KR20200049359A - 항산화 물질을 유효성분으로 포함하는 비스페놀 a에 의한 생식독성 완화용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항산화 물질을 유효성분으로 포함하는 비스페놀 A(Bisphenol-A; BPA)에 의한 생식독성 완화용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 항산화 물질 글루타티온(glutathione, GSH; gamma-glutamylcysteinylglycine), 비타민 C(vitamin C, Vit C; L-ascorbic acid), 또는 비타민 E(vitamin E, Vit E; α-tocopherol)는 비스페놀 A(bisphenol A)에 의해 발생하는 활성산소종 생성, 단백질 인산화효소 A(protein kinase A; PKA) 활성화, 단백질 티로신 니트로화, 정자의 수정능력 감소, 및 정자의 초기 배아 발달 능력 감소 등의 생식독성을 완화하는 효과를 나타냄으로써, 비스페놀 A에 의한 생식독성 완화용 조성물 등으로 유용하게 이용할 수 있을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 항산화 물질을 유효성분으로 포함하는 비스페놀 A에 의한 생식독성 완화용 조성물로서, 구체적으로 글루타티온(glutathione), 비타민 C(vitamin C), 비타민 E(vitamin E)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항산화 물질을 유효성분으로 포함하는, 비스페놀 A(Bisphenol-A; BPA)에 의한 생식독성 완화용 조성물에 관한 것이다.
비스페놀 A(Bisphenol A, BPA; 2,2-bis(4-hydroxyphenyl) propane)는 대표적인 환경 호르몬으로서 플라스틱 산업에서 널리 사용되는 내분비 교란 물질이며, 체내에서 호르몬 활성에 대해 모방 또는 길항 작용을 함으로써 내인성 호르몬의 합성, 대사, 수송 및 제거 과정을 변화시킬 수 있다. 이러한 환경 호르몬은 생체 호르몬과는 달리 쉽게 분해되지 않고 환경 및 체내에 수년간 잔류하며, 인체 등 생물체의 지방 및 조직에 농축되는 성질이 있다고 보고되고 있다. 최근 연구에서 BPA는 발달, 전신, 신경, 면역 및 생식 장애를 일으킨다고 보고되었으며, 생식 독성 물질로서 스테로이드 생성, 배아 발달 결함, 고환/부고환 기능 상실, 비정상적인 부속 땀샘 기능 등을 일으켜 생식능력 저하 및 불임의 원인이 된다. BPA 독성을 피하는 가장 쉬운 방법은 노출을 최소화하는 것이나, 사람은 구강, 호흡기 및 피부 경로를 통해 어디에서나 BPA에 노출될 수 있으며 일상 생활에서의 사용을 제한하는 것은 실제적으로 어려운 실정이다. 따라서, BPA 독성을 최소화 하기 위해 잠재적 치료 전략의 개발이 필요하다.
BPA는 외인성 에스트로젠(estrogen)으로 에스트로젠 수용체에 결합하여 유사작용을 일으키는바, 세포에서 게놈(핵 및 세포질) 및 비게놈(막 결합된) 에스트로겐 수용체(ER)와 결합하여 선택적 에스트로겐 수용체 조절자로 작용한다. 또한, BPA는 에스트로겐 관련 수용체 감마 및 성장 인자 수용체의 활성화제 역할을 하며 갑상선 호르몬 수용체에 길항 작용을 하고, 항-안드로겐 특성을 가진다. 성숙한 정자는 이 수용체들(예: ERα, ERβ, 성장 인자 및 안드로겐 수용체)의 대부분을 포함하므로, 정자는 잠재적으로 BPA 작용의 효과/분자 메커니즘뿐만 아니라 남성 수정능력/생식에 대한 후속 효과를 시험하기에 적합하다.
최근 100μM의 BPA에 대한 마우스 정자의 노출이 여러 키나아제 시스템의 활성화에 의해 빠른 에스트로겐 신호(비게놈)를 나타냄을 보였으며, BPA에 노출된 정자에서 운동성 감소, 첨체 반응/수정능 획득과 같은 변화, 미토콘드리아 활성 변화, 수정 및 배아 발달 감소가 관찰되었다. 또한, 임신 기간 중 BPA에 대한 노출 이후 F1 정자에서 상기와 유사한 변화가 측정되었다. 이러한 유해한 영향은 주로 BPA에 노출된 정자에서 증가된 활성산소종(ROS)에 의해 산화 스트레스가 증가함으로 인해 나타났다. BPA에 의해 증가된 산화 스트레스는 신경 세포 및 신장 세포에 관한 다른 연구에서도 측정되었다. 수정능 획득, 첨체 반응 및 운동성 활성화와 같은 정상적인 정자 기능의 조절에는 낮은 수준의 ROS가 중요하며, 과도한 산화 스트레스는 정자의 지질, 단백질 및 DNA 수준에 부정적인 영향을 미치고, 그 결과 불임이 유발된다.
한편, 항산화 물질은 산화를 억제하여 세포 및 조직에서 산화 스트레스 또는 ROS의 과생산을 방지하는 분자로, 종래의 연구에서 셀레늄, 비타민 E, Lepidium meyenii와 같은 식이 항산화제를 섭취하면 정자에서 ROS 생성이 감소하여 종마와 개의 정자 품질에 대한 보호 효과가 있음이 밝혀졌다. 또한, 글루타티온 퍼옥시다아제(glutathione peroxidase), 수퍼옥사이드 디스뮤타아제(superoxide dismutase), 시스테인(cysteine), 아피게닌(apigenin) 및 페룰산(ferulic acid)은 동결보존 동안 정자의 산화 스트레스를 감소시키는 것으로 보고되었으며 정자의 운동성과 수정에 긍정적인 효과를 나타내었다.
이에, 본 발명자들은 BPA에 노출된 정자에서, 상기와 같은 항산화 물질이 BPA에 의한 스트레스에 대해 어떤 영향을 미치는지 확인하고자 하였다.
본 발명자들은 글루타티온(glutathione, GSH; gamma-glutamylcysteinylglycine), 비타민 C(vitamin C, Vit C; L-ascorbic acid), 비타민 E(vitamin E, Vit E; α-tocopherol) 등의 항산화 물질이 in vitro 상에서 BPA에 노출된 정자의 스트레스를 완화시켜주는 것을 확인하였는바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 항산화 물질을 유효성분으로 포함하는, 비스페놀 A(Bisphenol-A; BPA)에 의한 생식독성 완화용 조성물을 제공하는 것이다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 항산화 물질을 유효성분으로 포함하는, 비스페놀 A(Bisphenol-A; BPA)에 의한 생식독성 완화용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 항산화 물질을 유효성분으로 포함하는, 비스페놀 A(Bisphenol-A; BPA)에 의한 생식독성 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공한다.
