KR20200084883A - 기존의 미생물 면역을 활용한 암 치료 - Google Patents
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Abstract
개체에서 암을 감소시키거나 안정화시키기 위해 개체에서 기존의 면역 반응을 재유도하기 위한 방법, 조성물, 및 키트.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 11월 6일자로 출원된 미국 특허 출원 제62/582,097호의 이익을 주장하며, 이는 본원에 참고로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 암에 대해 환자의 기존의 면역 반응을 유도하기 위한 방법, 조성물 및 키트를 포함하는 면역학 및 암 치료법에 관한 것이다.
지속적인 무증상 바이러스 감염은 일반적으로 건강한 개체의 세포 매개 및/또는 체액성 면역에 의해 제어되지만 면역이 손상된(immune compromised) 개체에서는 재활성화될 수 있다. 일부 만성 바이러스 감염에 대한 세포 매개 면역은 나이가 들어감에 따라 증가하며 많은 완전 기능성 바이러스 특이적 T 세포의 유도로 이어진다. 사이토메갈로바이러스(CMV: Cytomegalovirus)는 전 세계적으로 널리 퍼져 있으며(인구의 50 내지 90% 감염) 건강한 개체에서는 주로 무증상인 β-헤르페스 바이러스이다. CMV는 질병을 예방하기 위해 수명이 긴 세포 면역이 필요한 평생 지속되는 감염을 확립한다. 결과적으로, CMV 재활성화는 예를 들어 조혈 줄기세포 이식에서 면역 억제와 관련하여 위협이 된다. 면역 적격 개체에서, CMV에 대한 CD4 및 CD8 T 세포 반응은 다수의 CMV 항원에 대해 광범위한 반응성과 큰 규모를 나타내며, 일반적인 인간 집단에서 유병률이 높고 나이가 들면서 증가한다(M. Bajwa et al., J Infect Dis 215, 1212-20 (2017)). 기억 팽창성은 지속적인 CMV 감염의 특징이며 인간에서 광범위하게 연구되었다. CMV 특이적 CD8+ T 세포 반응은 시간이 지남에 따라 팽창하는(팽창성) 또는 1차 감염이 해결될 때 정지 상태로 유지되는지(비-팽창성)에 따라 두 가지 유형으로 나눌 수 있다(G. A. O'Hara, Trends Immunol 33:84-90 (2012)). 지속적인 CMV 감염 과정에서 항원의 성질 및 항원 발현 패턴은 기억 표현형(비-팽창성) 또는 이펙터 표현형(팽창성)을 보유하는 CD8+ T 세포를 초래한다. 마우스 CMV 감염은 또한 인간에서 CMV에 대한 면역 반응을 모방하는 면역 반응의 유도로 평생 지속되는 감염을 확립한다(Id).
항종양 T 세포 반응의 유도는 암에 대한 효과적인 면역 요법의 개발에서 가장 중요하다. 암 환자의 일부만이 현재 면역 요법에 반응한다. 암 항원에 대한 T 세포 면역을 생성하는 것은 종종 고도로 개별화된 접근법을 필요로 하거나 기존의 항암 T 세포에 의존한다. 암 환자, 특히 노인에서 강력한 드 노보 T 세포 면역을 생성하는 것 역시 어렵다. 개별화된 접근법은 종양 관련 항원, 신생 항원(즉, 돌연변이된 자가 항원), 또는 바이러스성 종양 단백질에 대한 백신에 의존한다. 다른 접근법은 키메라 항원 수용체 형질 도입된 T 세포의 입양 전달 또는 종양 특이적 항원의 힘든 식별이 필요하고 암 유형 또는 아형의 일부에만 적용 가능한 단클론 항체의 주입에 기초한다. 마지막으로, 생체 외에서 확장된 종양 특이적 림프구의 입양 전달은 자연 발생 항종양 반응을 이용하는 것을 목표로 하는 방법이다. 이들 모든 접근법은 고도로 개별화되고, 종양 에피토프의 식별 및/또는 생체 외에서 환자 자가 세포의 확장을 요구한다.
동시에, 사이토카인 또는 TLR 리간드에 기초한 원위치 종양 면역 요법이 사용되었지만, 종양 면역 미세 환경을 변화시키고, 면역원성 암세포 사멸을 유발하고 에피토프 확산을 선호하는 선천적 면역 인식 메커니즘을 대부분 표적으로 한다.
따라서, 각각 직접적인 사멸 및/또는 에피토프 확산의 촉진을 통한 초기 및 장기적인 암 제어에서 면역 시스템의 효과를 이용하기 위해, 단순하고 광범위하게 적용 가능하며 항원에 구애받지 않는 면역 요법 방법론이 여전히 요구된다.
요약
본 발명자들은 노인에서 만성 바이러스 감염을 강력하게 제어하기 위해 수년에 걸쳐 발전한 복잡한 적응성 세포 매개 면역이 종양 성장을 제어하는데 효과적인 세포 매개 면역의 형태임을 인식하였다. 암을 치료하기 위해 이러한 형태의 항바이러스 면역을 이용하기 위해, 본 발명자들은 종양 지향성(tumor-tropic)의 유두종 바이러스 슈도비리온을 사용하여 고기능성의 기존의 항바이러스 T 세포로 종양 환경을 직접 표적화함으로써 또는 최소 바이러스성 CD8 및 CD4 T 세포 사이토메갈로바이러스(CMV) 에피토프를 원위치(in situ)에 주입(주사)함으로써 원위치 면역 치료에 대한 새로운 접근법을 개발하였다. 종양 환경에서 바이러스 에피토프의 제시는 원위치에서 바이러스 항원 특이적 T 세포의 동원 및 활성화를 초래하여, 그 외 바이러스 음성 종양 세포의 사멸 및 종양 미세 환경의 변화를 초래한다. 이 접근법은 초기 및 장기적인 암세포 사멸 및 에피토프 확산을 촉진 및 확립함으로써 성공적인 면역 요법에 대한 모든 기준을 충족시키므로 충족되지 않은 요구에 부응한다.
따라서, 본 발명은 개체에서 암을 치료하는 방법으로서, 암 부위로 기존의 면역 반응을 동원함으로써 암을 치료하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 기존의 면역 반응은 암으로 진단받기 전에 개체에 존재하는 면역 기억 반응일 수 있다. 기존의 면역 반응은 자연 발생의 기존의 면역 반응일 수 있다.
이들 방법에서, 암세포로 기존의 면역 반응을 동원하는 것은 치료의 개시 전에 암세포에 의해 발현되지 않은 항원을 암에 도입하는 것을 포함하며, 항원은 기존의 면역 반응의 하나 이상의 성분에 의해 인식된다.
이들 방법은 항원을 종양에 도입하기 전에, 개체가 항원에 대한 기존의 면역 반응을 가짐을 확증하는 것을 포함할 수 있다. 이들 방법은 또한 항원에 대한 개체의 기존의 면역 반응을 평가하는 것을 포함할 수 있다. 이들 방법에서, 기존의 면역 반응의 존재를 확증하는 것은 개체의 샘플에서 항원에 대한 T 세포 반응을 확인하는 것을 포함할 수 있다.
이들 방법에서, 항원을 도입하는 것은 항원을 암에 주입하는 것을 포함할 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 항원을 도입하는 것은 항원을 코딩하는 핵산 분자를 암에 도입하는 것에 의해 달성될 수 있다. 이들 방법에서, 핵산 분자는 DNA 또는 RNA일 수 있다. RNA를 사용할 경우, RNA는 분해에 더 큰 내성을 갖도록 변형될 수 있다. 핵산 분자는 주사에 의해 암에 도입될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 핵산 분자는 바이러스 벡터 또는 슈도비리온, 예컨대 유두종 바이러스 슈도비리온을 사용하여 암에 도입될 수 있다.
이들 방법에서, 항원은 바이러스 항원일 수 있다. 예를 들어, 항원은 사이토메갈로바이러스(CMV) 단백질로부터의 적어도 하나의 에피토프를 포함하는 폴리펩티드일 수 있고, 이는 기존의 면역 반응의 하나 이상의 성분에 의해 인식된다. 이들 방법에서, CMV 단백질은 pp50, pp65, pp150, IE-1, IE-2, gB, US2, US6, UL16, 및 UL18로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 폴리펩티드는 9 내지 15 mer MHC I 제한 펩티드일 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 폴리펩티드는 적어도 15 mer MHC II 제한 펩티드일 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 항원은 서열 번호 1 내지 67의 서열로부터 선택된 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함한다. 이들 방법에서, 면역 반응의 하나 이상의 성분은 T 세포일 수 있다.
이들 방법에서, 기존의 면역 반응의 동원은 암의 미세 환경을 변경시킬 수 있다.
이들 반응에서, 항원은 면역 반응을 증강시키는 작용제와 조합하여 투여될 수 있다. 예시적인 작용제는 TLR 아고니스트; IL-1R8 사이토카인 길항제; 정맥내 면역글로불린(IVIG: intravenous immunoglobulin); 그람 양성 박테리아로부터 단리된 펩티도글리칸; 그람 양성 박테리아로부터 단리된 리포테이코산; 그람 양성 박테리아로부터 단리된 지단백질; 마이코박테리아로부터 단리된 리포아라비노만난, 효모 세포벽으로부터 단리된 지모산; 폴리아데닐산-폴리우리딜산; 폴리(IC); 리포폴리사카라이드; 모노포스포릴 지질 A; 플라젤린; 가디퀴모드; 이미퀴모드; R848; CpG 모티프 함유 올리고뉴클레오시드, CD40 아고니스트, 및 23S 리보솜 RNA로부터 선택된 작용제를 포함한다. 예시적인 방법에서, 항원은 폴리-IC와 조합하여 투여될 수 있다.
또 다른 측면은 환자를 검사하고 환자에서 암 부위로 기존의 면역 반응을 동원하기 위한 키트를 제공한다. 이들 키트는 환자에서 암의 적어도 하나의 증상을 감소시키기 위해 적어도 하나의 CMV 펩티드 항원 또는 펩티드를 코딩하는 핵산, 약학적으로 허용 가능한 담체, 용기, 및 CMV 펩티드의 투여를 지시하는 포장 삽지 또는 라벨을 포함할 수 있다.
이 요약은 본 발명의 전체 범위 및 범주를 나타내는 것으로 의도되거나 해석되어서는 안 된다. 또한, 본원에서 "본 발명" 또는 그 측면에 대한 언급은 본 발명의 특정 실시 양태를 의미하는 것으로 이해되어야 하고, 반드시 모든 실시 양태를 특정 설명으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명은 첨부된 도면 및 실시 양태의 설명뿐만 아니라 이 요약에서 다양한 세부 수준으로 제시되며, 본 발명의 범위에 대한 제한은 본 요약에서 요소, 성분 등의 포함 또는 비-포함에 의해 의도되지 않는다. 본 요약의 성분 등. 본 발명의 추가의 양태는 특히 도면과 함께 주어질 때 상세한 설명으로부터 쉽게 명백해질 것이다.
[도 1a]는 쥣과(murine) 사이토메갈로바이러스(mCMV) 감염이 mCMV 펩티드 풀에 대해 대규모 사이토카인 반응을 유도한다는 것을 보여준다. [도 1b]는 지시된 MHC-I 및 MHC-II 제한 mCMV 펩티드로 펩티드 재자극 후 비장 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 의한 IFN-감마 생성을 나타낸다.
[도 2a]는 mCMV 항원을 발현하는 HPV Psv로 고형 종양의 종양내 형질 도입을 위한 주사 프로토콜을 보여준다. [도 2b 및 2c]는 m122 및 m45를 발현하는 HPV16 Psv, 또는 적색 형광 단백질(RFP: red fluorescent protein)을 발현하는 HPV Psv의 종양내 주사 후 종양 부피를 각각 나타낸다.
[도 3a]는 폴리(I:C)(PIC)와 조합하여 mCMV 항원을 발현하는 HPV Psv를 갖는 고형 종양의 종양내 형질 도입을 위한 주사 프로토콜을 도시한다. [도 3b 내지 3e]는 이 종양내 형질 도입 프로토콜이 종양 성장을 지연시킨다는 것을 보여준다. [도 3f 및 3g]는 MHC-I 사량체 염색 및 FACS에 의해 분석된, E7-, m45- 및 m122-특이적 CD8+ T 세포에 의한 종양의 침윤을 보여준다.
[도 4a]는 생존에 미치는 효과를 보여주고, [도 4b]는 쥣과 사이토메갈로바이러스(mCMV)로 감염된 C57B1/6 마우스에서 MCMV MHC-I 제한 펩티드의 종양내 주사 후 종양 성장에 미치는 효과를 보여준다.
[도 5]는 쥣과 사이토메갈로바이러스(mCMV)로 감염된 C57B1/6 마우스에서 종양 성장에 미치는 mCMV MHC-I 제한 펩티드의 상이한 용량의 종양내 주사의 효과를 보여준다.
[도 6a 및 6b]는 mCMV로 감염된 C57B1/6 마우스에서 종양 성장에 미치는 mCMV MHC-I 및 MHC-II 제한 펩티드의 조합의 종양내 주사의 효과를 보여준다. [도 6c]는 각각의 펩티드에 대해 MHC-I 사량체를 사용하여 FACS에 의해 분석된 바와 같이 혈액에서 E7-, m45-, m122-특이적 CD8+ T 세포 반응을 나타내며, 이는 mCMV CD4, 이어서 CD8 에피토프로 순차적인 종양내 접종이 항종양 면역을 우선적으로 유도한다는 것을 입증한다.
