KR20200077733A - 3,11-디클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀 5,5-디옥시드의 제조방법 - Google Patents

3,11-디클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀 5,5-디옥시드의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 3,11-디클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀 5,5-디옥시드의 제조방법에 관한 것으로서, 좀 더 상세하게 설명하자면 염화아세틸과 동일 당량의 알코올 환경 하에서 in situ로 생성된 염화수소 기체를 사용하여 출발물질인 3-클로로-6-메틸-6,11-디히드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀-11-올 5,5-디옥시드의 히드록시기를 염소기로 치환시킴으로서, 외부에서 과량의 염화수소 기체를 투입하지 않는 정량적 반응으로 안전한 분위기에서 고순도의 3,11-디클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀 5, 5-디옥시드를 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

3,11-디클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀 5,5-디옥시드의 제조방법{A process for preparing 3,11-Dichloro-6-methyl -6,11-dihydrodibenzo[c,f][1,2]thiazepine 5,5-dioxide}
본 발명은 3,11-디클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀 5,5-디옥시드의 제조방법에 관한 것으로서, 좀 더 상세하게 설명하자면 염화아세틸과 동일 당량의 알코올 환경 하에서 in situ로 생성된 염화수소 기체를 사용하여 출발물질인 3-클로로-6-메틸-6,11-디히드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀-11-올 5,5-디옥시드의 히드록시기를 염소기로 치환시킴으로서, 외부에서 과량의 염화수소 기체를 투입하지 않는 정량적 반응으로 안전한 분위기에서 고순도의 3,11-디클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀 5, 5-디옥시드를 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적물질인 3,11-디클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀 5,5-디옥시드는 다음 [반응식 1]에서 보는 바와 같이 항우울증 치료제인 티아넵틴 소듐(thianeptine sodium)의 제조 중간체로 매우 유용하게 사용되는 화합물이다.
[반응식 1]
Figure pat00001
상기 티아넵틴 소듐은 Science Union & CIE에서 개발한 물질로서 1972년 프랑스에서 최초로 특허등록(FR 2104728)이 완료되었다. 티아넵틴 소듐은 항불안 작용과 재활력 효과(redynamizing effect)를 갖는 최초의 항우울증 치료제로서, 불안과 기분장애에서 두드러지게 나타나는 위장관계 징후 등을 포함하는 신체화 증상(somatic complaints)을 완화시키는 작용을 한다. 또한 알코올 중독과 약물 금단시에 나타나는 불안을 해소하고, 우울증 개선 및 정신적 고통과 육체적 증상을 완화시킨다.
종래에 알려진 3,11-디클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f] [1,2]티아제핀 5,5-디옥시드의 합성방법을 살펴보면, 현재까지 보고된 FR 2104728, EP 0671173, US 6441165, WO 2010/070667 등에서는 하기 [반응식 2]와 같이, 3-클로로-6-메틸-6,11-디히드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀-11 -올 5,5-디옥시드를 염소로 치환된 용매에 현탁하고, 여기에 염화수소 기체를 투입하여 발포(bubbling) 시키는 치환반응이 보고되어 있다.
[반응식 2]
Figure pat00002
상기 특허들에 소개된 종래의 방법은 염화수소 기체를 사용하는 고전적인 방법으로 반응공정의 진행이 간단하며 반응 완결 후 염화수소 기체의 제거가 용이한 장점이 있다. 그러나, 3-클로로-6-메틸-6,11-디히드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀-11-올 5,5-디옥시드 현탁액에다 저온에서 2~4시간 동안 인체에 매우 유해한 독성물질인 염화수소 기체를 반응 종결시까지 지속적으로 투입하여 발포시켜야 하기 때문에 필요 이상의 염화수소 기체가 소비되는 문제가 있다.
특히 대량 생산 시에는 과량의 염화수소 기체를 사용함으로 인해서 작업자의 건강과 안전에 심각한 문제를 야기할 우려가 있을 뿐만 아니라, 대기오염 및 폐기물 중화처리에 소요되는 비용 등으로 인해서 생산원가가 상승하는 문제가 있다.
