KR20200071098A - Hiv 프로테아제 억제제로서의 1-벤질-2-이미노-4-페닐-5-옥소이미다졸리딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00489

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법, 화학식 I의 화합물을 사용하여 포유동물에서 HIV 바이러스의 증식을 치료하거나, AIDS를 치료하거나 또는 AIDS 증상의 발병을 지연시키는 치료 방법을 제공한다.

Description

HIV 프로테아제 억제제로서의 1-벤질-2-이미노-4-페닐-5-옥소이미다졸리딘 유도체
본 개시내용은 HIV 바이러스에 의해 유발된 감염을 포함한 레트로비리다에(Retroviridae) 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 신규 화합물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 그의 제조를 위한 중간체 및 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염 및 관련 질환은 전세계적으로 주요 공중 보건 문제이다. 인간 면역결핍 바이러스 유형 1 (HIV-1)는 바이러스 복제에 요구되는 3종의 효소를 코딩한다: 리버스 트랜스크립타제, 프로테아제 및 인테그라제. 여러 프로테아제 억제제 (PI)가 현재 AIDS 또는 HIV에 사용하기 위해 승인되어 있다. 그러나 많은 PI 억제제는 높은 비율로 간에서 대사되어 버리는데, 이로 인해 부스터의 공-투여 또는 보다 빈번한 투여를 필요로 할 수 있다. 게다가, 바이러스 내성이 문제로 남아있다. 따라서, HIV의 복제를 억제하는 새로운 작용제에 대한 필요가 존재한다.
본 개시내용은 HIV 감염을 치료하기 위한 화합물 및 방법을 제공한다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00001
여기서
제시된 가변기 (R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, 및 n)는 하기 정의되어 있다.
R1은 수소, 할로겐, 시아노, C2-6 알키닐, -ORa, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴 및 3-10원 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴 및 3-10원 시클로알킬은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된다.
각각의 R2는 수소, C1-6 알킬, -NRaRb, 할로겐, 시아노, 또는 -ORa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성한다. 여기서 n은 0, 1, 또는 2이다.
R3은 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 또는 3-10원 시클로알킬이고, 각각은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된다.
R4는 -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)1-2ORb, -OS(O)1-2NRaRb 또는 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R5는 시아노, 할로, 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 5-10원 헤테로아릴은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된다.
R6은 수소, 할로겐, 시아노, C1-3 할로알콕시, -C(O)NRaRb, 또는 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴이다.
각각의 R7은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NRaRb, 할로겐, 시아노, 5-10원 아릴, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 5-10원 아릴, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된다. 여기서 m은 0 또는 1이다.
각각의 Ra 및 Rb는 H, C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성한다.
각각의 R20은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 기에 부착되어 있는 2개의 R20 기는 함께 연결되어 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴은 1 내지 5개의 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 3-12원 헤테로시클릴, 또는 -NO2로 임의로 치환된다.
각각의 R21은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 히드록실, 아미노, -S(O)2-CH3, C1-6 알킬아미노, -CN 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
상기 개시된 화학식 I에 대한 각각의 변형예는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함할 수 있다.
치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 1, 2, 3 또는 4종의 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 또한 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 단위 투여량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제조 물품에 관한 것이다.
요법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 또한 제공된다.
인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 또한 제공된다.
하기는 본 전반에 걸쳐 사용된 약어 및 두문자어 목록이다:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다는 것에 유의하여야 한다. 따라서, 예를 들어 "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 1종 이상의 검정 및 그의 등가물에 대한 언급을 포함하는 것 등이다.
화학적 기의 앞 또는 뒤의 파선은 편의적인 것이며; 화학적 기는 그의 통상의 의미를 상실하지 않으면서 1개 이상의 대시와 함께 또는 그 없이 도시될 수 있다. 구조에서 선을 통과하여 그려진 파상선, 예를 들어 하기는 기의 부착 지점을 나타낸다:
Figure pct00005
파선은 임의적인 결합을 나타낸다. 다중 치환기가 확인된 경우에, 부착 지점은 말단 치환기에 존재한다 (예를 들어, "알킬아미노카르보닐"의 경우에, 부착 지점은 카르보닐 치환기에 존재함).
접두어 "Cx-y"는 하기 기가 x (예를 들어, 1) 내지 y (예를 들어, 6)개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타내고, 특정 기 (예를 들어, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 등)에서 이들 중 1개 이상은 1개 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자 기로 대체될 수 있다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다. 마찬가지로, 용어 "x-y원" 고리 (여기서 x 및 y는 수치 범위임), 예컨대 "3-12원 헤테로시클릴"은 x-y개의 원자 (예를 들어 3-12개)를 함유하고, 그 중 최대 80%는 헤테로원자, 예컨대 N, O, S, P일 수 있고, 나머지 원자는 탄소인 고리를 지칭한다.
또한, 특정의 통상적으로 사용되는 대안적 화학 명칭이 사용될 수 있거나 사용되지 않을 수 있다. 예를 들어, 2가 기 예컨대 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기 등은 또한 각각 "알킬렌" 기 또는 "알킬레닐" 기 또는 알킬릴 기, "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기 또는 알릴릴 기로 지칭될 수 있다.
본원에 개시된 화합물 또는 "본 개시내용의 화합물"은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), 및/또는 (Ie)의 화합물을 지칭한다. 실시예 1-245의 구체적 화합물이 또한 포함된다.
"알킬"은 선형 또는 분지형 포화 탄화수소로부터 유래된 임의의 기를 지칭한다. 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 예컨대 프로판-1-일, 프로판-2-일 (이소-프로필), 부틸, 예컨대 부탄-1-일, 부탄-2-일 (sec-부틸), 2-메틸-프로판-1-일 (이소-부틸), 2-메틸-프로판-2-일 (t-부틸), 펜틸, 헥실, 옥틸, 데실 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
"알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소로부터 유래된 임의의 기를 지칭한다. 알케닐 기는 에테닐 (비닐), 프로페닐 (알릴), 1-부테닐, 1,3-부타디에닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 알케닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
"알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소로부터 유래된 임의의 기를 지칭하며, 1개의 삼중 결합 및 1개의 이중 결합을 갖는 기를 포함한다. 알키닐 기의 예는 에티닐 (-C≡C-), 프로파르길 (-CH2C≡C-), (E)-펜트-3-엔-1-이닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 알키닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
"아미노"는 -NH2를 지칭한다. 아미노 기는 또한 본원에 기재된 바와 같이 예컨대 알킬, 카르보닐 또는 다른 아미노 기로 치환될 수 있다. 용어 "알킬아미노"는 1 또는 2개의 알킬 치환기로 치환된 아미노 기 (예를 들어, 디메틸아미노 또는 프로필아미노)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 단일의 전부 탄소 방향족 고리 또는 고리 중 적어도 1개가 방향족인 다중 축합된 전부 탄소 고리계를 지칭한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자, 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다. 아릴은 페닐 라디칼을 포함한다. 또한, 아릴은 약 9 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 다중 축합된 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하며, 여기서 적어도 1개의 고리는 방향족이고, 다른 고리는 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있다 (즉, 카르보사이클). 이러한 다중 축합된 고리계는 다중 축합된 고리계의 임의의 카르보사이클 부분에서 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 옥소 기로 임의로 치환된다. 다중 축합된 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우에 서로 융합된, 스피로 및 가교된 결합을 통해 연결될 수 있다. 또한, 특정 원자-범위의 원 아릴 (예를 들어, 6-10원 아릴)이 언급되는 경우에, 원자 범위는 아릴의 총 고리 원자에 대한 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 6-원 아릴은 페닐을 포함할 것이고, 10-원 아릴은 나프틸 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸을 포함할 것이다. 아릴 기는, 아세나프틸렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 시클로펜타디에닐 음이온, 나프탈렌, 플루오란텐, 플루오렌, 인단, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피렌 등으로부터 유래된 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 아릴 기의 비제한적 예는 페닐, 인데닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 안트라세닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"가교된"은 고리 상의 비-인접 원자가 2가 치환기, 예컨대 알킬레닐 또는 헤테로알킬레닐 기 또는 단일 헤테로원자에 의해 연결된 고리 융합을 지칭한다. 퀴누클리디닐 및 아다만타닐은 가교된 고리계의 예이다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 20개의 환상 탄소 원자 (즉, C3-20 시클로알킬), 예를 들어 3 내지 12개의 환상 원자, 예를 들어 3 내지 10개의 환상 원자를 갖는, 단일 포화 또는 부분 불포화 전부 탄소 고리를 지칭한다. 용어 "시클로알킬"은 또한 다중 축합된, 포화 및 부분 불포화 전부 탄소 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 카르보시클릭 고리를 포함하는 고리계)를 포함한다. 따라서, 시클로알킬은 멀티시클릭 카르보사이클, 예컨대 비시클릭 카르보사이클 (예를 들어, 약 6 내지 12개의 환상 탄소 원자를 갖는 비시클릭 카르보사이클, 예컨대 비시클로[3.1.0]헥산 및 비시클로[2.1.1]헥산) 및 폴리시클릭 카르보사이클 (예를 들어, 약 20개 이하의 환상 탄소 원자를 갖는 트리시클릭 및 테트라시클릭 카르보사이클)을 포함한다. 다중 축합된 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우에 서로 융합된, 스피로 및 가교된 결합을 통해 연결될 수 있다. 모노시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 스피로[3.3]헵탄 및 1-시클로헥스-3-에닐을 포함한다.
"할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 각각 할로겐에 의해 대체된 알킬을 지칭한다. 예는 -CH2Cl, -CH2F, -CH2Br, -CFClBr, -CH2CH2Cl, -CH2CH2F, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 등, 뿐만 아니라 모든 수소 원자가 플루오린 원자에 의해 대체된 알킬 기, 예컨대 퍼플루오로알킬을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"알콕시" 또는 "알콕실"은 화학식 -O-알킬의 모이어티를 지칭하며, 여기서 알킬 부분은 상기 정의된 바와 같다. 예를 들어, C1-4 알콕시는 산소에 부착된 1-4개 탄소 알킬 기를 갖는 모이어티를 지칭한다. 할로알콕시 또는 "할로알콕실"은 화학식 -O-할로알킬의 모이어티를 지칭하며, 여기서 할로알킬 부분은 상기 정의된 바와 같다. 예를 들어, C1-4 알콕시는 산소에 부착된 1-4개의 탄소 할로 알킬 기를 갖는 모이어티를 지칭한다.
"헤테로알킬"은 탄소 원자 (및 임의의 회합된 수소 원자) 중 1개 이상이 각각 동일하거나 상이한 헤테로원자 또는 헤테로원자 기로 대체된 알킬을 독립적으로 지칭한다. 헤테로원자는 N, P, O, S 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로원자 기는 -NR-, -O-, -S-, -PH-, -P(O)2-, -S(O)-, -S(O)2- 등을 포함하나 이에 제한되지는 않고, 여기서 R은 H, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬이다. 헤테로알킬 기는 -OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, -NRCH3, -CH2NRCH3, -CH2OH 등을 포함하나 이에 제한되지는 않고, 여기서 R은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 헤테로알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 및 4개 3개 이하의 헤테로 원자, 예를 들어 1 내지 6개의 탄소 및 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함한다.
"헤테로아릴"은 방향족 탄소 원자 (및 임의의 회합된 수소 원자) 중 1개 이상이 동일하거나 상이한, 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자 또는 헤테로원자 기로 독립적으로 대체된 모노 또는 멀티시클릭 아릴 기를 지칭한다. 멀티시클릭 고리계는 헤테로아릴에 포함되고, 이는 헤테로원자 또는 아릴 고리를 갖는 고리에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 기는, 아크리딘, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤족사졸, 벤조티아졸, 카르바졸, 카르볼란, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 이미다조피리딘, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리돈, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐 등으로부터 유래된 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴 기는 5-12개의 구성원, 5-10개의 구성원 또는 5-6개의 구성원을 가질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로사이클"은 고리 내에 적어도 1개의 헤테로원자 (즉, 산소, 질소, 및 황으로부터 선택되는 적어도 1개의 환상 헤테로원자)를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 고리 또는 비-방향족 다중 고리계를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로시클릴 기는 5 내지 약 20개의 환상 원자, 예를 들어 3 내지 12개의 환상 원자, 예를 들어 3 내지 10개의 환상 원자, 예를 들어 5 내지 10개의 환상 원자 또는 예를 들어 5 내지 6개의 환상 원자를 갖는다. 따라서, 용어는 고리 내에 약 1 내지 6개의 환상 탄소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 1 내지 3개의 환상 헤테로원자를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 고리 (예를 들어, 3, 4, 5, 6 또는 7-원 고리)를 포함한다. 다중 축합된 고리 (예를 들어 비시클릭 헤테로시클릴) 계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우에 융합된, 스피로 및 가교된 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 헤테로사이클은, 아제티딘, 아지리딘, 이미다졸리딘, 모르폴린, 옥시란 (에폭시드), 옥세탄, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리디논, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드, 퀴누클리딘, N-브로모피롤리딘, N-클로로피페리딘 등으로부터 유래된 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로사이클은 스피로사이클, 예컨대, 예를 들어, 아자 또는 옥소-스피로헵탄을 포함한다. 헤테로시클릴 기는 또한 1개의 방향족 고리 및 1개의 비-방향족 고리를 갖는 융합된 고리계 (그러나 완전 방향족 고리계는 아님)를 포함한, 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 부분 불포화 고리계를 포함한다. 예는 디히드로퀴놀린, 예를 들어 3,4-디히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 예를 들어 1,2-디히드로이소퀴놀린, 디히드로이미다졸, 테트라히드로이미다졸 등, 인돌린, 이소인돌린, 이소인돌론 (예를 들어, 이소인돌린-1-온), 이사틴, 디히드로프탈라진, 퀴놀리논, 스피로[시클로프로판-1,1'-이소인돌린]-3'-온 등을 포함한다. 헤테로사이클의 추가의 예는 예를 들어 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노나닐 및 헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사지닐을 포함한다.
본원에 사용된 "수소" 또는 "H"는 수소 또는 수소들일 수 있고, 개시된 임의의 기 내에서 중수소로 치환될 수 있다.
"히드록실" 및 "히드록시"는 상호교환가능하게 사용되고, -OH를 지칭한다. "옥소"는
Figure pct00006
를 지칭한다. 화합물의 호변이성질체 형태가 존재하는 경우에, 히드록실 및 옥소 기는 상호교환가능하다. 일부 실시양태에서, 옥소는 산소 링커:
Figure pct00007
를 지칭한다.
화학적 기의 조합이 사용될 수 있고, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 인식될 것으로 이해된다. 예를 들어, 기 "히드록시알킬"은 알킬 기에 부착된 히드록실 기를 지칭할 것이다. 매우 많은 수의 이러한 조합이 용이하게 고려될 수 있다. 본원에 사용된 치환기 조합의 추가의 예는 하기를 포함한다: C1-6 알킬아미노카르보닐 (예를 들어 CH3CH2NHC(O)-), C1-6 알콕시카르보닐 (예를 들어 CH3O-C(O)-), 5-7원 헤테로시클릴-C1-6 알킬 (예를 들어 피페라지닐-CH2-), C1-6 알킬술포닐-5-7원 헤테로시클릴 (예를 들어 CH3S(O)2-모르폴리닐-), 5-7원 헤테로시클릴 C1-6 알콕시 5-7원 헤테로시클릴옥시, (4-7원 헤테로시클릴)-4-7원 헤테로시클릴 (예를 들어 옥세타닐-피롤리디닐-), C3-6 시클로알킬아미노카르보닐 (예를 들어 시클로프로필-NH-C(O)-), 5-7원 헤테로시클릴-C2-6 알키닐 (예를 들어 N-피페라지닐-CH2C≡CCH2-), 및 C6-10 아릴아미노카르보닐 (예를 들어 페닐-NH-C(O)-).
"스피로"는 동일한 탄소 원자에서 2개의 결합에 의해 연결된 고리 치환기를 지칭한다. 스피로 기의 예는 1,1-디에틸시클로펜탄, 디메틸-디옥솔란, 및 4-벤질-4-메틸피페리딘을 포함하고, 여기서 시클로펜탄 및 피페리딘은 각각 스피로 치환기이다. 치환기 (R-기)가 함께 연결되는 경우 (예를 들어, R7 및 R8이 함께 연결되는 경우), 이들은 동일한 부착 지점으로부터 합쳐져서 스피로 고리를 형성할 수 있다.
어구 "A 고리의 부착 지점에 대해 메타 (3) 위치"는, 치환기 (예를 들어, -CN)가 연결되는 고리 상의 위치를 지칭하고, 이를 하기에 화살표로 나타내었으며, 여기서 z는 탄소 원자 또는 질소를 나타낸다.
Figure pct00008
유사하게, 파라 (4) 위치 치환은, (예를 들어, B 고리의) 부착 지점에 대해 하기에 나타낸 위치에서의 치환기의 부착을 지칭한다.
Figure pct00009
유사하게, 오르토 또는 2-위치는, 부착 지점에 대해 하기에 나타낸 위치에서의 치환기의 부착을 지칭한다.
Figure pct00010
본원에 기재된 화합물은 이성질체, 입체이성질체 등을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배열 및 배위가 상이한, 상이한 화합물을 지칭한다. 또한, 본원에 사용된 용어 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다.
용어 "융합된"은 인접한 고리에 결합된 고리를 지칭한다.
"거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다.
절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 미지인 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 및 비라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 키랄성이 구체화되지 않지만, 존재하는 경우, 실시양태는 특정한 부분입체이성질체적으로 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태; 또는 이러한 화합물(들)의 라세미 또는 비라세미 혼합물에 관한 것으로 이해된다. 본원에 사용된, "비라세미 혼합물"은 1:1이 아닌 비에서의 입체이성질체의 혼합물이다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는 포함되는 것으로 의도된다. 본원에 도시된 화합물이 특정한 입체화학을 갖는 것으로 나타내어진 경우에, 이러한 화합물은 동일한 구조를 공유하나 상이한 입체화학을 갖는 화합물의 일부 검출가능한 또는 검출불가능한 수준을 함유할 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다.
"IC95" 또는 "EC95"는 다수의 경우에서 HIV 바이러스의 억제인 최대 목적하는 효과의 95%를 달성하는데 요구되는 억제 농도를 지칭한다. 이 용어는 야생형 HIV 바이러스의 농도-의존성 억제를 평가하는 시험관내 검정을 사용하여 수득된다.
"IC50" 또는 "EC50"은 다수의 경우에서 HIV 바이러스의 억제인 최대 목적하는 효과의 50%를 달성하는데 요구되는 억제 농도를 지칭한다. 이 용어는 야생형 HIV 바이러스의 농도-의존성 억제를 평가하는 시험관내 검정을 사용하여 수득된다.
"제약상 허용되는"은 수의학적 또는 인간 제약 용도에 적합한 제약 조성물을 제조하는데 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 지칭한다.
"제약상 허용되는 부형제"로는, 미국 식품의약청이 가축 또는 인간에서의 사용을 허용한 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산화제, 현탁화제, 안정화제, 등장성화제, 용매 또는 에멀션화제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
"제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 보유하는 (또는 보유하는 형태로 전환될 수 있는) 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염은 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성된; 또는 유기 산 예컨대 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 락트산, 말레산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 올레산, 팔미트산, 프로피온산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리메틸아세트산 등에 의해 형성된 산 부가염, 및 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되는 경우에; 또는 유기 염기 예컨대 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 배위되는 경우에 형성된 염을 포함한다. 이러한 정의에는 암모늄 및 치환된 또는 4급화된 암모늄 염이 또한 포함된다. 제약상 허용되는 염의 대표적인 비제한적 목록은 문헌 [S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977), and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p. 732, Table 38-5]에서 찾아볼 수 있고, 이는 둘 다 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용은 또한 본원에 개시된 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은 인간 신체에의 투여 시 일부 화학적 또는 효소적 경로에 따라 생물학적 활성 모 약물로 전환되는 약물의 생물학적 불활성 유도체로서 제약 분야에서 정의된다.
"대상체" 및 "대상체들"은 인간, 가축 (예를 들어, 개 및 고양이), 농장 동물 (예를 들어, 소, 말, 양, 염소 및 돼지), 실험 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 기니 피그, 돼지, 포켓 펫, 토끼, 개, 및 원숭이) 등을 지칭한다.
본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"은 유익한 또는 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 개시내용의 목적을 위해, 유익한 또는 목적하는 결과는 질환 또는 상태와 연관된 증상의 완화 및/또는 증상의 정도의 감소 및/또는 증상의 악화의 예방을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 하기 중 하나 이상을 포함한다: a) 질환 또는 상태를 억제하는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태로부터 유래한 1종 이상의 증상을 감소시키는 것, 및/또는 질환 또는 상태의 정도를 감소시키는 것); b) 질환 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상의 발달을 늦추는 것 또는 정지시키는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태를 안정화시키는 것, 질환 또는 상태의 악화 또는 진행을 지연시키는 것); 및/또는 c) 질환 또는 상태를 경감시키는 것, 예를 들어 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것, 질환 상태를 호전시키는 것, 질환의 진행을 지연시키는 것, 삶의 질을 증가시키는 것, 및/또는 생존을 연장시키는 것.
본원에 사용된 질환 또는 상태의 발달을 "지연시키는"은 질환 또는 상태의 발달을 저지하는 것, 방해하는 것, 늦추는 것, 지체시키는 것, 안정화시키는 것 및/또는 연기하는 것을 의미한다. 이러한 지연은 치료되는 질환 및/또는 대상체의 병력에 따라 시간 길이가 다양할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 충분한 또는 유의한 지연은 사실상 대상체에서 질환 또는 상태가 발달하지 않는 예방을 포괄할 수 있다. 예를 들어, AIDS의 발달을 "지연시키는" 방법은, 방법을 사용하지 않은 것과 비교한 경우, 주어진 시간 프레임 내에서 질환 발달의 확률을 감소시키고/거나 주어진 시간 프레임 내에서 질환의 정도를 감소시키는 방법이다. 이러한 비교는 통계적으로 유의한 수의 대상체를 사용하는 임상 연구에 기초할 수 있다. 예를 들어, AIDS의 발달은 공지된 방법, 예컨대 대상체의 HIV+ 상태를 확인하는 것, 및 대상체의 T-세포 수 또는 AIDS 발달의 다른 지표, 예컨대 극도의 피로, 체중 감소, 지속적 설사, 고열, 목, 겨드랑이 또는 사타구니에서의 팽윤 림프절, 또는 AIDS와 연관된 것으로 공지되어 있는 기회 상태 (예를 들어, 기능성 면역계를 갖는 대상체에서는 일반적으로 존재하지 않지만 AIDS 환자에서는 발생하는 상태)의 존재를 평가하는 것을 사용하여 검출될 수 있다. 발달은 또한 초기에 검출불가능할 수 있는 질환 진행을 지칭할 수 있고, 발생, 재발 및 발병을 포함한다.
본원에 사용된 "예방" 또는 "예방하는"은 질환의 임상 증상이 발달하지 않도록 질환 또는 장애의 발병에 대해 보호하는 요법을 지칭한다. 따라서, "예방"은 질환의 징후가 대상체에서 검출가능하기 전의 대상체에 대한 요법의 투여 (예를 들어, 치료 물질의 투여) (예를 들어, 대상체에서의 검출가능한 감염원 (예를 들어, 바이러스)의 부재 하에 대상체에 대한 치료 물질의 투여)에 관한 것이다. 대상체는 질환 또는 장애가 발달할 위험이 있는 개체, 예컨대 질환 또는 장애의 발달 또는 발병과 연관된 것으로 공지되어 있는 1종 이상의 위험 인자를 갖는 개체일 수 있다. 따라서, 용어 "HIV 감염을 예방하는"은 검출가능한 HIV 감염을 갖지 않는 대상체에게 항-HIV 치료 물질을 투여하는 것을 지칭한다. 항-HIV 예방 요법을 위한 대상체는 HIV 바이러스에 걸릴 위험이 있는 개체일 수 있는 것으로 이해된다. 추가로, 예방이 질환 또는 장애의 발병에 대한 완전한 보호를 발생시키지 않을 수 있는 것으로 이해된다. 일부 경우에, 예방은 질환 또는 장애가 발달할 위험을 감소시키는 것을 포함한다. 위험의 감소는 질환 또는 장애가 발달할 위험의 완전한 제거를 발생시키지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "위험이 있는" 개체는 치료될 상태가 발달할 위험이 있는 개체이다. 위험이 있는 개체는 검출가능한 질환 또는 상태를 가질 수 있거나 갖지 않을 수 있고, 본원에 기재된 방법의 치료 전에 검출가능한 질환을 나타낼 수 있거나 나타내지 않을 수 있다. "위험이 있는"은 개체가 질환 또는 상태의 발달과 상관관계가 있고 관련 기술분야에 공지된 측정가능한 파라미터인 1종 이상의 소위 위험 인자를 갖는다는 것을 나타낸다. 이들 위험 인자 중 1종 이상을 갖는 개체는 이들 위험 인자(들)가 없는 개체보다 질환 또는 상태가 발달할 더 높은 확률을 갖는다. 예를 들어, AIDS의 위험이 있는 개체는 HIV를 갖는 것들이다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량" 또는 "유효량"은, 질환을 치료하기 위해 대상체에게 투여 시에, 이러한 질환의 치료를 실시하기에 충분한 화합물의 양을 포함한, 목적하는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는데 효과적인 양, 또는 질환에 걸리는 것 또는 그의 발병에 대해 보호하는데 효과적인 양을 지칭한다. 유효량은 화합물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료될 대상체의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 유효량은 양의 범위를 포함할 수 있다. 관련 기술분야에서 이해되는 바와 같이, 유효량은 1회 이상의 용량일 수 있고, 즉 목적하는 치료 결과를 달성하기 위해 단일 용량 또는 다중 용량이 요구될 수 있다. 유효량은 1종 이상의 치료제를 투여하는 것과 관련하여 고려될 수 있고, 단일 작용제는 1종 이상의 다른 작용제와 함께 목적하는 또는 유익한 결과가 달성될 수 있거나 또는 달성되는 경우에 유효량으로 제공되는 것으로 고려될 수 있다. 임의의 공-투여되는 화합물의 적합한 용량은 화합물의 조합 작용 (예를 들어, 상가적 또는 상승작용적 효과)으로 인해 임의로 낮추어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 그의 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 입체이성질체 및 염 형태를 포함한다.
또한, 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소 원자가 중수소 원자 또는 D에 의해 대체될 수 있는 (여기서 n은 분자 내의 수소 원자의 수임) 화합물이 제공된다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 중수소 원자는 수소 원자의 비-방사성 동위원소이다. 이러한 화합물은 대사 저항성 증가를 나타낼 수 있고, 따라서 포유동물에게 투여될 경우에 화합물의 반감기 증가에 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 또한 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 하기 제시된 바와 같은 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가적으로, 본원에 기재된 화합물은 약동학 및 대사 프로파일을 향상시키기 위해 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 치환기에 공유 결합, 즉, "PEG화"될 수 있다.
본원에 언급된 바와 같이, 다루나비르는 하기 구조를 갖는 HIV 프로테아제 억제제이고:
Figure pct00011
IUPAC 명칭 [(3aS,4R,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-4-일] N-[(2S,3R)-4-[(4-아미노페닐)술포닐-(2-메틸프로필)아미노]-3-히드록시-1-페닐부탄-2-일]카르바메이트를 갖는다. 다루나비르 (DRV)는 상표명 프레지스타(PREZISTA)® 하에 시판된다.
본원에 언급된 바와 같이, 아타자나비르는 하기 구조를 갖는 HIV 프로테아제 억제제이고:
Figure pct00012
IUPAC 명칭 메틸 N-[(2S)-1-[2-[(2S,3S)-2-히드록시-3-[[(2S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3,3-디메틸부타노일]아미노]-4-페닐부틸]-2-[(4-피리딘-2-일페닐)메틸]히드라지닐]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카르바메이트를 갖는다. 아타자나비르 (ATV)는 상표명 레야타즈(REYATAZ)® 하에 시판된다.
화합물
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00013
여기서
n은 0-2이고;
m은 0-1이고;
R1은 수소, 할로겐, 시아노, C2-6 알키닐, -ORa, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴 및 3-10원 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C2-6 알키닐, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴 및 3-10원 시클로알킬은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 수소, C1-6 알킬, -NRaRb, 할로겐, 시아노, 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R3은 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 또는 3-10원 시클로알킬이고, 각각은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R4는 -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)1-2ORb, -OS(O)1-2NRaRb 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 시아노, 할로, 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 5-10원 헤테로아릴은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R6은 수소, 할로겐, 시아노, C1-3 할로알콕시, -C(O)NRaRb, 또는 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴이고;
각각의 R7은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NRaRb, 할로겐, 시아노, 5-10원 아릴, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 5-10원 아릴, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra 및 Rb는 H, C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R20은 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 기에 부착되어 있는 2개의 R20 기는 함께 연결되어 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴은 1 내지 5개의 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 3-12원 헤테로시클릴, C1-6 할로알킬, 6-10원 아릴, 및 -NO2로 임의로 치환되고;
각각의 R21은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 히드록실, 아미노, -S(O)2-CH3, C1-6 알킬아미노, -CN 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00014
여기서
n은 0-2이고;
m은 0-1이고;
R1은 수소, 할로겐, 시아노, C2-6 알키닐, -ORa, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴 및 3-10원 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴 및 3-10원 시클로알킬은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 수소, C1-6 알킬, -NRaRb, 할로겐, 시아노, 또는 -ORa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R3은 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 또는 C3-10 시클로알킬이고, 각각은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R4는 -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)1-2ORb, -OS(O)1-2NRaRb, 또는 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 시아노, 할로, 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 5-10원 헤테로아릴은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R6은 수소, 할로, -CN, -C(O)NRaRb, C1-3 할로알콕시, 또는 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴이고;
각각의 R7은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NRaRb, 할로겐, 시아노, 5-10원 아릴, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 5-10원 아릴, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra 및 Rb는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-10원 시클로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R20은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 기에 부착되어 있는 2개의 R20 기는 함께 연결되어 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴은 1 내지 5개의 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 3-12원 헤테로시클릴, 또는 -NO2로 임의로 치환되고;
각각의 R21은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 히드록실, 아미노, -S(O)2-CH3, C1-6 알킬아미노, -CN 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00015
여기서
n은 0-2이고;
m은 0-1이고;
R1은 수소, 할로겐, 시아노, C2-6 알키닐, -ORa, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴 및 3-10원 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴 및 3-10원 시클로알킬은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 수소, 시아노, C1-6 알킬, -NRaRb, 할로겐 또는 -ORa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되거나; 또는 여기서 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R3은 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 또는 C3-10 시클로알킬이고, 각각은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
X는 옥소 또는 NRa이고;
Y는 -NRaRb이고;
R5는 시아노, 할로, 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 5-10원 헤테로아릴은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R6은 수소, 할로겐, -CN, C1-3 할로알콕시, -C(O)NRaRb, 또는 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴이고;
각각의 R7은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NRaRb, 할로겐, 시아노, 5-10원 아릴, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 5-10원 아릴, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra 및 Rb는 H, C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R20은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 기에 부착되어 있는 2개의 R20 기는 함께 연결되어 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴은 1 내지 5개의 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 3-12원 헤테로시클릴, 또는 -NO2로 임의로 치환되고;
각각의 R21은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 히드록실, 아미노, -S(O)2-CH3, C1-6 알킬아미노, -CN 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00016
여기서
n은 0-2이고;
m은 0-1이고;
R1은 수소, 할로겐, 시아노, C2-6 알키닐, -ORa, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴 및 3-10원 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴 및 3-10원 시클로알킬은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 수소, C1-6 알킬, -NRaRb, 할로겐, 시아노, 또는 -ORa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되거나; 또는 여기서 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R3은 C1-6 알킬, C1-6 알키닐, 또는 C3-10 시클로알킬이고, 각각은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R5는 시아노, 할로, 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 5-10원 헤테로아릴은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R6은 수소, 할로겐, -CN, C1-3 할로알콕시, -C(O)NRaRb, 또는 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴이고;
각각의 R7은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NRaRb, 할로겐, 시아노, 5-10원 아릴, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 5-10원 아릴, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra 및 Rb는 수소, C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R20은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 기에 부착되어 있는 2개의 R20 기는 함께 연결되어 융합된, 스피로 또는 가교된 3-10원 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴은 1 내지 5개의 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 3-12원 헤테로시클릴, 또는 -NO2로 임의로 치환되고;
Ra1 및 Rb1은 각각 수소, C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, -S(O)2R21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환되거나; 또는 여기서
Ra1 및 Rb1은 동일한 기에 부착되어 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R21은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 히드록실, 아미노, -S(O)2-CH3, C1-6 알킬아미노, -CN 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ic)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00017
여기서
n은 0-2이고;
m은 0-1이고;
R1은 수소, 할로겐, 시아노, C2-6 알키닐, -ORa, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴 및 3-10원 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴 및 3-10원 시클로알킬은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 수소, 시아노, C1-6 알킬, -NRaRb, 할로겐 또는 -ORa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되거나; 또는 여기서 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R3은 C1-6 알킬, C1-6 알키닐, 또는 3-10원 시클로알킬이고, 각각은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R6은 수소, 할로겐, -CN, C1-3 할로알콕시, -C(O)NRaRb, 또는 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴이고;
각각의 R7은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NRaRb, 할로겐, 시아노, 5-10원 아릴, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 5-10원 아릴, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra 및 Rb는 H, C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R20은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 기에 부착되어 있는 2개의 R20 기는 함께 연결되어 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴은 1 내지 5개의 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 3-12원 헤테로시클릴, 또는 -NO2로 임의로 치환되고;
R8은 할로겐, 옥소, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-6원 시클로알킬, -COR21이고,
Ra1 및 Rb1은 각각 수소, C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, -S(O)2R21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환되거나; 또는 여기서
Ra1 및 Rb1은 동일한 기에 부착되어 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R21은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 히드록실, 아미노, -S(O)2-CH3, C1-6 알킬아미노, -CN 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Id)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00018
여기서
n은 0-2이고;
m은 0-1이고;
R1은 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알키닐, -OR20, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴 및 3-10원 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴 및 3-10원 시클로알킬은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 수소, C1-6 알킬, -NRaRb, 할로겐, 시아노, 또는 -ORa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되거나; 또는 여기서 R1 및 R2는 연결되어 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴을 형성하고;
R3은 C1-6 알킬, C1-6 알키닐, 또는 3-10원 시클로알킬이고, 각각은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R6은 할로겐, -CN, C1-3 할로알콕시, -C(O)NRaRb, 또는 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 C3-6 헤테로아릴이고;
각각의 R7은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NRaRb, 할로겐, 시아노, 5-10원 아릴, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 5-10원 아릴, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra 및 Rb는 H; 또는 C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R20은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로부터 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 기에 부착되어 있는 2개의 R20 기는 함께 연결되어 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴은 1 내지 5개의 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 3-12원 헤테로시클릴, 또는 -NO2로 임의로 치환되고;
R8은 할로겐, 옥소, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-10원 시클로알킬, -COR21이고,
Ra1 및 Rb1은 각각 수소, C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, -S(O)2R21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환되거나; 또는 여기서
Ra1 및 Rb1은 동일한 기에 부착되어 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R21은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 히드록실, 아미노, -S(O)2-CH3, C1-6 알킬아미노, -CN 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 수소, 할로겐, C2-6 알키닐, -ORa, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴, 및 5-10원 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C2-6 알키닐, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴, 및 6-10원 아릴은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 수소, 할로겐, C2-6 알키닐, 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C2-6 알키닐은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴, 및 5-10원 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴, 및 6-10원 아릴은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 수소이다.
일부 실시양태에서, R1은 시아노이다.
일부 실시양태에서, R1은 할로겐 원자이다. 특정 실시양태에서, R1은 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 특정 실시양태에서, R1은 클로로이다. 특정 실시양태에서, R1은 브로모이다.
일부 실시양태에서, R1은 C2-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 에티닐, 부티닐, 프로피닐, 펜티닐, 또는 헥시닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 에티닐, 부티닐, 프로피닐, 펜티닐, 또는 헥시닐이고, 이들 각각은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R1은 추가로 C1-3 할로알킬로 임의로 치환된 C5-10 헤테로아릴로 치환된 에티닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 추가로 C1-3 할로알킬로 임의로 치환된 피라졸릴로 치환된 에티닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 1-(디플루오로메틸)-5-에티닐-1H-피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 술포닐로 임의로 치환된 부티닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-이닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1-3 할로알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 트리플루오로메틸이다. 다른 실시양태에서, R1은 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 -ORa이다. 특정 실시양태에서, R1은 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 또는 tert-부톡시이다.
일부 실시양태에서, R1은 5-10원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 1개 이상의 R20 기로 치환된 5-10원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 1-2개의 R20 기로 치환된 5-10원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 3-6원 시클로알킬로 치환된 5-10원 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R1은 추가로 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 페닐, 피리디닐, 피라닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 피라지닐이고, 이는 C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로부터 선택된 1개 이상의 R20 기로 독립적으로 치환될 수 있거나, 또는 동일한 기에 부착되어 있는 2개의 R20 기는 함께 연결되어 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴은 1 내지 5개의 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 3-12원 헤테로시클릴, 또는 -NO2로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 1-4개의 R20 기로 치환된 5-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 C1-3 할로알킬로 치환된 5-원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 C1-6 알킬로 치환된 5-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-6원 시클로알킬로 치환된 5-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-6원 헤테로시클릴로 치환된 5-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 1개 이상의 할로 원자로 치환된 5-원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 C1-6 알킬, C1-3 할로알킬, 3-6원 시클로알킬, 또는 1개 이상의 할로 원자의 조합으로 치환된 5-원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 1-3개의 R20 기로 치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 C1-3 할로알킬로 치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 디플루오로메틸로 치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 트리플루오로에틸로 치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 시클로프로필로 치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 옥세타닐로 치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 1개 이상의 할로 원자로 치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 플루오로 치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 메틸 또는 에틸로 치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 3중수소화된 메틸로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 술포닐로 치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 메틸술포닐로 치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 시클로프로필 술포닐로 치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 1개 이상의 R20의 기, 예컨대 할로, C1-6 알킬, 3-6원 시클로알킬, 또는 C1-3 할로알킬로 독립적으로 치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 비치환된 피라졸릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 R20 기로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 3-6원 시클로알킬로 치환된 트리아졸릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 시클로프로필로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 C1-3 할로알킬로 치환된 트리아졸릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 디플루오로 또는 트리플루오로 메틸로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 C1-6 알킬로 치환된 트리아졸릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 또는 프로필 치환된 트리아졸릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 디메틸 프로프로필 또는 네오펜틸로 치환된 트리아졸릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 3중수소화된 메틸로 치환된 트리아졸릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 비치환된 트리아졸릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 R20 기로 치환된 테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 C1-6 알킬 치환된 테트라졸릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 또는 프로필 치환된 테트라졸릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 메틸 치환된 테트라졸릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 비치환된 테트라졸릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 시아노 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 C1-3 알콕시 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 C1-3 할로알콕시 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 디플루오로메톡시 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 술포닐 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 메틸 술포닐 치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 피리디닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 시아노 치환된 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 할로 치환된 피리디닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 플루오로 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 C1-3 할로알킬 치환된 피리디닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 디플루오로메틸 치환된 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 트리플루오로메틸 치환된 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 1-5개의 R21 기로 임의로 치환된 5-10원 헤테로사이클로 치환된 피리디닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 추가로 1-5개의 R21 기로 임의로 치환된 헥사히드로피리다지닐로 치환된 피리디닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 1-(옥세탄-3-일) 헥사히드로피리다지닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 1-4개의 R20 기로 임의로 치환된 피라지닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 1-4개의 R20 기로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 시아노 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 할로 치환된 피리미디닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 플루오로 치환된 피리미디닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 9원 헤테로사이클이다. 특정 실시양태에서, R1은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 벤조[d][1,3]디옥솔릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔릴이다.
특정 실시양태에서, R1은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 C1-3 할로알킬 치환된 5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐이다.
특정 실시양태에서, R1은 이미다조[1,2-a]피리디닐이다.
특정 실시양태에서, R1은 인덴 또는 이미다조-[1,2-a] 피리딘이다.
특정 실시양태에서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00019
Figure pct00020
일부 실시양태에서, R2는 시아노이다. 일부 실시양태에서, R2는 할로이다. 일부 실시양태에서, 할로인 1개의 R2 기가 존재한다. 일부 실시양태에서, 각각 독립적으로 선택된 할로 원자인 2개의 R2가 존재한다. 특정 실시양태에서, R2는 플루오로이다. 특정 실시양태에서, 둘 다가 플루오로인 2개의 R2 기가 존재한다. 특정 실시양태에서, R2는 부재하거나, 또는 n은 0이다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 및/또는 헤테로원자와 함께, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴을 형성하고, 여기서 R1 및 R2에 의해 형성된 헤테로시클릴은 1 내지 5개의 R20 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 또는 헤테로원자와 함께, 1 내지 5개의 R20 기로 임의로 치환된 5-원 헤테로시클릴을 형성한다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 또는 헤테로원자와 함께, 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환된 피라조일을 형성한다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 및/또는 헤테로원자와 함께, 3-6원 시클로알킬로 치환된 피라조일을 형성한다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 또는 헤테로원자와 함께, 시클로프로필로 치환된 피라조일을 형성한다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 및/또는 헤테로원자와 함께, 시아노 기로 치환된 피라조일을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 및/또는 헤테로원자와 함께, 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환된 이미다졸릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 및/또는 헤테로원자와 함께, 이미다졸릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 및/또는 헤테로원자와 함께, 1 내지 5개의 R20 기로 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴을 형성한다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 및/또는 헤테로원자와 함께, 1 내지 5개의 R20 기로 임의로 치환된 피리디닐을 형성한다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 및/또는 헤테로원자와 함께, C1-3 할로알킬로 치환된 피리디닐을 형성한다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 및/또는 헤테로원자와 함께, 디플루오로메틸로 치환된 피리디닐을 형성한다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 및/또는 헤테로원자와 함께, C1-3 알킬로 치환된 피리디닐을 형성한다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 또는 헤테로원자와 함께, 메틸 치환된 피리디닐을 형성한다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 및/또는 헤테로원자와 함께, 3-6원 시클로알킬로 치환된 피리디닐을 형성한다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 및/또는 헤테로원자와 함께, 시클로프로필로 치환된 피리디닐을 형성한다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 및/또는 헤테로원자와 함께, 1개 이상의 할로로 치환된 피리디닐을 형성한다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 및/또는 헤테로원자와 함께, 브로모, 플루오로, 또는 클로로로 치환된 피리디닐을 형성한다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 및/또는 헤테로원자와 함께, C2-6 알키닐로 치환된 피리디닐을 형성하고, 여기서 C2-6 알키닐은 추가로 5-10원 아릴로 임의로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 및/또는 헤테로원자와 함께, 추가로 5-10원 아릴로 치환된 에티닐로 치환된 피리디닐을 형성한다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 또는 헤테로원자와 함께, 페닐로 치환된 피리디닐을 형성한다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 및/또는 헤테로원자와 함께, 옥소 및 C1-3 알킬로 치환된 피리디닐을 형성한다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 및/또는 헤테로원자와 함께, 옥소 및 메틸로 치환된 피리디닐을 형성한다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 및/또는 헤테로원자와 함께, 1-메틸-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-오닐을 형성한다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 및/또는 헤테로원자와 함께, 5-10원 헤테로아릴로 치환된 피리디닐을 형성하고, 여기서 5-10원 헤테로아릴은 추가로 C1-3 할로알킬로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 및/또는 헤테로원자와 함께, 추가로 피라조일로 치환된 피리디닐을 형성하고, 여기서 피라조일은 C1-3 할로알킬로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 및/또는 헤테로원자와 함께, 피라조일로 치환된 피리디닐을 형성하고, 여기서 피라조일은 추가로 디플루오로메틸로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 및/또는 헤테로원자와 함께, 디플루오로메틸 피라졸릴로 치환된 피리디닐을 형성한다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 및/또는 헤테로원자와 함께, 하기로 이루어진 군을 형성한다:
Figure pct00021
일부 실시양태에서, R3은 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 또는 C1-6 할로알킬이고, 여기서 C1-6 알킬 및 C2-6 알키닐은 추가로 1-5개의 R20 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R3은 C1-6 알킬 또는 C2-6 알키닐이고, 여기서 C1-6 알킬 및 C2-6 알키닐은 추가로 1-5개의 R20 기로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 또는 C1-6 할로알킬이고, 여기서 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬은 추가로 1-5개의 R20 기로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은 프로필 또는 부틸이고, 이들 각각은 1-5개의 R20 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R3은 1-5개의 R20 기로 치환된 프로필 또는 부틸이다.
특정 실시양태에서, R3은 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 3-6원 시클로알킬, 시아노, 또는 술포닐 기의 조합으로 치환된 프로필이다. 특정 실시양태에서, R3은 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 3-6원 시클로알킬, 시아노, 또는 술포닐 기의 조합으로 치환된 프로필이고, 여기서 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 3-6원 시클로알킬, 시아노, 또는 술포닐 기는 추가로 1개 이상의 메틸, 할로, 또는 시클로프로필로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서, R3은 메틸 프로필 또는 디메틸프로필이다.
일부 실시양태에서, R3은 프로필, 메틸프로필, 또는 디메틸프로필이고, 이들 각각은 추가로 1개 이상의 할로로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은 프로필, 메틸프로필, 또는 디메틸프로필이며, 1개 이상의 할로로 치환된다. 특정 실시양태에서, R3은 플루오로 치환된 디메틸프로필이다. 특정 실시양태에서, R3은 플루오로 또는 클로로 치환된 메틸프로필이다. 특정 실시양태에서, R3은 1,1-디플루오로-2,2-디메틸프로필이다. 특정 실시양태에서, R3은 1,1,1-트리플루오로-2,2 메틸프로필이다. 특정 실시양태에서, R3은 1,1,1-트리플루오로-2,2 메틸프로필 또는 그의 입체이성질체이다. 특정 실시양태에서, R3은 2-플루오로-2-메틸프로필이다. 특정 실시양태에서, R3은 추가로 2-클로로-2-메틸프로필로 치환된다.
일부 실시양태에서, R3은 시아노 치환된 메틸프로필 또는 디메틸프로필이다. 특정 실시양태에서, R3은 1-시아노-2-메틸프로필이다. 특정 실시양태에서, R3은 1-시아노-2,2-디메틸프로필이다. 특정 실시양태에서, R3은 1-시아노-2,2-디메틸프로필 또는 그의 입체이성질체이다.
일부 실시양태에서, R3은 술포닐로 치환된 메틸 프로필이고, 여기서 술포닐은 추가로 C1-3 알킬로 치환될 수 있고. 특정 실시양태에서, R3은 1-메틸술포닐-2-메틸프로필이다.
일부 실시양태에서, R3은 C1-3 알킬, 3-6원 시클로알킬, 또는 할로 치환된 3-6원 시클로알킬로 치환된 프로필이다. 특정 실시양태에서, R3은 2-시클로프로필 프로필이다. 특정 실시양태에서, R3은 2-시클로프로필-2-메틸프로필이다. 특정 실시양태에서, R3은 디플루오로시클로프로필로 치환된 프로필이다. 특정 실시양태에서, R3은 2-디플루오로시클로프로필-프로필, 및 그의 입체이성질체이다.
일부 실시양태에서, R3은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 C2-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R3은 3-6원 시클로알킬로 치환된 C2-4 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R3은 3-6원 시클로알킬로 치환된 에티닐이다. 특정 실시양태에서, R3은 1-시클로프로필 에티닐이다.
일부 실시양태에서, R3은 3-10원 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 3-6원 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 3-6원 시클로알킬 및 그의 입체이성질체이다. 특정 실시양태에서, R3은 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, R3은 시클로프로필 및 그의 상응하는 입체이성질체이다.
일부 실시양태에서, R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00022
일부 실시양태에서, R4는 -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, 또는 -ORa이다.
일부 실시양태에서, R4는 -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaS(O)2Rb, 또는 -ORa이다.
일부 실시양태에서, R4는 -OC(O)NHRb 또는 -NHC(O)Rb이다.
일부 실시양태에서, R4는 -OC(O)NHRb이고, 여기서 Rb는 C1-6 할로알킬로 치환된 시클로프로필이다.
일부 실시양태에서, R4는 -NHC(O)Rb이고, 여기서 Rb는 C1-6 할로알킬로 치환된 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, R4는 -NHC(O)Rb이고, 여기서 Rb는 CF3 또는 CHF2로 치환된 시클로프로필이다.
일부 실시양태에서, R4는 -OC(O)NRaRb의 화학식을 갖고, 여기서 Ra 및 Rb는 하기와 같은 기: 수소, 옥소, C1-3 알킬, 3-6원 시클로알킬, C1-3 할로알킬, C4-6 헤테로시클릴, 5-10원 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 Ra 또는 Rb는 추가로 히드록시, C1-3 알킬, 또는 C1-3 할로알킬로 치환될 수 있고.
일부 실시양태에서, R4는 -OC(O)NRaRb의 화학식을 갖고, 여기서 Ra 및 Rb는 하기와 같은 기: 수소, C1-3 알킬, 3-6원 시클로알킬, C4-6 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 Ra 또는 Rb는 추가로 히드록시, C1-3 알킬, 또는 C1-3 할로알킬로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, Ra 및 Rb는 수소, 옥소, 메틸, 에틸, 이소부틸, 1,1-디메틸, 2-플루오로-에틸, 시클로프로필, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 옥세타닐, 에탄올, 페닐, 및 피리미디닐로부터 선택되고, 여기서 메틸, 에틸, 이소부틸, 1,1-디메틸, 2-플루오로-에틸, 시클로프로필, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 옥세타닐, 에탄올, 페닐, 및 피리미디닐 치환기는 1-5개의 R21 기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, Ra 및 Rb는 수소, 메틸, 에틸, 이소부틸, 1,1-디메틸, 2-플루오로-에틸, 시클로프로필, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 옥세타닐, 에탄올, 페닐, 및 피리미디닐로부터 선택되고, 여기서 메틸, 에틸, 이소부틸, 1,1-디메틸, 2-플루오로-에틸, 시클로프로필, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 옥세타닐, 에탄올, 페닐, 및 피리미디닐 치환기는 각각 1-5개의 R21 기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, Ra 또는 Rb가 메틸, 에틸, 이소부틸, 1,1-디메틸, 2-플루오로-에틸, 시클로프로필, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 옥세타닐, 에탄올, 페닐, 및 피리미디닐인 경우에, Ra 및 Rb는 1개 이상의 C1-3 알킬 또는 할로로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, Ra 또는 Rb가 메틸, 에틸, 이소부틸, 1,1-디메틸, 2-플루오로-에틸, 시클로프로필, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 옥세타닐, 페닐, 및 피리미디닐인 경우에, Ra 및 Rb는 각각 1개 이상의 C1-3 알킬 또는 할로로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, Ra는 수소이고, Rb는 메틸, 에틸, 이소부틸, 1,1-디메틸, 2-플루오로-에틸, 시클로프로필, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 옥세타닐, 페닐, 또는 피리미디닐이고, 여기서 Rb는 1개 이상의 할로 (예를 들어, F, Cl, 또는 Br)로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, Ra는 수소이고, Rb는 1개 이상의 할로 (예를 들어, F, Cl, 또는 Br)로 임의로 치환된 시클로프로필이다.
특정 실시양태에서, R4는 하기로부터 선택된다: 카르바모일, 디메틸카르바모일, 이소프로필카르바모일, 시클로프로필카르바모일, 1-(트리플루오로메틸)시클로프로필 카르바모일, 1-메틸시클로프로필 카르바모일, 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일 카르바모일, 1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일 카르바모일, 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 카르바모일, tert-부틸카르바모일, 시클로프로필 (2,2-디플루오로에틸)카르바모일, 1-(디플루오로메틸)시클로프로필 카르바모일, 옥세탄-3-일카르바모일, 시클로프로필(2,2,2-트리플루오로에틸) 카르바모일, (1,3-디히드록시-2-메틸프로판-2-일) 카르바모일, 페닐 카르바모일, 피리딘-2-일카르바모일, (1,1,1-트리플루오로프로판-2-일) 카르바모일, (2,2-디플루오로에틸) 카르바모일, (2,2,2-트리플루오로에틸) 카르바모일, (1-(2,2-디플루오로에틸)시클로프로필) 카르바모일, (2,2-디플루오로시클로프로필) 카르바모일, 시클로프로필(메틸)카르바모일, (2,2-디플루오로프로필) 카르바모일, (3-(트리플루오로메틸)비시클로[1.1.1] 펜탄-1-일)카르바모일, 메틸 (1-에틸시클로프로필) 카르바모일, 및 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일. 특정 실시양태에서, 상기 개시된 R4 기는 상응하는 입체이성질체, 예를 들어, (S)-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일) 카르바모일을 포함한다.
일부 실시양태에서, R4는 화학식 -OC(O)NRaRb를 갖고, 여기서 Ra 및 Rb는 수소이거나, 또는 추가로 1개 이상의 할로로 임의로 치환된 3-6원 시클로알킬이고, 또한 그의 상응하는 입체이성질체이다.
특정 실시양태에서, R4는 (2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일이다. 다른 실시양태에서, R4는 (2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일의 입체이성질체, 예컨대 ((1R,2R)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일 또는 ((1S,2S)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일일 수 있다.
특정 실시양태에서, R4는 (2-(디플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일이다. 다른 실시양태에서, R4는 (2-(디플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일의 입체이성질체, 예컨대 ((1S,2S)-2-(디플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일 또는 ((1R,2R)-2-(디플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일일 수 있다.
특정 실시양태에서, R4는 (2,2-디플루오로시클로프로필)카르바메이트이다. 다른 실시양태에서, R4는 (2,2-디플루오로시클로프로필)카르바모일의 입체이성질체, 예컨대 (R)-(2,2-디플루오로시클로프로필)카르바모일 또는 (S)-(2,2-디플루오로시클로프로필)카르바모일일 수 있다.
특정 실시양태에서, R4는 (2-플루오로시클로프로필) 카르바모일이다. 다른 실시양태에서, R4는 (2-플루오로시클로프로필) 카르바모일의 입체이성질체, 예컨대 ((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)카르바모일, ((1S,2R)-2-플루오로시클로프로필)카르바모일, ((1R,2R)-2-플루오로시클로프로필)카르바모일, 또는 ((1S,2S)-2-플루오로시클로프로필)카르바모일일 수 있다.
