에 대한 진단 기준에 포함된다. DSM-5는 또한 (1) ("뒷받침 필요")에서 (2) ("실질적 뒷받침 필요")까지 (3) ("매우 실질적 뒷받침 필요")까지 ASD의 중증도가 증가하는 세 가지 수준 내에 환자가 부합한지를 명시할 필요가 있다. 자폐증에 대한 다른 관련된 행동에 기반한 정의는 자폐 장애의 WHO-ICD-10 정의 (2017/18 ICD-10-CM 진단 코드 F84.0)를 포함한 다른 진단 매뉴얼 및 분류 시스템에서 다양한 용어들로 제안된다 (World Health Organization. (1992). 정신 및 행동 장애의 ICD-10 분류: 임상 설명 및 진단 가이드라인 (제네바: 세계 보건 기구). ASD는 핵심 영역의 증상에 의해 정의될 수 있지만, 유전학, 표현형, 임상 표현 및 관련 동반 질환에는 상당한 이질성이 존재한다 (Persico AM, Bourgeron T; Searching for ways out of the autism maze: genetic, epigenetic and environmental clues; Trends Neurosci. 2006 Jul;29(7):349-358). 자폐증에 대한 원인/소인에 대한 유전적 기여는 일란성 쌍둥이에서 높은 일치성을 기반으로 실질적인 것으로 간주된다 (Folstein S. Rutter M; Infantile autism: a genetic study of 21 twin pairs; J Child Psychol Psyquiatry;1977 Sep;18(4): 297-321.). 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)에 대한 가족 위험에 대한 이전 연구로부터 최근에 발표된 테이터 재분석은 추가로, 유전적 특징이 ASD 위험의 83%에 기여한다는 것을 시사하는 이러한 초기 발견을 뒷받침한다. 따라서. 환경 인자는 ASD의 발달 병인학에서 중요한 역학을 하기는 하지만 17%로 경미한 것으로 보인다 (Sandin S, Lichtenstein P, Kuja-Halkola R, Hultman C, Larsson H, Reichenberg A. The Heritability of Autism Spectrum Disorder. JAMA. 2017;318(12):1182-1184. doi:10.1001/jama.2017.12141.). 그러나, 문제를 더 복잡하게 하기 위해, 유전적 및 후생적 인자는 태아적 및 평생적 동적 환경 요인과 뒤얽혀 개별 환자 병인을 일으킨다. 과학계에서는 진단에 대한 현재의 행동 기반 접근법은 분자 및 유전자 변화의 관점에서 환자의 효율적인 분류를 허용하지 않지만, 오히려 상이한 병인을 갖는 큰 그룹의 신경발달 장애에 대한 행동 포괄적 용어로서 작용한다. 최근의 새로운 유전자 스크리닝 방법의 발달 (예를 들어, 마이크로어레이-기반, 비교 게놈 하이브리드화 분석 (a-CGH), 전체 게놈 또는 엑솜 서열분석 기술...)로 일반적이고 희귀한 유전자 변이체를 포함하여 ASD의 가능성을 증가시킬 수 있는 수백 개의 유전적 위험 인자를 탐지할 수 있게 되었다 (Ronemus M. et al; The role of the novo mutations in the genetics of autism spectrum disorders; Nat Rev Genet. 2014 Feb; 15(2): 133-41). 그럼에도 불구하고, 인과적 유전적 인자는 스크리닝된 환자의 15 내지 20%에서만 동정될 수 있고 따라서 대다수의 ASD 환자는 여전히 특발성으로 간주된다.
많은 자폐증 감수성 유전자는 시냅스 전달로부터 RNA 처리 및 신경생성에 이르는 범위의 기능을 가진 뇌 발달에 중요한 역할을 갖는 것으로 알려져 있다 (Gilman SR et al; Rare de novo variants associated with autism implicate a large functional network of genes involved in information and function of synapses; Neuron. 2011 Jun 9;70(5):898-907. O'Roak BJ. et al; Sporadic autism exomes reveal a highly interconnected protein network of de novo mutations; Nature. 2012 Apr 4;485(7397):246-50. De Rubeis S. et al; Synaptic, transcriptional and chromatin genes disrupted in autism; Nature. 2014 Nov 13;515 (7526): 209-15). 그러나, 유전자 표적의 과다는 ASD 연구 공동체가 ASD에 연루된 유전자가 일반적인 세포 및 발달 과정에서 수렴하는지 여부를 이해할 것의 필요성을 강조해 왔다..
점점 증가하는 ASD 감수성 유전자 수가 사실 제한된 수의 분자 경로로 수렴될 수 있다는 이론을 뒷받침하는 증거가 최근에 축적되었다. 이러한 성장하는 가정은, 시냅스 및 회로 형성을 매개하는 분자 경로가 또한 적응 및 선천 면역 반응의 조절 (Myka L. Estes ML, McAllister AK (2015), Nature Reviews Neuroscience 16, 469-486), 세포 증식, 생존 및 단백질 합성 (Subramanian M, Timmerman CK, Schwartz JL, Pham DL and Meffert MK (2015), Front. Neurosci. 9:313. Tang G. et al. (2014), Neuron. 83, 1131-1143)을 포함하는 다른 생리학적 과정에 관여하기 때문에 중요한 해독 기회를 제공한다.
특정 유전적 시그니처 (Bernier et al; Disruptive CHD8 mutations define a subtype of autism early in development; Cell 2014 Jul 17; 158 (2): 263-276.) 또는 행동 및 임상 내적 표현형 (Eapen V. and Clarke R.A.; Autism Spectrum Disorders: From genotypes to phenotypes; Front Hum Neurosci. 2014;8:914)을 이용함으로써 ASD 환자를 더 작고 보다 동질적인 하위그룹으로 계층화하려는 시도가 이전에 있었다. 그러나, 이러한 전략은 ASD의 유전적 및 표현형 이질성을 포함하는 어려움에 직면하고, 특정 신경생물학적 경로 기저 질환을 확인하는데 도움이 되지 않을 수 있다.
분자를 기반으로 한 분석은 ASD 환자를 분류하는 방법을 제공할 수 있다. 그러나, ASD의 본질적 복잡성, 이의 이질성 및 유전적 및 환경적 인과 인자의 복잡한 얽힘 때문에, 그러한 분석을 확립하기 위해 사용될 수 있는 ASD에 대한 특이적 바이오마커는 아직 동정되지 않았다. 더욱이, 이들의 특이성 때문에, 그러한 바이오마커는 ASD 환자의 큰 그룹을 포함할 수 없다. 그러나, 그러한 분석은 단기간에 유전형으로, 표현형으로 또는 치료 반응 사전-동정된 하위그룹의 특성 분석을 뒷받침할 수 있다.
따라서, 이들의 ASD 하위그룹의 기저 분자 기능장애를 해결하는 표적화된 약제학적 개입으로부터 이익을 얻을 수 있는 ASD의 특정한 아형을 가진 환자를 진단하기 위한 효율적이고 쉬운 방법이 필요하다.
해결하려는 객관적인 과제
따라서, 해결하려는 과제는 적절한 약리학적 요법을 제공하기 위해 다수의 기저 유전자 및/또는 분자 원인과 관련하여 뚜렷한 아형을 나타내는 ASD의 아형 환자를 효율적으로 동정하는 수단을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 ASD 표현형 1을 동정하기 위한 방법을 제공함으로써 이 과제를 해결하며, 상기 방법은:
ㆍ Nrf2-활성화제를 ASD 환자에게 투여하는 단계 및
ㆍ 상기 Nrf2-활성화제의 투여 후 상기 대상체가 음성 반응을 나타내는 경우, ASD 환자를 ASD 표현형 1 환자로 동정하는 단계를 포함하며,
여기서, 상기 대상체는 ASD로 사전 진단된 환자 또는 ASD의 임상 징후를 나타내는 대상체이다.