본 발명의 일구현예로서, 상기 항산화 물질은 글루타티온(glutathione), 비타민 C(vitamin C), 비타민 E(vitamin E)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 글루타티온(glutathione)은 농도가 1mM 내지 10mM일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 비타민 C(vitamin C)는 농도가 25μM 내지 250μM일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 비타민 E(vitamin E)는 농도가 1mM 내지 10mM일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 비스페놀 A에 의한 생식독성은 활성산소종 생성, 단백질 인산화효소 A(protein kinase A; PKA) 활성화, 단백질 티로신 니트로화, 정자의 수정능 획득 감소, 또는 정자의 초기 배아 발달 능력 감소 중 어느 하나 이상인 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 비스페놀 A(Bisphenol-A; BPA)에 의한 생식독성 완화 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물의 비스페놀 A(Bisphenol-A; BPA)에 의한 생식독성 완화 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 항산화 물질 글루타티온(glutathione, GSH; gamma-glutamylcysteinylglycine), 비타민 C(vitamin C, Vit C; L-ascorbic acid), 또는 비타민 E(vitamin E, Vit E; α-tocopherol)는 비스페놀 A(bisphenol A)에 의해 발생하는 활성산소종 생성, 단백질 인산화효소 A(protein kinase A; PKA) 활성화, 단백질 티로신 니트로화, 정자의 수정능력 감소, 및 정자의 초기 배아 발달 능력 감소 등의 생식독성을 완화하는 효과를 나타냄으로써, 비스페놀 A에 의한 생식독성 완화용 조성물 등으로 유용하게 이용할 수 있을 것으로 기대된다.
도 1a는 본 발명의 일구현예에 따른 비스페놀 A(bisphenol A; BPA)의 구조를 나타낸 도면이다.
도 1b는 본 발명의 일구현예에 따른 글루타티온(glutathione; GSH)의 구조를 나타낸 도면이다.
도 1c는 본 발명의 일구현예에 따른 비타민 C(vitamin C; Vit C)의 구조를 나타낸 도면이다.
도 1d는 본 발명의 일구현예에 따른 비타민 E(vitamin E; Vit E)의 구조를 나타낸 도면이다.
도 1e는 본 발명의 일구현예에 따른 비스페놀 A(bisphenol A; BPA)의 입체 구조를 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 일구현예에 따른 정자의 운동성에 대한 항산화 물질(GSH, Vit C, Vit E)의 농도별 영향을 나타낸 도면이다.
도 3a 내지 3c는 본 발명의 일구현예에 따른 BPA 노출 정자에서 수정능 획득 양상에 대한 항산화 물질의 효과를 나타낸 도면이다.
도 4a 내지 4d는 본 발명의 일구현예에 따른 BPA 노출 정자에서 단백질 키나아제-A (PKA) 활성 및 티로신 인산화에 대한 항산화 물질의 효과를 나타낸 도면이다.
도 5a 내지 5c는 본 발명의 일구현예에 따른 BPA 노출 정자에서 세포 내 ROS 및 단백질 티로신 니트로화에 대한 항산화 물질의 효과를 나타낸 도면이다.
도 6은 본 발명의 일구현예에 따른 BPA 노출 정자에서 수정 및 초기 배아 발생 능력에 대한 항산화제의 효과를 나타낸 도면이다.
도 1b는 본 발명의 일구현예에 따른 글루타티온(glutathione; GSH)의 구조를 나타낸 도면이다.
도 1c는 본 발명의 일구현예에 따른 비타민 C(vitamin C; Vit C)의 구조를 나타낸 도면이다.
도 1d는 본 발명의 일구현예에 따른 비타민 E(vitamin E; Vit E)의 구조를 나타낸 도면이다.
도 1e는 본 발명의 일구현예에 따른 비스페놀 A(bisphenol A; BPA)의 입체 구조를 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 일구현예에 따른 정자의 운동성에 대한 항산화 물질(GSH, Vit C, Vit E)의 농도별 영향을 나타낸 도면이다.
도 3a 내지 3c는 본 발명의 일구현예에 따른 BPA 노출 정자에서 수정능 획득 양상에 대한 항산화 물질의 효과를 나타낸 도면이다.
도 4a 내지 4d는 본 발명의 일구현예에 따른 BPA 노출 정자에서 단백질 키나아제-A (PKA) 활성 및 티로신 인산화에 대한 항산화 물질의 효과를 나타낸 도면이다.
도 5a 내지 5c는 본 발명의 일구현예에 따른 BPA 노출 정자에서 세포 내 ROS 및 단백질 티로신 니트로화에 대한 항산화 물질의 효과를 나타낸 도면이다.
도 6은 본 발명의 일구현예에 따른 BPA 노출 정자에서 수정 및 초기 배아 발생 능력에 대한 항산화제의 효과를 나타낸 도면이다.
본 발명은 항산화 물질을 유효성분으로 포함하는, 비스페놀 A(Bisphenol-A; BPA)에 의한 생식독성 완화용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "비스페놀 A(Bisphenol-A, BPA; 2,2-bis(4-hydroxyphenyl) propane)"는 벤젠 고리에 알코올기가 달린 페놀 2개로 구성된 방향족 화합물로, 폴리카보네이트나 에폭시수지 같은 플라스틱 제조의 원료로 사용하며, 에스트로겐 활성을 갖는 환경성 화합물인 제노에스트로겐(xenoestrogen)으로, 남성의 생식기 발달 및 정액의 질을 감소시킨다.