특정 실시양태에서, R4는 스피로[2.2]펜탄-1-일카르바모일이다. 다른 실시양태에서, R4는 스피로[2.2]펜탄-1-일카르바모일의 입체이성질체, 예컨대 (R)-스피로[2.2]펜탄-1-일카르바모일 또는 (S)-스피로[2.2]펜탄-1-일카르바모일일 수 있다.
특정 실시양태에서, R4는 (1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)카르바모일이다. 다른 실시양태에서, R4는 (1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)카르바모일의 입체이성질체, 예컨대 (R)-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)카르바모일 또는 (S)-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)카르바모일일 수 있다.
특정 실시양태에서, R4는 (1,1-디플루오로프로판-2-일)카르바모일이다. 다른 실시양태에서, R4는 (1,1-디플루오로프로판-2-일)카르바모일의 입체이성질체, 예컨대 (S)-(1,1-디플루오로프로판-2-일)카르바모일 또는 (R)-(1,1-디플루오로프로판-2-일)카르바모일일 수 있다.
특정 실시양태에서, R4는 하기로부터 선택된다: 카르바모일옥시, 디메틸카르바모일옥시, 이소프로필카르바모일옥시, 시클로프로필카르바모일옥시, 1-(트리플루오로메틸)시클로프로필 카르바모일옥시, 1-메틸시클로프로필 카르바모일옥시, 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일 카르바모일옥시, 1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일 카르바모일옥시, 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 카르바모일옥시, tert-부틸카르바모일옥시, 시클로프로필 (2,2-디플루오로에틸)카르바모일옥시, 1-(디플루오로메틸)시클로프로필 카르바모일옥시, 옥세탄-3-일카르바모일옥시, 시클로프로필(2,2,2-트리플루오로에틸) 카르바모일옥시, (1,3-디히드록시-2-메틸프로판-2-일) 카르바모일옥시, 페닐 카르바모일옥시, 피리딘-2-일카르바모일옥시, (1,1,1-트리플루오로프로판-2-일) 카르바모일옥시, (2,2-디플루오로에틸) 카르바모일옥시, (2,2,2-트리플루오로에틸) 카르바모일옥시, (1-(2,2-디플루오로에틸)시클로프로필) 카르바모일옥시, (2,2-디플루오로시클로프로필) 카르바모일옥시, 시클로프로필(메틸)카르바모일옥시, (2,2-디플루오로프로필) 카르바모일옥시, (3-(트리플루오로메틸)비시클로[1.1.1] 펜탄-1-일)카르바모일옥시, 메틸 (1-에틸시클로프로필) 카르바모일옥시, 및 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일옥시. 특정 실시양태에서, R4 기는 상기 개시된 상응하는 입체이성질체, 예를 들어, (S)-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일) 카르바모일옥시를 포함한다.
특정 실시양태에서, R4는 (2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일옥시이다. 다른 실시양태에서, R4는 (2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일옥시의 입체이성질체, 예컨대 ((1R,2R)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일옥시 또는 ((1S,2S)-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일옥시일 수 있다.
특정 실시양태에서, R4는 (2-(디플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일옥시이다. 다른 실시양태에서, R4는 (2-(디플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일옥시의 입체이성질체, 예컨대 ((1S,2S)-2-(디플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일옥시 또는 ((1R,2R)-2-(디플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일옥시일 수 있다.
특정 실시양태에서, R4는 (2,2-디플루오로시클로프로필)카르바모일옥시이다. 다른 실시양태에서, R4는 (2,2-디플루오로시클로프로필)카르바모일옥시의 입체이성질체, 예컨대 (R)-(2,2-디플루오로시클로프로필)카르바모일옥시 또는 (S)-(2,2-디플루오로시클로프로필)카르바모일옥시일 수 있다.
특정 실시양태에서, R4는 (2-플루오로시클로프로필) 카르바모일옥시이다. 다른 실시양태에서, R4는 (2-플루오로시클로프로필) 카르바모일옥시의 입체이성질체, 예컨대 ((1R,2S)-2-플루오로시클로프로필)카르바모일옥시, ((1S,2R)-2-플루오로시클로프로필)카르바모일옥시, ((1R,2R)-2-플루오로시클로프로필)카르바모일옥시, 또는 ((1S,2S)-2-플루오로시클로프로필)카르바모일옥시일 수 있다.
특정 실시양태에서, R4는 1-(디플루오로메틸)시클로프로필 카르바모일옥시이다.
특정 실시양태에서, R4는 스피로[2.2]펜탄-1-일카르바모일옥시이다. 다른 실시양태에서, R4는 스피로[2.2]펜탄-1-일카르바모일옥시의 입체이성질체, 예컨대 (R)-스피로[2.2]펜탄-1-일카르바모일옥시 또는 (S)-스피로[2.2]펜탄-1-일카르바모일옥시일 수 있다.
특정 실시양태에서, R4는 (1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)카르바모일옥시이다. 다른 실시양태에서, R4는 (1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)카르바모일옥시의 입체이성질체, 예컨대 (R)-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)카르바모일옥시 또는 (S)-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)카르바모일옥시일 수 있다.
특정 실시양태에서, R4는 (1,1-디플루오로프로판-2-일)카르바모일옥시이다. 다른 실시양태에서, R4는 (1,1-디플루오로프로판-2-일)카르바모일옥시의 입체이성질체, 예컨대 (S)-(1,1-디플루오로프로판-2-일)카르바모일옥시 또는 (R)-(1,1-디플루오로프로판-2-일)카르바모일옥시일 수 있다.
일부 실시양태에서, R4는 -OC(O)NRaRb의 화학식을 갖고, 여기서 Ra 및 Rb는 함께 연결되어 4-6원 헤테로시클릴을 형성하고, 이는 1개 이상의 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 시아노, 또는 술포닐 기로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R4는 하기로부터 선택된다: 아제티딘-1-카르복실, 3,3-디메틸아제티딘-1-카르복실, 3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-카르복실, 3-(2-플루오로프로판-2-일)아제티딘-1-카르복실, 3-(1,1-디플루오로에틸)아제티딘-1-카르복실, 3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-카르복실, 3-히드로술포닐아제티딘-1-카르복실, 3-(메틸술포닐)아제티딘-1-카르복실, 3-시아노-3-메틸아제티딘-1-카르복실, 2-메틸아제티딘-1-카르복실, 5-아자스피로[2.3]헥산-5-카르복실, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실, 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실.
특정 실시양태에서, R4는 하기로부터 선택된다: 아제티딘-1-카르보닐옥시, 3,3-디메틸아제티딘-1-카르보닐옥시, 3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-카르보닐옥시, 3-(2-플루오로프로판-2-일)아제티딘-1-카르보닐옥시, 3-(1,1-디플루오로에틸)아제티딘-1-카르보닐옥시, 3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-카르보닐옥시, 3-히드로술포닐아제티딘-1-카르보닐옥시, 3-(메틸술포닐)아제티딘-1-카르보닐옥시, 3-시아노-3-메틸아제티딘-1-카르보닐옥시, 2-메틸아제티딘-1-카르보닐옥시, 5-아자스피로[2.3]헥산-5-카르보닐옥시, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르보닐옥시, 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르보닐옥시.
일부 실시양태에서, R4는 -NHC(O)Rb의 화학식을 갖고, 여기서 Rb는 C1-3 알킬 또는 3-6원 시클로알킬이고, 여기서 C1-3 알킬 또는 3-6원 시클로알킬은 추가로 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 또는 3-6원 시클로알킬로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R4는 -NC(O)Ra의 화학식을 갖고, 여기서 Ra는 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 또는 3-6원 시클로알킬이고, 여기서 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 또는 3-6원 시클로알킬은 추가로 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 또는 3-6원 시클로알킬로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R4는 3,3,3-트리플루오로프로판아미딜이다. 특정 실시양태에서, R4는 3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판아미딜이다. 다른 실시양태에서, R4는 3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판아미딜의 입체이성질체, 예컨대 (R)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판아미딜 또는 (S)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판아미딜일 수 있다. 특정 실시양태에서, R4는 2-시클로프로필아세트아미딜이다. 특정 실시양태에서, R4는 이소부틸아미딜이다.
일부 실시양태에서, R4는 화학식 -ORa를 갖고, 여기서 Ra는 C1-3 알킬, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴일 수 있고, 여기서 C1-3 알킬, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴 각각은 추가로 1개 이상의 할로 또는 C1-3 알킬로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, R4는 화학식 -ORa를 갖고, 여기서 Ra는 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴일 수 있고, 여기서 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴은 추가로 1개 이상의 할로 또는 C1-3 알킬로 임의로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, R4는 2,4-디플루오로-페녹시이다.
일부 실시양태에서, R4는 화학식 -NHS(O)2Rb를 갖는다. 일부 실시양태에서, R4는 화학식 -NHS(O)2Rb를 갖고, 여기서 Rb는 C1-3 알킬 또는 3-6원 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 화학식 -NS(O)0-2Ra를 갖는다. 일부 실시양태에서, R4는 화학식 -NS(O)0-2Ra를 갖고, 여기서 Ra는 C1-3 알킬 또는 3-6원 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R4는 시클로프로필 술폰아미딜이다.
일부 실시양태에서, R4는 화학식 -NHC(O)ORb를 갖는다. 일부 실시양태에서, R4는 화학식 -NHC(O)ORb를 갖고, 여기서 Rb는 C1-3 알킬, 3-6원 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4는 화학식 -NHC(O)O-시클로프로필을 갖는다. 일부 실시양태에서, R4는 화학식 -NC(O)ORa를 갖는다. 일부 실시양태에서, R4는 화학식 -NC(O)ORa를 갖고, 여기서 Ra는 C1-3 알킬, 3-6원 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴, 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R4는 카르바메이트 시클로프로필이다.
일부 실시양태에서, R4 내의 임의의 기의 할로겐 원자는 중수소 원자로 대체될 수 있다. 일부 실시양태에서, R4 내의 임의의 기의 수소 원자는 중수소 원자로 대체될 수 있다.
다른 실시양태에서, R4는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00023
여기서 X는 옥소 또는 N이고, Y는 화학식 -NRaRb를 갖는다. 특정 실시양태에서, X는 옥소이다. 일부 실시양태에서, X가 옥소인 경우에, X는 산소 링커: -O-임을 지칭한다. 특정 실시양태에서, Y는 수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 3-6원 시클로알킬, 4-10원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴, 술포닐, 또는 아미노로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 3-6원 시클로알킬, 4-10원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴, 술포닐, 또는 아미노 기는 추가로 1개 이상의 R20 기로 임의로 치환된다.
다른 실시양태에서, R4는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00024
여기서 X는 옥소 또는 N이고, Y는 화학식 -NRaRb를 갖는다. 특정 실시양태에서, X는 옥소이다. 일부 실시양태에서, X가 옥소인 경우에, X는 산소 링커: -O-임을 지칭한다. 특정 실시양태에서, Y는 수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 3-6원 시클로알킬, 4-10원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴, 술포닐, 또는 아미노로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 3-6원 시클로알킬, 4-10원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴, 술포닐, 또는 아미노 기는 추가로 1개 이상의 R20 기로 임의로 치환된다.
다른 실시양태에서, R4는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00025
여기서
Ra1 및 Rb1은 각각 수소, C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, -S(O)2R21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R21은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 히드록실, 아미노, -S(O)2-CH3, 아미노, -CN 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, Ra1 및 Rb1은 동일한 기에 부착되어 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00026
Figure pct00027
일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00028
이다.
일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00029
이다.
일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00030
이다.
일부 실시양태에서, R5는 5-10원 헤테로아릴이고, 여기서 5-10원 헤테로아릴은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R5는 1-3개의 R20 기로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R5는 시아노, C1-3 알킬, C1-6 할로알킬, C1-3 알콕시, 3-6원 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 5-10원 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 피라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R5는 C1-6 할로알킬로 치환된 5-10원 헤테로아릴이고, 여기서 C1-6 할로알킬은 CHF2이다.
특정 실시양태에서, R5는 비치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, R5는 4-시아노피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, R5는 C1-3 할로알킬로 치환된 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, R5는 플루오로메틸 피라졸릴, 디플루오로메틸 피라졸릴, 또는 트리플루오로메틸 피라졸릴이다. 특정 실시양태에서, R5는 디플루오로메틸 피라졸릴이다.
일부 실시양태에서, R5는 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 이미다졸릴이다. 일부 실시양태에서, R5는 시아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, 3-6원 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 5-10원 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 이미다졸릴이다. 특정 실시양태에서, R5는 이미다졸릴, 1-메틸-1H-이미다졸릴, 4-클로로-1H-이미다졸릴, 4,5-디클로로-1H-이미다졸릴, 및 디플루오로메틸 이미다졸릴이다.
일부 실시양태에서, R5는 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 트리아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R5는 트리아졸릴이고 시아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, 3-6원 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 5-10원 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, R5는 트리아졸릴, 메틸 트리아졸릴, 디플루오로메틸 트리아졸릴, 및 시클로프로필 트리아졸릴이다.
일부 실시양태에서, R5는 R20 기로 임의로 치환된 테트라졸릴이다. 일부 실시양태에서, R5는 시아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, 3-6원 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 5-10원 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 기로 임의로 치환된 테트라졸릴이다.
일부 실시양태에서, R5는 1-3개의 R20 기로 임의로 치환된 옥사졸릴이다. 일부 실시양태에서, R5는 시아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, 3-6원 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 5-10원 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 옥사졸릴이다. 특정 실시양태에서, R5는 옥사졸릴, 메틸옥사졸릴, 및 페닐옥사졸릴이다.
일부 실시양태에서, R5는 1-3개의 R20 기로 임의로 치환된 티아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R5는 시아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, 3-6원 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 5-10원 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 티아졸릴이다. 특정 실시양태에서, R5는 티아졸릴, 페닐티아졸릴, 및 모르폴리닐 티아졸릴이다.
일부 실시양태에서, R5는 R20 기로 임의로 치환된 티아디아졸릴이다. 일부 실시양태에서, R5는 하기 기: 시아노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, 3-6원 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 5-10원 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴 중 어느 하나로 임의로 치환된 티아디아졸릴이다. 특정 실시양태에서, R5는 티아디아졸릴 및 시클로프로필 티아디아졸릴이다. 특정 실시양태에서, R5는 1,3,4-티아디아졸릴이다. 특정 실시양태에서, R5는 1,2,3-티아디아졸릴이다.
일부 실시양태에서, R5는 1-4개의 R20 기로 임의로 치환된 피리디닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 C1-3 알킬 또는 할로로 임의로 치환된 피리디닐이다. 특정 실시양태에서, R5는 피리디닐 또는 메틸피리디닐이다. 특정 실시양태에서, R5는 플루오로피리디닐 또는 클로로피리디닐이다.
일부 실시양태에서, R5는 1-3개의 R20 기로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R5는 시아노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, 3-6원 시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬, 5-10원 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 피리미디닐이다. 특정 실시양태에서, R5는 피리미디닐이다. 특정 실시양태에서, R5는 C1-3 알콕시로 치환된 피리미디닐이다. 특정 실시양태에서, R5는 메톡시피리미디닐이다.
특정 실시양태에서, R5는 시아노이다.
일부 실시양태에서, R5는 할로이다. 특정 실시양태에서, R5는 플루오로이다.
다른 실시양태에서, R5는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00031
여기서 R8은 할로겐, 옥소, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-6원 시클로알킬, 또는 -COR21이고, 여기서 R21은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 히드록실, 아미노, -S(O)2-CH3, C1-6 알킬아미노, -CN 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00032
일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00033
이다.
일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00034
이다.
일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00035
이다.
일부 실시양태에서, R5는
Figure pct00036
이다.
일부 실시양태에서, R6은 수소, 할로, -CN, C1-3 할로알콕시, -C(O)NRaRb, 또는 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R6은 수소, 할로, -CN, C1-3 할로알콕시, -C(O)NRaRb, 또는 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 C5-10 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, R6은 할로이다. 특정 실시양태에서, R6은 클로로이다. 특정 실시양태에서, R6은 플루오로이다.
특정 실시양태에서, R6은 시아노이다.
일부 실시양태에서, R6은 C1-3 할로알콕시이다. 특정 실시양태에서, R6은 플루오로메톡시이다. 특정 실시양태에서, R6은 디플루오로메톡시이다. 특정 실시양태에서, R6은 트리플루오로메톡시이다.
일부 실시양태에서, R6은 화학식 -C(O)NRaRb를 갖는다. 특정 실시양태에서, R6은 화학식 -C(O)NRaRb를 갖고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 또는 3-6원 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R6은 화학식 -C(O)NRaRb를 갖고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-3 알킬, 또는 3-6원 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, R6은 -C(O)NRaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 둘 다 수소이다. 특정 실시양태에서, R6은 포름아미딜이다.
일부 실시양태에서, R6은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R6은 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴이고, 이는 1, 2, 또는 3개의 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬 기로 독립적으로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, R6은 1 또는 2개의 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬 기로 독립적으로 치환된, 치환된 트리아졸릴이다. 특정 실시양태에서, R6은 플루오로메틸 트리아졸릴이다. 특정 실시양태에서, R6은 디플루오로메틸 트리아졸릴이다. 특정 실시양태에서, R6은 트리플루오로메틸 트리아졸릴이다.
일부 실시양태에서, R7은 부재하거나 또는 R7은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NRaRb, 할로겐, 시아노, 5-10원 아릴, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 5-10원 아릴, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R7은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R7은 1, 2, 3, 또는 4개의 R20 기로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R7은 1, 2, 또는 3개의 C1-3 알킬 기로 독립적으로 치환될 수 있는 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 또는 티아졸릴이다. 특정 실시양태에서, R7은 메틸 옥사졸릴이다.
일부 실시양태에서, R7은 부재한다. 일부 실시양태에서, m은 0이다. 일부 실시양태에서, m은 1이다.
일부 실시양태에서, R8은 C1-6 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R8은 CHF2이다. 일부 실시양태에서, R8은 CH2F이다. 일부 실시양태에서, R8은 CF3이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
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또 다른 실시양태에서, 화합물은
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또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00065
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00066
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00067
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
치료 방법
화학식 (I)의 화합물 (화학식 (Ia) - (Ie)의 화합물 포함)의 제약 조성물은, 예를 들어 참조로 포함된 이들 특허 및 특허 출원에 기재된 바와 같이, 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로, 동맥내 주사에 의해, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소로, 흡입제로서, 또는 함침 또는 코팅된 장치, 예컨대 스텐트, 예를 들어 또는 동맥-삽입 실린더형 중합체를 통해서를 포함한 유사한 유용성을 갖는 작용제의 허용된 투여 방식 중 임의의 것에 의해, 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
한 측면에서, 본원에 기재된 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는, 예를 들어 캡슐 또는 장용 코팅 정제를 통할 수 있다. 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 제조에서, 이는 통상적으로 부형제에 의해 희석되고/거나 캡슐, 사쉐, 페이퍼 또는 다른 용기 형태일 수 있는 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 역할을 하는 경우에, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반-고체 또는 액체 물질 (상기와 같음)의 형태일 수 있다. 그래서, 조성물은 정제, 환약, 분말제, 로젠지, 사세제, 카세제, 엘릭시르, 현탁제, 에멀젼, 액제, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사액 및 멸균 포장된 분말제의 형태로 존재할 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽, 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제제는 윤활제 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘, 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제 예컨대 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 추가적으로 포함할 수 있다.
화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물은 관련 기술분야에 공지된 절차를 사용함으로써 대상체에게 투여 후 활성 성분의 급속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템은 중합체-코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제제를 함유하는 삼투압 펌프 시스템 및 용해 시스템을 포함한다. 제어 방출계의 예는 미국 특허 번호 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; 및 5,616,345에 제시되어 있다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 또 다른 제제는 경피 전달 장치 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 제어된 양으로의 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구축 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139를 참조한다. 이러한 패치는 제약 작용제의 연속, 펄스형 또는 요구 시 전달을 위해 구축될 수 있다.
조성물은, 일부 실시양태에서, 단위 투여 형태로 제제화될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 제약 부형제와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다 (예를 들어, 정제, 캡슐, 앰플). 화합물은 일반적으로 제약 유효량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 경구 투여를 위해 각각의 투여 단위는 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 약 50 mg 내지 약 500 mg, 예를 들어 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 또는 약 500 mg을 함유한다. 다른 실시양태에서, 비경구 투여를 위해 각각의 투여 단위는 0.1 내지 700 mg의 본원에 기재된 화합물을 함유한다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로, 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 그의 관련 활성, 개별 대상체의 연령, 체중, 및 반응, 및 대상체의 증상의 중증도를 포함한 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.
특정 실시양태에서, 투여량 수준은 1일에 체중 킬로그램당 0.1 mg 내지 100 mg, 예를 들어 킬로그램당 약 1 mg 내지 약 50 mg, 예를 들어 킬로그램당 약 5 mg 내지 약 30 mg일 수 있다. 이러한 투여량 수준은, 특정 경우에, 상기 나타낸 상태의 치료에 유용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 투여량 수준은 1일에 대상체당 약 10 mg 내지 약 2000 mg일 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 비히클과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 투여 단위 형태는 1 mg 내지 1000 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다.
본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 바람직한 시간 기간 또는 지속기간 동안, 예컨대 적어도 약 1일, 적어도 약 1주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 6개월, 또는 적어도 약 12개월 또는 그 초과 동안 효과적인 투여 요법에 따라 대상체에게 투여될 수 있다. 하나의 변형에서, 화합물은 매일 또는 간헐적 스케줄로 투여된다. 하나의 변형에서, 화합물은 매월 스케줄로 투여된다. 하나의 변형에서, 화합물은 2개월마다 투여된다. 하나의 변형에서, 화합물은 3개월마다 투여된다. 하나의 변형에서, 화합물은 4개월마다 투여된다. 하나의 변형에서, 화합물은 5개월마다 투여된다. 하나의 변형에서, 화합물은 6개월마다 투여된다.
본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량 또는 투여 빈도는 투여하는 의사의 판단에 기초하여 치료 과정에 걸쳐 조정될 수 있다. 화합물은 대상체 (예를 들어, 인간)에게 유효량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 1일 1회 투여된다.
정제와 같은 고체 조성물의 제조를 위해, 주요 활성 성분을 제약 부형제와 혼합하여 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성할 수 있다. 이들 예비제제 조성물을 균질한 것으로 지칭한 경우에, 활성 성분은, 조성물이 동등하게 유효한 단위 투여 형태 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있도록 조성물 전반에 걸쳐 균등하게 분산될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 정제 또는 환제는, 지속 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하기 위해, 또는 위의 산 조건으로부터 보호하기 위해, 코팅되거나 또는 달리 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자의 외피 형태이다. 이들 2종의 성분은, 위 내 붕괴에 대해 저항하도록 기능하며 내부 성분이 십이지장 내로 무손상 통과하거나 또는 방출이 지연되도록 허용하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산, 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 비경구 투여 (예를 들어, 근육내 (IM) 및 피하 (SC) 투여)에 적합한 제제는 1종 이상의 부형제를 포함할 것이다. 부형제는 제제의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 생리학상 무해하여야 한다. 적합한 부형제의 예는 비경구 제제의 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (eds. Rowe, Sheskey & Quinn), 6th edition 2009]에서 찾아볼 수 있다.
특정 실시양태에서, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 방법은 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1, 2, 3 또는 4종의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 HIV 바이러스에 걸릴 위험이 있는, 예컨대 HIV 바이러스에 걸리는 것과 연관된 것으로 공지되어 있는 1종 이상의 위험 인자를 갖는 대상체이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 항바이러스 치료를 이전에 받지 않았을 수 있다 (치료 경험이 없음). 특정 실시양태에서, 대상체는 항바이러스 치료를 이전에 받았을 수 있다 (치료 경험이 있음). 특정 실시양태에서, 대상체는 항바이러스 치료를 이전에 받았을 수 있고 이전에 받은 항바이러스 치료에 대해 내성이 발생했을 수 있다.
특정 실시양태에서, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, HIV를 위한 조합 약물, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, HIV 캡시드 표적화 화합물, 면역-기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계열 키나제-3 (MLK-3) 억제제, HIV-1 스플라이싱 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로시클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제, 전구단백질 컨버타제 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 리버스 트랜스크립타제 프라이밍 복합체 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법 및 HIV 백신, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4종; 또는 1 또는 2종; 또는 1 내지 3종; 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4종; 또는 1 또는 2종; 또는 1 내지 3종; 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제가 HIV 프로테아제 억제 화합물, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 캡시드 중합 억제제, 약동학적 인핸서 및 HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 약동학적 인핸서를 포함하지 않는다.
특정 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간)에게 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체 (예를 들어, 인간)에서 HIV 바이러스의 복제를 억제하거나, AIDS를 치료하거나, 또는 AIDS의 발병을 지연시키는 방법이 개시된다.
특정 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간)에서 HIV 감염 (예를 들어, HIV-1) 또는 HIV 바이러스 (예를 들어, HIV-1)의 복제 또는 AIDS의 의료 요법 또는 AIDS의 발병을 지연시키는 것에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시된다.
특정 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간)에서 HIV 감염 또는 HIV 바이러스의 복제 또는 AIDS를 치료하거나 또는 AIDS의 발병을 지연시키기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시된다. 한 실시양태는 HIV 감염 또는 AIDS의 예방적 또는 치유적 치료에 사용하기 위한, 또는 AIDS의 치유적 치료 또는 그의 발병을 지연시키는데 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 인간)에서의 HIV 감염에 대한 의약의 제조를 위한, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 개시된다. 특정 실시양태에서 HIV 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시된다.
특정 실시양태에서, 사용 방법에서, 투여는 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에 대한 것이다. 특정 실시양태에서, 사용 방법에서, 투여는 AIDS로 발달될 위험이 있는 대상체 (예를 들어, 인간)에 대한 것이다.
요법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 대상체 (예를 들어, 인간)에서 HIV 감염 또는 HIV 바이러스의 복제 또는 AIDS를 치료하거나 또는 AIDS의 개시를 지연시키는 방법에 사용하기 위한 것이다.
HIV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 특정 실시양태에서, HIV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 HIV 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 특정 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 HIV로 감염된 인간이다. 특정 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 HIV로 감염되었으나 AIDS로 발달되지는 않은 인간이다. 특정 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 AIDS로 발달될 위험이 있는 대상체이다. 특정 실시양태에서, 그를 필요로 하는 대상체는 HIV로 감염되었고 AIDS로 발달된 인간이다.
한 실시양태에서, HIV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HIV를 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상 (예를 들어 1, 2, 3 또는 4종; 또는 1 또는 2종; 또는 1 내지 3종; 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합된 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 한 실시양태에서, 상기 추가의 치료제는 HIV를 위한 조합 약물, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, HIV 캡시드 표적화 화합물, 면역-기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계열 키나제-3 (MLK-3) 억제제, HIV-1 스플라이싱 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로시클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제, 전구단백질 컨버타제 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 리버스 트랜스크립타제 프라이밍 복합체 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법 및 HIV 백신, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 상기 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제 화합물, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 캡시드 중합 억제제, 약동학적 인핸서 및 HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, HIV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈인 제2 추가의 치료제와 조합된 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 특정한 실시양태에서, HIV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HIV 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 및 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈인 제2 추가의 치료제와 조합된 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 개체가 바이러스에 노출된 경우에 HIV 감염이 강해지는 것을 방지하고/거나 바이러스가 영구 감염되지 않도록 하고/거나 질환 증상의 출현을 방지하고/거나 바이러스가 혈액에서 검출가능한 수준에 도달하는 것을 방지하는데, 예를 들어 노출전 예방 (PrEP) 또는 노출후 예방 (PEP)에 사용하기 위해 제공된다. 따라서, 특정 실시양태에서, HIV (예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)를 획득할 위험을 감소시키는 방법이 제공된다. 예를 들어, HIV (예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)를 획득할 위험을 감소시키는 방법은 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함한다. 특정 실시양태에서, HIV (예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)를 획득할 위험을 감소시키는 방법은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합된 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함한다. 특정 실시양태에서, HIV (예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)를 획득할 위험을 감소시키는 방법은 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 투여를 포함한다.
특정 실시양태에서, HIV (예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)를 획득할 위험을 감소시키는 방법은 보다 안전한 성 행위와 조합된 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함한다. 특정 실시양태에서, HIV (예를 들어, HIV-1 및/또는 HIV-2)를 획득할 위험을 감소시키는 방법은 HIV를 획득할 위험이 있는 개체로의 투여를 포함한다. HIV를 획득할 높은 위험이 있는 개체의 예는 비제한적으로, HIV의 성적 전염의 위험이 있는 개체를 포함한다.
특정 실시양태에서, HIV를 획득할 위험은 적어도 약 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95% 감소한다. 특정 실시양태에서, HIV를 획득할 위험은 적어도 약 75% 감소한다. 특정 실시양태에서, HIV를 획득할 위험은 약 80%, 85% 또는 90% 감소한다.
또 다른 실시양태에서, HIV 감염에 걸리거나 또는 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 개시된다.
또한 AIDS의 치유적 치료 또는 그의 발병을 지연시키는데 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 개시된다.
또한 HIV 감염의 예방적 또는 치유적 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 개시된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 연구 도구 (예를 들어 대상체에서 또는 시험관내에서 HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제를 연구하기 위한 것)로서 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적합한 패키징을 포함하는 키트가 제공된다. 한 실시양태에서, 키트는 사용에 대한 지침서를 추가로 포함한다. 한 측면에서, 키트는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 본원에 기재된 질환 또는 상태의 치료에서의 화합물의 사용 지침서를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적합한 용기 내에 포함하는 제조 물품이 제공된다. 용기는 바이알, 병, 앰플, 사전로딩된 시린지, 및 정맥주사용 백일 수 있다.
HIV 조합 요법의 투여
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 투여된다. 본원에 개시된 화합물과 1종 이상의 추가의 치료제와의 공-투여는 일반적으로 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제가 둘 다 환자의 신체 내에 존재하도록 하는, 본원에 개시된 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 순차적으로 투여되는 경우에, 조합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
공-투여는 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 투여량의 투여 전 또는 후의 본원에 개시된 화합물의 단위 투여량의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제의 투여 수초, 수분 또는 수시간 내에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수초 또는 수분 내에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수초 또는 수분 내에 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수시간 (예를 들어, 1-12시간)의 기간 후에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수시간 (예를 들어, 1-12시간)의 기간 후에 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 환자에의 동시 투여를 위한 단일 투여 형태로, 예를 들어 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로서 조합된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 정제로서 제제화되며, 이는 임의로 HIV를 치료하는데 유용한 1종 이상의 다른 화합물을 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 정제는 HIV를 치료하기 위한 또 다른 활성 성분, 예컨대 HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, 약동학적 인핸서, 및 그의 조합을 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 이러한 정제는 1일 1회 투여에 적합하다.
HIV 조합 요법
상기 실시양태에서, 추가의 치료제는 항-HIV 작용제일 수 있다. HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, HIV 캡시드 표적화 화합물, 면역-기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계열 키나제-3 (MLK-3) 억제제, HIV-1 스플라이싱 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로시클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제, 전구단백질 컨버타제 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 리버스 트랜스크립타제 프라이밍 복합체 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법 및 HIV 백신, 및 그의 조합.
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 HIV를 위한 조합 약물, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, HIV 프로테아제 억제제, HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 (융합) 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, 캡시드 억제제, 면역-기반 요법, PI3K 억제제, HIV 항체, 및 이중특이적 항체, 및 "항체-유사" 치료 단백질, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
HIV 조합 약물
조합 약물의 예는 아트리플라(ATRIPLA)® (에파비렌즈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); 콤플레라(COMPLERA)® (에비플레라(EVIPLERA)®; 릴피비린, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); 스트리빌드(STRIBILD)® (엘비테그라비르, 코비시스타트, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); 트루바다(TRUVADA)® (테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF+FTC); 데스코비(DESCOVY)® (테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈); 오데프세이(ODEFSEY)® (테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈, 및 릴피비린); 젠보야(GENVOYA)® (테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트, 및 엘비테그라비르); 다루나비르, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 및 코비시스타트; 에파비렌즈, 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 테노포비르 및 라미부딘; 테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 엠트리시타빈; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 및 릴피비린; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 코비시스타트, 및 엘비테그라비르; 콤비비르(COMBIVIR)® (지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); 엡지콤(EPZICOM)® (LIVEXA®; 아바카비르 술페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); 칼레트라(KALETRA)® (알루비아(ALUVIA)®; 로피나비르 및 리토나비르); 트리우메크(TRIUMEQ)® (돌루테그라비르, 아바카비르, 및 라미부딘); 트리지비르(TRIZIVIR)® (아바카비르 술페이트, 지도부딘, 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 아타자나비르 및 코비시스타트; 아타자나비르 술페이트 및 코비시스타트; 아타자나비르 술페이트 및 리토나비르; 다루나비르 및 코비시스타트; 돌루테그라비르 및 릴피비린; 돌루테그라비르 및 릴피비린 히드로클로라이드; 돌루테그라비르, 아바카비르 술페이트, 및 라미부딘; 라미부딘, 네비라핀, 및 지도부딘; 랄테그라비르 및 라미부딘; 도라비린, 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 도라비린, 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실; 돌루테그라비르 + 라미부딘, 라미부딘 + 아바카비르 + 지도부딘, 라미부딘 + 아바카비르, 라미부딘 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 라미부딘 + 지도부딘 + 네비라핀, 로피나비르 + 리토나비르, 로피나비르 + 리토나비르 + 아바카비르 + 라미부딘, 로피나비르 + 리토나비르 + 지도부딘 + 라미부딘, 테노포비르 + 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 릴피비린 히드로클로라이드, 로피나비르, 리토나비르, 지도부딘 및 라미부딘; Vacc-4x 및 로미뎁신; 및 APH-0812를 포함한다.
다른 HIV 약물
HIV를 치료하기 위한 다른 약물의 예는 아세만난, 알리스포리비르, 반렉, 디페리프론, 감이뮨, 메텐케팔린, 날트렉손, 프롤라스틴, REP 9, RPI-MN, VSSP, H1viral, SB-728-T, 1,5-디카페오일퀸산 산, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, AAV-eCD4-Ig 유전자 요법, MazF 유전자 요법, 블록에이드, ABX-464, AG-1105, APH-0812, BIT-225, CYT-107, HGTV-43, HPH-116, HS-10234, IMO-3100, IND-02, MK-1376, MK-8507, MK-8591, NOV-205, PA-1050040 (PA-040), PGN-007, SCY-635, SB-9200, SCB-719, TR-452, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, RN-18, 이뮤글로, 및 VIR-576을 포함한다.
HIV 프로테아제 억제제
HIV 프로테아제 억제제의 예는 암프레나비르, 아타자나비르, 브레카나비르, 다루나비르, 포삼프레나비르, 포삼프레나비르 칼슘, 인디나비르, 인디나비르 술페이트, 로피나비르, 넬피나비르, 넬피나비르 메실레이트, 리토나비르, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 티프라나비르, DG-17, TMB-657 (PPL-100), T-169, BL-008 및 TMC-310911을 포함한다.
HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제
리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제의 예는 다피비린, 델라비르딘, 델라비르딘 메실레이트, 도라비린, 에파비렌즈, 에트라비린, 렌티난, 네비라핀, 릴피비린, ACC-007, AIC-292, KM-023, PC-1005, 및 VM-1500을 포함한다.
리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제의 예는 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 아즈부딘, 엠트리시타빈, 테노포비르, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 비덱스(VIDEX)® 및 비덱스 EC® (디다노신, ddl), 아바카비르, 아바카비르 술페이트, 알로부딘, 아프리시타빈, 센사부딘, 디다노신, 엘부시타빈, 페스티나비르, 포살부딘 티독실, CMX-157, 다피비린, 도라비린, 에트라비린, OCR-5753, 테노포비르 디소프록실 오로테이트, 포지부딘 티독실, 라미부딘, 포스파지드, 스타부딘, 잘시타빈, 지도부딘, GS-9131, GS-9148, MK-8504, 및 KP-1461을 포함한다.
HIV 인테그라제 억제제
HIV 인테그라제 억제제의 예는 엘비테그라비르, 쿠르쿠민, 쿠르쿠민의 유도체, 키코르산, 키코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산의 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산의 유도체, 카페인산 페네틸 에스테르, 카페인산 페네틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, 랄테그라비르, 돌루테그라비르, JTK-351, 빅테그라비르, AVX-15567, 카보테그라비르 (장기-작용 주사제), 디케토 퀴놀린-4-1 유도체, 인테그라제-LEDGF 억제제, 레드진, M-522, M-532, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, 스틸벤디술폰산, T-169 및 카보테그라비르를 포함한다.
HIV 비-촉매 부위, 또는 알로스테릭, 인테그라제 억제제 (NCINI)의 예는 CX-05045, CX-05168 및 CX-14442를 포함한다.
HIV 진입 억제제
HIV 진입 (융합) 억제제의 예는 세니크리비록, CCR5 억제제, gp41 억제제, CD4 부착 억제제, gp120 억제제 및 CXCR4 억제제를 포함한다.
CCR5 억제제의 예는 아플라비록, 비크리비록, 마라비록, 세니크리비록, PRO-140, 아답타비르 (RAP-101), 니페비록 (TD-0232), 항-GP120/CD4 또는 CCR5 이중특이적 항체, B-07, MB-66, 폴리펩티드 C25P, TD-0680 및 vMIP (하이미푸)를 포함한다.
gp41 억제제의 예는 알부비르티드, 엔푸비르티드, BMS-986197, 엔푸비르티드 바이오베터, 엔푸비르티드 바이오시밀러, HIV-1 융합 억제제 (P26-Bapc), ITV-1, ITV-2, ITV-3, ITV-4, PIE-12 삼량체 및 시푸비르티드를 포함한다.
CD4 부착 억제제의 예는 이발리주맙 및 CADA 유사체를 포함한다.
gp120 억제제의 예는 Radha-108 (레셉톨) 3B3-PE38, 반렉, 벤토나이트-기반 나노의약, 포스템사비르 트로메타민, IQP-0831 및 BMS-663068을 포함한다.
CXCR4 억제제의 예는 플레릭사포르, ALT-1188, N15 펩티드 및 vMIP (하이미푸)를 포함한다.
HIV 성숙 억제제
HIV 성숙 억제제의 예는 BMS-955176 및 GSK-2838232를 포함한다.
잠복기 역전제
잠복기 역전제의 예는 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 프로테아솜 억제제 예컨대 벨케이드, 단백질 키나제 C (PKC) 활성화제, Smyd2 억제제, BET-브로모도메인 4 (BRD4) 억제제, 이오노마이신, PMA, SAHA (수베라닐로히드록삼산, 또는 수베로일, 아닐리드 및 히드록삼산), AM-0015, ALT-803, NIZ-985, NKTR-255, IL-15 조절 항체, JQ1, 디술피람, 암포테리신 B 및 유비퀴틴 억제제 예컨대 라르가졸 유사체 및 GSK-343을 포함한다.
HDAC 억제제의 예는 로미뎁신, 보리노스타트 및 파노비노스타트를 포함한다.
PKC 활성화제의 예는 인돌락탐, 프로스트라틴, 인게놀 B 및 DAG-락톤을 포함한다.
캡시드 억제제
캡시드 억제제의 예는 캡시드 중합 억제제 또는 캡시드 교란 화합물, HIV 뉴클레오캡시드 p7 (NCp7) 억제제 예컨대 아조디카본아미드, HIV p24 캡시드 단백질 억제제, AVI-621, AVI-101, AVI-201, AVI-301 및 AVI-CAN1-15 시리즈를 포함한다.
면역-기반 요법
일부 실시양태에서, 면역-기반 요법의 예는 톨-유사 수용체 조정제 예컨대 tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12, 및 tlr13; 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (Pd-1) 조정제; 프로그램화된 사멸-리간드 1 (Pd-L1) 조정제; IL-15 효능제; 데르마비르; 인터류킨-7; 플라퀘닐 (히드록시클로로퀸); 프로류킨 (알데스류킨, IL-2); 인터페론 알파; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n3; PEG화 인터페론 알파; 인터페론 감마; 히드록시우레아; 미코페놀레이트 모페틸 (MPA) 및 그의 에스테르 유도체 미코페놀레이트 모페틸 (MMF); 리바비린; 린타톨리모드, 중합체 폴리에틸렌이민 (PEI); 게폰; 린타톨리모드; IL-12; WF-10; VGV-1; MOR-22; BMS-936559; CYT-107, 인터류킨-15/Fc 융합 단백질, 놈페론, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, 재조합 인터류킨-15, RPI-MN, GS-9620, STING 조정제, RIG-I 조정제, NOD2 조정제 및 IR-103을 포함한다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제
PI3K 억제제의 예는 이델라리십, 알펠리십, 부파를리십, CAI 오로테이트, 코판리십, 두벨리십, 게다톨리십, 네라티닙, 파눌리십, 페리포신, 픽틸리십, 필라랄리십, 푸퀴티닙 메실레이트, 리고세르팁, 리고세르팁 소듐, 소놀리십, 타셀리십, AMG-319, AZD-8186, BAY-1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK-2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY-3023414, MLN-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV-1729, SAR-245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL-765 및 ZSTK-474를 포함한다.
알파-4/베타-7 길항제
인테그린 알파-4/베타-7 길항제의 예는 PTG-100, TRK-170, 아브릴루맙, 에트롤리주맙, 카로테그라스트 메틸 및 베돌리주맙을 포함한다.
HIV 항체, 이중특이적 항체, 및 "항체-유사" 치료 단백질
HIV 항체, 이중특이적 항체, 및 "항체-유사" 치료 단백질의 예는 DART®, DUOBODY®, BITE®, XmAb®, 탠드Ab(TandAb)®, Fab 유도체, bnAB (HIV-1 항체를 광범위하게 중화시킴), BMS-936559, TMB-360, 및 HIV gp120 또는 gp41을 표적화하는 것들, HIV를 표적화하는 항체-동원 분자, 항-CD63 모노클로날 항체, 항-GB 바이러스 C 항체, 항-GP120/CD4, CCR5 이중특이적 항체, 항-nef 단일 도메인 항체, 항-Rev 항체, 낙타류 유래 항-CD18 항체, 낙타류-유래 항-ICAM-1 항체, DCVax-001, gp140 표적화된 항체, gp41-기반 HIV 치료 항체, 인간 재조합 mAb (PGT-121), 이발리주맙, 이뮤글로, MB-66을 포함한다
이러한 방식으로 HIV를 표적화하는 것들의 예는 바비툭시맙, UB-421, C2F5, 2G12, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 8ANC195, 3BNC117, 3BNC60, 10-1074, PGT145, PGT121, PGT-151, PGT-133, MDX010 (이필리무맙), DH511, N6, VRC01 PGDM1400, A32, 7B2, 10E8, 10E8v4, CAP256-VRC26.25, DRVIA7, VRC-07-523, VRC-HIVMAB080-00-AB, VRC-HIVMAB060-00-AB, MGD-014 및 VRC07을 포함한다. HIV 이중특이적 항체의 예는 MGD014를 포함한다.
약동학적 인핸서
약동학적 인핸서의 예는 코비시스타트 및 리토나비르를 포함한다.
추가의 치료제
추가의 치료제의 예는 WO 2004/096286 (길리아드 사이언시스(Gilead Sciences)), WO 2006/015261 (길리아드 사이언시스), WO 2006/110157 (길리아드 사이언시스), WO 2012/003497 (길리아드 사이언시스), WO 2012/003498 (길리아드 사이언시스), WO 2012/145728 (길리아드 사이언시스), WO 2013/006738 (길리아드 사이언시스), WO 2013/159064 (길리아드 사이언시스), WO 2014/100323 (길리아드 사이언시스), US 2013/0165489 (펜실베니아 대학교(University of Pennsylvania)), US 2014/0221378 (재팬 토바코(Japan Tobacco)), US 2014/0221380 (재팬 토바코), WO 2009/062285 (베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)), WO 2010/130034 (베링거 잉겔하임), WO 2013/006792 (파마 리소시스(Pharma Resources)), US 20140221356 (길리아드 사이언시스), US 20100143301 (길리아드 사이언시스) 및 WO 2013/091096 (베링거 잉겔하임)에 개시된 화합물을 포함한다.
HIV 백신
HIV 백신의 예는 펩티드 백신, 재조합 서브유닛 단백질 백신, 생 벡터 백신, DNA 백신, CD4-유도된 펩티드 백신, 백신 조합, rgp120 (에이즈박스), 알백 HIV (vCP1521)/에이즈박스 B/E (gp120) (RV144), 단량체 gp120 HIV-1 하위유형 C 백신, 레뮨, ITV-1, 콘트레 비르, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, 멀티클레이드 DNA 재조합 아데노바이러스-5 (rAd5), 펜박스-G, 펜박스-GP, HIV-TriMix-mRNA 백신, HIV-램프-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, 폴리-ICLC 보조 백신, 타트이뮨, GTU-멀티HIV (FIT-06), gp140[델타]V2.TV1+MF-59, rVSVIN HIV-1 gag 백신, SeV-Gag 백신, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, TVI-HIV-1, AD-4 (Ad4-env 클레이드 C+Ad4-mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, 프리박스타트, AE-H, MYM-V101, 콤비HIVvac, 애드박스, MYM-V201, MVA-CMDR, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, rcAD26.MOS1.HIV-Env, Ad26.Mod.HIV 백신, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16, VGX-3300, IHV-001, 및 바이러스-유사 입자 백신 예컨대 슈도비리온 백신, 콤비VICHvac, LFn-p24 B/C 융합 백신, GTU-기반 DNA 백신, HIV gag/pol/nef/env DNA 백신, 항-TAT HIV 백신, 접합체 폴리펩티드 백신, 수지상-세포 백신, gag-기반 DNA 백신, GI-2010, gp41 HIV-1 백신, HIV 백신 (PIKA 아주반트), I i-키/MHC 부류 II 에피토프 하이브리드 펩티드 백신, ITV-2, ITV-3, ITV-4, LIPO-5, 멀티클레이드 Env 백신, MVA 백신, 펜박스-GP, pp71-소실 HCMV 벡터 HIV gag 백신, 재조합 펩티드 백신 (HIV 감염), NCI, rgp160 HIV 백신, RNActive HIV 백신, SCB-703, Tat Oyi 백신, TBC-M4, 치료 HIV 백신 , UBI HIV gp120, Vacc-4x + 로미뎁신, 변이체 gp120 폴리펩티드 백신, rAd5 gag-pol env A/B/C 백신, DNA.HTI 및 MVA.HTI를 포함한다.
HIV 조합 요법
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아트리플라® (에파비렌즈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); 콤플레라® (에비플레라®; 릴피비린, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); 스트리빌드® (엘비테그라비르, 코비시스타트, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 트루바다® (테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF +FTC); 데스코비® (테노포비르 알라페나미드와 엠트리시타빈); 오데프세이® (테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈, 및 릴피비린); 젠보야® (테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트, 및 엘비테그라비르); 아데포비르; 아데포비르 디피복실; 코비시스타트; 엠트리시타빈; 테노포비르; 테노포비르 디소프록실; 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 테노포비르 알라페나미드; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; 트리우메크® (돌루테그라비르, 아바카비르 및 라미부딘); 돌루테그라비르, 아바카비르 술페이트, 및 라미부딘; 랄테그라비르; 랄테그라비르 및 라미부딘; 마라비록; 엔푸비르티드; 알루비아® (칼레트라®; 로피나비르 및 리토나비르); 콤비비르® (지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); 엡지콤® (리벡사(LIVEXA)®; 아바카비르 술페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); 트리지비르® (아바카비르 술페이트, 지도부딘, 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 릴피비린; 릴피비린 히드로클로라이드; 아타자나비르 술페이트 및 코비시스타트; 아타자나비르 및 코비시스타트; 다루나비르 및 코비시스타트; 아타자나비르; 아타자나비르 술페이트; 돌루테그라비르; 엘비테그라비르; 리토나비르; 아타자나비르 술페이트 및 리토나비르; 다루나비르; 라미부딘; 프롤라스틴; 포삼프레나비르; 포삼프레나비르 칼슘 에파비렌즈; 에트라비린; 넬피나비르; 넬피나비르 메실레이트; 인터페론; 디다노신; 스타부딘; 인디나비르; 인디나비르 술페이트; 테노포비르 및 라미부딘; 지도부딘; 네비라핀; 사퀴나비르; 사퀴나비르 메실레이트; 알데스류킨; 잘시타빈; 티프라나비르; 암프레나비르; 델라비르딘; 델라비르딘 메실레이트; Radha-108 (레셉톨); 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 에파비렌즈, 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 포스파지드; 라미부딘, 네비라핀, 및 지도부딘; 아바카비르; 및 아바카비르 술페이트로부터 선택된 1, 2, 3, 4종 이상의 추가의 치료제와 조합된다.
상기 열거된 추가의 치료제가 상기 열거된 부류 중 하나 초과에 포함될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다. 특정한 부류는 그들 부류에 열거된 이들 화합물의 기능성을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제 및 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제와 조합된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 및 HIV 프로테아제 억제 화합물과 조합된다. 추가의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1종의 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 인테그라제 억제제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 2종의 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아바카비르 술페이트, 빅테그라비르, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아바카비르 술페이트, 빅테그라비르, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 추가의 치료제와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈인 제2 추가의 치료제와 조합된다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식(I)의 임의의 화합물)은 화학식 I의 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 화합물 1 mg 내지 1000 mg)으로 1종 이상의 추가의 치료제와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 5-30 mg 테노포비르 알레페나미드와 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드의 형태로, 또는 테노포비르 알라페나미드의 용매화물 형태의 임의의 염과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 5-30 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 25-30, 20-30, 15-30 또는 10-30 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 10 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 25 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)은 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼 화합물의 임의적인 투여량 (예를 들어, 화합물 1 mg 내지 1000 mg)으로 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 200-400 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 디소프록실, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 200-250, 200-300, 200-350, 250-350, 250-400, 350-400, 300-400 또는 250-400 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 디소프록실, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 300 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 디소프록실, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)은 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼 화합물의 임의적인 투여량 (예를 들어, 화합물 1 mg 내지 1000 mg)으로 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제 및 인테그라제 억제제와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 GS-9131 및 빅테그라비르와 조합된다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 키트가 제공된다.
본원에 개시된 방법의 특정 실시양태는 약동학적 인핸서의 투여를 제외한다. 예를 들어, 본원에 개시된 특정 방법에서, 대상체는 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로의 치료 동안, 약동학적 인핸서, 예컨대 코비시스타트 또는 리토나비르는 투여받지 않는다. 따라서, 특정 실시양태에서, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 여기서 치료는 약동학적 인핸서의 투여를 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 1회 투여하는 것을 포함하는, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 여기서 치료는 약동학적 인핸서의 투여를 포함하지 않는다.
유전자 요법 및 세포 요법
유전자를 침묵시키기 위한 유전자 변형; 직접적으로 감염된 세포를 사멸시키기 위한 유전적 접근법; 감염된 세포에 대한 면역 반응을 증진시키기 위해 환자 자신의 면역계의 대부분을 대체하거나, 또는 감염된 세포를 사멸시키기 위해 환자 자신의 면역계를 활성화시키거나, 또는 감염된 세포를 발견하고 사멸시키도록 설계된 면역 세포의 주입; 감염에 대한 내인성 면역 반응성을 추가로 변경하기 위해 세포 활성을 조정하기 위한 유전적 접근법을 포함하는 유전자 요법 및 세포 요법.
수지상 세포 요법의 예는 AGS-004를 포함한다.
유전자 편집제
게놈 편집 시스템은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: CRISPR/Cas9 시스템, 아연 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 귀소 엔도뉴클레아제 시스템 및 메가뉴클레아제 시스템.
HIV 표적화 CRISPR/Cas9 시스템의 예는 EBT101을 포함한다.
CAR-T 세포 요법
면역 이펙터 세포의 집단은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작되고, 여기서 CAR은 HIV 항원-결합 도메인을 포함한다. HIV 항원은 HIV 외피 단백질 또는 그의 부분, gp120 또는 그의 부분, gp120 상의 CD4 결합 부위, gp120 상의 CD4-유도 결합 부위, gp120 상의 N 글리칸, gp120의 V2, gp41 상의 막 근위 영역을 포함한다. 면역 이펙터 세포는 T 세포 또는 NK 세포이다. 일부 실시양태에서, T 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 또는 그의 조합이다.
HIV CAR-T의 예는 VC-CAR-T를 포함한다.
TCR-T 세포 요법
TCR-T 세포는 바이러스-감염된 세포의 표면 상에 존재하는 HIV 유래된 펩티드를 표적화하도록 조작된다.
실시예
본원에 기재된 신규 화합물을 제조하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이며, 적합한 절차가 예를 들어 하기 반응식 및 실시예에 기재되어 있다.
부분 1은 화학식 I의 화합물을 조립하는 예시적인 합성 반응식, 본원에 사용된 중간체의 제조, 예시적인 합성 및 화합물을 제공한다. 부분 2는 생물학적 활성을 나타낸다.
1. 합성 실시예
중간체의 제조
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조 (방법 I)
Figure pct00068
2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-((트리메틸실릴)옥시)아세토니트릴의 제조: TMSCN (486 mL, 3.9 mol)을 DCM (2000 mL) 중 2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드 (200 g, 1.3 mol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 이어서, ZnI2 (6.2 kg, 1.9 mol)를 반응 혼합물에 조금씩 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
메틸 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-히드록시아세테이트의 제조: TMSCl (303 mL, 2.4 mol)을 MeOH 중 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-((트리메틸실릴)옥시)아세토니트릴 (300 g, 1.2 mol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 5-10% EtOAc 구배로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
메틸 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소아세테이트의 제조: 데스-마르틴 퍼아이오디난 (387 g, 0.91 mol)을 DCM (1500 mL) 중 메틸 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-히드록시아세테이트 (150 g, 0.7 mol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 이어서 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 헥산 중 용리 구배 5-10% EtOAc에 의해 정제하여 화합물을 수득하였다.
이소프로필 (S)-2-((tert-부틸술피닐)이미노)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)아세테이트의 제조: Ti(Oi-Pr)4 (150 mL, 0.49 mol)를 THF (1200 mL) 중 메틸 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소아세테이트 (80 g, 0.38 mol) 및 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (59.4 g, 0.49 mol)의 교반 용액에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에 헥산 중 10-15% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-(((S)-tert-부틸술피닐)아미노)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: 네오-펜틸마그네슘 브로마이드를 하기 절차에 따라 제조하였다: 네오-펜틸 브로마이드 (59 mL, 0.39 mol)를 에테르 (900 mL) 중 마그네슘 터닝물 (12.7 g, 0.52 mol; 1M HNO3로 세척한 다음, H2O, 아세톤으로 세척하고 5시간 동안 건조시켜 활성화함)에 실온에서 적가하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 40℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이 마그네슘 시약은 사용될 준비가 되었다. 마그네슘 시약을 DCM (200 mL) 및 THF (500 mL)의 혼합물 중 이소프로필 (S)-2-((tert-부틸술피닐)이미노)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)아세테이트 (45 g, 0.13 mol)의 용액에 -78℃에서 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 헥산 중 40-80% EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 히드로클로라이드의 제조: 1,4-디옥산 (4M, 150 mL) 중 DCM (350 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(((S)-tert-부틸술피닐)아미노)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (34 g, 0.081 mol)에 염화수소의 용액을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 헥산으로 연화처리하고, 건조시켜 생성물을 수득하였다.
달리 언급되지 않는 한, 실시예의 제조에 사용된 α,α-이치환된 아미노산 에스테르를 방법 I에 의해 제조하였다.
이소프로필 2-아미노-2-(4-브로모페닐)-3-((S)-2,2-디플루오로-1-메틸시클로프로필)프로파노에이트 및 이소프로필 2-아미노-2-(4-브로모페닐)-3-((R)-2,2-디플루오로-1-메틸시클로프로필)프로파노에이트의 제조
Figure pct00069