본 발명은 또한 ASD 표현형 1 환자의 진단에 사용하기 위한 Nrf2-활성화제를 제공하며, 여기서, 상기 Nrf2-활성화제는 대상체에게 투여되며, 상기 대상체는 ASD로 사전 진단된 환자 또는 ASD의 임상 징후를 나타내는 대상체이며, ASD 표현형 1 환자는 음성 반응으로 동정된다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 일 양상에서, 본 발명은 자폐 스펙트럼 장애 (ASD) 표현형 1 환자를 진단하거나 동정하기 위한 방법에 관한 것으로, 여기서, 상기 방법은:
ㆍ Nrf2-활성화제를 ASD 환자에게 투여하는 단계 및
ㆍ 상기 Nrf2-활성화제의 투여 후 대상체가 음성 반응을 나타내는 경우, ASD 환자를 ASD 표현형 1 환자로 동정하는 단계를 포함하며,
여기서, 상기 대상체는 ASD로 사전 진단된 환자 또는 ASD의 임상 징후를 나타내는 대상체이다.
마찬가지로, 본 발명은 자폐 스펙트럼 장애 (ASD) 표현형 1 환자를 동정하는데 사용하기 위한 Nrf2-활성화제에 관한 것으로, 여기서, 상기 Nrf2-활성화제는 대상체에게 투여되며, 상기 대상체는 ASD로 사전 진단된 환자 또는 ASD의 임상 징후를 나타내는 대상체이며, ASD 표현형 1 환자는 음성 반응으로 동정된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 ASD 표현형 1을 진단하는데 사용하기 위한 Nrf2-활성화제에 관한 것으로, 여기서, 상기 Nrf2-활성화제는 대상체에게 투여되며, 상기 대상체는 ASD로 사전 진단된 환자 또는 ASD의 임상 징후를 나타내는 대상체이며, 표현형 1 환자는 음성 반응으로 진단된다.
본원에 사용된 용어 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)는 사회적 의사소통 및 상호작용의 결함 및 제한적이고 반복적인 패턴의 행동, 관심사 또는 활동을 특징으로 하는 신경발달 장애의 계열을 포함하는 것으로 이해된다. 이하에서, 용어 "자폐 스펙트럼 장애", 자폐증" 및 "ASD"는 상호교환적으로 사용된다. 용어 "특발성 ASD"는 보고된 징후 및 증상을 유발하는 명확한 분자 또는 유전자 변화가 부재인 ASD를 지칭한다. 따라서, 특발성 ASD의 진단은, 주요 분자 및 자폐증의 유전적으로 알려진 원인이 제외되어야 하는 배제에 의한 진단이다.
본원에서, 용어 "ASD 표현형 1/2" 및 "표현형 1/2"은 상호교환적으로 사용된다. 용어 "환자"는 "ASD 환자"를 지칭하며, ASD를 갖는 것으로 진단된 인간뿐만 아니라, ASD를 갖는 것으로 의심되는 인간, 즉 ASD의 행동적 특성을 나타내고 ASD의 임상 징후를 나타내지만 아직 진단의 공식적인 검증을 받지 않은 대상체를 포함하도록 의도된다.
당업자는 환자가 ASD로 진단될 수 있는 방법을 잘 알고 있다. 예를 들어, 당업자는 문헌 ("American Psychiatric Association; Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) Fifth edition")에 설정된 기준을 따라 대상체에게 ASD 진단을 제공할 수 있다. 마찬가지로, ASD 환자는 DSM IV, ICD-9, ICD-10, DISCO, ADI-R, ADOS, CHAT를 포함하지만 이에 제한되지 않는 표준화 평가 도구에 따라 진단될 수 있었다.
다른 경우, 환자는 자폐 장애, 아스퍼거 장애, 또는 달리 분류되지 않는 전반적 발달 장애 (PDD-NOS)에 대한 잘-확립된 DSM-IV 진단을 받을 수 있다.
또한, 본 발명은 ASD의 임상 징후, 즉 이후 (following), 현재 또는 과거의 일 (history)에 의해 나타나는 바와 같이 다수의 상황에 걸쳐 사회적 의사소통 및 사회적 상호작용에서의 지속적 결함; 이후, 현재 또는 과거의 일에 의한 것 중 적어도 두 가지에 의해 나타나는 제한적이고 반복적인 패턴의 행동, 관심사 또는 활동; 초기 발병 시기에 나타나는 증상 (그러나, 사회적 요구가 제한된 능력을 초과하거나 그 이후의 삶에서 학습된 전략에 의해 가려질 때까지 완전히 나타나지 않을 수 있음)을 나타내는 대상체에 유용할 수 있으며; 증상은 사회적, 직업적, 또는 현재 기능의 다른 중요한 영역에서 임상적으로 유의한 장애를 유발하며; 이러한 장애는 지적 장애 (지적 발달 장애) 또는 전체 발달 지연으로 더 잘 설명되지 않는다.
ASD는 지적 및/또는 언어 장애를 동반하여 발생할 수도 동반 없이 발생할 수도 있다. 알려진 의학적 또는 유전적 병태 또는 환경적 인자 또는 다른 신경발달, 정신 또는 행동 장애와 관련이 있을 수 있다.
ASD는 사회적 의사소통 장애에 따라 그리고 제한적이고 반복적인 행동의 관점에서 분류될 수 있는 상이한 중증도 수준에서 발생할 수 있다. 중요하게는, 용어 ASD 표현형 1은 ASD의 특정 중증도 수준과 관련이 없다. 본 발명은 임의의 중증도 수준의 ASD를 앓고 있는 환자에게 적용될 수 있다.
메커니즘으로 구속되지 않으면서, ASD 환자는 스트레스 반응에 관여하는 생체 분자 경로의 발현의 상향조절, 하향조절 또는 정상적인 수준을 나타내는지 여부에 따라 특성화될 수 있는 것으로 여겨진다. 각각의 개체에서 이들 경로의 발현 수준이 변경되는지 여부와 방법에 따라, 각각의 경로를 상향조절하는 것으로 알려진 Nrf2-활성화제를 사용하여 ASD 환자에게 챌린지하는 것은 ASD 증상을 개선하거나 악화시킬 것이다.
본원에서 Nrf2-활성화제는 인간에서 NFE2L2 유전자에 의해 암호화된 핵 인자 (적혈구-유래된 2)-유사 2 (NFE2L2)로도 알려진 전사 인자 Nrf2의 발현을 상향조절하는 임의의 물질로 정의된다. 동시에, 용어 "Nrf2-활성화제"는 또한 Nrf2의 분해를 억제하거나 달리 Nrf2의 활성을 향상시키는 물질을 포함한다.
당업자는 Nrf2-활성화제로서 사용될 수 있는 다양한 물질 부류를 잘 알고 있다. 이들은 활성 산소 종 (ROS) 수준을 증가시키는 물질; Keap1 또는 Nrf2에 직접 결합하여 Nrf2와 Keap1 사이의 상호작용을 방해하고 따라서 Nrf2의 핵 축적 및 활성화를 유도하는 분자; 글루타티온 퍼옥시다제-1 모방체; 셀레노-유기 항산화제; ARE 및 Nrf2의 결합 조절을 통해 항산화 유전자의 발현을 증가시키는 분자; 스트레스를 극복하기 위해 Nrf2 핵 전위를 향상시키고 Nrf2-의존적 항산화 반응을 활성화시키는 분자 (예를 들어, 신남 알데하이드); Nrf2의 활성화 및 하류 단계 II 효소 (예를 들어, 플로보노이드)의 유도를 통해 ROS 수준을 감소시키는 분자; 미토콘드리아 산화 스트레스 유도를 통해 Nrf2를 안정화시키고 Nrf2 활성화를 유도하는 분자 (예를 들어, 3급 부틸하이드로퀴논)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일 구현예에서, Nrf2-활성화제는 이소티오시아네이트 (예를 들어, 설포라판); 폴리페놀 분자 (예를 들어, 커큐민); 폴리페놀 피토알렉신, 특히 스틸벤 유도체 (예를 들어, 레스베라트롤); α-메틸 신남 알데하이드; 플라보노이드 (예를 들어, 크리신, 아스피겐, 루테올린); 피라진 (예를 들어, 올티프라즈); 부틸화 하이드록시아니솔, 구체적으로 3급 부틸하이드로퀴논; 디메틸 푸마레이트; 모노메틸 푸마레이트; 글루타티온; 벤조셀레나졸 (예를 들어, 엡셀렌)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, Nrf2-활성화제는 설포라판일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따라 사용하기 위한 설포라판은 적어도 1일 동안 적어도 2 μmol/kg의 투여량 수준으로 투여된다. 바람직한 구현예에서, 설포라판은 1일당 2 μmol/kg 내지 5 μmol/kg, 바람직하게는 4 μmol/kg의 투여량 수준으로 투여된다.