FR 2104728 EP 0671173 US 6441165 WO 2010/070667
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 티아넵틴 소듐의 제조 중간체인 3,11-디클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀 5,5-디옥시드를 제조함에 있어서, 비양성자성 유기용매 하에서 정량의 염화아세틸과 동일 당량의 알코올을 사용하여 안전한 공정과 친환경적인 분위기에서 저렴한 비용으로 고순도의 목적물질을 고효율로 제조할 수 있는 새로운 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 3,11-디클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f] [1,2]티아제핀 5,5-디옥시드의 제조방법은, (a) 3-클로로-6-메틸-6,11-디히드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀-11-올 5,5-디옥시드를 비양성자성 유기용매에 현탁하는 단계와; (b) 상기 3-클로로-6-메틸-6,11-디히드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀-11-올 5,5-디옥시드에 대하여 1~3당량의 알코올을 첨가하여 0~10℃로 냉각하는 단계와; (c) 0~10℃의 온도에서 다시 1~3당량의 염화아세틸을 적가(滴加)하고 25~35℃에서 교반하는 단계와; (d) 반응이 완료된 후 여과하여 아세톤으로 세척하는 단계; 를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 출발물질인 3-클로로-6-메틸-6,11-디히드로디벤조[c,f] [1,2]티아제핀-11-올 5,5-디옥시드를 비양성자성 용매 하에서 정량의 염화아세틸과 동일 당량의 알코올 사용하여 치환반응 시킴으로서, 인체에 유해한 염화수소 기체를 다량 사용해야 하는 종래 방법에 비해 전반적인 공정이 매우 안전하게 개선되고, 나아가 목적물질의 수율이 약 10% 이상 향상되는 효과를 얻을 수 있다.
즉, 본 발명은 외부에서 염화수소 기체를 투입하여 발포시키는 것이 아니라, 반응 시스템 내에서 염화수소 기체가 생성되기 때문에 반응효율이 높다. 그리고, 정량적으로 염화수소기체를 생성시켜 반응에 참여하게 하여, 불필요한 염화수소기체의 사용을 자제함으로서 친환경적이며 안전하고 경제적으로 목적 물질을 제조할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 3,11-디클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀 5,5-디옥시드의 고성능 액체 크로마토그래피이다.
도 2는 본 발명의 비교예에 따라 제조된 3,11-디클로로-6-메틸-6,11-디하이드디벤조[c,f][1,2]티아제핀 5,5-디옥시드의 고성능 액체 크로마토그래피이다.
도 3은 본 발명의 제조예에 따라 제조된 티아넵틴 소듐의 핵자기공명 스펙트럼이다.
본 발명에 따른 3,11-디클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f] [1,2]티아제핀 5,5-디옥시드의 제조방법은 다음 [반응식 3]으로 표시된다.
[반응식 3]
Figure pat00003
본 발명에서는 먼저 출발물질인 3-클로로-6-메틸-6,11-디히드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀-11-올 5,5-디옥시드를 비양성자성 용매에 현탁한다. 상기 비양성자성 용매로는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세톤, 에테르, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 톨루엔 중에서 선택된 어느 하나 이상을 사용할 수 있으나, 이중에서 디클로로메탄을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
다음으로 상기 3-클로로-6-메틸-6,11-디히드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀-11-올 5,5-디옥시드에 대하여 1~3 당량의 알코올을 첨가한다. 상기 알코올로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 중에서 선택된 어느 하나이상을 사용할 수 있으나, 이중에서 메탄올을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
다음으로 현탁 상태의 출발물질을 0~10℃로 냉각한 후, 다시 상기 3-클로로-6-메틸-6,11-디히드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀-11-올 5,5-디옥시드에 대하여 1~3 당량의 염화아세틸을 천천히 투입한다. 이때, 상기 염화아세틸의 사용량은 앞서 투입한 알코올과 동일한 당량으로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 상기 알코올이나 상기 염화아세틸의 사용량이 각각 1 당량 미만이면, 반응이 완결되지 않아서 수율이 감소한다. 반대로, 상기 알코올이나 상기 염화아세틸의 사용량이 각각 3 당량을 초과하면, 다량의 염화수소 기체가 방출됨으로 인한 환경오염과 작업자의 안전을 보장할 수 없으며, 기존의 제법과 비교하여 가격 대비 효율이 감소한다.
다음으로 상기 반응용액을 25~35℃에서 교반하여 반응 완결을 확인한다. 여기서 상기 온도가 25℃ 미만이면, 치환반응의 반응성이 낮아져 반응의 미완결로 인해 수율이 감소한다. 반대로 35℃를 초과하면, 반응용매 내부의 염화수소 기체의 용해도가 낮아져 반응의 미완결로 인해 수율이 감소한다.
마지막으로, 반응이 완결된 반응액을 0~5℃에서 숙성하여 여과, 아세톤 세척하여 본 발명의 목적물질인 3,11-디클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀 5,5-디옥시드를 수득한다.