이소프로필 2-(4-브로모페닐)-2-(((S)-tert-부틸술피닐)아미노)-4-메틸펜트-4-에노에이트의 제조: -78℃에서 DCM (100 mL) 중 이소프로필 (S)-2-(4-브로모페닐)-2-((tert-부틸술피닐)이미노)아세테이트 (1.8 g, 5 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 2-메틸알릴마그네슘 클로라이드 용액 (0.5 M, 19 mL)을 적가하고, -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 포화 염화암모늄을 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에 도달하도록 하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (1-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 2-아미노-2-(4-브로모페닐)-3-((S)-2,2-디플루오로-1-메틸시클로프로필)프로파노에이트 및 이소프로필 2-아미노-2-(4-브로모페닐)-3-((R)-2,2-디플루오로-1-메틸시클로프로필)프로파노에이트의 제조: 톨루엔 (2 mL) 중 이소프로필 2-(4-브로모페닐)-2-(((S)-tert-부틸술피닐)아미노)-4-메틸펜트-4-에노에이트 (332 mg, 0.071 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드 (7 mg, 0.0023 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물에 트리메틸(브로모디플루오로메틸)실란 (0.24 mL, 2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH)에 의해 정제하고, 역상 HPLC (아세토니트릴/물, 둘 다 0.1% TFA를 함유함)에 의해 추가로 정제하여 생성물 이소프로필 2-아미노-2-(4-브로모페닐)-3-((S)-2,2-디플루오로-1-메틸시클로프로필)프로파노에이트 (53 mg, 18%) 및 이소프로필 2-아미노-2-(4-브로모페닐)-3-((R)-2,2-디플루오로-1-메틸시클로프로필)프로파노에이트 (41 mg, 14%)를 수득하였다. 2종의 이성질체의 구조를 임의로 할당하였다.
이소프로필 2-아미노-2-(4-브로모페닐)-3-(1-메틸시클로프로필)프로파노에이트의 제조
Figure pct00070
이소프로필 2-아미노-2-(4-브로모페닐)-3-(1-메틸시클로프로필)프로파노에이트의 제조: 이소프로필 2-(4-브로모페닐)-2-(((S)-tert-부틸술피닐)아미노)-4-메틸펜트-4-에노에이트 (0.2 g, 0.046 mmol), 트리플루오로아세트산 (0.28 mL, 4 mmol), 헥산 중 디에틸아연 (1.0M, 4 mL), DCM (10 mL) 중 디아이오도메탄 (0.3 mL, 4 mmol)의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-2-(4-브로모페닐)-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트의 제조
Figure pct00071
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-브로모페닐)-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트의 제조: 폴리프로필렌 병에 순수한 60-70% HF-우레아 (10 mL)를 채우고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, DCM (10 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(4-브로모페닐)-2-(((S)-tert-부틸술피닐)아미노)-4-메틸펜트-4-에노에이트 (1.20 g, 0.004 mol)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 밤새 23℃로 가온되도록 하였다. 개별 폴리프로필렌 병에 50% w/v 수성 KOH (50 mL) 및 DCM (50 mL)을 채운 다음, 0℃로 냉각시켰다. 폴리프로필렌 피펫을 사용하여, 반응 혼합물을 2상 KOH 시스템에 5분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 최종 pH는 ~7.5였다. 추가의 50% w/v 수성 KOH (10 mL) 및 DCM (100 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 층을 DCM (50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 ~60 mL의 총 부피로 농축시키고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-2-(4-브로모페닐)-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트의 제조: 포화 수성 NaHCO3 (60 mL)을 이전 단계로부터 수득된 DCM (60 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-브로모페닐)-4-플루오로-4-메틸펜타노에이트의 유기 용액에 첨가하였다. 이어서, DCM (10 mL) 중 O-벤질 카본이소티오시아네이티데이트 (1.25 g, 6.48 mmol))의 용액을 빠르게 교반하면서 실온에서 첨가하였다. 2개의 층을 분리한 다음, 수성 층을 DCM (20 mL)으로 16시간 동안 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-(2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-5,5,5-트리플루오로-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조 (방법 II)
Figure pct00072
4,5-디브로모-2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸의 제조: 20-L 둥근 바닥 플라스크에 4,5-디브로모-2H-1,2,3-트리아졸 (500 g, 2.20 mol), DCE (5 L), 2-메틸푸란 (5 L), 시클로프로필보론산 (379 g, 4.41 mol), Cu(OAc)2 (401 g, 2.20 mol), 2,2-비피리딜 (344 g, 2.21 mol) 및 탄산나트륨 (467 g, 4.41 mol)을 두었다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc 5 L 중에 용해시키고, 2x1 L의 1 N 염화수소에 이어서 1x1 L 염수로 세척하고, 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 수득하였다.
Figure pct00073
4-브로모-2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸의 제조: 3000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (1000 mL) 중 4,5-디브로모-2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸 (100 g, 375 mmol)의 용액을 첨가한 다음, n-BuLi (2.5 M, 165 mL)을 -78℃에서 교반하면서 적가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 500 mL을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc의 2x1000 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수의 1x500 mL로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/PE (1:100-1:30)로 용리시키면서 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR: (300MHz, CDCl3): δ 7.50 (s, 1H), 3.97 (tt, J = 7.5, 3.8 Hz, 1H), 1.38-1.27 (m, 2H), 1.13- 1.02 (m, 2H).
Figure pct00074
4-(2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤즈알데히드의 제조: ACN (190 mL) 및 H2O (190 mL) 중 4-브로모-2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸 (38 g, 202 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (56 g, 242 mmol)의 혼합물에 K3PO4 (107 g, 505 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (11.6 g, 10.1 mmol)를 첨가하고, 85℃에서 12시간 동안 교반하였다.
냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc (300 mL x 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼에 의해 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0~50/1로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
Figure pct00075
2-(4-(2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-2-((트리메틸실릴)옥시)아세토니트릴의 제조: DCM (300 mL) 중 4-(2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤즈알데히드 (37 g, 17 mmol) 및 DABCO (580 mg, 5.2 mmol, 0.57 mL)의 용액에 TMSCN (51 g, 520 mmol, 65 mL)을 첨가하고, 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (200 mL)로 처리하고, EtOAc (200 mL x 2)로 추출하였다. 추출물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물 (조 물질)을 수득하였다.
Figure pct00076
메틸 2-(4-(2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-2-히드록시아세테이트의 제조: 2-(4-(2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-2-((트리메틸실릴)옥시)아세토니트릴 (60 g, 19 mmol) 및 HCl/MeOH의 혼합물 (4 M, 600 mL)을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 pH = ~3-4가 될 때까지 수성 NaHCO3로 중화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 필터 케이크를 건조하였다. 건조된 고체를 석유 에테르 (100 mL)로 연화처리하여 생성물을 수득하였다.
Figure pct00077
메틸 2-(4-(2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-2-옥소아세테이트의 제조: DCM (250 mL) 중 메틸 2-(4-(2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-2-히드록시아세테이트 (35 g, 128 mmol)의 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (108 g, 256 mmol, 79 mL)을 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 수성 NaHCO3 (500 mL)에 붓고, EtOAc (300 mLx2)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼에 의해 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1/0 ~ 10/1)로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
Figure pct00078
이소프로필 (S)-2-((tert-부틸술피닐)이미노)-2-(4-(2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아세테이트의 제조: n-헵탄 (160 mL) 중 메틸 2-(4-(2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-2-히드록시아세테이트 (23 g, 84.8 mmol) 및 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (12.3 g, 101 mmol)의 혼합물에 Ti(Oi-Pr)4 (36 g, 127 mmol, 37 mL)를 첨가하고, N2 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 디아토마이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 n-헵탄 (100 mL)으로 세척하였다. 2상을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1/0~50/1)로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
Figure pct00079
이소프로필 (R)-2-(((S)-tert-부틸술피닐)아미노)-2-(4-(2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-5,5,5-트리플루오로-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: 25℃에서 THF (150 mL) 중 Mg 터닝물 (4.41 g, 181 mmol)에 BrCH2CH2Br (5.68 g, 30 mmol, 2.28 mL)을 첨가하였다. 이어서, 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-2,2-디메틸프로판 (31 g, 151 mmol)을 45℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 그리냐르 시약으로서 후속 반응에 직접 사용하였다. 이 시약을 DCM (150 mL) 중 이소프로필 (S)-2-((tert-부틸술피닐)이미노)-2-(4-(2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아세테이트 (24 g, 59 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가한 다음, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (200 mL, 100 mL)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1/0~50/1)로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
Figure pct00080
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-(2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-5,5,5-트리플루오로-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: 이소프로필 (R)-2-(((S)-tert-부틸술피닐)아미노)-2-(4-(2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-5,5,5-트리플루오로-4,4-디메틸펜타노에이트 (21 g, 39.7 mmol) 및 HCl/EtOAc (4 M, 200 mL)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 (250 mL)에 붓고, EtOAc (150 mL, 100 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼에 의해 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1/0~50/1)로 용리시키면서 정제하여 생성물 (10 g, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS cal.: 424.2, [M+1]+ = 425.2;
1H NMR: (MeOD-d4, 400 MHz) δ 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.99-4.92 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 1H), 2.65 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.32-1.31 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.19-1.08 (m, 11H).
이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-2-(4-브로모페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조
Figure pct00081
이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-2-(4-브로모페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: EtOAc (100 mL) 및 포화 NaHCO3 용액 (100 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-브로모페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (10 g, 28 mmol)의 2상 용액에 O-벤질 카본이소티오시아네이티데이트 (13.4 g, 70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-아미노-4,4-디메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)펜타노에이트의 제조
Figure pct00082
이소프로필 (R)-2-아미노-4,4-디메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)펜타노에이트의 제조: 1,4-디옥산 (8 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-브로모페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (850 mg, 2.5 mmol)의 용액에 비스 (피나콜레이토) 디보론 (1.26 g, 4.97 mmol), 아세트산칼륨 (731 mg, 7.4 mmol), 아세트산팔라듐 (83.6 mg, 0.373 mmol) 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (XPhOS) (236 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 플러싱한 다음, 100℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-2-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조 (방법 III)
Figure pct00083
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-메틸펜타노에이트의 제조: 디옥산 (120 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-브로모페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (4.0 g, 11.7 mmol), 1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (5.7 g, 23.3 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.7 g, 2.34 mmol), 탄산칼륨 (8.08 g, 58.4 mmol) 및 물 (15 mL)의 탈기된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NH4Cl, 염수로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-2-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: EtOAc (60 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (NaHCO3) (60 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-메틸펜타노에이트 (4.44 g, 11.7 mmol)의 2상 용액에 서서히 교반하면서 EtOAc (20 mL) 중 이소티오시아네이트 (3.39 g, 17.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-4,4-디메틸-2-(4-(피리딘-2-일)페닐)펜타노에이트의 제조
Figure pct00084
이소프로필 (R)-2-아미노-4,4-디메틸-2-(4-(피리딘-2-일)페닐)펜타노에이트의 제조: 1,4-디옥산 (45 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-브로모페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (3.0 g, 8.76 mmol) 및 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (5.85 g, 15.9 mmol)의 용액에 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (896 mg, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 아르곤으로 퍼징한 다음, 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 혼합물에 10% KF 수용액 (45 mL) 및 에테르 (45 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고; 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-4,4-디메틸-2-(4-(피리딘-2-일)페닐)펜타노에이트의 제조: 이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-4,4-디메틸-2-(4-(피리딘-2-일)페닐)펜타노에이트를, 이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-2-(4-브로모페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
벤질 이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-4,4-디메틸-2-(4-(피리미딘-2-일)페닐)펜타노에이트의 제조
Figure pct00085
이소프로필 (R)-2-아미노-4,4-디메틸-2-(4-(피리미딘-2-일)페닐)펜타노에이트의 제조:
1,4-디옥산 (12 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-브로모페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (1.10 g, 3.21 mmol) 및 2-(트리부틸스탄닐)피리미딘 (2.44 g, 6.61 mmol)의 용액에 비스(트리-t-부틸포스핀) (0.33 g, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 아르곤으로 탈기하고, 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 냉각시키고, 10% KF 및 에테르로 처리하고, 밤새 교반되도록 두었다. 생성된 침전물을 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 유기 여과물 및 세척물을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-4,4-디메틸-2-(4-(피리미딘-2-일)페닐)펜타노에이트의 제조: 이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-4,4-디메틸-2-(4-(피리미딘-2-일)페닐)펜타노에이트를, 이소프로필 이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-2-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트를 제조하는데 사용된 절차에 따라 제조하였다.
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-(1-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조
Figure pct00086
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(2-플루오로-4-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (1.0 g, 2.78 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (62 mg, 0.28 mmol), 탄산칼륨 (1.53 g, 11.1 mmol) 및 n-부틸-디-(1-아다만틸)포스포늄 아이오다이드 (0.27 g, 0.56 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 폭기한 다음, 톨루엔 (3 mL)으로 희석하였다. 이어서, 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸 (0.66 g, 3.33 mmol) 및 2,2-디메틸부티르산 (0.21 mL, 1.67 mmol)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 플러싱하였다. 이어서, 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(2-플루오로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: TFA (5 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(2-플루오로-4-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (0.8 g, 1.67 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 TFA를 제거하였다. 잔류물을 30분 동안 교반하면서 1N HCl (8 mL)로 처리하였다. 혼합물에 아세트산 (AcOH) (10 mL)을 첨가한 다음, 초음파처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 55℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액 및 EtOAc로 처리하였다. 2상을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-(1-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(2-플루오로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (170 mg, 0.49 mmol), 시클로프로필보론산 (85%, 296 mg, 2.93 mmol), 아세트산제2구리 (266 mg, 1.45 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.51 mL, 2.98 mmol) 및 피리딘 (0.32 mL, 3.9 mmol)의 혼합물을 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 이후 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 더미에 고체를 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 희석하고, 3% 염화리튬 용액에 이어서 포화 염화암모늄 용액으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-(4-(디플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조
Figure pct00087
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-(4-(디플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: THF (2 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(2-플루오로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (120 mg, 0.34 mmol)의 용액에 NaH (60%, 40 mg, 1 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, THF 중 디플루오로아이오도메탄 용액 (10 wt%, 0.69 mL, 0.52 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하여 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (90 mg, 65%) 및 다른 2종의 위치이성질체 디플루오로메틸 치환된 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-(1-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조
Figure pct00088
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-(1-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(2-플루오로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (170 mg, 0.49 mmol), 시클로프로필보론산 (85%, 296 mg, 2.93 mmol), 아세트산제2구리 (266 mg, 1.45 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.51 mL, 2.98 mmol) 및 피리딘 (0.32 mL, 3.9 mmol)의 혼합물을 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 이후에 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 더미를 통해 고체를 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 희석하고, 3% 염화리튬 용액에 이어서 포화 염화암모늄 용액으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(3-플루오로-4-(2-(메틸-d3)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조
Figure pct00089
4,5-디브로모-2-(메틸-d3)-2H-1,2,3-트리아졸의 제조: -20℃에서 DMF (12 mL) 중 4,5-디브로모-2H-1,2,3-트리아졸 (1500 mg, 6.6 mmol)의 용액에 아이오도메탄-d3 (0.82 ml, 13.2 mmol) 및 탄산칼륨 (1736.2 mg, 12.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3일에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 생성물 (376 mg, 23%)을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-(5-브로모-2-(메틸-d3)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: 디옥산 (1.0 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (140 mg, 0.34 mmol), 4,5-디브로모-2-(메틸-d3)-2H-1,2,3-트리아졸 (168 mg, 0.69 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (60 mg, 0.050 mmol) 및 탄산칼륨 (190 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 질소로 폭기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl 및 EtOAc를 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(3-플루오로-4-(2-(메틸-d3)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: EtOH (2 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-(5-브로모-2-(메틸-d3)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (80 mg, 0.18 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (5%, 71 mg, 0.02 mmol)을 첨가하고, 수소 풍선을 부착하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 직접 후속 단계에 사용하였다.
이소프로필 (R)-2-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-2-아미노-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조
Figure pct00090
이소프로필 (R)-2-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-2-아미노-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: Me-THF (8 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-브로모페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (0.50 g, 1.46 mmol)의 용액에 2H-1,2,3-트리아졸 (0.85 mL, 14.6 mmol), 탄산세슘 (4.75 g, 14.6 mmol), 테트라메틸 t-BuXphos (0.70 g, 1.46 mmol) 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (0.42 g, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 탈기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응물을 포함하는 물을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)-2-아미노-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조
Figure pct00091
이소프로필 (R)-2-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)-2-아미노-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: DMF (4 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-브로모페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (1265 mg, 3.7 mmol)의 용액에 4H-1,2,4-트리아졸 (218 mg, 3 mmol), 아세트산구리 (II) 1수화물) (62 mg, 0.31 mmol) 및 탄산세슘 (1950 mg, 6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-(1-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조
Figure pct00092
이소프로필 (R)-2-아미노-4,4-디메틸-2-(4-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)펜타노에이트의 제조: 트리에틸아민 (5.0 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-브로모페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (1020 mg, 2.98 mmol), CuI (283.78 mg, 1.49 mmol), 에티닐트리메틸실란 (1.27 mL, 8.94 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1720mg, 1.49 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 폭기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 처리하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-에티닐페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: THF (8 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-4,4-디메틸-2-(4-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)펜타노에이트 (850 mg, 2.36 mmol)에 THF 중 TBAF의 용액 (1.5 M, 1.58 mL)을 적가하고, 아르곤 하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 염화암모늄 용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-(1-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: 아르곤 하에 THF (4 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-에티닐페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (400 mg, 1.39 mmol)의 용액에 시클로프로필 아지드 (158 mg, 1.81 mmol) 및 구리(I)-티오펜-2-카르복실레이트 (54 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조
Figure pct00093
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: 디옥산 (6 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-브로모페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (420 mg, 1.23 mmol)의 용액에 4-플루오로-1H-피라졸 (739 mg, 8.59 mmol), 탄산세슘 (3.20 g, 9.82 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (590 mg, 1.23 mmol) 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (353 mg, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 폭기하고, 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물에 4-플루오로-1H-피라졸 (317 mg, 3.68 mmol), 탄산세슘 (1.60 g, 4.91 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (354 mg, 0.74 mmol) 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (212 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 폭기하고, 90℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)에탄-1-올의 제조 (방법 IV)
Figure pct00094
tert-부틸 (S)-(1-(3-브로모-4-클로로페닐)-2-히드록시에틸)카르바메이트의 제조: THF (15 mL) 중 (S)-2-아미노-2-(3-브로모-4-클로로페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드 (0.9 g, 3.14 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.64 mL, 9.41 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.03 g, 4.7 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 (S)-(1-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)-2-히드록시에틸)카르바메이트의 제조: 디옥산 (7.5 mL) 중 tert-부틸 (S)-(1-(3-브로모-4-클로로페닐)-2-히드록시에틸)카르바메이트 (275 mg, 0.78 mmol) 및 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (0) (80 mg, 0.16 mmol)의 폭기 용액에 3-메틸-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (450 mg, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 KF 용액 및 디에틸에테르를 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 층을 분리하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 아세톤/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드의 제조: 디옥산 (2.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-(1-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)-2-히드록시에틸)카르바메이트 (283 mg, 0.78 mmol)의 용액에 디옥산 중 염산 (4M, 0.39 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 농축시켰다. 이 순서를 2회 반복한 다음, 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
달리 언급되지 않는 한, 실시예의 제조에 사용된 아미노 알콜을 방법 III에 의해 제조하였다.
(S)-2-아미노-2-(3-카르바모일-4-클로로페닐)에틸 시클로프로필카르바메이트 (방법 V)의 제조
Figure pct00095
메틸 (S)-5-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시에틸)-2-클로로벤조에이트의 제조: THF (100 mL) 중 메틸 (S)-5-(1-아미노-2-히드록시에틸)-2-클로로벤조에이트 (3 g, 0.01 mol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.85 g, 0.01 mol)의 용액에 트리에틸아민 (5.61 g, 0.04 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
메틸 (S)-5-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-2-클로로벤조에이트의 제조: DCM (100 mL) 중 메틸 (S)-5-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시에틸)-2-클로로벤조에이트 (1.75 g, 0.01 mol), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (3.02 g, 0.02 mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.63 mL, 0.03 mol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 시클로프로필아민 (3.68 mL, 0.05 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
(S)-5-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-2-클로로벤조산의 제조: THF (20 mL) 및 MeOH (20 mL) 중 메틸 (S)-5-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-2-클로로벤조에이트 (2.78 g, 0.01 mol) 및 NaOH (2M, 10 mL)의 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 EtOAc 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 여과하여 일부 생성물을 수집하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 (S)-(1-(3-카르바모일-4-클로로페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)카르바메이트의 제조: DCM (50 mL) 및 THF (5 mL) 중 (S)-5-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-2-클로로벤조산 (1.25 g, 3 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.53 g, 0.01 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 암모니아를 반응 혼합물에 버블링하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 염수로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 (MgSO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
(S)-2-아미노-2-(3-카르바모일-4-클로로페닐)에틸 시클로프로필카르바메이트의 제조: DCM (10 mL) 중 tert-부틸 (S)-(1-(3-카르바모일-4-클로로페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)카르바메이트 (1.25 g, 3 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
(S)-2-아미노-2-(3-카르바모일-4-클로로페닐)에틸 3,3-디플루오로아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00096
(S)-2-아미노-2-(3-카르바모일-4-클로로페닐)에틸 3,3-디플루오로아제티딘-1-카르복실레이트의 제조: DCM (3 mL) 중 tert-부틸 (S)-(1-(3-카르바모일-4-클로로페닐)-2-히드록시에틸)카르바메이트 (100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (77.27 mg, 0.48 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (166 μL, 0.95 mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 3,3-디플루오로아제티딘 (130 μL, 1.59 mmol)을 첨가하고, 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(3-카르바모일-4-클로로페닐)에틸 3,3-디플루오로아제티딘-1-카르복실레이트 (127 mg, 92%)를 수득하였다. 이어서, (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(3-카르바모일-4-클로로페닐)에틸 3,3-디플루오로아제티딘-1-카르복실레이트 (127 mg, 0.29 mmol)를 DCM (3.0 mL) 중에 용해시키고, 혼합물에 디옥산 중 HCl (4 M, 0.37 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(4-메톡시피리미딘-2-일)페닐)에탄-1-올의 제조 (방법 VI)
Figure pct00097
tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 제조: 디옥산 (16.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(3-브로모-4-클로로페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (0.99 g, 3.0 mol)의 아르곤-퍼징된 용액을 아르곤 하에 아세트산칼륨 (1.3 g, 13.3 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (200 mg, 0.27 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (1.3 g, 5.1 mmol)을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수/EtOAc에 부었다. 유기 상을 수집하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(4-메톡시피리미딘-2-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 제조: 디옥산 (2.0 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.15 mmol), 2-클로로-4-메톡시피리미딘 (70 mg, 0.048 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (35 mg, 0.003 mmol) 및 탄산칼륨 (100 mg, 0.072 mmol)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 및 염수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(4-메톡시피리미딘-2-일)페닐)에탄-1-올의 제조: tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(4-메톡시피리미딘-2-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (123 mg, 0.029 mmol)를 디옥산 중 HCl (4.0 M, 2.0 mL)로 실온에서 5분 동안 처리하였다. 이어서, H2O (2.0 mL)를 첨가하였다. 10분 후, 추가의 H2O를 첨가하고, 혼합물을 동결건조시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에탄-1-올의 제조
Figure pct00098
tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-비닐페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 제조: THF (10 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(3-브로모-4-클로로페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (530 mg, 1 mmol) 및 포타슘 트리플루오로(비닐)보레이트 (363 mg, 3 mmol)의 혼합물에 PdCl2 (48 mg, 0.027 mmol), PPh3 (213 mg, 0.081 mmol) 및 Cs2CO3 (2200 mg, 7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 폭기하고, 75℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-포르밀페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 제조: THF (25 mL) 및 H2O (20 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-비닐페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (0.44 g, 1.31 mmol)에 t-BuOH (0.27 mL, 0.03 mmol) 중 2.5 wt% OsO4의 용액을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 과아이오딘산나트륨 (0.84 g, 3.94 mmol)을 첨가하고, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산을 사용하여 용리)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 제조: 아르곤 하에 실온에서 t-BuOH (2.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-포르밀페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (200 mg, 0.59 mmol)의 용액에 에틸렌디아민 (39 mg, 0.65 mmol)을 첨가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 탄산칼륨 (487 mg, 3.53 mmol) 및 아이오딘 (156 mg, 1.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물에 에틸렌디아민 (76 mg, 1.3 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 추가의 탄산칼륨 (487 mg, 3.53 mmol) 및 아이오딘 (156 mg, 1.47 mmol)을 첨가하고, 77℃에서 3시간 동안 다시 가열하였다. 혼합물에 물 (3mL)을 첨가하고, 생성된 오렌지색 적색 용액 (2개의 층)을 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 DCM와 물 사이에 분배하였다. DCM 층을 Na2S2O3 용액 (1N)에 이어서 물로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 제조: DMSO (12 mL) 중 조 tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (60%, 300 mg, 0.47 mmol)에 탄산칼륨 (131 mg, 0.95 mmol) 및 (디아세톡시아이오도)벤젠 (183 mg, 0.57 mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 탄산칼륨 (130 mg, 0.95 mmol) 및 (디아세톡시아이오도)벤젠 (183 mg, 0.57 mmol)을 첨가하고, 45℃에서 밤새 교반한 다음, 72℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 Na2S2O3 용액, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 제조: THF (2.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (93 mg, 0.024 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (60%, 12.8 mg, 0.032 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 THF 중 아이오도플루오로메탄 (10 wt%, 0.59 mL, 0.029 mol)을 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)로 정제하여 생성물을 수득하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)에탄-1-올의 제조: tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (76 mg, 0.018 mmol)의 이 물질을 이소프로필 알콜 중 HCl (1M, 7 mL)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 후속 반응에 직접 사용하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00099
tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 제조: 톨루엔 (100 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (2.4 g, 6.3 mmol)의 용액에 수산화칼륨 용액 (25wt%, 8 mL, 0.04 mol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물에 트리메틸(브로모디플루오로메틸)실란 (1.6 mL, 0.01 mol)을 2 부분으로 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수/물로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 ((1/1 헥산 / DCM) 중 10% 아세톤)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드의 제조: tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (654 mg, 1.52 mmol)를 디옥산 중 HCl (4M, 5 mL)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 MeOH 중 HCl (1.25 M, 10 mL) 중에 밤새 용해시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 후속 반응에 직접 사용하였다.
대안적으로, 이 중간체를 하기 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00100
tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 제조: tert-부틸 (S)-4-(3-브로모-4-클로로페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (5 g, 0.013 mol), 아세트산팔라듐 (II) (0.07 g, 0.64 mmol), n-부틸-디-(1-아다만틸)포스포늄 아이오다이드 (0.62 g, 1.28 mmol) 및 탄산칼륨 (5.31 g, 0.038 mol)의 혼합물을 아르곤으로 폭기한 다음, 톨루엔 (13 mL)으로 희석하였다. 이어서, 1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸 (1.83 g, 0.015 mol)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 폭기하였다. 이어서, 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 합하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-(2,4-디메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)에탄-1-올의 제조
Figure pct00101
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-(2,4-디메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)에탄-1-올의 제조: PhMe (30 mL) 중 ADDP (3.05 g, 0.01 mol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리부틸포스핀 (5.33 mL, 0.02 mol)을 5분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, CH3CN (10 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (910 mg, 2 mmol) 및 2,4-디메톡시벤질 알콜 (1.01 g, 6 mmol)의 용액을 반응물에 1분 기간에 걸쳐 첨가한 다음, PhMe (10 mL)로 세척하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 유지한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 직접 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(1-(2,4-디메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (1.27g, 2 mmol)를 수득하였으며, 이를 순수한 TFA (10 mL)로 실온에서 15분 동안 처리하였다. 이어서, 혼합물을 TFA 2mL로 농축시키고, H2O (50 mL) 및 DCM (50 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물에 50% w/v 수성 KOH (3 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 수득하였다.
(S)-2-아미노-2-(3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-플루오로페닐)에탄-1-올의 제조
Figure pct00102
(S)-2-아미노-2-(3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-플루오로페닐)에탄-1-올의 제조: tert-부틸 (S)-4-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (0.29 g, 0.762 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (0.016 g, 0.15 mmol), 탄산칼륨 (0.32 g, 1.7 mmol) 및 n-부틸-디-(1-아다만틸)포스포늄 아이오다이드 (0.15 g, 0.30 mmol)의 혼합물을 아르곤 2회로 폭기한 다음, 톨루엔 (3 mL)으로 희석하였다. 이어서, 1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸 (0.27 g, 2.29 mol) 및 2,2-디메틸부티르산 (0.04 mL, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하고, 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 셀라이트로 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 합하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-플루오로페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (0.27 g, 85%)를 수득하였다. 이어서, 이 물질을 TFA/물의 혼합물로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 톨루엔으로 스트리핑하고, 후속 반응에 직접 사용하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-(메틸-d3)-1H-테트라졸-5-일)페닐)에탄-1-올의 제조
Figure pct00103
tert-부틸 (S)-(1-(4-클로로-3-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-2-히드록시에틸)카르바메이트의 제조: 톨루엔 (5.0 mL) 중 (200 mg, 0.67 mmol), 아지도트리메틸실란 (0.36 mL, 2.7 mmol) 및 디-n-부틸주석 옥시드 (34 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (1-100% 구배 EtOAc/헥산에 이어서 1-50% 구배 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 제조: 디클로로메탄 (CH2Cl2) (3 mL) 중 tert-부틸 (S)-(1-(4-클로로-3-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-2-히드록시에틸)카르바메이트 (0.07 g, 0.21 mmol), 2,2-디메톡시프로판 (0.25 mL, 2.06 mmol) 및 파라-톨루엔술폰산 1수화물 (3.9 mg, 0.021 mmol)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(1-(메틸-d3)-1H-테트라졸-5-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 제조: DMF (1.5 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (30 mg, 0.079 mmol), 탄산칼륨 (33 mg, 0.24 mmol) 및 아이오도메탄-d3 (0.05 mL, 0.79 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-(메틸-d3)-1H-테트라졸-5-일)페닐)에탄-1-올의 제조: TFA (0.5 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(1-(메틸-d3)-1H-테트라졸-5-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (0.02 g, 0.05 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 수방울의 물을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 아세토니트릴과 공증발시킨 다음, 잔류물을 아세토니트릴/물 (1:1) 중에 용해시키고, 동결건조시키고, 다음 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트의 제조
Figure pct00104
tert-부틸 (S)-(1-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-2-히드록시에틸)카르바메이트의 제조: THF (25 mL) 중 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에탄-1-올 (6.2 g, 0.02 mol)의 용액에 Boc 무수물 (7 g, 0.03 mol)) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (11.2 mL, 0.06 mol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 정도 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 80 g 실리카 겔 카트리지에 로딩하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% 구배의 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트의 제조: DCM (15 mL) 중 tert-부틸 (S)-(1-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-2-히드록시에틸)카르바메이트 (5 g, 12.9 mmol)의 용액에 1-이소시아네이토-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판 (톨루엔 중 0.73M) (70 mL, 51 mmol) 및 티타늄 (IV) tert-부톡시드 (5.0 mL, 12.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 농축 (최대 2 mL)시키고, 40 g 실리카 겔 카트리지에 로딩하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 0-100% 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 tert-부틸 중 에틸 아세테이트 (S)-(1-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)카르바메이트를 4M HCl/디옥산 (24 mL) 중에 20분 동안 용해시켰다. 그 후, 조 혼합물을 농축시키고, 톨루엔 (3x50 mL)과 공비혼합하여 생성물을 수득하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 (1-(디플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트의 제조
Figure pct00105
tert-부틸 (S)-(1-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-2-(((1-(디플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)카르바메이트의 제조: 톨루엔 중 1-(디플루오로메틸)-1-이소시아네이토시클로프로판의 용액 (50 ml 톨루엔 중 35 mmol)에 DCM (20 mL) 중 tert-부틸 (S)-(1-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-2-히드록시에틸)카르바메이트 (7.0 g, 18 mmol)의 용액에 이어서 DIEA (3.13 mL, 18 mmol)를 첨가하였다. 추가의 DCM (50 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc / 헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 (1-(디플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트의 제조: TFA (100 mL) 중 tert-부틸 (S)-(1-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-2-(((1-(디플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)카르바메이트 (7.0 g, 13.4 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 짧은 실리카 겔 칼럼에 로딩하였다. 0-50% EtOAc / 헥산으로 용리시켜 담황색 불순물을 제거하였다. 이어서, EtOAc 중 10% MeOH로 용리시켜 목적 유리 염기 생성물을 수득하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에탄-1-올의 제조
Figure pct00106
tert-부틸 (S)-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)카르바메이트의 제조: THF (50 mL) 중 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드 (3.0 g, 13.3 mmol)의 용액에 Boc 무수물 (3.6 g, 16.6 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.86 g, 29.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 제조: CH2Cl2 (50 mL) 중 tert-부틸 (S)-(1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)카르바메이트의 용액에 2,2-디메톡시프로판 (13.8 g, 133 mmol) 및 파라-톨루엔술폰산 1수화물 (0.252 g, 1.33 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 유지하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 처리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산에 의해 용리)에 의해 정제하여 생성물 (4.5 g, 정량적 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-히드라지닐페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 제조: tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (2.29 g, 6.94 mmol) 및 히드라진 수화물 (20 g)의 혼합물을 압력 튜브로 마개를 막고, 100℃에서 주말 동안 (3일) 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산에 의해 용리)에 의해 정제하여 생성물 및 회수된 미반응 출발 물질을 수득하였다.
tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 제조: DMSO (12 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-히드라지닐페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (1.44 g, 4.21 mmol)의 용액에 N-((디메틸아미노)메틸렌)-2,2-디플루오로아세트아미드 (3.12 g, 21 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 (2.18 g, 12.6 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (수성)로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 희석된 NH4Cl (수성)로 여러 번 세척하여 대부분의 극성 부산물을 제거하였다. 이어서, 유기 층을 (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 최소량의 EtOAc 중에 용해시킨 다음, 헥산을 천천히 첨가하였다. 이어서, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에탄-1-올의 제조: tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (0.60 g, 1.4 mmol)를 트리플루오로아세트산 (12 mL) 중에 용해시키고, 생성된 자주색 분홍색 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 물 (2.5 mL)을 첨가하였다. 4시간 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, CH3CN/H2O) (2:1) 중에 용해시키고, 동결건조시켰다. 조 생성물을 후속 반응에 사용하였다.
N-((디메틸아미노)메틸렌)-2,2-디플루오로아세트아미드의 제조:
톨루엔 중 2,2-디플루오로아세트아미드 (5.0 g, 52.6 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (9.4 g, 78.9 mmol)의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물이 균질해지고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔과 공증발시켜 부산물 MeOH 및 미반응 디메틸 아세탈을 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피의 짧은 패드에 의해 정제하여 (극성 불순물 예컨대 미반응 디메틸 아세탈 출발 물질을 단순히 제거함) 생성물을 수득하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트의 제조
Figure pct00107
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트의 제조: (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트를, (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 ((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)카르바메이트 TFA 염의 제조
Figure pct00108
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 ((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)카르바메이트 TFA 염의 제조: (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 ((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)카르바메이트 TFA 염을, (S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민을 1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 67을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-플루오로페닐)에탄-1-올 TFA 염의 제조
Figure pct00109
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-플루오로페닐)에탄-1-올 TFA 염의 제조: (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-5-플루오로페닐)에탄-1-올 TFA 염을, (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3,5-디플루오로페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드를 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에탄-1-올 TFA 염을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(5-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에탄-1-올의 제조
Figure pct00110
tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 제조: 아세트산 (2.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-히드라지닐페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.29 mmol)의 용액에 N-디메틸아미노)메틸렌)시클로프로판카르복스아미드 (246 mg, 1.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고; 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물 (115 mg, 93%)을 수득하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(5-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에탄-1-올의 제조: (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(5-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에탄-1-올을, tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 사용하여 출발하여 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에탄-1-올을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00111
tert-부틸 (S)-(1-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-히드록시에틸)카르바메이트의 제조: 디옥산 (1 mL) 중 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (32.8 mg, 0.06 mmol) 및 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (65.81 mg, 0.14 mmol)의 폭기된 혼합물을 120℃에서 5분 미만 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 활성화된 촉매의 이 용액을 디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 (S)-(1-(3-브로모-4-클로로페닐)-2-히드록시에틸)카르바메이트 (200 mg, 0.57 mmol), 1,2,4-트리아졸 (49 mg, 0.71 mmol) 및 탄산세슘 (372 mg, 1.14 mmol)의 폭기된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드의 제조: 디옥산 (4 mL) 중 tert-부틸 (S)-(1-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-히드록시에틸)카르바메이트 (140 mg, 0.41 mmol)에 디옥산 중 히드로클로라이드 산의 용액 (4M, 0.62 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 농축시켰다. 이 순서를 2회 반복하여 조 암모늄 염을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00112
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드의 제조: (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드를, (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00113
tert-부틸 (S)-4-(3-아미노-4-클로로페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 제조: 에탄올 (4 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(3-브로모-4-클로로페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (200 mg, 0.51 mmol), 아지드화나트륨 (67 mg, 1.02 mmol), 아이오딘화구리 (I) (97 mg, 0.51 mmol), 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (0.08 mL, 0.51 mmol) 및 (+)-소듐 L-아스코르베이트 (206 mg, 1.02 mmol)의 폭기 용액을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물로부터의 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, (황산나트륨 상에서) 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 (S)-4-(3-아지도-4-클로로페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 제조: 아세토니트릴 (5.0 mL) 및 THF (2.5 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(3-아미노-4-클로로페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 용액에 0℃에서 아지도트리메틸실란 (0.11 mL, 0.84 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트 (0.13 mL, 1.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 제조: 톨루엔 (2.7 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(3-아지도-4-클로로페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (95 mg, 0.27 mmol)의 용액에 트리메틸실릴아세틸렌 (0.080 mL, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 조 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 직접 정제하여 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 제조: THF (2.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (90 mg, 0.2 mmol)의 용액에 THF (1 M, 0.3 mL) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 용액 및 EtOAc를 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드의 제조: 디옥산 (2.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (80 mg, 0.21 mmol)의 용액에 디옥산 중 염산 (4M, 0.21 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 톨루엔으로 희석하고, 농축시켰다. 이 순서를 2회 반복하여 생성물을 다음에 사용하기에 충분한 순도로 수득하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1H-테트라졸-1-일)페닐)에탄-1-올의 제조
Figure pct00114
tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 제조: 아세트산 (4 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(3-아미노-4-클로로페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (150 mg, 0.46 mmol)의 용액에 트리메틸 오르토포르메이트 (0.15 mL, 1.4 mmol) 및 아지드화나트륨 (90 mg, 1.4 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 이 순서를 2회 반복하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1H-테트라졸-1-일)페닐)에탄-1-올의 제조: 디옥산 (4.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (150 mg, 0.39 mmol)의 용액 (80 mg, 0.21 mmol)에 디옥산 중 염산 (4M, 0.79 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 톨루엔으로 희석하고, 농축시켰다. 이 순서를 2회 반복하고, 생성물을 다음에 사용하기에 충분한 순도로 수득하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00115
tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 제조: NMP (5 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (60 mg, 0.18 mmol)의 용액에 1H-1,2,3-트리아졸 (62.8 mg, 0.91 mmol) 및 탄산세슘 (296 mg, 0.91 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기하고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물에 이어서 염수로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물 (22 mg, 32%)을 수득하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드의 제조: 디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (22 mg, 0.06 mmol)의 용액에 디옥산 중 염화수소 용액 (4.0 M, 1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
(S)-2-아미노-2-(5-클로로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-2-일)에탄-1-올의 제조
Figure pct00116
tert-부틸 (S)-(1-(4-브로모-5-클로로피리딘-2-일)-2-히드록시에틸)카르바메이트의 제조: THF (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 (S)-2-아미노-2-(4-브로모-5-클로로피리딘-2-일)에탄-1-올 (3.0 g, 0.012 mol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.29 mL, 0.014 mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.23 mL, 0.036 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 조 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 처리하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 (S)-(1-(5-클로로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-2-일)-2-히드록시에틸)카르바메이트의 제조: 디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 (S)-(1-(4-브로모-5-클로로피리딘-2-일)-2-히드록시에틸)카르바메이트 (0.2 g, 0.57 mmol), 1,2,4-트리아졸 (0.08 g, 1.14 mmol) 및 탄산세슘 (0.15 g, 0.42 mmol)의 혼합물에 디옥산 (2 mL) 중 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (0.03 g, 0.052 mmol) 및 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐 (0.07 g, 0.145 mmol)의 용액을 첨가하고, 이를 120℃에서 3분 동안 예열하였다. 이어서, 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
(S)-2-아미노-2-(5-클로로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-2-일)에탄-1-올의 제조: 디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 (S)-(1-(5-클로로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-2-일)-2-히드록시에틸)카르바메이트 (25 mg, 0.075 mmol)의 용액에 디옥산 중 염화수소 용액 (4.0 M, 1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
1-(디플루오로메틸)-1-이소시아네이토시클로프로판의 제조
Figure pct00117
질소의 불활성 분위기 하에 퍼징하고 유지한 2000-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 톨루엔 (1000 mL), DPPA (76.4 g, 278 mmol) 및 TEA (29.4 g, 291 mmol) 중 1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복실산 (36 g, 265 mmol)의 용액을 두었다. 혼합물을 오일 조 중에서 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 상압 증류에 의해 정제하고, 분획을 110℃에서 수집하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 후속 단계에 사용하였다.
실시예 1: 화합물 1의 제조
Figure pct00118
