KR20200059591A - 신규 카테누리스포로라이드 유도체 및 이를 포함하는 말라리아 예방 및 치료용 약학 조성물 - Google Patents

신규 카테누리스포로라이드 유도체 및 이를 포함하는 말라리아 예방 및 치료용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 미생물 유래 항말라리아 매크로라이드계 화합물인, 카테누리스포로라이드 A와 D의 화학반응으로 얻어진 화합물들, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 말라리아의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 화학식 1, 2, 3 및 4로 표시되는 화합물들은 플라스모듐 속 (Plasmodium sp.) 원충 뿐만 아니라 클로로퀸 저항성충 (chloroquine resistant strains Dd2, K1)에 대하여 항말라리아 활성을 효과적으로 나타내어 말라리아의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있는 효과가 있다.

Description

신규 카테누리스포로라이드 유도체 및 이를 포함하는 말라리아 예방 및 치료용 약학 조성물 {Novel catenulisporolide derivatives and pharmaceutical composition for preventin and treating mallaria comprising the same}
본 발명은 카테누리스포로라이드 화학반응물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 말라리아의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
말라리아는 열대나 아열대 지방에 집중적으로 발생하는 심각한 감염질환으로서 암컷 얼룩날개모기류가 옮기는 말라리아 원충에 의해 발생한다. 전 세계적으로 연간 1백만 명 이상이 말라리아에 의해 사망하는 것으로 추정되며 최근에는 특정 지역에 국한되지 않고 말라리아 환자가 증가하는 추세를 보이고 있다.
사람의 말라리아는 네 종의 원충, 즉, 열대열 원충(Plasmodium falciparum), 3일열 원충(Plasmodium vivax), 난형열 원충(Plasmodium ovale), 4일열 원충(Plasmodium malariae)에 의해 발생하는데 열대열 원충과 3일열 원충이 대부분의 말라리아 감염을 일으키며, 그 중 열대열 원충이 가장 심각한 말라리아 감염증상을 나타낸다.
말라리아 원충은 모기의 중간숙주를 통해 사람에게 병을 일으키며 암컷 모기의 장내에서 포자소체로 발생한 말라리아 병원충은 인간이 모기에 물릴 때, 혈류를 통해 간으로 침임하여 간세포 내에서 분열생식을 통해 무성적으로 증식한다. 분열체의 성숙에 따라 간세포가 파열될 시, 분열소체는 혈류에 진입하여 반복적으로 새로운 적혈구를 파열시키는데 이에 따라 체내의 발열, 발한, 빈혈, 오한과 같은 감염증상을 일으켜 심각할 경우 사망에 이르게 한다. 말라리아를 치료하기 위하여 현재까지 다양한 화학골격을 지닌 의약품이 개발되었으며 대표적으로 약용식물로부터 분리된 퀴닌과 아르테미신 계열 화합물이 존재한다. 또한, 특허문헌 1에서는 항말라리아제로서 유용한 1,2,4-트리옥산 유사체에 대하여 개시하고 있다.
전 세계적으로 아르테미시닌 기반 병합치료(Artemisinin-based combination therapies, ACTs)가 주로 이용되고 있으나 20세기 중반의 항말라리아제 남용에 따라 아르테미시닌 및 병합약물에 대한 저항성을 지닌 환자가 지속적으로 증가하면서 기존 약물과는 다른 새로운 치료제의 개발이 시급한 상황이다.
천연물, 특히 미생물 유래 이차대사산물은 구조적 다양성을 바탕으로 다양한 질병의 치료제 개발에 있어 중요한 자원으로 이용되어 왔다. 더욱이 미생물이 생산 가능한 물질군의 다양성이 실제 발굴된 것에 비해 매우 크다는 것이 최근에 폭넓게 시도되고 있는 생합성 유전자집단 분석 기법을 통해 밝혀졌으며, 이에 따라 새로운 구조를 지니는 미생물 유래 이차대사산물의 발굴에 관한 지속적인 연구가 요구되고 있는 실정이다.