본 발명에 있어서, 상기 비스페놀 A의 100 μM이 여러 가지 정자의 기능과 수정 능력에 나쁜 영향을 미치는 것을 확인하여, 실험에 100μM 의 BPA 를 사용하였다. 상기 100μM 의 BPA에 대한 마우스 정자의 노출은 미토콘드리아 활성을 변화시킬 수 있으며, 세포 ATP 수준을 감소시킬 수 있다. 생리학적으로 미토콘드리아는 ATP와 활성산소종의 생성, 해독 및 세포 사멸과 같은 핵심 작용을 조절하며, 미토콘드리아의 활성산소종은 세포 내 항산화제 방어와 섬세한 상호 작용의 균형을 유지하기 위해 건강한 농도로 유지되어야 한다. 따라서, 항산화 물질은 미토콘드리아의 기능을 향상시켜 BPA 처리된 미세 환경에서 정자의 운동성을 위한 최적의 ATP를 전달시킬 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "항산화 물질"은 활성산소의 과량 생산을 막아주는 물질로서 세포와 조직에 있어 산화적 스트레스를 방지하는 역할을 한다. 상기 항산화 물질은 세포 내에서 해로운 반응을 일으키는 free radical이 DNA를 공격하거나, 지질을 산화시키기 전에 그들을 중화시킨다. 또한, 항산화 물질은 반응성이 높아 체내 유해물질과 반응하여 활성산소에 의한 연쇄반응을 막아 주어 세포를 보호하는 역할을 한다.
본 발명에 있어서, 상기 항산화 물질은 글루타티온(glutathione), 비타민 C(vitamin C), 비타민 E(vitamin E)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 용어 "글루타티온(glutathione, GSH; gamma-glutamylcysteinylglycine)"은 펩티드의 일종으로 γ-L-글루타밀-L-시스테인일글리신의 구조로, 글루타밀기가 γ-펩티드 구조인 점이 보통의 펩티드와 다르다. 글루타티온은 세포 내 산화환원 활성도(intracellular redox activity), 이물질 대사(xenobiotic metabolism), 세포 내 신호전달, 유전자 조절 등의 세포 기능과 관련이 있을 뿐만 아니라, 자유 라디칼 및 활성산소에 의하여 유발될 수 있는 세포 손상을 보호하는 아미노산으로 특히 중요하다. 보다 구체적으로, 글루타티온은 생체 내 산화물질과 반응하여 두 분자의 글루타티온이 디설파이드(-S-S-) 결합을 통해 연결되는 글루타티온의 산화된 형태인 글루타티온 디설파이드(Glutathione disulfide, GSSG)로 가역적으로 변하며, 상기 작용을 통해 생체 내의 산화-환원 전위를 조절한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "비타민 C"는 화학식이 C6H8O6이며 인체의 기능과 건강 유지를 위한 미량 원소 중의 하나로 아스코르빈산(L-ascorbic acid)이라고도 불리운다. 인체가 감염에 대해서 저항하며 상처를 치유하고 조직을 건강하게 유지할 수 있도록 도우며 항산화제 중의 하나로서 자유기에 의한 세포손상을 방지한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "비타민 E"는 화학식이 C29H50O2이며 토코페롤(tocopherol) 또는 토코트리엔올(tocotrienol)이라고도 하고, 상기 토코페롤 및 토코트리엔올은 각각 α, β, γ, δ 토코페롤, α, β, γ, δ 토코트리엔올과 같은 4가지 형태를 가질 수 있다. 상기 비타민 E는 아스코르빈산염 유도 지질 과산화를 통해 생성된 유리 라디칼, 특히 peroxyl기 및 alkoxyl기(ROO·)를 직접 감소시켜 세포 내 산화 스트레스를 줄이고 첨체 막의 완전성을 회복시킨다. 또한, 생식기능 및 근기능 유지에 관여하며 부족하면 생식기능저하, 무정자, 유산, 불임증, 빈혈, 근육위축 현상이 일어나고 다른 지용성 비타민에 비해 상대적으로 독성이 낮아 과잉증은 잘 나타나지 않는다.
본 발명에 있어서, 상기 글루타티온(glutathione), 비타민 C(vitamin C), 비타민 E(vitamin E)는 농도가 각각 1mM 내지 10mM, 25μM 내지 250μM, 1mM 내지 10mM일 수 있으며, 바람직하게는 각각의 농도가 5mM, 100μM, 2mM일 때 정자의 운동성에 가장 긍정적인 영향을 미칠 수 있어, 비스페놀 A에 의한 생식독성에 대해 가장 큰 완화 효과를 나타낼 수 있으나, 상기 농도에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 비스페놀 A에 의한 생식독성은 활성산소종 생성, 단백질 인산화효소 A(protein kinase A; PKA) 활성화, 단백질 티로신 니트로화, 정자의 수정능 획득 감소, 또는 정자의 초기 배아 발달 능력 감소 중 어느 하나 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 용어 "활성산소종(reactive oxygen species; ROS)"은 산소원자를 포함한, 화학적으로 반응성 있는 분자를 말하는 것으로, 분자들은 산소이온 그리고 과산화수소를 포함하고 있으며, 짝지어지지 않은 전자 때문에 반응성이 매우 높다. 활성산소종는 우리 몸안에서 다양한 역할을 수행하는데, 그 예로는 세포자멸사, 유전발현, 세포 내 신호 캐스캐이드(Cascades) 등이 있다. 하지만 이러한 활성산소종이 필요 이상의 농도로 우리 몸안에 존재하게 될 경우 몸속의 지방, 단백질, DNA 등에 피해를 입히게 된다. 이러한 피해를 통해 세포가 변형 되거나 죽음에 이르게 될 경우 다양한 질병의 원인이 될 수 있으며, 그 예로는 암, 뇌퇴행성질환, 심장질환 등이 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "수정능 획득(capacitation)"은 정자가 난자에 수정할 수 있는 능력을 발달시키기 위해 거치는 성숙 또는 활성과 과정과 같은 특정한 변화를 의미하는 것으로, 수정능이 획득되지 않은 정자는 난자를 수정할 수 있는 능력이 현저히 저하된다. 수정능 획득은 정자내부에서 발생되는 변화, 예를 들어 정자의 꼬리 부분에 있는 미토콘드리아(mitochondria) 조직의 변화 또는 세포 표면에서 발생되는 변화를 통해 확인이 가능하다. 수정능 획득은 물리적 특징(총 운동능력, 전진 운동능력, 신속 운동능력), 운동학적 파라미터(직선 속도, 평균 경로 속도, 곡선 속도 및 측면 두부의 평균 변위) 및 채널 활성자, A23187 이오노포어(ionophore) 등에 의해 자극되어 유발되는 첨체반응(acrosome reaction) 능력으로의 변환 등에 의해 측정될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "첨체 반응(acrosome reaction)"은 정자가 난자의 투명대(zona pellucida)에 근접하면서 첨체에서 일어나는 반응을 의미하며, 이 반응은 정자가 난자에 접근하면 정자의 첨체를 둘러싸고 있는 막이 정자의 플라즈마막과 융합되어 첨체 내부의 효소를 포함하는 내용물을 분비하여 정자가 난자와 융합될 수 있도록 하는 반응을 포함한다.