[도 7]은 2차 종양 챌린지(공격)에 대한 장기적인 방어에 미치는 1차 종양의 완전한 제거 효과를 나타낸다.
[도 8]은 mCMV 감염이 C57BL/6 마우스에서 팽창성 CD8+ T 세포 반응을 유도한다는 것을 보여준다.
[도 9a]는 팽창성 및 비-팽창성 CD8+ T 세포가 IFN-γ를 생성하고 CD4+ T 세포가 IFN-γ를 생성한다는 것을 보여준다. [도 9b]는 mCMV CD8+ T 세포가 MHC-I 제한 펩티드 풀에 대해 사이토카인을 생성한다는 것을 보여준다.
[도 10a]는 mCMV 펩티드의 종양내 투여를 위한 마우스 TC1 종양 모델에 대한 실험 프로토콜 기간을 보여준다. [도 10b 및 10c]는 종양 보유 마우스에서 mCMV 특이적 CD8+ T 세포의 분포를 보여준다. MHC-I 사량체 염색을 사용하여 FACS에 의해 팽창성(IE3; 도 10b) 및 비-팽창성(m45; 도 10c) 특이적 CD8+ T 세포를 검출하였다.
[도 11a]는 종양 미세 환경의 유전자 발현 분석에 사용된 마우스 TC1 종양 모델에 대한 실험 프로토콜 기간을 보여준다. [도 11b 내지 11f]는 종양내 처리 후 CD45+ 세포(도 11b), Th1 세포(도 11c), 세포 독성 CD8 T 세포(도 11d), NK 세포(도 11e), 또는 수지상 세포(도 11f)에 의한 종양 침윤을 나타낸다.
[도 12a 및 12b]는 mCMV CD8 에피토프의 종양내 주사가 종양 성장을 지연시킨다는 것을 보여준다. 폴리(I:C) 공동 주사는 종양 제어를 향상시킨다. [도 12a]는 MHC-I 제한 mCMV 펩티드 단독 +/- 폴리(I:C)의 종양내 주사의 효과를 보여준다. [도 12b]는 MHC-I 제한 mCMV 펩티드 적정의 종양내 주사의 효과를 보여준다.
[도 13a 및 13b]는 폴리(I:C)와 함께 mCMV MHC-I 및/또는 MHC-II 펩티드의 종양내 주사에 의한 TC1 종양 챌린지로부터의 방어를 나타낸다. CD4, 이어서 CD8 MCMV 에피토프로 순차적인 종양내 접종은 종양 성장을 억제하고(도 13a), 장기적인 생존을 촉진한다(도 13b).
[도 14]는 폴리(I:C)(30ug)와 함께 또는 없이 MHC-I 제한 선택된 m38, m45 및 m122 펩티드, 및/또는 MHC-II 제한 m139 선택된 펩티드, 및 대조군으로서 식염수 또는 폴리(I:C) 단독으로 6회 처리한 후 혈액에서 E7 사량체 양성 CD8+ T 세포 반응을 나타낸다.
[도 15]는 1차 종양의 완전한 제거가 2차 종양 챌린지에 대한 장기적인 방어를 제공한다는 것을 나타낸다.
[도 16]은 폴리(I:C)와 함께 mCMV MHC-I 및 MHC-II 펩티드의 종양내 주사에 의한 MC38 종양 챌린지로부터의 방어를 나타낸다.
[도 2a]는 mCMV 항원을 발현하는 HPV Psv로 고형 종양의 종양내 형질 도입을 위한 주사 프로토콜을 보여준다. [도 2b 및 2c]는 m122 및 m45를 발현하는 HPV16 Psv, 또는 적색 형광 단백질(RFP: red fluorescent protein)을 발현하는 HPV Psv의 종양내 주사 후 종양 부피를 각각 나타낸다.
[도 3a]는 폴리(I:C)(PIC)와 조합하여 mCMV 항원을 발현하는 HPV Psv를 갖는 고형 종양의 종양내 형질 도입을 위한 주사 프로토콜을 도시한다. [도 3b 내지 3e]는 이 종양내 형질 도입 프로토콜이 종양 성장을 지연시킨다는 것을 보여준다. [도 3f 및 3g]는 MHC-I 사량체 염색 및 FACS에 의해 분석된, E7-, m45- 및 m122-특이적 CD8+ T 세포에 의한 종양의 침윤을 보여준다.
[도 4a]는 생존에 미치는 효과를 보여주고, [도 4b]는 쥣과 사이토메갈로바이러스(mCMV)로 감염된 C57B1/6 마우스에서 MCMV MHC-I 제한 펩티드의 종양내 주사 후 종양 성장에 미치는 효과를 보여준다.
[도 5]는 쥣과 사이토메갈로바이러스(mCMV)로 감염된 C57B1/6 마우스에서 종양 성장에 미치는 mCMV MHC-I 제한 펩티드의 상이한 용량의 종양내 주사의 효과를 보여준다.
[도 6a 및 6b]는 mCMV로 감염된 C57B1/6 마우스에서 종양 성장에 미치는 mCMV MHC-I 및 MHC-II 제한 펩티드의 조합의 종양내 주사의 효과를 보여준다. [도 6c]는 각각의 펩티드에 대해 MHC-I 사량체를 사용하여 FACS에 의해 분석된 바와 같이 혈액에서 E7-, m45-, m122-특이적 CD8+ T 세포 반응을 나타내며, 이는 mCMV CD4, 이어서 CD8 에피토프로 순차적인 종양내 접종이 항종양 면역을 우선적으로 유도한다는 것을 입증한다.
[도 7]은 2차 종양 챌린지(공격)에 대한 장기적인 방어에 미치는 1차 종양의 완전한 제거 효과를 나타낸다.
[도 8]은 mCMV 감염이 C57BL/6 마우스에서 팽창성 CD8+ T 세포 반응을 유도한다는 것을 보여준다.
[도 9a]는 팽창성 및 비-팽창성 CD8+ T 세포가 IFN-γ를 생성하고 CD4+ T 세포가 IFN-γ를 생성한다는 것을 보여준다. [도 9b]는 mCMV CD8+ T 세포가 MHC-I 제한 펩티드 풀에 대해 사이토카인을 생성한다는 것을 보여준다.
[도 10a]는 mCMV 펩티드의 종양내 투여를 위한 마우스 TC1 종양 모델에 대한 실험 프로토콜 기간을 보여준다. [도 10b 및 10c]는 종양 보유 마우스에서 mCMV 특이적 CD8+ T 세포의 분포를 보여준다. MHC-I 사량체 염색을 사용하여 FACS에 의해 팽창성(IE3; 도 10b) 및 비-팽창성(m45; 도 10c) 특이적 CD8+ T 세포를 검출하였다.
[도 11a]는 종양 미세 환경의 유전자 발현 분석에 사용된 마우스 TC1 종양 모델에 대한 실험 프로토콜 기간을 보여준다. [도 11b 내지 11f]는 종양내 처리 후 CD45+ 세포(도 11b), Th1 세포(도 11c), 세포 독성 CD8 T 세포(도 11d), NK 세포(도 11e), 또는 수지상 세포(도 11f)에 의한 종양 침윤을 나타낸다.
[도 12a 및 12b]는 mCMV CD8 에피토프의 종양내 주사가 종양 성장을 지연시킨다는 것을 보여준다. 폴리(I:C) 공동 주사는 종양 제어를 향상시킨다. [도 12a]는 MHC-I 제한 mCMV 펩티드 단독 +/- 폴리(I:C)의 종양내 주사의 효과를 보여준다. [도 12b]는 MHC-I 제한 mCMV 펩티드 적정의 종양내 주사의 효과를 보여준다.
[도 13a 및 13b]는 폴리(I:C)와 함께 mCMV MHC-I 및/또는 MHC-II 펩티드의 종양내 주사에 의한 TC1 종양 챌린지로부터의 방어를 나타낸다. CD4, 이어서 CD8 MCMV 에피토프로 순차적인 종양내 접종은 종양 성장을 억제하고(도 13a), 장기적인 생존을 촉진한다(도 13b).
[도 14]는 폴리(I:C)(30ug)와 함께 또는 없이 MHC-I 제한 선택된 m38, m45 및 m122 펩티드, 및/또는 MHC-II 제한 m139 선택된 펩티드, 및 대조군으로서 식염수 또는 폴리(I:C) 단독으로 6회 처리한 후 혈액에서 E7 사량체 양성 CD8+ T 세포 반응을 나타낸다.
[도 15]는 1차 종양의 완전한 제거가 2차 종양 챌린지에 대한 장기적인 방어를 제공한다는 것을 나타낸다.
[도 16]은 폴리(I:C)와 함께 mCMV MHC-I 및 MHC-II 펩티드의 종양내 주사에 의한 MC38 종양 챌린지로부터의 방어를 나타낸다.
본 발명은 암을 치료하는 신규 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 개체에서 암의 치료 방법으로서, 암세포를 공격하기 위해 개체 자신의 면역계를 활용하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 개체가 암에 대한 반응으로 본래 유발되지 않았지만 대신에 환경에서 미생물에 의해 유발된 기존의 면역 반응을 가지고 있다는 사실을 이용한다. 암세포는 일반적으로 기존의 면역 반응을 유발한 미생물 항원을 발현하지 않기 때문에, 이러한 면역 반응이 암을 공격할 것으로 예상되지는 않을 것이다. 그러나 본 발명자들은 이러한 기존의 면역 반응이 암을 공격하기 위해 동원될 수 있음을 발견하였다. 이것이 달성될 수 있는 한 가지 방법은 기존의 면역 반응에 의해 인식되는 하나 이상의 항원을 암에 도입하여 항원을 나타내는 암세포를 공격하는 면역 반응의 세포를 생성하는 것에 의한다. 따라서, 이들 방법은 암 환자의 치료 전에 항원을 발현하는 암세포에 관한 것은 아니다. 예를 들어, 많은 교모세포종 암세포가 CMV 항원을 발현하는 것으로 밝혀졌으며, 본 발명의 방법은 개체의 CMV에 대한 기존의 면역을 사용하여 이러한 교모세포종을 치료하기 위해 사용되지 않을 것이다. 또한, 암세포의 파괴는 기존의 면역 반응의 성분이 암세포 항원에 노출되게 할 수 있다. 이는 암세포 항원에 대한 면역 반응을 유발할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일반적인 방법은 기존의 면역 반응이 암을 공격하도록 개체에서 암 부위로 기존의 면역 반응을 동원함으로써 실시될 수 있다. 예를 들어, 개체의 기존의 면역 반응의 성분(예를 들어, T 세포)에 의해 인식되는 적어도 하나의 항원을 암에 도입함으로써 동원이 달성될 수 있다.
본 발명은 본원에 기술된 특정 실시 양태에 제한되지 않으며, 따라서 이는 다양할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어는 단지 특정한 실시 양태를 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
본원 및 첨부된 특허 청구 범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "하나", "한" 및 "그것"은 문맥상 달리 명백하게 지시되지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다. 예를 들어, 핵산 분자는 하나 이상의 핵산 분자를 지칭한다. 이와 같이, 용어 "하나", "한", "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 호환적으로 사용될 수 있다. 유사하게, "포함하는", "함유하는" 및 "갖는"이라는 용어는 호환적으로 사용될 수 있다. 또한, 청구 범위는 임의의 선택적인 요소를 배제하도록 작성될 수 있음에 주목한다. 따라서, 이러한 서술은 청구 범위 요소의 열거와 관련하여 "오로지", "단독으로" 등과 같은 배타적인 용어의 사용 또는 "부정적인" 제한의 사용을 위한 선행된 근거로서 역할을 하도록 의도된다.
별도의 실시 양태와 관련하여 설명된 본 발명의 특정 특징은 단일 실시 양태에서 조합하여 제공될 수도 있다. 반대로, 단일 실시 양태와 관련하여 간략하게 설명된 본 발명의 다양한 특징은 개별적으로 또는 임의의 적절한 하위 조합으로 제공될 수 있다. 실시 양태의 모든 조합은 본 발명에 의해 구체적으로 포함되며 어떤 조합이든지 개별적이고 명시적으로 개시된 것처럼 본원에 개시된다. 또한, 모든 하위 조합은 또한 본 발명에 의해 구체적으로 포함되며, 이러한 어떤 하위 조합이든지 각각 개별적으로 명시적으로 개시된 것처럼 본원에 개시된다.
본원에 논의된 간행물은 본 출원의 출원일 이전의 그들의 개시 내용에 대해서만 제공된다. 본원의 어떠한 것도 본 발명이 선행 발명에 의해 그러한 간행물보다 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, 제공된 공개 날짜는 실제 공개 날짜와 다를 수 있으며, 이는 별도로 확인될 필요가 있을 수 있다. 본원에 언급된 모든 간행물은 간행물이 관련하여 인용된 방법 및/또는 재료를 개시하고 설명하기 위해 본원에 참고로 포함된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 검사에 사용될 수 있지만, 이제 바람직한 방법 및 재료를 설명한다.
