KR20200037723A - 참당귀 추출물 또는 참당귀 및 브로콜리의 혼합 추출물을 포함하는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 - Google Patents
참당귀 추출물 또는 참당귀 및 브로콜리의 혼합 추출물을 포함하는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 Download PDFInfo
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Abstract
참당귀(Angelica gigas Nakai) 추출물, 또는 참당귀와 브로콜리의 혼합 추출물의 퇴행성 신경질환 예방 및/또는 치료 및/또는 개선 용도, 신경세포 보호 용도, 및/또는 신경세포 생성 용도가 제공된다.
Description
참당귀(Angelica gigas Nakai) 추출물 또는 참당귀 및 브로콜리(Brassica oleracea var. italica)의 혼합 추출물을 포함하는 퇴행성 신경질환의 예방 및/또는 개선용 건강기능성 식품이 제공된다.
인구 고령화에 따라 퇴행성 질환의 유병률과 발생률이 증가하고 있다.
특히 치매 관련 질병은 범세계적인 고령화로 인해 환자 수가 급격히 증가하고 있다.
Alzheimer's Disease International(이하 ADI)에 따르면, 2013년 전세계적으로 약 4,435만 명의 치매 환자가 있고, 2030년에는 7,562만 명, 2050년에는 1억 3,546만 명에 이를 것으로 추산된다.
여러 유형의 치매 중에서 가장 흔한 알츠하이머병(Alzheimer's disease)의 경우, 그 병태생리가 점차 밝혀지면서, 치료제 개발을 위한 많은 연구들이 수행되고 있지만, 아직 효과적인 치료제의 개발 소식이 없는 실정이다
일 예는 참당귀(Angelica gigas Nakai) 추출물, 또는 참당귀 및 브로콜리(Brassica oleracea var. italica)의 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환의 예방 및/또는 치료용 약학 조성물, 신경세포 보호용 약학 조성물, 및/또는 신경세포 재생 (또는 생성)용 약학 조성물을 제공한다. 다른 예는 참당귀 추출물, 또는 참당귀 및 브로콜리의 혼합 추출물을 퇴행성 신경질환 예방 및/또는 치료, 신경세포 보호, 및/또는 신경세포 재생 (또는 생성)을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 퇴행성 신경질환의 예방 및/또는 치료 방법, 신경세포 보호 방법, 및/또는 신경세포 재생 (또는 생성) 방법을 제공한다. 상기 참당귀 및 브로콜리의 혼합 추출물은 참당귀 추출물 및 브로콜리 추출물의 혼합물, 참당귀 및 브로콜리의 혼합물의 추출물, 또는 이들의 조합일 수 있다.
다른 예는 참당귀 추출물, 또는 참당귀 및 브로콜리의 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 개선용, 신경세포 보호용, 및/또는 신경세포 재생 (또는 생성)용 건강기능성식품을 제공한다. 상기 참당귀 및 브로콜리의 혼합 추출물은 참당귀 추출물 및 브로콜리 추출물의 혼합물, 참당귀 및 브로콜리의 혼합물의 추출물, 또는 이들의 조합일 수 있다.
다른 예는 참당귀 추출물, 또는 참당귀 및 브로콜리의 혼합 추출물을 제조하는 단계를 포함하는 퇴행성 신경질환의 예방, 치료 및/또는 개선 효과를 갖는 조성물의 제조 방법을 제공한다.
다른 예는 참당귀 추출물 및 브로콜리 추출물을 포함하는 신경질환의 예방 및/또는 치료, 신경세포 보호, 및/또는 신경세포 재생 (또는 생성)을 위한 병용 투여용 약학 조성물을 제공한다. 다른 예는 참당귀 추출물을 신경질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계 및 브로콜리 추출물을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 신경질환의 예방 및/또는 치료 방법, 신경세포 보호 방법, 및/또는 신경세포 재생 (또는 생성) 방법을 제공한다. 상기 참당귀 추출물의 투여 단계와 브로콜리 추출물의 투여 단계는 동시 또는 순서에 무관하게 이시적으로 수행될 수 있다.
본 명세서에서는 참당귀(Angelica gigas Nakai) 추출물, 또는 참당귀 및 브로콜리(Brassica oleracea var. italica)의 혼합 추출물의 퇴행성 신경질환 예방 및/또는 치료 용도가 제공된다.
당귀는 산형과에 속하는 다년생 초본식물로서, 주로 한국, 일본, 중국 등지에서 약용을 목적으로 재배되고 있다. 당귀는 그 산지에 따라 한국에서 생산되는 참당귀(Angelica gigas Nakai), 일본에서 생산되는 일당귀(Angelica acutiloba Kitagawa), 그리고 중국에서 생산되는 중국당귀(Angelica sinensis Diels)로 구분되고, 그 성분과 약리적 효과는 상이한 것으로 알려져 있다. 예로부터 당귀는 어린 순을 나물로 식용하고, 뿌리를 진통, 항암, 신장 독성경감, 간기능 개선, 당뇨성 고혈압 치료, 혈액순환 개선 등 다양한 질환에 대한 약재로 사용하고 있다. 본 명세서에서 사용되는 참당귀 추출물은 참당귀의 뿌리 (예컨대, 참당귀 뿌리의 건조 및 파쇄물)를 사용하여 얻어진 것일 수 있다.
브로콜리(Brassica oleracea var. italica)는 양귀비목 겨자과에 속하는 한해살이 쌍떡잎식물로, 식용으로 다양하게 이용되고 있다. 브로콜리에는 양배추 보다 많은 비타민 U가 들어있어 위장을 튼튼하게 해주고 만성위염, 위궤양 등을 예방하고 치료하는 효과가 탁월하며, 전립선암, 대장암, 폐암, 간암, 유방암, 췌장암 등에 대한 항암 효과가 우수한 것으로 알려져 있다. 본 명세서에서 사용되는 브로콜리 추출물은 브로콜리의 종자, 새싹, 꽃, 전초 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 부위를 사용하여 얻어진 것일 수 있다. 상기 새싹은 종자로부터 발생한 처음 줄기 및/또는 잎을 의미할 수 있다.
본 명세서에서, '치료'는 증상의 경감 또는 개선, 질환의 범위의 감소, 질환 진행의 지연 또는 완화, 질환 상태 또는 증상의 개선, 경감 또는 안정화, 부분적 또는 완전한 회복, 생존의 연장, 기타 다른 이로운 치료 결과 등을 모두 포함하는 의미로 사용된다. '예방'은 특정 질병을 갖지 않는 대상에게 작용하여 상기 특정 질병이 발병하지 않도록 하거나, 그 발병 시기를 늦추는 모든 기작 및/또는 효과를 포함하는 의미로 사용된다.
본 명세서에서, 참당귀 추출물과, 참당귀 및 브로콜리의 혼합 추출물이 신경 독성 단백질에 의한 뇌신경 손상에 대한 뇌세포 보호 효과를 나타내고 (실시예 1의 베타-아밀로이드에 의한 뇌신경 손상에 대한 뇌세포 보호 효과 참조), 신경이 손상된 동물모델에 대하여 신경 재생(예컨대, 신경세포 생성) 효과가 있음 (예컨대, 실시예 2의 알츠하이머병이 유도된 마우스에서의 뇌신경세포 재생 (또는 생성) 효과 참조)을 확인하여, 참당귀 추출물, 및 참당귀 및 브로콜리의 혼합 추출물의 신경세포 보호 효과 및/또는 신경세포 재생 (또는 생성) 효과를 제안한다. 상기 신경세포는 중추신경세포, 예컨대, 뇌(신경)세포일 수 있다.