본 발명에 있어서, 상기 항산화 물질을 유효성분으로 포함하는 조성물은 비스페놀 A에 의한 생식독성의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 제공될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 “예방”은 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 생식독성을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 “치료”는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 생식독성에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 “약학적 조성물”은 질병의 예방 또는 치료를 목적으로 제조된 것을 의미하며, 각각 통상의 방법에 따라 다양한 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예컨대, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형으로 제형화할 수 있고, 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 등의 피부 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 이 때, 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 항산화 물질에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 상기 항산화 물질을 유효성분으로 포함하는 조성물은 비스페놀 A에 의한 생식독성의 예방 또는 개선용 식품 조성물로도 제공될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 식품 조성물은 건강기능식품 조성물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 용어 “개선”은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 “건강기능식품 조성물”은, 담체, 희석제, 부형제 및 첨가제 중 하나 이상을 포함하여 정제, 환제, 산제, 과립제, 분말제, 캡슐제 및 액제 제형으로 이루어진 군에서 선택된 하나로 제형된 것을 특징으로 한다.
본 발명의 항산화 물질에 첨가할 수 있는 식품으로는, 각종 식품류, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽제, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 기능성 식품류 등이 있다. 상기 본 발명에 더 포함될 수 있는 첨가제로는, 천연 탄수화물, 향미제, 영양제, 비타민, 광물(전해질), 풍미제(합성 풍미제, 천연 풍미제 등), 착색제, 충진제, 팩트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH조절제, 안정화제, 방부제, 산화 방지제, 글리세린, 알코올, 탄산화제, 및 과육으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 사용할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토오스, 수크로오스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올이다. 상기 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명에 따른 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제, 팩트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
그밖에 본 발명에 따른 조성물은 천연 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
상기 담체, 부형제, 희석제 및 첨가제의 구체적인 예로는 이에 한정하는 것은 아니나, 락토오스, 덱스트로즈, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 에리스리톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐키롤리돈, 셀룰로오스, 폴리비닐피로리돈, 메틸셀룰로오스, 물, 설탕시럽, 메틸 하이드록시 벤조에이트, 프로필하이드록시 벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 및 미네랄 오일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상이 사용되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 비스페놀 A(Bisphenol-A; BPA)에 의한 생식독성 완화 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물의 비스페놀 A(Bisphenol-A; BPA)에 의한 생식독성 완화 용도를 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "개체"는 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명의 일 실험예에서는 BPA에 노출된 정자의 운동성 파라미터에 대한 항산화제의 효과를 확인한 결과, 100μM의 BPA에 노출된 정자가 대조군에 비해 운동성을 감소시키는 것을 확인하였으며, GSH와 Vit E를 처리하였을 때 운동성이 회복되었지만, Vit C 그룹에서는 그렇지 않은 것을 확인하였다(실험예 1 참조).
본 발명의 다른 실험예에서는 BPA에 노출된 정자의 수정능 획득 양상에 대한 항산화제의 효과를 확인한 결과, GSH 또는 Vit E와 함께 배양한 BPA 노출 정자에서 첨체 반응(AR) 세포의 수가 대조군 수준과 유사한 것을 확인하였다(실험예 2 참조).
포유류의 정자는 수정을 위해서 암컷의 생식 기관에서 일련의 생리학적 및 생화학적 변형을 거쳐야 하는데, 이는 적절한 농도의 전해질, 에너지 및 단백질을 함유한 특수한 배지에서 in vitro에서 수행할 수도 있다. 수정능이 획득된 정자는 과다 활성화를 일으켜 첨체 반응을 일으키고 투명대에 침투하여 난모세포와 융합한다. 분자 수준에서 수정능 획득 및 첨체 반응은 정자 막의 유동성 증가, 세포 내 이온 평형의 조절 및 가용성 adenylyl cyclase, cAMP 및 PKA의 활성화와 관련되어 있다. 또한, 활성화된 PKA는 정자에서 주로 티로신 잔기에서 여러 표적 단백질(수정능 획득 관련)을 인산화시킨다.
이에, 본 발명의 또 다른 실험예에서는 단백질 키나아제-A (PKA) 활성 및 BPA 노출 정자의 티로신 인산화에 대한 항산화제의 효과를 확인한 결과, BPA 노출에 의해 16kDa에서 증가된 PKA 활성 및 60kDa에서 증가된 티로신 인산화가 GSH, Vit C, Vit E의 처리에 의해 감소되는 것을 확인하였다(실험예 3 참조).
본 발명의 또 다른 실험예에서는 BPA에 노출된 정자의 세포 내 ROS 및 단백질 티로신 니트로화에 대한 항산화제의 효과를 확인한 결과, BPA 노출에 의해 증가된 ROS가 GSH, Vit C, Vit E의 처리에 의해 감소되고, BPA 노출에 의해 증가된 티로신 니트로화가 GSH 및 Vit C의 처리에 의해 감소되는 것을 확인하였다(실험예 4 참조).
본 발명의 또 다른 실험예에서는 BPA에 노출된 정자의 수정 및 초기 배아 발생 능력에 대한 항산화제의 효과를 확인한 결과, GSH와 Vit E가 BPA에 노출된 정자의 수정 및 초기 배아 발생 능력을 회복할 수 있음을 확인하였다(실험예 5 참조).
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예 및 실험예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예
1. 재료 준비
1-1.
실험 동물
준비
본 발명의 동물 연구에 대한 윤리적 승인은 중앙대학교 동물실험윤리위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)(IACUC Number: 2016-00009)에서 이루어졌다.
실험을 위해 Daehan BioLink® (충청북도 음성)에서 구입한 8주령의 CD-1 (ICR) 수컷 마우스의 검체를 채취하고, 후속 실험을 하기 전에 적어도 1주일 동안 적응시켰으며, 이 때 마우스를 낮 12시간/밤 12시간, 온도 20-25 ℃, 습도 50-60 %의 방에서 적응시켰다. 또한, 실험 기간 동안 상업용 마우스 알약과 유리병의 물을 자유롭게 제공하였으며, 외부 BPA 노출을 최소화하기 위해 동물의 방 시설에서 최대 예방 조치를 취하였다.