이하, 본 발명에 대한 실시예를 들어보면 다음과 같다.
[실시예]
50ml의 반응용기에 3-클로로-6-메틸-6,11-디히드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀-11-올 5,5-디옥시드 5g을 넣고, 다음 [표 1]의 비양성자성 용매 25ml를 투입하였다. 이어 다음 [표 1]과 같이 알코올 1~3당량을 첨가한 뒤, 0~10℃로 냉각하였다. 상기 알코올과 동일 당량의 염화아세틸을 0~10℃의 온도에서 천천히 가하고, 25~35℃의 온도에서 교반하였다.
상기 반응이 완료된 반응액을 0~5℃로 냉각한 후, 교반 숙성하였다. 숙성된 고체를 여과한 다음, 아세톤으로 세척하여 백색의 고체상 목적물질인 3,11-디클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀 5,5-디옥시드를 수득하였다. 각 실시예 별로 확인된 목적물질의 수율은 다음 [표 1]과 같다. 참고로 다음 [표 1]에서 ‘AcCl’은 염화아세틸(Acetyl chloride)을 의미한다.
실시예 알코올 비양성자성
용매		 AcCl
사용 당량		 수율
종류 사용 당량
1 메탄올 2.0 디클로로메탄 2.0 96 %
2 메탄올 1.2 디클로로메탄 1.2 93 %
3 메탄올 3.0 디클로로메탄 3.0 96 %
4 메탄올 1.0 디클로로메탄 1.0 90 %
5 에탄올 2.0 디클로로메탄 2.0 94 %
6 n-프로판올 2.0 디클로로메탄 2.0 94 %
7 iso-프로판올 2.0 디클로로메탄 2.0 93 %
8 메탄올 2.0 아세톤 2.0 93 %
9 메탄올 2.0 1,2-디클로로에탄 2.0 94 %
10 메탄올 2.0 에테르 2.0 92 %
11 메탄올 2.0 테트라하이드로퓨란 2.0 93 %
12 메탄올 2.0 아세토니트릴 2.0 92 %
13 메탄올 2.0 톨루엔 2.0 93 %
14 메탄올 2.0 메틸아세테이트 2.0 92 %
15 메탄올 2.0 에틸아세테이트 2.0 93 %
상기 표 1에서, 알코올과 염화아세틸의 사용 당량은 출발물질인 3-클로로-6-메틸-6,11-디히드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀-11-올 5,5-디옥시드의 몰수에 대한 상대적 값을 나타낸다.
[제조예 1]
250ml의 반응용기에 50g의 디클로로메탄, 4.4g의 트리에틸아민, 3.6g의 에틸 7-아미노헵타노에이트 염산염을 넣고 용해하였다. 여기에다 상기 [표 1]의 [실시예 1]에 따라 제조된 3,11-디클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀 5,5-디옥시드 4.7g을 넣고, 8시간 환류 반응한 다음, 50g의 정제수로 세척하였다.
디클로로메탄 용액을 무수황산나트륨으로 건조한 다음, 감압농축하였다. 농축이 완료된 잔사에 20g의 메탄올을 넣어 희석하였다. 이 용액에 9% 수산화나트륨 수용액 8ml를 넣고, 3시간 동안 환류 반응하였다. 반응액을 감압 농축한 다음, 30g의 정제수로 희석하였다. 여기에 9% 묽은염산 8ml를 넣고, 디클로로메탄으로 추출하였다.
디클로로메탄 용액을 무수황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압농축하고, 30g의 메탄올을 넣어 결정화하였다. 석출된 결정을 여과하고, 메탄올로 세척하여 7-[[(11RS)-3-클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀-11-일]아미노]-헵탄산 S,S-디옥시드(수율: 80%, 순도: 99.88%)를 수득하였다.
[제조예 2]
100ml의 반응용기에 25g의 메탄올과, 상기 [제조예 1]에서 제조한 7-[[(11RS)-3-클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀-11-일]아미노]-헵탄산 S,S-디옥시드 5g을 넣고 분산하였다. 0.5g의 수산화나트륨을 5g의 메탄올에 용해한 다음, 이를 상기 7-[[(11RS)-3-클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀-11-일]아미노]-헵탄산 S,S-디옥시드 현탁액에 가하여 1시간 동안 교반하였다.
얻어진 반응액을 감압 농축한 다음, 25g의 디클로로메탄으로 용해하고, 디에틸에테르를 가하여 결정화하였다. 석출된 결정을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하여 티아넵틴 소듐(수율: 95%, 순도: 99.88%)을 수득하였다.