이에, 일 예는 참당귀 추출물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환의 예방 및/또는 치료용 약학 조성물, 신경세포 보호용 약학 조성물, 및/또는 신경세포 재생 (또는 생성)용 약학 조성물을 제공한다. 다른 예는 참당귀 추출물을 퇴행성 신경질환 예방 및/또는 치료, 신경세포 보호, 및/또는 신경세포 재생 (또는 생성)을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 퇴행성 신경질환의 예방 및/또는 치료 방법, 신경세포 보호 방법, 및/또는 신경세포 재생 (또는 생성) 방법을 제공한다. 상기 신경세포는 중추신경세포, 예컨대, 뇌(신경)세포일 수 있다.
다른 예는 참당귀 및 브로콜리의 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환의 예방 및/또는 치료용 약학 조성물, 신경세포 보호용 약학 조성물, 및/또는 신경세포 재생 (또는 생성)용 약학 조성물을 제공한다. 다른 예는 참당귀 및 브로콜리의 혼합 추출물을 퇴행성 신경질환 예방 및/또는 치료, 신경세포 보호, 및/또는 신경세포 재생 (또는 생성)을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 퇴행성 신경질환의 예방 및/또는 치료 방법, 신경세포 보호 방법, 및/또는 신경세포 재생 (또는 생성) 방법을 제공한다. 상기 신경세포는 중추신경세포, 예컨대, 뇌(신경)세포일 수 있다. 상기 참당귀 및 브로콜리의 혼합 추출물은 참당귀 추출물 및 브로콜리 추출물의 혼합물 또는 참당귀 및 브로콜리 혼합물의 추출물일 수 있다.
다른 예는 참당귀 추출물과 브로콜리 추출물을 포함하는 퇴행성 신경질환의 예방 및/또는 치료, 신경세포 보호, 및/또는 신경세포 재생 (또는 생성)을 위한 병용투여용 약학 조성물을 제공한다. 다른 예는 참당귀 추출물과 브로콜리 추출물을 포함하는 퇴행성 신경질환의 예방 및/또는 치료, 신경세포 보호, 및/또는 신경세포 재생 (또는 생성)을 위한 병용투여용 키트를 제공한다. 상기 병용투여용 약학 조성물 또는 키트에 포함된 참당귀 추출물과 브로콜리 추출물은 함께 제형화된 형태(예컨대 혼합물 형태)이거나, 각각 제형화되어 하나의 투여 단위에 포함된 형태일 수 있다. 다른 예는 참당귀 추출물을 신경질환의 예방 및/또는 치료, 신경세포 보호, 및/또는 신경세포 재생 (또는 생성)을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계 및 브로콜리 추출물을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경질환의 예방 및/또는 치료 방법, 신경세포 보호 방법, 및/또는 신경세포 재생 (또는 생성) 방법을 제공한다. 상기 참당귀 추출물의 투여 단계와 브로콜리 추출물의 투여 단계는 동시 또는 순서에 무관하게 이시적으로 수행될 수 있다.
상기 참당귀 추출물은 참당귀(예컨대, 뿌리)를 물 및 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알코올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 추출용매로 추출하여 얻어진 것일 수 있다. 일 예에서, 상기 참당귀 추출물은 참당귀 (예컨대, 뿌리)의 40 내지 100%(v/v), 50 내지 100%(v/v), 60 내지 100%(v/v), 70 내지 100%(v/v), 80 내지 100%(v/v), 90 내지 100%(v/v), 92 내지 100%(v/v), 96 내지 100%(v/v), 또는 98 내지 100%(v/v) 에탄올 수용액 (예컨대, 98%(v/v) 에탄올 수용액(주정)) 추출물일 수 있다. 또한, 상기 참당귀 추출물은 10 내지 80℃, 10 내지 70℃, 10 내지 60℃, 10 내지 50℃, 20 내지 80℃, 20 내지 70℃, 20 내지 60℃, 20 내지 50℃, 30 내지 80℃, 30 내지 70℃, 30 내지 60℃, 30 내지 50℃, 40 내지 80℃, 40 내지 70℃, 40 내지 60℃, 또는 40 내지 50℃에서 추출된 것일 수 있다.
상기 브로콜리 추출물은 브로콜리, 예컨대, 종자, 새싹, 꽃, 전초 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 부위를 물 및 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알코올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 추출용매로 추출하여 얻어진 것일 수 있다. 일 예에서, 상기 브로콜리 추출물은 브로콜리 (예컨대, 종자, 새싹, 꽃, 전초 등)의 20 내지 80%(v/v), 30 내지 70%(v/v), 40 내지 60%(v/v), 45 내지 60%(v/v), 48 내지 60%(v/v), 40 내지 55%(v/v), 45 내지 55%(v/v), 48 내지 55%(v/v), 40 내지 52%(v/v), 45 내지 52%(v/v), 또는 48 내지 52%(v/v) 에탄올 추출물일 수 있다. 또한, 상기 브로콜리 추출물은, 유효성분 함량추출에 유리하도록, 추출시의 pH를 예컨대, 7 내지 9, 7.5 내지 9, 7.8 내지 9, 7 내지 8.5, 7.5 내지 8.5, 7.8 내지 8.5, 7 내지 8.2, 7.5 내지 8.2, 또는 7.8 내지 8.2로 조절하여 얻어진 것일 수 있다. 브로콜리를 상기 pH 범위에서 추출함으로써, 추출물 내의 유효성분 함량이 높은 추출물을 얻을 수 있다. 상기 추출 pH는 브로콜리에 추출용매와 함께 pH 조절제를 첨가하여 조절할 수 있다. 일 예에서, 상기 pH 조절제는 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수산화칼륨 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니고, pH를 상기한 범위로 조절할 수 있는 모든 물질들 중에서 선택될 수 있다. 또한, 상기 브로콜리 추출물은 10 내지 80℃, 10 내지 70℃, 10 내지 60℃, 10 내지 50℃, 20 내지 80℃, 20 내지 70℃, 20 내지 60℃, 20 내지 50℃, 30 내지 80℃, 30 내지 70℃, 30 내지 60℃, 30 내지 50℃, 30 내지 45℃, 35 내지 60℃, 35 내지 50℃, 35 내지 45℃, 35 내지 60℃, 35 내지 50℃, 35 내지 45℃, 40 내지 80℃, 40 내지 70℃, 40 내지 60℃, 또는 40 내지 50℃에서 추출된 것일 수 있다.
상기 참당귀 및 브로콜리 혼합물의 추출물은 참당귀(뿌리)와 브로콜리 (종자, 새싹, 꽃, 전초 등)의 혼합물을 물 및 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알코올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 추출용매로 추출하여 얻어진 것일 수 있다.
일 예에서, 상기 참당귀 및 브로콜리의 혼합 추출물은,
(1) (i) 참당귀 (뿌리)의 40 내지 100%(v/v), 50 내지 100%(v/v), 60 내지 100%(v/v), 70 내지 100%(v/v), 80 내지 100%(v/v), 90 내지 100%(v/v), 92 내지 100%(v/v), 96 내지 100%(v/v), 또는 98 내지 100%(v/v) 에탄올 수용액 (예컨대, 98%(v/v) 에탄올 수용액(주정)) 추출물과 (ii) 브로콜리 (예컨대, 종자, 새싹, 꽃, 전초 등)의 20 내지 80%(v/v), 30 내지 70%(v/v), 40 내지 60%(v/v), 45 내지 60%(v/v), 48 내지 60%(v/v), 40 내지 55%(v/v), 45 내지 55%(v/v), 48 내지 55%(v/v), 40 내지 52%(v/v), 45 내지 52%(v/v), 또는 48 내지 52%(v/v) 에탄올 수용액 (예컨대, 50%(v/v) 에탄올 수용액) 추출물(임의로, pH 7 내지 9, 7.5 내지 9, 7.8 내지 9, 7 내지 8.5, 7.5 내지 8.5, 7.8 내지 8.5, 7 내지 8.2, 7.5 내지 8.2, 또는 7.8 내지 8.2 조건에서 추출된 추출물)의 혼합물, 또는
(2) 참당귀 (뿌리) 및 브로콜리 (예컨대, 종자, 새싹, 꽃, 전초 등) 혼합물의 40 내지 100%(v/v), 45 내지 100%(v/v), 48 내지 100%(v/v), 50 내지 100%(v/v), 60 내지 100%(v/v), 70 내지 100%(v/v), 80 내지 100%(v/v), 90 내지 100%(v/v), 92 내지 100%(v/v), 96 내지 100%(v/v), 또는 98 내지 100%(v/v) 에탄올 수용액 추출물
(3) 또는 이들의 조합
일 수 있다.