1-2. 시약 및 배양액
모든 화학 물질 및 시약은 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA)에서 구입하였다. 정자의 기본 배지(basic media, BM)로는 변형된 Tyrode 배지 (97.84 mM NaCl, 1.42 mM KCl, 0.47 mM MgCl2.H2O, 0.36 mM NaH2PO4H2O, 5.56 mM D- 포도당, 25 mM NaHCO3, 1.78 mM CaCl2H2O, 24.9 mM Na-lactate, 및 50㎍/ml gentamycin)를 사용하였다. 상기 BM은 수정능력 획득의 유도를 위해 0.4 % bovine serum albumin (BSA)으로 보충되었으며, 공기 중 5% CO2의 존재하에 37℃에서 사전 항온 처리되었다(Rahman et al., 2015, 2017). 또한, BM의 pH와 삼투압은 각각 7.2 ± 0.2 및 300 ± 20 mOsm/kg으로 유지되었으며(Ryu et al., 2017b), BPA와 항산화제를 모두 dimethylsulfoxide (DMSO)에 용해시키고 실험 1일 전에 BM에 원하는 분자 농도로 첨가하였다.
1-3. 비스페놀 A와 항산화제의 선택 및 정자로의 노출
이전 연구 결과에서 100 μM의 비스페놀 A(bisphenol; BPA, 도 1a 참조)가 여러 가지 정자의 기능과 수정 능력에 나쁜 영향을 미치는 것을 확인하여, 실험에 100μM 의 BPA 를 사용하였다(Perlman, 2016; Rahman et al., 2015, 2016). 또한, in vitro 배양 조건 하에서 고환 생식 세포(예 : 생식 세포 생존력 및 증식) 및 정원 줄기 세포의 기능성에 대한 이 용량의 유의적 효과를 확인하였다(Karmakar et al., 2017). 정자는 BPA(도 1e)와 항산화제를 위한 특정 수송체를 포함하기 때문에(Williams et al., 2014; Yadav et al., 2018; Juma et al., 2017) 글루타티온(glutathione; GSH, 도 1b 참조), 비타민 C(vitamin C; Vit C, 도 1c 참조), 비타민 E(vitamin E; Vit E, 도 1d 참조)와 같은 일반적으로 사용되는 세 가지 비효소 항산화제가 본 발명에서 사용되었다.
상기 항산화제의 복용량을 정하기 위해, 먼저 다른 동물 종에서 정자 파라미터에 대한 항산화제의 영향에 관한 여러 가지 in silico 연구를 조사하였다(Donnelly et al., 2000; Shah et al., 2017; Dalvit et al., 2005; de Vasconcelos Franco et al., 2016). 그 다음, 마우스 정자를 사용하여 예비 실험을 위한 각 항산화제에 대한 잠정적인 복용량을 고려하여 이들 농도가 운동성에 긍정적인 영향을 줄 수 있는지 확인하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이 최종적으로 GSH, Vit C 및 Vit E의 농도가 5 mM, 100 μM 및 2 mM일 때 정자의 운동성에 가장 긍정적인 효과를 나타내는 것을 확인하여, 상기 농도로 실험을 진행하였다.
1-4. 정자 수집, 준비, 및 항산화제와
BPA로의
노출
정자는 이전 연구(Rahman et al., 2015, 2016)에 기술된 프로토콜에 따라 성적으로 성숙한 수컷 마우스(10-12 주령)의 정소상체 미부(cauda epididymis)에 대해 수집하였다.
구체적으로, 마우스를 희생시킨 후, 각 마우스로부터 정소상체 미부를 수집하고, 깨끗한 건식 여과지 위에 놓은 후 주위의 지방을 제거 하였다. 그 다음, 정소상체 미부를 BM을 함유하는 배양 디스크에 넣고, 정자를 분산시키기 위해 멸균 바늘을 사용하여 관통시켰다. 이후 12분 동안 사전삽관(preintubation)하고, 정자 현탁액을 BPA 만 보충된 BM 또는 BPA와 상이한 항산화제가 보충된 BM에 첨가 하였다. 즉, 상기 실시예 1-3에서 정해진 농도로 처리한 대조군, BPA, BPA+GSH, BPA+Vit C, 및 BPA+Vit E를 포함한 총 5 개의 처리군이 본 발명에서 사용되었으며, 대조군 정자는 DMSO로만 처리하였다. 또한, 마우스 정자에 BPA(100 μM)를 처리하고 배양할 때 정자 파라미터(예: 운동성 및 생존력)에 악영향을 미치는 최소 시간은 6시간으로 나타나(Rahman et al., 2015, 2016), 정자 현탁액을 다양한 노출 계획하에 BM에서 6 시간 동안 배양 하였다.
실시예
2. 실험 방법
2-1.
정자자동분석
(computer-assisted sperm analysis; CASA)
서로 다른 치료법에 따른 정자의 운동성 및 운동 역학은 SAIS-PLUS 버전 10.1 CASA 소프트웨어 프로그램 (Medical Supply, Seoul, Korea)을 사용하여 분석하였으며, 이전 연구(Rahman et al., 2015; Ryu et al., 2017)에 개시된 방법으로 CASA를 사용하였다. 각 처리 그룹에서, 10㎕의 정자 샘플을 37℃로 예열된 Makler 챔버(Makler, Haifa, Israel)에 놓았고 위상차 10x 대물렌즈를 CASA 프로그램에서 정자를 분석하기 위해 사용하였다. 상기 프로그램의 설정은 프레임이 다음과 같이 획득될 때 부착되었다: 프레임 속도: 30Hz, 최소 명암비(contrast): 7, 최소 사이즈: 5, 저/고 사이즈 게이트: 0.4-1.5, 저/고강도 게이트: 0.4-1.5, 비운동성 머리 사이즈: 16, 비운동성 밝기: 14. 상기 프로그램을 이용하여 운동성 정자와 운동 역학의 비율을 분석하기 위해 적어도 250개의 정자 세포가 있는 5 개의 대표 필드를 무작위로 선택하였다.
2-2.