이소프로필 이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: EtOAc (4 mL) 및 포화 중탄산나트륨 (3 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 히드로클로라이드 (0.5 g, 1.44 mmol)의 2상 용액에 O-벤질 카본이소티오시아네이티데이트 (0.28 g, 1.44 mmol, 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 56(2), 451-459; 2013]에 기재된 절차에 따라 제조)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: DMF (1.0 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (0.08 g, 0.17 mmol), (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드 (0.05 g, 0.17 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.05 g, 0.25 mmol) (EDCI)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 및 EtOAc를 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% 염화리튬 (수성)에 이어서 염수로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
(S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)에틸 디메틸카르바메이트의 제조: 디클로로메탄 (0.3 mL) 중 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (23 mg, 0.03 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (8.3 mg, 0.05 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.01 mL, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, THF 중 디메틸아민 (2M, 0.14 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
화합물 1의 제조: 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 (S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)에틸 디메틸카르바메이트 (23 mg, 0.03 mmol)의 용액 (임의의 발열을 방지하기 위해 수조에 둠)에 아이오도트리메틸실란 (0.01 mL, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 EtOAc의 첨가에 의해 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/(3:1 CH2Cl2/헥산))에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C32H37ClFN5O4: 610.2 [M+H]+; 실측치: 610.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.50 - 8.24 (m, 1H), 7.85 - 7.64 (m, 1H), 7.62 - 7.43 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 2H), 7.22 - 6.99 (m, 1H), 6.72 - 6.53 (m, 1H), 6.54 - 6.32 (m, 1H), 5.63 - 5.42 (m, 1H), 5.20 - 4.96 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.74 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.19 (t, J = 16.7 Hz, 1H), 2.10 - 1.87 (m, 4H), 0.95 (s, 9H).
실시예 2: 화합물 2의 제조
Figure pct00119
이소프로필 (R)-2-아미노-2-시클로프로필-2-(3,5-디플루오로페닐)아세테이트의 제조: 이소프로필 (R)-2-아미노-2-시클로프로필-2-(3,5-디플루오로페닐)아세테이트를, 상업적으로 입수가능한 시클로프로필마그네슘 브로마이드를 네오-펜틸마그네슘 브로마이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
메틸 이소프로필 (R)-2-시클로프로필-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-이소티오시아네이토아세테이트의 제조: 에틸 아세테이트 (60 mL) 및 포화 NaHCO3 용액 (60 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-시클로프로필-2-(3,5-디플루오로페닐)아세테이트 (1.52 g, 3.97 mmol)의 2상 용액에 0℃에서 티오포스겐 (0.91 mL, 0.012 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 2개의 층을 분리하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
메틸 2-클로로-5-((S)-1-((R)-4-시클로프로필-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-히드록시에틸)벤조에이트의 제조: 1-메틸-2-피롤리디논 (8 mL) 중 메틸 이소프로필 (R)-2-시클로프로필-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-이소티오시아네이토아세테이트 (1.24 g, 3.97 mmol), 메틸 (S)-5-(1-아미노-2-히드록시에틸)-2-클로로벤조에이트 히드로클로라이드 (1.37 g, 5.16 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (3.45 mL, 19.8 mmol)의 혼합물을 95℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
메틸 2-클로로-5-((S)-1-((R)-4-시클로프로필-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-((디메틸카르바모일)옥시)에틸)벤조에이트의 제조: DCM (30 mL) 중 메틸 2-클로로-5-((S)-1-((R)-4-시클로프로필-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-히드록시에틸)벤조에이트 (1.82 g, 3.78 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.61 mL, 9.26 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.05 g, 6.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 THF 중 디메틸아민 (2M, 9.46 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
메틸 2-클로로-5-((S)-1-((R)-4-시클로프로필-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-이미노-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-((디메틸카르바모일)옥시)에틸)벤조에이트의 제조: 메탄올 (45 mL) 중 메틸 2-클로로-5-((S)-1-((R)-4-시클로프로필-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-((디메틸카르바모일)옥시)에틸)벤조에이트 (2.18 g, 3.95 mmol)의 용액에 NH4OH 수용액 (13.8 mL, 0.12 mol) 및 t-BuOOH (물 중 75%, 7.62 mL, 59 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물 (1.05 g, 50%)을 수득하였다.
메틸 5-((S)-1-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-4-시클로프로필-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-((디메틸카르바모일)옥시)에틸)-2-클로로벤조에이트의 제조: THF (15 mL) 중 메틸 2-클로로-5-((S)-1-((R)-4-시클로프로필-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-이미노-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-((디메틸카르바모일)옥시)에틸)벤조에이트 (1.05 g, 1.96 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.9 mL, 3.93 mmol) 및 트리에틸아민 (1.09 mL, 7.85 mmol)을 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
5-((S)-1-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-4-시클로프로필-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-((디메틸카르바모일)옥시)에틸)-2-클로로벤조산의 제조: THF (12 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 메틸 5-((S)-1-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-4-시클로프로필-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-((디메틸카르바모일)옥시)에틸)-2-클로로벤조에이트 (1.0 g, 1.57 mmol)의 용액에 수산화나트륨 용액 (2M, 3.15 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에, 1N HCl을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 최소량의 CH3CN/물 (1:1) 중에 용해시키고, 동결건조시켜 생성물을 수득하였다.
(S)-2-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-4-시클로프로필-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-((2-옥소-2-페닐에틸)카르바모일)페닐)에틸 디메틸카르바메이트의 제조: DCM (1 mL) 및 DMF (1 mL) 중 5-((S)-1-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-4-시클로프로필-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-((디메틸카르바모일)옥시)에틸)-2-클로로벤조산 (40 mg, 0.064 mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-tert메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (23 mg, 0.097 mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.02 mL, 0.097 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 2-아미노아세토페논 히드로클로라이드 (17 mg, 0.097 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
(S)-2-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-4-시클로프로필-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(5-페닐티아졸-2-일)페닐)에틸 디메틸카르바메이트의 제조: THF (1 mL) 중 (S)-2-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-4-시클로프로필-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-((2-옥소-2-페닐에틸)카르바모일)페닐)에틸 디메틸카르바메이트 (20 mg, 0.027 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (16 mg, 0.041 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
화합물 2의 제조: DCM (1.5 mL) 중 (S)-2-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-4-시클로프로필-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(5-페닐티아졸-2-일)페닐)에틸 디메틸카르바메이트 (13 mg, 0.018 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.3 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용-TLC (80% 에틸 아세테이트 및 20% 헥산에 의해 용리)를 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C32H28ClF2N5O3S: 636.2 [M+H]+; 실측치: 636.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.16 (s, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 4H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 6.84 (tt, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 11.2, 10.0 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 11.2, 4.9 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 21.5 Hz, 6H), 1.72 - 1.57 (m, 1H), 0.55 (dtt, J = 21.8, 9.6, 4.4 Hz, 4H).
실시예 3: 화합물 3의 제조
Figure pct00120
화합물 3을, 2-아미노-1-모르폴린-4-일에타논 히드로클로라이드를 2-아미노아세토페논 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 2를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C30H31ClF2N6O4S: 645.2 [M+H]+; 실측치: 645.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 5.55 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 11.3, 10.1 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 4H), 3.24 - 3.17 (m, 4H), 2.85 (d, J = 22.0 Hz, 6H), 1.65 (td, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 0.63 - 0.45 (m, 4H).
실시예 4: 화합물 4의 제조
Figure pct00121
화합물 4를, (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄 수산화물 (버지스 시약) 및 DCE를 각각 라웨슨 시약 및 THF 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 2를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C32H28ClF2N5O4: 620.2 [M+H]+; 실측치: 620.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.05 - 8.03 (m, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 4H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.82 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 11.3, 4.9 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 20.4 Hz, 6H), 1.66 (s, 1H), 0.67 - 0.46 (m, 4H).
실시예 5: 화합물 5의 제조
Figure pct00122
(S)-2-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-4-시클로프로필-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(3-카르바모일-4-클로로페닐)에틸 디메틸카르바메이트의 제조: DCM (1.0 mL) 중 5-((S)-1-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-4-시클로프로필-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-((디메틸카르바모일)옥시)에틸)-2-클로로벤조산 (20 mg, 0.032 mmol)의 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (5 mg, 0.032 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 암모니아를 혼합물에 15분 동안 버블링하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 ((0-100% 구배 EtOAc/헥산을 사용하여 용리)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
(S)-2-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-4-시클로프로필-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-시아노페닐)에틸 디메틸카르바메이트의 제조: THF (1 mL) 중 (S)-2-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-4-시클로프로필-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(3-카르바모일-4-클로로페닐)에틸 디메틸카르바메이트 (20 mg, 0.032 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.02 mL, 0.16 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (0.01 mL, 0.081 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
(S)-2-(3-카르바모티오일-4-클로로페닐)-2-((R)-4-시클로프로필-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-이미노-5-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸 디메틸카르바메이트의 제조: 에탄올 (1 mL) 중 (S)-2-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-4-시클로프로필-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-시아노페닐)에틸 디메틸카르바메이트 (40 mg, 0.065 mmol)의 용액에 오황화인 (59 mg, 0.027 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용-TLC (20%헥산-80% 에틸 아세테이트로 용리)를 사용하여 정제하여 생성물 (27 mg, 76%)을 수득하였다.
화합물 5의 제조: 에탄올 (1 mL) 중 (S)-2-(3-카르바모티오일-4-클로로페닐)-2-((R)-4-시클로프로필-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-이미노-5-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸 디메틸카르바메이트 (14 mg, 0.026 mmol)의 용액에 클로로아세트알데히드 (0.006 mL, 0.039 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC 플레이트 (용리에 의해 70% 에틸 아세테이트 및 30% 헥산)를 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C26H24ClF2N5O3S: 560.1 [M+H]+; 실측치: 560.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.06 (s, 1H), 7.94 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.15 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 2H), 4.79 - 4.61 (m, 1H), 3.31 (m, 3H), 2.86 (d, J = 26.2 Hz, 6H), 1.62 (s, 1H), 0.98 - 0.81 (m, 4H).
실시예 6: 화합물 6의 제조
Figure pct00123
화합물 6을, 2-브로모아세토페논을 클로로아세트알데히드 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 5를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C32H28ClF2N5O3S: 636.2 [M+H]+; 실측치: 636.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.35 (s, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 7.8, 6.0 Hz, 3H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.79 (dd, J = 11.2, 5.0 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 31.2 Hz, 6H), 1.62 (s, 1H), 0.51 (s, 4H).
실시예 7: 화합물 7의 제조
Figure pct00124
메틸 (R)-2-이소티오시아네이토-4-메틸-2-페닐펜타노에이트의 제조: 메틸 (R)-2-이소티오시아네이토-4-메틸-2-페닐펜타노에이트를, 실시예 2에 기재된 메틸 이소프로필 (R)-2-시클로프로필-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-이소티오시아네이토아세테이트를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
(R)-3-((S)-1-(3-브로모페닐)-2-히드록시에틸)-5-이소부틸-5-페닐-2-티옥소이미다졸리딘-4-온의 제조: THF (8 mL) 중 메틸 (R)-2-이소티오시아네이토-4-메틸-2-페닐펜타노에이트 (400 mg, 1.52 mmol), (S)-2-아미노-2-(3-브로모페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드 (499 mg, 1.97 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (660 μL, 3.8 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
(R)-3-((S)-1-(3-브로모페닐)-2-히드록시에틸)-2-이미노-5-이소부틸-5-페닐이미다졸리딘-4-온의 제조: 메탄올 (5 mL) 중 (R)-3-((S)-1-(3-브로모페닐)-2-히드록시에틸)-5-이소부틸-5-페닐-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 (200 mg, 0.45 mmol)의 용액에 NH4OH 수용액 (30%, 1.56 mL, 0.013 mol) 및 t-BuOOH (물, 0.86 mL 중 70%, 6.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC 크로마토그래피 (CH3CN/H2O, 둘 다는 0.1% TFA를 함유)을 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
(R)-3-((S)-2-히드록시-1-(3-(4-메틸옥사졸-5-일)페닐)에틸)-2-이미노-5-이소부틸-5-페닐이미다졸리딘-4-온의 제조: DMF (1 mL) 중 (R)-3-((S)-1-(3-브로모페닐)-2-히드록시에틸)-2-이미노-5-이소부틸-5-페닐이미다졸리딘-4-온 (56 mg, 0.13 mmol), 4-메틸옥사졸-5-카르복실산 (33 mg, 0.26 mmol), 탄산세슘 (63.6 mg, 0.2 mmol), 테트라부틸 염화암모늄 (36 mg, 0.13 mmol) 및 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (0) (6.65 mg, 0.013 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하고, 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 170℃에서 10분 동안 처리하였다. 혼합물에 EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기 층을 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물, 둘 다는 0.1% TFA를 함유)을 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 ((R)-1-((S)-2-히드록시-1-(3-(4-메틸옥사졸-5-일)페닐)에틸)-4-이소부틸-5-옥소-4-페닐이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: THF (0.5 mL) 중 (R)-3-((S)-2-히드록시-1-(3-(4-메틸옥사졸-5-일)페닐)에틸)-2-이미노-5-이소부틸-5-페닐이미다졸리딘-4-온 (20 mg, 0.046 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.02 mL, 0.07 mmol) 및 트리에틸아민 (0.02 mL, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 ((R)-4-이소부틸-1-((S)-2-((이소프로필카르바모일)옥시)-1-(3-(4-메틸옥사졸-5-일)페닐)에틸)-5-옥소-4-페닐이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: DCM (1 mL) 중 tert-부틸 ((R)-1-((S)-2-히드록시-1-(3-(4-메틸옥사졸-5-일)페닐)에틸)-4-이소부틸-5-옥소-4-페닐이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (31 mg, 0.058 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (14 mg, 0.087 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (20 μL, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 이소프로필아민 (0.02 mL, 0.29 mmol)을 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 후속 단계에 정제 없이 직접 사용하였다.
화합물 7의 제조: DCM (0.5 mL) 및 TFA (0.5 mL) 중 tert-부틸 ((R)-4-이소부틸-1-((S)-2-((이소프로필카르바모일)옥시)-1-(3-(4-메틸옥사졸-5-일)페닐)에틸)-5-옥소-4-페닐이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (36 mg, 0.06 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물, 둘 다는 0.1% TFA를 함유)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C29H35N5O4: 518.3 [M+H]+; 실측치: 518.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.90 (s, 1H), 7.65 - 7.29 (m, 8H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 5.68 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 12.0, 8.3 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 12.0, 4.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.07 (dd, J = 10.4, 6.6 Hz, 6H), 0.91 (dd, J = 24.5, 6.6 Hz, 6H).
실시예 8: 화합물 8의 제조
Figure pct00125
화합물 8을 화합물 1에 대한 방식과 유사한 방식으로 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C31H35ClFN5O4: 596.2 [M+H]+; 실측치: 596.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.58 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.90 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.36 (m, 5H), 7.12 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 14.2, 2.6 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 11.1, 9.7 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 11.1, 4.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.20 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 0.95 (s, 9H).
실시예 9: 화합물 9의 제조
Figure pct00126
화합물 9를, (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드를 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 1을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C30H36ClFN6O4: 599.2 [M+H]+; 실측치: 599.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.73 (s, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.14 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 14.3, 2.6 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 9.7, 4.7 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 11.1, 4.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.24 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 0.97 (s, 9H).
실시예 10: 화합물 10의 제조
Figure pct00127
화합물 10을, (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(3-플루오로피리딘-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드를 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 1을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C31H34ClF2N5O4: 614.2 [M+H]+; 실측치: 614.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.47 (dd, J = 3.9, 2.6 Hz, 1H), 7.75 (tt, J = 9.3, 1.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 3H), 7.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.73 - 6.55 (m, 2H), 5.66 (dd, J = 9.8, 4.4 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 11.5, 4.4 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.93 - 2.88 (m, 6H), 2.35 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.00 (s, 9H).
실시예 11: 화합물 11의 제조
Figure pct00128
메틸 5-((S)-1-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-히드록시에틸)-2-클로로벤조에이트의 제조: 메틸 5-((S)-1-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-히드록시에틸)-2-클로로벤조에이트를, 메틸 -5-(1-아미노-2-히드록시에틸)-2-클로로벤조에이트 히드로클로라이드를 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
메틸 5-((S)-1-((R)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-이미노-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-히드록시에틸)-2-클로로벤조에이트의 제조: DCM (15 mL) 중 메틸 5-((S)-1-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-히드록시에틸)-2-클로로벤조에이트 (1.51 g, 2.19 mmol)의 용액에 아이오도트리메틸실란 (0.57 mL, 4.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 트리메틸실릴 보호된 생성물인 메틸 5-((S)-1-((R)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-이미노-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-((트리메틸실릴)옥시)에틸)-2-클로로벤조에이트를 생성하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하고, 정제 동안 트리메틸실릴 기를 제거하여 생성물을 수득하였다.
메틸 5-((S)-1-((R)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-히드록시에틸)-2-클로로벤조에이트의 제조: THF (13 mL) 중 메틸 5-((S)-1-((R)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-이미노-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-히드록시에틸)-2-클로로벤조에이트 (1.0 g, 2.0 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.47 g, 2.0 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.57 mL, 0.01 mol)의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
5-((S)-1-((R)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-히드록시에틸)-2-클로로벤조산의 제조: 디옥산 (2.5 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 메틸 5-((S)-1-((R)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-히드록시에틸)-2-클로로벤조에이트 (320 mg, 0.49 mmol)의 용액에 수산화리튬 용액 (2M, 1.22 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 2M 염화수소 용액을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
tert-부틸 ((R)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-((S)-1-(4-클로로-3-((2,4-디메톡시벤질)카르바모일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: DMF (5.0 mL) 중 5-((S)-1-((R)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-히드록시에틸)-2-클로로벤조산 (330 mg, 0.51 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.9 mL, 5.15 mmol)을 첨가한 다음, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (392 mg, 1.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (0.39 mL, 2.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-((2,4-디메톡시벤질)카르바모일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: 디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 tert-부틸 ((R)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-((S)-1-(4-클로로-3-((2,4-디메톡시벤질)카르바모일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (375 mg, 0.47 mmol), 1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.23 mL, 0.86 mmol), 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (55 mg, 0.05 mmol) 및 탄산칼륨 (197 mg, 1.42 mmol)의 반응 혼합물을 85℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 ((R)-1-((S)-1-(3-카르바모일-4-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: 아세토니트릴 (3 mL) 중 tert-부틸 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-((2,4-디메톡시벤질)카르바모일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (15 mg, 0.18 mmol)의 용액을 H2O (3 mL) 및 세륨 황산암모늄 2수화물 (220 mg, 0.35 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 추가의 세륨 황산암모늄 2수화물 (220 mg, 0.35 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(((디메틸아미노)메틸렌)카르바모일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: THF (1.0 mL) 중 tert-부틸 ((R)-1-((S)-1-(3-카르바모일-4-클로로페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (3 mg, 0.44 mmol)의 용액을 브레데렉 시약 (15 uL, 0.22 mmol)으로 70℃에서 1시간 동안 처리하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 후속 반응에 직접 사용하였다.
tert-부틸 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: 이전 단계로부터 제조된 tert-부틸 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(((디메틸아미노)메틸렌)카르바모일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 용액에 아세트산 (47 mg, 0.79 mmol) 및 히드라진 1수화물 (15.3 mg, 0.49 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH=8로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 묽은 수성 HCl로 세척하고, (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 후속 반응에 직접 사용하였다.
tert-부틸 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: 이전 단계로부터의 잔류물인 tert-부틸 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트를 DCM (1 mL) 중에 용해시켰다. 휘니그 염기 (33 mg, 0.26 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (20 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 시클로프로필아민 (24.7 mg, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (5 mL)으로 희석하고, 희석 수성 HCl 용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 농축 및 잔류물을 후속 반응에 직접 사용하였다.
화합물 11의 제조: DCM (5 mL) 중 이전 단계로부터의 tert-부틸 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC (0.1% TFA를 함유하는 물 중 아세토니트릴에 의해 용리)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C32H33ClF3N9O3: 684.2 [M+H]+; 실측치: 684.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 11.91 (s, 넓음, 1H), 8.32 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.14 (m, 8H), 5.92 - 5.84 (m, 넓음, 1H), 5.51 - 5.41 (m, 넓음, 1H), 5.01 - 4.92 (m, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 넓음, 1H), 2.41 - 2.20 (m, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.61 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 0.42 (d, J = 3.6 Hz, 2H).
실시예 12: 화합물 12의 제조
Figure pct00129
벤질 ((R)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: DMF (4 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (0.33 g, 0.60 mmol), (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드 (0.18 g, 0.60 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.23 g, 1.2 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.52 mL, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 및 EtOAc의 첨가에 의해 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: 디옥산 (2 mL) 및 물 (0.4 mL) 중 벤질 ((R)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (75 mg, 0.1 mmol), 1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (101 mg, 0.42 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (24 mg, 0.02 mmol) 및 탄산칼륨 (144 mg, 1.04 mmol)의 아르곤-폭기 용액을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: 디클로로메탄 (0.50 mL) 중 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (15 mg, 0.02 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (6.4 mg, 0.04 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.017 mL, 0.099 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 시클로프로필아민 (0.011 mL, 0.16 mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
화합물 12의 제조: 디클로로메탄 (0.50 mL) 중 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (15 mg, 0.02 mmol)의 용액에 아이오도트리메틸실란 (0.005 mL, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/(3/1 CH2Cl2/헥산))에 이어서 역상 크로마토그래피 (10-95% MeCN/H2O, 둘 다 0.1% TFA를 함유)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C36H37ClF3N7O3: 708.3 [M+H]+; 실측치: 708.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.62 (dd, J = 22.9, 5.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.88 - 7.59 (m, 4H), 7.58 - 7.30 (m, 5H), 5.87 - 5.59 (m, 1H), 5.14 (dt, J = 29.7, 10.5 Hz, 1H), 4.80 - 4.55 (m, 1H), 2.58 - 2.45 (m, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 2.20 - 2.05 (m, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.74 - 0.60 (m, 2H), 0.57 - 0.39 (m, 2H).
실시예 13: 화합물 13의 제조
Figure pct00130
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(3-클로로피리딘-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드의 제조: (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(3-클로로피리딘-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드를, 3-클로로-2-(트리부틸스탄닐)피리딘을 3-메틸-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(3-클로로피리딘-2-일)페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(3-클로로피리딘-2-일)페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트를, (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(3-클로로피리딘-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드를 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 12에 기재된 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
화합물 13의 제조: 빙수조 중 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(3-클로로피리딘-2-일)페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (6 mg, 0.01 mmol)의 용액에 DCM 중 삼브로민화붕소 (1M, 0.02 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 포화 NaHCO3을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 생성물로 정제하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C35H34Cl2F3N7O3: 728.2 [M+H]+; 실측치: 728.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.71 - 7.10 (m, 8H), 5.66 - 5.39 (m, 1H), 5.07 (t, J = 10.5, 9.4 Hz, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 0H), 2.47 (s, 1H), 2.23 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 0.97 (s, 9H), 0.63 (s, 2H), 0.43 (s, 2H).
실시예 14: 화합물 14의 제조
Figure pct00131
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(피리미딘-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드의 제조: (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(피리미딘-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드를, 2-(트리부틸스탄닐)피리미딘을 3-메틸-2-(트리부틸스탄닐)피리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
화합물 14를, (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(피리미딘-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드를 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(3-클로로피리딘-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 13을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C34H34ClF3N8O3: 695.2 [M+H]+; 실측치: 695.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.74 - 5.59 (m, 1H), 5.16 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.80 - 4.62 (m, 1H), 2.49 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H), 0.75 - 0.61 (m, 2H), 0.46 (s, 2H).
실시예 15: 화합물 15의 제조
Figure pct00132
화합물 15를, (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(4-메톡시피리미딘-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드를 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(3-클로로피리딘-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 13을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C35H37ClF2N8O4: 707.3 [M+H]+; 실측치: 707.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.45 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 6H), 7.42 (t, JHF = 59.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 6.65 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.84 - 5.76 (m, 1H), 5.49 - 5.38 (m, 1H), 4.91 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.35 - 2.11 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.65 - 0.52 (m, 2H), 0.44 - 0.36 (m, 2H).
tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 제조: 디옥산 (16.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(3-브로모-4-클로로페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (0.99 g, 3.0 mol)의 아르곤-퍼징된 용액을 아세트산칼륨 (1.3 g, 13.3 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (200 mg, 0.27 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (1.3 g, 5.1 mmol)을 함유하는 바이알에 아르곤 하에 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수/EtOAc에 부었다. 유기 상을 수집하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(4-메톡시피리미딘-2-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 제조: 디옥산 (2.0 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.15 mmol), 2-클로로-4-메톡시피리미딘 (70 mg, 0.048 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (35 mg, 0.003 mmol) 및 탄산칼륨 (100 mg, 0.072 mmol)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 및 염수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(4-메톡시피리미딘-2-일)페닐)에탄-1-올의 제조: tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(4-메톡시피리미딘-2-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (123 mg, 0.029 mmol)를 디옥산 중 HCl (4.0 M, 2.0 mL)로 실온에서 5분 동안 처리하였다. 이어서, H2O (2.0 mL)를 첨가하였다. 10분 후, 추가의 H2O를 첨가하고, 혼합물을 동결건조하고, 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 16: 화합물 16의 제조
Figure pct00133
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)에탄-1-올의 제조: (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)에탄-1-올을, 2-아이오도-1H-이미다졸을 2-클로로-4-메톡시피리미딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 15의 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(4-메톡시피리미딘-2-일)페닐)에탄-1-올을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
화합물 16을, (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)에탄-1-올을 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(4-메톡시피리미딘-2-일)페닐)에탄-1-올 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 15를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C33H35ClF2N8O3: 665.3 [M+H]+; 실측치: 665.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.30 (s, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 2H), 7.64 - 7.40 (m, 9H), 7.38 (t, JHF = 59.9 Hz, 1H), 5.94 - 5.86 (m, 1H), 5.65 - 5.52 (m, 1H), 4.99 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 2.31 - 2.15 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.64 - 0.54 (m, 2H), 0.43 - 0.34 (m, 2H).
실시예 17: 화합물 17의 제조
Figure pct00134
화합물 17의 제조: 수성 HCl (1M, 1.0 mL) 및 디옥산 (0.1 mL) 중 (S)-2-(4-클로로-3-(4-메톡시피리미딘-2-일)페닐)-2-((R)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-이미노-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸 시클로프로필카르바메이트 TFA 염 (10 mg, 0.012 mmol)의 현탁액을 110℃에서 40분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (0.5 mL) 및 아세토니트릴 (1.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 역상 HPLC (아세토니트릴/물, 0.1% TFA를 함유)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C34H35ClF2N8O4: 693.3 [M+H]+; 실측치: 693.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.32 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.19 (m, 9H), 6.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.87 - 5.77 (m, 1H), 5.49 - 5.39 (m, 1H), 4.88 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.35 - 2.12 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.64 - 0.54 (m, 2H), 0.45 - 0.35 (m, 2H).
실시예 18: 화합물 18의 제조
Figure pct00135
화합물 18을, (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)에탄-1-올을 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 12를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C33H36ClF2N9O3: 680.3 [M+H]+; 실측치: 680.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.48 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 11.8, 8.5 Hz, 3H), 7.52 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.61 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.68 - 5.57 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 11.5, 9.4 Hz, 1H), 4.90 - 4.60 (m, 1H), 2.50 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.67 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.46 (q, J = 3.8 Hz, 2H).
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)에탄-1-올의 제조: (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)에탄-1-올을, 5-브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸을 2-클로로-4-메톡시피리미딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 15에 기재된 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(4-메톡시피리미딘-2-일)페닐)에탄-1-올을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
실시예 19: 화합물 19의 제조
Figure pct00136
벤질 ((R)-1-((S)-1-(3-카르바모일-4-클로로페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: 벤질 ((R)-1-((S)-1-(3-카르바모일-4-클로로페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트를, (S)-2-아미노-2-(3-카르바모일-4-클로로페닐)에틸 시클로프로필카르바메이트를 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 12에 기재된 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트를 제조하는 절차에 따라 제조하였다 .
(S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 시클로프로필카르바메이트의 제조: (S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 시클로프로필카르바메이트를, 벤질 ((R)-1-((S)-1-(3-카르바모일-4-클로로페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트를 사용하여 출발하여 실시예 11에 기재된 tert-부틸 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
화합물 19의 제조: DCM (5 mL) 중 벤질 ((R)-1-((S)-1-(3-카르바모일-4-클로로페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (88 mg, 0.11 mmol)에 DCM 중 삼브로민화붕소의 용액 (1M, 1.0 mL)을 0℃에서 적가하고, 5분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 메탄올의 첨가에 의해 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물, 둘 다 0.1% TFA를 함유)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C32H34ClF2N9O3: 666.2 [M+H]+; 실측치: 666.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.30 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79 - 7.20 (m, 9H), 5.82 - 5.73 (m, 1H), 5.49 - 5.39 (m, 1H), 4.92 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.35 - 2.13 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.64 - 0.51 (m, 2H), 0.43 - 0.31 (m, 2H).
실시예 20: 화합물 20의 제조
Figure pct00137
벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: DMF (0.6 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-2-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (36 mg, 0.063 mmol) 및 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드 (18 mg, 0.063 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.055 mL, 0.32 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (24 mg, 0.13 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액 및 EtOAc를 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% LiCl에 이어서 염수로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: 1-이소시아네이토-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판을 하기의 절차로 제조하였다: 1-트리플루오로메틸시클로프로판-1-카르복실산 (0.45 g, 2.89 mmol), 톨루엔 (4.6 mL), 디페닐 포스포릴 아지드 (0.84 g, 3.04 mmol) 및 트리에틸아민 (0.32 g, 3.82 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. 디클로로메탄 (0.2 mL) 중 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (9 mg, 0.01 mmol)의 용액에 톨루엔 중 1-이소시아네이토-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판의 용액 (0.65M, 0.19 mL) 및 티타늄 (IV) tert-부톡시드 (0.02 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 직접 실리카 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
화합물 20의 제조: 디클로로메탄 (0.2 mL) 중 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (10 mg, 0.01 mmol)에 0℃에서 DCM 중 삼브로민화붕소의 용액 (1M, 0.03 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 60분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/(3:1 CH2Cl2/헥산))에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C36H35ClF5N7O3: 744.2 [M+H]+; 실측치: 744.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.48 - 8.38 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.70 - 7.43 (m, 5H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H), 5.15 - 5.02 (m, 1H), 4.63 (dd, J = 11.1, 5.5 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.31 - 1.20 (m, 2H), 1.05 (s, 2H), 0.95 (s, 9H).
실시예 21: 화합물 21의 제조
Figure pct00138
메틸 5-((S)-1-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-2-클로로벤조에이트의 제조: DCM (40 mL) 중 메틸 5-((S)-1-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-히드록시에틸)-2-클로로벤조에이트 (1.39 g, 2.02 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (490 mg, 3.03 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.88 mL, 5.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 시클로프로필아민 (0.7 mL, 10 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
메틸 5-((S)-1-((R)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-이미노-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-2-클로로벤조에이트의 제조: DCM (10 mL) 중 메틸 5-((S)-1-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-2-클로로벤조에이트 (968 mg, 1.25 mmol)의 용액에 아이오도트리메틸실란 (0.36 mL, 2.51 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
메틸 5-((S)-1-((R)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-2-클로로벤조에이트의 제조: THF (13 mL) 중 메틸 5-((S)-1-((R)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-이미노-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-2-클로로벤조에이트 (924 mg, 1.45 mmol)의 교반 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.52 ml, 14.5 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (949 mg, 4.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 ((R)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-((S)-1-(3-카르바모일-4-클로로페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: tert-부틸 ((R)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-((S)-1-(3-카르바모일-4-클로로페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트를, 메틸 5-((S)-1-((R)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-2-클로로벤조에이트를 사용하여 출발하여 실시예 19에 기재된 tert-부틸 (S)-(1-(3-카르바모일-4-클로로페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)카르바메이트를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
(S)-2-((R)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 시클로프로필카르바메이트의 제조: (S)-2-((R)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 시클로프로필카르바메이트를, tert-부틸 ((R)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-((S)-1-(3-카르바모일-4-클로로페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트를 사용하여 출발하여 실시예 18에 기재된 (S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 시클로프로필카르바메이트를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
(S)-2-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-4-(2-플루오로-4-(피라진-2-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 시클로프로필카르바메이트의 제조: 디옥산 (0.8 mL) 중 (S)-2-((R)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 시클로프로필카르바메이트의 용액에 2-트리부틸스탄닐피라진 (38 μL, 0.12 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (4.64 mg, 0.004 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (0.76 mg, 0.004 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기하고, 100℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 수성 KF 용액에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC (아세토니트릴/H2O, 둘 다는 0.1% TFA를 함유)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이어서, 화합물 21을, (S)-2-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-4-(2-플루오로-4-(피라진-2-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 시클로프로필카르바메이트를 사용하여 출발하여 화합물 8을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C32H34ClFN9O3: 646.2 [M+H]+; 실측치:646.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 9.18 - 9.09 (m, 1H), 8.75 - 8.66 (m, 1H), 8.59 (d, J=2.5, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.98 - 7.78 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.65 - 7.40 (m, 3H), 5.78 - 5.54 (m, 1H), 5.16 (t, J=10.3, 1H), 4.78 - 4.65 (m, 1H), 2.49 (dt, J=7.1, 3.4, 1H), 2.39 (d, J=6.5, 2H), 1.05 (s, 9H), 0.72 - 0.60 (m, 2H), 0.54 - 0.39 (m, 2H).
실시예 22: 화합물 22 및 화합물 23의 제조
Figure pct00139
화합물 22 및 화합물 23의 제조: DCM (1.5 mL) 중 화합물 16, TFA 염 (5 mg, 0.0064 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (20 μL, 0.0064 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물에 실온에서 교반된 DCM 중 트리플루오로아세트산 무수물 용액 (0.14 M, 175 μL, 0.016 mmol)을 첨가하고, (S)-2-(4-클로로-3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-2-((R)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로아세틸)이미노)이미다졸리딘-1-일)에틸 시클로프로필카르바메이트를 형성시켰다. 이 용액에 DCM 중 팔라우'클로르 용액 (0.095 M, 100 μL, 0.0095 mmol)으로 연화처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 추가량의 팔라우'클로르 용액 (35 μL, 0.003 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하고, (S)-2-(4-클로로-3-(4-클로로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-2-((R)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로아세틸)이미노)이미다졸리딘-1-일)에틸 시클로프로필카르바메이트 및 (S)-2-(4-클로로-3-(4,5-디클로로-1H-이미다졸-2-일)페닐)-2-((R)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로아세틸)이미노)이미다졸리딘-1-일)에틸 시클로프로필카르바메이트의 혼합물이 형성되었다. 혼합물에 시클로프로필아민 (20 μL, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 휘니그 염기 (20 μL, 0.11 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 MeOH (500 μL)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/H2O, 둘 다는 0.1% TFA를 함유)에 의해 정제하여 화합물 22 및 화합물 23을 수득하였다.
화합물 22의 경우:
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C33H34Cl2F2N8O3: 699.2 [M+H]+; 실측치: 699.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.29 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (t, JHF = 60.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.85 - 5.67 (m, 1H), 5.52 - 5.36 (m, 1H), 4.93 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.66-4.58 (m, 1H), 2.33 - 2.13 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.65 - 0.52 (m, 2H), 0.43 - 0.34 (m, 2H).
화합물 23의 경우:
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C33H33Cl3F2N8O3: 733.2 [M+H]+; 실측치: 733.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.29 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (t, JHF = 60.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.85 - 5.77 (m, 1H), 5.51 - 5.37 (m, 1H), 4.92 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 2.33 - 2.11 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.66 - 0.53 (m, 2H), 0.44 - 0.33 (m, 3H).
실시예 23: 화합물 24의 제조
Figure pct00140
(S)-2-(4-클로로-3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-2-((R)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로아세틸)이미노)이미다졸리딘-1-일)에틸 시클로프로필카르바메이트의 제조: (S)-2-(4-클로로-3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-2-((R)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로아세틸)이미노)이미다졸리딘-1-일)에틸 시클로프로필카르바메이트를, (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1H-피라졸-3-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드를 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 20에 기재된 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
화합물 24를, 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1H-피라졸-3-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트를 사용하여 출발하여 화합물 20을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C33H35ClF2N8O3: 655.3 [M+H]+; 실측치: 655.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.30 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 7H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (t, JHF = 60.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.80 - 5.71 (m, 1H), 5.50 - 5.36 (m, 1H), 4.92 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 2.36 - 2.10 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.64 - 0.47 (m, 2H), 0.43 - 0.29 (m, 2H).
tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(1H-피라졸-3-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 제조: 디옥산 (2.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(3-브로모-4-클로로페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (0.19 g, 0.47 mmol), 피라졸-3-보론산 (0.27 g, 2.0 mmol), PdCl2(dppf) (0.02 g, 0.023 mmol) 및 탄산칼륨 (330 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1H-피라졸-3-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드의 제조: (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1H-피라졸-3-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드를, tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(1H-피라졸-3-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 사용하여 출발하여 실시예 18에 기재된 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)에탄-1-올을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
실시예 24: 화합물 25의 제조
Figure pct00141
화합물 25를, (S)-2-아미노-2-(3-카르바모일-4-클로로페닐)에틸 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트를 (S)-2-아미노-2-(3-카르바모일-4-클로로페닐)에틸시클로프로필카르바메이트 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 19를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C33H33ClF5N9O3: 734.2 [M+H]+; 실측치: 734.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.74 - 7.23 (m, 7H), 5.46 (s, 1H), 5.05 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 11.2, 5.9 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 21.8 Hz, 2H), 1.03 (s, 2H), 0.95 (s, 9H).
(S)-2-아미노-2-(3-카르바모일-4-클로로페닐)에틸 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트의 제조: (S)-2-아미노-2-(3-카르바모일-4-클로로페닐)에틸 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트를, 메틸 (S)-5-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-2-클로로벤조에이트를 1-이소시아네이토-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판 및 티타늄 (IV) tert-부톡시드를 사용하여 제조하는 것을 제외하고는 실시예 19에 기재된 (S)-2-아미노-2-(3-카르바모일-4-클로로페닐)에틸시클로프로필카르바메이트를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
실시예 25: 화합물 26의 제조
Figure pct00142
화합물 26을, 이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트를, 이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-2-(4-브로모페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트를 사용하여 출발하여 화합물 25를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C29H30Cl2F3N7O3: 652.2 [M+H]+; 실측치: 652.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.38 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 7.38 - 7.27 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.60 - 5.32 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 11.1, 8.9 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 11.1, 5.6 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 1.04 (s, 2H), 0.93 (s, 9H).
실시예 26: 화합물 27의 제조
Figure pct00143
화합물 27을, (S)-2-(3-카르바모일-4-클로로페닐)-2-((R)-2-이미노-4-네오펜틸-5-옥소-4-(4-(피라진-2-일)페닐)이미다졸리딘-1-일)에틸 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트를 사용하여 출발하여 화합물 21을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C33H33ClF3N9O3: 696.2 [M+H]+; 실측치: 696.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.10 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.70 (dq, J = 4.4, 2.9, 2.2 Hz, 1H), 8.56 (dq, J = 4.2, 2.6, 1.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 - 7.97 (m, 3H), 7.70 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 1H), 5.63 (ddd, J = 21.0, 9.6, 4.8 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.77 - 4.54 (m, 1H), 2.49 (dd, J = 14.8, 5.2 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.37 - 0.86 (m, 13H).
실시예 27: 화합물 28의 제조
Figure pct00144
화합물 28을, 메틸 5-((S)-1-((R,E)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-4-네오펜틸-5-옥소-4-(4-(피라진-2-일)페닐)이미다졸리딘-1-일)-2-히드록시에틸)-2-클로로벤조에이트를 사용하여 출발하여 실시예 12에 기재된 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트를 제조하는 절차에 따라 제조한 메틸 5-((S)-1-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-4-네오펜틸-5-옥소-4-(4-(피라진-2-일)페닐)이미다졸리딘-1-일)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-2-클로로벤조에이트를 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 27을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C32H34ClN9O3: 628.2 [M+H]+; 실측치: 628.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.23 - 8.99 (m, 1H), 8.70 (dt, J = 3.0, 1.5 Hz, 1H), 8.57 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 - 7.98 (m, 2H), 7.68 - 7.24 (m, 5H), 5.63 (s, 1H), 5.25 - 5.01 (m, 1H), 4.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 1.7 Hz, 9H), 0.55 (d, J = 82.4 Hz, 4H).