설포라판 (1-이소티오시아네이토-4R-(메틸설피닐)부탄)은 브로콜리로부터 유래된 이소티오시아네이트이다. 이의 치료 잠재력은, 호기성 세포가 산화 스트레스, 염증, DNA-손상 친전자체, 및 방사선에 대해 그들 자신을 보호하는 메카니즘을 제어하는 전사적으로 상향조절되는 유전자에서의 이의 강력한 활성에 기초한다. 설포라판은 식물, 예컨대 브로콜리 새싹으로부터 추출될 수 있지만, 화학적 합성에 의해 생성될 수도 있다. 설포라판은 식이 파이토케미컬 (dietary phytochemical)로, 십자화과 식물이 풍부한 식이 요법에서 널리 소비되는 전구체 글루코시놀레이트 글루코라파닌으로부터 유래된다. 따라서, 설포라판은 음식, 식이 보조제 또는 약물 고려 대상으로 적합하다. 설포라판은 독성이 낮은 것으로 간주되며, 인간에게 설포라판을 투여하는 것이 충분히 허용된다 (Singh K et al., PNAS October, 2014; 111(43); 15550-15555).
예로서, 설포라판은 ASD에 대한 치료법으로 제안되었다 (WO 2013/067040). 그러나, 본 발명자들은 놀랍게도 설포라판은 선택된 환자 코호트에서 ADI-R, SRS 및 GGI-S/CGI-I를 통해 측정된 질환 중증도를 감소시키는데 효과적이지 않다는 것을 발견하였으며, 이는 기저 유전자 변화 및 관련된 대사학적 프로파일에서의 차이를 나타낸다. 따라서, 본 발명자들은 치료 계층화 및 최적화를 허용하는 일반적인 유전자 변화를 갖는 환자의 하위세트를 동정하기 위해 Nrf2-활성화제의 투여에 의해 환자 챌린지시에 기초한 본 발명의 동정 시험을 개발하였다.
또 다른 구현예에서, Nrf2-활성화제는 설포라판 유사체일 수 있다. 이들은 6-이소티오시아네이토-2-헥사논, 엑소-2-아세틸-6-이소티오시아네이토노르보난, 엑소-2-이소티오시아네이토-6-메틸설포닐노르보난, 6-이소티오시아네이토-2-헥산올, 1-이소티오시아네이토-4-디메틸포스포닐부탄, 엑소-2-(1'-하이드록시에틸)-5-이소티오시아네이토노르보난, 엑소-2-아세틸-5-이소티오시아네이토노르보난, 1-이소티오시아네이토-5-메틸설포닐펜탄, 시스-3-(메틸설포닐)-사이클로헥실메틸이소티오시아네이트 및 트랜스-3-(메틸설포닐)사이클로헥실-메틸이소티오시아네이트를 포함한다.
또 다른 구현예에서, Nrf2-활성화제는 설포라판, 이소티오시안산, 바르독솔론 메틸 및 푸마르산 에스테르, 5-(2,2-디페룰로일에텐-1-일) 탈리도마이드, 페룰산, 레스베라트롤, (+)-알파-비니페린, 팔리돌, 암펠롭신 B, 쿼드란굴라린 A, 크리신, 크리신 5,7-디메틸 에테르, 6,8-디-(3,3-디메틸알릴), 크리신, 6-(3,3-디메틸알릴) 크리신, 6-게라닐크리신, 8-게라닐크리신, 8-(3,3-디메틸알릴) 크리신, 아스피겐, 루테올린, 6-C-알파-L-아라비노피라노실-8-C-베타-D-글루코실루테올린, 6-하이드록시루테올린 7-O-라미나리비오사이드, 6-하이드록시루테올린, 루세닌-2, 루테올린 7-O-베타-D글루코시드, 루테올린 7-O-네오헤스페리도사이드, 루테올린-7-O-알파-L-람노시드, 이소오리엔틴, 카를리노사이드, 7-O-[베타-D-아라비노피라노실-(1->6)-베타-D-글루코실]루테올린, 루테올린 O글루쿠로노사이드, 오리엔틴, 4',5,7-트리하이드록시-3'-메톡시플라본, 5,3'-디-O-메틸루테올린, 6-C-[2'-O-알파-L-람노피라노실-(1''->2')]-알파-L-아라비노피라노실루테올린, 하이포레틴, 루테올린 6-C-[베타-D-글루코실-(1->2)-알파-L-아라비노사이드], 카시아옥시덴탈린 (cassiaoccidentalin) B, 6-메톡시루테올린 7-알파-L-람노시드, 루테올린 7-O-(6-O-말로닐-베타-D-글루코사이드), 디오스메틴, 루테올린-4'-O-베타-D-글루코피라노사이드, 6-C-[2-O-알파-L-람노피라노실-(1''->2')]-베타-D-크실로피라노실루테올린, 메이신, 올티프라즈, 디메틸 푸마레이트, 푸마르산, 모노메틸 푸마레이트, 글루타티온, S-설파닐글루타티온, S-(2,4-디니트로페닐)글루타티온, S-(2-하이드록시에틸)글루타티온, 피토킬라틴, 에옥신 C4, S-아실글루타티온, 글루타티온 유도체, 엡셀렌, α-메틸 신남 알데하이드 및 2-3급-부틸하이드로퀴논으로부터 선택된 임의의 것일 수 있다.
Nrf2-활성화제는 단독으로 또는 다른 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면, ASD 표현형 1 환자는 Nrf2-활성화제의 투여에 대한 음성 반응에 의해 동정되고 특성 분석된다.
음성 반응은 ASD 핵심 및 보조 증상의 악화를 포함할 수 있다. ASD 핵심 증상은 사회적-상호작용의 어려움, 의사소통 문제 및 반복적인 행동에 관여하는 경향을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. ASD 보조 증상은 지적 장애, 학습 장애, 비뇨생식기 기능 장애 (즉, 배뇨 시작에 대한 장애), 설사 에피소드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
음성 반응은 일시적일 수 있다.
음성 반응은 또한 사회적 반응성 척도 (SRS)에 의해 측정된 기존의 질적 및 양적 의사소통 및 사회적 결함의 악화뿐만 아니라 비-준수/파괴적 행동, 반복적 행동 및 제한된 관심사 (ADI-R, ABC (문제 행동 체크리스트)-ABC 특정 하위척도 (즉 ABC-I)에 의해 측정됨)에서의 증가를 포함할 수 있다.
특히, ASD 표현형 1 환자는 눈 맞춤에 반응하고 확립하기 위한 증가된 지연시간 (latency) 또는 불가능, 비슷한 맥락적 환경에서 주어진 시간 간격 내에서 언어 (verbal) 시작의 평균 수에 의해 측정된 감소된 말하기의 시작, 언어 시작에 대한 증가된 반응 지연시간, 다중 단계 업무를 계획하고 구현하기 위한 감소된 능력을 포함하는 행정 기능 감소, 행동 순응도 감소, 증가된 과민성 (즉, ABC 과민성 하위척도), 감각 자극에 대한 고조된 민감성, 단기 기억 유지 감소 및 특유의 행동 및 자세의 강도의 현저한 증가 또는 악화를 특징으로 하지만 이에 제한되지 않는 사회적 반응성의 감소를 나타낼 수 있다. 음성 반응은 또한 다음과 같은 표준화 시험에서 점수의 음의 변동을 포함하거나 이로 구성될 수 있다:
자폐증 진단 인터뷰-개정판 (ADI-R)은 표준화된 반구조화 임상의가 주도한 부모 인터뷰이다. ADI-R은 초기 발병, 언어/의사소통, 상호간의 사회적 상호작용, 및 제한적이고 반복적인 행동 및 관심사에 중점을 둔 93개 항목을 포함한다 (ADI-R; Rutter et al. 2003). 네 가지의 상이한 모듈로 나뉜다.
