KR20200031977A - 에스트로겐 리셉터와 카나비노이드 리셉터 사이의 크로스 토크를 위한 조성물 - Google Patents
에스트로겐 리셉터와 카나비노이드 리셉터 사이의 크로스 토크를 위한 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
킬레이트제 및 리셉터 리간드를 포함하는 에스트로겐 리셉터와 카나비노이드 리셉터 사이의 크로스 토크를 위한 조성물이 제공된다. 또한, 상기 조성물의 합성 방법이 제공되며, 상기 조성물은 요법 또는 분자 이미징을 위한 약제학적 제형 또는 키트로 더 제조될 수 있다.
Description
본 발명은 일반적으로 조성물, 특히 에스트로겐 리셉터와 카나비노이드 리셉터 사이의 크로스 토크를 위한 조성물, 및 이의 합성 방법, 키트, 및 이를 사용하는 이미징 방법 및 치료 방법에 관한 것이다.
현재 질병 상태의 측정은 컴퓨터 단층 촬영(CT), 자기 공명 영상(MRI), X선 또는 초음파에 의존한다. 이들 양상은 형태학적(크기, 형태) 및 해부학상 정보를 제공한다. 이러한 이미징 양상 이외에, 치료 종점은 거의 일반적인 이종 과정의 현미경 사진을 제공하는 분자 및 조직 병리학적 방법에 의한 생검의 분석에만 의존한다. 그러나, 이러한 예후 도구는 세포 표적 정보를 제공하지 않으므로, 치료의 효과에 대한 평가가 최적이 아니다.
분자 경로를 이해하기 위해 방사성 표지된 동위 원소의 생화학적 화합물의 개발이 약물 개발에서 핵분자 이미징 연구의 사용을 확대시켜 왔다. 양전자 방출 단층 촬영술(PET) 및 단일 광자 단층 촬영(SPECT)은 표적 부위 활성(예컨대, 혈관 신생, 대사, 저산소증, 세포 자멸 및 급증)을 이미징, 매핑, 및 측정하기 위해 방사성 약물을 사용한다. 또한, PET 및 SPECT 제제는 약리학적 효과가 검출되지 않기 때문에, 마이크로 단위의 투여제로서 알려져 있다. [18F]플루오로데옥시글루코오스 (FDG), PET의 최적 표준(a gold standard for PET)은 CT 및 MRI에 상호 보완적이고, 예상치 못한 원격 전이(distant metastase)의 검출을 허용한다. PET FDG가 다양한 암을 진단하는 CT 및 MRI의 발견과 일치되지만, FDG는 단점도 갖는다. 예컨대, FDG의 상당량 (> 95 %)이 미토콘드리아 분획에 집중되어, 염증/감염과 종양 재발 사이에 명백한 가양 양성 병변(false-positive lesion)을 초래한다. 또한, FDG는 치료 반응의 예측에 대한 정확한 정보를 제공할 수 없다. 따라서, 치료 적응증을 제공할 수 있는 FDG를 뛰어 넘는 방사성 의약품을 개발하는 것이 좋다.
따라서, 본 발명은 에스트로겐 리셉터(ERs)와 카나비노이드 리셉터(CBRs) 사이의 크로스 토크를 위한 조성물 및 이의 신규한 합성 방법을 제공한다. 상기 조성물은 요법 또는 분자 이미징을 위한 약제학적 제형 또는 키트로 더 제조될 수 있다.
본 발명은 킬레이트제 및 리셉터 리간드를 포함하는 에스트로겐 리셉터와 카나비노이드 리셉터 사이의 크로스 토크를 위한 조성물을 제공한다.
본 발명의 양태에서, 킬레이트제는 질소 함유 테트라아자사이클릭 고리(nitrogen containing tetraazacyclic ring)이다.
본 발명의 양태에서, 상기 질소 함유 테트라아자사이클릭 고리는 사이클램(cyclam), 사이클렌(cyclen), 사이클램-카르복실산(cyclam-carboxylic acid), 또는 사이클렌-카르복실산(cyclen-carboxylic acid)이다.