한 측면은 개체에서 암을 치료하는 방법으로서, 암에 대해 기존의 면역 반응을 동원함으로써 암을 치료하는 것을 포함하는 방법이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 암은 세포 분열 및/또는 세포 노화의 적절한 제어 없이 비정상 세포가 분열하는 질환을 지칭한다. 용어 암은 혈액 매개 암뿐만 아니라 고형 종양도 포함하는 것으로 의도된다. 일반적으로, 종양은 통상적으로 낭종 또는 액체 영역을 포함하지 않는 비정상적인 조직 덩어리이다. 고형 종양은 양성(생명에 위협적이지 않음) 또는 악성(생명에 위협적임)이 될 수 있다. 다양한 유형의 고형 종양은 그들을 형성하는 세포의 유형으로 명명된다. 고형 종양의 예에는 육종, 암종, 및 림프종이 포함된다. 혈액암(혈액종양암이라고도 함)은 골수와 같은 혈액 형성 조직, 또는 면역계 세포에서 시작되는 암이다. 혈액암의 예에는 백혈병, 림프종, 및 다발성 골수종이 포함된다.
일부 암에서, 세포는 원래 암세포가 발생한 조직 이외의 조직을 침범할 수 있다. 일부 암에서, 암세포는 혈액 및 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 퍼질 수 있다. 따라서 암은 일반적으로 그들이 시작되는 기관 또는 세포 유형에 따라 명명된다. 예를 들어, 결장에서 유래하는 암을 결장암이라고 하고, 피부의 멜라닌 세포에서 유래하는 암을 흑색종이라고 하는 등등이다. 본원에 사용되는 바와 같이, 암은 고형암 및 림프 암, 위암, 신장암, 유방암, 폐암(비소세포 및 소세포 폐암 포함), 방광암, 대장암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 위암, 뇌암, 두경부암, 피부암, 자궁암, 고환암, 식도암, 간암(간암종 포함), 비호지킨 림프종(예를 들어, 버킷, 소세포 및 대세포 림프종) 및 호지킨 림프종을 포함한 림프종, 백혈병 및 다발성 골수종을 포함하여 암종, 육종, 선암종, 림프종, 백혈병 등을 지칭할 수 있다. 예시적인 실시 양태에서, 암은 폐암 또는 선암종이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 개체, 대상체, 환자 등은 암이 발병할 수 있는 임의의 포유동물을 포함하는 것으로 의도되며, 바람직한 포유동물은 인간이다. 개체, 대상, 및 환자라는 용어 자체는 특정 연령, 성별, 인종 등을 나타내지 않는다. 따라서, 남성이든 여성이든, 모든 연령의 개체는 본 발명에 포함되도록 의도된다. 마찬가지로, 본 발명의 방법은 예를 들어 코카서스(백인), 아프리카계 미국인(흑인), 아메리카 원주민, 하와이 원주민, 히스패닉계, 라틴계, 아시아인, 및 유럽인을 포함하는 인간의 임의의 인종에 적용될 수 있다. 이러한 특성은 중요할 수 있다. 이 경우, 중요한 특성(들)(예를 들어, 연령, 성별, 인종 등)이 표시될 것이다. 이 용어는 또한 인간과 비인간 동물을 포함한다. 암을 검사 또는 치료하기에 적합한 비인간 동물에는 발려 동물(즉, 애완동물), 식용 동물, 작업, 또는 동물원 동물이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 면역 또는 면역학적 반응은 개체에서 하나 이상의 항원에 대한 체액 및/또는 세포 반응의 존재를 지칭한다. 본 발명의 목적상, "체액 반응"은 B 세포 및 분비성(IgA) 또는 IgG 분자를 포함하는 항체 분자에 의해 매개되는 면역 반응을 지칭하는 반면, "세포 반응"은 T 림프구 및/또는 다른 백혈구에 의해 매개되는 것이다. 세포 면역의 한 가지 중요한 측면은 세포 용해성 T 세포(CTL: cytolytic T-cell)에 의한 항원 특이적 반응을 포함한다. CTL은 세포 표면상의 주요 조직 적합성 복합체(MHC: major histocompatibility complex)에 의해 코딩된 단백질과 관련하여 제시되는 펩티드 항원에 대해 특이성을 갖는다. CTL은 세포내 미생물의 파괴, 또는 그러한 미생물에 감염된 세포의 용해를 유도하고 촉진하는 것을 돕는다. 세포 면역의 또 다른 측면은 헬퍼 T 세포에 의한 항원 특이적 반응을 포함한다. 헬퍼 T 세포는 표면상의 MHC 분자와 관련한 펩티드 항원을 나타내는 세포에 대한 비특이적 이펙터 세포의 기능을 자극하고 그의 활성을 집중시키는 것을 돕는 작용을 한다. 세포 면역 반응은 또한 CD4+ 및 CD8+ T 세포로부터 유래한 것을 포함하여 사이토카인, 케모카인, 및 활성화된 T 세포 및/또는 다른 백혈구 세포에 의해 생성된 이러한 다른 분자의 생성을 지칭한다.
따라서, 면역학적 반응은 CTL, 및/또는 헬퍼 T 세포의 생성 또는 활성화를 자극하는 것일 수 있다. 케모카인 및/또는 사이토카인의 생성이 또한 자극될 수 있다. 면역 반응은 또한 항체 매개 면역 반응을 포함할 수 있다. 따라서, 면역학적 반응은 다음 효과 중 하나 이상을 포함할 수 있다: B 세포에 의한 항체(예를 들어, IgA 또는 IgG)의 생성; 및/또는 억제, 세포 독성, 또는 헬퍼 T 세포, 및/또는 항원에 특이적으로 유도된 T 세포의 활성화. 이러한 반응은 당 업계에 공지된 표준 면역 분석 및 중화 분석을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 기존의 면역 반응은 암 치료의 개시 전에 개체에 존재하는 면역 반응이다. 따라서, 기존의 면역 반응을 갖는 개체는 암을 치료하기 위한 항원을 사용하는 치료의 개시 전에 항원에 대한 면역 반응을 갖는다. 기존의 면역 반응은 자연 발생 면역 반응이거나, 유도된 면역 반응일 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, 자연 발생의 기존의 면역 반응은 개체가 의도하지 않게 접촉한 박테리아 또는 바이러스 항원과 같은 항원에 반응하여 유발된 개체에서의 면역 반응이다. 즉, 기존의 면역 반응을 갖는 개체는 항원에 대한 면역 반응을 생성하려는 의도로 항원에 노출되지 않았다. 유도된 기존의 면역 반응은 백신을 받을 때와 같이 항원에 의도적으로 노출되어 발생하는 면역 반응이다. 기존의 면역 반응은 자연 발생 면역 반응일 수 있거나, 기존의 면역 반응은 유도된 면역 반응일 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 어구 "면역 반응 동원"은 항원이 개체에게 투여되어 기존의 면역 반응의 성분이 신체를 통해 항원이 투여된 위치로 이동하여 항원을 나타내는 세포 상의 면역계 성분에 의한 공격을 유발하도록 하는 과정을 의미한다. 본원에 사용되는 바와 같이, "면역 반응의 성분"은 항원에 결합하고 항원에 대한 면역 반응을 개시할 수 있는 세포를 지칭한다. 본 발명을 실시하는데 유용한 항원은 기존의 면역계의 세포, 특히 T 세포에 의해 인식될 수 있는 임의의 분자이다. 이러한 화합물의 일례는 박테리아 또는 바이러스 단백질과 같은 단백질이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 어구 "암 치료"는 암에 관한 다양한 결과를 지칭한다. 암 치료는 치료되는 개체에서 암세포 수의 증가 속도를 감소시키는 것을 포함한다. 이러한 증가 속도의 감소는 암세포의 복제의 지연에 기인할 수 있다. 대안적으로, 암세포의 복제 속도는 영향을 받지 않을 수 있고, 암세포의 수의 증가는 기존의 면역 반응에 의해 멈춰질 수 있다. 특정 측면에서, 암 치료는 암세포의 수가 증가하는 것을 멈추지만 일정한 수준으로 유지되는 상황을 지칭한다. 이러한 상황은 기존의 면역 반응의 동원에 의한 암세포 복제의 억제로 인해 발생할 수 있거나, 동원된 기존의 면역 반응에 의한 암세포의 사멸 속도에 의해 새로운 암세포의 생산 속도가 균형을 이루고 있기 때문일 수 있다. 암 치료는 암 성장이 감소 또는 중지되거나, 치료되는 개체 및/또는 암이 없는 개체(즉, 검출 가능한 암세포가 없음)에서 암세포 수가 감소하도록 암을 안정화시키는 것을 의미한다.
실시 양태에서, 기존의 면역 반응을 동원하는 단계는 기존의 면역 반응의 하나 이상의 성분에 의해 인식되는 항원을 암에 도입하는 것을 포함한다. 바람직한 실시 양태에서, 항원은 치료 전에 암에 존재하지 않는다. 따라서, 한 실시 양태는 개체에서 암의 치료 방법으로서, 기존의 면역 반응의 하나 이상의 성분에 의해 인식되는 항원을 암에 도입함으로써 암에 대해 기존의 면역 반응을 동원하는 것을 포함하며, 항원은 암 치료 전의 암에 존재하지 않는 것인 방법이다. 따라서, 상기 언급된 바와 같이, 기존의 면역 반응은 자연 발생 면역 반응 또는 유도된 면역 반응일 수 있다. 암에 대한 항원의 도입은 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 달성될 수 있으며, 치료되는 암의 유형에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 한 유형의 암은 고형 종양이다. 이러한 암에서, 암세포는 복제되고 부모 암세포에 인접하게 남아서, 인접한 암세포로부터 형성된 조직 덩어리의 형성을 초래한다. 이러한 암은 세포 덩어리이기 때문에 항원은 덩어리에, 덩어리 안으로 직접 전달될 수 있다. 한 실시 양태는 개체에서 고형 종양인 암의 치료 방법으로서, 기존의 면역 반응의 하나 이상의 성분에 의해 인식되는 항원을 고형 종양에 도입함으로써 고형 종양으로 기존의 면역 반응을 동원하는 것을 포함하며, 항원은 치료 전에 고형 종양에 존재하지 않는 것인 방법이다. 일 실시 양태에서, 기존의 면역 반응은 자연 발생 면역 반응이다. 실시 양태에서, 기존의 면역 반응은 유도된 면역 반응이다. 한 실시 양태에서, 항원은 암(예를 들어, 고형 종양)에 항원 주입(주사)에 의해 암(예를 들어, 고형 종양)으로 전달된다. 이러한 실시 양태에서, 항원은 암으로 직접 전달되어, MHC I 분자에 직접적인 결합에 의해 또는 암세포에 의한 항원의 흡수 및 처리에 의해 항원이 세포의 MHC I 분자 상에 표시될 수 있게 한다. 이들 방법에서, 항원은 면역계에 대한 항원의 흡수 및/또는 제시를 향상시키는 다른 분자 또는 화합물과 조합될 수 있다.
전술한 바와 같이, 이들 방법에서 항원은 단백질일 수 있다. 이들 단백질 항원은 상기 기재된 바와 같이 암(예를 들어, 종양)에 직접 주사될 수 있다. 따라서, 한 실시 양태는 개체에서 고형 종양인 암의 치료 방법으로서, 고형 종양에 항원 단백질을 주사함으로써 고형 종양으로 기존의 면역 반응을 동원하는 것을 포함하며, 항원 단백질은 기존의 면역 반응의 하나 이상의 성분에 의해 인식되고, 항원 단백질은 치료 전에 고형 종양에 존재하지 않는 것인 방법이다. 대안적으로, 단백질을 코딩하는 핵산 분자를 암에 도입함으로써 단백질 항원이 암에 도입될 수 있다. 따라서, 한 실시 양태는 개체에서 고형 종양인 암의 치료 방법으로서, 고형 종양에 항원 단백질을 코딩하는 핵산 분자를 도입함으로써 고형 종양으로 기존의 면역 반응을 동원하는 것을 포함하며, 항원 단백질은 기존의 면역 반응의 하나 이상의 성분에 의해 인식되며, 항원 단백질은 치료 전에 고형 종양에 존재하지 않는 것인 방법이다. 암에 항원 코딩 핵산 분자의 도입은 당 업계에 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 한 실시 양태는 개체에서 고형 종양인 암의 치료 방법으로서, 항원 단백질을 코딩하는 핵산 분자를 고형 종양에 주사함으로써 고형 종양으로 기존의 면역 반응을 동원하는 것을 포함하며, 항원 단백질은 기존의 면역 반응의 하나 이상의 성분에 의해 인식되고, 항원 단백질은 치료 전에 고형 종양에 존재하지 않는 것인 방법이다. 이들 방법에서, 항원 코딩 핵산 분자는 네이키드 핵산 분자(즉, 핵산 분자의 안정성의 전달을 향상시키도록 의도된 다른 분자와 복합체를 형성하지 않은 핵산 분자)로서 주사될 수 있거나 주사된 항원 코딩 핵산 분자는 핵산 분자의 전달, 안정성, 또는 수명을 향상시키도록 의도된 하나 이상의 화합물과 복합체를 형성할 수 있다. 이러한 화합물의 예는 지질, 단백질, 탄수화물, 및 합성 중합체를 포함하는 중합체를 포함한다.