또한, 상기 추출물 또는 혼합 추출물은 10 내지 80℃, 10 내지 70℃, 10 내지 60℃, 10 내지 50℃, 20 내지 80℃, 20 내지 70℃, 20 내지 60℃, 20 내지 50℃, 30 내지 80℃, 30 내지 70℃, 30 내지 60℃, 30 내지 50℃, 40 내지 80℃, 40 내지 70℃, 40 내지 60℃, 또는 40 내지 50℃에서 추출된 것일 수 있다.
상기 참당귀 추출물과 브로콜리 혼합 추출물 내의 참당귀 추출물과 브로콜리 추출물의 혼합비 또는 참당귀와 브로콜리 혼합물 내의 참당귀와 브로콜리의 혼합비는 1:0.1 내지 10, 1:0.1 내지 5, 1:0.1 내지 4, 1:0.1 내지 3, 1:0.1 내지 2.5, 1:0.1 내지 2.2, 1:0.2 내지 10, 1:0.2 내지 5, 1:0.2 내지 4, 1:0.2 내지 3, 1:0.2 내지 2.5, 1:0.2 내지 2.2, 1:0.5 내지 10, 1:0.5 내지 5, 1:0.5 내지 4, 1:0.5 내지 3, 1:0.5 내지 2.5, 1:0.5 내지 2.2, 1:0.5 내지 2, 1:0.7 내지 10, 1:0.7 내지 5, 1:0.7 내지 4, 1:0.7 내지 3, 1:0.7 내지 2.5, 1:0.7 내지 2.2, 1:0.7 내지 2, 1:1 내지 10, 1:1 내지 5, 1:1 내지 4, 1:1 내지 3, 1:1 내지 2.5, 1:1 내지 2.2, 1:1 내지 2, 1:1.2 내지 10, 1:1.2 내지 5, 1:1.2 내지 4, 1:1.2 내지 3, 1:1.2 내지 2.5, 1:1.2 내지 2.2, 1:1.2 내지 2, 1:1.5 내지 10, 1:1.5 내지 5, 1:1.5 내지 4, 1:1.5 내지 3, 1:1.5 내지 2.5, 1:1.5 내지 2.2, 1:1.5 내지 2, 1:1.7 내지 10, 1:1.7 내지 5, 1:1.7 내지 4, 1:1.7 내지 3, 1:1.7 내지 2.5, 1:1.7 내지 2.2, 또는 1:1.7 내지 2 (이상, 참당귀 중량 또는 참당귀 추출물의 고형분 중량:브로콜리 중량 또는 브로콜리 추출물 고형분의 중량)일 수 있다. 상기 고형분 중량은 추출물의 용매 성분을 제거하고 남은 고형물의 중량을 의미한다. 이는 상기 혼합물이 참당귀 추출물과 브로콜리 추출물의 혼합물인 경우, 상기 혼합비가 추출물의 성상 및/또는 농도에 영향을 받지 않도록 추출용매를 제거한 유효성분 중량 간 비율을 의미함을 나타내기 위하여 사용된 용어이다.
상기 약학 조성물 내의 유효성분으로서 포함된 참당귀 추출물 또는 참당귀와 브로콜리의 혼합 추출물은 건조물, 농축물, 또는 농축 건조물 형태일 수 있다.
상기 약학 조성물 내의 유효성분으로서 포함된 참당귀와 브로콜리의 혼합 추출물의 함량은 사용 형태 및 목적, 환자 상태, 증상의 종류 및 경중 등에 의하여 적절하게 조절할 수 있으며, 고형분 중량 기준으로 0.001 내지 99.9 중량%, 0.01 내지 99.9 중량%, 0.1 내지 99.9 중량%, 1 내지 99.9 중량%, 10 내지 99.9 중량%, 30 내지 99.9 중량%, 40 내지 99.9 중량%, 50 내지 99.9 중량%, 0.001 내지 90 중량%, 0.01 내지 90 중량%, 0.1 내지 90 중량%, 1 내지 90 중량%, 10 내지 90 중량%, 30 내지 90 중량%, 40 내지 90 중량%, 50 내지 90 중량%, 0.001 내지 70 중량%, 0.01 내지 70 중량%, 0.1 내지 70 중량%, 1 내지 70 중량%, 10 내지 70 중량%, 30 내지 70 중량%, 40 내지 70 중량%, 50 내지 70 중량%, 0.001 내지 50 중량%, 0.01 내지 50 중량%, 0.1 내지 50 중량%, 1 내지 50 중량%, 10 내지 50 중량%, 30 내지 50 중량%, 또는 40 내지 50중량%일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 고형분 중량이라 함은 앞서 설명한 바와 같이 추출물에서 용매 성분을 제거한 고형물의 중량을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바로서, 퇴행성 신경질환은 신경세포의 사멸, 감소, 기능 저하 또는 기능 소실 등에 의하여 운동조절능력, 인지기능, 지각기능, 감각기능, 자율신경의 기능에 이상을 보이는 모든 질병들 중에서 선택된 것일 수 있다. 예컨대, 퇴행성 신경질환은 치매 (예컨대, 알츠하이머병(Alzheimer's disease; AD), 혈관성 치매, 혼합성 치매, 루이소체 치매, 전두측두엽 치매 등), 파킨슨병(Parkinson's disease; PD), 헌팅턴병, 근위축성 측색 경화증(Amyotrophic lateral sclerosis; 루게릭병) 등으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 약학 조성물은 인간, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 염소, 토끼, 마우스, 래트 등을 포함하는 포유동물 또는 이로부터 분리된 세포, 조직, 또는 이의 배양물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여 방식은 통상적으로 사용되는 모든 방식일 수 있으며, 예컨대, 경구 투여, 또는 정맥 투여, 근육 투여, 피하 투여, 복막내 투여, 병변 부위 (예컨대, 뇌, 척수 등) 국소 투여와 같은 비경구 투여일 수 있다. 상기 약학 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 경피제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태의 비경구 제형 등으로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물은 상기 추출물 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 희석제 등의 보조제를 추가로 함유하는 것일 수 있다. 상기 담체, 부형제, 또는 희석제의 예로서 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 희석제 또는 부형제를 사용할 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 시럽제, 분말제, 현탁제 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 섞어 조제될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제, 경피제 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물은 약학적 유효량으로 투여될 수 있다. 상기 약학적 조성물의 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 간격, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 투여 용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다. 예컨대, 약학 조성물의 1회 또는 1일 투여량은 유효성분 (참당귀와 브로콜리의 혼합 추출물)의 고형분 중량 기준으로 0.001 내지 10000㎎/kg, 구체적으로, 0.01 내지 10000㎎/kg, 0.01 내지 5000㎎/kg, 0.01 내지 3000㎎/kg, 0.01 내지 2500㎎/kg, 0.01 내지 2000㎎/kg, 0.01 내지 1800㎎/kg, 0.1 내지 10000㎎/kg, 0.1 내지 5000㎎/kg, 0.1 내지 3000㎎/kg, 0.1 내지 2500㎎/kg, 0.1 내지 2000㎎/kg, 0.1 내지 1800㎎/kg, 1 내지 10000㎎/kg, 1 내지 5000㎎/kg, 1 내지 3000㎎/kg, 1 내지 2500㎎/kg, 1 내지 2000㎎/kg, 1 내지 1800㎎/kg, 10 내지 10000㎎/kg, 10 내지 5000㎎/kg, 10 내지 3000㎎/kg, 10 내지 2500㎎/kg, 10 내지 2000㎎/kg, 10 내지 1800㎎/kg, 100 내지 10000㎎/kg, 100 내지 5000㎎/kg, 100 내지 3000㎎/kg, 100 내지 2500㎎/kg, 100 내지 2000㎎/kg, 또는 100 내지 1800㎎/kg 범위일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 1회 또는 1일 투여량은 단위 용량 형태로 하나의 제제로 제제화되거나, 적절하게 분량하여 제제화되거나, 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 상기한 투여량은 평균적인 경우를 예시한 것으로서 개인적인 차이에 따라 그 투여량이 높거나 낮을 수 있다.