본 발명의 양태에서, 상기 리셉터 리간드는 에스트로겐 리간드 또는 항-에스트로겐 리간드이다.
본 발명의 양태에서, 상기 에스트로겐 리간드는 에스트라디올(estradiol), 에스트론(estrone), 에스티올(estiol), 및 클로미펜(clomiphene)을 포함한다.
본 발명의 양태에서, 항-에스트로겐 리간드는 비스테로이드성 타목시펜(tamoxifen), 토르이미펜(torimiphene), 라록시펜(raloxifen), 및 아미노글루테티미드(aminoglutethimide)를 포함한다.
본 발명의 양태에서, 상기 리셉터 리간드는 스페이서 하이드록시기(spacer hydroxy group)를 갖는다.
본 발명의 양태에서, 상기 조성물은 금속 이온을 더 포함한다.
본 발명의 양태에서, 상기 금속 이온은 방사성핵종(radionuclide), 비방사성 금속, 또는 이들의 조합이다.
본 발명의 양태에서, 상기 방사성핵종은 99mTc, 67, 68Ga, 60,61,62,64, 67Cu, 111In, 166Ho, 186, 188Re, 90Y, 177Lu, 223Ra, 225Ac, 및 89Zr, 117mSn, 153Sm, 89Sr, 59Fe, 212Bi, 211At, 45Ti, 또는 이들의 조합이다.
본 발명의 양태에서, 상기 비방사성 금속은 테크네튬 이온(Tc), 주석 이온(stannous ion, Sn), 구리 이온 (Cu), 인듐 이온 (In), 탈륨 이온 (Tl), 갈륨 이온 (Ga), 비소 이온 (As), 레늄 이온 (Re), 홀뮴 이온 (holmium ion, Ho), 이트륨 이온 (Y), 사마륨 이온(samarium ion, Sm), 셀레늄 이온 (Se), 스트론튬 이온 (Sr), 가돌리늄 이온 (Gd), 비스무트 이온 (Bi), 철 이온 (Fe), 망간 이온 (Mn), 루테튬 이온 (Lu), 코발트 이온 (Co), 플래티넘 이온 (Pt), 칼슘 이온 (Ca), 로듐 이온 (Rh), 유로품 이온 (Eu), 및 테르븀 이온 (Tb), 또는 이들의 조합이다.
본 발명의 양태에서, 상기 조성물은 99mTc-사이클램-타목시펜 유사체(99mTc-cyclam-tamoxifen analogue) 또는 99mTc-사이클렌-타목시펜 유사체(99mTc-cyclen-tamoxifen analogue)이다.
또한, 본 발명은 상기 기재된 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명은 상기 기재된 조성물의 합성 방법을 제공한다.
본 발명의 양태에서, 상기 리셉터 리간드는 에폭사이드를 갖는 테트라사이클릭 고리와 컨쥬게이트된다.
본 발명의 양태에서, 상기 에폭사이드는 리셉터 리간드의 지방족 쇄에 부착된다.
본 발명은 상기 기재된 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암, 류마티스 관절염, 골다공증, 죽상경화증(atherosclerosis), 또는 자궁내막 조직(endometrial tissue)의 이미징 방법을 더 제공한다.
본 발명의 양태에서, 이미지는 감마 이미지, PET 이미지, PET/CT 이미지, SPECT 이미지, SPECT/CT 이미지, PET/MRI 이미지, SPECT/MRI 이미지, 또는 하이브리드 이미지이다.
본 발명의 양태에서, 이미징 선량(imaging dose)은 키트로 정의된다.
본 발명은 상기 기재된 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암, 류마티스 관절염, 골다공증, 죽상경화증, 또는 자궁내막 조직의 치료 방법을 더 제공한다.