또한, 유기합성을 통하여 생산한 후보물질들이 구조 및 생리활성의 측면에서 천연물 유래 물질에 비해 다양성이 제한된다는 점은 천연물을 이용한 신약 발굴 및 개발이 지니는 가능성을 더욱 시사한다. 실제로 국내외 대학과 연구소를 중심으로 미생물 유래 이차대사산물로부터 의약선도물질을 발굴하기 위한 노력이 지속적으로 진행되고 있으며 천연물 유래 항말라리아제 개발 연구 역시 활발히 수행 중이다.
이에, 말라리아의 주 원인으로 알려진 플라스모듐 속 (Plasmodium sp .) 원충을 효과적으로 억제하여 말라리아를 예방 및 치료할 수 있는 미생물 유래 이차대사산물을 발굴하기 위하여 노력하던 중, 본 발명의 발명자는 카테누리스포라 속(Catenulispora sp .) KCB13F217 균주로부터 말라리아 원충 억제능을 지닌 카테누리스포로라이드 화합물들을 발굴하였으며, 이들 중 카테누리스포로라이드 A와 D의 화학적 반응법에 의해 생성된 화합물들이 열대말라리아 열원충(Plasmodium falciparum 3D7)뿐만 아니라 클로로퀸 저항성 열원충(Chloroquine-resistant Plasmodium falciparum Dd2와 K1)을 효과적으로 억제하여 말라리아의 예방 및 치료에 사용될 수 있음을 확인한 바 본 발명을 완성하였다.
KR 10-2017-0128509 PCT/KR2017/011369
본 발명의 목적은 미생물 유래 항말라리아 활성을 가지는 매크로라이드계 화합물인 카테누리스포로라이드 유도체 화합물들, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 미생물 유래 항말라리아 활성을 가지는 매크로라이드계 화합물인 카테누리스포로라이드 화합물들, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항원충용 약학조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 히기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 말라리아의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 미생물 유래 항말라리아 활성을 가지는 매크로라이드계 화합물인 카테누리스포로라이드 A와 D의 화학반응으로 얻은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 1>
Figure pat00001
{상기 화학식 1에서,
R1은 수소; C1-C6의 알킬기; C1-C6의 알켄기; 또는 R2와 결합된 단일결합;이고,
R2는 수소; C1-C6의 알킬기; C1-C6의 알켄기; C1-C6의 알콕시기; 또는 R1과 결합된 단일결합;이고,
R3는 수소; C1-C6의 알킬기; 또는 R4의 위치에 결합된 단일결합;이고,
R4는 수소; 이웃한 산소와 결합하여 카보닐(=O)을 형성하거나 또는 R3의 위치에 결합된 단일결합이고,
R5는 수소; C1-C6의 알킬기; 또는 C1-C6의 알켄기;이고, R4가 카보닐을 형성할 경우 존재하지 않으며,
R6은 수소; OH; C1-C6의 알킬기; 또는 C1-C6의 알콕시기;이고,
R7은
Figure pat00002
이 이중결합일 때 수소이고, 단일결합일 때는 OH이며,
A 및 B는 R3과 R4가 결합된 단일결합으로 고리를 형성하는 경우 -CH-CH-을 나타내고, R3 및 R4가 결합된 단일결합이 아닐 경우 -C=C-을 나타낸다.}
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서 바람직하게는, R1은 R2와 결합된 단일결합인 화합물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서 바람직하게는 R1은 수소이고, R2는 C1-C6의 알콕시기인 화합물을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, R1은 수소; C1-C6의 알킬기; 또는 R2와 결합된 단일결합;이고, R2는 C1-C6의 알콕시기; 또는 R1과 결합된 단일결합;이고, R3는 수소; 또는 R4와 결합된 단일결합;이고, R6은 수소; 또는 OH;이고, R7은
Figure pat00003
이 이중결합일 때 수소이고, 단일결합일 때는 OH이며, A 및 B는 -CH-CH- 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 바람직한 화합물 군으로 제공한다.