하나 이상의 항원을 코딩하는 핵산 분자는 또한 전달 비히클, 예컨대 재조합 바이러스 또는 슈도바이러스(슈도비리온)를 사용하여 암에 도입될 수 있다. 본 발명의 방법을 실시하는데 유용한 바이러스의 예는 아데노바이러스, 아데노 관련 바이러스, 헤르페스 바이러스, 및 유두종 바이러스를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 핵산 분자를 전달하기 위한 이러한 바이러스의 사용은 당업자에게 공지되어 있으며, 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제8,394,411호에도 개시되어 있다. 본 발명의 방법을 실시하는데 유용한 슈도바이러스의 예는 간염 슈도바이러스, 인플루엔자 슈도바이러스, 및 유두종 슈도바이러스를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용되는 바와 같이, 슈도바이러스는 암세포에 결합하여 암세포에 들어갈 수 있는 바이러스 유사 입자(VLP: virus-like particle)로 조립된 바이러스 캡시드 단백질을 포함하는 입자를 지칭한다. 이러한 슈도비리온 입자는 서브 게놈 양의 바이러스 핵산 분자를 패키징할 수 있지만 바람직하게는 패키징하지 않는다. 슈도비리온의 제조 및 사용 방법은 당 업계에 공지되어 있으며, 또한 미국 특허 제6,599,739호; 제7,205,126호; 및 제6,416,945호(이들 모두는 그 전체가 본원에 참조로 포함됨)에 기술되어 있다. 따라서, 본 발명은 개체에서 고형 종양인 암의 치료 방법으로서, 항원 단백질을 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 재조합 바이러스, 또는 슈도바이러스를 종양에 도입함으로써 고형 종양으로 기존의 면역 반응을 동원하는 것을 포함하며, 항원 단백질은 기존의 면역 반응의 하나 이상의 성분에 의해 인식되고, 항원 단백질은 치료 전에 고형 종양에 존재하지 않는 것인 방법을 제공한다. 본 발명의 핵산 분자를 세포내로 운반하는 슈도바이러스의 유입은 세포에 의해 코딩된 항원 단백질을 발현시키고, 이어서 항원을 면역 시스템에 디스플레이한다. 이들 방법에서, 슈도바이러스는 유두종 슈도바이러스이다.
암에 항원 코딩 핵산 분자를 포함하는 바이러스 또는 슈도바이러스의 도입은 당 업계에 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 항원 코딩 핵산 분자를 포함하는 재조합 바이러스, 또는 슈도바이러스는 암 근처에 또는 암에 직접 주사될 수 있다. 대안적으로, 항원 코딩 핵산 분자를 포함하는 재조합 바이러스, 또는 슈도바이러스는 재조합 바이러스, 또는 슈도바이러스를 암으로 전달하는 경로에 의해 개체에게 투여될 수 있다. 이러한 경로의 예는 정맥내(IV) 주사, 근육내(IM) 주사, 복강내(IP) 주사, 피하(SC) 주사, 및 경구 전달을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 한 실시 양태는 개체에서 고형 종양인 암의 치료 방법으로서, 항원 단백질을 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 재조합 바이러스 또는 슈도바이러스를 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 항원 단백질은 기존의 면역 반응의 하나 이상의 성분에 의해 인식되고, 항원 단백질은 치료 전에 고형 종양에 존재하지 않는 것인 방법이다. 이들 방법에서, 재조합 바이러스, 또는 슈도바이러스는 고형 종양에 직접 주사될 수 있거나, 재조합 바이러스 또는 슈도바이러스는 IV 주사, IM 주사, IP 주사, SC 주사, 및 경구 전달로부터 선택된 방법을 사용하여 전달될 수 있다.
본 발명의 방법은 혈액 매개 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 혈액 매개 암, 혈액암, 혈액종양암 등은 골수와 같은 혈액 형성 조직 또는 면역계 세포에서 시작된다. 혈액암의 예에는 백혈병, 림프종, 및 다발성 골수종이 포함된다. 이러한 암은 혈액 형성 조직의 세포 또는 면역계의 세포가 세포 복제의 제어를 잃고 제어되지 않은 방식으로 복제하기 시작할 때 시작된다. 일단 혈액암 세포가 형성되면 혈액 또는 림프계로 들어가 혈액 및/또는 림프계의 암세포 수가 크게 증가할 수 있다. 예를 들어, 백혈병은 혈액과 골수에서 발견되는 암이다. 백혈병은 백혈구의 제어되지 않은 복제로 인해 발생하여 혈액 및 림프 조직에서 비정상 백혈구 수가 크게 증가한다. 이 비정상적인 백혈구는 제대로 기능을 하지 않으므로 백혈병 환자는 감염과 싸울 수 없다. 따라서, 본 발명은 개체에서 혈액암의 치료 방법으로서, 기존의 면역 반응의 하나 이상의 성분에 의해 인식되는 항원을 혈액암 세포에 도입함으로써, 개체에서 혈액암 세포로 기존의 면역 반응을 동원하는 것을 포함하며, 항원은 치료 전에 혈액암 세포 내에 또는 세포 상에 존재하지 않는 것인 방법을 제공한다. 이들 방법에서, 기존의 면역 반응은 자연 발생 면역 반응, 또는 유도된 면역 반응일 수 있다. 혈액암 세포에 항원의 도입은 임의의 적합한 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 이들 방법에서, 항원을 혈액암 세포에 전달하는 형태로 항원을 개체에게 투여함으로써 항원을 혈액암 세포 내로 도입할 수 있다. 예를 들어, 항원은 IV 주사, IM 주사, IP 주사, SC 주사, 및 경구 투여로부터 선택된 방법을 사용하여 개체에게 투여될 수 있다. 이들 방법에서, 항원은 예를 들어 혈액암 세포 상의 분자에 결합하는 단백질에 항원을 결합시킴으로써 혈액암 세포로 표적화될 수 있다.
항원은 또한 개체에서 항원 단백질을 코딩하는 핵산 분자를 혈액암 세포에 도입함으로써 혈액암 세포에 도입될 수 있다. 따라서, 본 발명은 개체에서 혈액암의 치료 방법으로서, 항원 단백질을 코딩하는 핵산 분자를 개체에게 투여함으로써 혈액암 세포로 기존의 면역 반응을 동원하는 것을 포함하며, 항원 단백질은 기존의 면역 반응의 하나 이상의 성분에 의해 인식되고, 항원은 치료 전에 혈액암 세포 내에 또는 혈액암 세포 상에 존재하지 않는 것인 방법을 제공한다. 개체에 항원 코딩 핵산 분자의 투여는 당 업계에 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 항원 코딩 핵산 분자는 네이키드 핵산 분자로서 주사될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 항원 코딩 핵산 분자는 핵산 분자의 전달, 안정성, 또는 수명을 향상시키도록 의도된 하나 이상의 화합물과 복합체가 형성될 수 있다. 이러한 화합물의 예는 지질, 단백질, 탄수화물, 및 합성 중합체를 포함하는 중합체를 포함한다.
하나 이상의 항원을 코딩하는 핵산 분자는 또한 재조합 바이러스 또는 슈도바이러스와 같은 전달 비히클을 사용하여 혈액암 세포에 도입될 수 있다. 이러한 전달 비히클의 예는 앞서 본원에서 설명되었다. 본 발명의 방법을 실시하는데 유용한 바이러스의 예는 아데노바이러스, 아데노 관련 바이러스, 헤르페스 바이러스, 및 유두종 바이러스를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법을 실시하는데 유용한 슈도바이러스의 예는 간염 슈도바이러스, 인플루엔자 슈도바이러스, 및 유두종 슈도바이러스를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 따라서, 본 발명은 개체에서 혈액암의 치료 방법으로서, 항원 단백질을 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 재조합 바이러스, 또는 슈도바이러스를 종양에 도입함으로써 고형 종양으로 기존의 면역 반응을 동원하는 것을 포함하며, 항원 단백질은 기존의 면역 반응의 하나 이상의 성분에 의해 인식되고, 항원 단백질은 치료 전에 혈액암 세포 내에 또는 혈액암 세포 상에 존재하지 않는 것인 방법을 제공한다.
암에 항원 코딩 핵산 분자를 포함하는 바이러스 또는 슈도바이러스의 도입은 당 업계에 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 항원 코딩 핵산 분자를 포함하는 재조합 바이러스, 또는 슈도바이러스는 재조합 바이러스, 또는 슈도바이러스를 암으로 전달하는 경로에 의해 개체에게 투여될 수 있다. 이러한 경로의 예는 정맥내(IV) 주사, 근육내(IM) 주사, 복강내(IP) 주사, 피하(SC) 주사, 및 경구 투여를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 본 발명은 개체에서 혈액암의 치료 방법으로서, 개체에게 항원 단백질을 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 재조합 바이러스, 또는 슈도바이러스를 투여하는 것을 포함하며, 항원 단백질은 기존의 면역 반응의 하나 이상의 성분에 의해 인식되고, 항원 단백질이 치료 전에 혈액암 세포 내에 또는 혈액암 세포 상에 존재하지 않는 것인 방법을 제공한다. 재조합 바이러스, 또는 슈도바이러스는 IV 주사, IM 주사, IP 주사, SC 주사, 및 경구 투여로 이루어진 군으로부터 선택된 방법을 사용하여 전달될 수 있다.
본원에 개시된 방법은 암으로 기존의 면역 반응을 동원하기 위해 하나 이상의 항원을 사용한다. 항원이 기존의 면역 반응의 하나 이상의 성분에 의해 인식되고, 항원이 치료 전에 암세포 내에 또는 암세포 상에 존재하지 않는 한, 임의의 항원이 사용될 수 있다. 유용한 항원의 예는 바이러스 및 박테리아 항원을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법을 실시하는데 유용한 바이러스 항원의 일례는 사이토메갈로바이러스 단백질로부터의 적어도 하나의 에피토프를 포함하는 항원이다. 본원에 사용되는 바와 같이, 에피토프는 면역계에 의해 인식되어 면역 반응을 유발하는 아미노산 잔기의 클러스터이다. 이러한 에피토프는 연속 아미노산 잔기(즉, 단백질에서 서로 인접한 아미노산 잔기)로 이루어질 수 있거나, 비연속 아미노산 잔기(즉, 단백질에서 서로 인접하지 않은 아미노산 잔기)로 이루어질 수 있지만 이들은 최종적으로 접힌 단백질에서 아주 특별히 근접한 곳에 있다. 에피토프는 면역계에 의해 인식되기 위해 최소 6개의 아미노산 잔기를 필요로 하는 것은 일반적으로 당업자에 의해 이해된다. 따라서, 본 발명의 방법은 사이토메갈로바이러스 단백질로부터의 적어도 하나의 에피토프를 포함하는 항원의 사용을 포함할 수 있다. 항원이 암으로 기존의 면역 반응을 동원하는 한, 임의의 적합한 CMV 단백질은 본 발명의 방법을 실시하는데 유용한 항원을 생성하는데 사용될 수 있다. 본원에 개시된 방법에 사용하기에 적합한 CMV 단백질의 예는 CMV pp50, CMV pp65, CMV pp150, CMV IE-1, CMV IE-2, CMV gB, CMV US2, CMV UL16, 및 CMV UL18을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 단백질 및 이의 유용한 단편의 예는 미국 특허 공개 제2005/00193344호 및 제2010/0183647호에 개시되어 있으며, 이들 둘 다는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 유용한 단편은 또한 서열 번호 1 내지 67의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 중의 어느 하나 또는 조합을 포함할 수 있다.
개시된 방법은 또한 하나 이상의 항원을 사용하여 실시될 수 있으며, 각각의 항원은 독립적으로 CMV 단백질로부터 적어도 8개의 연속 아미노산 서열의 변이체인 아미노산 서열을 포함한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 변이체는 단백질 또는 핵산 분자로서, 그 서열이 참조 서열과 유사하지만 동일하지 않으며, 변이체 단백질(또는 변이체 핵산 분자에 의해 코딩된 단백질)의 활성(예를 들어, 면역원성)이 크게 변경되지 않은 단백질 또는 핵산 분자를 지칭한다. 이러한 서열의 변이는 자연 발생 변이일 수 있거나 당업자에게 공지된 유전 공학 기술을 사용하여 조작될 수 있다. 이러한 기술의 예는 문헌[Sambrook J, Fritsch E F, Maniatis T et al., in Molecular Cloning-A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989, pp. 9.31-9.57], 또는 문헌[Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6]에서 확인된다.
변이체와 관련하여, 생성된 변이체 단백질이 면역 반응을 유발하는 능력을 유지하는 한, 아미노산 서열의 임의의 유형의 변경이 허용된다. 이러한 변이의 예는 결실, 삽입, 치환 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 단백질의 경우, 하나 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10)의 아미노산이 종종 단백질의 활성에 크게 영향을 미치지 않으면서 단백질의 아미노 및/또는 카르복시 말단으로부터 제거될 수 있음은 당업자에게 잘 이해된다. 유사하게, 하나 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10)의 아미노산은 종종 단백질의 활성에 유의하게 영향을 미치지 않으면서 단백질에 삽입될 수 있다.
언급한 바와 같이, 변이체 단백질은 참조 단백질(예를 들어, 야생형 단백질)에 대해 아미노산 치환을 함유할 수 있다. 단백질의 활성이 유의하게 영향받지 않는 한 임의의 아미노산 치환이 허용된다. 이와 관련하여, 아미노산은 그들의 물리적 특성에 기초하여 분류될 수 있다는 것이 당 업계에서 인식된다. 이러한 그룹의 예는 하전 아미노산, 하전되지 않은 아미노산, 극성의 하전되지 않은 아미노산, 및 소수성 아미노산을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 치환을 함유하는 바람직한 변이체는 아미노산이 동일한 그룹의 아미노산으로 치환된 변이체이다. 이러한 치환은 보존적 치환으로 지칭된다.
자연 발생 잔기는 공통 측쇄 특성에 기초한 부류로 분류될 수 있다: 1) 소수성: Met, Ala, Val, Leu, Ile; 2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr; 3) 산성: Asp, Glu; 4) 염기성: Asn, Gln, His, Lys, Arg; 5) 사슬 배향에 영향을 미치는 잔기: Gly, Pro; 및 6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
예를 들어, 비보존적 치환은 이 부류 중 하나의 구성원의 또 다른 부류의 구성원과의 교환을 포함할 수 있다.