[비교예 1]
250ml의 반응용기에 10g의 3-클로로-6-메틸-6,11-디히드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀-11-올 5,5-디옥시드를 넣고, 디클로로메탄 100ml를 투입하였다. 이어서 0~10℃로 냉각한 후, 염화수소 기체를 2~4시간 동안 투입하였다.
반응이 완결된 반응액을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하여 목적물질인 3,11-디클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀 5,5-디옥시드(수율: 83%)를 수득하였다. 참고로 상기 비교예는 앞서 종래 기술로 소개한 국제특허공개 WO2010/070667호에 기재된 방법으로 실시한 것이다.
[고성능 액체크로마토그피 및 핵자기공명 스펙트럼 분석]
가. 고성능 액체크로마토그래피 분석
상기 [실시예 1] 및 [비교예]에서 목적물질로 수득된 3,11-디클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀 5,5-디옥시드의 고성능 액체크로마토그래피(HPLC) 데이터를 분석하고, 그 결과를 첨부 [도 1] 및 [도 2]에 수록하였다.
첨부 도 1 및 도 2에서 보는 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따라 제조된 목적물질은 종래 방법인 비교예에 따라 제조된 목적물질과 피크 특성이 거의 동등한 결과를 보였다. 이때, 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)의 측정조건은 유럽약전의 방법과 동일하게 진행하였다.
나. 핵자기공명 스펙트럼 분석
상기 제조예에 따라 합성한 티아넵틴 소듐에 대하여 핵자기공명(NMR) 데이터를 분석한 결과, 첨부 [도 3]에서 보는 바와 같이 d 7.77(s, 1H), 7.70(d, 2H), 7.49(m, 2H), 7.39(td, 1H), 7.34(td, 1H), 5.16(s, 1H), 3.50(s, 1H), 3.37(s, 3H), 2.67(s, 1H), 2.37(m, 2H), 1.84(t, 2H), 1.40(m, 4H), 1.17(m, 4H)에서 각각 피크를 보였다.
이때, 핵자기공명(NMR)의 측정조건은 다음과 같다.
1) 장치 : Bruker Model DRX NMR 400
2) 측정 범위: -1.0 ~ 15 ppm
3) 스캔 횟수: 16
상기 실시예 및 비교예의 결과로부터 확인되는 바와 같이, 본 발명에 따른 3,11-디클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀 5,5-디옥시드의 제조방법은 불필요한 염화수소 기체의 사용을 자제함으로서 종래의 제조방법에 비해 전반적인 제조공정을 친환경적이고 안전하게 개선하고, 나아가 목적물질의 수율을 약 10% 이상 향상시킨 효과를 나타낸다.

Claims (5)

  1. (a) 3-클로로-6-메틸-6,11-디히드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀-11-올 5,5-디옥시드를 비양성자성 유기용매에 현탁하는 단계와;
    (b) 상기 3-클로로-6-메틸-6,11-디히드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀- 11-올 5,5-디옥시드에 대하여 1~3 당량의 알코올을 첨가하여 0~10℃로 냉각하는 단계와;
    (c) 0~10℃의 온도에서 다시 1~3 당량의 염화아세틸을 적가(滴加)하고 25~35℃에서 교반하는 단계와;
    (d) 반응이 완료된 후 여과하여 아세톤으로 세척하는 단계;
    를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 하는 3,11-디클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀 5,5-디옥시드의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 (a)단계의 비양성자성 용매로는, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디에틸에테르, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 톨루엔, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 중에서 선택된 어느 하나 이상을 사용하는 것을 특징으로 하는 3,11-디클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f] [1,2]티아제핀 5,5-디옥시드의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 (b)단계의 알코올로는, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, iso-프로판올 중에서 선택된 어느 하나 이상을 사용하는 것을 특징으로 하는 3,11-디클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀 5,5-디옥시드의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 (a)단계의 비양성자성 용매로는 디클로로메탄을 사용하고, 상기 (b)단계의 알코올로는 메탄올을 사용하는 것을 특징으로 하는 3,11-디클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀 5,5-디옥시드의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 (c)단계에서 염화아세틸의 사용량은 상기 (b)단계에서 사용된 알코올과 동일한 당량으로 사용하는 것을 특징으로 하는 3,11-디클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀 5,5-디옥시드의 제조방법.
KR1020180166904A 2018-12-21 2018-12-21 3,11-디클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀 5,5-디옥시드의 제조방법 KR102199871B1 (ko)

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