Hoechst
33258/
chlorotetracycline
(H33258/
CTC
) 염색
정자의 수정능 획득 양상에 대한 BPA와 항산화제의 영향을 이전에 보고된 이중 염색 방법으로 분석하였다(Rahman et al., 2015; 2017). 배양 후, 정자 샘플을 100 × g에서 2.5 분간 원심분리하여 상층액을 제거하고, 15㎕의 H33258 용액을 135㎕의 정자 샘플에 첨가하고 실온에서 2 분간 유지하였다. 그런 다음 인산염 완충 용액(PBS)에 2% polyvinylpyrrolidone을 첨가하여 염색을 실시한 후 100 × g에서 2.5 분간 원심 분리하고, 정자 펠릿을 100㎕의 CTC 용액과 100㎕의 PBS에 재현탁 시켰다. 상기와 같이 염색 후, 10㎕의 정자 샘플을 커버 글라스가 있는 유리 슬라이드 위에 떨어뜨렸다. 각각의 처리에 의한 정자 샘플의 수정능 획득 양상은 표면형광 빛(Epifluorescence illumination)(자외선, BP 450±490/LP 515 여기/방출 필터가 있는 BP 340±380/LP 425)하에 Microphot-FXA 현미경(Nikon, Tokyo, Japan)을 사용하여 관찰하였다. 마지막으로, 정자를 수정능 획득 능력이 있는 정자(B, 첨체 영역과 어두운 후첨체가 녹색 형광으로 염색됨), 첨체 반응이 일어난 정자(AR, 두부가 염색되지 않음), 또는 수정능 획득 능력이 없는 정자(F, 정자 머리가 밝은 녹색 형광으로 균일하게 분산되어 염색됨)로 분류하였다. 적어도 400개의 정자가 각 유리 슬라이드에서 분석되었으며 각 절차는 각 처리 그룹에서 최소 3 회 반복되었다.
2-3.
활성산소종
(reactive oxygen species;
ROS
) 측정
이전 연구(Rahman et al., 2015, 2017)에서 보고된 바와 같이 2'-7'-dichlorofluorescein diacetate(DCFDA) 키트(ab113851, Abcam, Cambridge, England)를 사용하여 세포 ROS 수준을 평가하였다. 구체적으로, 상기 실시예 1-4의 방법으로 상이한 5개 처리군의 정자를 배양한 후, 샘플을 세척하고 DCFDA 혼합물에 재현탁 시킨 다음 37℃에서 30분 동안 배양하였다. 배양 후, 정자 샘플을 1 x 버퍼(buffer) 용액 1ml로 세척하였다. 그런 다음, 샘플을 다시 세척하고 1 x 추가 버퍼 용액 500 μL로 재현탁하였다. 마지막으로, 정자 현탁액을 96-웰 플레이트에 두고 96-웰 플레이트의 형광을 485 nm 및 535 nm의 두 여기 파장에서 SoftMax Pro 5 소프트웨어 프로그램 (Molecular Devices, San Jose, CA, USA)을 사용하여 검출하였다.
2-4.
웨스턴
블랏팅
상기 실시예 1-4의 방법으로 상이한 처리 조건 하에서 배양한 정자를 PBS로 10 분 동안 세척한 후, 상층액을 제거하고 정자 펠릿(pellet)을 5% 2-mercaptoethanol 을 사용하여 Laemmli 샘플 버퍼에 재현탁시켰다(Ryu et al., 2017b; Rahman et al., 2015, 2017). 각각의 처리로부터 500×106 정자 cell/mL를 함유한 샘플 버퍼를 12% SDS-PAGE에서 전기영동한 다음 polyvinylidene fluoride 멤브레인으로 옮겼다(Amersham, Piscataway, NJ, USA). 이어서 멤브레인을 차단제(3% ECL 프라임 차단제, Amersham)로 3시간 동안 차단시키고, 멤브레인을 PBS-T로 2분 동안 2회 세척하였다. 그 후, 멤브레인을 1차 항체와 함께 밤새 4 ℃에서 배양하였다. 상기 1차 항체로는 anti-phospho-PKA 기질(1:2000, Cell Signaling, Danvers, MA, USA), anti-phosphotyrosines(1:2000, ab16389, Abcam), 및 anti-nitrotyrosines(1:1000, ab42789, Abcam)을 사용하였다. 내부 조절을 위해, α-tubulin은 anti-α-tubulin(1:10000, ab7291, Abcam)을 사용하여 검출하였다. 1차 항체와 함께 밤새 배양한 후, 멤브레인을 세척하고 홀스래디시 퍼옥시다아제(horseradish peroxidase)-결합된 2차 항체를 처리하여 2시간 동안 배양하였다. 그런 다음, ECL 검출 시약(Amersham)을 사용하여 단백질 발현을 검출하였다. 상기 단백질 밴드를 GS-800 눈금 표시 농도계(calibrated imaging densitometer)(Bio-Rad, Hercules, CA, USA)를 사용하여 스캔하고 Quantity one 1-D 분석 프로그램(Bio-Rad)을 사용하여 각 밴드의 밀도를 분석하였다. 데이터는 처리된 샘플 및 대조군 샘플에서 α-tubulin에 대한 표적 단백질의 비율로 나타내었다.
2-5.
In vitro
수정(
IVF
)
IVF의 경우, B6D2F1/CrljOri 하이브리드 암컷 마우스(10-12주령)를 OrientBio® (경기도 가평, 대한민국)에서 구입하였다. 이 마우스는 48 시간 간격으로 pregnant mare serum gonadotrophin (5 IU)과 인간 chorionic gonadotrophin (hCG, 5 IU)을 복강 내 주사하여 과배란을 유도하였다(Rahman et al., 2015, 2018; Ryu et al., 2017b). hCG 주사 후 약 15시간 후에 난구-난모세포 복합체(cumulus-oocyte complexes)를 수집하여 미네랄 오일에 10% 태아 소 혈청이 함유된 BM으로 옮기고 37℃, 5% CO2 환경에서 1 시간 동안 배양하였다. 또한, 적어도 3 마리의 마우스로부터 채취한 각 처리군에 약 30개의 난모세포를 사용하였으며, 수컷 마우스에서 채취하여 BPA/항산화제에 노출시킨 정자의 수정획득능력을 위해 0.4% BSA 함유 BM을 사용하였고, 배양된 난모세포로 1x106/mL의 정자를 수정시켰다. 난모세포는 이전에 기술된 바와 같이(Rahman et al., 2015, 2018), 37℃, 5% CO2 환경에서 6 시간 동안 배양되었다. 수정 후, 정상 접합체를 0.4 % BSA가 함유된 BM으로 옮겼다. 수정률은 수정 후 24 시간에 2-세포 배아의 수(난할)를 카운팅함으로써 평가하였다. 모든 2-세포 배아를 다시 0.4 % BSA가 함유된 BM 으로 옮기고 5 일 후 배반포의 수를 카운팅 하였다.