다른 예는 참당귀 추출물, 또는 참당귀 및 브로콜리의 혼합 추출물을 제조하는 단계를 포함하는 퇴행성 신경질환의 예방, 치료 및/또는 개선 효과를 갖는 조성물의 제조 방법을 제공한다.
상기 참당귀 추출물을 제조하는 단계는 참당귀 (예컨대, 뿌리)를, 10 내지 80℃, 10 내지 70℃, 10 내지 60℃, 10 내지 50℃, 20 내지 80℃, 20 내지 70℃, 20 내지 60℃, 20 내지 50℃, 30 내지 80℃, 30 내지 70℃, 30 내지 60℃, 30 내지 50℃, 40 내지 80℃, 40 내지 70℃, 40 내지 60℃, 또는 40 내지 50℃에서, 1 내지 10 부피배, 2 내지 8 부피배, 또는 4 내지 6 부피배의 물 및 탄소수 1-4의 직쇄 또는 분지형 알코올 (예컨대, 에탄올)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상, 예컨대, 90 내지 100%(v/v), 92 내지 100%(v/v), 96 내지 100%(v/v), 또는 98 내지 100%(v/v) 에탄올 수용액 (예컨대, 98%(v/v) 에탄올 수용액(주정))으로 추출하는 단계를 포함할 수 있다.
참당귀 및 브로콜리의 혼합 추출물을 제조하는 단계는 1) 참당귀 추출물과 브로콜리 추출물을 혼합하는 단계, 또는 2) 참당귀와 브로콜리를 혼합한 혼합물을 추출 용매로 추출하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 추출하는 단계에 사용된 추출 용매 및 추출 온도는 앞서 참당귀 및 브로콜리 혼합 추출물에 대한 설명을 참조할 수 있다.
예컨대, 상기 1) 참당귀 추출물과 브로콜리 추출물을 혼합하는 단계는
i) 참당귀 (예컨대, 뿌리)를, 10 내지 80℃, 10 내지 70℃, 10 내지 60℃, 10 내지 50℃, 20 내지 80℃, 20 내지 70℃, 20 내지 60℃, 20 내지 50℃, 30 내지 80℃, 30 내지 70℃, 30 내지 60℃, 30 내지 50℃, 40 내지 80℃, 40 내지 70℃, 40 내지 60℃, 또는 40 내지 50℃에서, 1 내지 10 부피배, 2 내지 8 부피배, 또는 4 내지 6 부피배의 물 및 탄소수 1-4의 직쇄 또는 분지형 알코올 (예컨대, 에탄올)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상, 예컨대, 90 내지 100%(v/v), 92 내지 100%(v/v), 96 내지 100%(v/v), 또는 98 내지 100%(v/v) 에탄올 수용액 (예컨대, 98%(v/v) 에탄올 수용액(주정))으로 추출하는 단계,
ii) 브로콜리 (예컨대, 종자, 새싹, 꽃, 전초 등)를, 10 내지 80℃, 10 내지 70℃, 10 내지 60℃, 10 내지 50℃, 20 내지 80℃, 20 내지 70℃, 20 내지 60℃, 20 내지 50℃, 30 내지 80℃, 30 내지 70℃, 30 내지 60℃, 30 내지 50℃, 30 내지 45℃, 35 내지 60℃, 35 내지 50℃, 35 내지 45℃, 35 내지 60℃, 35 내지 50℃, 또는 35 내지 45℃에서, 1 내지 10 부피배, 2 내지 8 부피배, 또는 4 내지 6 부피배의 물 및 탄소수 1-4의 직쇄 또는 분지형 알코올 (예컨대, 에탄올)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상, 예컨대, 20 내지 80%(v/v), 30 내지 70%(v/v), 40 내지 60%(v/v), 45 내지 60%(v/v), 48 내지 60%(v/v), 40 내지 55%(v/v), 45 내지 55%(v/v), 48 내지 55%(v/v), 40 내지 52%(v/v), 45 내지 52%(v/v), 또는 48 내지 52%(v/v) 에탄올 수용액 (예컨대, 50%(v/v) 에탄올 수용액)으로 추출하는 단계, 및
iii) 상기 단계 i)에서 추출된 참당귀 추출물과 단계 ii)에서 추출된 브로콜리 추출물을 혼합하는 단계
를 포함할 수 있다.
상기 단계 ii)의 브로콜리 추출물 제조 단계는, 임의로, 브로콜리와 추출용매의 혼합물의 pH를 7 내지 9, 7.5 내지 9, 7.8 내지 9, 7 내지 8.5, 7.5 내지 8.5, 7.8 내지 8.5, 7 내지 8.2, 7.5 내지 8.2, 또는 7.8 내지 8.2를 조절하여 수행하는 것일 수 있으며, 상기 pH는 통상의 pH 조절제를 첨가하여 조절할 수 있으며, 상기 pH 조절제는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 i)의 참당귀 추출물 제조 단계와 단계 ii)의 브로콜리 추출물 제조 단계는 동시 또는 순서에 상관없이 이시적으로 진행될 수 있다.
상기 2) 참당귀와 브로콜리를 혼합한 혼합물을 추출 용매로 추출하는 단계는 i') 참당귀와 브로콜리를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계, 및 ii') 상기 혼합물을, 10 내지 80℃, 10 내지 70℃, 10 내지 60℃, 10 내지 50℃, 20 내지 80℃, 20 내지 70℃, 20 내지 60℃, 20 내지 50℃, 30 내지 80℃, 30 내지 70℃, 30 내지 60℃, 30 내지 50℃, 40 내지 80℃, 40 내지 70℃, 40 내지 60℃, 또는 40 내지 50℃에서, 1 내지 10 부피배, 2 내지 8 부피배, 또는 4 내지 6 부피배의 물 및 탄소수 1-4의 직쇄 또는 분지형 알코올 (예컨대, 에탄올)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상, 예컨대, 40 내지 100%(v/v), 45 내지 100%(v/v), 48 내지 100%(v/v), 50 내지 100%(v/v), 60 내지 100%(v/v), 70 내지 100%(v/v), 80 내지 100%(v/v), 90 내지 100%(v/v), 92 내지 100%(v/v), 96 내지 100%(v/v), 또는 98 내지 100%(v/v) 에탄올 수용액으로 추출하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 참당귀 추출물과 브로콜리 추출물의 혼합비 또는 참당귀와 브로콜리의 혼합비는 앞서 설명한 바와 같다.