상기에 근거하여, 본 발명은 에스트로겐 리셉터와 카나비노이드 리셉터 사이의 크로스 토크를 위한 조성물을 제공한다. 하이드록시기는 최종 산물에 도입된다. 본 발명의 조성물에서, 보호된 킬레이트제는 에폭실화 리셉터 리간드와 반응하여 킬레이트제-리셉터 리간드 컨쥬게이트를 형성하기 위해 사용된다. 기술 플랫폼은 컨쥬게이팅 길항제(antagonist) 및 작용제(agonist)를 이용하여 다양한 형태의 질병에서 이들의 효과를 관측할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 당업자에게 알려진 화학적 절차를 이용하여 약제학적 제형 및 키트로 더 제조될 수 있다. 또한, 상기 조성물의 합성 방법이 제공되고, 상기 합성 방법은 리셉터 리간드에 보호기를 첨가할 필요를 없애고, 최종 산물의 순도 및 처리 효능을 증가시킬 수 있다. 게다가, 본 발명의 조성물은 에스트로겐 리셉터 및 카나비노이드 리셉터 관련 질병을 이미징 또는 치료하기 위해 이용될 수 있다.
상술한 내용을 더 이해시킬 수 있도록, 도면을 첨부한 여러 양태가 다음과 같이 상세히 설명된다.
첨부 도면은 본 개시를 더 이해시키기 위해 포함되고, 본 명세서에 포함되고, 본 명세서의 일부를 구성한다. 도면은 본 개시의 예시적인 양태를 나타내고, 도면과 함께 본 개시의 원리를 설명하는 역할을 한다.
도 1a은 본 발명의 실시예 1에서 합성되는 화합물 1의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 1b는 본 발명의 실시예 1에서 합성되는 화합물 2의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 1c는 본 발명의 실시예 1에서 합성되는 화합물 3의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 1d는 본 발명의 실시예 1에서 합성되는 화합물 SC-05-K-1의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 1e는 본 발명의 실시예 1에서 합성되는 화합물 SC-05-K-1의 13C-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 1f는 본 발명의 실시예 1에서 합성되는 화합물 SC-05-K-1의 1H-,1H COSY NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 1g는 본 발명의 실시예 1에서 합성되는 화합물 SC-05-K-1의 1H-,13C HSQC NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 1h는 본 발명의 실시예 1에서 합성되는 화합물 SC-05-K-1의 1H-,13C HMBC NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 1i는 본 발명의 실시예 1에서 합성되는 화합물 SC-05-K-1의 LC-MS 스펙트럼을 도시한다.
도 1j는 본 발명의 실시예 1에서 합성되는 화합물 SC-05-K-1의 HPLC 스펙트럼을 도시한다.
도 1k 및 도 1l은 2개의 상이한 시스템에서 본 발명의 실시예 2에서 합성되는 조성물 99mTc-SC-05-K-1의 방사 화학 순도를 도시한다.
도 1m은 본 발명의 실시예 2에서 합성되는 조성물 99mTc-SC-05-K-1의 표지 효능을 도시한다.
도 2a는 본 발명의 실시예 3에서 합성되는 화합물 5의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 2b는 본 발명의 실시예 3에서 합성되는 화합물 6의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 2c는 본 발명의 실시예 3에서 합성되는 화합물 SC-05-L-1의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 2d는 본 발명의 실시예 3에서 합성되는 화합물 SC-05-L-1의 13C-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 2e는 본 발명의 실시예 3에서 합성되는 화합물 SC-05-L-1의 1H-,1H COSY NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 2f는 본 발명의 실시예 3에서 합성되는 화합물 SC-05-L-1의 1H-,13C HSQC NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 2g는 본 발명의 실시예 3에서 합성되는 화합물 SC-05-L-1의 1H-,13C HMBC NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 2h는 본 발명의 실시예 3에서 합성되는 화합물 SC-05-L-1의 LC-MS 스펙트럼을 도시한다.
도 2i는 본 발명의 실시예 3에서 합성되는 화합물 SC-05-L-1의 HPLC 스펙트럼을 도시한다.
도 2j 및 도 2k는 2개의 상이한 시스템에서 본 발명의 실시예 4에서 합성되는 조성물 99mTc-SC-05-L-1의 방사 화학 순도를 도시한다.