난할(cleavage) 또는 배반포(blastocyst)의 비율(%)=
2-6. 통계적 분석
데이터는 SPSS 버전 23.0(시카고, IL, USA)의 일원 분산 분석(ANOVA)을 사용하여 분석하였고, Tukey's HSD 테스트를 수행하여 상이한 처리군 간의 유의한 차이를 확인하였다. P<0.05는 통계적으로 유의한 차이를 나타내는 것으로 간주되었으며, 본 명세서에 표시된 수치는 평균 ± 표준 오차 (SEM)를 나타낸다.
실험예
1.
BPA에
노출된 정자의 운동성
파라미터에 대한 항산화제의 효과
정자의 운동성은 남성의 수정능력과 최적 운동성의 필수 예측 인자이며 운동 역학은 성공적인 수정의 기준이다(Suarez, 2008; Rahman et al., 2017b). 따라서, 먼저, 상기 실시예 2-1의 방법으로 항산화제가 BPA에 노출된 정자에서 운동성 파라미터를 방어하는지 여부를 평가하였다.
그 결과, 이전의 연구(Rahman et al., 2015, 2016)에서 보고된 바와 같이, 100μM의 BPA가 대조군에 비해 운동성 정자의 비율을 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다(P <0.05). 그러나 항산화제를 보충한 BPA 노출 정자에서는 운동성이 BPA 단독 처리군보다 유의하게 높았다 (P <0.05). 또한, GSH와 Vit E 병용 노출 그룹에서, 감소된 움직임 특성이 완전히 회복되었지만, Vit C 그룹에서는 그렇지 않았다(P <0.05). 전반적인 운동성과 달리, 곡선 속도(VCL), 평균 경로(VAP), 및 직선 속도(VSL)에서 미세한 변화를 관찰하였다. 그러나, 정자의 다른 역학 파라미터는 대조군과 처리군 간에 유의적인 차이를 보이지 않았다.
하기 표 1에는 BPA 및 항산화제의 처리에 의한 정자의 운동 역학 파라미터의 변화를 나타내었다.
표 1에서 MOT(motility)는 운동성, HYT(hyperactivated motility)는 과활성 운동성, VCL(curvilinear velocity)은 곡선 속도, VSL(straight-line velocity)는 직선 속도, VAP(average path velocity)는 평균 경로, LIN(linearity)은 선형성, BCF(beat cross frequency)는 진동수, WOB(wobble)는 흔들림, DNC(dance)는 움직임, DNM(dance mean)은 움직임 평균, ALH(mean amplitude of head lateral displacement)는 머리 측 변위의 평균 진폭을 의미하며, 데이터는 6회 반복 값의 평균 ±SEM을 나타낸 것이다(n=3 마우스/반복).
| Parameters | Control | BPA | BPA + GSH | BPA + Vit C | BPA + Vit E |
| MOT (%) | 81.54 ± 0.88A | 51.39 ± 1.91B | 64.51 ± 1.64C | 66.55 ± 2.22C | 67.40 ± 3.11C |
| HYP (%) | 9.66 ± 0.87 | 8.35 ± 0.37 | 11.31 ± 1.07 | 8.55 ± 1.23 | 8.93 ± 1.36 |
| VCL (μm/s) | 113.90 ± 3.61A,B | 113.38 ± 3.22A,B | 122.81 ± 3.30B | 102.93 ± 2.20A | 115.23 ± 3.69B |
| VSL (μm/s) | 42.82 ± 1.10A | 39.45 ± 2.00A,B | 43.64 ± 0.98A | 37.09 ± 1.24B | 41.32 ± 1.2A,B |
| VAP (μm/s) | 54.89 ± 2.27A | 51.22 ± 1.34A,B | 55.44 ± 1.29A | 46.76 ± 1.40B | 53.91 ± 1.05A |
| LIN (%) | 38.09 ± 1.54 | 36.57 ± 1.25 | 35.93 ± 0.37 | 37.91 ± 1.19 | 35.88 ± 0.33 |
| BCF | 13.57 ± 0.54 | 12.91 ± 0.37 | 12.38 ± 0.23 | 13.57 ± 0.31 | 13.18 ± 0.24 |
| WOB | 48.36 ± 0.88 | 46.08 ± 0.39 | 45.55 ± 0.69 | 47.73 ± 0.75 | 46.89 ± 0.85 |
| DNC | 578.37 ± 15.15A | 444.78 ± 13.48B | 640.2 ± 11.12A | 421.41 ± 9.86B | 585.74 ± 8.2A |
| DNM (μm) | 13.37 ± 1.23 | 13.24 ± 0.59 | 14.63 ± 0.48 | 11.35 ± 0.51 | 13.13 ± 0.42 |
| ALH (μm) | 4.96 ± 0.32 | 4.78 ± 0.14 | 5.24 ± 0.13 | 4.29 ± 0.12 | 5.07 ± 0.13 |
실험예
2.
BPA에
노출된 정자의 수정능 획득
양상에 대한 항산화제의 효과
성공적인 수정을 위해서는 포유 동물의 정자가 암컷의 생식 기관에서 복잡한 생화학적 변화를 겪어야 하며, 이들은 총괄하여 '수정능 획득(capacitation)'으로 알려져 있고, 첨체 세포 외 배출(acrosomal exocytosis)을 유발한다(Rahman et al., 2017a, 2017b; Visconti, 2009). 따라서, 상기 실시예 2-2의 방법으로 BPA 단독 및 항산화제가 처리된 BPA 노출 정자의 수정능 획득 양상의 변화를 평가하였다.
그 결과, 도 3a에 나타낸 바와 같이, 첨체 반응한 정자수(AR 패턴)는 in vitro에서 BPA를 단독으로 처리한 군에서 유의하게 증가 하였으며, BPA에 노출된 정자가 GSH와 Vit E로 추가 보충되었을 때, AR 정자의 수는 Vit C와는 달리 대조군 수준과 유사하였다(P <0.05). 그러나, 도 3b 및 3c에 나타낸 바와 같이, BPA 단독 또는 BPA와 항산화제 처리군에서 수정능 획득 정자(도 3b) 및 수정능을 가지지 않은 정자(도 3c)의 수는 유의적인 차이가 없었다.
실험예
3. 단백질 키나아제-A (
PKA
) 활성 및
BPA
노출 정자의 티로신
인산화에 대한 항산화제의 효과
특히 티로신 잔기와 PKA 활성에 대한 단백질 인산화는 운동성 활성화, 수정능 획득 및 수정을 위한 포유류 정자의 첨체 반응(acrosome reaction)에 중요하다 (Rahman et al., 2016, 2017a, 2017b; Visconti, 2009). 따라서, 상기와 같은 정자의 파라미터에 대한 BPA 단독 또는 BPA와 항산화제 처리군의 영향을 상기 실시예 2-4의 웨스턴 블랏팅 분석으로 확인하여 도 4a에 나타내었으며, 이를 정량화하여 도 4b에 나타내었다.