또 다른 예로, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, R1은 수소; 또는 R2와 결합된 단일결합;이고, R2는 C1-C6의 알콕시기; 또는 R1과 결합된 단일결합;이고, R3는 수소; 또는 R4와 결합된 단일결합;이고, R6은 수소; 또는 OH;이고, R7은
Figure pat00004
이 이중결합일 때 수소이고, 단일결합일 때는 OH이며, A 및 B는 -C=C-을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 바람직한 화합물 군으로 제공한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
<화합물 1>
Figure pat00005
<화합물 2>
Figure pat00006
<화합물 3 및 4>
Figure pat00007
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 입체 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
나아가, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 Kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 01-1000 mg/일이며, 바람직하게는 1-500 mg/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 얻는 화학반응 단계(단계 1); 및 상기 단계 1에서 얻어진 유도체 화합물을 분리하는 단계(단계 2);를 포함하는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항원충용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 말라리아의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 미생물 유래 항말라리아 활성을 가지는 매크로라이드계 화합물인 카테누리스포로라이드 A와 D의 화학반응으로 얻은 화학식 1로 표시되는 화합물은 플라스모듐 속(Plasmodium sp .) 원충뿐만 아니라 클로로퀸 저항성 원충(chloroquine resistant strains Dd2, K1)에 대하여 항말라리아 활성을 효과적으로 나타내어 말라리아의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있는 효과가 있다.
도 1은 본 발명에서 분리한 화합물 1의 1H NMR 스펙트럼 (700 MHz, CD3OD)을 나타내는 이미지이다.
도 2는 본 발명에서 분리한 화합물 1의 13C NMR 스펙트럼(175 MHz, CD3OD)을 나타내는 이미지이다.
도 3은 본 발명에서 분리한 화합물 2의 1H NMR 스펙트럼 (900 MHz, DMSO-d6)을 나타내는 이미지이다.
도 4는 본 발명에서 분리한 화합물 3의 1H NMR 스펙트럼 (900 MHz, DMSO-d6)을 나타내는 이미지이다.
도 5는 본 발명에서 분리한 화합물 4의 1H NMR 스펙트럼 (900 MHz, DMSO-d6)을 나타내는 이미지이다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
카테누리스포로라이드 A 및 D 화합물의 제조
카테누리스포라 속 (Catenulispora sp) KCB13F217 균주의 분리 및 기탁번호
본 균주는 2013년 8월 울릉도 토양 시료로부터 분리하였다. 채집한 토양시료는 채집 즉시 멸균된 플라스틱 튜브에 넣어 보관하였으며 사용 전, 상온에서 48 시간 동안 자연 건조를 수행하였다. 토양 시료는 멸균된 증류수를 이용하여 100배 및 1000배 희석하였다. 희석액 05ml를 휴믹산 한천 (Humic acid agar) 배지에 도말하여 28℃에 서 50일간 배양하여 나타난 집락을 순수분리 하였다.
상기 균주는 본 발명의 동일 출원인이며 동일 발명자가 출원한 공개특허 제10-2018-0046357호에 공지되어 있듯이, 균주의 rRNA 서열 분석을 통하여 얻어진 염기서열의 GenBank 검색 결과, Catenulispora yoronensis에 988%의 상동성을 보였으며, 이에 상기 균주를 카테누리스포라 속으로 동정하였고 이를 카테누리스포라 속(Catenulispora sp) KCB13F217 (수탁번호: KCTC13074BP)로 명명하였다. 본 발명에서도 상기 균주와 동일한 균주를 사용하였다.
또한 상기 균주를 이용하여 본 발명자와 동일한 발명자가 출원한 상기 공개특허에 개시된바와 같이 카테누리스포로라이드 A 및 D 화합물을 제조하였다.