아미노산을 변경할 때, 아미노산의 소수성 지수(hydropathic index)가 고려될 수 있다. 각 아미노산에는 소수성 및 전하 특성에 따라 소수성 지수가 지정되었다. 소수성 지수는 이소류신 (+4.5); 발린 (+4.2); 류신 (+3.8); 페닐알라닌 (+2.8); 시스테인/시스틴 (+2.5); 메티오닌 (+1.9); 알라닌 (+1.8); 글리신 (-0.4); 트레오닌 (-0.7); 세린 (-0.8); 트립토판 (-0.9); 티로신 (-1.3); 프롤린 (-1.6); 히스티딘 (-3.2); 글루타메이트 (-3.5); 글루타민 (-3.5); 아스파테이트 (-3.5); 아스파라긴 (-3.5); 리신 (-3.9); 및 아르기닌 (-4.5). 단백질에 대한 상호적인 생물학적 기능을 부여함에 있어서 아미노산 소수성 지수의 중요성은 일반적으로 당 업계에서 이해된다(Kyte et al., 1982, J. Mol. Biol. 157:105-31). 특정 아미노산은 유사한 소수성 지수 또는 점수를 갖는 다른 아미노산으로 대체될 수 있으며 여전히 유사한 생물학적 활성을 보유하는 것으로 알려져 있다. 소수성 지수에 기초하여 변화를 만들 때, 소수성 지수가 ± 2 이내인 아미노산의 치환이 바람직하고, ± 1 이내의 아미노산 치환이 특히 바람직하며, ± 0.5 이내의 아미노산 치환이 더욱더 특히 바람직하다.
또한, 유사한 아미노산의 치환은 친수성에 기초하여 효과적으로 이루어질 수 있으며, 특히 이로써 생성된 생물학적으로 기능적으로 등가인 단백질 또는 펩티드가 본 발명에서 같이 면역학적 발명에 사용되도록 의도된 경우 그럴 수 있음이 당 업계에서 이해된다. 인접한 아미노산의 친수성에 의해 지배되는 바와 같이 단백질의 가장 큰 국소 평균 친수성은 그의 면역원성 및 항원성, 즉 단백질의 생물학적 특성과 관련이 있다. 이들 아미노산 잔기에 하기 친수성 값이 지정되었다: 아르기닌 (+3.0); 리신 (+3.0); 아스파테이트 (+3.0 ± 1); 글루타메이트 (+3.0 ± 1); 세린 (+0.3); 아스파라긴 (+0.2); 글루타민 (+0.2); 글리신 (0); 트레오닌 (-0.4); 프롤린 (-0.5 ± 1); 알라닌 (-0.5); 히스티딘 (-0.5); 시스테인 (-1.0); 메티오닌 (-1.3); 발린 (-1.5); 류신 (-1.8); 이소류신 (-1.8); 티로신 (-2.3); 페닐알라닌 (-2.5); 및 트립토판 (-3.4). 유사한 친수성 값에 기초하여 변화를 가할 때, 친수성 값이 ±2 이내인 아미노산의 치환이 바람직하고, ± 1이내의 아미노산 치환이 특히 바람직하며, ±0.5 이내의 아미노산 치환이 더욱더 특히 바람직하다. 친수성에 기초하여 1차 아미노산 서열로부터 에피토프를 동정할 수도 있다.
바람직한 아미노산 치환(보존적이든 비보존적이든)은 이러한 치환이 요구되는 시점에 당업자에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 아미노산 치환은 단백질의 중요한 잔기를 확인하거나, 단백질의 면역원성, 용해성 또는 안정성을 증가 또는 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 예시적인 아미노산 치환은 하기 표에 제시한다:
본원에 사용되는 바와 같이, 어구 "단백질 활성에 유의하게 영향을 미친다"는 단백질의 활성이 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40% 또는 적어도 50% 감소함을 의미한다. 본 발명과 관련하여, 이러한 활성은 예를 들어 단백질이 중화 항체를 유발하거나 T 세포 반응을 유발하는 능력으로 측정될 수 있다. 이러한 활성을 결정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 방법은 하나 이상의 항원을 사용할 수 있으며, 이들 각각은 독립적으로 CMV 단백질로부터의 적어도 6개의 연속 아미노산, 적어도 10개의 연속(인접) 아미노산, 적어도 20개의 연속 아미노산, 적어도 30개의 연속 아미노산, 적어도 50개의 연속 아미노산, 적어도 75개의 연속 아미노산, 또는 적어도 100개의 연속 아미노산을 포함한다. 본 발명의 방법은 하나 이상의 항원을 사용할 수 있으며, 이들 각각은 독립적으로 CMV 단백질로부터의 적어도 10개의 연속 아미노산, 적어도 20개의 연속 아미노산, 적어도 30개의 연속 아미노산, 적어도 50개의 연속 아미노산, 적어도 75개의 연속 아미노산, 또는 적어도 100개의 연속 아미노산과 적어도 85% 동일한, 적어도 95% 동일한, 적어도 97% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 본 발명의 방법은 하나 이상의 항원을 사용할 수 있으며, 이들 각각은 독립적으로 CMV 단백질로부터의 적어도 6개의 연속 아미노산, 적어도 10개의 연속 아미노산, 적어도 20개의 연속 아미노산, 적어도 30개의 연속 아미노산, 적어도 50개의 연속 아미노산, 적어도 75개의 연속 아미노산, 또는 적어도 100개의 연속 아미노산을 포함한다. 본 발명의 방법은 하나 이상의 항원을 사용할 수 있으며, 이들 각각은 독립적으로 CMV 단백질로부터의 9 내지 15개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 95% 동일한, 적어도 97% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 항원은 MHC I 제한 항원이다. 본 발명의 방법은 하나 이상의 항원을 사용할 수 있으며, 이들 각각은 독립적으로 CMV 단백질로부터의 9 내지 15개의 연속 아미노산 잔기를 포함하며, 여기서 항원은 MHC I 제한 항원이다. 본 발명의 방법은 CMV 단백질로부터의 적어도 15개의 연속 아미노산 잔기와 적어도 95% 동일한, 적어도 97% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 항원을 사용할 수 있으며, 항원은 MHC II 제한 항원이다. 본 발명의 방법은 CMV 단백질로부터의 적어도 15개의 연속 아미노산 잔기를 포함하는 하나 이상의 항원을 사용할 수 있으며, 여기서 항원은 MHC II 제한 항원이다. 본 발명의 방법은 서열 번호 1 내지 67의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열로 이루어진 펩티드와 적어도 95% 동일한, 적어도 97% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 항원일 수 있다. 본 발명의 방법은 서열 번호 1 내지 67의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 95% 동일한, 적어도 97% 동일한, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열로 이루어진 하나 이상의 항원을 사용할 수 있다. 본 발명의 방법은 서열 번호 1 내지 67의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열로 이루어진 하나 이상의 항원을 사용할 수 있다.
본 발명의 방법은 암으로 기존의 면역 반응을 동원함으로써 암에 대해 개체를 치료하는 것을 포함한다. 이들 방법에서, 개체는 암 치료의 개시 전에 항원에 대한 기존의 면역 반응을 갖는 것으로 알려져 있을 수 있다. 암 치료를 개시하기 전에 기존의 면역 반응의 존재를 확증하기 위해 개체를 검사할 수 있다. 따라서, 이들 방법은 개체가 항원에 대해 기존의 면역 반응을 가지고 있음을 확증함으로써 개체에서 암을 치료하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 항원은 암 내에 또는 암 상에 존재하지 않는다. 그 후, 기존의 면역성을 갖는 것으로 확증된 개체에게 투여되어, 항원은 암에 도입되어 암을 치료할 수 있다.
이러한 방법은 임의의 고형 종양 및/또는 혈액암을 포함하여 본원에 이미 기재된 임의의 암을 치료하는데 사용될 수 있다.
치료될 개체가 항원에 대한 기존의 면역 반응을 갖는 것을 확증하는 임의의 방법이 본 개시의 방법을 실시하는데 사용될 수 있다. 특정 항원을 인식하는 B 세포, 특정 항원을 인식하는 항체, 특정 항원을 인식하는 T 세포, 또는 특정 항원에 반응하여 개시되는 T 세포 활성을 개체의 샘플에서 확인하는 것을 포함한다. 개체의 임의의 적합한 샘플을 사용하여 기존의 면역 반응을 확인할 수 있다. 적합한 샘플의 예는 전혈, 혈청, 혈장, 및 조직 샘플을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용되는 바와 같이, B 세포, T 세포, 또는 항체에 의한 특이적 항원의 인식은 이러한 B 세포, T 세포, 또는 항체가 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 지칭한다. B 세포, T 세포, 또는 항체에 의한 항원의 특이적 결합은 B 세포, T 세포, 또는 항체가 항원과 무관한 분자에 대한 동일한 B 세포, T 세포, 또는 항체의 결합 친화도보다 큰 친화도로 특이적 항원에 결합함을 의미한다. 예를 들어, CMV pp50 단백질로부터의 항원을 인식하거나 이에 특이적인 B 세포, T 세포, 또는 항체는 CMV pp50 단백질과 무관한 단백질, 예컨대 인간 알부민에 대한 동일한 B 세포, T 세포, 또는 항체의 결합 친화도보다 상당히 더 큰 친화도로 CMV pp50 항원에 결합한다. 두 개체 사이의 특이적 결합은 과학적으로 그들의 해리 상수로 표현될 수 있으며, 이는 종종 약 10-6 M 미만, 약 10-7 M 미만, 또는 약 10-8 M 미만이다. 특이적 결합의 개념, 및 분자 사이, 및 세포와 분자 사이의 이러한 결합을 측정하는 방법은 예를 들어 문헌[Sambrook et al., 상기 문헌, and Harlow et al., Antibodies, a Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Labs Press, 1988]에 기재된 바와 같은 효소 면역 분석(예를 들어, ELISA), 면역 침전, 면역 블롯 분석 및 기타 면역 분석을 포함하여(그러나 이에 제한되지 않음) 당업자에게 잘 알려져 있다. 이러한 방법은 또한 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제7,172,873 호에 기재되어 있다. 개체의 샘플에서 T 세포 활성화를 측정하는 방법이 또한 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 방법의 예는 미국 특허 공개 제2003/003485호 및 미국 특허 제5,750,356호에 개시되어 있으며, 이들 모두는 본원에 참고로 포함된다.
이러한 방법은 일반적으로 개체의 T 세포 함유 샘플을 항원과 접촉시키는 것, T 세포의 활성화에 대해 샘플을 측정하는 것을 포함한다. T 세포 활성화를 측정하는 방법은 또한 당 업계에 잘 알려져 있으며, 문헌[Walker, S., et al., Transplant Infectious Disease, 2007:9:165-70; and Kotton, C.N. et al. (2013) Transplantation 96, 333]에 개시되어 있다.
CMV(QuantiFERON™-CMV, QIAGEN Sciences Inc., MD, 미국 메릴랜드주 저먼타운 소재)에 대한 상업적으로 이용 가능한 검사가 헤파린 처리된 전혈에서 세포를 자극하기 위해 인간 사이토메칼로바이러스 단백질(CMV)을 시뮬레이션하는 펩티드 칵테일을 사용하는 시험관내 진단 검사로서 이용 가능하다. 질병/감염에 노출된 개체는 프라이밍 질병/감염의 항원(면역학적으로 반응성인 분자)에 대한 면역학적 기억을 유지하는 특정 T 세포 림프구가 혈액에 있다. 프라이밍된 개체로부터 수집된 혈액에 항원을 첨가하면 항원 특이적 이펙터 T 세포의 빠른 재자극을 초래하여 사이토카인(예를 들어, IFN-γ)의 방출을 초래한다. 이펙터 T 세포는 프라이밍 항원에 노출될 때 빠르게 반응할 수 있다. 따라서, 항원 노출에 반응하여 IFN-γ의 생성은 그 항원에 대한 세포 면역 반응에 대한 특이적 마커이다. 이 IFN-γ 반응은 면역 반응을 정량화하는데 사용될 수 있다. 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA: Enzyme-Linked Immunosorbent Assay)에 의한 인터페론 감마(IFN-γ)의 검출은 CMV 감염과 관련된 펩티드 항원에 대한 시험관내 반응을 확인하는 데 사용된다. QuantiFERON™-CMV의 의도된 용도는 사람에서 항-CMV 면역 수준을 모니터하는 것이다.
따라서, 개체에서 암 치료를 위한 본 발명의 임의의 방법에서, 개체는 먼저 암 내에 또는 암 상에 존재하지 않는 항원에 대한 기존의 면역 반응을 갖는 것이 확증될 수 있다. 이 기존의 면역 반응은 개체의 샘플에서 다음을 확인함으로써 확증될 수 있다:
i) 특정 항원을 인식하는 B 세포;
ii) 특정 항원을 인식하는 항체;
iii) 특정 항원을 인식하는 T 세포; 및
iv) 특정 항원에 반응하여 개시되는 T 세포 활성.
이어서, 특이적 항원은 기존의 면역 반응을 갖는 것으로 확증된 개체에게 투여되어, 항원이 암에 도입되고, 이로써 암을 치료할 수 있다.