도 2l 및 도 2m은 2개의 상이한 시스템에서 본 발명의 실시예 4에서 합성되는 조성물 99mTc-SC-05-L-1의 표지 효능을 도시한다.
도 2n 및 도 2o는 2개의 상이한 시스템에서 본 발명의 양태 2에서 합성되는 조성물 99mTc-SC-05-L-1의 시험관 내 안정성을 도시한다.
도 3a 및 3b는 본 발명의 실시예 2 및 실시예 4에서 합성되는 조성물 99mTc-SC-05-K-1 및 조성물 99mTc-SC-05-L-1의 MCF-7 세포 흡수 및 차단 연구를 도시한다.
도 4a 및 도 4b는 본 발명의 실시예 2 및 실시예 4에서 합성되는 조성물 99mTc-SC-05-K-1 및 조성물 99mTc-SC-05-L-1의 OVCAR3 세포 및 TOV-112D 세포 흡수 연구를 도시한다.
도 5는 본 발명의 양태 2에서 합성되는 조성물 99mTc-SC-05-L-1의 OVCAR3 세포 및 TOV-112D 세포 흡수 및 차단 연구를 도시한다.
도 6은 본 발명의 림프종 세포에 대한 조성물 SC-05-L-1 및 조성물 SC-05-K-1의 효과를 도시한다.
도 7a 및 도 7b는 본 발명의 실시예 3에서 합성되는 조성물 SC-05-L-1의 시험관 내 항암 연구를 도시한다.
도 8a 및 도 8b는 본 발명의 실시예 1 및 실시예 3에서 합성되는 화합물 SC-05-K-1 및 화합물 SC-05-L-1의 시험관 내 항암 연구를 도시한다.
도 1a은 본 발명의 실시예 1에서 합성되는 화합물 1의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 1b는 본 발명의 실시예 1에서 합성되는 화합물 2의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 1c는 본 발명의 실시예 1에서 합성되는 화합물 3의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 1d는 본 발명의 실시예 1에서 합성되는 화합물 SC-05-K-1의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 1e는 본 발명의 실시예 1에서 합성되는 화합물 SC-05-K-1의 13C-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 1f는 본 발명의 실시예 1에서 합성되는 화합물 SC-05-K-1의 1H-,1H COSY NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 1g는 본 발명의 실시예 1에서 합성되는 화합물 SC-05-K-1의 1H-,13C HSQC NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 1h는 본 발명의 실시예 1에서 합성되는 화합물 SC-05-K-1의 1H-,13C HMBC NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 1i는 본 발명의 실시예 1에서 합성되는 화합물 SC-05-K-1의 LC-MS 스펙트럼을 도시한다.
도 1j는 본 발명의 실시예 1에서 합성되는 화합물 SC-05-K-1의 HPLC 스펙트럼을 도시한다.
도 1k 및 도 1l은 2개의 상이한 시스템에서 본 발명의 실시예 2에서 합성되는 조성물 99mTc-SC-05-K-1의 방사 화학 순도를 도시한다.
도 1m은 본 발명의 실시예 2에서 합성되는 조성물 99mTc-SC-05-K-1의 표지 효능을 도시한다.
도 2a는 본 발명의 실시예 3에서 합성되는 화합물 5의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 2b는 본 발명의 실시예 3에서 합성되는 화합물 6의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 2c는 본 발명의 실시예 3에서 합성되는 화합물 SC-05-L-1의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 2d는 본 발명의 실시예 3에서 합성되는 화합물 SC-05-L-1의 13C-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 2e는 본 발명의 실시예 3에서 합성되는 화합물 SC-05-L-1의 1H-,1H COSY NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 2f는 본 발명의 실시예 3에서 합성되는 화합물 SC-05-L-1의 1H-,13C HSQC NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 2g는 본 발명의 실시예 3에서 합성되는 화합물 SC-05-L-1의 1H-,13C HMBC NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 2h는 본 발명의 실시예 3에서 합성되는 화합물 SC-05-L-1의 LC-MS 스펙트럼을 도시한다.