< 실시예 1> 화합물 1의 제조
<카테누리스포로라이드 A>
Figure pat00008
카테누리스포로라이드 A로부터 화합물 1의 제조 및 분리정제
20 mg의 카테누리스포로라이드 A를 0.5 M NaOMe가 포함된 메탄올 (0.6 ㎖)에 녹인 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 종결 후, 진공 건조시켜 반응물을 얻었다. 수득한 반응물은 HPLC (컬럼: Cosmosil 5C18-MS-II, 10 ㎛, 10 ㎜ × 250 ㎜; 유속 3 ㎖/min; 용출용매 35-55% CH3CN-H2O)를 이용하여 순수분리 정제를 수행하여 최종적으로 화합물 1 (16 ㎎)을 얻었다.
화합물 1
1H NMR (900 MHz, CD3OD) δH 6.28-6.19 (m, 3H), 6.14 (dd, J = 15.1, 10.1 Hz, 1H), 5.74 - 5.69 (m, 2H), 4.67 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 9.8, 1.5 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.7, 1.6 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 10.4, 5.4 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 12.1, 4.7 Hz, 2H), 3.76 - 3.73 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.53 (ddd, J = 11.9, 8.8, 5.1 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 3.23 - 3.19 (m, 1H), 3.16 (ddd, J = 11.7, 8.8, 5.0 Hz, 1H), 2.96 (td, J = 8.9, 5.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.29 - 2.25 (m, 2H), 2.16 - 2.10 (m, 2H), 2.04 - 2.00 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 3H), 1.81 (ddd, J = 21.7, 14.3, 8.9 Hz, 2H), 1.77 - 1.73 (m, 1H), 1.67 - 1.59 (m, 4H), 1.59 - 1.44 (m, 6H), 1.44 - 1.39 (m, 2H), 1.38 - 1.25 (m, 14H), 1.16 (q, J = 11.6 Hz, 1H), 1.10 - 1.02 (m, 6H), 0.92 (dd, J = 15.6, 7.1 Hz, 9H), 0.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESIMS m/z 1172.09 [M + Na]+.
<화합물 1>
Figure pat00009
< 실시예 2> 화합물 2의 제조
<카테누리스포로라이드 D>
Figure pat00010
카테누리스포로라이드 D로부터 화합물 2의 제조 및 분리정제
2 mg의 카테누리스포로라이드 D를 화합물 1 수득 방법과 동일한 조건으로 진행하여 최종적으로 화합물 2 (1 mg)를 얻었다.
화합물 2
1H NMR (900 MHz, CD3OD) δH6.90 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.26 (m, 2H), 6.21 (dd, J = 14.9, 10.9 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 14.9, 10.1 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 15.2, 8.3 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.16 (br d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.67 (m, 4H), 3.60 (m, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.40 (s, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 15.6, 8.1 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 15.8, 4.3 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H) 2.55 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.82 (m, 5H), 1.77 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.53 (m, 4H), 1.41 - 1.25 (m, 13H), 1.08 (m, 4H), 0.93 (m, 6H), 0.76 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
<화합물 2>
Figure pat00011
<실시예 3> 화합물 3과 4의 제조
<카테누리스포로라이드 A>
Figure pat00012
카테누리스포로라이드 A로부터 화합물 3과 4의 제조 및 분리정제
4.1 mg의 카테누리스포로라이드 A가 녹여진 아세톤 1 ㎖에 적정량의 p-TsOH를 넣어 교반조건으로 6시간 반응을 진행하고 반응 종결 후, 반응물을 LC/MS로 두 개의 피크 (t R 14.38분과 14.93분)를 확인하였다. 두 개의 반응물은 최종적으로 HPLC (컬럼: Cosmosil 5C18-MS-II, 10 ㎛, 10 ㎜ × 250 ㎜; 유속 3 ㎖/min; 용출용매 65-74% CH3CN-H2O)를 이용하여 순수분리 정제를 수행하여 최종적으로 화합물 3 (1.0 ㎎, 1.0 ㎎, t R=14.6min)과 화합물 4 (0.9 ㎎, t R=19.3min)를 얻었다.