본 발명에 제공된 임의의 방법에서, 면역 조절 또는 동원을 증강시키기 위해 본 발명의 실시 내에서 CMV 항원과 조합하여 다른 작용제가 사용(즉, 투여)될 수 있다. 이러한 다른 작용제는 TLR 아고니스트; 정맥내 면역글로불린(IVIG); 그람 양성 박테리아로부터 단리된 펩티도글리칸; 그람 양성 박테리아로부터 단리된 리포테이코산; 그람 양성 박테리아로부터 단리된 지단백질; 마이코박테리아로부터 단리된 리포아라비노만난, 효모 세포벽으로부터 단리된 지모산; 폴리아데닐산-폴리우리딜산; 폴리(IC); 리포폴리사카라이드; 모노포스포릴 지질 A; 플라젤린; 가디퀴모드; 이미퀴모드; R848; CpG 모티프 함유 올리고뉴클레오시드, CD40 아고니스트, 및 23S 리보솜 RNA를 포함한다. 이들 방법의 바람직한 측면에서, TLR 아고니스트는 폴리 IC이다.
본 발명의 다른 측면은 개체를 검사하고 개체의 암으로 기존의 면역 반응을 동원하기 위한 키트이다. 키트는 적어도 하나의 CMV 펩티드 항원 또는 펩티드를 코딩하는 핵산, 약학적으로 허용 가능한 담체, 용기, 및 환자에서 적어도 하나의 암 증상을 감소시키기 위한 CMV 펩티드의 투여를 지시하는 포장 삽지 또는 라벨을 포함할 수 있다. 이들 키트는 CMV 항원에 대한 환자의 항원 반응을 검사하기 위한 수단을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 이들 펩티드 항원에 대한 시험관내 반응을 확인하기 위해 전혈 샘플의 수득 및 검사, 및 CMV 펩티드 항원에 대한 반응의 시험관내 검사 및/또는 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA)에 의한 인터페론-감마(IFN-γ)의 검출을 위한 멸균된 플라스틱 용기를 포함할 수 있다.
실시예
숙주에 의해 일반적으로 잘 제어되는 만성 바이러스 감염, 예를 들어 인간 사이토메갈로바이러스(hCMV)는 종종 나이가 들어감에 따라 점점 많은 수의 완전한 기능성 바이러스 특이적 T 세포의 유도를 일으킨다. hCMV에 대한 인간 면역 반응의 중요한 측면을 모방하는 마우스 mCMV 모델을 사용하여, 본 발명자들은 이러한 항바이러스성 T 세포를 종양으로 유인한 후, 종양 세포를 사멸시키고 종양 신생 항원으로의 강력한 에피토프 확산을 유도하는 방법 및 시약을 개발하였으며, 이는 종양 성장의 장기적인 제어 및 동종의 종양 세포로 재공격으로부터 방어를 제공하는 적응 면역 반응을 초래한다.
실시예 1
쥣과
사이토메갈로바이러스
감염은
mCMV
펩티드 풀에 대한 사이토카인 반응을 유도한다
C57B1/6 마우스를 1x104 pfu 쥣과 사이토메갈로바이러스(mCMV)로 감염시켰다. 감염 후 제12일에 혈액 샘플을 수집하였다. m38, m45, m57, m122, 1m39, m141 및 m164 mCMV 단백질로부터 선택된 면역원성 펩티드 풀로 혈액 백혈구를 재자극시켰다. CD8+ T 세포에 의한 IFN-감마, TNF-알파, 및 IL-2 사이토카인 생성을 세포내 사이토카인 염색에 의해 평가하고 형광 활성화 세포 분류(FACS: fluorescence-activated cell sorting)에 의해 분석하였다(도 1a). 감염 2개월 후에 혈액 샘플을 수집하였다. MHC-I 사량체 염색을 사용하여 FACS에 의해 팽창성(m122) 및 비-팽창성(m45) 특이적 CD8+ T 세포를 검출하였다. 기억 CD8+ T 세포 반응을 mCMV에 대해 맵핑하였다. 감염 6개월 후에 비장을 수집하였다. m38, m45, m122 MHC-I 제한 및 m139560-574 MHC-II 제한 mCMV 펩티드로 시험관내 자극 후 CD8+ 및 CD4+ T 세포에 의한 IFN-감마 생성을 세포내 사이토카인 염색에 의해 평가하였다(도 1b).
실시예 2
mCMV
항원을 발현하는
HPV
Psv로
고형 종양의 종양내 형질 도입
C57B1/6 마우스를 1x104 pfu 쥣과 사이토메갈로바이러스(mCMV)로 감염시켰다. 감염 6개월 후, 마우스에 E6 및 E7 종양 단백질을 발현하는 2x105 TC-1 종양 세포를 s.c. 주사하였다(주사 프로토콜, 도 2a). 전자 캘리퍼를 사용하여 종양 성장을 측정하였다. 종양 주사 후 제13일 및 제15일에, m122 및 m45를 발현하는 HPV16 Psv(도 2b), 또는 적색 형광 단백질(RFP)을 발현하는 HPV Psv(도 2c)를 종양내(PsV당 108 감염 단위) 주사하였다.
실시예 3
폴리(I:C)와
조합된
mCMV
항원으로 고형 종양의 종양내 형질 도입
C57B1/6 마우스를 1x104 pfu 쥣과 사이토메갈로바이러스(mCMV)로 감염시켰다. 감염 4개월 후, 마우스에 E6 및 E7 종양 단백질을 발현하는 2x105 TC-1 종양 세포를 s.c. 주사하였다(도 3a). 제11일 및 제13일에 HPV16, 제16일 및 제18일에 HPV45, 및 제21일 및 제23일에 m122, m38 및 m45를 발현하는 HPV58, 또는 대조군 RFP(PsV당 108 감염 단위)로 폴리(I:C)(30μg)(PIC)와 함께 또는 없이 종양에 종양내 주사하였다. 전자 캘리퍼를 사용하여 종양 성장을 측정하였다(도 3b-3e). 이들 종양 부피/성장 데이터는 mCMV 항원을 발현하는 HPV Psv로 고형 종양의 종양내 형질 도입이 종양 성장을 지연시키고, 폴리(I:C)와 공동 투여가 종양 성장을 더 지연시킨다는 것을 입증한다(도 3b와 3d 비교; 도 3c와 3e 비교). E7- (도 3f), m45-, 및 m122- (도 3g) 특이적 CD8+ T 세포에 의한 종양의 침윤을 MHC-I 사량체 염색 및 FACS에 의해 분석하였다. 이 데이터는 이들 CMV 항원이 폴리(IC)와 조합하여 투여될 때 CD8+ T 세포의 종양 침윤이 유의하게 향상됨을 입증한다.
실시예 4
mCMV
MHC
-I 제한 펩티드의 종양내 주사는 생존 증가를
제공한다
C57B1/6 마우스를 1x104 pfu 쥣과 사이토메갈로바이러스(mCMV)로 감염시켰다. 감염 4개월 후, 마우스에 E6 및 E7 종양 단백질을 발현하는 2x105 TC-1 종양 세포를 s.c. 주사하였다(도 3a). 제11일, 제13일, 제16일, 제18일, 제21일 및 제23일에 종양에 폴리(I:C)(30ug)와 함께 또는 없이 선택된 m38, m45, 및 m122 펩티드(각각 1㎍), 및 대조군으로서 식염수 또는 폴리(I:C) 단독으로 종양내 주사하였다. 동물 사망을 기록하고(도 4a), 전자 캘리퍼를 사용하여 종양 성장을 측정하였다(도 4b). 이 데이터는 mCMV MHC-I 제한 펩티드의 종양내 주사가 종양 성장을 지연시키고 생존 증가를 제공한다는 것을 입증한다.
실시예 5
mCMV
MHC
-I 제한 펩티드의 종양내 주사는 종양 성장을
지연시킨다
C57B1/6 마우스를 1x104 pfu 쥣과 사이토메갈로바이러스(mCMV)로 감염시켰다. 감염 4개월 후, 마우스에 E6 및 E7 종양 단백질을 발현하는 2x105 TC-1 종양 세포를 s.c. 주사하였다. 제11일, 제13일, 제16일, 제18일, 제21일 및 제23일에 종양에 폴리(I:C)(30ug)와 함께 또는 없이 증가하는 용량(1 μg, 0.1 μg, 및 0.01 μg)의 선택된 m38, m45, 및 m122 펩티드, 및 대조군으로서 식염수 또는 폴리(I:C) 단독으로 종양내 주사하였다. 전자 캘리퍼를 사용하여 종양 성장을 측정하였다(도 5). 이 데이터는 mCMV MHC-I 제한 펩티드의 종양내 주사가 종양 성장을 지연시킨다는 것을 입증한다.
실시예 6
mCMV
MHC
-I 과
MHC
-II 제한 펩티드의 조합은 종양 성장을
지연시킨다
C57Bl/6 마우스를 2.5x105 mCMV로 감염시켰다. 감염 4개월 후, 마우스에 E6 및 E7 종양 단백질을 발현하는 2x105 TC-1 종양 세포를 s.c. 주사하였다. 제12일부터 제28일까지 종양에 MHC-I 제한 선택된 m38, m45 및 m122 펩티드, 및/또는 MHC-II 제한 m139 선택된 펩티드 또는 식염수를 6회 종양내 주사하였다. 모든 펩티드는 폴리(I:C)(30μg)와 함께 주사하였다. MHC-I 6회, 또는 MHC-II 펩티드 6회, 또는 MHCI과 MHCII 펩티드 함께 6회, 또는 순차적으로 MHC-I 펩티드 3회에 이어서 MHC-II 펩티드 3회, 또는 MHC-II 펩티드 3회에 이어서 MHC-I 펩티드 3회 그룹에 주사하였다. 전자 캘리퍼를 사용하여 종양 성장을 측정하였다(도 6a 및 6b). 이 데이터는 mCMV MHC-I과 MHC-II 제한 펩티드의 조합의 종양내 주사가 종양 성장을 지연시킨다는 것을 입증한다. 혈액에서 E7-, m45-, m122-특이적 CD8+ T 세포 반응을 각 펩티드에 대해 MHC-I 사량체를 사용하여 FACS에 의해 분석하였다(도 6c). 이 데이터는 mCMV CD4 이어서 CD8 에피토프로 순차적인 종양내 접종이 항종양 면역을 우선적으로 유도한다는 것을 입증한다.
실시예 7
1차 종양의 완전한 제거는 장기적인 종양 방어를
제공한다
실시예 6에 기재된 바와 같이 1차 종양 챌린지에서 생존한 방어된 C57B1/6 마우스에 1차 챌린지의 반대편 옆구리에 E6 및 E7 종양 단백질을 발현하는 2x105 TC-1 종양 세포를 s.c 주사하였다. 종양 획득에 대한 대조군으로서, TC-1 종양 세포를 어린(12주령) 마우스 및 연령 일치(10개월령) 마우스에 챌린지했다. 전자 캘리퍼를 사용하여 종양 성장을 측정하였다(도 7). 이 데이터는 1차 종양의 완전한 제거가 2차 종양 챌린지에 대한 장기적 방어를 제공한다는 것을 입증한다.
실시예 8
MCMV의
종양내 주사는 종양 면역 미세 환경을
변경시킨다
폴리 IC와 함께 또는 없이 mCMV MHC-I 및 MHC-II 제한 펩티드의 종양내 주사가 종양 면역 미세 환경에 미치는 효과를 마지막 종양내 처리 종료 2일 후에 나노스트링 암 면역학 유전자 세트(Nanostring Cancer immunology gene set)(nCounter)를 사용하여 RNA 샘플에서 면역 유전자 발현에 대해 분석하였다. 결과는 분석된 각 유전자 세트에 대한 점수 변화로 요약하였다. 식염수 처리된 그룹(그룹당 n = 4)에 대해 유전자 세트에 의한 전체적인 차등 발현 점수를 냈다. 평가된 미세 환경 특성에는 B 세포 기능, 인터루킨, TNF 수퍼패밀리, 항원 프로세싱, MHC, 적응, 트랜스포터 기능, 접착, NK 세포 기능, T 세포 기능, CD 분자, 백혈구 기능, 보체 경로, 미세아교 기능, 체액성, TLR, 염증, 수지상 세포 기능, 인터페론, 선천적, 대식세포 기능, 케모카인 및 수용체, 노화, 아폽토시스, 사이토카인 및 수용체, 암 진행, 기본 세포 기능, 세포 주기, 및 병원체 반응이 포함된다.
실시예 9
mCMV
감염은
C57BL
/6 마우스에서 팽창성 CD8
+
T 세포 반응을
유도한다
C57B1/6 마우스를 5x103 pfu 쥣과 사이토메갈로바이러스(mCMV)로 감염시켰다. 감염 후 1개월 또는 5개월 후에 혈액 샘플을 수집하였다. MHC-I 사량체 염색을 사용하여 FACS에 의해 팽창성(IE3) 및 비-팽창성(m45) 특이적 CD8+ T 세포를 검출하였다. [도 8]에 나타낸 바와 같이, mCMV 감염은 별개의 이펙터 및 기억 CD8+ T 세포 반응을 유도하였다.