그 결과, 이전 연구(Rahman et al., 2015; Wan et al., 2016)와 같이, 정자에서의 PKA 활성이 BPA 단독 처리군의 16 kDa 밴드에서 특히 증가된 것을 확인하였으며(도 4a), BPA와 항산화제 처리군에서는 PKA 활성이 대조군 수준과 유사한 것을 확인하였다(도 4b).
또한, 도 4c에 나타낸 바와 같이 BPA 단독 또는 BPA와 항산화제 처리군의 60 kDa 밴드의 단백질 티로신 인산화 수준에서도 유사한 변화 패턴이 나타났으며, 도 4d에 나타낸 바와 같이 모든 처리군에서 대조군 정자보다 23kDa 밴드에서 유의하게 높은 단백질 티로신 인산화를 나타내었다(P <0.05)
실험예
4.
BPA에
노출된 정자의 세포 내
ROS
및 단백질 티로신
니트로화에
대한 항산화제의 효과
낮은 수준의 ROS는 정자 기능의 조절에 필수적이다. 그러나, 이러한 잠재 산소 대사 산물의 생성이 증가하면 이는 단백질의 자발적인 티로신 니트로화(nitration)를 유발하고 세포에 대한 산화 스트레스를 유발한다(Rahman et al., 2018, Herrero et al., 2001). 따라서 상이한 처리 조건에 따른 정자의 스트레스 반응 메커니즘을 밝히기 위해 상기 실시예 2-3의 방법으로 세포 내 ROS를 측정하고 티로신 니트로화 수준을 확인하였다.
그 결과, 도 5a 에 나타낸 바와 같이 BPA 처리군에서 대조군 및 다른 군보다 유의하게 높은 ROS 수준을 관찰하였으며(P<0.05), 동시에 BPA 및 항산화제 처리군에서 증가된 ROS에 의해 유도된 산화 스트레스가 완전히 회복된 것을 확인하였다.
한편, 상기 실시예 2-4의 방법으로 웨스턴 블랏팅을 실시한 결과, 도 5b에 나타낸 바와 같이 BPA 단독 처리군과 BPA 및 항산화제 처리군 모두 대조군 보다 높은 단백질 티로신 니트로화(16kDa의 분자량)를 나타내었으며(P<0.05), 도 5c에 나타낸 바와 같이 BPA+GSH와 BPA+Vit C 처리군은 BPA 단독 처리군에 비해 유의적으로 낮은 티로신 니트로화를 나타내었으나, BPA+Vit E 처리군은 BPA 단독 처리군에 비해 유의적인 차이를 나타내지 않았다.
상기 ROS 검출 분석을 위해 사용한 상기 실시예 2-3의 DCFDA 방법은 세포 내 하이드록실, 퍼옥실 및 다른 ROS 활성을 측정할 수 있는 세포 투과성 시약인 2',7' dichlorofluorescin diacetate 염료를 기반으로 하였으나, 티로신 니트로화는 peroxynitrite(ONOO-)에 의해 유도된다(Saura et al., 2014). 따라서, 항산화제가 BPA에 노출된 정자에서 총 ROS를 감소시켰지만, 정자는 ONOO-가 중재하는 스트레스를 완전히 극복 할 수는 없었다.
실험예
5.
BPA에
노출된 정자의 수정 및 초기 배아 발생
능력에 대한 항산화제의 효과
정상적인 상황에서, 무정란의 난구 세포에 의해 분비되는 프로게스테론은 수정 전에 정자에서 첨체 반응을 촉진한다. 그러므로, 첨체 반응이 난모 세포와 만나기 전에 정자에서 일어나면, 이들 정자는 수정 능력을 가진다(Rahman et al., 2015). 조기 첨체 반응은 변화된 미토콘드리아 활성 및 산화 스트레스와 관련된 염색질 탈응축 증가와 관련이 있다(Chaveiro et al., 2006; Wongtawan et al., 2006).
이에, 상기 실시예 2-5의 방법으로 In vitro 수정(IVF) 분석을 사용하여 수정과 초기 배아 발달을 위한 정자의 능력을 조사하였으며, 특히 BPA에 노출된 후 항산화제가 정자의 수정 능력을 보호 할 수 있는지를 확인하였다.
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이 GSH와 Vit E가 BPA에 노출된 정자의 수정 및 초기 배아 발생 능력을 회복할 수 있음을 확인하였다(P <0.05). Vit C는 BPA에 노출된 정자에 의한 수정과 배아 발달을 약간 증가시켰으나, 실질적인 증가는 통계적으로 유의하지 않았다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예 및 실험예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야 한다.
Claims (7)
- 항산화 물질을 유효성분으로 포함하는, 비스페놀 A(Bisphenol-A; BPA)에 의한 생식독성 완화용 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 항산화 물질은 글루타티온(glutathione), 비타민 C(vitamin C), 비타민 E(vitamin E)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 비스페놀 A(Bisphenol-A; BPA)에 의한 생식독성 완화용 조성물.
- 제2항에 있어서,
상기 글루타티온(glutathione)은 농도가 1mM 내지 10mM인 것을 특징으로 하는, 비스페놀 A(Bisphenol-A; BPA)에 의한 생식독성 완화용 조성물.
- 제2항에 있어서,
상기 비타민 C(vitamin C)는 농도가 25μM 내지 250μM인 것을 특징으로 하는, 비스페놀 A(Bisphenol-A; BPA)에 의한 생식독성 완화용 조성물.
- 제2항에 있어서,
상기 비타민 E(vitamin E)는 농도가 1mM 내지 10mM인 것을 특징으로 하는, 비스페놀 A(Bisphenol-A; BPA)에 의한 생식독성 완화용 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 비스페놀 A에 의한 생식독성은 활성산소종 생성, 단백질 인산화효소 A(protein kinase A; PKA) 활성화, 단백질 티로신 니트로화, 정자의 수정능 획득 감소, 또는 정자의 초기 배아 발달 능력 감소 중 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 비스페놀 A(Bisphenol-A; BPA)에 의한 생식독성 완화용 조성물.
- 항산화 물질을 유효성분으로 포함하는, 비스페놀 A(Bisphenol-A; BPA)에 의한 생식독성 예방 또는 개선용 식품조성물.
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| Date | Code | Title | Description |
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