도 2i는 본 발명의 실시예 3에서 합성되는 화합물 SC-05-L-1의 HPLC 스펙트럼을 도시한다.
도 2j 및 도 2k는 2개의 상이한 시스템에서 본 발명의 실시예 4에서 합성되는 조성물 99mTc-SC-05-L-1의 방사 화학 순도를 도시한다.
도 2l 및 도 2m은 2개의 상이한 시스템에서 본 발명의 실시예 4에서 합성되는 조성물 99mTc-SC-05-L-1의 표지 효능을 도시한다.
도 2n 및 도 2o는 2개의 상이한 시스템에서 본 발명의 양태 2에서 합성되는 조성물 99mTc-SC-05-L-1의 시험관 내 안정성을 도시한다.
도 3a 및 3b는 본 발명의 실시예 2 및 실시예 4에서 합성되는 조성물 99mTc-SC-05-K-1 및 조성물 99mTc-SC-05-L-1의 MCF-7 세포 흡수 및 차단 연구를 도시한다.
도 4a 및 도 4b는 본 발명의 실시예 2 및 실시예 4에서 합성되는 조성물 99mTc-SC-05-K-1 및 조성물 99mTc-SC-05-L-1의 OVCAR3 세포 및 TOV-112D 세포 흡수 연구를 도시한다.
도 5는 본 발명의 양태 2에서 합성되는 조성물 99mTc-SC-05-L-1의 OVCAR3 세포 및 TOV-112D 세포 흡수 및 차단 연구를 도시한다.
도 6은 본 발명의 림프종 세포에 대한 조성물 SC-05-L-1 및 조성물 SC-05-K-1의 효과를 도시한다.
도 7a 및 도 7b는 본 발명의 실시예 3에서 합성되는 조성물 SC-05-L-1의 시험관 내 항암 연구를 도시한다.
도 8a 및 도 8b는 본 발명의 실시예 1 및 실시예 3에서 합성되는 화합물 SC-05-K-1 및 화합물 SC-05-L-1의 시험관 내 항암 연구를 도시한다.
본 발명의 바람직한 양태에 대한 참조가 상세하게 이루어질 것이며, 그 실시예들은 첨부된 도면에 도시된다. 가능하다면, 도면 및 발명의 상세한 설명에서 동일하거나 유사한 부분을 나타내기 위해 동일한 참조 번호가 사용된다.
에스트로겐 리셉터-양성(ER+) 경로 활성화 시스템의 평가는 호르몬-의존 질병 관리의 기초이다. ER+ 환자는 내분비 치료에 더 잘 반응하고, 음성 ER 환자의 2배까지 생존한다. 그러나, 항에스로겐에 대한 종양 내성은 예측 불가능하다. 약물 내성은 암으로 낮은 흡수 또는 느린 흡수로 인한 것일 수 있다. 선택적인 에스트로겐 리셉터 모듈레이터(SERM)는 ERs과 카나비노이드 리셉터(CBR) 경로 시스템 사이의 크로스 토크를 생성할 수 있다. SERM-기반 약물이 활성 수송 전략으로서 CBR을 사용하는지의 동정(Identify)으로 ER 결합 포켓에 약물을 향상시킬 수 있고, 약물 내성을 극복할 수 있다. 따라서, 본 발명은 킬레이트제와 리셉터 리간드를 포함하는 에스트로겐 리셉터와 카나비노이드 리셉터 사이의 크로스 토크를 위한 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 킬레이트제는, 예컨대 질소 함유 테트라아자사이클릭 고리일 수 있다. 구체적으로, 질소 함유 테트라아자사이클릭 고리는, 예컨대 사이클램, 사이클렌, 사이클램-카르복실산, 또는 사이클렌-카르복실산일 수 있지만, 본 발명은 이에 한정되지 않는다.