문제 행동 체크리스트 (ABC)는 다양한 환경에서 어린이와 성인의 문제 행동을 평가하고 분류하기 위해 사용되는 증상 평가 체크리스트이다. ABC는 5개의 하위척도로 해석되는 58개 항목을 포함한다: (1) 과민성, (2) 무기력/사회적 위축, (3) 상동 행동 (stereotypic behavior), (4) 과잉행동/지시 불이행 (noncompliance), 및 (5) 부적절한 말하기. 음성 변화는 향상을 의미하고 양성 변화는 악화를 의미한다. 양성 또는 음성 반응을 결정하기 위한 값은 본 발명에 따른 Nrf2-활성제의 투여 후 기준선으로부터 3 내지 5일 까지의 변화이다.
사회적 반응성 척도 (SRS). 65개 항목 SRS는 자폐증의 핵심 증상에 대한 표준화 척도이다. 각 항목은 4-점 리커트 척도 (Likert scale)로 점수가 매겨진다. 각 개별 항목의 점수를 합산하여 총 원점수를 생성한다. 총 점수 결과는 다음과 같다:
ㆍ 0-62: 정상 한계 내
ㆍ 63-79: 약한 장애 범위
ㆍ 80-108: 중등도 장애 범위
ㆍ 109-149: 심각한 장애 범위
양성 또는 음성 반응을 결정하기 위한 값은 본 발명에 따른 Nrf2-활성화제의 투여 후 기준선으로부터 3 내지 5일 까지의 변화이다. 총 점수는 0-149의 범위이다. 음성 변화는 향상을 의미하고 양성 변화는 악화를 의미한다.
전반적 임상 인상 중증도 척도 (CGI-S: Clinical Global Impression Severity Scale): CGI-S는, 임상의의 과거 경험을 동일한 진단을 받은 환자와 비교하여 평가 시점에서 환자의 질병의 심각성을 임상의가 평가하도록 요구하는 7-점 척도이다. 총 임상 경험을 고려하여, 환자는 평가 시점에서 정신 질환의 중증도에 대해 평가된다:
ㆍ 1: 전혀 아프지 않은, 정상
ㆍ 2: 정신적으로 아픈 경계선
ㆍ 3: 약간 아픈
ㆍ 4: 중간 정도 아픈
ㆍ 5: 현저하게 아픈
ㆍ 6: 심하게 아픈
ㆍ 7: 극도로 아픈
양성 또는 음성 반응을 결정하기 위한 값은 본 발명에 따른 Nrf2-활성화제의 투여 후 기준선으로부터 3 내지 5일 까지의 변화이다. 총 점수는 1 내지 7의 범위이다. 음성 변화는 향상을 의미하고 양성 변화는 악화를 의미한다.
전반적 임상 인상 중증도 척도 (CGI-I): CGI-I는 전반적 임상 인상 - 중증도 척도 (CGI-S)로부터의 점수를 사용하여 부모 대상 문제 (부모가 보고한 바와 같이, 스크리닝에서 아동의 가장 시급한 두 가지 문제)의 전반적인 변화에 대한 7-점 척도 측정치이다. 점수 범위는 다음과 같다:
ㆍ 1: 매우 크게 향상됨.
ㆍ 2: 크게 향상됨.
ㆍ 3: 최소로 향상됨.
ㆍ 4: 변화 없음.
ㆍ 5: 최소한으로 악화됨.
ㆍ 6: 크게 악화됨.
ㆍ 7: 매우 크게 악화됨.
양성 또는 음성 반응을 결정하기 위한 값은 본 발명에 따른 Nrf2-활성화제의 투여 후 기준선으로부터 3 내지 5일 까지의 변화이다. 총 점수는 1 내지 7의 범위이다. 음성 변화는 향상을 의미하고 양성 변화는 악화를 의미한다.
자폐증 진단 관찰 스케줄 (ADOS): ADOS는 자폐 스펙트럼 장애의 최적-표준 (gold-standard) 평가로 간주되는 의사소통 및 사회적 상호작용에 대한 반-구조화된 표준화 평가이다. 이는 두 가지 특정 도메인 (사회적 영향 도메인 및 제한적이고 반복적인 25개 행동 도메인)에서의 장애를 평가함으로써 자폐증을 진단하고 환자의 ASD 중증도 수준을 결정하기 위해 실시된다. 상이한 모듈은 환자의 연령과 특성에 따라 사용되며:
ㆍ 모듈 1: 구 (phrase) 말하기가 거의 없거나 전혀 없는 아동.
ㆍ 모듈 2: 구 말하기를 사용하지만 유창하게 말하지 않는 대상체.
ㆍ 모듈 3: 언어가 유창한 젊은 대상체.
ㆍ 모듈 4: 언어가 유창한 청소년 및 성인.
사회적/의사소통 결함의 핵심인 자질과 행동에 대한 전문가의 임상적 판단을 포함한다. 음성 변화는 향상을 의미하고 양성 변화는 악화를 의미한다. ADOS 스코어링 알고리즘은 단일 10점 척도인 ADOS-CSS (교정된 중증도 점수)에서 교정된 2개의 원 (raw) 도메인 점수로 구성된다.
ADOS-CSS에서 6 내지 10의 점수를 받은 개체는 "자폐증"으로 분류되고, CSS가 4 내지 5인 개체의 경우 "ASD"이고 CSS가 1 내지 3인 개체의 경우 "비스펙트럼"에 이른다. 양성 또는 음성 반응을 결정하기 위한 값은 본 발명에 따른 Nrf2-활성화제의 투여 후 기준선으로부터 3 내지 5일 까지의 변화이다.
아동 자폐증 평가 척도 (CARS), (CARS; Schopler et al. 1980, 1988). CARS는 자폐증과 관련된 행동을 평가하는 14개의 도메인으로 구성되며, 이때 15번째 도메인은 자폐증에 대한 일반적인 인상을 평가한다. 각 도메인은 1 내지 4 범위의 점수가 매겨진다: 높은 점수는 높은 수준의 장애와 관련이 있다. 총 점수는 최저 15에서 최고 60에 이를 수 있다; 30 미만의 점수는 개체가 비-자폐증 범위에 있음을 나타내고, 30 내지 36.5의 점수는 경증 내지 중등도의 자폐증을 나타내고, 37 내지 60의 점수는 중증 자폐증을 나타낸다 (Schopler et al. 1988).
ASD 증상의 변화를 측정하는 다른 수단은 다음을 포함한다: 각 자발적 발화에서 단어 또는 형태소의 수로 정의된 평균 발화 길이 (MLU: mean length of utterance). 이 척도는 어린 아동의 언어 습득에 대한 가장 강력한 지수 중 하나이다. MLU는 어린 아동의 언어 장애를 진단하는데 사용되며, 종종 아동의 연령 수준에 대한 평균보다 낮은 1 표준 편차 이상의 MLU 수준으로 정의된다. 또한, ASD의 핵심 증상으로서 지적 기능은 바인랜드 적응 행동 척도 II (VABS-II: Vineland Adaptive Behavior Scale II)를 통해 측정될 수 있으며, 여기서, 점수 상승은 향상, 즉 양성 반응을 나타낸다. 음성 반응은 또한 다음을 포함하여 ASD의 핵심 또는 보조 증상을 측정하는 하나 이상의 지표에서의 음성 변화를 포함할 수 있다: 사회적 자극 대 대상체에서 관심사의 수준을 나타내는 컴퓨터 모니터링 눈 추적 또는 보고된 관찰자의 변화, 사회적 상호작용에 대한 참여와 반응성, 언어 및 비언어 의사소통 능력, 반복적인 행동의 발생, 지적 기능의 수준, 주의 측정, 운동 조정의 질, 수면의 질 및 의학적 동반 질환의 증상 (예를 들어, 위장 증상)의 강도.
예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 음성 반응은 ADI-R ABC, ABC-I, SRS, CARS 또는 ADOS 점수 중 어느 것에서 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 가역적 증가에 의해 동정될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 음성 반응은 이들 척도에서 총 점수의 적어도 10% 증가 또는 CGI-I 척도에서 평가한 "최소로 악화" (5) 및 바람직하게는 "크게 악화" (6) 또는 "매우 크게 악화" (7)에 상응하는 임의의 증가를 포함한다.
본 발명에 따르면, ASD 표현형 2 환자는 Nrf2-활성화제의 투여에 대한 양성 반응에 의해 동정되고 특성 분석된다.