상기한 참당귀 추출물/브로콜리 추출물의 추출 단계의 추출 시간은 추출이 충분히 이루어질 수 있는 시간이면 족하고, 1시간 이상, 2시간 이상, 3시간 이상, 또는 4시간 이상, 예컨대, 1 내지 24시간, 2 내지 24시간, 3 내지 24시간, 4 내지 24시간, 1 내지 12시간, 2 내지 12시간, 3 내지 12시간, 4 내지 12시간, 1 내지 6시간, 2 내지 6시간, 3 내지 6시간, 또는 4 내지 6시간 정도로 설정할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 방법에 사용된 추출 과정은 통상적으로 사용되는 모든 추출 방법에 의하여 수생될 수 있으며, 예컨대, 열수 추출, 초음파 추출, 환류 추출법 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 방법에 의하여 수행될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 방법은 상기 추출 과정 이후에, 임의로 추출물을 통상적인 방법으로 건조 및/또는 농축하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
다른 예는 참당귀 추출물, 또는 참당귀와 브로콜리의 혼합 추출물을 함유하는 퇴행성 신경질환 예방 및/또는 개선용, 신경세포 보호용, 및/또는 신경세포 재생 (또는 생성)용 건강 기능성 식품을 제공한다.
상기 건강 기능성 식품은 일상 식사에서 결핍되기 쉬운 영양소나 인체에 유용한 기능을 가진 원료나 성분(이하, '기능성 원료')을 사용하여 제조한 식품으로, 건강을 유지하거나 소정의 질병 또는 증상을 예방 및/또는 개선하는데 도움을 주는 모든 식품을 의미하며, 최종 제품 형태에는 특별한 제한이 없다. 예컨대, 상기 건강 기능성 식품은 각종 식품, 음료 조성물, 식품 첨가제 등으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 건강 기능성 식품에 함유된 참당귀 추출물 또는 참당귀와 브로콜리의 혼합 추출물의 함량은 식품의 형태, 소망하는 용도 등에 따라 적절하게 특별한 제한이 없으며, 예컨대, 전체 식품 중량의 0.001 내지 99 중량%, 0.01 내지 99 중량%, 0.01 내지 95 중량%, 0.01 내지 90 중량%, 0.01 내지 80 중량%, 0.01 내지 50 중량%, 0.1 내지 99 중량%, 0.1 내지 95 중량%, 0.1 내지 90 중량%, 0.1 내지 80 중량%, 0.1 내지 50 중량%, 1 내지 99 중량%, 1 내지 95 중량%, 1 내지 90 중량%, 1 내지 80 중량%, 1 내지 50 중량%, 10 내지 99 중량%, 10 내지 95 중량%, 10 내지 90 중량%, 10 내지 80 중량%, 10 내지 50 중량%, 25 내지 99 중량%, 25 내지 95 중량%, 25 내지 90 중량%, 25 내지 80 중량%, 25 내지 50 중량%, 40 내지 99 중량%, 40 내지 95 중량%, 40 내지 90 중량%, 40 내지 80 중량%, 40 내지 50 중량%, 50 내지 99 중량%, 50 내지 95 중량%, 50 내지 90 중량%, 50 내지 80 중량%, 60 내지 99 중량%, 60 내지 95 중량%, 60 내지 90 중량%, 또는 60 내지 80 중량%일 수 있다.
상기 건강 기능성 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 또는 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제, 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 또는 그의 염, 알긴산 또는 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 추가로 함유할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 전체 건강 기능성 식품 100 중량부 당 0.001 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
참당귀 추출물, 및 참당귀 및 브로콜리의 혼합 추출물의 신경세포 보호 효과와 신경세포 재생 (또는 생성) 효과를 제안함으로써, 퇴행성 신경질환의 예방과 치료 모두에 있어서 우수한 효과를 갖는 새로운 치료법을 제안한다.
도 1은 마우스 모델에서 베타-아밀로이드에 의한 신경손상 유발에 대한 추출물의 신경 보호 효과를 확인하는 시험을 수행하기 위한 베타-아밀로이드 및 혼합 추출물의 투여 일정을 나타낸 모식도이다.
도 2는 일 실시예에 따른 추출물 투여 후 베타-아밀로이드가 투여된 마우스의 해마조직의 CV (cresyl violet acetate) 염색 결과를 보여주는 사진이다.
도 3은 도 2의 염색된 해마조직을 정량화한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 4는 알츠하이머병 마우스 모델 (3X-TG)에 일 실시예에 따른 추출물 투여한 경우의 BDNF (brain-derived neurotrophic factor) 발현 정도를 웨스턴블랏을 통하여 확인한 결과를 보여준다.
도 5는 도 4의 웨스턴블랏으로 확인된 BDNF 발현 정도(BDNF 발현량/베타-엑틴 발현량)를 Western blot densitometry analysis에 의하여 정량한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 6은 알츠하이머병 마우스 모델 (3X-TG)에 일 실시예에 따른 추출물 투여한 경우의 MAP2 (microtubule-associated protein 2), Synap (synaptophysin), 및 PSD-95 (postsynaptic density protein-95)의 발현 정도를 웨스턴블랏을 통하여 확인한 결과를 보여준다.
도 7은 도 6의 웨스턴블랏으로 확인된 MAP2 발현 정도(MAP2 발현량/베타-엑틴 발현량)를 Western blot densitometry analysis에 의하여 정량한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 8은 도 6의 웨스턴블랏으로 확인된 Synap 발현 정도(Synap 발현량/베타-엑틴 발현량)를 Western blot densitometry analysis에 의하여 정량한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 9는 도 6의 웨스턴블랏으로 확인된 PSD-95 발현 정도(PSD-95 발현량/베타-엑틴 발현량)를 Western blot densitometry analysis에 의하여 정량한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 10은 알츠하이머병 마우스 모델 (3X-TG)에 일 실시예에 따른 추출물 투여한 경우의 TrkB (tyrosine kinase receptor B)의 발현 정도를 웨스턴블랏을 통하여 확인한 결과를 보여준다.
도 11는 도 10의 웨스턴블랏으로 확인된 TrkB 발현 정도(TrkB 발현량/베타-엑틴 발현량)를 Western blot densitometry analysis에 의하여 정량한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 12는 알츠하이머병 마우스 모델 (3X-TG)에 일 실시예에 따른 추출물 투여한 경우의 CAMKII (Ca2 +/calmodulin-dependent protein kinase II)의 발현 정도를 웨스턴블랏을 통하여 확인한 결과를 보여준다.
도 13은 도 12의 웨스턴블랏으로 확인된 인산화된 CAMKII 발현 정도(인산화 CAMKII 발현량/비인산화 CAMKII 발현량)를 Western blot densitometry analysis에 의하여 정량한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 14는 알츠하이머병 마우스 모델 (3X-TG)에 일 실시예에 따른 추출물 투여한 경우의 ERK (extracellular signal-regulated kinase)의 발현 정도를 웨스턴블랏을 통하여 확인한 결과를 보여준다.
도 15는 도 14의 웨스턴블랏으로 확인된 인산화된 ERK 발현 정도(인산화 ERK 발현량/비인산화 ERK 발현량)를 Western blot densitometry analysis에 의하여 정량한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 16은 알츠하이머병 마우스 모델 (3X-TG)에 일 실시예에 따른 추출물 투여한 경우의 Akt (RAC-alpha serine/threonine-protein kinase)의 발현 정도를 웨스턴블랏을 통하여 확인한 결과를 보여준다.