일부 양태에서, 리셉터 리간드는, 예컨대 에스트로겐 리간드 또는 항에스트로겐 리간드일 수 있다. 일부 양태에서, 에스트로겐 리간드는 에스트라디올, 에스트론, 에스티올, 및 클로미펜을 포함할 수 있다. 일부 다른 양태에서, 항에스트로겐 리간드는, 예컨대 비스테로이드성 타목시펜, 토르이미펜, 라록시펜, 및 아미노글루테티미드를 포함할 수 있다. 그러나, 본 발명은 이에 한정되지 않는다. 일부 양태에서, 리셉터 리간드는 하기에 상세히 설명될 스페이서 하이드록시기를 갖는다.
일부 양태에서, 조성물은 금속 이온을 더 포함한다. 구체적으로, 금속 이온은, 예컨대 방사성핵종, 비방사성 금속, 또는 이들의 조합이다. 일부 양태에서, 방사성핵종은, 예컨대 99mTc, 67, 68Ga, 60,61,62,64, 67Cu, 111In, 166Ho, 186, 188Re, 90Y, 177Lu, 223Ra, 225Ac, 및 89Zr, 117mSn, 153Sm, 89Sr, 59Fe, 212Bi, 211At, 45Ti, 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 다른 양태에서, 비방사성 금속은, 예컨대 테크네튬 이온(Tc), 주석 이온(Sn), 구리 이온 (Cu), 인듐 이온 (In), 탈륨 이온 (Tl), 갈륨 이온 (Ga), 비소 이온 (As), 레늄 이온 (Re), 홀뮴 이온 (Ho), 이트륨 이온 (Y), 사마륨 이온(Sm), 셀레늄 이온 (Se), 스트론튬 이온 (Sr), 가돌리늄 이온 (Gd), 비스무트 이온 (Bi), 철 이온 (Fe), 망간 이온 (Mn), 루테튬 이온 (Lu), 코발트 이온 (Co), 플래티넘 이온 (Pt), 칼슘 이온 (Ca), 로듐 이온 (Rh), 유로품 이온 (Eu), 및 테르븀 이온 (Tb), 또는 이들의 조합일 수 있다. 그러나, 본 발명은 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 하나의 특정 양태에서, 조성물은 99mTc-사이클램-타목시펜 유사체일 수 있다. 본 발명의 다른 특정 양태에서, 조성물은 99mTc-사이클렌-타목시펜 유사체일 수 있다.
본 발명의 조성물은 세포 표면 CBRs을 통해 ER+ 경로를 동정하기 위해 이용될 수 있다. 방사성 표지된 ER+ 리간드는 암의 단계 및 재-단계(re-stage)에 대한 ER+ 조직 흡수를 정량화할 수 있고, 요법에 대한 최적의 반응을 위해 환자를 선택하고, 내성이 발생될 때 치료를 중단할 수 있다. 즉, 조성물의 구조로 인해, 조성물은 활성 수송 전략에 의해 ER 결합 포켓에 약물을 강화시켜 약물 내성을 극복할 수 있다.
본 발명은 조성물의 합성 방법을 더 제공한다. 합성 방법의 단계는 하기에 상세히 설명되지만, 본 발명은 이에 한정되지 않는다.