Nrf2-활성화제 투여 중단 후 모든 효과는 즉시 (즉, 24시간 내지 10일 이내) 역전된다.
상기 언급된 시험 및 파라미터 이외에, 당업자는 ASD 환자에서 특정 치료에 대한 음성 반응을 동정하기 위한 다른 시험 및 방법을 잘 알고 있다.
본 발명의 일 양상에서, Nrf2-활성화제는 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일 또는 적어도 5일 동안 투여될 수 있다. 바람직한 구현예에서, Nrf2-활성화제는 1 내지 7일 동안, 보다 바람직하게는 1 내지 5일 동안, 보다 더 바람직하게는 5일 동안 투여될 수 있다. Nrf2-활성화제는 또한 정확히 1일, 2일, 3일, 4일 또는 5일 동안 투여될 수 있다. 시험 절차를 표준화하기 위해 결정된 일수 동안 투여하는 것이 필요하다. 투여 시간이 짧은 경우, 이들은 실제로 표현형 1 또는 2 환자이지만 환자는 전혀 어떠한 반응도 보이지 않을 수 있다. 장기간 동안 투여를 계속하는 경우, 표현형 1 환자에 대한 부작용이 더 증가할 것이다.
본 발명에 따르면, Nrf2-활성화제는 환자에게 신속하게 효과를 유도하기 위해 식이 투입보다 높은 투여량으로 사용될 수 있다. 예를 들어, Nrf2-활성화제는 적어도 2 μmol/kg의 투여량 수준으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, Nrf2-활성화제는 2 내지 5 μmol/kg의 투여량 수준으로 투여될 수 있다. 가장 바람직하게는, Nrf2-활성화제는 4 μmol/kg의 투여량 수준으로 투여될 수 있다.
당업자는 Nrf2-활성화제를 투여하는 방식 및 방법을 알고 있다. 예를 들어, Nrf2-활성화제는 경구, 비강 또는 비경구로 투여될 수 있다. 바람직한 구현예에서, Nrf2-활성화제는 경구로 투여될 수 있다.
원하는 투여량 수준을 달성하기 위해, Nrf2-활성화제는 1일 1회 또는 1일 수회 투여될 수 있다. 바람직한 구현예에서, Nrf2-활성화제는 1일 3회 투여된다. 다른 구현예에서, Nrf2-활성화제는 1일 2회 투여된다. 또 다른 구현예에서, Nrf2-활성화제는 1일 1회 투여된다.
실시예
실시예 1
재료 및 방법
모든 환자는 ADI-R 또는 ADOS-2 점수에 의해 뒷받침되는 DSM-IV 또는 DSM-5 기준에 따라 이전에 ASD의 진단을 받았다. 연령, 성별, 또는 민족에 대한 배제 기준은 고려되지 않았지만, 혼동스러운 인자를 피하기 위해 비-증후군성 또는 단독 ASD가 존재하는 경우만 연구에 포함되었다.
특발성 ASD를 가진 개체는 다음에 나타난 바와 같이 표현형 1로 분류되었다:
ㆍ 적어도 1개의 의무적인 기준:
o 생후 첫 24개월 동안 평균 머리 둘레 (HC) 및/또는 공식적 대두증 (HC> 일반 집단의 97%)보다 큰 적어도 1의 표준 편차를 특징으로 하는 대조군 집단에 비해 확장된 머리 크기 및/또는
o 전염성 사건의 기간에 의해 강력해진 핵심 자폐증 증상의 주기적 악화, 유치 손실, 외상후 손상, 내인성 및 외인성 온도 변화 및
ㆍ 다음 20개의 특성 중 적어도 2개, 가장 바람직하게는 적어도 3개:
o 대조군 집단에 비해 촉진된 모발 및 손톱 성장
o 동일한 민족의 개체에 비해 피부와 눈이 밝은 색을 나타내는 증가된 경향
o 동일한 민족의 대조군 대상체보다 실질적으로 더 긴 속눈썹
o 특히 환자의 등에 나타나는, 저색소침착된 피부의 적어도 5개의 비연속적 영역
o 전염성 사건의 기간 동안 부종의 징후, 유치 손실, 외상후 손상, 또는 체온을 변화시키는 내인성 및 외인성 인자; 보다 구체적으로, 안와주위 및 이마 영역에 위치한 안면 부종
o 전형적으로 동일한 연령 및 민족의 발병 개체와 비교하여 감마-글루타밀 트랜스펩티다제 (GGT)의 증가된 혈중 농도
o 선천성 비뇨생식기 기형 및/또는 배뇨 시작에 대한 기능 장애
o 슬개골의 발육부전
o 구체적으로 5세 이전의 빈번한 설사 에피소드
o 빈번한 이명 에피소드
o 뇌량의 얇아짐 또는 부재
o 특히 골수종 및 급성 전골수성 백혈병으로 제한되지 않는, 혈액학적 악성종양에 대한 양성 가족력
o 류마티스 관절염에 대한 양성 가족력, 즉 두 세대 연속으로 적어도 2명이 영향을 받은 일차 친척
o 아세틸-살리실산 또는 이의 유도체에 대한 반응에서 부작용
o 일측 또는 양측의 홍채 결손증
o 특히 아기, 유아 및 어린 아동의 수면 다한증 (유아기 및 유년기 동안 현저히 증가된 도한 - 시트와 베갯잇 교체가 필요하다고 친척들이 종종 보고함)
o 증가된 Th1/Th2 비율 (즉, 증가된 수준의 인터류킨 1 베타, 인터류킨 6, TNF-알파, 인터페론 감마)
o 선천성 부 비장 또는 이중 비장
o 유미조 (cisterna chyli)의 선천적 부재
o 임신 동안 바이러스 또는 세균 감염을 겪은 보고된 어머니 병력 및/또는 임신 동안 생물학적으로 확인된 모계 면역 활성화
결과
그린우드 유전 센터 (Greenwood Genetic Center) (GGC, SC, USA) 데이터베이스에서 완전한 임상 데이터를 가진 313명의 ASD 환자의 코호트가 고려되었다.
GGC 데이터베이스에서 이들 313명의 ASD 환자 중, 90명 (28.8%)은 숙련된 의사에 의해 생후 첫 24개월에 취해진 머리 둘레에 대한 적어도 2개의 잘 문서화된 측정치를 가지고 있었다. 이들 90명 환자 중, 47명 (52.2%)이 적어도 1차 기준 (즉, 머리 둘레)과 일치했다.
HC>75의 47명 환자의 가족은 전화로 접촉하여 ASD 표현형 1에 대한 두 번째 필수 기준의 존재에 대해 문의하였다. GGC는 47명 환자 중 5명 (10.6%)의 가족과의 접촉에 실패했다. 추가 임상 정보를 수집할 수 있는 나머지 42명 환자 중, 21명 (50%)이 ASD 표현형 기준을 만족했다. 전체적으로, 추적할 수 없었던 5건을 제외하고 85명 환자 중 21명 (24.7%)이 ASD 표현형 1에 대한 기준에 부합하고 3 내지 8개의 2차 특성이 나타냈다.
실시예 2
재료 및 방법
실시예 1에서 동정된 21명 ASD 표현형 1 환자 중 15명이 시험관내 분석을 위해 고려되었다. 20명 ASD 환자가 실시예 1에서 언급된 기준과 일치하지 않는다면 비-표현형 1로 선택되었다. 20개 대조군은 신경행동 장애의 징후 또는 증상이 검출되지 않은 개체로 동정되었고, 따라서 전형적으로 발병 개체 (TD)로 간주되었다.
시험관내 실험을 위해 선택된 표현형 1 코흐트 (Ph1)는 2-17세 (평균 7.7세)의 연령 범위를 갖는 14명의 남성과 1명의 여성 (비율 14:1)으로 구성되었다. 비교를 위해, 비-표현형 1 (비-ph1) 코호트는 2-20세 (평균 5.25세)의 연령 범위를 갖는 19명 남성과 1명의 여성 (비율 19:1)으로 구성되는 반면, TD 코호트는 샘플 수집시 3 내지 8세 (평균 5.1세) 연령 범위를 갖는 15명의 남성과 5명의 여성 (3:1 비율)으로 구성되었다.