실시예 10
mCMV
감염은
C57BL
/6 마우스에서 강력한 CD8
+
및 CD4
+
T 세포 반응을
유도한다
C57B1/6 마우스를 5x103 pfu 쥣과 사이토메갈로바이러스(mCMV)로 감염시켰다. 감염 후 제12일에 혈액 샘플을 수집하였다. 비장 세포는 지시된 펩티드로 혈액 세포는 m38, m45, m57, m122, m139, m141, 및 m164 mCMV 단백질로부터 선택된 면역원성 펩티드 풀로 재자극시켰다. CD4+ 및 CD8+ T 세포에 의한 IFN-감마, TNF-알파, 및 IL-2 사이토카인 생성을 세포내 사이토카인 염색에 의해 평가하고 FACS에 의해 분석하였다(도 9a, 9b). 이러한 결과는 쥣과 사이토메갈로바이러스 감염이 대규모 사이토카인 반응을 유도한다는 것을 보여준다.
실시예 11
mCMV
특이적 CD8
+
T 세포의 조직 분포
종양 보유 마우스에서 mCMV 특이적 CD8+ T 세포의 분포를 조사하였다. C57B1/6 마우스를 5x103 mCMV로 감염시켰다. 실험 스케줄은 [도 10a]에 도시한다. 감염 4개월 후, 마우스에 E6 및 E7 종양 단백질을 발현하는 2x105 TC-1 종양 세포를 s.c. 주사하였다. 림프절, 비장, 침샘 및 종양 조직을 수집하고 MHC-I 사량체 염색을 사용하여 FACS에 의해 팽창성(IE3; 도 10b) 및 비-팽창성(m45; 도 10c) 특이적 CD8+ T 세포를 검출하였다. CD69 및 CD103 항체를 사용하여 상주하는 기억 T 세포 마커의 발현을 평가하였다. 이 결과는 TC1 종양이 mCMV-특이적 CD8+ T 세포에 의해 침윤된다는 것을 보여주었다.
실시예 12
종양 미세 환경의 유전자 발현 분석
마우스 모델에서 종양 세포내 유전자의 발현을 식염수; 폴리I:C(PIC)(50μg); mCMV m139 펩티드(MHC-II 제한/CD4)(CD4)(3μg); mCMV m38, m122, m45 펩티드(MHC-I 제한/CD8)(CD8)(각각 1μg); mCMV m139 + 폴리I:C(PIC CD4)(각각 3μg); mCMV m38, m122, m45 펩티드(MHC-I 제한/CD8) + 폴리I:C(PIC CD8)(각각 1μg)로 종양내 처리(그룹당 4마리) 후에 조사하였다. TC1 종양 세포를 피하에 놓은 후 제11주, 제13주, 및 제16주에 종양을 3회 처리하였다. 실험 프로토콜 시간표는 [도 11a]에 도시한다. 처리 및 종양 수거 후, QIACube를 사용하여 종양 RNA를 추출하였다. 종양 세포 유전자 발현을 종양 팬캔서 면역 프로파일링 패널(PanCancer Immune Profiling Panel)에서 770개의 유전자로부터 유전자 전사체를 측정하는 나노스트링 암 면역학 유전자 세트(NS_MM_CANCERIMM_C3400)를 사용하여 분석하였다: 간략하게, 정규화된 데이터는 특정 생물학적 과정(적응 면역, 항원 프로세싱, T 세포 기능, 수지상 세포 기능, NK 세포 기능, 인터페론, TNF 수퍼 패밀리 유전자) 내에서 유전자 세트 발현의 히트 맵으로 표시한다; 식염수 처리에 대한 유전자 발현 변화의 화산 도표를 구성한다(플롯은 통계적 유의성을 갖는 대조군 처리(식염수)에 대한 처리 군에서의 변화(배수 증가 또는 배수 감소로 나타냄); 세포 침윤 정량화 알고리즘을 적용한다(CD45, 세포 독성 CD8, CD4 Th1, NK 세포, 및 수지상 세포). 결과는 MHC-I 제한/CD8 및 MHC-I 제한/CD8+ 폴리(I:C) 처리된 동물에서 전체 유의성 점수에서 가장 큰 변화를 나타냈다.
종양내 처리 후 전체 종양 RNA에서 면역 유전자의 프로파일링은 세 그룹에서 면역 유전자의 유의한 상향 조절을 보였다:
1) mCMV m139 펩티드: MHC -II 제한/CD4 - 3mg (230개 유전자가 상향 조절되고, 4개는 하향 조절됨);
2) mCMV m38, IE3, m45 펩티드: MHC -I 제한/CD8 - 1mg (359개 유전자가 상향 조절되고, 43개 유전자가 하향 조절됨);
3) mCMV m38, IE3, m45 펩티드: MHC -I 제한/CD8+ 폴리 ( I:C ) (309개 유전자가 상향 조절되고, 49개 유전자가 하향 조절됨).
또한, 백혈구에 의한 종양의 침윤을 종양내 처리 후에 분석하였다. [도 11b-11f]는 상이한 백혈구에 의한 종양 침윤을 나타낸다. 이 데이터는 CD8 mCMV 에피토프의 종양내 주사(폴리(I:C)와 함께 또는 없이)가 종양에서 T 세포 및 비 T 세포(NK)의 동원을 유도한다는 것; 폴리(I:C)와 함께 CD4 mCMV 에피토프의 종양내 주사가 종양에서 T 세포 및 비 T 세포(NK)의 동원을 유도한다는 것; CD8 또는 CD4 에피토프와 함께 폴리(I:C) 종양내 주사가 종양에서 수지상 세포의 동원을 유도한다는 것을 보였다.
실시예 13
mCMV
CD8
에피토프의
종양내 주사는 종양 성장을
지연시킨다
C57B1/6 마우스를 5x103 pfu 쥣과 사이토메갈로바이러스(mCMV)로 감염시켰다. 감염 4개월 후, 마우스에 E6 및 E7 종양 단백질을 발현하는 2x105 TC-1 종양 세포를 s.c. 주사하였다. 전자 캘리퍼를 사용하여 종양 성장을 측정하였다. 제11일, 제13일, 제16일, 제18일, 제21일 및 제23일에 종양에 폴리(I:C)(30ug)와 함께 또는 없이 선택된 MHC-I 제한 m38, m45 및 m122 펩티드(각각 0.01, 0.1 또는 1μg), 및 대조군으로서 식염수 또는 폴리(I:C) 단독으로 종양내 주사하였다. [도 12a 및 12b]는 mCMV MHC-I 제한 펩티드의 종양내 주사가 종양 성장을 지연시키고, 폴리(I:C) 공동 주사가 종양 제어를 개선시킨다는 것을 보여준다.
실시예 14
폴리(I:C)와
함께
mCMV
MHC
-I 및/또는
MHC
-II 펩티드의 종양내 주사에 의한 TC1 및 MC38 종양 챌린지로부터의 방어
C57B1/6 마우스를 5x103 mCMV로 감염시켰다. 감염 4개월 후, 마우스에 E6 및 E7 종양 단백질을 발현하는 2x105 TC-1 종양 세포를 s.c. 주사하였다. 종양 성장 및 생존을 모니터하였다. 제12일부터 제28일까지 종양에 폴리(I:C)(30μg)와 함께 또는 없이 MHC-I 제한 선택된 m38, m45, 및 m122 펩티드, 및/또는 MHC-II 제한 m139 선택된 펩티드, 대조군으로서 식염수 또는 폴리(I:C) 단독을 6회 종양내 주사하였다. MHC-I 6회, 또는 MHC-II 펩티드 6회, 또는 MHCI과 MHCII 펩티드 함께 6회, 또는 순차적으로 MHC-I 펩티드 3회에 이어서 MHC-II 펩티드 3회, 또는 MHC-II 펩티드 3회에 이어서 MHC-I 펩티드 3회 그룹에 주사하였다. [도 13a]는 mCMV MHC-I 및 MHC-II 제한 펩티드의 조합의 종양내 주사가 종양 성장을 지연시킨다는 것을 보여주고, [도 13b]는 CD4(MHC-II) 이어서 CD8(MHC-I) mCMV 에피토프로 순차적인 종양내 접종이 장기적인 생존을 촉진한다는 것을 보여준다.
실시예 15
처리 후 혈액에서 E7
사량체
양성 CD8+ T 세포 반응
C57Bl/6 마우스를 5x103 mCMV로 감염시켰다. 감염 4개월 후, 마우스에 E6 및 E7 종양 단백질을 발현하는 2x105 TC-1 종양 세포를 s.c. 주사하였다. 전자 캘리퍼를 사용하여 종양 성장을 측정하였다. 제12일부터 제28일까지 종양에 폴리(I:C)(30μg)와 함께 또는 없이 MHC-I 제한 선택된 m38, m45, 및 m122 펩티드, 및/또는 MHC-II 제한 m139 선택된 펩티드, 대조군으로서 식염수 또는 폴리(I:C) 단독을 6회 종양내 주사하였다. 모든 펩티드는 폴리(I:C)(30ug)로 주사하였다. MHC-I 6회, 또는 MHC-II 펩티드 6회, 또는 MHCI과 MHCII 펩티드 함께 6회, 또는 순차적으로 MHC-I 펩티드 3회에 이어서 MHC-II 펩티드 3회, 또는 MHC-II 펩티드 3회에 이어서 MHC-I 펩티드 3회 그룹에 주사하였다. 혈액에서 E7-, m45-, m122-특이적 CD8+ T 세포 반응을 각 펩티드에 대해 MHC-I 사량체를 사용하여 FACS에 의해 분석하였다. [도 14]는 mCMV CD4 이어서 CD8 에피토프를 사용한 순차적인 종양내 접종이 항종양 면역을 우선적으로 유도한다는 것을 보여준다.
실시예 16
2차 종양 챌린지에 대한 장기적 방어
상기 기재된 바와 같이, 1차 종양 챌린지에서 생존한 방어된 C57B1/6 마우스에 1차 챌린지의 반대편 옆구리에 E6 및 E7 종양 단백질을 발현하는 2x105 TC-1 종양 세포를 s.c 주사하였다. 전자 캘리퍼를 사용하여 종양 성장을 측정하였다. 종양 획득에 대한 대조군으로서, TC-1 종양 세포를 어린(12주령) 마우스 및 연령 일치(10개월령) 마우스에 챌린지했다. [도 15]는 1차 종양의 완전한 제거가 2차 종양 챌린지에 대한 장기적인 방어를 제공한다는 것을 보여준다.
실시예 17
폴리(I:C)와
함께
mCMV
MHC
-I 및
MHC
-II 펩티드의 종양내 주사에 의한 MC38 종양 챌린지로부터의 방어
C57B1/6 마우스를 5x103 mCMV로 감염시켰다. 감염 4개월 후, 마우스에 과돌연변이 및 미세 부수체 불안정성을 나타내는 마우스 결장 선암종으로부터의 5x105 MC38 종양 세포를 s.c. 주사하였다. 종양 성장을 모니터하였다. 제12일부터 제28일까지 종양에 폴리(I:C)(30μg)와 함께 MHC-I 제한 선택된 m38, m45, 및 m122 펩티드, 및 MHC-II 제한 m139 선택된 펩티드, 또는 대조군으로서 폴리(I:C)(30μg)와 함께 MHC-II 제한 m139 선택된 펩티드 단독 및 식염수 단독을 6회 종양내 주사하였다. [도 16]은 1차 종양의 완전한 제거가 2차 종양 챌린지에 대한 장기적 방어를 제공한다는 것을 보여준다. [도 16]은 mCMV MHC-I과 MHC-II 제한 펩티드의 조합의 종양내 주사가 종양 성장을 지연시키고 종양 제거를 초래한다는 것을 보여준다.
실시예 1 내지 17에 기재된 연구는 비-팽창성 및 팽창성 mCMV 특이적 T 세포 둘 다가 잠복 mCMV 감염 중에 종양에 침투하고, 고형 종양으로 확립된 항바이러스 T 세포의 재유도가 종양 퇴행을 초래하고, 종양 면역의 미세 환경에서 큰 변화를 초래한다는 것을 입증한다. 데이터는 또한 고형 종양으로 확립된 항바이러스 CD4+ T 세포의 재유도가 종양 관련 항원으로의 에피토프 확산 및 완전한 종양 제거를 촉진한다는 것을 보여준다. 따라서, 이들 방법은 기존의 항바이러스 T 세포에 기초하여 광범위하게 적용 가능한 "항원에 구애 받지 않는" 종양 요법을 제공한다. HPV L1 및 L2 입자는 다수의 종양 세포에 대해 강한 굴성을 나타내지만 온전한 상피에 결합하거나 그를 감염시키지는 않는다. 따라서, HPV PsV 또는 VLP는 항종양제를 유전적으로 또는 종양 세포에 대한 담체로서 직접적으로 유도하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 특정 실시 양태를 참조하여 설명되었지만, 당업자는 본 발명의 진정한 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변경이 이루어질 수 있고 등가물이 대체될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 또한, 특정 상황, 재료, 물질의 조성, 프로세스, 프로세스 단계 또는 단계들을 본 발명의 목적, 취지 및 범위에 적응시키기 위해 많은 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형은 청구 범위의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> The USA, as represented by the Secretary, Dept. of Health
and Human Services
Schiller, John T.
Cuburu, Nicolas
Lowy, Douglas R.