도 17은 도 16의 웨스턴블랏으로 확인된 인산화된 Akt 발현 정도(인산화 Akt 발현량/비인산화 Akt 발현량)를 Western blot densitometry analysis에 의하여 정량한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 18은 알츠하이머병 마우스 모델 (3X-TG)에 일 실시예에 따른 추출물 투여한 경우의 CREB (cAMP-responsive element-binding protein)의 발현 정도를 웨스턴블랏을 통하여 확인한 결과를 보여준다.
도 19는 도 18의 웨스턴블랏으로 확인된 인산화된 CREB 발현 정도(인산화 CREB 발현량/비인산화 CREB 발현량)를 Western blot densitometry analysis에 의하여 정량한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 2는 일 실시예에 따른 추출물 투여 후 베타-아밀로이드가 투여된 마우스의 해마조직의 CV (cresyl violet acetate) 염색 결과를 보여주는 사진이다.
도 3은 도 2의 염색된 해마조직을 정량화한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 4는 알츠하이머병 마우스 모델 (3X-TG)에 일 실시예에 따른 추출물 투여한 경우의 BDNF (brain-derived neurotrophic factor) 발현 정도를 웨스턴블랏을 통하여 확인한 결과를 보여준다.
도 5는 도 4의 웨스턴블랏으로 확인된 BDNF 발현 정도(BDNF 발현량/베타-엑틴 발현량)를 Western blot densitometry analysis에 의하여 정량한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 6은 알츠하이머병 마우스 모델 (3X-TG)에 일 실시예에 따른 추출물 투여한 경우의 MAP2 (microtubule-associated protein 2), Synap (synaptophysin), 및 PSD-95 (postsynaptic density protein-95)의 발현 정도를 웨스턴블랏을 통하여 확인한 결과를 보여준다.
도 7은 도 6의 웨스턴블랏으로 확인된 MAP2 발현 정도(MAP2 발현량/베타-엑틴 발현량)를 Western blot densitometry analysis에 의하여 정량한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 8은 도 6의 웨스턴블랏으로 확인된 Synap 발현 정도(Synap 발현량/베타-엑틴 발현량)를 Western blot densitometry analysis에 의하여 정량한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 9는 도 6의 웨스턴블랏으로 확인된 PSD-95 발현 정도(PSD-95 발현량/베타-엑틴 발현량)를 Western blot densitometry analysis에 의하여 정량한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 10은 알츠하이머병 마우스 모델 (3X-TG)에 일 실시예에 따른 추출물 투여한 경우의 TrkB (tyrosine kinase receptor B)의 발현 정도를 웨스턴블랏을 통하여 확인한 결과를 보여준다.
도 11는 도 10의 웨스턴블랏으로 확인된 TrkB 발현 정도(TrkB 발현량/베타-엑틴 발현량)를 Western blot densitometry analysis에 의하여 정량한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 12는 알츠하이머병 마우스 모델 (3X-TG)에 일 실시예에 따른 추출물 투여한 경우의 CAMKII (Ca2 +/calmodulin-dependent protein kinase II)의 발현 정도를 웨스턴블랏을 통하여 확인한 결과를 보여준다.
도 13은 도 12의 웨스턴블랏으로 확인된 인산화된 CAMKII 발현 정도(인산화 CAMKII 발현량/비인산화 CAMKII 발현량)를 Western blot densitometry analysis에 의하여 정량한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 14는 알츠하이머병 마우스 모델 (3X-TG)에 일 실시예에 따른 추출물 투여한 경우의 ERK (extracellular signal-regulated kinase)의 발현 정도를 웨스턴블랏을 통하여 확인한 결과를 보여준다.
도 15는 도 14의 웨스턴블랏으로 확인된 인산화된 ERK 발현 정도(인산화 ERK 발현량/비인산화 ERK 발현량)를 Western blot densitometry analysis에 의하여 정량한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 16은 알츠하이머병 마우스 모델 (3X-TG)에 일 실시예에 따른 추출물 투여한 경우의 Akt (RAC-alpha serine/threonine-protein kinase)의 발현 정도를 웨스턴블랏을 통하여 확인한 결과를 보여준다.
도 17은 도 16의 웨스턴블랏으로 확인된 인산화된 Akt 발현 정도(인산화 Akt 발현량/비인산화 Akt 발현량)를 Western blot densitometry analysis에 의하여 정량한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 18은 알츠하이머병 마우스 모델 (3X-TG)에 일 실시예에 따른 추출물 투여한 경우의 CREB (cAMP-responsive element-binding protein)의 발현 정도를 웨스턴블랏을 통하여 확인한 결과를 보여준다.
도 19는 도 18의 웨스턴블랏으로 확인된 인산화된 CREB 발현 정도(인산화 CREB 발현량/비인산화 CREB 발현량)를 Western blot densitometry analysis에 의하여 정량한 결과를 보여주는 그래프이다.
이하에서는 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하고자 하나, 이는 예시적인 것에 불과할 뿐 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다. 아래 기재된 실시예들은 발명의 본질적인 요지를 벗어나지 않는 범위에서 변형될 수 있음은 당 업자들에게 있어 자명하다.
실시예
1: 추출물의 제조
1.1. 참당귀 추출물의 제조
참당귀(Angelica gigas Nakai) 뿌리를 깨끗한 물을 이용하여 세척한 후 충분히 건조하였다. 건조된 참당귀 뿌리를 파쇄하고 얻은 분말 100g에 5 부피배(500ml)의 에탄올 (98%(v/v) 에탄올(주정))을 첨가하고, 40~60℃에서 4 시간 이상 추출한 후, 1um(micrometer) 필터로 여과한 여액을 원래 중량의 10중량%가 될 때까지 가온 농축하였다. 상기 얻어진 농축물에 결정셀룰로오스를 서서히 가하면서 계속 농축하여 완전히 건조시킨 후 분말화하여 참당귀 에탄올 추출물 분말을 제조하였다 (이하, AGE라고 명명함).
1.2. 브로콜리 추출물의 제조
브로콜리(Brassica oleracea var. italica)의 전초를 깨끗한 물을 이용하여 세척한 후 충분히 건조하였다. 건조된 브로콜리를 파쇄하고 얻은 분말 100g에 5배 부피배 (500ml)의 50%(v/v) 에탄올을 첨가하고, NaOH를 pH가 8이 될 때까지 첨가하였다. 그 후, 40℃에서 3시간 이상 세 차례 추출한 후, 1um(micrometer) 필터로 여과한 여액을 원래 중량의 10중량%가 될 때까지 가온 농축하였다. 상기 얻어진 농축물을 계속 농축하여 완전히 건조시킨 후 분말화하여 브로콜리 에탄올 추출물 분말을 제조하였다 (이하, BKE라고 명명함).
1.3. 시험 동물의 준비
실험에 사용한 모든 동물들(ICR mice 및 3X-TG mice)은 오전 7시부터 오후 7시까지 12시간씩 빛을 가하는 일정한 명암주기, 22℃~25℃의 온도, 및 60%의 습도 조건에서 사육하였다. 물과 음식을 자유스럽게 섭취 하도록 하였고, 일반적인 펠렛건조 사료를 사용하였다.