일부 양태에서, 리셉터 리간드는 우선, 예컨대 에폭사이드를 갖는 테트라사이클릭 고리와 컨쥬게이트된다. 즉, 에폭사이드는 리셉터 리간드의 지방족 쇄에 부착된다. 일부 양태에서, 리셉터 리간드는, 예컨대 에스트로겐 작용제, 에스트로겐 길항제, 또는 클로미펜, 타목시펜, 라록시펜, 토르이미펜 및 아미노글루테티미드를 포함하는 비스테로이드성 유도체를 포함하는 방향화 효소 억제제(aromatase inhibitor)일 수 있다. 본 발명의 하나의 특정 양태에서, 항에스트로겐은 타목시펜이지만, 본 발명은 이에 한정되지 않는다. 구체적으로, 염화 에폭사이드(스페이서)는 유기 용매에서 지방족 하이드록실화 타목시펜과 반응하여 에폭사이드-타목시펜을 생성한다. 이 경우에, 리셉터 리간드는 선택적 에스트로겐 리셉터 모듈레이터(SERM)이고, 에스트로겐 리셉터와 카나비노이드 리셉터 경로 시스템에서 크로스 토크를 생성할 수 있는 타목시펜이고, 본 발명은 이에 한정되지 않는다. 그 후, 에폭사이드-타목시펜은 커플링제를 포함하는 보호된 테트라아자사이클릭 킬레이트제와 반응한다. 따라서, 하이드록시기는 최종 산물에서 킬레이트제-타목시펜 컨쥬게이트에 위치하게 된다. 일부 양태에서, 테트라아자사이클릭 킬레이트제는, 예컨대 사이클램 또는 사이클렌일 수 있다. 그러나, 본 발명은 이에 한정되지 않는다. 하이드록실기가 리셉터 리간드의 지방족 쇄에 위치하는 것을 숙지해야 한다. 명확하게 이해하기 위해, 도식 1은 하기 도시되는 사이클램 또는 사이클렌에 컨쥬게이트되는 리셉터 리간드(R)를 설명하는 도식을 나타낸다:
도식 1: 리셉터 리간드(R)는 사이클램 또는 사이클렌과 컨쥬게이트된다.
일부 양태에서, 혼합 방법은 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 헥산, 메틸렌 클로라이드, 아세톤니트릴, 테트라하이드로푸란, 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 용매에서 수행될 수 있다. 다른 양태에서, 혼합 방법은 수성 용매(aqueous solvent)에서 수행될 수 있다. 일부 양태에서, 킬레이트제의 질소기 중 하나, 둘 또는 셋은, 예컨대 tert-부틸 또는 벤질기에 의해 보호되거나 비보호될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법은 적어도 하나의 정제 단계를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 임의의 화합물은 당업자에게 알려진 임의의 방법을 통해 정제될 수 있다. 당업자는 이러한 방법이 적용될 때 이러한 방법과 친숙하다. 예컨대, 특정 화합물에 도달하는 것을 목적으로 하는 다단계 합성에서, 정제 단계는 매번 합성 단계 후, 매번 몇 개의 단계 후, 합성 동안 다양한 시점에, 및/또는 합성의 마지막 단계에서 수행될 수 있다. 일부 양태에서, 하나 이상의 정제 단계는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, HPLC(고성능 액체 크로마토그래피) 및 LC(액체 크로마토그래피)로 이루어진 군에서 선택되는 기술을 포함한다. 특정 양태에서, 정제 방법은 구체적으로 크기 배제 크로마토그래피 및/또는 투석은 배제한다. 유기 용매에서 조성물의 합성 방법 및 보호기의 사용은 일반적으로 화합물의 정제에서 개선을 제공하는 것을 숙지해야 한다. 보호기의 설치는 합성 동안 중간체의 다양한 작용기를 보호시키고, 이러한 중간체의 정제를 용이하게 한다. 유기 용매를 이용한 다양한 정제 수단은 이미징제와 같은 바람직한 화합물에서 매우 적은 불순물을 분리 및 격리시킨다. 따라서, 더 높은 순도의 부위-특이적 컨쥬게이트가 더욱 효율적인 방법으로 얻어지도록 유기 합성 기술을 개발하는 것이 바람직하다.
본 발명의 하나의 특정 양태에서, 하이드록실화 타목시펜은 하기 도식 2 및 도식 3에서 도시되는 합성 경로를 이용하여 하나의 질소기에서 사이클램 및 사이클렌에 컨쥬게이트된다. 이 경우에, 하이드록시기는 최종 산물에 포함된다. 보호된 킬레이트제는 킬레이트제-타목시펜 컨쥬게이트를 형성하기 위해 에폭실화 타목시펜을 반응시키기 위해 사용된다. 기술 플랫폼은 길항제 및 작용제를 컨쥬게이팅하고, 다양한 형태의 질병에서 이들의 효과를 관측하는 것을 이용한다. 즉, 개인 맞춤 기술 플랫폼은 각각의 환자의 질병과 관련된 카나비노이드 리셉터 및 에스트로겐 리셉터의 개별적 유전적 구성에 기초하여 고안될 수 있다. 다른 측면에서, 이들 합성 방법은 타목시펜 유사체에 보호기를 첨가할 필요성을 제거하고, 최종 산물의 순도 및 가공 효율을 증가시킬 수 있다.