실시예 28: 화합물 29 및 화합물 30의 제조
Figure pct00145
(S)-2-(4-클로로-3-(1-(N,N-디메틸술파모일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-((R)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-이미노-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸 시클로프로필카르바메이트의 제조: (S)-2-(4-클로로-3-(1-(N,N-디메틸술파모일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-((R)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-이미노-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸 시클로프로필카르바메이트를, (S)-4-(5-(1-아미노-2-히드록시에틸)-2-클로로페닐)-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-술폰아미드를 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1H-피라졸-3-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 24를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
화합물 29 및 화합물 30의 제조: 수성 HCl 용액 (1M, 0.5 mL) 중 (S)-2-(4-클로로-3-(1-(N,N-디메틸술파모일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-((R)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-이미노-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸 시클로프로필카르바메이트 (6.5 mg, 0.008 mmol) 및 디옥산 중 HCl 용액 (4M, 0.5 mL)의 혼합물에 진한 수성 HCl 용액 (0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물에 진한 수성 HCl 용액 (0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 90℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 역상 HPLC (아세토니트릴/물, 0.1% TFA를 함유)에 의해 정제하여 생성물 화합물 29 및 화합물 30을 수득하였다.
화합물 29의 경우:
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C30H31ClF2N8O3: 625.3 [M+H]+; 실측치: 625.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.46 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.21 (m, 8H), 5.54 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 넓음, 2H), 5.00 (dd, J = 11.5, 9.7 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 2.34 - 2.11 (m, 2H), 0.93 (s, 9H).
화합물 30의 경우:
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C33H35ClF2N8O3: 665.3 [M+H]+; 실측치: 665.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61 - 7.20 (m, 8H), 5.93 - 5.85 (m, 1H), 5.61 - 5.50 (m, 1H), 5.01 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.66 - 4.50 (m, 1H), 2.32 - 2.13 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.64 - 0.53 (m, 2H), 0.43 - 0.35 (m, 2H).
실시예 29: 화합물 31의 제조
Figure pct00146
화합물 31을, (S)-2-아미노-2-(3-카르바모일-4-클로로페닐)에틸 (1-메틸시클로프로필)카르바메이트를 (S)-2-아미노-2-(3-카르바모일-4-클로로페닐)에틸 (1-트리플루오로메틸시클로프로필)카르바메이트 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 25를 제조하는 절차에 따라 제조하였다. 또한 (S)-2-아미노-2-(3-카르바모일-4-클로로페닐)에틸 (1-메틸시클로프로필)카르바메이트를 1-트리플루오로메틸시클로프로필 카르복실산 대신에 1-메틸시클로프로필 카르복실산을 사용하여 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C33H36ClF2N9O3: 680.3 [M+H]+; 실측치: 680.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.41 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68 - 7.22 (m, 8H), 5.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 11.4, 5.3 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.60 (d, J = 45.0 Hz, 4H).
실시예 30: 화합물 32의 제조
Figure pct00147
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-브로모페닐)-5,5,5-트리플루오로-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-브로모페닐)-5,5,5-트리플루오로-4,4-디메틸펜타노에이트를 (3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)브로민화마그네슘을 네오-펜틸마그네슘 브로마이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-브로모페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
이어서, 화합물 32를, 2-아미노-2-(3-카르바모일-4-클로로페닐)에틸 (1-메틸시클로프로필)카르바메이트를 2-아미노-2-(3-카르바모일-4-클로로페닐)에틸 시클로프로필카르바메이트 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 19를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C33H33ClF5N9O3: 734.3 [M+H]+; 실측치: 734.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.39 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 5H), 7.43 - 7.23 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 5.01 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 11.2, 5.4 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.64 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 0.54 (d, J = 5.4 Hz, 2H).
실시예 31: 화합물 33의 제조
Figure pct00148
화합물 33을, 1-메틸시클로프로필 카르복실산을 1-트리플루오로메틸시클로프로필 카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 27을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C33H37ClN9O3: 642.2 [M+H]+; 실측치: 642.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 9.09 (t, J=1.1, 1H), 8.76 - 8.63 (m, 1H), 8.61 - 8.50 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.4, 2H), 7.58 (d, J=8.4, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 5.62 (dd, J=9.5, 4.9, 1H), 5.13 - 4.99 (m, 1H), 4.68 (dd, J=11.4, 4.9, 1H), 2.50 (d, J=15.1, 1H), 2.18 (d, J=15.1, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.78 - 0.62 (m, 2H), 0.65 - 0.50 (m, 2H).
실시예 32: 화합물 34 및 화합물 35의 제조
Figure pct00149
화합물 34 및 화합물 35를, (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 시클로프로필카르바메이트 및 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)에틸 시클로프로필카르바메이트의 혼합물을 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1H-피라졸-3-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 24를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
화합물 34의 경우:
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C33H39ClF4N9O3: 716.2 [M+H]+; 실측치: 716.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.67 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 - 7.21 (m, 9H), 5.79 - 5.72 (m, 1H), 5.51 - 5.40 (m, 1H), 4.93 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.35 - 2.11 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.64 - 0.50 (m, 2H), 0.43 - 0.32 (m, 3H).
화합물 35의 경우:
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C33H39ClF4N9O3: 716.2 [M+H]+; 실측치: 716.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.71 - 7.19 (m, 12H), 5.86 - 5.74 (m, 1H), 5.60 - 5.49 (m, 1H), 4.94 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 0.92 (s, 4.5H), 0.89 (s, 4.5H), 0.63 - 0.52 (m, 2H), 0.45 - 0.33 (m, 2H).
(S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 시클로프로필카르바메이트의 제조: (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 시클로프로필카르바메이트를, (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(3-카르바모일-4-클로로페닐)에틸 시클로프로필카르바메이트를 사용하여 출발하여 제조하였다. 트리아졸 고리를 화합물 11의 제조에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 구성하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 시클로프로필카르바메이트 및 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)에틸 시클로프로필카르바메이트의 혼합물의 제조: DMF (4 mL) 중 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 시클로프로필카르바메이트 (106 mg, 0.24 mmol)에 THF 중 디플루오로메틸아이오다이드의 용액 (10% v/v, 2.0 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물에 Cs2CO3 (400 mg, 1.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 유기 상을 수집하고, H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 시클로프로필카르바메이트 및 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)에틸 시클로프로필카르바메이트의 혼합물의 제조: 이전 단계로부터 수득된 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 시클로프로필카르바메이트 및 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)에틸시클로프로필카르바메이트의 혼합물을 순수한 TFA (2 mL)로 실온에서 5분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM 및 H2O로 처리한 다음, 50% w/v 수성 KOH를 첨가하여 수성 상 pH 13을 수득하였다. 혼합물을 DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 완전히 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 33: 화합물 36의 제조
Figure pct00150
화합물 36을, (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐)에탄-1-올을 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1H-피라졸-3-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 34를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C34H35ClF4N8O3: 715.3 [M+H]+; 실측치: 715.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.29 (s, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 3H), 7.62 - 7.14 (m, 9H), 5.79 - 5.70 (m, 1H), 5.52 - 5.39 (m, 1H), 4.94 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 1H), 2.36 - 2.14 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.65 - 0.51 (m, 2H), 0.43 - 0.31 (m, 2H).
(S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐)에탄-1-올의 제조: (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-4-일)페닐)에탄-1-올을, 1-(디플루오로메틸)-4-아이오도-1H-이미다졸을 2-클로로-4-메톡시피리미딘 대신에 사용하고, TFA를 디옥산 중 4.0 M HCl 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 15에 기재된 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(4-메톡시피리미딘-2-일)페닐)에탄-1-올을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
실시예 34: 화합물 37의 제조
Figure pct00151
화합물 37을, (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-5-일)페닐)에탄-1-올 (방법 VI)을 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1H-피라졸-3-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 24를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C34H35ClF4N8O3: 715.3 [M+H]+; 실측치: 715.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.38 - 8.01 (m, 3H), 7.63 - 6.83 (m, 10H), 5.83 - 5.76 (m, 1H), 5.46 - 5.36 (m, 1H), 4.91 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 2.35 - 2.11 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.64 - 0.54 (m, 2H), 0.43 - 0.35 (m, 2H).
실시예 35: 화합물 38의 제조
Figure pct00152
(S)-2-((R)-4-(4-브로모페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(3-카르바모일-4-클로로페닐)에틸 시클로프로필카르바메이트의 제조: DCM (2 mL) 중 (S)-2-((R)-4-(4-브로모페닐)-2-이미노-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(3-카르바모일-4-클로로페닐)에틸 시클로프로필카르바메이트 (128 mg, 0.212 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.25 mL, 1.79 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (92 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
(S)-2-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(3-카르바모일-4-클로로페닐)에틸 시클로프로필카르바메이트의 제조: 디옥산 (2 mL) 및 물 (0.4 mL) 중 (S)-2-((R)-4-(4-브로모페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(3-카르바모일-4-클로로페닐)에틸 시클로프로필카르바메이트 (144 mg, 0.2 mmol), 1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.11 mL, 0.41 mmol), Pd(PPh3)4 (24 mg, 0.02 mmol) 및 탄산칼륨 (141 mg, 1.02 mmol)의 아르곤-퍼징된 혼합물을 85℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)로 정제하여 생성물을 수득하였다.
이어서, 화합물 38을 시클로프로필히드라진 HCl을 히드라진 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 27을 게조하는 하기 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C35H38ClF2N9O3: 706.3 [M+H]+; 실측치: 706.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.47 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 4H), 7.52 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.71 - 5.58 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 11.5, 9.5 Hz, 1H), 4.79 - 4.63 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 2.49 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.83 - 0.56 (m, 6H), 0.46 (t, J = 3.5 Hz, 2H).
실시예 36: 화합물 39의 제조
Figure pct00153
tert-부틸 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(2-포르밀히드라진-1-카르보닐)페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: 건조 DMF (2 mL) 중 5-((S)-1-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-2-클로로벤조산 (60 mg, 0.07 mmol) 및 포름산 히드라지드 (7.9 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (34 μL, 0.2 mmol)을 첨가하고, 실온에서 몇 분 동안 교반하였다. 혼합물에 HATU (50 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 5% 염화리튬 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: 건조 톨루엔 (1.5 mL) 중 tert-부틸 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(2-포르밀히드라진 -1-카르보닐)페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (30 mg, 0.04 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (19 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
화합물 39의 제조: DCM (0.5 mL) 중 tert-부틸 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (17 mg, 0.02 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC (아세토니트릴/물, 둘 다는 0.1% TFA를 함유)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C32H33ClF2N8O3S: 683.2 [M+H]+; 실측치: 683.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.40 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.51 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 5.65 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 11.5, 9.5 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 2.49 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.66 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.45 (d, J = 3.4 Hz, 2H).
실시예 37: 화합물 40의 제조
Figure pct00154
tert-부틸 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-((1-(디메틸아미노)에틸리덴)카르바모일)페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: tert-부틸 ((R)-1-((S)-1-(3-카르바모일-4-클로로페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (50 mg, 0.07 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸아세탈 (1.5 mL, 10.26 mmol)의 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
tert-부틸 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: THF (2 mL) 중 tert-부틸 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-((1-(디메틸아미노)에틸리덴)카르바모일)페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (52 mg, 0.06 mmol)의 조 혼합물에 아세트산 (200 uL) 및 히드라진 1수화물 (200 μL, 4.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
화합물 40의 제조: DCM (0.5 mL) 중 tert-부틸 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 용액을 TFA (0.5 mL)에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC (아세토니트릴/H2O, 둘 다는 0.1% TFA를 함유)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C33H36ClF2N9O3: 680.3 [M+H]+, 실측치 680.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.45 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.51 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 4H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.70 - 5.54 (m, 1H), 5.09 (dd, J = 11.5, 9.6 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.14 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.65 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.50 - 0.31 (m, 2H).
실시예 38: 화합물 41의 제조
Figure pct00155
화합물 41을, (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)에탄-1-올 (방법 VI)을 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 12를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C33H36ClF2N9O3: 680.3 [M+H]+, 실측치 680.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.42 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.67 - 5.50 (m, 1H), 5.08 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 11.7, 5.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.48 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.74 - 0.57 (m, 2H), 0.45 (p, J = 4.2 Hz, 2H).
실시예 39: 화합물 42의 제조
Figure pct00156
화합물 42의 제조: DCM (5 mL) 중 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (12 mg, 0.016 mmol)에 DCM 중 삼브로민화붕소의 용액 (1M, 200 μL)을 0℃에서 천천히 첨가하고, 동일한 온도에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물, 둘 다는 0.1% TFA를 함유)에 의해 정제하여 생성물 (3.4 mg, 30%)을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C28H29ClF2N8O2: 583.2 [M+H]+, 실측치 583.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.32 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.19 (m, 7H), 5.44 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 12.5, 5.8 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 12.5, 2.9 Hz, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 0.84 (s, 9H).
실시예 40: 화합물 43의 제조
Figure pct00157
화합물 43을, (S)-2-아미노-2-(3-카르바모일-4-클로로페닐)에틸 (1-메틸시클로프로필)카르바메이트를 (S)-2-아미노-2-(3-카르바모일-4-클로로페닐)에틸시클로프로필카르바메이트 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 38을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C36H40ClF2N9O3: 720.3 [M+H]+, 실측치 720.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.32 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 - 7.17 (m, 8H), 6.03 - 5.93 (m, 1H), 5.41 (dd, J = 9.7, 4.4 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 3.21 (app. tt, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 2.34 - 2.11 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.82 - 0.46 (m, 8H).
실시예 41: 화합물 44의 제조
Figure pct00158
화합물 44를, 시클로프로판카르보히드라지드를 포름산 히드라지드 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 39를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): 계산치 C35H37ClF2N8O3S: 723.2 [M+H]+, 실측치 723.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.42 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.8, 5.6 Hz, 3H), 7.51 (t, J = 59.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 5.62 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 11.5, 9.5 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 11.2, 5.1 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 2.33 (ddd, J = 13.2, 8.6, 4.9 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.25 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 2H), 1.11 - 0.94 (m, 11H), 0.67 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.45 (p, J = 4.0 Hz, 2H).
실시예 42: 화합물 45의 제조
Figure pct00159
5-((S)-1-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)카르바모일)옥시)에틸)-2-클로로벤조산의 제조: 5-((S)-1-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)카르바모일)옥시)에틸)-2-클로로벤조산을, 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판산을 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 26에 기재된 5-((S)-1-((R)-2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-4-네오펜틸-5-옥소-4-(4-(피라진-2-일)페닐)이미다졸리딘-1-일)-2-(((1-메틸시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-2-클로로벤조산을 제조하는 절차에 따라 제조하였다. 이어서, 화합물 45를 화합물 21에 대한 방식과 유사한 방식으로 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C33H35ClF5N9O3: 736.2 (M+H+); 실측치: 736.3 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 - 7.25 (m, 8H), 5.44-5.46 (m, 1H), 5.01 (dd, J = 11.1, 8.7 Hz, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 1H), 2.28 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.56 - 1.30 (m, 6H), 0.95 (s, 9H).
실시예 43: 화합물 46의 제조
Figure pct00160
화합물 46의 제조: DCM (5 mL) 중 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (59 mg, 0.078 mmol)에 DCM 중 삼브로민화붕소의 용액 (1M, 250 μL)을 0℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 3분 동안 교반하였다. DCM 중 추가의 삼브로민화붕소 (1M, 350 μL)를 첨가하고, 추가로 3분 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올을 첨가하여 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물, 둘 다는 0.1% TFA를 함유)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C31H33ClF2N8O2: 623.2 (M+H+); 실측치: 623.3 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.33 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 - 7.21 (m, 8H), 5.39 (dd, J = 6.1, 3.1 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 12.3, 3.2 Hz, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 2.28 - 2.10 (m, 2H), 0.99 - 0.71 (m, 13H).
실시예 44: 화합물 47의 제조
Figure pct00161
벤질 ((R)-4-(4-브로모페닐)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: DMF (2.0 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-2-(4-브로모페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (0.2 g, 0.37 mmol)의 용액에 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드 (0.15 g, 0.52 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 0.63 mol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.11 g, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 3일에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-70% EtOAc/헥산에 의해 용리)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: 벤질 ((R)-4-(4-브로모페닐)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (70 mg, 0.1 mmol), 1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (32 mg, 0.13 mmol), Pd(PPh3)4 (11.7 mg, 0.01 mmol) 및 K2CO3 (28 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 95℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산을 사용하여 용리)에 의해 정제하여 생성물 (60 mg, 81%)을 수득하였다.
벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)-2-(((1-메틸시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (60 mg, 0.08 mmol), 톨루엔 중 1-이소시아네이토-1-메틸시클로프로판 (0.65M, 1.27 mL) 및 MoO2Cl2(DMF)2 (57 mg, 0.16 mmol)의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
화합물 47의 제조: DCM (1.0 mL) 중 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)-2-(((1-메틸시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (68 mg, 0.082 mmol)의 용액에 0℃에서 DCM 중 삼브로민화붕소 용액 (1M, 0.41 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물, 둘 다는 0.1% TFA를 함유)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C33H38ClF2N7O3: 690.2 (M+H+); 실측치: 690.2 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.52 - 8.42 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.31 (m, 8H), 7.16 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 2H), 5.63 (dd, J = 9.8, 4.8 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 11.4, 9.8 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 11.4, 4.8 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.32 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.77 - 0.64 (m, 2H), 0.59 (t, J = 3.3 Hz, 2H).
실시예 45: 화합물 48의 제조
Figure pct00162
tert-부틸 ((R)-1-((S)-1-(3-카르바모티오일-4-클로로페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: 톨루엔 (1.5 mL) 중 tert-부틸 ((R)-1-((S)-1-(3-카르바모일-4-클로로페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (88.7 mg, 0.12 mmol) 및 라웨슨 시약 (72.5 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(((디메틸아미노)메틸렌)카르바모티오일)페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (1 mL, 7.53 mmol) 중 tert-부틸 ((R)-1-((S)-1-(3-카르바모티오일-4-클로로페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (52.8 mg, 0.07 mmol)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제 없이 직접 사용하였다.
tert-부틸 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: EtOH (0.5 mL) 중 조 tert-부틸 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(((E)-(디메틸아미노)메틸렌)카르바모티오일)페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (56.6 mg, 0.07 mmol)의 용액에 피리딘 (34 μl, 0.42 mmol)을 첨가한 다음, EtOH (0.5 mL) 중 히드록실아민-o-술폰산 (23.6 mg, 0.21 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
화합물 48의 제조: DCM (0.5 mL) 및 TFA (0.5 mL) 중 tert-부틸 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1,2,4-티아디아졸-5-일)페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (27.1 mg, 0.03 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/H2O, 둘 다는 0.1% TFA를 함유)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C32H33ClF2N8O3S: 683.2 (M+H+); 실측치: 683.4 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.69 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.49 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.68 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.66 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 0.44 (d, J = 4.0 Hz, 2H).
실시예 46: 화합물 49의 제조
Figure pct00163
화합물 49를, (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드, 3,3-디플루오로아제티딘 및 삼브로민화붕소를 각각 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드, 시클로프로필아민 및 아이오도트리메틸실란 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 12를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C37H38ClF2N7O3: 702.2 (M+H+); 실측치: 702.3 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.57 (dt, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.30 (m, 8H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 9.9, 4.5 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.89-4.90 (m, 1H), 4.28 (t, J = 11.9 Hz, 4H), 3.72 (tt, J = 7.4, 3.6 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.19 - 1.12 (m, 2H), 1.12 - 1.05 (m, 2H), 1.00 (s, 9H).
실시예 47: 화합물 50의 제조
Figure pct00164
화합물 50을 화합물 39를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C33H35ClF2N8O3S: 697.2 (M+H+); 실측치: 697.4 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.39 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 7.51 (t, J = 59.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 5.64 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H), 5.11 - 4.98 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 11.4, 5.1 Hz, 1H), 2.49 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.68 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 0.59 (t, J = 3.3 Hz, 2H).
달리 언급되지 않는 한, 하기 화합물을 상기 개시된 방식과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
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Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
실시예 48: 화합물 165의 제조
Figure pct00219
(S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(1-(2,4-디메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)에틸 3,3-디플루오로아제티딘-1-카르복실레이트의 제조: (S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(1-(2,4-디메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)에틸 3,3-디플루오로아제티딘-1-카르복실레이트를, (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-(2,4-디메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)에탄-1-올을 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드 대신에 사용하고, 3,3-디플루오로아제티딘을 시클로프로필아민 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 12에 기재된 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(3-메틸피리딘-2-일)페닐)-2-((시클로프로필카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-플루오로페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
(S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 3,3-디플루오로아제티딘-1-카르복실레이트의 제조: 물 (5 mL) 및 아세토니트릴 (5 mL) 중 (S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(1-(2,4-디메톡시벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)에틸 3,3-디플루오로아제티딘-1-카르복실레이트 (129 mg, 0.13 mmol) 및 암모늄 세륨(IV) 술페이트 2수화물 (1650 mg, 2.62 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
화합물 165의 제조: DCM (0.5 mL) 및 TFA (1 mL) 중 (S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 3,3-디플루오로아제티딘-1-카르복실레이트의 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물, 둘 다는 0.1% TFA를 함유)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
실시예 49: 화합물 166의 제조
Figure pct00220
벤질 ((R)-1-((S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-클로로-3-시아노페닐)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: DCM (3.0 mL) 중 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-시아노페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (110 mg, 0.16 mmol)의 용액에 이미다졸 (33 mg, 0.49 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (49 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
벤질 ((R)-1-((S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-클로로-3-(1H-테트라졸-5-일)페닐)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: 톨루엔 (1.0 mL) 중 벤질 ((R)-1-((S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-클로로-3-시아노페닐)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (30 mg, 0.038 mmol), 아지도트리메틸실란 (0.05 mL, 0.38 mmol) 및 디-n-부틸주석 옥시드 (3.8 mg, 0.015 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물에 아지도트리메틸실란 (0.05 mL, 0.38 mmol) 및 디-n-부틸주석 옥시드 (3.8 mg, 0.015 mmol)의 또 다른 배치를 첨가하고, 반응물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: THF (1.0 mL) 중 벤질 ((R)-1-((S)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-클로로-3-(1H-테트라졸-5-일)페닐)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (18 mg, 0.022 mmol), THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0M, 0.04 mL) 및 아세트산 (0.007 mL, 0.13 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물, 둘 다는 0.1% TFA를 함유)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: DCM (0.5 mL) 중 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (7 mg, 0.0097 mmol), 톨루엔 중 1-이소시아네이토-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판 (1.13 M, 0.086 mL) 및 CuCl (0.96 mg, 0.0097 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
화합물 166의 제조: TFA (1.0 mL) 중 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (8 mg, 0.0092 mmol)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물, 둘 다는 0.1% TFA를 함유)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
실시예 50: 화합물 167의 제조
Figure pct00221
화합물 167의 제조: 디옥산 (4 mL) 및 물 (0.6 mL) 중 벤질 ((R)-4-(4-브로모페닐)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (0.03 g, 0.034 mmol)의 용액에 2-시아노피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (0.04 g, 0.017 mol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (6 mg, 0.0017 mol)을 첨가하고, 탄산칼륨 (11 mg, 0.017 mmol)을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물 (S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(4-(2-시아노피리미딘-5-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트를 수득하였다. 이어서, 이 화합물을 디클로로메탄 (1 mL) 및 트리플루오로아세트산 (3 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC (아세토니트릴/물, 둘 다는 0.1% TFA를 함유)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
실시예 51: 화합물 168의 제조
Figure pct00222
(S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(4-브로모페닐)-4-(2-메틸알릴)-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 (1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트의 제조: (S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(4-브로모페닐)-4-(2-메틸알릴)-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 (1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트를, (S)-2-아미노-2-(3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-플루오로페닐)에탄-1-올을 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)에탄-1-올 대신에 사용하고 1,1-디플루오로-2-이소시아네이토-2-메틸프로판을 1-이소시아네이토-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 20에 기재된 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
화합물 168의 제조: (S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(4-브로모페닐)-4-(2-메틸알릴)-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 (1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트 (200 mg, 0.23 mol)를 HF-우레아 (70%, 8 mL)로 처리하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조 내에 포화 NaHCO3 용액 및 DCM이 들은 병에 첨가하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 ((3/1) DCM/헥산 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
실시예 52: 화합물 169의 제조
Figure pct00223
화합물 169의 제조: 아르곤에 디옥산 (3.0 mL) 중 (S)-2-((R)-4-(4-브로모페닐)-4-(2-플루오로-2-메틸프로필)-2-이미노-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 (1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)카르바메이트 (95 mg, 0.13 mmol)의 퍼징된 용액을 2-(트리부틸스탄닐)피리미딘 (75 mg, 0.19 mmol) 및 Pd(t-Bu3P)2 (17 mg, 0.033 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 2분 동안 버블링하고, 90℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 KF 용액 및 EtOAc로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/H2O, 둘 다는 0.1% TFA를 함유)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
실시예 53: 화합물 170 및 화합물 171의 제조
Figure pct00224
화합물 170 및 화합물 171을, (S)-4-(1-아미노-2-히드록시에틸)-2-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)벤조니트릴을 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 20을 제조하는 절차에 따라 제조하였다. 최종 Cbz 탈보호의 경우, 순수한 TFA를 삼브로민화붕소 대신에 사용하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 2종의 생성물을 HPLC로 분리하였다.
tert-부틸 (S)-4-(4-시아노-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 제조: DMF (1 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (0.3 g, 0.7 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2', 6'-디메톡시비페닐 (61 mg, 0.14 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0) (256 mg, 0.28 mmol), 시안화아연 (493 mg, 4.21 mmol) 및 탄산칼륨 (290 mg, 2.1 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 플러싱한 다음, 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 (S)-(1-(4-시아노-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-2-히드록시에틸)카르바메이트의 제조: 트리플루오로아세트산/물 (3:1, 4 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(4-시아노-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (41.3 mg, 0.098 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축 건조시켰다. 조 물질을 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 54: 화합물 172의 제조
Figure pct00225
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(2-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: THF (4 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-에티닐-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (320 mg, 1.05 mmol)의 용액에 아지도트리메틸실란 (0.2 mL, 1.45 mmol) 및 구리(I)-티오펜-2-카르복실레이트 (41 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 추가의 아지도트리메틸실란 (0.2 mL, 1.45 mmol) 및 구리(I)-티오펜-2-카르복실레이트 (41 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 추가의 아지도트리메틸실란 (0.8 mL, 5.8 mmol) 및 구리(I)-티오펜-2-카르복실레이트 (41 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 상을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-(1-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(2-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (116 mg, 0.33 mmol), 시클로프로필보론산 (85%, 376 mg, 3.72 mmol), 아세트산제2구리 (181 mg, 1.0 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.70 mL, 4.0 mmol) 및 피리딘 (0.32 mL, 4.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 희석하고, 3% 염화리튬 용액에 이어서 포화 수성 염화암모늄으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물 (20 mg, 15%)을 수득하였다.
이어서, 화합물 172를, 이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-2-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트를 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-(1-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 대신에 사용하고 (S)-2-아미노-2-(3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4-플루오로페닐)에탄-1-올을 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)에탄-1-올 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 20를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
실시예 55: 화합물 173의 제조
Figure pct00226
(S)-2-((R)-4-(4-브로모페닐)-4-(2-클로로-2-메틸프로필)-2-이미노-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트의 제조: DCM (2 mL) 중 벤질 ((R)-4-(4-브로모페닐)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-(2-메틸알릴)-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (100 mg, 0.12 mmol) 및 메탄올 (0.047 mL, 0.15 mol)의 용액을 질소 하에 빙조에서 냉각시켰다. DCM 중 사염화티타늄 (1.0M, 0.063 mL) 중 냉각된 용액을 냉각된 올레핀 용액에 적가하고, 반응을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 알루미나의 2 cm x 3 cm 칼럼에 디클로로메탄으로 용리시키면서 통과시키고, 용매를 제거하여 생성물을 수득하였다.
화합물 173의 제조: 디옥산 (1 mL) 및 물 (0.15 mL) 중 (S)-2-((R)-4-(4-브로모페닐)-4-(2-클로로-2-메틸프로필)-2-이미노-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트 (10 mg, 0.013 mmol)의 용액에 1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (16 mg, 0.065 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (3.7 mg, 0.0033 mmol) 및 탄산칼륨 (9 mg, 0.065 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 DCM/헥산 (2:1) 및 메탄올)의 (0-10% 구배에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
실시예 56: 화합물 146의 제조
Figure pct00227
4,5-디브로모-2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸의 제조: DCE (15 mL) 중 4,5-디브로모-2H-1,2,3-트리아졸 (95%, 10 g, 42 mmol), 시클로프로필보론산 (7.2 g, 84 mmol), 아세트산제2구리 (무수, 7.6 g, 42 mmol), 2,2'-비피리딜 (6.6 g, 42 mmol), 탄산나트륨 (8.9 g, 84 mmol)의 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이소프로필 아세테이트로 희석하고, 포화 염화암모늄 용액, 1M HCl 용액 및 포화 NaHCO3 용액으로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-100% 구배 EtOAc/헥산에 의해 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-(5-브로모-2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: 디옥산 (2 mL) 및 물 (0.35 mL) 중 4,5-디브로모-2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸 (433 mg, 1.63 mmol) 및 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (300 mg, 0.77 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (178 mg, 0.15 mmol), K2CO3 (200 mg, 1.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-(2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: 에탄올 (5 mL) 및 이소프로필 알콜 (5 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-(5-브로모-2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (70%, 450 mg, 0.7 mmol) 및 Pd/C (5%, 275 mg)의 반응 혼합물을 실온에서 수소 풍선을 사용하여 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과된을 농축시키고, 후속 반응에 직접 사용하였다.
화합물 146을, (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에탄-1-올을 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)에탄-1-올 히드로클로라이드 대신에 사용하고 이소시아네이토-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판을 1-이소시아네이토-1-메틸시클로프로판 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 44를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
실시예 57: 화합물 175의 제조
Figure pct00228
벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-2-((((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: DCM (3 mL) 중 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (54 mg, 0.071 mmol)의 용액에 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘 (0.06 mL, 0.43 mmol) 및 트리포스겐 (12.7 mg, 0.043 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 mL, 0.21 mmol) 및 (S)-1,1,1-트리플루오로-2-프로필아민 (0.04 g, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 염화암모늄 용액으로 세척하였다. 유기 상을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
화합물 175의 제조: TFA (2 mL) 중 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-2-((((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (58 mg, 0.064 mmol)의 용액을 45℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물, 둘 다는 0.1% TFA를 함유)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
실시예 58: 화합물 176의 제조
Figure pct00229
5-시클로프로필-5-메틸-3-옥소-2-(테트라히드로-1-티오펜-1-일리덴)헥산니트릴의 제조: 3-시클로프로필-3-메틸부탄산 (3.0 g, 0.021 mol) 및 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (10.3 g, 0.032 mol)를 CH2Cl2 (3 mL) 중에 현탁시켰다. 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민 (11 mL, 0.063 mol) 및 시아노술포늄 브로마이드 (6.59 g, 0.032 mol)를 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl에 부었다. 층을 분리한 후, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
4-시클로프로필-4-메틸-2-옥소펜탄산의 제조: 5-시클로프로필-5-메틸-3-옥소-2-(테트라히드로-1-티오펜-1-일리덴)헥산니트릴 (5.3 g, 21 mmol)을 THF (80 mL) 및 H2O (40 mL) 중에 용해시켰다. 옥손 (26 g, 42 mmol)을 첨가하고, 백색 현탁액을 30분 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 및 디에틸 에테르에 부었다. 층을 분리한 후, 수성 상을 2 x 180 mL 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 모든 용매를 제거하지는 않았다. 이 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 녹였다.
메틸 4-시클로프로필-4-메틸-2-옥소펜타노에이트의 제조: DCM (3.0 mL) 중 4-시클로프로필-4-메틸-2-옥소펜탄산 (2.0 g, 12 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.64 mL, 12 mmol)을 첨가하고, 용액을 0℃에서 냉각시켰다. 이어서, 이 용액에 에틸클로로포르메이트 (0.91 mL, 12 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 기간 후, 반응 혼합물을 물과 디에틸 에테르 사이에 분배하였다. 디에틸 에테르 층을 취하고, 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (펜탄/디에틸 에테르)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 2-((tert-부틸술피닐)이미노)-4-시클로프로필-4-메틸펜타노에이트의 제조: 헥산 (70 mL) 중 메틸 4-시클로프로필-4-메틸-2-옥소펜타노에이트 (1.95 g, 11 mmol)의 용액에 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.92 g, 16 mmol) 및 Ti(O-iPr)4 (4.51 g, 16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 고체 로딩하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물 (1.1 g, 33%)을 수득하였다.
이소프로필 2-((tert-부틸술피닐)아미노)-2-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-4-메틸펜타노에이트의 제조: THF (20 mL) 및 DCM (10 mL) 중 이소프로필 2-((tert-부틸술피닐)이미노)-4-시클로프로필-4-메틸펜타노에이트 (1.1 g, 3.49 mmol)의 용액을 아르곤 하에 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, (4-클로로페닐)브로민화마그네슘 (1M, 5.23 mL)을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. -78℃에서, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 2-아미노-2-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-4-메틸펜타노에이트의 제조: 디옥산 중 HCl 중 이소프로필 2-((tert-부틸술피닐)아미노)-2-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-4-메틸펜타노에이트 (0.73 g, 1.73 mmol)의 용액 (4M, 10 mL)을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 후속 단계에서 즉시 가공하였다.
이소프로필 (R)-2-아미노-4-시클로프로필-4-메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)펜타노에이트의 제조: 디옥산 (3.0 mL) 중 이소프로필 2-아미노-2-(4-클로로페닐)-4-시클로프로필-4-메틸펜타노에이트 (280 mg, 0.86 mmol), 비스(피나콜레이토) 디보론 (439 mg, 1.73 mmol), 아세트산칼륨 (255 mg, 2.59 mmol) 및 SPhos 팔라다사이클 전촉매 (125 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 폭기하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0 - 70% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이어서, 화합물 176을, (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트를 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에탄-1-올 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 175를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
실시예 59: 화합물 152의 제조
Figure pct00230
화합물 152를, 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-브로모페닐)-5,5,5-트리플루오로-4,4-디메틸펜타노에이트를 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-브로모페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 대신에 사용한 것을 제외하고는 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-(2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (화합물 147)의 제조에 대한 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 60: 화합물 154의 제조
Figure pct00231
화합물 154를, 4,4-디플루오로-3,3-디메틸부탄산을 3-시클로프로필-3-메틸부탄산 대신에 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는 화합물 149에 대한 방식과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 61: 화합물 155의 제조
Figure pct00232
이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-2-(4-(2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-5,5,5-트리플루오로-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: EtOAc (10 mL) 및 수성 포화 NaHCO3 (15 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-(2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-5,5,5-트리플루오로-4,4-디메틸펜타노에이트 (1600mg, 3.8 mmol)의 서서히 교반된 2상 용액에 O-벤질 카본이소티오시아네이티데이트 (1240mg, 6.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 유지하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하였다. 조 혼합물을 SiO2 칼럼 크로마토그래피 (이스코 골드, 칼럼; 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물 (98%)을 수득하였다.
(S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(4-(2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 (1-(디플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트의 제조: 건조 DMF (5 mL) 중 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 (1-(디플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트 (460mg, 1.1 mmol) 및 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-(2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-5,5,5-트리플루오로-4,4-디메틸펜타노에이트 (566mg, 0.89 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 실온에서 DIEA (1 mL, 5.5 mmol) 및 EDCI (513mg, 2.7 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 17시간에 걸쳐 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 NaHCO3에 이어서 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 0-100% EtOAc / 헥산을 사용하여 정제하여 생성물 (95%)을 수득하였다.
화합물 155의 제조: (S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(4-(2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)에틸 (1-(디플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트 (809mg, 0.86 mmol)를 TFA (36 mL) 중에 용해시키고, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 0-100% EtOAc / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 생성물 (76%)을 수득하였다.
실시예 62: 화합물 156의 제조
Figure pct00233
화합물 156을, 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐) -2-히드록시에틸)-4-(4-(2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-5-옥소-4-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트로부터 출발하여, 트리플루오로에틸아민을 카르바메이트를 형성하는데 (S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 147를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
실시예 63: 화합물 160의 제조
Figure pct00234
화합물 160을, tert-부틸 (S)-(1-(4-클로로-3-(1-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)페닐)-2-히드록시에틸)카르바메이트를 출발 물질로서 tert-부틸 (S)-(2-아미노-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸)카르바메이트 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 383을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
실시예 64: 화합물 161 및 화합물 162의 제조
Figure pct00235
화합물 161 및 화합물 162를, 3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로판산을 아미드를 형성하는데 3,3,3-트리플루오로프로판산 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 160을 제조하는 절차에 따라 제조하였다. 2종의 입체이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조
Figure pct00236
벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: DMF (1.7 mL) 중 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에탄-1-올 TFA 염 (50 mg, 0.17 mmol), 이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-2-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (99 mg, 0.17 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (100 mg, 0.52 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% 수성 LiCl에 이어서 염수로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산을 사용하여 용리)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 계산치 C37H35ClF4N8O4: 767.2; 실측치: 767.3.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.52 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.66 - 6.97 (m, 12H), 6.62 (t, J = 52.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.38 - 5.11 (m, 2H), 4.35 - 4.05 (m, 3H), 2.29 - 2.09 (m, 2H), 0.86 (s, 9H).
실시예 65: 화합물 177의 제조
Figure pct00237
벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: CH2Cl2 (0.20 mL) 중 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (13 mg, 0.02 mmol)의 용액에 1-이소시아네이토-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판 (0.63 M, 톨루엔 중 0.16 mL) 및 티타늄 (IV) tert-부톡시드 (5.8 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 직접 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산을 사용하여 용리)에 의해 정제하여 생성물 (15 mg, 96%)을 수득하였다.
Figure pct00238
화합물 177의 제조: TFA (0.2 mL) 중 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (15 mg, 0.016 mmol)의 용액을 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 진공 하에 농축시켰다. 이 순서를 2회 반복한 다음, 조 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (3:1,CH2Cl2/헥산 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 계산치 C34H33ClF7N9O3: 784.2; 실측치: 784.3.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.39 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 - 7.16 (m, 8H), 6.73 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 11.1, 9.0 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 11.1, 5.7 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.22 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.95 (s 9H).
실시예 66: 화합물 178의 제조
Figure pct00239
화합물 178을, 1-이소시아네이토-1-메틸시클로프로판을 제조하는데 1-메틸시클로프로판-1-카르복실산을 사용한 것을 제외하고는 화합물 177을 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 계산치 C34H36ClF4N9O3: 730.3; 실측치: 730.3.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 - 7.31 (m, 7H), 7.24 (s, 1H), 6.75 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 5.49 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 11.1, 5.7 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.70 - 0.60 (m, 2H), 0.58 - 0.48 (m, 2H).
실시예 67: 화합물 179의 제조
Figure pct00240
(S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 카르보노클로리데이트의 제조: DCM (2 mL) 중 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (50 mg, 0.065 mmol)의 용액에 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘 (81 mg, 0.39 mmol) 및 트리포스겐 (9.7 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 후속 반응 즉시에 추가 정제 없이 사용하였다.
(S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 (1-(디플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트의 제조: DCM (2 mL) 중 (S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 카르보노클로리데이트의 용액에 디플루오로메틸시클로프로필 아민 HCl (47 mg, 0.33 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (34 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액로 처리하고, EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-100% 구배 EtOAc/헥산에 의해 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