화합물 3
1H NMR (700 MHz, DMSO) 6.30 - 6.16 (m, 4H), 6.08 (dd, J = 15.0, 10.1 Hz, 1H), 5.79 - 5.67 (m, 3H), 5.49 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 9.7, 1.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.87 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.23 - 3.05 (m, 3H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 4H), 2.14 - 2.00 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 6H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 2H), 1.56 - 1.42 (m, 3H), 1.39 - 1.25 (m, 3H), 1.25 - 1.09 (m, 12H), 1.06 - 0.96 (m, 4H), 0.90 - 0.81 (m, 6H), 0.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.66 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 4
1H NMR (700 MHz, DMSO) 6.30 - 6.12 (m, 4H), 6.03 (dd, J = 15.0, 10.5 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 14.4, 5.1 Hz, 1H), 5.69 (m, 1H), 5.55 (m, 2H), 5.32 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 9.7, 1.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 3H), 3.87 (s, 1H), 3.71 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.33 (m, 3H), 3.22 - 3.03 (m, 5H), 2.84 - 2.77 (m, 2H), 2.74 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.36 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 1H), 2.27 - 2.11 (m, 6H), 2.08 - 1.98 (m, 4H), 1.95 (dd, J = 10.7, 4.8 Hz, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 6H), 1.76 - 1.66 (m, 6H), 1.61 - 1.51 (m, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.32 - 1.24 (m, 3H), 1.24 - 1.09 (m, 12H), 1.02 (m, 4H), 0.84 (dt, J = 23.8, 12.1 Hz, 6H), 0.74 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.64 (dd, J = 19.4, 6.9 Hz, 3H).
<화합물 3 및 4>
Figure pat00013
<실험예 1> 항말라리아 활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 항말라리아 활성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
열대말라리아 열원충(Plasmodium falciparum 3D7) 및 클로로퀸 저항성 열원충(Chloroquine-resistant Plasmodium falciparum Dd2와 K1)을 3% hematocrit-type A human red blood cells, 25 mM HEPES, 24 mM NaHCO3, 0.03% L-glutamine이 함유된 RPMI배지에서 0.4% glucose, 20 ㎍/㎖ hypoxathine, 24 ㎍/㎖ gentamicin 및 0.25% AlbuMax II을 첨가하여 5% CO2, 5% O2, 37℃ 조건하에 배양하였다. 항말라리아 활성 검사를 수행하기 위하여 100 ㎕의 0.3%-parasitized red blood cells 및 2% hematocrit을 96-well 플레이트에 분주 후, 실시예 화합물을 농도별로 처리하였다.
72시간 후, -70℃에서 플레이트를 동결시킨 뒤, 상온에서 4시간 이상 두어 해동시켰다. LDH 활성을 측정하기 위하여, 150 ㎕의 반응 용액(166 mM sodium L-lactate, 166 μM 3-acetyl pyridine adenine dinucleotide, 208 μM Nitro Blue tetrazolium chloride, 150 ㎍/㎖ diaphorase (22.5 U/㎖), 0.8% Tween 20, 116 mM Tris-HCl, pH 8.0)을 첨가한 뒤, 상온에서 10분간 반응 후, 흡광도(650 nm)를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
IC 50 ( μ M)
Plasmodium falciparum
화합물 3D7 Dd2 K1
카테누리스포로라이드 A 18.0 15.0 14.0
카테누리스포로라이드 D 2.9 2.8 2.1
화합물 1 16.0 14.0 13.0
화합물 2 5.5 5.6 4.4
화합물 3 1.7 1.3 1.0
화합물 4 1.8 1.5 1.4
Chloroquine 0.055 0.64 1.7
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 항말라리아 활성을 가진 원물질인 카테누리스포로라이드 A와 D보다 열대말라리아 열원충(Plasmodium falciparum 3D7) 및 클로로퀸 저항성 열원충(Chloroquine-resistant Plasmodium falciparum Dd2와 K1)에 대해서 우수한 항말라리아 활성을 갖는 것으로 나타났다.