모든 대상체로부터, 혈액 샘플을 수집하고, 림프모세포 세포주를 생성하였다. 간단히, 혈액 세포가 대사적으로 활성을 유지하는 것을 보장하기 위해, 정맥 천자를 통해 혈액 샘플을 수집하기 위해 항응고제 시트레이트 덱스트로스 (ACD)를 함유하는 튜브가 사용되었다. 튜브를 실온에서 유지시키고 24시간 내에 처리하였다.
세포주는 엡스타인-바르 바이러스를 사용하여 혈액 샘플로부터 림프구의 불멸화에 의해 수득되었다. 림프모세포 세포주를 애틀랜타 바이올로지컬 (Atlanta Biological) (Lawrenceville, GA, USA)로부터의 75 mL 태아 소 혈청 및 시그마 알드리치 (Sigma-Aldrich) (St. Louis, MO, USA)로부터의 5 mL L-글루타민 및 5 mL 항생제/항진균제와 함께 Sigma RPMI-1640에서 수확하였다.
세포의 에너지 생성은 상업적으로 입수 가능한 표현형 포유동물 마이크로어레이 (Phenotype Mammalian MicroArrays) (PM-Ms, Biolog, Hayward, CA, USA)를 사용하여 측정되었다.
각 웰의 화합물은 세포 현탁액에 첨가된 에너지 공급원 (α-D-글루코스)의 이용에 영향을 미치는 유일한 에너지 공급원 또는 대사 이펙터로서 세포에 의해 사용되도록 디자인되었다. 웰당 NADH의 생성은 비색 산화환원 염료 화학물질을 사용하여 모니터링하였다 (Bochner et al. Assay of the multiple energy-producing pathways of mammalian cells. PLoS One 2011, 6(3):e18147). 플레이팅 전에, BioRad 세포 계수기 및 트리판 블루 염료를 이용하여 세포 생존력 및 수를 평가하였다. 플레이팅에 필요한 생 세포의 농도는 4x105 세포/mL였으며, 이는 50 μL의 용적에서 웰당 20,000개 세포에 상응한다. 생존력이 55% 이상인 세포주만이 실험에 이용되었고, 형질전환된 세포의 연장된 세포 배양으로 인한 아티팩트 (artifact) 및 편향을 최소화하기 위해, 이들이 15 계대에 도달한 경우, LCL은 이용되지 않았다. 변형된 Biolog IF-M1 배지를 사용하여 세포를 5% CO2 중에서 37℃에서 48시간 동안 항온처리하였다.
Biolog IF-M1 배지는 플레이트 PM-M1 내지 M4의 경우, 다음을 100 mL의 Biolog IF-M1: 1.1 mL의 100x 페니실린/스트렙토마이신 용액, 0.16 mL의 200 mM 글루타민 (최종 농도 0.3 mM), 및 5.3 mL의 태아 소 혈청 (FBS, 최종 농도 5%)에 첨가하여 변형시켰다. 플레이트 PM-M5 내지 M8의 경우, 5.5 mM α-D-글루코스가 FBS 대신에 첨가될 것이다.
48-시간 항온처리 동안, 세포가 갖는 유일한 에너지 공급원은 웰에서 화학물질이었다. 이러한 최초의 항온처리 후에, Biolog Redox Dye Mix MB를 첨가하고 (10 μL/웰), 플레이트를 동일한 조건하에 추가 24시간 동안 항온처리하였다. 세포가 에너지 공급원을 대사함에 따라, 배지 중의 테트라졸륨 염료가 감소되어, 생성된 NADH의 양에 따라 자주색이 생성되었다.
실험의 마지막 24시간 동안, 플레이트를 Omnilog 시스템에서 항온처리하여 15분마다 광학 밀도 판독치를 수집하여 각 웰에 대해 96개의 데이터-포인트를 생성하였다. 상기 시스템은 또한 각 웰에서 대사 반응 및 외삽 파라미터, 예컨대 기울기, 최고점, 종점, 곡선 아래 면적 (AUC) 및 지연에 대한 동역학적 곡선을 정밀화하였다.
24시간 항온처리 종료시에, 플레이트는 590 및 750 nm에서 판독치를 갖는 마이크로플레이트 리더를 이용하여 분석되었다. 첫 번째 값 (A590)은 산화환원 염료의 최고 흡광도 피크를 나타내고, 두 번째 값 (A750)은 배경 소음의 측정치를 나타낸다. 웰당 상대 흡광도 (A590-750)가 계산되었다.
결과
표현형 1 세포에서 대사 결과는 뚜렷한 프로파일을 보여주었고, 이들 샘플에서 검출된 분자 비정상은 ASD 표현형 1에서 예상되는 Nrf2 및 Nrf2 신호전달 경로의 활성화 그리고 궁극적으로 표현형 1에서 예상되는 비정상과 일치하였다.
표현형 1 세포에서 증가된 항산화 활성의 명백한 증거가 표 1에 제공되어 있다: 세포가 고 에너지 생산을 촉진하는 대사 이펙터에 노출될 때마다 (그래픽의 Y 축에서 곡선 아래 면적 (AUC)) 비-표현형 1 및 대조군 세포는 높은 NADH 수준을 생성하는 반면, 표현형 1 세포는 낮은 범위의 NADH 생산에서 일정한 프로파일을 유지하였다.
기준선 수준보다 더 많은 에너지를 생성하기 위해, 인간 세포는 대부분 미토콘드리아에서 발생하고 종종 부산물로서 활성 산소 종 (ROS)을 생성하는 산화 반응에 기초한 호기성 대사 속도를 증가시켜야 필요가 있다. 세포 항산화 활성은 구성적 활성화된 Nrf2 신호전달 경로 때문에 표현형 1 세포에서 증가된다. Nrf2는 항산화 및 해독 유전자, 예컨대 GST (글루타티온-S-트랜스퍼라제), NQO1 (NAD(P)H:퀴논 옥시도리덕타제 1), HO-1 (힘 옥시게나제 1), GCS (글루타메이트-시스테인 리가제 촉매 서브유닛), 및 자유 라디칼 스캐빈저를 암호화하는 유전자, 예컨대 수퍼옥사이드 디스뮤타제 1 (SOD1) 및 카탈라제의 배터리를 활성화시킨다 (Dreger et al., Nrf2-dependent upregulation of antioxidative enzymes: a novel pathway for proteasome inhibitor-mediated cardioprotection. Cardiovasc Res, 2009. 83(2): p. 354-61; Higgins et al., Transcription factor Nrf2 mediates an adaptive response to sulforaphane that protects fibroblasts in vitro against the cytotoxic effects of electrophiles, peroxides and redox-cycling agents. Toxicol Appl Pharmacol, 2009. 237(3): p. 267-80; Shin et al. Role of the Nrf2-ARE pathway in liver diseases. Oxid Med Cell Longev, 2013. 2013: p. 763257). 따라서, Nrf2 항산화 활성의 주요 영향은 ROS 및 미토콘드리아 호기성 대사에 있다. Nrf2는 산화 반응의 억제를 촉진하여 미토콘드리아 호기성 대사에 의한 에너지 생성을 감소시키고 이는 우리의 대사 분석에서 관찰된 표현형 1에 의해 생성된 낮은 수준의 NADH에 반영된다.
PI3K-AKT-mTOR 경로는 Nrf2 신호전달 경로에 의해 조절된다. 도 1 (곡선 값 아래 면적, AUC에 대해) 및 표 1 (종점 흡광도 값에 대해)은, 세포가 림프구 막에서 발현된 수용체 티로신 키나제 (TRK)에 결합함으로써 PI3K-Akt-mTOR을 선택적으로 표적화하는 2개의 성장 인자, FGF-1 또는 hGH에 노출되었을 때, TD 및 비-표현형 1 세포와 비교하여 ASD 표현형 1 세포에서 NADH의 현저하게 감소된 생산을 나타내었다. 반대로, 세포가 LCL에서 PI3K-AKT-mTOR 경로를 덜 구체적으로 표적으로 하는 성장 인자, 예컨대 인슐린-유사 성장 인자 1 (IGF-I) 및 플레이트-유래 성장 인자 AB (PDGF-AB)에 노출되었을 때 유의한 차이가 검출되지 않았다.