화합물 182의 제조: TFA (2 mL) 중 (S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 (1-(디플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트 (50 mg, 0.056 mmol)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH 중에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5-100% 아세토니트릴로 용리시키면서 정제하여 생성물 (40 mg, 83%)을 수득하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C34H34ClF6N9O3: 766.2 (M+H+); 실측치: 766.2 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.45 (s, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.71 - 7.17 (m, 8H), 6.78 (t, J = 52 Hz, 1H), 5.95 - 5.46 (m, 2H), 5.09 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 11.4, 4.9 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.07 (m, 2H), 0.99 (s, 9H), 0.91 (m, 2H).
실시예 68: 화합물 180의 제조
Figure pct00241
화합물 180을, 아닐린을 디플루오로메틸시클로프로필 아민 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 179의 제조에 대한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
LCMS-ESI+ m/z 계산치 C36H34ClF4N9O3 [M+H+]: 752.2; 실측치: 752.6 [M+H+].
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.28 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.67 - 7.02 (m, 13H), 6.71 (t, JHF = 52.3 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 9.5, 4.4 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 2.32 - 2.12 (m, 2H), 0.88 (s, 9H).
실시예 69: 화합물 181의 제조
Figure pct00242
화합물 181을, 피리딘-2-아민을 디플루오로메틸시클로프로필 아민 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 180을 제조하는 유사한 방법에 의해 제조하였다.
LCMS-ESI+ m/z 계산치 C35H33ClF4N10O3 [M+H+]: 753.2 [M+H+]; 실측치: 753.2.
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.56 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86 - 7.00 (m, 11H), 6.79 (t, JHF = 52.5 Hz, 1H), 5.65 - 5.50 (m, 1H), 5.22 - 5.05 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 11.7, 4.6 Hz, 1H), 2.31 - 2.14 (m, 2H), 0.87 (s, 9H).
실시예 70: 화합물 182의 제조
Figure pct00243
화합물 182를, 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판산을 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복실산 대신에 사용하고 염화구리를 티타늄 (IV) tert-부톡시드 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 177을 제조하는데 사용된 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C34H35ClF7N9O3: 786.2 (M+H+); 실측치: 786.4 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.46 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 - 7.50 (m, 5H), 7.49 - 7.17 (m, 3H), 6.78 (t, J = 52 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 9.3, 5.0 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 11.5, 9.4 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 11.5, 5.0 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.51 (s, 6H), 0.99 (s, 9H).
실시예 71: 화합물 183의 제조
Figure pct00244
화합물 183을, 2-이소시아네이토-2-메틸프로판을 1-이소시아네이토-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판 대신에 사용하고 MoO2Cl2(DMF)2를 티타늄 (IV) tert-부톡시드 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 177을 제조하는데 사용된 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C34H38ClF4N9O3: 732.3 (M+H+); 실측치: 732.4 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.47 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 - 7.50 (m, 5H), 7.46 - 7.18 (m, 3H), 6.8 (t, J = 52 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 9.4, 5.1 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 11.5, 5.1 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H), 1.00 (s, 9H).
실시예 72: 화합물 184의 제조
Figure pct00245
(S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 3,3-디플루오로아제티딘-1-카르복실레이트의 제조: DCM (2 mL) 중 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (20 mg, 0.026 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (33.6 mg, 0.26 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (10.6 mg, 0.065 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (16.9 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
화합물 187의 제조: TFA (1 mL) 중 (S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 3,3-디플루오로아제티딘-1-카르복실레이트 (17 mg, 0.019 mmol)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH 중에 용해시키고, 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-100% 아세토니트릴 (12.2 mg, 87%)로 용리시키면서 역상 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C33H32ClF6N9O3: 752.2 [M+H]+; 실측치: 752.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.46 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.14 - 7.96 (m, 2H), 7.71 - 7.25 (m, 8H), 6.82 (t, J =52 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 9.6, 4.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 11.5, 9.7 Hz, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 4.29 (t, J = 11.8 Hz, 4H), 2.48 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.01 (s, 9H).
실시예 73: 화합물 185의 제조
Figure pct00246
화합물 185를, 3,3-디플루오로-2,2-디메틸프로판산을 트리플루오로메틸시클로프로판-1-카르복실산 대신에 사용하고 염화구리를 티타늄 (IV) tert-부톡시드 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 177을 제조하는데 사용된 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C34H36ClF6N9O3: 768.3 (M+H+); 실측치: 768.4 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.46 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73 - 7.13 (m, 9H), 6.80 (t, J = 52 Hz, 1H), 6.14 (t, J = 60 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 9.4, 5.1 Hz, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 4.67 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.00 (s, 9H).
실시예 74: 화합물 186의 제조
Figure pct00247
화합물 186의 제조: TFA (1 mL) 중 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (10 mg, 0.013 mmol)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH 중에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 0.1% TFA를 갖는 물 중 5-100% 아세토니트릴에 의해 용리하면서 정제하여 생성물 (4.3 mg, 44%)을 수득하였다.
LCMS-ESI+ m/z 계산치 C29H29ClF4N8O2 [M+H+]: 633.2; 실측치: 633.5 [M+H+].
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.35 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.74 - 7.23 (m, 9H), 6.84 (t, JHF = 52.3 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 5.9, 3.0 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 12.4, 5.9 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 12.4, 3.1 Hz, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 0.85 (s, 9H).
달리 언급되지 않는 한, 하기 실시예와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
실시예 75: 화합물 272의 제조
Figure pct00286
벤질 ((R)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: CH2Cl2 (1.0 mL) 중 벤질 ((R)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (120 mg, 0.16 mmol)에 톨루엔 중 1-이소시아네이토-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판의 용액 (1.13 M, 1.0 mL)에 이어서 티타늄 (IV) tert-부톡시드 (55 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 직접 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산을 사용하여 용리)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-(2-플루오로-4-(티아졸-5-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: 디옥산 (1 mL) 중 벤질 ((R)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (30 mg, 0.033 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸 (14 mg, 0.067 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (7.7 mg, 7.0 umol) 및 탄산칼륨 (23 mg, 0.17 mmol)의 용액의 탈기된 혼합물 및 물 (0.20 mL)을 100℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl 및 EtOAc로 처리하였다. 10분 동안 교반한 후, 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NH4Cl에 이어서 염수로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
화합물 272의 제조: TFA (1.0 mL) 중 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-(2-플루오로-4-(티아졸-5-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (21 mg, 0.023 mmol)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH 중에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5-100% 아세토니트릴로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
실시예 76: 화합물 273의 제조
Figure pct00287
3-(벤조[b]티오펜-2-일)-3-옥소-2-(테트라히드로-1l4-티오펜-1-일리덴)프로판니트릴의 제조: 디클로로메탄 (100 mL) 중 벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (3.0 g, 17 mmol), 1-(시아노메틸)테트라히드로-lH-티오펜-l-윰, 브로마이드 염 황 일리드 (4.6 g, 22 mmol) 및 HATU (7.0 g, 18.5 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (8.8 mL, 50.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 및 EtOAc의 첨가에 의해 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 즉시 사용하였다.
2-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-옥소아세트산의 제조: 수조에서 DMF (100 mL) 중 3-(벤조[b]티오펜-2-일)-3-옥소-2-(테트라히드로-1l4-티오펜-1-일리덴)프로판니트릴 (4.8 g, 17 mmol)에 물 (100 mL) 중 용액로서의 옥손(oxone)® (칼륨 퍼옥소모노술페이트, 10 g, 33 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 티오황산나트륨 및 EtOAc를 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 즉시 다음 단계에 사용하였다.
이소프로필 2-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-옥소아세테이트의 제조: 디클로로메탄 (100 mL) 중 조 2-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-옥소아세트산 (3.4 g, 0.020 mol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (7.3 mL, 0.042 mol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (4.8 g, 0.025 mol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.10 g, 0.083 mol) 및 2-프로판올 (2.6 mL, 0.033 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 및 EtOAc로 처리하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이어서, 화합물 275를 화합물 177을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
실시예 77: 화합물 274의 제조
Figure pct00288
벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-네오펜틸-5-옥소-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: 디옥산 (1 mL) 중 벤질 ((R)-4-(4-브로모페닐)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (30 mg, 0.033 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (17.3 mg, 0.070 mmol), 아세트산팔라듐 (1.2 mg, 0.010 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (3.3 mg, 0.01 mmol) 및 아세트산칼륨 (10 mg, 0.10 mmol)의 용액의 탈기된 혼합물을 100℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 EtOAc로 처리하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-(2-플루오로-4-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: 디옥산 (1.0 mL) 중 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-네오펜틸-5-옥소-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (15 mg, 0.016 mmol), 2-브로모-5-플루오로피리딘 (14 mg, 0.080 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (2.8 mg, 1.0 umol), 탄산칼륨 (18 mg, 0.029 mmol) 및 물 (0.20 mL)의 탈기된 혼합물을 100℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
화합물 274의 제조: TFA (1 mL) 중 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-(2-플루오로-4-(5-플루오로피리딘-2-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (5.0 mg, 0.0056 mmol)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH 중에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5-100% 아세토니트릴에 의해 용리시키면서 정제하여 화합물 274 (3.0 mg, 65%)를 수득하였다.
LCMS-ESI+ m/z 계산치 C35H33ClF6N8O3 [M+H+]: 763.2 (M+H+); 실측치: 763.4 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.56 (dt, J = 3.0, 0.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 - 7.82 (m, 4H), 7.71 (ddd, J = 8.9, 8.2, 3.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.46 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 6.78 (t, J = 52 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 9.7, 4.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.30 - 1.25 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 1.01 (s, 9H).
유사하게, 하기 실시예를 제조하였다.
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
Figure pct00338
실시예 78: 화합물 325의 제조
Figure pct00339
벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-시아노페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: DMF (1.0 mL) 중 벤질 ((R)-4-(4-브로모페닐)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (30 mg, 0.034 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (5.9 mg, 10 umol), 시안화아연 (12 mg, 0.10 mmol)의 탈기된 용액을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAC로 추출하였다. 유기 상을 5% 수성 염화리튬에 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산으로 용리)를 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
화합물 325의 제조: TFA (1.0 mL) 중 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-시아노페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (15 mg, 0.018 mmol)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH 중에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5-100% 아세토니트릴로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
실시예 79: 화합물 326의 제조
Figure pct00340
이소프로필 (R)-2-아미노-4,4-디메틸-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)페닐)펜타노에이트의 제조: 1,4-디옥산 (2 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-브로모페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (57 mg, 0.017 mmol), 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (57 mg, 0.030 mmol), S-Phos 페네틸아민 클로라이드 전촉매 (12 mg, 0.015 mol)의 탈기된 용액에 칼륨 t-부톡시드 (57 g, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄 용액 및 EtOAc로 처리하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
이어서, 화합물 326을 화합물 177을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C36H36ClF8N11O3 [M+H+]: 858.3; 실측치: 858.8 [M+H+].
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.13 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.04 - 6.93 (m, 2H), 6.85 - 6.53 (m, 2H), 5.39 (dd, J = 9.6, 4.5 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 3H), 4.25 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.30 - 2.05 (m, 2H), 1.31 - 1.22 (m, 2H), 1.07 (s, 2H), 0.90 (s, 9H).
실시예 80: 화합물 327의 제조
Figure pct00341
화합물 327을, 이소프로필 (R)-2-(3-브로모퀴놀린-6-일)-2-(((S)-tert-부틸술피닐)아미노)-4,4-디메틸펜타노에이트를 사용하여 출발하여, 화합물 179를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C33H32BrClF4N8O3: 779.1 (M+H+); 실측치: 779.4 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 - 7.96 (m, 2H), 7.94 - 7.79 (m, 2H), 7.57 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 25.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.69 (dd, J = 9.4, 5.1 Hz, 1H), 5.17 - 4.98 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.02 (s, 9H).
실시예 81: 화합물 328의 제조
Figure pct00342
(S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(2-메틸알릴)-5-옥소-4-(4-(피라진-2-일)페닐)이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트의 제조: (S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(2-메틸알릴)-5-옥소-4-(4-(피라진-2-일)페닐)이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트를, 이소프로필 (R)-2-(4-브로모페닐)-2-(((S)-tert-부틸술피닐)아미노)-4-메틸펜트-4-에노에이트를 사용하여 출발하여, 실시예 75에 기재된 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-플루오로-4-(피라진-2-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
화합물 328의 제조: DCM (0.6 mL) 중 (S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(2-메틸알릴)-5-옥소-4-(4-(피라진-2-일)페닐)이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트 (126 mg, 0.146 mmol)의 용액을 70% HF-우레아 (3 mL)가 들은 폴리프로필렌 병에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM (100 mL), 수성 NaOH (1M, 100 mL) 및 NaOH 펠릿 (10 g)의 교반 혼합물에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 중화된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 물에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해, 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5-100% 아세토니트릴로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+ m/z 계산치 C33H30ClF6N9O3 [M+H+]: 750.2; 실측치: 750.6 [M+H+].
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 9.11 (s, 1H), 8.66 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.16 - 8.01 (m, 3H), 7.70 - 7.37 (m, 5H), 6.72 (t, J = 52.3 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.48 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 4.97 - 4.82 (m, 1H), 4.62 (dd, J = 11.5, 4.3 Hz, 1H), 2.90 - 2.43 (m, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 6H), 1.29 - 1.20 (m, 2H), 1.09 - 0.99 (m, 2H).
실시예 82: 화합물 329의 제조
Figure pct00343
이어서, 화합물 329를, 2-(트리부틸스탄닐)피리미딘을 2-(트리부틸스탄닐)피라진 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 278을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+ m/z 계산치 C33H30ClF6N9O3 [M+H+]: 750.2; 실측치: 750.6 [M+H+].
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.88 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 4H), 7.40 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 11.5, 9.3 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 15.4, 8.9 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 25.7, 15.4 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 22.2 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 21.6 Hz, 3H), 1.28 - 1.20 (m, 2H), 1.05 (s, 2H).
실시예 83: 화합물 330 및 화합물 331의 제조
Figure pct00344
화합물 330 및 화합물 331 둘 다를, 2종의 단일 부분입체이성질체를 Cbz-보호된 스테이지 (키랄팩 IC, 150 x 4.6 nm, 5 마이크로미터, 15 mL/분, 200 bar, 헵탄:이소프로판올, 70:30)에서 키랄 분리하여 수득하고, 최종 탈보호 단계에 개별적으로 적용하는 것을 제외하고는 화합물 204를 제조하는 절차에 따라 제조하였다. 2종의 부분입체이성질체의 시클로프로필 기의 입체화학을 임의적으로 할당하였다.
빠르게 용리하는 이성질체 화합물 330:
LCMS-ESI+: 계산치 C34H33ClF4N9O3: 784.2 (M+H+); 실측치: 784.3 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.60 (s, 1H), 8.21 (d, J = 24.3 Hz, 2H), 7.85 - 7.30 (m, 8H), 6.94 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.22 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 11.4, 5.2 Hz, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.59 (dd, J = 15.0, 4.2 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.24 (d, J = 37.4 Hz, 2H), 1.12 (s, 9H).
느리게 용리하는 이성질체 화합물 331:
LCMS-ESI+: 계산치 C34H33ClF7N9O3: 784.2 (M+H+); 실측치: 784.3 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71 - 7.16 (m, 8H), 6.80 (s, 1H), 5.65 (dd, J = 9.4, 5.0 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 11.6, 5.0 Hz, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.46 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.18 - 1.10 (m, 1H), 1.05 (s, 1H), 0.99 (s, 9H).
실시예 84: 화합물 332 및 화합물 333의 제조
Figure pct00345
화합물 332 및 화합물 333 둘 다를, 트랜스-2-(디플루오로메틸)시클로프로필아민 HCl을 트랜스-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필아민 HCl 대신에 사용한 것을 제외하고는 단일 부분입체이성질체 화합물 330 및 화합물 331의 쌍을 제조하는 절차에 따라 제조하였다. 생성물의 입체화학을 임의로 할당하였다.
화합물 332의 경우
LCMS-ESI+: 계산치 C34H34ClF6N9O3: 766.2 (M+H+); 실측치: 766.2 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71 - 7.17 (m, 8H), 6.80 (s, 1H), 5.92 - 5.53 (m, 2H), 5.08 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 11.4, 5.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.47 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.24 - 2.08 (m, 1H), 1.43 (s, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.86 (d, J = 14.2 Hz, 2H).
화합물 333의 경우,
LCMS-ESI+: 계산치 C34H34ClF6N9O3: 766.2 (M+H+); 실측치: 766.3 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.49 - 8.37 (m, 1H), 8.07 (d, J = 22.4 Hz, 2H), 7.72 - 7.20 (m, 8H), 6.80 (s, 1H), 5.91 - 5.53 (m, 2H), 5.09 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.74 - 4.60 (m, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.46 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.42 (s, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.87 (s, 1H).
실시예 85: 화합물 334 및 화합물 335의 제조
Figure pct00346
각각의 2종의 단일 입체이성질체 화합물 334 및 화합물 335을, 2,2-디플루오로시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드를 트랜스-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필아민 HCl 대신에 사용한 것을 제외하고는 단일 부분입체이성질체 화합물 330 및 화합물 331의 제조에 대한 방식과 유사한 방식으로 수득하였다. 2종의 화합물의 입체화학을 임의로 할당하였다.
화합물 334의 경우,
LCMS-ESI+: 계산치 C33H32ClF6N9O3: 752.2 (M+H+); 실측치: 752.7 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.44 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 - 7.33 (m, 8H), 7.25 (s, 1H), 6.78 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 11.6, 4.9 Hz, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 1H), 2.44 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.88 - 1.66 (m, 1H), 1.50 - 1.31 (m, 1H), 0.98 (s, 9H).
화합물 335의 경우,
LCMS-ESI+: 계산치 C33H32ClF6N9O3: 752.2 (M+H+); 실측치: 752.7 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 - 7.35 (m, 7H), 7.23 (s, 1H), 6.79 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 9.6, 4.9 Hz, 1H), 5.29 - 5.05 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 11.6, 5.0 Hz, 1H), 3.16 - 3.00 (m, 1H), 2.45 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.84 - 1.66 (m, 1H), 1.52 - 1.32 (m, 1H), 0.99 (s, 9H).
실시예 86: 화합물 336의 제조
Figure pct00347
이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-2-(4-브로모페닐)-4-메틸펜트-4-에노에이트의 제조: 이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-2-(4-브로모페닐)-4-메틸펜트-4-에노에이트를, 실시예 65에 기재된 이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-2-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-2-(4-브로모페닐)-4-시아노-4-메틸펜타노에이트의 제조: 촉매 Co 살렌 촉매 (7 mg, 0.01 mmol)를 EtOH (5.0 mL; 무수) 중에 아르곤 하에 실온에서 용해시켰다. 2분 후, 이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-2-(4-브로모페닐)-4-메틸펜트-4-에노에이트 (300 mg, 0.58 mmol)를 적색 용액에 첨가하고, 이어서 TsCN (136 mg, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 페닐실란 (0.08 mL, 0.58 mmol) 및 또 다른 양의 EtOH (0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
벤질 ((R)-4-(4-브로모페닐)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-시아노-2-메틸프로필)-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: 벤질 ((R)-4-(4-브로모페닐)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-시아노-2-메틸프로필)-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트를, 실시예 65에 제조된 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
이어서, 화합물 336을, 벤질 ((R)-4-(4-브로모페닐)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(2-시아노-2-메틸프로필)-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트를 사용하여 출발하여 화합물 272를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C34H30ClF7N10O3: 795.2 (M+H+); 실측치: 795.2 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.46 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 - 7.33 (m, 7H), 7.28 (s, 1H), 6.79 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 11.6, 9.3 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 11.6, 5.3 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 6H), 1.29 - 1.23 (m, 2H), 1.16 - 1.04 (m, 2H).
실시예 87: 화합물 337 및 화합물 338의 제조
Figure pct00348
각각의 2종의 단일 부분입체이성질체 화합물 337 및 화합물 338을, 트랜스-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필아민 HCl 대신에 트랜스-2-플루오로시클로프로판카르복실산을 사용하여 출발하는 것을 제외하고는 화합물 331 및 화합물 332를 수득하기에 유사한 방식으로 수득하였다. 최종 입체화학을 임의로 할당하였다.
화합물 337의 경우:
LCMS-ESI+: 계산치 C33H33ClF5N9O3: 734.2 (M+H+); 실측치: 734.2 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73 - 7.19 (m, 8H), 6.79 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.08 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 11.7, 4.9 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.45 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.36 - 1.14 (m, 1H), 0.99 (s, 9H), 0.90 (dt, J = 12.6, 6.5 Hz, 1H).
화합물 338의 경우:
LCMS-ESI+: 계산치 C33H33ClF5N9O3: 734.2 (M+H+); 실측치: 734.2 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.45 (s, 1H), 8.07 (d, J = 20.8 Hz, 2H), 7.73 - 7.20 (m, 8H), 6.79 (t, J = 50 Hz, 1H), 5.66-5.64 (m, 1H), 5.18 - 5.01 (m, 1H), 4.72 (dd, J = 10.8, 4.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 60.6 Hz, 1H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.45 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.24 (dd, J = 21.3, 10.0 Hz, 1H), 0.99 (s, 9H), 0.89 (dq, J = 12.9, 7.0 Hz, 1H).
실시예 88: 화합물 339 및 화합물 340의 제조
Figure pct00349
각각의 2종의 단일 부분입체이성질체 화합물 339 및 화합물 340을, 2,2-디플루오로시클로프로판-1-카르복실산을 트랜스-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필아민 HCl 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 330 및 화합물 331을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
화합물 339의 경우:
LCMS-ESI+: 계산치 C33H31ClF7N9O3: 770.2 (M+H+); 실측치: 770.0 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 - 7.16 (m, 6H), 6.76 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.07 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 11.1, 5.8 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.25 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.80-1.67 (m, 1H), 1.43-1.30 (m, 1H), 0.95 (s, 9H).
화합물 340의 경우:
LCMS-ESI+: 계산치 C33H31ClF7N9O3: 770.2 (M+H+); 실측치: 770.0 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.50 - 8.26 (m, 1H), 8.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 - 7.15 (m, 7H), 6.76 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 5.60-5.40 (m, 1H), 5.22 - 5.03 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 11.1, 5.6 Hz, 1H), 3.20 - 2.99 (m, 1H), 2.25 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 1H), 1.78 -1.67 (m, 1H), 1.46 - 1.27 (m, 1H), 0.95 (s, 9H).
실시예 89: 화합물 341 및 화합물 342의 제조
Figure pct00350
각각의 2종의 부분입체이성질체 화합물 341 및 화합물 342를, 스피로[2.2]펜탄-1-카르복실산을 트랜스-2-(트리플루오로메틸)시클로프로필아민 HCl 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 330 및 화합물 331을 제조하는 절차에 따라. 최종 입체화학을 임의로 할당하였다.
화합물 341의 경우:
LCMS-ESI+: 계산치 C35H36ClF4N9O3: 742.3 (M+H+); 실측치: 742.4 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72 - 7.10 (m, 8H), 6.80 (t, J = 52 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 5.17 - 4.95 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 11.5, 5.0 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.18 (q, J = 7.0, 6.5 Hz, 2H), 1.00 (s, 9H), 0.95 - 0.84 (m, 2H), 0.78 (q, J = 9.0 Hz, 2H).
화합물 342의 경우:
LCMS-ESI+: 계산치 C35H36ClF4N9O3: 742.3 (M+H+); 실측치: 742.4 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 - 7.14 (m, 8H), 6.80 (t, J = 52 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 9.4, 5.1 Hz, 1H), 5.06 (q, J = 16.3, 13.5 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.17 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.00 (s, 9H), 0.90 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 0.78 (d, J = 17.1 Hz, 2H).
실시예 90: 화합물 343 및 화합물 344의 제조
Figure pct00351
각각의 2종의 입체이성질체 화합물 343 및 화합물 344를, 1,1-디플루오로프로판-2-아민을 (R)-1,1,1-트리플루오로-2-프로필아민 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 312에 대한 방식과 유사한 방식으로 수득하였다. 2종의 이성질체 중간체 (S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 (1,1-디플루오로프로판-2-일)카르바메이트를 키랄 HPLC에 의해 분리하고, 입체화학을 임의로 할당하였다.
화합물 343의 경우,
LCMS-ESI+: 계산치 C33H34ClF6N9O3: 754.2 (M+H); 실측치: 754.3 (M+H).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.60 - 7.90 (m, 3H), 7.73 - 7.15 (m, 9H), 6.79 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.29 - 5.00 (m, 1H), 4.71 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H).
화합물 344의 경우,
LCMS-ESI+: 계산치 C33H34ClF6N9O3: 754.2 (M+H); 실측치: 754.3 (M+H).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.60 - 7.92 (m, 3H), 7.83 - 7.14 (m, 8H), 6.79 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 5.85 - 5.58 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 11.6, 9.5 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 11.7, 5.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 2.46 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H).
실시예 91: 화합물 345의 제조
Figure pct00352
이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-메틸펜트-4-에노에이트의 제조: 이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-메틸펜트-4-에노에이트를 실시예 65에 기재된 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-메틸펜타노에이트를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-옥소펜타노에이트의 제조: THF (18 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-메틸펜트-4-에노에이트 (0.50 g, 1 mmol)의 용액에 사산화오스뮴 (3.15 mL, 0.25 mmol) 및 과아이오딘산나트륨 (2.15 g, 0.01 mol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트에 붓고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 0-100% 구배로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-메틸-5-(메틸술포닐)펜트-4-에노에이트의 제조: 0℃에서 THF (2 mL) 중 디에틸(메틸술포닐메틸)포스포네이트 (0.14 g, 0.60 mmol)의 용액에 헥산 중 n-부틸리튬 용액 (2.5 M, 0.23 mL)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (1 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-옥소펜타노에이트 (0.1 g, 0.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 조 혼합물을 농축시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 0-100% 구배로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (2R)-2-아미노-2-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-메틸-5-(메틸술포닐)펜타노에이트의 제조: EtOH (1.5 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-메틸-5-(메틸술포닐)펜트-4-에노에이트 (0.05 g, 0.087 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (10%, 0.046 g, 0.043 mmol)을 첨가하고, 수소 풍선을 부착하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 희석하고, 역상 HPLC에 의해 둘 다 용매가 0.1% TFA를 함유하는 30-100% 아세토니트릴/물의 구배로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
이어서, 화합물 345를 화합물 178 및 화합물 179를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C34H33ClF7N9O5S: 848.2 (M+H+); 실측치: 848.2 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.46 (s, 1H), 8.11 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.85 - 7.37 (m, 8H), 6.83 (t, J = 52.0 Hz 1H), 5.66 (s, 1H), 5.10 - 4.97 (m, 1H), 4.80-4.78 (m, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.97 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 2.89 (s, 1H), 2.30 (dd, J = 14.3, 8.0 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.21 - 1.01 (m, 4H), 0.88 (d, J = 15.8 Hz, 2H).
실시예 92: 화합물 346 및 화합물 347의 제조
Figure pct00353
이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(4-브로모페닐)-5-시아노-4-메틸펜트-4-에노에이트의 제조: THF (3.8 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(4-브로모페닐)-4-옥소펜타노에이트 (172 mg, 0.37 mmol)의 용액에 -20℃에서 시아노메틸포스폰산 디에틸 에스테르 (0.24 mL, 1.49 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 2시간에 걸쳐 천천히 가온되도록 하였다. 반응물을 포화 염화암모늄을 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼에 의해 0-100% 구배 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-5-시아노-2-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-메틸펜트-4-에노에이트의 제조: 이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-5-시아노-2-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-메틸펜트-4-에노에이트를 실시예 65에 기재된 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-메틸펜타노에이트를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
이소프로필 (2R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-5-시아노-2-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-메틸펜타노에이트의 제조: 이소프로필 (2R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-5-시아노-2-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-메틸펜타노에이트를, 실시예 91에 기재된 이소프로필 (2R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-2-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-메틸-5-(메틸술포닐)펜타노에이트를 제조하는 절차에 따라 제조하였다. 2종의 이성질체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하고, 각각 다음 단계에 사용하였다.
벤질 ((4R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-(3-시아노-2-메틸프로필)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: DMF (0.5 mL) 중 이소프로필 (2R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-5-시아노-2-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-메틸펜타노에이트 (30 mg, 0.05 mmol)의 용액에 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트 (34 mg, 0.08 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (30 mg, 0.15 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.04 mL, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, (황산나트륨 상에서) 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이어서, 각각의 2종의 이성질체 화합물 346 및 화합물 347을, 벤질 ((4R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-(3-시아노-2-메틸프로필)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트를 사용하여 출발하여 화합물 177의 제조와 유사한 방식으로 수득하였다. 2종의 화합물의 입체화학을 임의적으로 할당하였다.
화합물 346의 경우:
LCMS-ESI+: 계산치 C34H30ClF7N10O3: 795.2 (M+H+); 실측치: 795.3 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.47 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 0.2H), 8.17 (s, 0.8H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1.6H), 8.01 (s, 0.4H), 7.98 - 7.33 (m, 9H), 7.20 - 6.61 (m, 1H), 5.70 - 5.59 (m, 1H), 5.22 - 5.11 (m, 0.8H), 4.99 (t, J = 10.6 Hz, 0.2H), 4.74 (dd, J = 11.8, 4.7 Hz, 0.8H), 4.69 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 0.2H), 2.57 - 2.12 (m, 4H), 2.12 - 1.97 (m, 0.8H), 1.85 - 1.66 (m, 0.2H), 1.35 - 1.21 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 2.4H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 0.6H).
화합물 347의 경우:
LCMS-ESI+: 계산치 C34H30ClF7N10O3: 795.2 (M+H+); 실측치: 795.3 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 0.2H), 8.24 (s, 0.8H), 8.15-7.96 (m, 2H), 7.89 - 7.30 (m, 9H), 7.24 - 6.40 (m, 1H), 5.65 (dd, J = 9.7, 4.6 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 10.7 Hz, 0.8H), 5.00 (t, J = 10.7 Hz, 0.2H), 4.71 (dd, J = 11.7, 4.7 Hz, 0.8H), 4.65 (dd, J = 11.5, 5.0 Hz, 0.2H), 2.53 - 2.18 (m, 4H), 2.06 (m, 0.8H), 1.86 (m, 0.2H), 1.35 - 1.20 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 2.4H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 0.6H).
실시예 93: 화합물 348의 제조
Figure pct00354
(S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(1-포르밀이소퀴놀린-6-일)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트의 제조: 디옥산 (2 mL) 중 (S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(1-메틸이소퀴놀린-6-일)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트 (100 mg, 0.12 mmol)의 용액에 셀레늄(IV) 옥시드 (13 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
(S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(1-(디플루오로메틸)이소퀴놀린-6-일)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트의 제조: DCM (2 mL, 2 방울의 에탄올을 함유함) 중 (S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(1-포르밀이소퀴놀린-6-일)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트 (80 mg, 0.09 mmol)의 용액에 데옥소-플루오르 (30 mg, 0.014 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙냉의 수성 중탄산나트륨 용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이어서, 화합물 348을, (S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(1-(디플루오로메틸)이소퀴놀린-6-일)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트를 사용하여 출발하여 화합물 177을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C34H32ClF7N8O3: 769.2 (M+H+); 실측치: 769.7 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H, D2O 교환가능함), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 2H), 7.23 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 54.0 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 52.3 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 9.7, 4.8 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 11.6, 4.9 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.29 (dt, J = 12.8, 6.7 Hz, 2H), 1.08 (s, 2H), 1.01 (s, 9H).
실시예 94: 화합물 349의 제조
Figure pct00355
이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4,4-디메틸-2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)펜타노에이트의 제조: EtOAc (50 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-4,4-디메틸-2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)펜타노에이트 히드로클로라이드 (1.0 g, 2.72 mmol)의 현탁액에 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)을 첨가하였다. 모든 고체가 용해된 후, 벤질 클로로포르메이트 (0.97 mL, 6.81 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4,4-디메틸-2-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)펜타노에이트의 제조: DMF (1.5 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4,4-디메틸-2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)펜타노에이트 (60 mg, 0.129 mmol)의 용액에 탄산세슘 (126 mg, 0.39 mmol) 및 아이오도메탄 (16 μL, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-아미노-4,4-디메틸-2-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)펜타노에이트의 제조: TFA (1 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4,4-디메틸-2-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)펜타노에이트 (55 mg, 0.11 mmol)의 용액을 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 조 혼합물을 농축시키고, 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
이어서, 화합물 351을 화합물 349를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C34H35ClF5N8O3: 749.2 (M+H+); 실측치: 749.2 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.19 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.45 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 6.89 - 6.44 (m, 1H), 5.69 (dd, J = 9.7, 4.9 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.51 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.35 - 1.16 (m, 2H), 1.09 (s, 2H), 1.00 (s, 9H).
실시예 95: 화합물 350의 제조
Figure pct00356
이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4,4-디메틸-2-(2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)퀴놀린-6-일)펜타노에이트의 제조: 피리딘 (1.5 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4,4-디메틸-2-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)펜타노에이트의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.12 mL, 0.71 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 1시간 동안 천천히 가온되도록 하고, 실온에서 교반하였다. 반응물을 물을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(2-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: 디옥산 (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4,4-디메틸-2-(2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)퀴놀린-6-일)펜타노에이트 (50 mg, 0.08 mmol), 1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (102 mg, 0.42 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (9.7 mg, 0.01 mmol) 및 탄산칼륨 (116 mg, 0.84 mmol)의 용액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이어서, 화합물 350을, 이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(2-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-4,4-디메틸펜타노에이트를 사용하여 출발하여 화합물 349를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C39H36ClF10N10O4: 835.2 (M+H+); 실측치: 835.6 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 - 7.41 (m, 7H), 7.17 (s, 1H), 6.68 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 9.7, 4.9 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 11.6, 4.9 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.28 (s, 2H), 1.09 (s, 2H), 1.02 (s, 9H).
실시예 96: 화합물 351의 제조
Figure pct00357
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-아지도페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: 이소프로필 알콜 (3.5 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-브로모페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (1000 mg, 2.92 mmol), 아지드화나트륨 (380 mg, 5.84 mmol) 및 아스코르브산나트륨 (+) (29 mg, 0.15 mmol)의 용액에 아르곤으로 5분 동안 폭기하였다. 이어서, 아이오딘화구리를 첨가하고, 아르곤으로 3분 동안 폭기하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 80℃에서 가열하였다. 4.5시간 후, 아지드화나트륨 (596 mg, 9.17 mmol) 및 아스코르브산나트륨 (+) (44 mg, 0.23 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-아미노-4,4-디메틸-2-(4-(4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)펜타노에이트의 제조: THF (1 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-아지도페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (150 mg, 0.49 mmol)에 에티닐트리메틸실란 (95%, 66 mg, 0.64 mmol) 및 THF 중 구리(I) 티오펜-2-카르복실레이트의 용액 (0.1 M, 0.74 mL)을 첨가하였다. 슬러리를 30초 동안 초음파처리한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-네오펜틸-5-옥소-4-(4-(4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-네오펜틸-5-옥소-4-(4-(4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트를, 이소프로필 (R)-2-아미노-4,4-디메틸-2-(4-(4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)펜타노에이트를 사용하여 출발하여 실시예 94에 기재된 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
화합물 351의 제조: 팔콘 바이알 내에 플루오린화수소-우레아 (1 mL) 중 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-네오펜틸-5-옥소-4-(4-(4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (38 mg, 0.04 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 pH=8로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5-100% 아세토니트릴로 용리시키면서 정제하여 생성물 (4 mg, 13%)을 수득하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C32H32ClF5N10O3, 735.2 (M+H); 실측치 735.3 (M+H).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.58 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 9.6, 5.0 Hz, 1H), 5.16 - 5.06 (m, 1H), 4.72 (dd, J = 11.6, 5.0 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.30-1.26 (m, 2H), 1.12-1.08 (m, 2H), 1.02 (s, 9H).
실시예 97: 화합물 352의 제조
Figure pct00358
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(3-플루오로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: 트리에틸아민 (7 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-브로모페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (1000 mg, 2.78 mmol)의 용액에 아르곤 하에 TMS 아세틸렌 (1.78 mL, 12.5 mmol) 및 CuI (264 mg, 1.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 폭기하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1058 mg, 0.92 mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 폭기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-에티닐-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: THF (8 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(3-플루오로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (417 mg, 1.1 mmol)에 THF 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 용액 (1.5 M, 0.74 ml)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 염화암모늄 용액에 이어서 물로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-(1-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: 아르곤 하에 THF (4 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-에티닐-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (400 mg, 1.39 mmol)에 시클로프로필 아지드 (95%, 158 mg, 1.81 mmol) 및 THF 중 구리(I)-티오펜-2-카르복실레이트의 용액 (0.1M, 2.09 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이어서, 화합물 352를, 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-(1-시클로프로필-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트를 사용하여 출발하여 화합물 350을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C35H35ClF6N10O3: 793.2 (M+H+); 실측치: 793.5 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.32 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.11 - 8.00 (m, 2H), 7.68 - 7.55 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.78 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 9.6, 4.9 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 11.5, 9.7 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 11.6, 5.0 Hz, 1H), 4.01 (tt, J = 7.5, 3.9 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.35-1.31 (m, 2H), 1.31 - 1.20 (m, 4H), 1.11-1.07 (m, 2H), 1.00 (s, 9H).
실시예 98: 화합물 353의 제조
Figure pct00359
이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4,4-디메틸-2-(2-비닐퀴놀린-6-일)펜타노에이트의 제조: THF (2 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4,4-디메틸-2-(2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)퀴놀린-6-일)펜타노에이트 (100 mg, 0.17 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (0.14 mL, 0.84 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (19 mg, 0.02 mmol), 칼륨 카르보네이트 (232 mg, 1.68 mmol) 및 팔라듐 (II) 트리메틸아세테이트 (10 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(2-시클로프로필퀴놀린-6-일)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: 디아조메탄을 하기 절차에 의해 제조하였다: 0℃에서 에틸 에스테르 (1 mL) 중 1-메틸-3-니트로-1-니트로소구아이딘의 현탁액에 50% 수산화칼륨 (1 mL)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 유기 층을 후속 반응을 위해 사용하였다. 이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4,4-디메틸-2-(2-비닐퀴놀린-6-일)펜타노에이트 (28 mg, 0.06 mmol)의 용액에 팔라듐 (II) 트리메틸아세테이트 (3.6 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물에 에틸 에스테르 중 새로이 제조된 디아조메탄 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이어서, 화합물 353을, 이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(2-시클로프로필퀴놀린-6-일)-4,4-디메틸펜타노에이트를 사용하여 출발하여 화합물 349를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C36H37ClF5N8O3: 759.3 (M+H+); 실측치: 759.6 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 7.57 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.67 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 9.7, 4.9 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.46 (dt, J = 8.1, 3.7 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.09 (s, 2H), 1.01 (s, 9H).
실시예 99: 화합물 354의 제조
Figure pct00360
이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(2-포르밀퀴놀린-6-일)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: THF (1.5 mL) 및 물 (1.2 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4,4-디메틸-2-(2-비닐퀴놀린-6-일)펜타노에이트 (30 mg, 0.063 mmol)에 t-BuOH 중 사산화오스뮴의 용액 (2.5 wt%, 12.86 μL, 0.001 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 과아이오딘산나트륨 (41 mg, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(2-(디플루오로메틸)퀴놀린-6-일)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: DCM (2 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(2-포르밀퀴놀린-6-일)-4,4-디메틸펜타노에이트 (15 mg, 31 μmol)의 용액에 데옥소-플루오르 (209 mg, 0.094 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 조 혼합물을 빙냉 포화 탄산나트륨 용액에 적가하였다. 이 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이어서, 화합물 354를, 이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(2-(디플루오로메틸)퀴놀린-6-일)-4,4-디메틸펜타노에이트를 사용하여 출발하여 화합물 349를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C34H33ClF7N8O3: 769.2 (M+H+); 실측치: 769.5 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.87 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.06 - 6.45 (m, 2H), 5.70 (dd, J = 9.6, 4.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 11.5, 9.7 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 11.6, 4.9 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.36 - 1.22 (m, 2H), 1.08 (s, 2H), 1.02 (s, 9H).
실시예 100: 화합물 355의 제조
Figure pct00361
이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: EtOAc (50 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (1.0 g, 2.78 mmol)의 2상 용액에 벤질 클로로포르메이트 (0.99 mL, 6.94 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(4-((디페닐메틸렌)아미노)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: 톨루엔 (6 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (400 mg, 0.81 mmol)의 용액에 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 (56 mg, 0.19 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0) (89 mg, 0.1 mmol) 및 소듐 t-부톡시드 (194 mg, 2.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징한 다음, 63℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: THF (5 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(4-((디페닐메틸렌)아미노)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (481 mg, 0.81 mmol)의 용액에 진한 HCl (2 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(3-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: AcOH (4 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4,4-디메틸펜타노에이트 (169 mg, 392 μmol)의 용액에 아지드화나트륨 (0.08 g, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 트리메틸 오르토포르메이트 (0.13 mL, 1.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 톨루엔으로 희석한 다음, 농축시켜 AcOH을 제거하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이어서, 화합물 355를, 이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(3-플루오로-4-(1H-테트라졸-1-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트를 사용하여 출발하여 화합물 349를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C31H31ClF6N11O3: 754.2 (M+H+); 실측치: 754.3 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 12.0, 5.2 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 9.7, 4.7 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 11.6, 4.8 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 1.09 (s, 2H), 1.00 (s, 9H).
실시예 101: 화합물 356의 제조
Figure pct00362