실시예
2: 신경 보호 활성시험
베타-아밀로이드1 -42 (American Peptide, USA)과 베타-아밀로이드42 -1 (Bachem, Switzerland)을 멸균된 0.1M의 phosphate-buffered saline(pH 7.4)에 37㎍/㎕ 농도로 녹이고, 분취액을 사용하기 전까지 -20℃에서 보관하였다. 한편, 상기 실시예 1.3에서 준비된 정상 마우스(ICR mice; 체중 18-26g, 각 군당 5마리)를 실시예 1.1에서 준비된 참당귀 에탄올 추출물(AGE) 200mg/kg, 실시예 1.2에서 준비된 브로콜리 에탄올 추출물(BKE) 400mg/kg, 또는 상기 참당귀 에탄올 추출물(AGE) 200mg/kg와 브로콜리 에탄올 추출물(BKE) 400mg/kg의 혼합물을 증류수 10ml에 녹여 매일 1회씩 4주간 투여 하였다. 비교를 위하여, 상기 추출물 대신 증류수를 10ml의 양으로 투여한 군을 대조군으로 준비하였다. 상기 추출물이 4주간 투여된 마우스의 bregma에 26-gauge 바늘이 장착된 50 ㎕ Hamilton microsyringe 를 이용하여 2.4 mm 깊이로 주사하여, 상기 준비된 베타-아밀로이드1 -42와 베타-아밀로이드42 - 1를 각각 5㎕의 양으로 투여하였다. 상기 시험 과정을 도 1에 모식적으로 나타내었다.
상기와 같이 4주(28일)간 추출물 투여한 후 베타-아밀로이드 투여된 마우스에 대하여, 베타-아밀로이드 투여 후 3일째에, 질소와 산소가 7:3의 비율로 혼합된 가스에 3%(v/v) 이소플루란(isoflurane, Baxtor, USA)을 혼합한 가스를 이용하여 실험동물을 전신마취 하였다. 상기의 질소와 산소 혼합 가스에 2.5%(v/v) 이소플루란을 혼합한 가스를 이용하여 실험동물의 마취상태를 유지하면서 실험동물에 대한 수술을 수행하였다. 티오펜탈 소듐(thiopental sodium, 유한양행, 대한민국)을 체중 1kg 당 각각 30mg의 용량으로 복강내 주사하여 마취시킨 다음, 1,000ml 당 헤파린 1,000IU를 함유한 4℃의 생리식염수를 좌심실로 주입하여 관류세척하였다. 상기 관류세척이 완료된 상기 동물에 대해 4℃의 4%(w/v) 파라포름알데하이드(in 0.1 M phosphate buffer; PB), pH 7.4)를 이용하여 관류고정을 수행하였다.
뼈절단기를 이용하여 관류 고정이 끝난 상기 실험동물의 머리뼈 공간을 개방하여 뇌를 적출하였다. 상기 적출된 실험동물의 뇌를 상온에서 교반기를 이용하여 4℃의 4% 파라포름알데하이드(0.1 M 인산완충액(in 0.1 M phosphate buffer; PB), pH 7.4)용액에서 4시간 동안 후고정하였다. 상기 후고정이 끝난 뇌는 30%(w/v) 수크로오스 용액(in 0.1 M 인산 완충액(phosphate buffer))에 넣어 바닥에 가라앉을 때까지 침강시킨 후, 슬라이드 마이크로톰(sliding microtome, Reichert-Jung, Germany)으로 상기 뇌 조직을 30㎛ 두께로 잘라 조직 절편을 만들었다. 상기의 조직 절편을 보존액(storing solution)이 들어있는 6 well plate에 넣어 염색을 수행할 때까지 4℃에서 보관하였다.
상기 준비된 조직 절편 중에서 해마형성체(hippocampal formation)가 잘 나와있는 조직을 선택하고, 조직 절편에 묻어있는 보존액을 없애기 위해 0.01M PBS (pH 7.4)로 10분씩 3회 세척하였다. 세척된 조직 절편을 젤라틴이 코팅된 슬라이드글라스에 도말하여 37℃에서 충분히 건조시켰다. 상기 조직 절편을 증류수에 잠시 담가둔 후, 2%(w/v) 크레질 바이올렛 아세테이트(cresyl violet acetate, Sigma, USA) 용액에 1분간 담가, 상기 조직 절편을 염색하였다. 이어 상기 염색한 조직 절편을 흐르는 물에 충분히 세척하여 슬라이드에 묻어 있는 과량의 염료를 제거하고, 증류수에 잠시 담근 후에 50%(v/v), 70%(v/v), 80%(v/v), 90%(v/v), 95%(v/v), 및 100%(v/v) 에탄올 용액으로 순차적으로 처리하여 탈수 및 과량의 크레질 바이올렛 세척을 수행하였다. 상기 조직 절편에서 니슬소체(Nissl body)가 보이는 것을 확인한 후, 자일렌(Junsey, 일본)에 담가 투명화한 다음 카나다 발삼(Canada balsam, Kanto, 일본)으로 봉입하였다.
정상군(ICR mice; 베타-아밀로이드 미처리), 대조군 (추출물 미처리 및 베타-아밀로이드 처리) 및 실험군 (추출물 처리 및 베타-아밀로이드 처리)의 각 조직들은 디지털 카메라(Axiocam, Cal Zeiss, Germany)가 부착되어 있는 악시오M1 현미경(AxioM1 microscope, Carl Zeiss, 독일)으로 전체 해마 영역을 40배, CA1 영역을 20배로 각각 확대하여 각 조직절편들을 사진 촬영하였으며, 전체 해마영역을 촬영한 사진을 도 2에 나타내었다. 또한 도 2에서 측정된 해마영역을 염색 후 현미경을 이용하여 정량화한 결과를 대조군에 대한 상대값으로 도 3에 나타내었다.
도 2 및 도 3에서와 같이, 대조군 (추출물 미처리 및 베타-아밀로이드 처리)과 비교하여, 추출물을 처리한 후 베타-아밀로이드를 처리한 군에서의 해마영역 보호 효과가 우수한 것으로 확인되었으며, 특히, 참당귀 추출물 (AGE) 처리군 및 참당귀 추출물(AGE)과 브로콜리 추출물 (BKE)을 함께 처리한 군에서 정상군과 유사한 정도의 우수한 해마영역 보호 효과가 관찰되었다. 이러한 결과는 참당귀 추출물 및 참당귀 및 브로콜리의 혼합 추출물이 신경 독성 물질에 의한 신경 손상에 대하여 신경 보호 효과를 가짐을 보여주며, 더 나아가 상기 신경 독성 물질에 의하여 유발되는 퇴행성 신경질환에 예방 효과를 가짐을 보여준다.
실시예
3: 신경 재생 활성시험
유전자 조작을 통해 알츠하이머병이 유도된 마우스(3xTg-AD, triple-transgenic mouse model of AD, 12월령, 이하 "3X-TG mice"; THE JACKSON LABORATORY (USA); female, 각 군당 4마리, 체중 약 40g)를 구입하여 사용하였다. 상기 마우스들은 Plaques와 tangle을 점점 발현시키고 학습능력과 기억력의 결손을 나타냈다.
상기 준비된 12개월령의 3X-TG mice에 대하여 6주간 경구투여로 실시예 1.1에서 준비된 참당귀 에탄올 추출물(AGE) 200mg/kg 및/또는 실시예 1.2에서 준비된 브로콜리 에탄올 추출물(BKE) 400mg/kg를 증류수 10ml에 녹여 6주간 주 6회 단독 또는 병용 투여하였다. 비교를 위하여, 상기 추출물 대신 증류수 10ml가 투여된 군을 대조군으로 준비하였다. 정상군으로 B6129SF2/J 마우스 (female; 4마리, 체중 40g; THE JACKSON LABORATORY (USA))를 사용하여 동일한 시험을 수행하였다.