Nrf2는 NF-κB에 대한 자극 효과를 발휘하여 Th1 사이토카인의 생성을 향상시킴으로써 염증 촉진 프로파일을 유도한다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 표현형 1 세포는 Th1 사이토카인, 예컨대 IL-1β 및 IL-6에 노출될 때 Th2 사이토카인, 예컨대 IL-2 및 IL-8에 노출될 때, 다른 세포보다 유의하게 낮은 수준의 NADH를 생성한다. 세포가 Th1 사이토카인 IFN-γ 및 TNF-α에 노출되었을 때 PM-M8 플레이트에서 유사한 경향에 주목하였다.
이들 결과 모두는 ASD 비-표현형 1 환자와 비교할 때 ASD 표현형 1에 특이적인 대사 프로파일을 입증한다. 이 대사체 지문분석 (metabolic fingerprint)은 특이적 ASD 표현형 1의 존재를 입증한다.
표 1. 표현형 1과 대조군 샘플 사이의 상이한 NADH 수준을 보여주는 웰의 일부 목록.
실시예 3
특발성 ASD를 가진 개체는 다음에 나타난 바와 같이 표현형 1로 분류되었다:
ㆍ 적어도 1개의 의무적인 기준:
o 생후 첫 24개월 동안 평균 머리 둘레 (HC) 및/또는 공식적 대두증 (HC> 일반 집단의 97%)보다 큰 적어도 1의 표준 편차를 특징으로 하는 대조군 집단에 비해 확장된 머리 크기 및/또는
o 전염성 사건의 기간에 의해 강력해진 핵심 자폐증 증상의 주기적 악화, 유치 손실, 외상후 손상, 내인성 및 외인성 온도 변화 및
ㆍ 다음 20개의 특성 중 적어도 2개, 가장 바람직하게는 적어도 3개:
o 대조군 집단에 비해 촉진된 모발 및 손톱 성장
o 동일한 민족의 개체에 비해 피부와 눈이 밝은 색을 나타내는 증가된 경향
o 동일한 민족의 대조군 대상체보다 실질적으로 더 긴 속눈썹
o 특히 환자의 등에 나타나는, 저색소침착된 피부의 적어도 5개의 비연속적 영역
o 전염성 사건의 기간 동안 부종의 징후, 유치 손실, 외상후 손상, 또는 체온을 변화시키는 내인성 및 외인성 인자; 보다 구체적으로, 안와주위 및 이마 영역에 위치한 안면 부종
o 전형적으로 동일한 연령 및 민족의 발병 개체와 비교하여 감마-글루타밀 트랜스펩티다제 (GGT)의 증가된 혈중 농도
o 선천성 비뇨생식기 기형 및/또는 배뇨 시작에 대한 기능 장애
o 슬개골의 발육부전
o 구체적으로 5세 이전의 빈번한 설사 에피소드
o 빈번한 이명 에피소드
o 뇌량의 얇아짐 또는 부재
o 특히 골수종 및 급성 전골수성 백혈병으로 제한되지 않는, 혈액학적 악성종양에 대한 양성 가족력
o 류마티스 관절염에 대한 양성 가족력, 즉 두 세대 연속으로 적어도 2명이 영향을 받은 일차 친척
o 아세틸-살리실산 또는 이의 유도체에 대한 반응에서 부작용
o 일측 또는 양측의 홍채 결손증
o 특히 아기, 유아 및 어린 아동의 수면 다한증 (유아기 및 유년기 동안 현저히 증가된 도한 - 시트와 베갯잇 교체가 필요하다고 친척들이 종종 보고함)
o 증가된 Th1/Th2 비율 (즉, 증가된 수준의 인터류킨 1 베타, 인터류킨 6, TNF-알파, 인터페론 감마)
o 선천성 부 비장 또는 이중 비장
o 유미조의 선천적 부재
o 임신 동안 바이러스 또는 세균 감염을 겪은 보고된 어머니 병력 및/또는 임신 동안 생물학적으로 확인된 모계 면역 활성화
특발성 ASD를 가진 개체는 다음에 나타난 바와 같이 표현형 2로 분류되었다:
ㆍ 적어도 1개의 의무적인 기준:
o 생후 첫 24개월 동안 평균 머리 둘레 (HC) 및/또는 공식적 대두증 (HC< 일반 집단의 25%)보다 작은 적어도 1의 표준 편차를 특징으로 하는, 대조군 집단에 비해 감소된 머리 크기 및/또는
o 전염성 사건의 기간에 의해 강력해진 핵심 자폐증 증상의 주기적 향상, 유치 손실, 외상후 손상, 내인성 및 외인성 온도 변화, 보다 구체적으로 열 에피소드 동안 자폐증 증상의 중증도 감소 및
ㆍ 다음 20개의 특성 중 적어도 2개, 가장 바람직하게는 적어도 3개:
o 대조군 집단에 비해 감소된 모발 및 손톱 성장
o 홍채에서의 특징적인 과색소성 반점
o 과다 유두
o 특히 손가락과 관련된 축후 다지증
o 복제된 신우
o 구체적으로 식이 조치에 내성이 있는 5세 이전의 빈번한 변비 에피소드
o 2차-3차 발가락 피부 합지증
o 부재 또는 저형성 담낭
o 계절성 알레르기에 의해 강력해진 핵심 자폐증 증상의 주기적 악화
o 경늑
o 습진 또는 건선을 포함하지만 이에 제한되지 않는 피부과적 병태
o 복부 및 등 영역에서 밀크커피색 반점 (cafe-au-lait spot)
o 특히 청소년기 후 레이노 현상
o 유년기 동안 요실금
o 빈번한 귀 감염
o 마델룽 (Madelung) 징후
o 저혈압증
o 폐기종에 대한 양성 가족력
o 신체 활동 후에도 또는 열에 대한 반응시 감소된 발한
o 미만성 다모증
브로콜리 새싹 추출물을 함유하는 설포라판의 효과는 ASD를 앓고 있고 표현형 1 또는 표현형 2 환자로 이전에 분류된 7명의 개체에서 관찰되고 정량화되었다.
절차
본 발명자들은 브로콜리 새싹 추출물의 투여 전후에 ASD 환자의 평가로 이루어진 절차를 설명한다. 추출물은 높은 수율의 설포라판을 갖는 것으로 알려진 선별된 브로콜리 종자로부터 제조되었으며, 이는 제어된 빛 및 수분 조건하에 상업적인 발아 시설에서 3일 동안 표면-소독하고 성장시켰다 (싹을 트게 하였다). 끓는 물 추출물을 제조하고, 여과하고, 냉각시키고, 효소 미로시나제 (다이콘 새싹으로부터)로 처리하여 전구체 글루코시놀레이트를 이소티오시아네이트로 전환시켰다. 설포라판-함유 브로콜리 새싹 추출물의 투여 전에, 동안에 및 후에 환자의 행동 평가를 수행하였다. 표준 임상적 종점 (ADI-R 하위척도 ADI-SI, ADI-C 및 ADI-RI)을 사용하여 환자의 기준선 평가를 수행하였다.
챌린지 요법은 하루에 걸쳐 3회 용량으로 투여되는 설포라판의 총 1일 투여 량 4 μmol/kg에 상응하는 브로콜리 새싹 추출물 용량의 투여로 이루어졌다.
표 2 - 건조 브로콜리 추출물을 투여한 환자에서 4 μmol/kg의 설포라판 투여량에 도달하기 위해 사용해야 하는 신선한 브로콜리 새싹의 양을 결정하는데 사용되는 계산
계산 단계:
- 50 그램의 건조 브로콜리 추출물 중 추정된 설포라판 함량: 102 내지 186 mg
- 1 mg의 설포라판을 얻기 위한, 생성된 건조 브로콜리 추출물의 양: 270 내지 500 mg
- 설포라판의 분자량: 177.29 g/mol
- 설포라판의 밀리그램당 몰수: 5.64 μmol
- 1 μmol의 설포라판을 얻기 위한 건조 브로콜리 추출물의 추정량: 48 내지 89 mg
- 신선한 3-일령 브로콜리 새싹에 대한 건조 브로콜리 추출물의 상대적 중량: 10% (90%는 물이다)
- 1 μmol의 설포라판을 얻기 위한 신선한 3-일령 브로콜리 새싹의 추정량: 480 내지 890 mg
기준선 점수 및 챌린지 후 시험 점수의 평가는 ASD 임상 평가 수행에서 광범위한 경험을 가진 2명의 숙련된 임상의에 의해 수행되었으며, 둘 다 환자를 개별적으로 평가하였다. 기준선에서 또는 챌린지 시험의 투여 후, 시험 하위척도에서 점수를 발산하는 경우, 가장 낮은 중증도 점수가 유지되었다. 임상적 종점의 평가는 챌린지 시험 투여 3일 째에 수행되었다. 행동 결과 측정: (1차 효능 종점): ABC, SRS; CGI-S, CGI-I 및 ADI-R (ADI-SI, ADI-C, ADI-RI).