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-시아노페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: DMF (1.0 mL) 및 물 (0.01 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-브로모페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (100 mg, 0.29 mmol)의 용액에 시안화아연 (34 mg, 0.29 mmol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일) 팔라듐(II) min. 98% [SPhos 팔라다사이클] (40.1 mg, 0.06 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0) (27 mg, 0.03 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (32 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-2-아미노-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: DMF (1.5 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-시아노페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (450 mg, 1.56 mmol) 및 아지드화나트륨 (182 mg, 2.81 mmol)의 혼합물을 110℃에서 10시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 10% LiCl에 이어서 염수로 세척하고, 농축시켰다. 조 물질을 디클로로메탄으로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 생성물 (180 mg)을 수득하였다. 여과물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-(2-시클로프로필-2H-테트라졸-5-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: DCE (1 mL) 중 아세트산제2구리 (무수, 164 mg, 0.91 mmol) 및 2,2'-비피리딜 (141 mg, 0.91 mmol)의 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 시클로프로필보론산 (97 mg, 1.13 mmol), 탄산나트륨 (120 mg, 1.13 mmol), 및 DCE 및 2-Me THF (1 mL, 1:1) 중 이소프로필 (R)-2-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-2-아미노-4,4-디메틸펜타노에이트 (150 mg, 0.45 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이어서, 화합물 356을, 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-(2-시클로프로필-2H-테트라졸-5-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트를 사용하여 출발하여 화합물 349의 제조에 대한 방식과 유사한 방식으로 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C34H35ClF5N11O3: 776.2 (M+H+); 실측치: 776.6 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.21 (s, 1H), 8.11 - 7.94 (m, 3H), 7.66 - 7.51 (m, 4H), 7.31 - 7.18 (m, 1H), 6.75 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 9.8, 4.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 11.4, 9.8 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 11.4, 4.8 Hz, 1H), 4.40 (tt, J = 7.5, 3.8 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.49 (ddt, J = 5.7, 4.4, 2.9 Hz, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 4H), 1.09 (s, 2H), 1.03 - 0.92 (m, 9H).
실시예 102: 화합물 357 및 화합물 358의 제조
Figure pct00363
이소프로필 (R)-2-아미노-4,4-디메틸-2-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)펜타노에이트 및 이소프로필 (R)-2-아미노-4,4-디메틸-2-(4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐)펜타노에이트의 제조: 톨루엔 (3.0 mL) 및 메탄올 (1.5 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)-2-아미노-4,4-디메틸펜타노에이트 (100 mg, 0.30 mmol)의 용액에 헥산 중 (트리메틸실릴)디아조메탄 용액 (2M, 0.18 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 제1 용리 이성질체는 주요물질이고, N2-이성질체로서 시험적으로 지정하였다. 부차 이성질체를 또한 수집하였다.
이어서, 화합물 357 및 화합물 358 둘 다를, 이소프로필 (R)-2-아미노-4,4-디메틸-2-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)펜타노에이트를 사용하여 출발하여 화합물 356를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
화합물 357의 경우:
LCMS-ESI+: 계산치 C32H33ClF5N11O3: 750.2 (M+H+); 실측치: 750.6 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.22 (s, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 3H), 7.65 - 7.52 (m, 4H), 7.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 9.8, 4.8 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 11.4, 9.8 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 4.44 (s, 3H), 2.48 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.34 - 1.24 (m, 2H), 1.11 - 1.01 (m, 2H), 1.00 (s, 9H).
화합물 358의 경우:
LCMS-ESI+: 계산치 C32H33ClF5N11O3: 750.2 (M+H+); 실측치: 750.6 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67 - 7.52 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.84 (t, J = 52.1 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 9.8, 4.8 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 2.48 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.33 - 1.22 (m, 2H), 1.14 - 1.05 (m, 2H), 1.00 (s, 9H).
실시예 103: 화합물 359의 제조
Figure pct00364
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-아미노페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-아미노페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트를, 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-브로모페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트를 사용하여 출발하여 실시예 100에 기재된 이소프로필 (R)-2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4,4-디메틸펜타노에이트를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
이소프로필 (R)-2-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)-2-아미노-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: THF (2 ml) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-((디페닐메틸렌)아미노)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (100 mg, 0.23 mmol)의 용액에 진한 HCl (0.35 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가로 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이어서, 화합물 359를, 이소프로필 (R)-2-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)-2-아미노-4,4-디메틸펜타노에이트를 사용하여 출발하여 화합물 349를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C32H32ClF5N10O3, 735.2 (M+H+); 실측치: 735.3 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.05 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 7H), 7.25 (s, 1H), 6.82 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 9.7, 4.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 11.5, 9.7 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 2H), 1.11-1.08 (m, 2H), 1.00 (s, 9H).
실시예 104: 화합물 360의 제조
Figure pct00365
이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4,4-디메틸-2-(2-(페닐에티닐)퀴놀린-6-일)펜타노에이트의 제조: 아르곤 퍼징된 이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4,4-디메틸-2-(2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)퀴놀린-6-일)펜타노에이트 (140 mg, 0.23 mmol), 페닐 아세틸렌 (36 mg, 0.35 mmol), 트리에틸아민 (1 mL) 및 에틸 아세테이트 (1 mL)의 혼합물에 아이오딘화구리 (I) (3 mg, 0.016 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (21 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-아미노-4,4-디메틸-2-(2-(페닐에티닐)퀴놀린-6-일)펜타노에이트의 제조: TFA (2.0 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4,4-디메틸-2-(2-(페닐에티닐)퀴놀린-6-일)펜타노에이트 (120 mg, 0.219 mmol)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
이어서, 화합물 362를, 이소프로필 (R)-2-아미노-4,4-디메틸-2-(2-(페닐에티닐)퀴놀린-6-일)펜타노에이트를 사용하여 출발하여 화합물 178 및 화합물 179를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C41H36ClF5N8O3: 819.2 (M+H+); 실측치: 820.2 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 3H), 7.90 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.57 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.69 (t, J = 52.1 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 9.7, 4.8 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.28 (dt, J = 7.6, 3.5 Hz, 2H), 1.09 (s, 2H), 1.01 (s, 9H).
실시예 105: 화합물 361의 제조
Figure pct00366
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)에티닐)-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: 트리에틸아민 (14 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-에티닐-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (200 mg, 0.65 mmol)의 용액에 1-(디플루오로메틸)-4-아이오도-1H-피라졸 (1.04 mL, 2.95 mmol), CuI (62 mg, 0.33 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (250 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 3분 동안 폭기한 다음, 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이어서, 화합물 361을 화합물 352를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C36H32ClF8N9O3, 826.2 (M+H); 실측치, 826.3 (M+H).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.40 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66-7.37 (t, J=60 Hz, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 6.98-6.72 (t, J=52 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 9.7, 4.8 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 2H), 1.11-1.07 (m, 2H), 0.99 (s, 9H).
실시예 106: 화합물 362의 제조
Figure pct00367
에틸 5-아미노-3,3-디메틸 -5-옥소펜타노에이트의 제조: DMF (30 mL) 중 5-에톡시-3,3-디메틸-5-옥소펜탄산 (4.0 g, 21.3 mmol), 염화암모늄 (3.13 g, 58.4 mmol), HATU (12.1 g, 31.9 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (14.8 mL, 85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 및 EtOAc의 첨가에 의해 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% LiCl (수성)에 이어서 염수로 세척하고, (황산나트륨 상에서) 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이스코 골드, 120 g 칼럼; 0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
에틸 4-시아노-3,3-디메틸부타노에이트의 제조: CH2Cl2 (200 mL) 중 에틸 5-아미노-3,3-디메틸-5-옥소펜타노에이트 (4.0 g, 21.4 mmol) 및 트리에틸아민 (6.0mL, 42.7 mmol)의 빙조 (0℃) 용액에 반응 용기의 측면을 따라 안정된 스트림으로서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (4.03 mL, 24.6 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 유지한 다음, 물 및 EtOAc를 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, (황산나트륨 상에서) 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 칼럼 칼럼 크로마토그래피 (이스코 골드, 120 g 칼럼; 0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
4-시아노-3,3-디메틸부탄산의 제조: THF/메탄올 (50 mL 및 15 mL) 중 에틸 4-시아노-3,3-디메틸부타노에이트 (2.6 g, 15.4 mmol)의 용액에 2M 수산화나트륨 용액 (9.6 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지 (~7시간) 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl을 첨가하여 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, (황산나트륨 상에서) 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에서 즉시 가공하였다 (2.23g).
1-(시아노메틸)테트라히드로-1H-티오펜-1-윰 브로마이드의 제조: 테트라히드로티오펜 (2.0 g, 23 mmol)에 실온에서 브로모아세토니트릴 (2.72 g, 23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간에 걸쳐 교반하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르 (3 x 20 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 생성물을 수득하였으며, 이를 사용 전에 냉장고에 질소 하에 저장하였다.
5,5-디메틸-3-옥소-2-(테트라히드로-1-λ4-티오펜-1-일리덴)헵탄디니트릴의 제조:
DCM (40 mL) 및 DMF (4mL) 중 4-시아노-3,3-디메틸부탄산 (2.2 g, 15.6 mmol) 및 1-(시아노메틸)테트라히드로-1H-티오펜-1-윰 브로마이드 (4.87 g, 23.4 mmol)의 용액에 HATU (8.89 g, 23.4 mmol) 및 DIEA (8.1 mL, 46.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 기간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 80 g 실리카 겔 카트리지에 로딩하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM/(DCM 중 20% MeOH)의 0-50% 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 DCM 중 20% MeOH (3.9 g, 99%) 약 25%로 용리시켰다
5-시아노-4,4-디메틸-2-옥소펜탄산의 제조: 이전 단계 5,5-디메틸-3-옥소-2-(테트라히드로-1-λ4-티오펜-1-일리덴)헵탄디니트릴로부터의 생성물을 THF (100 mL) 중에 용해시켰다. 수조에서 냉각시키면서, 혼합물에 옥손(OXONE)® 모노퍼술페이트 화합물 (10.3 g, 33.4 mmol)을 물 (100 mL) 중 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 티오황산나트륨 및 EtOAc를 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 즉시 다음 단계에 사용하였다.
메틸 5-시아노-4,4-디메틸-2-옥소펜타노에이트의 제조: DCM (45 mL) 중 5-시아노-4,4-디메틸-2-옥소펜탄산 (2.6 g, 15.6 mmol)의 용액에 TEA (2.17 mL, 15.6 mmol)를 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 이 용액을 메틸클로로포르메이트 (1.2 mL, 15.6 mmol)에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 디에틸 에테르로 처리하였다. 유기 층을 취하고, 수성 층을 추가의 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 칼럼에 로딩하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (S)-2-((tert-부톡시술피닐)이미노)-5-시아노-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: (0.37 g, 2.0 mmol) 및 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (0.27 g, 2.2 mmol)의 용액에 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 (0.66 mL, 2.24 mmol)를 실온에서 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트에 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (24 g 골드 칼럼, (0-100% 구배 EtOAc/헥산))에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 2-((tert-부톡시술피닐)아미노)-2-(4-클로로페닐)-5-시아노-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: 이소프로필 (S)-2-((tert-부톡시술피닐)이미노)-5-시아노-4,4-디메틸펜타노에이트 (240 mg, 0.76 mmol)를 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 1M, 0.99 mL, 0.99 mmol)를 동일한 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하도록 유지한 다음, 0℃에서 NH4Cl/물로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼에 의해 0-100% EtOAc / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
이어서, 화합물 362를, (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 고리화를 위해 사용하여 (2S)-2-((E)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(3-시아노-2,2-디메틸프로필) -4-(4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트를 제조한 것을 제외하고는 화합물 234를 제조하는 유사한 절차에 따라 제조하였다. 이 고리화 생성물은 2종의 부분입체이성질체의 혼합물이고, 이는 추가로 키랄 SFC 조건에 적용하여 목적 부분입체이성질체 (S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(3-시아노-2,2-디메틸프로필)-4-(4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐)-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트를 수득하였으며, 이는 보다 긴 체류 시간 (공용매로서 30% IPA를 갖는 IF SFC 5μM 21x250mm)을 갖는 이성질체였다.
화합물 362의 경우:
LCMS-ESI+: 계산치 C37H36ClF5N10O3: 799.3 (M+H); 실측치: 799.7 (M+H).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.79 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 9.8, 4.8 Hz, 1H), 5.11 (q, J = 10.9 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 11.6, 4.8 Hz, 1H), 3.71 (tt, J = 7.3, 3.9 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.50 - 2.27 (m, 3H), 1.34 - 1.25 (m, 2H), 1.19 - 1.06 (m, 12H).
실시예 107: 화합물 363의 제조
Figure pct00368
이소프로필 (R)-2-아미노-4,4-디메틸-2-(4-(1-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)펜타노에이트의 제조: 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-에티닐페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트를 실시예 97에 기재된 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-에티닐-3-플루오로페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트를 제조하는 절차에 따라 제조하였다. 벤젠 (1.5 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-에티닐페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (93 mg, 0.32 mmol)의 용액에 구리(I) 티오펜-2-카르복실레이트 (12 mg, 0.06 mmol) 및 1-아지도-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판 (51 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이어서, 화합물 363을, 화합물 236을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C35H36ClF8N10O3: 831.2 (M+H+); 실측치: 831.7 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.68 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 - 7.76 (m, 2H), 7.70 - 7.41 (m, 4H), 7.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 9.6, 5.0 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 11.6, 9.7 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 11.7, 5.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.19 (m, 1H), 2.49 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.81 (s, 4H), 1.29 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H).
실시예 108: 화합물 364의 제조
Figure pct00369
화합물 364를, 화합물 220을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C36H36ClF8N10O3: 843.2 (M+H+); 실측치: 843.3 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.68 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 - 7.73 (m, 2H), 7.69 - 7.38 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 6.76 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 9.7, 4.9 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 11.6, 4.9 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.81 (s, 4H), 1.32 - 1.21 (m, 2H), 1.08 (s, 2H), 1.00 (s, 9H).
실시예 109: 화합물 365의 제조
Figure pct00370
tert-부틸 (S)-(1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(2,4-디플루오로페녹시)에틸)카르바메이트의 제조: THF (1.3 mL) 중 tert-부틸 (S)-(1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-히드록시에틸)카르바메이트 (50 mg, 0.13 mmol), 2,4-디플루오로페놀 (33 mg, 0.26 mmol), 트리페닐포스핀 (38 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.03 mL, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
(S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(2,4-디플루오로페녹시)에탄-1-아민의 제조: tert-부틸 (S)-(1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(2,4-디플루오로페녹시)에틸)카르바메이트 (50 mg, 0.1 mmol) 및 TFA (0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 후속 반응에 정제 없이 직접 사용하였다.
이어서, 화합물 365를, (S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(2,4-디플루오로페녹시)에탄-1-아민을 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 220을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C35H31ClF6N8O2: 745.2 (M+H+); 실측치: 745.3 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.44 (s, 1H), 8.07 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 7.71 - 7.32 (m, 8H), 7.22 (td, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 11.3, 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.58 (m, 2H), 5.84 (dd, J = 10.3, 4.2 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 9.8, 4.3 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 0.89 (s, 9H).
실시예 110: 화합물 366의 제조
Figure pct00371
이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르브알데히드의 제조: DMF (2.5 L) 중 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (110 g, 558 mmol)의 용액에 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐 (II) (11.8 g, 16.8 mmol), 포름산나트륨 (98 g, 1.4 mol) 및 트리페닐포스핀 (7.3 g, 28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, CO로 퍼징하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CO (120 psi) 하에 110℃에서 12시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-((트리메틸실릴)옥시)아세토니트릴의 제조: 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르브알데히드 (35 g, 239 mmol) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (0.81 g, 7.18 mmol)의 용액에 0℃에서 TMSCN (33 g, 335 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 침전물을 형성하여 생성물을 수득하였다.
2-히드록시-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)아세트산의 제조: 12 N HCl 용액 (300 mL) 중 2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-((트리메틸실릴)옥시)아세토니트릴 (118 g, 481 mmol)의 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물 (92 g, 조 물질)을 정제 없이 사용하였다.
메틸 2-히드록시-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)아세테이트의 제조: 무수 MeOH (800 mL) 중 2-히드록시-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)아세트산 (95 g, 479 mmol)에 SOCl2 (228 g, 1.91 mol)의 용액을 15분간 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, DCM/MeOH (1:1)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
메틸 2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-옥소아세테이트의 제조: DCM (700 mL) 중 메틸 2-히드록시-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)아세테이트 (30 g, 145 mmol)의 용액에 0℃에서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (74 g, 174 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물 (30 g, 정량적)을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4,4-디메틸펜타노에이트를, 메틸 2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-옥소아세테이트를 사용하여 출발하여 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(4-브로모페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: 이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4,4-디메틸펜타노에이트를, 이소프로필 (R)-2-아미노-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4,4-디메틸펜타노에이트를 사용하여 출발하여 이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-2-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
이어서, 화합물 366을, 이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4,4-디메틸펜타노에이트를 사용하여 출발하여, (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 ((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)카르바메이트를 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바메이트 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 220을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C30H32ClF5N9O3: 696.2 (M+H+); 실측치: 696.9 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.21 - 7.94 (m, 4H), 7.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.51 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.77 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 9.6, 5.0 Hz, 1H), 5.20 - 5.03 (m, 1H), 4.79 - 4.75 (m, 1H), 4.39 - 4.19 (m, 1H), 2.47 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H).
실시예 111: 화합물 367의 제조
Figure pct00372
화합물 367을, 화합물 366을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C30H32ClF5N9O3: 696.2 (M+H+); 실측치: 696.9 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.10 - 7.97 (m, 2H), 7.68 - 7.52 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.04 - 6.49 (m, 3H), 5.76 (dd, J = 9.6, 5.0 Hz, 1H), 5.19 - 5.04 (m, 1H), 4.80 - 4.68 (m, 1H), 4.36 - 4.12 (m, 1H), 2.49 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H).
실시예 112: 화합물 368의 제조
Figure pct00373
이소프로필 (R)-2-(2-아지도퀴놀린-6-일)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: 피리딘 (3.0 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(2-히드록시퀴놀린-6-일)-4,4-디메틸펜타노에이트 (0.52 g, 1.12 mmol) 및 디페닐 포스포르아지데이트 (0.37 g, 1.34 mmol)의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시키고, 후속 반응에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
이소프로필 (R)-2-(2-아미노퀴놀린-6-일)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: THF (20 mL) 및 물 (2 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(2-아지도퀴놀린-6-일)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4,4-디메틸펜타노에이트 (0.55 g, 1.12 mmol) 및 트리에틸포스핀 (0.4 g, 3.39 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: DMF (2 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(2-아미노퀴놀린-6-일)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4,4-디메틸펜타노에이트 (0.46 g, 0.99 mmol), 디메톡시메틸디메틸아민 (1.18 g, 9.92 mmol)의 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (3 mL) 및 피리딘 (1 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 히드록실아민-O-술포네이트 (0.22 g, 1.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)-2-아미노-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: TFA (2.0 mL) 중 이소프로필 (R)-2-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4,4-디메틸펜타노에이트 (0.24 g, 0.49 mmol)의 용액을 60℃에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 후속 반응에 직접 사용하였다.
이어서, 화합물 368을 화합물 220을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C34H33ClF5N10O3: 759.2 (M+H+); 실측치: 759.8 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.66 (m, 2H), 7.58 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.63 (t, J = 52.1 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 9.7, 4.9 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.09 (s, 2H), 1.03 (s, 9H).
실시예 113: 화합물 369의 제조
Figure pct00374
5-브로모-1-시클로프로필-1H-인다졸의 제조: DCM (4.0 L) 중 5-브로모-1H-인다졸 (150 g, 761 mmol)의 혼합물에 시클로프로필보론산 (131 g, 1.52 mol), 비피리디닐 (119 g, 761 mmol), Cu(OAc)2 (138 g, 761 mmol) 및 Na2CO3 (161 g, 1.52 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 1 N HCl에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이어서, 화합물 369를, (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 ((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)카르바메이트를 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 ((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)카르바메이트 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 366을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C34H36ClF5N9O3: 748.2 (M+H+); 실측치: 748.4 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.17 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.43 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 6.64 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 9.6, 4.9 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 11.5, 5.0 Hz, 1H), 3.69 (p, J = 5.4 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 2H), 1.24 - 1.15 (m, 4H), 1.08 (s, 2H), 1.00 (s, 9H).
실시예 114: 화합물 370의 제조
Figure pct00375
화합물 370을, (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 ((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)카르바메이트를 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 ((S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)카르바메이트 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 366을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C31H32ClF5N9O3: 708.2 (M+H+); 실측치: 708.2 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.04 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 9.7, 4.8 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.36 - 1.20 (m, 2H), 1.09 (s, 2H), 1.01 (s, 9H).
실시예 115: 화합물 371 및 화합물 372의 제조
Figure pct00376
4,5-디브로모-2-(tert-부틸)-2H-1,2,3-트리아졸의 제조: tert-부탄올 (2.5 mL) 중 4,5-디브로모-2H-1,2,3-트리아졸 (100 mg, 0.44 mmol) 및 황산 (17.8 M, 0.025 mL)의 반응 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 조심스럽게 켄칭하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, (Na2SO4 상에서) 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
화합물 371 및 화합물 372를, 4 4,5-디브로모-2-(tert-부틸)-2H-1,2,3-트리아졸을 4,5-디브로모-2-(메틸-d3)-2H-1,2,3-트리아졸 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 222를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
화합물 371의 경우:
LCMS-ESI+: 계산치 C36H40ClF5N10O3: 791.3 (M+H+); 실측치: 791.2 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.16 (s, 1H), 7.99 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.77 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 9.7, 4.9 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.72 (s, 9H), 1.26 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.99 (s, 9H).
화합물 372의 경우:
LCMS-ESI+: 계산치 C32H32ClF5N10O3: 735.2 (M+H+); 실측치: 735.2 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.19 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.78 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 9.8, 4.8 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.32 - 1.25 (m, 2H), 1.13 - 1.05 (m, 2H), 1.00 (s, 9H).1.13 - 1.05 (m, 2H), 1.00 (s, 9H).
실시예 116: 화합물 373의 제조
Figure pct00377
이소프로필 (R)-2-아미노-4,4-디메틸-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)펜타노에이트의 제조: DMF (3.5 mL) 중 이소프로필 (R)-2-아미노-4,4-디메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)펜타노에이트 (150 mg, 0.39 mmol), 하르트비히 시약 (144 mg, 0.46 mmol) 및 플루오린화칼륨 (22 mg, 0.39 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 10% 염화리튬으로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이어서, 화합물 373을 화합물 220을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C31H30ClF8N7O3: 736.20 (M+H); 실측치: 736.71 (M+H).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.22 - 8.17 (m, 2H), 7.71 - 7.53 (m, 6H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 6.80 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 9.8, 4.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 2H), 1.11 - 1.03 (m, 2H), 0.97 (s, 9H).
실시예 117: 화합물 374의 제조
Figure pct00378
이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4,4-디메틸-2-(퀴놀린-6-일)펜타노에이트의 제조: THF (20 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4,4-디메틸-2-(2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)퀴놀린-6-일)펜타노에이트 (0.35 g, 0.59 mmol), Pd(PPh3)4 (100 mg, 0.086 mmol), 트리에틸실란 (2 mL, 12.5 mmol), TEA (0.5 mL, 3.58 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
디페닐 히드로겐 포스페이트, (R)-1-아미노-6-(2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-1-이소프로폭시-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)퀴놀린-1-윰 염의 제조: 1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중 이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4,4-디메틸-2-(퀴놀린-6-일)펜타노에이트 (0.22 g, 0.49 mmol), 디페닐 (아미노옥시)포스포네이트 (0.17 g, 0.64 mmol)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 후속 반응에 직접 사용하였다.
이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(3-시아노피라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: 디페닐 히드로겐 포스페이트, (R)-1-아미노-6-(2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-1-이소프로폭시-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)퀴놀린-1-윰 염 (0.18 g, 0.245 mmol)의 혼합물을 에탄올 (5 mL) 중에 용해시켰다. 이 혼합물 트리에틸아민 (0.07 g, 0.73 mmol) 및 3-메톡시아크리로니트릴 (0.06 g에, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이소프로필 (R)-2-아미노-2-(3-시아노피라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조: 이소프로필 (R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-2-(3-시아노피라졸로[1,5-a]퀴놀린-7-일)-4,4-디메틸펜타노에이트 (0.096 g, 0.19 mmol) 및 TFA (1 mL)의 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
이어서, 화합물 374를, 화합물 220을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C36H32ClF5N10O3: 783. (M+H+); 실측치: 783.3 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.64 (t, J = 52.3 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 9.7, 4.8 Hz, 1H), 5.16 - 5.04 (m, 1H), 4.72 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.09 (s, 2H), 1.03 (s, 9H).
실시예 118: 화합물 375의 제조
Figure pct00379
화합물 375의 제조: 아르곤의 분위기 하에 에탄올 (1.0 mL) 중 화합물 178 (9 mg, 0.01 mmol)의 용액에 산화백금 (IV) (4.9 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 여러 퍼징-펌프 사이클을 통해 아르곤을 수소 (수소 기체의 풍선)로 대체하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 역상 HPLC (MeCN/H2O + 0.1% TFA)에 의해 정제하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/(CH2Cl2/헥산, 3:1)로 다시 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C34H37F4N9O3: 696.3 (M+H+); 실측치: 696.4 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 - 7.23 (m, 9H), 6.81 (t, J = 52.1 Hz, 1H), 5.60 - 5.41 (m, 1H), 5.01 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 11.1, 5.7 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.65 (s, 2H), 0.53 (s, 2H).
실시예 119: 화합물 376의 제조
Figure pct00380
벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: DCM (2 mL) 중 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (130 mg, 0.18 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (54.8 mg, 0.27 mmol)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 mL, 1.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
(S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 시클로프로필(2,2-디플루오로에틸)카르바메이트의 제조: DCM (1 mL) 중 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (22 mg, 0.02 mmol)의 용액에 N-(2,2-디플루오로에틸)시클로프로판아민 히드로클로라이드 (39.3 mg, 0.25 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (0.22 mL, 1.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이어서, 화합물 376을, (S)-2-((R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)이미노)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 시클로프로필(2,2-디플루오로에틸)카르바메이트를 사용하여 출발하여 화합물 244를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C34H36ClF4N9O3: 730.3 (M+H+); 실측치: 730.0 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.70 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.08 (d, J = 22.2 Hz, 2H), 7.80 - 7.23 (m, 7H), 7.37- 7.32 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.28 - 5.05 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.84 - 3.37 (m, 2H), 3.17 - 2.77 (m, 2H), 2.99 (t, J = 56 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 15.3 Hz, 1H), J =1.00 (s, 9H), 0.71 (d, J = 40.3 Hz, 4H).
실시예 120: 화합물 377의 제조
Figure pct00381
벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인-1-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: 벤질 ((R)-4-(4-브로모페닐)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (30 mg, 0.04 mmol), 3-메틸-3-(메틸술포닐)부트-1-인 (45 mg, 0.31 mmol), 아이오딘화제1구리 (8.4 mg, 0.04 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (13 mg, 0.088 mmol) 및 트리에틸아민 (1.5 mL)의 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
이어서, 화합물 377을, 3,3-디플루오로-2,2-디메틸프로판산을 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-카르복실산 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 177을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C35H42ClF2N7O5S: 746.3 (M+H+); 실측치: 747.9 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.71 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 5H), 7.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.13 (t, J = 57.3 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 9.4, 5.1 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 11.5, 9.4 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.43 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.42 - 1.21 (m, 6H), 0.98 (s, 9H).
실시예 121: 화합물 378의 제조
Figure pct00382
벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-시아노페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: DMF (1.6 mL) 중 벤질 ((R)-4-(4-브로모페닐)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (200 mg, 0.32 mmol), 시안화아연 (152 mg, 1.29 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (56 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 N2로 5분 동안 폭기한 다음, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물 (200 mg, 98%)을 수득하였다.
벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(N-히드록시카르밤이미도일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: EtOH (4.0 mL) 중 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-시아노페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (200 mg, 0.32 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (67 mg, 0.96 mmol) 및 트리에틸아민 (0.45 mL, 3 mmol)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 염수로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
에틸 ((R)-4-(4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(N-히드록시카르밤이미도일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (200 mg, 0.3 mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (45 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 150℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% 구배 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
에틸 ((R)-4-(4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: 에틸 ((R)-4-(4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트를, 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-히드록시에틸)-4-(4-(N-히드록시카르밤이미도일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트를 사용하여 출발하여, 실시예 65에 기재된 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
화합물 378의 제조: 1-메틸-2-피롤리디논 (2 mL) 중 에틸 ((R)-4-(4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)카르바모일)옥시)에틸)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (120 mg, 0.16 mmol) 및 브로모트리메틸실란 (300 μL, 2.25 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기를 사용하여 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 3% 염화리튬 용액에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 0.1% TFA를 함유하는 10-90% MeCN / 물을 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C31H31ClF3N9O4: 686.2 (M+H+); 실측치: 686.2 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.96 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.30 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 27.6, 15.2 Hz, 4H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 41.1 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.13 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.33 - 2.13 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.07 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 0.91 (s, 9H).
tert-부틸 (S)-4-(3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-플루오로페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 및 tert-부틸 (S)-4-(4-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-플루오로페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 혼합물의 제조
Figure pct00383
tert-부틸 (S)-4-(3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-플루오로페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 및 tert-부틸 (S)-4-(4-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-플루오로페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 혼합물의 제조: tert-부틸 (S)-4-(3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-플루오로페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 및 tert-부틸 (S)-4-(4-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-플루오로페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 혼합물을 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에탄-1-올의 제조에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 122: 화합물 379 및 화합물 380의 제조
Figure pct00384
화합물 379 및 화합물 380을, 이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-2-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트를 사용하여 출발하여, tert-부틸 (S)-4-(3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-4-플루오로페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 및 tert-부틸 (S)-4-(4-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-플루오로페닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트의 혼합물을 (S)-2-아미노-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에탄-1-올 대신에 사용한 것을 제외하고는 화합물 177의 제조에 대한 방식과 유사한 방식으로 제조하였다. 2종의 이성질체를 분리한 후, Cbz-기를 탈보호하였다.
화합물 379의 경우:
LCMS-ESI+: 계산치 C34H33F8N9O3: 768.3 (M+H+); 실측치: 768.4 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.37 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.63 - 7.39 (m, 6H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 6.89 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 5.61 - 5.37 (m, 1H), 5.11 - 4.99 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 11.1, 5.9 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.14 - 1.11 (m, 2H) 1.06 - 1.02 (m, 2H), 0.96 (s, J =9H).
화합물 380의 경우:
LCMS-ESI+: 계산치 C34H33F8N9O3: 768.3 (M+H+); 실측치: 768.4 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.67 - 7.33 (m, 6H), 7.29 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 8.9, 5.8 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 11.0, 9.0 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 11.1, 5.7 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.04 (s, 2H), 0.99 - 0.88 (m, 11H).
실시예 123: 화합물 381의 제조
Figure pct00385
(S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 메탄술포네이트의 제조: 0℃에서 DCM (35 mL) 중 tert-부틸 (S)-(1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-히드록시에틸)카르바메이트 (4.5 g, 11.6 mmol), Et3N (1.75 mL, 12.7 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.90 mL, 11.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 한 다음, 40℃에서 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 및 EtOAc로 처리하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, (황산나트륨 상에서) 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 수득하였다.
tert-부틸 (S)-(2-아지도-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸)카르바메이트의 제조: (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸 메탄술포네이트 (5.2 g, 11.1 mmol) 및 NaN3 (2.17 g, 33.4 mmol)을 DMF (30 mL) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다 (주: 블라스트 쉴드를 사용하여 반응 혼합물을 보호하고, 적당한 환기를 사용하여 최소의 압력 증가를 보장함). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 및 EtOAc를 첨가하여 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, (황산나트륨 상에서) 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이스코 골드, 120 g 칼럼; 0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물 (4.0 g, 87%)을 수득하였다.
tert-부틸 (S)-(2-아미노-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸)카르바메이트의 제조: tert-부틸 (S)-(2-아지도-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸)카르바메이트 (0.75 g, 1.81 mmol) 및 PPh3 (0.59 g, 2.27 mmol)을 THF (10 mL) 및 물 (2 mL) 중에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 시트르산 용액 (30 mL)으로 처리하였다. 수성 층을 단리시킨 다음, 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH=8로 중화시켰다. 이어서, 혼합물을 MTBE (2x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층으로부터 용매를 증발시켜 생성물 (0.42 g, 60%)을 수득하였다.
tert-부틸 (S)-(1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(시클로프로판카르복스아미도)에틸)카르바메이트의 제조: DMF (1 mL) 및 DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (S)-(2-아미노-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸)카르바메이트 (100 mg, 0.26 mmol), 시클로프로판카르복실산 (33.3 mg, 0.39 mmol), EDCI (74 mg, 0.39 mmol), DMAP (47 mg, 0.39 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3 용액으로 희석하였다. 유기 층을 취하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 생성물 (95 mg, 80%)을 수득하였다.
(S)-N-(2-아미노-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸)시클로프로판카르복스아미드의 제조: DCM (1 mL) 중 tert-부틸 (S)-(1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(시클로프로판카르복스아미도)에틸)카르바메이트 (100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 TFA (0.3 mL)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 조 물질을 톨루엔과 공비혼합하여 생성물 (78 mg, 정량적 수율)을 수득하였다.
벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(시클로프로판카르복스아미도)에틸)-4-(4-(2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트의 제조: DMF (1.5 mL) 중 (S)-N-(2-아미노-2-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸)시클로프로판카르복스아미드 TFA 염 (87.5 mg, 0.186 mmol) 및 이소프로필 (R)-2-(3-((벤질옥시)카르보닐)티오우레이도)-2-(4-(2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-4,4-디메틸펜타노에이트 (70 mg, 0.124 mmol)의 혼합물에 DIEPA (0.11 mL, 0.62 mmol) 및 EDCI (71 mg, 0.37 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 17시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 처리하였다. 유기 층을 취하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 0-100% 구배 EtOAc / 헥산으로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
화합물 381의 제조: 벤질 ((R)-1-((S)-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-2-(시클로프로판카르복스아미도)에틸)-4-(4-(2-시클로프로필-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-4-네오펜틸-5-옥소이미다졸리딘-2-일리덴)카르바메이트 (86 mg, 0.10 mmol)를 TFA (1 mL) 중에 용해시키고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 톨루엔과 공비혼합하였다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 0.1% TFA를 함유하는 10-90% MeCN / 물을 사용하여 정제하여 생성물을 수득하였다.
유사하게, 하기 실시예를 제조하였다.
Figure pct00386
Figure pct00387
Figure pct00388
Figure pct00389
Figure pct00390
Figure pct00391
실시예 124: 화합물 392의 제조
Figure pct00392
tert-부틸 시클로프로필 (1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에탄-1,2-디일)(S)-디카르바메이트의 제조: 시클로프로필 알콜 (29.7 mg, 0.511 mmol)을 실온에서 DCM (3 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액, DIEA (0.16 mL, 0.93 mmol) 및 CDI (75 mg에, 0.46 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 25분 동안 교반하였다. DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (S)-(2-아미노-1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에틸)카르바메이트 (180 mg, 0.46 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 후, 또 다른 양의 DIEA (0.16 mL, 0.93 mmol), 시클로프로필 알콜 (60 mg, 1.0 mmol) 및 CDI (75 mg, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 17시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 0-100% 구배 EtOAc / 헥산으로 정제하여 생성물을 수득하였다.
이어서, 화합물 392를 실시예 123과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C34H34ClF5N10O3, 761.3 (M+H); 실측치 761.4 (M+H).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.04 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.65 - 7.48 (m, 4H), 7.22 (s, 1H), 6.79 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 4.24 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dt, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 1.39 - 1.32 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.16 - 1.12 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.70 - 0.55 (m, 5H).
실시예 125: 화합물 393의 제조
Figure pct00393
화합물 393을, CD3OH를 사용하여 tert-부틸 (메틸-d3) (1-(4-클로로-3-(5-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)에탄-1,2-디일) (S)-디카르바메이트를 제조하는 것을 제외하고는 화합물 392를 제조하기 위한 것과 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.
LCMS-ESI+: 계산치 C32H29D3ClF5N10O3, 738.3 (M+H+); 실측치 738.5 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.04 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 6.80 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 5.61 - 5.50 (m, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 14.3, 5.8 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 1.38 - 1.33 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.19 - 1.12 (m, 2H), 1.10 (s, 3H).
2. 생물학적 검정
MT-4 HIV 검정.
화합물을 MT-4 세포에서 HIV-1 (IIIB)의 복제를 억제하는 그의 능력에 대해 고처리량 384-웰 검정 포맷으로 시험하였다. 화합물을 384-웰 폴리프로필렌 플레이트 상에서 DMSO 중에 연속 희석하고 (1:3), 추가로 바이오텍 마이크로 플로우(Biotek Micro Flow) 및 애질런트 에코(Agilent ECHO) 음향 분배기를 사용하여 완전 RPMI 배지 (10% FBS, 1% P/S) 내로 200배 희석하였다. 각각의 플레이트는 음성 (약물 대조군 없음) 및 5 uM AZT 양성 대조군을 포함하여, 최대 8종의 시험 화합물을 함유하였다. MT-4 세포를 10 uL의 RPMI (모의-감염됨) 또는 HIV-1 (IIIB) 농축된 바이러스 스톡의 신선한 1:250 희석물로 사전-감염시켰다. 감염된 및 비감염된 MT-4 세포를 완전 RPMI 배지에서 추가로 희석하고, 마이크로 플로우 분배기를 사용하여 각각의 플레이트에 첨가하였다. 가습 및 온도 제어 인큐베이터 (37℃)에서 5일 동안 인큐베이션한 후, 셀 타이터 글로(Cell Titer Glo) (프로메가(Promega))를 검정 플레이트에 첨가하여 루시페라제의 양을 정량화하였다. EC50 및 CC50 값을 발광 신호의 50% 감소를 유발하는 화합물 농도로서 정의하고, 곡선 피트를 생성하기 위한 S자형 용량-반응 모델을 사용하여 계산하였다. 특정 화합물에 대한 데이터는 하기 표 1에 보고된다.
MT-4 HIV 고해상도 항바이러스 검정
검정 프로토콜은 MT-4 항바이러스 검정에 대해 기재된 것과 동일하고 하기 변경을 사용한다: 각 약물을 2개의 시리즈에서 사중으로 각 시리즈에 대한 상이한 출발 농도를 사용하여 실행하고, 플레이트에서 19개의 1.5배 희석물을 수행하였다. 이는 각 화합물에 대해 40개의 데이터 포인트를 갖는 억제 곡선을 생성한다. 데이터를 분석하고, 힐 계수를 그래프 패드 프리즘 (캘리포니아주 샌디에고)에서 결정하였다. EC95를 식 EC95 = (19)1/힐 계수 x EC50에 의해 결정하였다. HD 값을 특정 화합물에 대해 결정하였으며, 하기 표 1에 예시적 예로서 보고된다.
간 마이크로솜 안정성 프로토콜
시험 화합물 및 1종의 대조군 화합물 (베라파밀)을 3개의 상이한 종에서 이중 세트로 시험하였다.
일반적 조건:
시험 화합물 농도: 1 uM; 단백질 농도: 0.5 mg/ml (개, 래트 및 인간 간 마이크로솜의 경우); 보조인자: NADPH-재생 시스템 (NRS) 용액; 시점: 2, 12, 25, 45 및 65분.
(각각의 인큐베이션 웰에서의) 반응 조성물은 하기를 함유한다:
Figure pct00394
37℃의 인큐베이션 온도에서, NADPH 재생 시스템을 첨가하여 반응을 시작하고, 각 시점에서, 25 uL의 반응 혼합물을 제거하고, 225 uL 켄칭 용액 (내부 표준으로서 50 % MeOH, 25 % ACN, 25 % H2O, 및 200 nM 라베탈롤)을 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 볼텍싱한 후, 이들을 30분 동안 원심분리하여 단백질을 제거하였다. 약 100 μL 상청액을 신규 플레이트에서 제거하고, 150μL 물로 희석하였다. 약 20 μL의 혼합물을 LC/MS/MS 시스템에 도입하여 화합물의 반응을 모니터링하였다. 시험관내에서 측정된 t1/2를 사용하여 Clint 값을 계산하였다.
인간 간 마이크로솜을 사용하여 본 검정에서 측정된 아타자나비르 및 다루나비르의 반감기는 각각 26-107분 및 16-32분이었다. 하기 화합물은 ≥395분이었다: 화합물 17, 20, 34, 72, 78, 89, 91, 97, 105, 110, 129, 131, 134, 135, 146, 152, 153, 154, 155, 160, 163, 179, 182, 194, 195, 217, 223, 224, 236, 242, 270, 278, 289, 290, 291, 295, 303, 308, 311, 312, 317, 331, 336, 339, 344, 345, 350, 351, 352, 359, 360, 361, 363, 372, 380, 387, 389, 391, 및 392.
HIV 프로테아제 효소 억제 (PI) 활성
HIV 프로테아제에 대한 억제제 효력을 효소적 검정을 사용하여 형광원성 판독에 의해 측정하였다. 100 mM 아세트산암모늄, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 0.25 mg/mL BSA 및 1% DMSO을 함유한 pH 5.3의 반응 완충제에 10 nM의 재조합형 HIV 프로테아제 (단백질 단량체를 기반으로 한 농도) 및 다양한 농도 중 하나의 시험 화합물을 첨가하였다. 10-분 사전-인큐베이션 후에, 효소적 반응을 형광원성 기질 (2-아미노벤조일)Thr-Ile-Nle-(p-니트로)Phe-Gln-Arg (바켐(Bachem)) (서열식별번호: 1)를 40 μM의 최종 농도로 첨가하여 시작하였다. 검정 용액의 총 부피는 100 μL였다. 반응을 320 nm의 여기 파장 및 420 nm의 검출 파장을 사용하는 테칸 인피니트 M1000 플레이트 판독기에서 10분에 걸쳐 측정하였다. 진행 곡선의 기울기는 반응 속도의 척도였다. 반응 속도는 억제제 농도의 함수로서 플롯팅하고, 데이터를 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 4-파라미터 로지스틱 피트로 피팅하여 IC50 값을 수득하였다. 특정 화합물에 대한 데이터는 하기 표 1에 보고된다.
화합물을 생물학적 검정에 따라 스크리닝하였다. 활성은 표 1에 목록화된다.
표 1
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
Figure pct00403
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Figure pct00437
Figure pct00438
Figure pct00439
Figure pct00440
Figure pct00441
Figure pct00442
베타-세크레타제 (BACE) 억제 검정
β-세크레타제 (BACE)에 대한 억제 효력을 효소적 검정을 사용하여 형광원성 판독에 의해 측정하였다. 50 nM의 재조합 인간 BACE-1 (알앤디 시스템즈(R&D Systems)) 및 다양한 농도 중 하나의 시험 화합물을 0.06% 트리톤 X-100 및 1% DMSO를 갖는, 20 mM 아세트산나트륨을 함유한 pH 4.8의 반응 완충제에 첨가하였다. 15-분 사전-인큐베이션 후에, 효소적 반응을 형광원성 기질 Mca-SEVNLDAEFRK(Dnp)RR-NH2 (알앤디 시스템즈) (서열식별번호: 2)를 1.0 μM의 최종 농도로 첨가하여 개시하였다. 검정 용액의 총 부피는 100 μL였다. 반응물을 320 nm의 여기 파장 및 405 nm의 검출 파장을 사용하여 테칸 인피니트 M1000 플레이트 판독기 상에서 10분에 걸쳐 측정하였다. 진행 곡선의 기울기는 반응 속도의 척도였다. 반응 속도는 억제제 농도의 함수로서 플롯팅하고, 데이터를 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 4-파라미터 로지스틱 피트로 피팅하여 IC50 값을 수득하였다. 본 검정에 사용된 양성 대조군 화합물은 문헌 [J Med Chem 2004, 47(26), 6447-6450]에서 화합물 3으로서 기재된 베타-세크레타제 억제제 IV (상업적으로 입수가능함, CAS# 797035-11-1)이며, 이는 37 nM의 평균 IC50을 나타냈다.
본원에 개시된 화합물의 하위세트에 대해, BACE 억제 활성을 결정하였다. 화합물 32, 90, 113, 131, 146, 152, 155, 177, 185, 194, 195, 212, 218, 223, 236, 242, 244, 270, 271, 286, 311, 335, 348, 349, 및 389의 경우, 상응하는 BACE IC50 값은 모두 100,000 nM 초과였다. 따라서, 화합물은 BACE에서 불활성이고, HIV 프로테아제의 선택적 억제제임을 입증하였다.
내성 프로파일링
내성 시험을 모노그램 바이오사이언시스(Monogram Biosciences)에 의해 그의 독점적 페노센스 HIV 검정을 사용하여 수행하였다. 본 검정은, 환자 혈액 샘플로부터의 HIV-1의 프로테아제 (아미노산 1-99 플러스 p7/p1/p6 gag 절단 부위) 및 리버스 트랜스크립타제 (아미노산 1-304) 코딩 영역을 함유하는 단일 복제 주기 재조합 바이러스를 사용하여 약물 감수성을 평가하였다. EC50의 배수 변화를 표 2에 보고하였다.
표 2
Figure pct00443
SEQUENCE LISTING <110> Gilead Sciences, Inc. <120> HIV PROTEASE INHIBITORS <130> 35648-0080WO1 <150> US 62/572,243 <151> 2017-10-13 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polypeptide substrate <400> 1 Thr Ile Nle Phe Gln Arg 1 5 <210> 2 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic polypeptide substrate <400> 2 Ser Glu Val Asn Leu Asp Ala Glu Phe Arg Lys Arg Arg 1 5 10