<120> NOVEL CANCER TREATMENT UTILIZING PREEXISTING MICROBIAL IMMUNITY
<130> 6137NCI-56-PCT
<140> Not yet assigned
<141> 2018-11-06
<150> 62/582,097
<151> 2017-11-06
<160> 67
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 15
<212> PRT
<213> Herpes viridae
<400> 1
Leu Leu Gln Thr Gly Ile His Val Arg Val Ser Gln Pro Ser Leu
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<211> 15
<212> PRT
<213> Herpes viridae
<400> 2
Pro Leu Lys Met Leu Asn Ile Pro Ser Ile Asn Val His His Tyr
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<211> 15
<212> PRT
<213> Herpes viridae
<400> 3
Thr Arg Gln Gln Asn Gln Trp Lys Glu Pro Asp Val Tyr Tyr Thr
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<211> 15
<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Glu Pro Asp Val Tyr Tyr Thr Ser Ala Phe Val Phe Pro Thr Lys
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<211> 15
<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Lys Val Tyr Leu Glu Ser Phe Cys Glu Asp Val Pro Ser Gly Lys
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<213> Herpes viridae
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Thr Leu Gly Ser Asp Val Glu Glu Asp Leu Thr Met Thr Arg Asn
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<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Gln Pro Phe Met Arg Pro His Glu Arg Asn Gly Phe Thr Val Leu
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<211> 15
<212> PRT
<213> Herpes viridae
<400> 8
Ile Ile Lys Pro Gly Lys Ile Ser His Ile Met Leu Asp Val Ala
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<212> PRT
<213> Herpes viridae
<400> 9
Glu His Pro Thr Phe Thr Ser Gln Tyr Arg Ile Gln Gly Lys Leu
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<212> PRT
<213> Herpes viridae
<400> 10
Tyr Arg Ile Gln Gly Lys Leu Glu Tyr Arg His Thr Trp Asp Arg
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<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Thr Glu Arg Lys Thr Pro Arg Val Thr Gly Gly Gly Ala Met Ala
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> Herpes viridae
<400> 12
Ala Ser Thr Ser Ala Gly Arg Lys Arg Lys Ser Ala Ser Ser Ala
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Ala Cys Thr Ser Gly Val Met Thr Arg Gly Arg Leu Lys Ala Glu
1 5 10 15
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<211> 15
<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Ala Gly Ile Leu Ala Arg Asn Leu Val Pro Met Val Ala Thr Val
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<211> 15
<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Lys Tyr Gln Glu Phe Phe Trp Asp Ala Asn Asp Ile Tyr Arg Ile
1 5 10 15
<210> 16
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<212> PRT
<213> Herpes viridae
<400> 16
Pro Asp Asp Tyr Ser Asn Thr His Ser Thr Arg Tyr Val Thr Val
1 5 10 15
<210> 17
<211> 15
<212> PRT
<213> Herpes viridae
<400> 17
His Ser Arg Ser Gly Ser Val Ser Gln Arg Val Thr Ser Ser Gln
1 5 10 15
<210> 18
<211> 15
<212> PRT
<213> Herpes viridae
<400> 18
Phe Glu Thr Thr Gly Gly Leu Val Val Phe Trp Gln Gly Ile Lys
1 5 10 15
<210> 19
<211> 13
<212> PRT
<213> Herpes viridae
<400> 19
Tyr Glu Tyr Val Asp Tyr Leu Phe Lys Arg Met Ile Asp
1 5 10
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<211> 20
<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Arg Ser Tyr Ala Tyr Ile Tyr Thr Thr Tyr Leu Leu Gly Ser Asn Thr
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Glu Tyr Val Ala
20
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<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Asn Ala Ser Tyr Phe Gly Glu Asn Ala Asp Lys Phe Phe Ile Phe Pro
1 5 10 15
Asn Tyr Thr Ile
20
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<211> 20
<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Leu Thr Phe Trp Glu Ala Ser Glu Arg Thr Ile Arg Ser Glu Ala Glu
1 5 10 15
Asp Ser Tyr His
20
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<211> 20
<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Ile Arg Ser Glu Ala Glu Asp Ser Tyr His Phe Ser Ser Ala Lys Met
1 5 10 15
Thr Ala Thr Phe
20
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<211> 20
<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Asn Glu Gln Ala Tyr Gln Met Leu Leu Ala Leu Ala Arg Leu Asp Ala
1 5 10 15
Glu Gln Arg Ala
20
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<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Tyr Arg Asn Ile Glu Phe Phe Thr Lys Asn Ser Ala Phe Pro Lys Thr
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Thr Asn Gly
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<213> Herpes viridae
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Phe Pro Lys Thr Thr Asn Gly Cys Ser Gln Ala Met Ala Ala Leu Gln
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Asn Leu Pro
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<213> Herpes viridae
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Ala Arg Ala Lys Lys Asp Glu Leu Arg Arg Lys Met Met Tyr Met Cys
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Tyr Arg Asn
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<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Ser Val Met Lys Arg Arg Ile Glu Glu Ile Cys Met Lys Val Phe Ala
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Gln Tyr Ile
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<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Leu Val Lys Gln Ile Lys Val Arg Val Asp Met Val Arg His Arg Ile
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Lys Glu His
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<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Val Lys Ser Glu Pro Val Ser Glu Ile Glu Glu Val Ala Pro Glu
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<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Arg Arg Lys Met Met Tyr Met Cys Tyr Arg Asn Ile Glu Phe Phe Thr
1 5 10 15
Lys Asn Ser
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<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Gln Leu Asn Arg His Ser Tyr Leu Lys Asp Ser Asp Phe Leu Asp Ala
1 5 10 15
Ala Leu Asp Phe
20
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<211> 20
<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Gln Gly Asp Lys Tyr Glu Ser Trp Leu Arg Pro Leu Val Asn Val Thr
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Arg Arg Asp Gly
20
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<211> 9
<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Asn Leu Val Pro Met Val Ala Thr Val
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Phe Pro Thr Lys Asp Val Ala Leu
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Val Thr Glu His Asp Thr Leu Leu Tyr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Glu Leu Lys Arg Lys Met Met Tyr Met
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Val Leu Glu Glu Thr Ser Val Met Leu
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Ala Tyr Ala Gln Lys Ile Phe Lys Ile Leu
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<211> 9
<212> PRT
<213> Herpes viridae
<400> 40
Ile Met Arg Glu Phe Asn Ser Tyr Lys
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Gln Tyr Asp Pro Val Ala Ala Leu Phe
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Asp Ile Tyr Arg Ile Phe Ala Glu Leu
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<212> PRT
<213> Herpes viridae
<400> 43
Thr Pro Arg Val Thr Gly Gly Gly Ala Met
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<211> 9
<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Gln Ile Lys Val Arg Val Asp Met Val
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<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Tyr Ser Glu His Pro Thr Phe Thr Ser Gln Tyr
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<211> 9
<212> PRT
<213> Herpes viridae
<400> 46
Phe Glu Gln Pro Thr Glu Thr Pro Pro
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<211> 9
<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Ala Arg Val Tyr Glu Ile Lys Cys Arg
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Gln Met Trp Gln Ala Arg Leu Thr Val
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<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Pro Phe Thr Ser Gln Tyr Arg Ile Gln Gly Lys Leu
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<211> 12
<212> PRT
<213> Herpes viridae
<400> 50
Cys Pro Ser Gln Glu Pro Met Ser Ile Tyr Val Tyr
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<211> 9
<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Thr Arg Ala Thr Lys Met Gln Val Ile
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<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Glu Arg Ala Trp Ala Leu Lys Asn Pro His
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<211> 9
<212> PRT
<213> Herpes viridae
<400> 53
Gly Pro Ile Ser Gly His Val Leu Lys
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Asp Ala Leu Pro Gly Pro Cys Ile
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<211> 9
<212> PRT
<213> Herpes viridae
<400> 55
Lys Met Gln Val Ile Gly Asp Gln Tyr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Herpes viridae
<400> 56
Cys Glu Asp Val Pro Ser Gly Lys Leu
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<211> 9
<212> PRT
<213> Herpes viridae
<400> 57
Leu Tyr Leu Cys Cys Gly Ile Thr Leu
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Herpes viridae
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Val Tyr Val Thr Val Asp Cys Asn Leu
1 5
<210> 59
<211> 10
<212> PRT
<213> Herpes viridae
<400> 59
Leu Tyr Thr Ser Arg Met Val Thr Asn Leu
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> Herpes viridae
<400> 60
Ile Pro Ser Ile Asn Val His His Tyr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Herpes viridae
<400> 61
Gln Ala Ile Arg Glu Thr Val Glu Leu
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<212> PRT
<213> Herpes viridae
<400> 62
Pro Gly Lys Ile Ser His Ile Met Leu
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Herpes viridae
<400> 63
Tyr Glu Gln His Lys Ile Thr Ser Tyr
1 5
<210> 64
<211> 10
<212> PRT
<213> Herpes viridae
<400> 64
Thr Glu Asn Gly Ser Phe Val Ala Gly Tyr
1 5 10
<210> 65
<211> 10
<212> PRT
<213> Herpes viridae
<400> 65
Gln Glu Phe Phe Trp Asp Ala Asn Asp Ile
1 5 10
<210> 66
<211> 8
<212> PRT
<213> Herpes viridae
<400> 66
Tyr Arg Asn Met Ile Ile His Ala
1 5
<210> 67
<211> 9
<212> PRT
<213> Herpes viridae
<400> 67
Tyr Ala Tyr Ile Tyr Thr Thr Tyr Leu
1 5
Claims (29)
- 개체에서 암을 치료하는 방법으로서, 암 부위로 기존의 면역 반응을 동원함으로써 암을 치료하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 기존의 면역 반응은 자연 발생의 기존의 면역 반응인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 암세포로 기존의 면역 반응을 동원하는 것은 치료의 개시 전에 암세포에 의해 발현되지 않은 항원을 암에 도입하는 것을 포함하며, 항원은 기존의 면역 반응의 하나 이상의 성분에 의해 인식되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항원을 종양에 도입하기 전에, 개체는 항원에 대한 기존의 면역 반응을 갖는 것으로 확증된 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 기존의 면역 반응의 존재를 확증하는 단계는 개체로부터의 샘플에서 항원에 대한 T 세포 반응을 확인하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항원을 도입하는 단계는 항원을 암에 주입하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항원을 도입하는 단계는 항원을 코딩하는 핵산 분자를 암에 도입하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 핵산 분자는 DNA인 방법.
- 제7항에 있어서, 핵산 분자는 RNA인 방법.
- 제9항에 있어서, RNA는 분해에 더 큰 내성이도록 변형된 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 핵산 분자는 주사에 의해 암에 도입되는 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 핵산 분자는 바이러스 벡터를 사용하여 암에 도입되는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 바이러스 벡터는 슈도비리온을 사용하여 암에 도입되는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 슈도비리온은 유두종 바이러스 슈도비리온인 방법.
- 제3항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항원은 바이러스 항원인 방법.
- 제3항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항원은 사이토메갈로바이러스(CMV) 단백질로부터의 적어도 하나의 에피토프를 포함하는 폴리펩티드이고, 적어도 하나의 에피토프는 기존의 면역 반응의 하나 이상의 성분에 의해 인식되는 것인 방법.
- 제16항에 있어서, 하나 이상의 성분은 T 세포인 방법.
- 제16항에 있어서, CMV 단백질은 pp50, pp65, pp150, IE-1, IE-2, gB, US2, US6, UL16, 및 UL18로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제16항에 있어서, 폴리펩티드는 9-15 아미노산 MHC I 제한 펩티드인 방법.
- 제16항에 있어서, 폴리펩티드는 적어도 15 아미노산 MHC II 제한 펩티드인 방법.
- 제16항에 있어서, 항원은 서열 번호 1 내지 67로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제16항에 있어서, 항원은 서열 번호 1 내지 67로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제3항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 있어서, 기존의 면역 반응의 동원은 B 세포 기능, 인터루킨, TNF 수퍼패밀리, 항원 프로세싱, MHC, 적응, 트랜스포터 기능, 접착, NK 세포 기능, T 세포 기능, CD 분자, 백혈구 기능, 보체 경로, 미세아교 기능, 체액성, TLR, 염증, 수지상 세포 기능, 인터페론, 선천적, 대식세포 기능, 케모카인 및 수용체, 노화, 아폽토시스, 사이토카인 및 수용체, 암 진행, 기본 세포 기능, 세포 주기, 및 병원체 반응으로부터 선택된 암의 미세 환경을 변경시키는 것인 방법.
- 제3항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항원은 TLR 아고니스트; IL-1R8 사이토카인 길항제; 정맥내 면역글로불린(IVIG: intravenous immunoglobulin); 그람 양성 박테리아로부터 단리된 펩티도글리칸; 그람 양성 박테리아로부터 단리된 리포테이코산; 그람 양성 박테리아로부터 단리된 지단백질; 마이코박테리아로부터 단리된 리포아라비노만난, 효모 세포벽으로부터 단리된 지모산; 폴리아데닐산-폴리우리딜산; 폴리(IC); 리포폴리사카라이드; 모노포스포릴 지질 A; 플라젤린; 가디퀴모드(Gardiquimod); 이미퀴모드(Imiquimod); R848; CpG 모티프 함유 올리고뉴클레오시드, CD40 아고니스트, 및 23S 리보솜 RNA로부터 선택된 면역 반응을 증강시키는 작용제와 조합하여 투여되는 것인 방법.
- 제3항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항원은 폴리-IC와 조합하여 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 암은 고형 종양인 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, 암은 혈액암인 방법.
- 환자의 암을 감소시키기 위해, 적어도 하나의 CMV 펩티드 항원 또는 펩티드를 코딩하는 핵산, 약학적으로 허용 가능한 담체, 용기, 및 CMV 펩티드의 투여를 설명하는 포장 삽지 또는 라벨을 포함하는, 개체의 암으로 기존의 면역 반응을 동원하기 위한 키트.
- 환자를 검사하고 환자의 암 부위로 기존의 면역 반응을 동원하기 위한 키트.
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