표현형 1 환자를 확인하기 위해, 설포라판 투여로 환자에게 챌린지 후 하기의 1차 결과 중 적어도 하나를 달성해야 했다:
- ADI-R: ADI-R 점수에서 적어도 10% 증가, 바람직하게는, 그러나 하기 하위척도에 제한되지 않는다: ADI-SI, ADI-C.
- CGI-I: 크게 악화되거나 매우 크게 악화된 것으로 평가된 환자.
표현형 2를 확인하기 위해, 설포라판 투여로 환자에게 챌린지 후 하기의 1차 결과 중 적어도 하나를 달성해야 했다:
- ADI-R: ADI-R 점수에서 적어도 10% 감소, 바람직하게는, 그러나 하기 하위척도에 제한되지 않는다: ADI-SI, ADI-C.
- CGI-I: 크게 향상되거나 매우 크게 향상된 것으로 평가된 환자
결과
인구 통계: 자폐 스펙트럼 장애에 대해 엄격한 DSM-5 기준을 사용하여 숙련된 임상 정신과 의사에 의해 진단된 5명의 남성 환자. 환자 5는 신경계 질환의 병력이 있었고 리튬 (병용 약물)으로 치료 받았다.
모든 환자는 비-증후군성 유형의 자폐 스펙트럼 장애를 앓고 있는 것으로 분류되었다. 이들 중 어느 것도 임의의 알려진 자폐증 연계된 단일 유전자 장애 또는 카피 수 변이 (CNV) 또는 임의의 다른 구조적 변이체를 가지고 있는 것으로 보고된 적이 없었다. 4명의 환자는 기능적 언어를 사용했지만, 나머지 환자는 그러하지 않았다 (환자 2). 따라서, 마지막 대상체에게는 "의사소통에서의 질적 비정상" 도메인의 B1 및 B4 모듈만이 투여되었다.
모든 환자는 ASD 표현형 1 기준과 일치하였다.
모든 하위도메인에서 ADI-R에 대한 점수는 ASD의 기존의 임상 진단을 입증하는 모든 대상체에서 자폐증 컷 오프 (ADI-R-SI 컷 오프 = 10, ADI-R C 언어 컷 오프 = 8, 비언어 컷 오프 = 7; ADI-R-RI 컷 오프 = 3) 이상이었다. ADI-R 기준선 평가는 임의의 변화 또는 부가적 중재 (약제학적 및/또는 행동) 전에 수행되었다.
표 3: 챌린지 시험 전 ASD 진단 점수, ASD에 대한 컷 오프는 괄호 안에 명시.
5명의 환자 모두에서 브로콜리 새싹 추출물 (설포라판) 투여의 효과를 보여주는 표준화 점수의 요약:
표 4: 챌린지 시험 전 및 시험 동안 ASD 점수 비교. 주의: B 점수= 기준선 ADI-R 점수, S 점수 = 챌린지 시험 투여 3일 째에 ADI-R 점수.
본 발명자들은 챌린지 시험의 맥락에서 브로콜리 새싹 추출물 (설포라판) 투여 후 5명의 환자 모두에서 ADI-R 하위척도인 ADI-SI, ADI-C 및 ADI-RI의 유의한 악화를 보고한다. 숙련된 임상의 및 부모/주요 관리인은 브로콜리 새싹 추출물 (설포라판) 3일 후 CGI-1 점수를 결정하는데 도움이 되는 관찰을 보고하였다.
표 5: 챌린지 시험 후 CGI-S 및 CGI-I 값
실시예 4
경증 자폐증을 가진 2명의 남성 환자는 표현형 2 ASD 환자로 분류되고 실시예 3에 기재된 바와 같이 치료되었다.
환자 1
환자 2
표 6: 설포라판 투여 전의 B=ADI-R 점수, S 점수 = 챌린지 시험 투여 3일 째에 ADI-R 점수.
숙련된 임상의 및 부모/주요 관리인은 설포라판 투여 3일 후 CGI-I 점수를 결정하는데 도움이 되는 관찰을 보고하였다.
표 7: 챌린지 시험 후 CGI-S 및 CGI-I 값
Claims (10)
- 자폐 스펙트럼 장애 (ASD) 표현형 1 환자를 동정하기 위한 방법으로서, 상기 방법은
ㆍ Nrf2-활성화제를 대상체에게 투여하는 단계 및
ㆍ 상기 Nrf2-활성화제의 투여 후 상기 대상체가 음성 반응을 나타내는 경우, 상기 대상체를 ASD 표현형 1 환자로 동정하는 단계를 포함하며,
여기서, 상기 대상체는 특발성 ASD로 사전 진단된 환자 또는 ASD의 임상 징후를 나타내는 대상체인, 방법. - 자폐 스펙트럼 장애 (ASD) 표현형 1 환자를 동정하는데 사용하기 위한 Nrf2-활성화제로서, 상기 Nrf2-활성화제는 대상체에게 투여되며, 상기 대상체는 특발성 ASD로 사전 진단된 환자 또는 ASD의 임상 징후를 나타내는 대상체이며, ASD 아형 1 환자는 음성 반응으로 동정되는, Nrf2-활성화제.
- ASD 표현형 1 진단에 사용하기 위한 Nrf2-활성화제로서, 상기 Nrf2-활성화제는 대상체에게 투여되며, 상기 대상체는 특발성 ASD로 사전 진단된 환자 또는 ASD의 임상 징후를 나타내는 대상체이며, 표현형 1 환자는 음성 반응으로 진단되는, Nrf2-활성화제.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 Nrf2-활성화제는 1, 2, 3, 4 또는 5일 동안 투여되는, Nrf2-활성화제.
- 제3항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Nrf2-활성화제는 적어도 2 μmol/kg의 투여량 수준으로 투여되는, Nrf2-활성화제.
- 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 음성 반응은 ABC-I, SRS, ADOS 원 (raw) 도메인 및 SS의 점수 증가, 눈 맞춤에 반응하기 위한 증가된 지연시간 (latency) 또는 불가능, 비슷한 맥락적 환경에서 주어진 시간 간격 내에서 언어 (verbal) 시작의 평균 수에 의해 측정된 감소된 말하기의 시작, 언어 시작에 대한 증가된 반응 지연시간, 행정 기능 감소, 다중 단계 업무를 계획하고 구현하기 위한 감소된 능력, 행동 순응도 감소, 증가된 과민성, 감각 자극에 대한 고조된 민감성, 단기 기억 유지 감소 및 특유의 행동 및 자세의 현저한 증가로부터 선택된 하나 이상을 포함하는, Nrf2-활성화제.
- 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Nrf2-활성화제는 설포라판, 커큐민, 레스베라트롤, 크리신, 아스피겐, 루테올린, 올티파즈, 디메틸 푸마레이트, 모노메틸 푸마레이트, 글루타티온, 엡셀렌, α-메틸 신남 알데하이드, 2-테트라부틸하이드로퀴논으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나인, Nrf2-활성화제.
- 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Nrf2-활성화제는 설포라판이며, 상기 Nrf2-활성화제는 적어도 2 μmol/kg의 투여량 수준으로 적어도 1일 동안 투여되는, Nrf2-활성화제.
- Nrf2-활성화제를 포함하는 키트.
- 제9항에 있어서, 자폐 스펙트럼 장애 (ASD) 표현형 1 환자를 동정하는데 사용하기 위한 것으로 상기 Nrf2-활성화제는 대상체에게 투여되며, 상기 대상체는 특발성 ASD로 사전 진단된 환자 또는 ASD의 임상 징후를 나타내는 대상체이며, ASD 표현형 1 환자는 음성 반응으로 동정되는, 키트.
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