면역조직화학적 분석을 위하여, 상기 6주간 추출물이 투여된 마우스를 마취시키고, 0.01M의 PBS 와 4%(w/v) paraformaldehyde (PFA)로 심내 관류 시켰다. 뇌를 제거하여 2일동안 4%(w/v) PFA에서 사후 고정시키고, 30%(w/v) 수크로오스를 포함하는 PBS에서 2일동안 동결 보존 시켰다. 분말 드라이 아이스 상에서 동결시키고 사용시까지 -80 ℃에서 보관하였다. 그 후, 신경 재생과 관련된 바이오 마커의 변화를 하기와 같이 Western blot analysis로 확인하였다.
구체적으로, 상기 Western blot analysis은 다음과 같이 수행하였다:
상기 동결되어 준비된 뇌 조직과 세포를 방사면역침전(radioimmunoprecipitation) 분석 buffer(cell Signaling Technology, Beverly, MIA, USA)에 균질화 하고, 단백질 분석 시약(Bio-Rad, Hercules, CA, USA)을 사용하여 뇌(신경)세포 생성을 확인할 수 있는 바이오마커 단백질의 농도를 측정하였다. 단백질은 10%(w/v) sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel에 전기영동으로 분리하고, electrophoretically transferred에 의해 polyvinylidene fluoride 멤브레인(Millipore, Bellerica, MA, USA)으로 옮겼다. 상기 멤브레인을 5%(v/v) 무지방 분유 또는 5%(v/v) FBS로 차단하고, 베타-actin등 바이오 마커에 대한 1차 항체로 배양하였다. Horseradish-peroxidase-conjugated 2차 항체로 배양 후, 단백질 밴드는 강화된 chemiluminescence 검출 키트 (GE Healthcare, St. Giles, UK) 를 이용하여 측정하고, ImageJ software (National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA)를 이용하여 상기 얻어진 결과를 정량화하였다.
본 실시예에서 사용된 바이오마커 단백질과 이에 대한 항체를 아래의 표 1에 정리하였다:
| 바이오마커 | 1차 항체 입수처 | 2차 항체 |
| BDNF (brain-derived neurotrophic factor) | Santa Cruz | Horseradish-peroxidase-conjugated antibody (Sigma Aldrich) |
| MAP2 (microtubule-associated protein 2) | Millipore | |
| Synaptophysin | Millipore | |
| PSD-95 (postsynaptic density protein-95) | Cell signaling | |
| TrkB (tyrosine kinase receptor B) | Cell signaling | |
| CAMKII (Ca2 +/calmodulin-dependent protein kinase II)* | Cell signaling | |
| Phosphorylated-CAMKII | Cell signaling | |
| ERK (extracellular signal-regulated kinase)* | Santa Cruz | |
| Phosphorylated-ERK | Santa Cruz | |
| Akt (RAC-alpha serine/threonine-protein kinase)* | Cell signaling | |
| Phosphorylated-Akt | Cell signaling | |
| CREB (cAMP-responsive element-binding protein)* | Cell signaling | |
| Phosphorylated-CREB | Cell signaling | |
| beta-actin* |
(상기 표에서, '*'는 reference marker임)상기 각 바이오마커 단백질 얻어진 전기영동 결과 및 이를 정량화한 결과를 도 4 내지 도 19에 나타내었다.
도 4 내지 도 19에서와 같이, 대조군 (추출물 미처리된 3x-TG mice; '3x-TG mice'로 표시)과 비교하여, 추출물을 처리한 3x-TG mice('3x-TG mice+AGE', '3x-TG mice+BKE', 및 '3x-TG mice+AGE+BKE')의 대부분의 경우에서 정상군('normal mice' 또는 'Non-3x-TG mice'로 표시)과 유사한 정도의 신경 세포 생성 효과가 확인되었으며, 특히, 브로콜리 추출물 (BKE) 처리군 ('3x-TG mice+BKE') 및 참당귀 추출물(AGE)과 브로콜리 추출물 (BKE)을 함께 처리한 군('3x-TG mice+AGE+BKE')에서 우수한 신경세포 생성 효과가 관찰되고, 이 중에서도 '3x-TG mice+AGE+BKE'에서의 신경세포 생성 효과가 특히 우수하게 나타났다. 이러한 결과는 참당귀 추출물, 브로콜리 추출물, 및 참당귀 및 브로콜리의 혼합 추출물이 신경 손상 마우스 모델 (예컨대, 알츠하이머병 마우스 모델)에 대하여 신경 생성 (재생) 효과를 가짐을 보여주며, 더 나아가 상기 신경 손상을 갖는 퇴행성 신경질환 (예컨대, 알츠하이머병)에 치료 효과를 가짐을 보여준다.
Claims (10)
- 참당귀(Angelica gigas Nakai)를 90 내지 100%(v/v) 에탄올 수용액으로 40 내지 80℃에서 추출한 참당귀 에탄올 추출물을 포함하는, 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품.
- 제1항에 있어서, 상기 퇴행성 신경질환은 치매, 파킨슨병(Parkinson's disease; PD), 헌팅턴병, 또는 근위축성 측색 경화증인, 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품.
- 제2항에 있어서, 상기 치매는 알츠하이머병인 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품.
- 참당귀(Angelica gigas Nakai)를 90 내지 100%(v/v) 에탄올 수용액으로 40 내지 80℃에서 추출한 참당귀 에탄올 추출물을 유효성분으로 포함하는, 신경세포 보호 또는 신경세포 재생용 건강기능성 식품.
- 참당귀(Angelica gigas Nakai) 및 브로콜리(Brassica oleracea var. italica)의 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하고,
상기 참당귀 및 브로콜리의 혼합 추출물은,
참당귀를 90 내지 100%(v/v) 에탄올 수용액으로 40 내지 80℃에서 추출한 참당귀 에탄올 추출물, 및 브로콜리를 20 내지 80%(v/v) 에탄올 수용액으로 10 내지 80℃에서 추출한 브로콜리 에탄올 추출물을 포함하는 것인,
퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품. - 제5항에 있어서, 상기 브로콜리 에탄올 추출물은 pH 7 내지 9 조건에서 추출된 것인, 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품.
- 제5항에 있어서, 상기 혼합 추출물 내의 참당귀 추출물 또는 참당귀와 브로콜리 추출물 또는 브로콜리 간 혼합비는 중량 기준으로 1:0.1 내지 10 (참당귀 추출물 또는 참당귀의 중량:브로콜리 추출물 또는 브로콜리의 중량)인, 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품.
- 제7항에 있어서, 상기 혼합 추출물 내의 참당귀 추출물 또는 참당귀와 브로콜리 추출물 또는 브로콜리 간 혼합비는 중량 기준으로 1:0.2 내지 5 (참당귀 추출물 또는 참당귀의 중량:브로콜리 추출물 또는 브로콜리의 중량)인, 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품.
- 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 퇴행성 신경질환은 치매, 파킨슨병(Parkinson's disease; PD), 헌팅턴병, 또는 근위축성 측색 경화증인, 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품.
- 제9항에 있어서, 상기 치매는 알츠하이머병인, 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품.
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| KR20110045746A (ko) | 2009-10-27 | 2011-05-04 | 한림대학교 산학협력단 | 구멍쇠미역(Ａｇａｒｕｍ ｃｌａｔｈｒａｔｕｍ) 추출물을 포함하는 치매 예방 또는 치료 및 인지능 개선용 약학적 조성물 또는 기능성 식품 조성물 |
| KR20170003395A (ko) | 2015-06-30 | 2017-01-09 | 동국대학교 경주캠퍼스 산학협력단 | 고수 추출물을 유효성분으로 하는 치매 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| A Review, Ravikumar, Int J Drug Dev & Res (2015)* * |
| A Review, Sci. Pharm., 85, 21 (2017.04.28.)* * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102123014B1 (ko) | 2020-06-15 |
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