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
1-1 산제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
유당 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2 정제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3 캅셀제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4 주사제의 제조
화학식 1의 화합물 500 ㎎
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5 액제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액체를 제조한다.
이상, 본 발명을 예시적으로 설명하였으며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가지는 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 변형이 가능할 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 실시예들은 본 발명을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시예에 의하여 본 발명의 사상과 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호범위는 아래의 청구범위에 의해서 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술은 본 발명의 권리범위에 포함하는 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 1>
    Figure pat00014

    {상기 화학식 1에서,
    R1은 수소; C1-C6의 알킬기; C1-C6의 알켄기; 또는 R2와 결합된 단일결합;이고,
    R2는 수소; C1-C6의 알킬기; C1-C6의 알켄기; C1-C6의 알콕시기; 또는 R1과 결합된 단일결합;이고,
    R3는 수소; C1-C6의 알킬기; 또는 R4의 위치에 결합된 단일결합;이고,
    R4는 수소; 이웃한 산소와 결합하여 카보닐(=O)을 형성하거나 또는 R3의 위치에 결합된 단일결합이고,
    R5는 수소; C1-C6의 알킬기; 또는 C1-C6의 알켄기;이고, R4가 카보닐을 형성할 경우 존재하지 않으며,
    R6은 수소; OH; C1-C6의 알킬기; 또는 C1-C6의 알콕시기;이고,
    R7은
    Figure pat00015
    이 이중결합일 때 수소이고, 단일결합일 때는 OH이며,
    A 및 B는 R3과 R4가 결합된 단일결합으로 고리를 형성하는 경우 -CH-CH-을 나타내고, R3 및 R4가 결합된 단일결합이 아닐 경우 -C=C-을 나타낸다.}
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 R2와 결합된 단일결합인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 수소이고, R2는 C1-C6의 알콕시기인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 수소; C1-C6의 알킬기; 또는 R2와 결합된 단일결합;이고,
    R2는 C1-C6의 알콕시기; 또는 R1과 결합된 단일결합;이고,
    R3는 수소; 또는 R4와 결합된 단일결합;이고,
    R6은 수소; 또는 OH;이고,
    R7은
    Figure pat00016
    이 이중결합일 때 수소이고, 단일결합일 때는 OH이며,
    A 및 B는 -CH-CH- 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 수소; 또는 R2와 결합된 단일결합;이고,
    R2는 C1-C6의 알콕시기; 또는 R1과 결합된 단일결합;이고,
    R3는 수소; 또는 R4와 결합된 단일결합;이고,
    R6은 수소; 또는 OH;이고,
    R7은
    Figure pat00017
    이 이중결합일 때 수소이고, 단일결합일 때는 OH이며,
    A 및 B는 -C=C-을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 1 내지 4 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
    <화합물 1>
    Figure pat00018

    <화합물 2>
    Figure pat00019

    <화합물 3 및 4>
    Figure pat00020

  7. 카테누리스포라 속(Catenulispora sp.) KCB13F217 균주를 배양하여 얻은 카테누리스포로라이드 A와 D로부터 화합물을 얻는 화학반응 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 얻어진 반응물에서 화합물을 분리하는 단계(단계 2);를 포함하는, 제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법
  8. 제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항원충용 약학적 조성물
  9. 제 4항에 있어서, 상기 항원충용 약학적 조성물은 열대 말라리아 열원충(Plasmodium falciparum 3D7) 및 클로로퀸 저항성 열원충 (Chloroquine-resistant Plasmodium falciparum Dd2와 K1)을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물
  10. 제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 말라리아의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
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