Claims (53)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00444

    여기서
    n은 0-2이고;
    m은 0-1이고;
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, C2-6 알키닐, -ORa, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴 및 3-10원 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C2-6 알키닐, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴 및 3-10원 시클로알킬은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R2는 수소, C1-6 알킬, -NRaRb, 할로겐, 시아노, 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
    R3은 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 또는 3-10원 시클로알킬이고, 각각은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    R4는 -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)1-2ORb, -OS(O)1-2NRaRb 및 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 시아노, 할로, 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 5-10원 헤테로아릴은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    R6은 수소, 할로겐, 시아노, C1-3 할로알콕시, -C(O)NRaRb, 또는 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴이고;
    각각의 R7은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NRaRb, 할로겐, 시아노, 5-10원 아릴, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 5-10원 아릴, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra 및 Rb는 H, C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R20은 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 기에 부착되어 있는 2개의 R20 기는 함께 연결되어 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴은 1 내지 5개의 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 3-12원 헤테로시클릴, C1-6 할로알킬, 6-10원 아릴, 및 -NO2로 임의로 치환되고;
    각각의 R21은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 히드록실, 아미노, -S(O)2-CH3, C1-6 알킬아미노, -CN 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00445

    여기서
    n은 0-2이고;
    m은 0-1이고;
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, C2-6 알키닐, -ORa, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴 및 3-10원 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴 및 3-10원 시클로알킬은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R2는 수소, C1-6 알킬, -NRaRb, 할로겐, 시아노, 또는 -ORa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
    R3은 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 또는 3-10원 시클로알킬이고, 각각은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    R4는 -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)1-2ORb, -OS(O)1-2NRaRb 또는 -ORa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 시아노, 할로, 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 5-10원 헤테로아릴은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    R6은 수소, 할로겐, 시아노, C1-3 할로알콕시, -C(O)NRaRb, 또는 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴이고;
    각각의 R7은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NRaRb, 할로겐, 시아노, 5-10원 아릴, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 5-10원 아릴, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra 및 Rb는 H, C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R20은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 기에 부착되어 있는 2개의 R20 기는 함께 연결되어 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴은 1 내지 5개의 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 3-12원 헤테로시클릴, 또는 -NO2로 임의로 치환되고;
    각각의 R21은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 히드록실, 아미노, -S(O)2-CH3, C1-6 알킬아미노, -CN 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 1-2개의 R20 기로 치환된 5-10원 헤테로아릴인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1은 3-6원 시클로알킬로 치환된 5-10원 헤테로아릴인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -OC(O)NHRb 또는 -NHC(O)Rb인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R4는 -OC(O)NHRb이고, Rb는 C1-6 할로알킬로 치환된 시클로프로필인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, R4는 -NHC(O)Rb이고, Rb는 C1-6 할로알킬로 치환된 시클로프로필인 화합물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, C1-6 할로알킬이 CF3 또는 CHF2인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 1-2개의 R20 기로 치환된 5-10원 헤테로아릴인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R5는 C1-6 할로알킬로 치환된 5-10원 헤테로아릴인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, C1-6 할로알킬이 CHF2인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1인 화합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 할로인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R6은 클로로인 화합물.
  18. 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00446

    여기서
    n은 0-2이고;
    m은 0-1이고;
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, C2-6 알키닐, -ORa, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴 및 3-10원 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴 및 3-10원 시클로알킬은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R2는 수소, 시아노, C1-6 알킬, -NRaRb, 할로겐 또는 -ORa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되거나; 또는 여기서 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
    R3은 C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 또는 3-10원 시클로알킬이고, 각각은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    X는 옥소 또는 NRa이고;
    Y는 -NRaRb이고;
    R5는 시아노, 할로, 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 5-10원 헤테로아릴은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    R6은 수소, 할로겐, -CN, C1-3 할로알콕시, -C(O)NRaRb, 또는 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴이고;
    각각의 R7은 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NRaRb, 할로겐, 5-10원 아릴, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 5-10원 아릴, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra 및 Rb는 H, C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R20은 C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 기에 부착되어 있는 2개의 R20 기는 함께 연결되어 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴은 1 내지 5개의 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 3-12원 헤테로시클릴, 또는 -NO2로 임의로 치환되고;
    각각의 R21은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 히드록실, 아미노, -S(O)2-CH3, C1-6 알킬아미노, -CN 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  19. 제18항에 있어서, X는 옥소인 화합물.
  20. 제18항에 있어서, Y는 -NHRb이고, 여기서 Rb는 C1-6 할로알킬로 치환된 시클로프로필인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, C1-6 할로알킬이 CF3 또는 CHF2인 화합물.
  22. 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00447

    여기서
    n은 0-2이고;
    m은 0-1이고;
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, C2-6 알키닐, -ORa, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴 및 3-10원 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴 및 3-10원 시클로알킬은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R2는 수소, 시아노, C1-6 알킬, -NRaRb, 할로겐 또는 -ORa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되거나; 또는 여기서 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
    R3은 C1-6 알킬, C1-6 알키닐, 또는 3-10원 시클로알킬이고, 각각은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    R5는 시아노, 할로, 및 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 5-10원 헤테로아릴은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    R6은 수소, 할로겐, -CN, C1-3 할로알콕시, -C(O)NRaRb, 또는 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴이고;
    각각의 R7은 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NRaRb, 할로겐, 5-10원 아릴, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 5-10원 아릴, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra 및 Rb는 수소, C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R20은 C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 기에 부착되어 있는 2개의 R20 기는 함께 연결되어 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴은 1 내지 5개의 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 3-12원 헤테로시클릴, 또는 -NO2로 임의로 치환되고;
    Ra1 및 Rb1은 각각 수소, C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, -S(O)2R21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환되거나; 또는 여기서
    Ra1 및 Rb1은 동일한 기에 부착되어 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R21은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 히드록실, 아미노, -S(O)2-CH3, C1-6 알킬아미노, -CN 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  23. 제22항에 있어서, Ra1 및 Rb1은 각각 수소, 또는 C1-6 할로알킬로 임의로 치환된 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, C1-6 할로알킬이 CF3 또는 CHF2인 화합물.
  25. 화학식 (Ic)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00448

    여기서
    n은 0-2이고;
    m은 0-1이고;
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, C2-6 알키닐, -ORa, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴 및 3-10원 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴 및 3-10원 시클로알킬은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R2는 수소, 시아노, C1-6 알킬, -NRaRb, 할로겐 또는 -ORa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되거나; 또는 여기서 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
    R3은 C1-6 알킬, C1-6 알키닐, 또는 3-10원 시클로알킬이고, 각각은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    R6은 수소, 할로겐, -CN, C1-3 할로알콕시, -C(O)NRaRb, 또는 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴이고;
    각각의 R7은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NRaRb, 할로겐, 시아노, 5-10원 아릴, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 5-10원 아릴, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra 및 Rb는 H, C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, 6-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R20은 C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 기에 부착되어 있는 2개의 R20 기는 함께 연결되어 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴은 1 내지 5개의 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 3-12원 헤테로시클릴, 또는 -NO2로 임의로 치환되고;
    R8은 할로겐, 옥소, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-6원 시클로알킬, -COR21이고,
    Ra1 및 Rb1은 각각 수소, C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, -S(O)2R21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환되거나; 또는 여기서
    Ra1 및 Rb1은 동일한 기에 부착되어 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R21은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 히드록실, 아미노, -S(O)2-CH3, C1-6 알킬아미노, -CN 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  26. 제25항에 있어서, Ra1 및 Rb1은 각각 수소, 또는 C1-6 할로알킬로 임의로 치환된 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, C1-6 할로알킬이 CF3 또는 CHF2인 화합물.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 C1-6 할로알킬인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, C1-6 할로알킬이 CHF2인 화합물.
  30. 화학식 (Id)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00449

    여기서
    n은 0-2이고;
    m은 0-1이고;
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알키닐, -OR20, 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴 및 3-10원 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 5-10원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클릴, 5-10원 및 3-10원 시클로알킬은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R2는 수소, C1-6 알킬, -NRaRb, 할로겐, 시아노, 또는 -ORa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알킬은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되거나; 또는 여기서 R1 및 R2는 연결되어 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴을 형성하고;
    R3은 C1-6 알킬, C1-6 알키닐, 또는 3-10원 시클로알킬이고, 각각은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    R6은 할로겐, -CN, -OCRa, C1-3 할로알콕시, -C(O)NRaRb, 또는 1-5개의 R20 기로 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴이고;
    각각의 R7은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NRaRb, 할로겐, 시아노, 5-10원 아릴, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 5-10원 아릴, 3-6원 시클로알킬, 5-10원 헤테로아릴 및 3-12원 헤테로시클릴은 1-5개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra 및 Rb는 H; 또는 C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환되거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R20은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 또는 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 기에 부착되어 있는 2개의 R20 기는 함께 연결되어 융합된, 스피로 또는 가교된 C3-10 시클로알킬 또는 3-12원 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴은 1 내지 5개의 할로겐, 옥소, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, 3-12원 헤테로시클릴, 또는 -NO2로 임의로 치환되고;
    R8은 할로겐, 옥소, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-6원 시클로알킬, -COR21이고,
    Ra1 및 Rb1은 각각 수소, C1-6 알킬, 3-10원 시클로알킬, -S(O)2R21로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환되거나; 또는 여기서
    Ra1 및 Rb1은 동일한 기에 부착되어 1 내지 5개의 R21 기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R21은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 3-10원 시클로알킬, C1-6 알콕시, 3-12원 헤테로시클릴, 5-10원 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 히드록실, 아미노, -S(O)2-CH3, C1-6 알킬아미노, -CN 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  31. 제30항에 있어서, Ra1 및 Rb1은 각각 수소, 또는 C1-6 할로알킬로 임의로 치환된 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, C1-6 할로알킬이 CF3 또는 CHF2인 화합물.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 C1-6 할로알킬인 화합물.
  34. 제33항에 있어서, C1-6 할로알킬이 CHF2인 화합물.
  35. 제1항, 제2항 및 제5항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00450
  36. 제1항, 제2항 및 제5항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 및/또는 헤테로원자와 함께 하기로 이루어진 기를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00451
  37. 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00452
  38. 제1항 내지 제6항 및 제11항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00453

    Figure pct00454
  39. 제1항 내지 제10항 및 제14항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00455
  40. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00456

    Figure pct00457

    Figure pct00458

    Figure pct00459

    Figure pct00460

    Figure pct00461

    Figure pct00462

    Figure pct00463

    Figure pct00464

    Figure pct00465

    Figure pct00466

    Figure pct00467

    Figure pct00468

    Figure pct00469

    Figure pct00470

    Figure pct00471

    Figure pct00472

    Figure pct00473

    Figure pct00474

    Figure pct00475

    Figure pct00476

    Figure pct00477

    Figure pct00478

    Figure pct00479

    Figure pct00480

    Figure pct00481

    Figure pct00482

    Figure pct00483
  41. 제1항에 있어서,
    Figure pct00484

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  42. 제1항에 있어서,
    Figure pct00485

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  43. 제1항에 있어서,
    Figure pct00486

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  44. 제1항에 있어서,
    Figure pct00487

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  45. 제1항에 있어서,
    Figure pct00488

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  46. 치료 유효량의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 1, 2, 3 또는 4종의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  48. 제47항에 있어서, 추가의 치료제가 HIV를 위한 조합 약물, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제, 면역조정제, 면역요법제, 항체-약물 접합체, 유전자 변형제, 유전자 편집제 (예컨대 CRISPR/Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 귀소 뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 요법 (예컨대 키메라 항원 수용체 T-세포, CAR-T, 및 조작된 T 세포 수용체, TCR-T), HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, HIV 캡시드 표적화 화합물, 면역-기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계열 키나제-3 (MLK-3) 억제제, HIV-1 스플라이싱 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로시클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제, 전구단백질 컨버타제 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 리버스 트랜스크립타제 프라이밍 복합체 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법, 및 HIV 백신, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  49. 제47항에 있어서, 추가의 치료제가 HIV 프로테아제 억제 화합물, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 캡시드 중합 억제제, 약동학적 인핸서 및 HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  50. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제가 아바카비르 술페이트, 빅테그라비르, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  51. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제가 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  52. 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 1, 2, 3 또는 4종의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023074936A1 (ko) * 2021-10-27 2023-05-04 주식회사 오토텍바이오 Ubr 박스 도메인 결합 리간드를 이용한 이중기능성 화합물

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018190352A1 (ja) 2017-04-11 2018-10-18 三井化学アグロ株式会社 ピリドン化合物およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
WO2020214647A1 (en) * 2019-04-17 2020-10-22 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an hiv protease inhibitor
TW202104210A (zh) * 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
JP2023518433A (ja) 2020-03-20 2023-05-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ４’－ｃ－置換－２－ハロ－２’－デオキシアデノシンヌクレオシドのプロドラッグ並びにその製造法及び使用法
KR102699528B1 (ko) 2020-05-05 2024-08-30 뉴베일런트, 아이엔씨. 헤테로방향족 거대환식 에터 화학치료제
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
KR20230107288A (ko) 2020-11-11 2023-07-14 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 gp120 CD4 결합 부위-지향 항체를 이용한 요법에 감수성인 HIV 환자를 식별하는 방법
KR20240087788A (ko) 2021-10-01 2024-06-19 뉴베일런트, 아이엔씨. 헤테로방향족 매크로사이클릭 에테르 화합물의 고체 형태, 약학 조성물 및 제조
KR20240117588A (ko) 2021-12-03 2024-08-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염 치료용 화합물
EP4440702A1 (en) 2021-12-03 2024-10-09 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
WO2023102523A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
TWI843506B (zh) 2022-04-06 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
CN115260167A (zh) * 2022-08-01 2022-11-01 陕西盘龙药业集团股份有限公司 一种3-四唑基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二酮类化合物及其制备方法和应用
WO2024044477A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
WO2024076915A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use
CN116270698A (zh) * 2023-03-01 2023-06-23 上海复星医药产业发展有限公司 一种复方固体制剂及制备方法和应用
CN116270699A (zh) * 2023-03-07 2023-06-23 上海复星医药产业发展有限公司 一种三方制剂及制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005058311A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
WO2008103351A2 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
WO2018118829A1 (en) * 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as hiv protease inhibitors

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
IL102183A (en) 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
GB0016787D0 (en) 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
NZ529403A (en) 2001-04-10 2005-06-24 Pfizer Pyrazole derivatives for treating HIV
EA014685B1 (ru) 2003-04-25 2010-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе
DOP2005000123A (es) 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
UA88313C2 (ru) 2004-07-27 2009-10-12 Гилиад Сайенсиз, Инк. Фосфонатные аналоги соединений ингибиторов вич
EP1959958A4 (en) 2005-11-14 2010-07-14 Univ Southern California INTEGRIN-BINDING SMALL MOLECULES
ATE516016T1 (de) 2005-12-05 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Selbstemulgierende formulierungen von cetp- hemmern
US7781426B2 (en) 2005-12-30 2010-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. CETP inhibitors
US7915271B2 (en) 2005-12-30 2011-03-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 1,3-oxazolidin-2-one derivatives useful as CETP inhibitors
AU2006335108B2 (en) 2005-12-30 2011-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. CETP inhibitors
CN101378731B (zh) 2006-02-09 2014-03-05 默沙东公司 Cetp抑制剂的聚合物制剂
EP2220046B1 (en) 2007-11-16 2014-06-18 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2009070305A1 (en) 2007-11-26 2009-06-04 Eisai E & D Management Co., Ltd. Method of making imidazoazepinone compounds
EA021377B9 (ru) 2008-12-09 2015-09-30 Джилид Сайэнс, Инк. Модуляторы толл-подобных рецепторов
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2011133719A2 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
WO2011139637A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Philadelphia Health & Education Corporation Small-molecule modulators of hiv-1 capsid stability and methods thereof
BR112013000043A2 (pt) 2010-07-02 2019-09-24 Gilead Sciences Inc derivados de ácido naft-2-ilacético para tratar aids
NZ604716A (en) 2010-07-02 2014-12-24 Gilead Sciences Inc 2-quinolinyl-acetic acid derivatives as hiv antiviral compounds
SG194512A1 (en) 2011-04-21 2013-12-30 Gilead Sciences Inc Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
JP6205354B2 (ja) 2011-07-06 2017-09-27 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの処置のための化合物
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
US9399645B2 (en) 2011-12-20 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of HIV replication
ES2571479T3 (es) 2012-04-20 2016-05-25 Gilead Sciences Inc Derivados del ácido benzotiazol-6-il acético y su uso para tratar una infección por VIH
US9169214B2 (en) 2012-12-21 2015-10-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compounds and compositions that bind and stabilize transthyretin and their use for inhibiting transthyretin amyloidosis and protein-protein interactions
ES2926068T3 (es) 2012-12-21 2022-10-21 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policíclicos y su uso farmacéutico
US20140221378A1 (en) 2012-12-27 2014-08-07 Japan Tobacco Inc. SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE OF SAME AS HIV INTEGRASE INHIBITOR
US9840471B2 (en) 2013-02-19 2017-12-12 Senomyx, Inc. Compounds useful as modulators of TRPM8
EP2967049B1 (en) 2013-03-15 2020-09-02 University Of Southern California Methods, compounds, and compositions for the treatment of angiotensin-related diseases
US20160024071A1 (en) 2013-03-15 2016-01-28 Elan Pharmaceuticals, Llc Inhibitors of lrrk2 kinase activity
US20190046507A1 (en) * 2016-02-18 2019-02-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds for the treatment of malaria
EP3551192A4 (en) * 2016-12-06 2020-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS HIV PROTEASE INHIBITORS
US20200261421A1 (en) * 2016-12-22 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as hiv protease inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005058311A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
WO2008103351A2 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
WO2018118829A1 (en) * 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as hiv protease inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023074936A1 (ko) * 2021-10-27 2023-05-04 주식회사 오토텍바이오 Ubr 박스 도메인 결합 리간드를 이용한 이중기능성 화합물

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