도식 2: 조성물 SC-05-K-1의 합성 방법
도식 3: 조성물 SC-05-L-1의 합성 방법
또한, 일부 양태에서, 상기 기재된 조성물을 포함하는 약제학적 제형 또는 키트가 제공된다. 다른 측면에서, 조성물은 당업자에게 알려진 화학적 절차를 이용하여 약제학적 제형 또는 키트로 더 제조될 수 있다. 일부 양태에서, 약제학적 제형 또는 키트는, 예컨대 산화방지제, 안정화제, 보존제 또는 염을 더 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물 또는 키트는, 예컨대 아스코르브산, 만니톨, 주석(II) 클로라이드 및 킬레이트제-타목시펜 컨쥬게이트를 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 약제학적 제형 또는 키트는, 예컨대 동결 및/또는 동결 건조되는 수용액 또는 용액일 수 있다. 본 명세서에서, "키트"는 분자 이미징 분야에서 "콜드 키트(cold kit)"라고도 한다.
또한, 본 발명은 전/후 치료 평가를 수행하고, 환자가 항-에스트로겐으로 치료하거나 치료 중인 한 환자를 모니터링할 수 있기 위해, 제시된 환자의 질병 부위에서 이미징 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 방법은 개별 환자의 질병 부위에서 방사성핵종-표지된 킬레이트제-컨쥬게이트에 의해 생성되는 신호를 검출하는 단계를 포함하고, 질병 부위가 존재하는 경우 둘러싸는 조직보다 더욱 강렬한 신호를 생성한다. 일부 측면에서, 금속 이온은 당업자에게 알려진 방사성핵종 및 임의의 방사성핵종일 수 있다. 일부 양태에서, 방사성핵종은, 예컨대 99mTc, 67, 68Ga, 60,61,62,64,67Cu, 111In, 166Ho, 186, 188Re, 90Y, 177Lu, 223Ra, 225Ac, and 89Zr, 117mSn, 153Sm, 89Sr, 59Fe, 212Bi, 211At, 및 45Ti를 포함하지만, 본 발명은 이에 한정되지 않는다. 다른 측면에서, 금속 이온은 비방사성 금속일 수 있다. 일부 양태에서, 이미징화될 부위는 난소 및 자궁 조직과 같은 ER-풍부한 조직 또는 종양일 수 있다. 일부 양태에서, 방법은 상기 기재된 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암, 류마티스 관절염, 골다공증, 죽상경화증, 또는 자궁내막 조직의 이미징 방법으로 정의될 수 있다. 하나의 특정 양태에서, 방법은 부위에 국부화되는 금속 이온 표지된 킬레이트제-리셉터 리간드 컨쥬게이트로부터 신호를 검출하는 단계를 포함하는 피험자 내의 부위를 이미징하는 방법으로 정의될 수 있지만, 본 발명은 이에 한정되지 않는다. 일부 양태에서, 신호는, 예컨대 PET, PET/CT, SPECT, SPECT/CT, PET/MRI, SPECT/MRI, 및 핵 이미징 장치를 이용한 광학 이미징 하이브리드로 이루어진 군에서 선택된 기술을 이용하여 검출될 수 있다. 다른 양태에서, 이미지는, 예컨대 감마 이미지, PET 이미지, PET/CT 이미지, SPECT 이미지, SPECT/CT 이미지, PET/MRI 이미지, SPECT/MRI 이미지, 또는 하이브리드 이미지일 수 있다. 상기 기재된 조성물은 이미징을 위한 키트로 제조될 수 있고, 이미징 선량은 키트로 정의되는 것을 숙지해야 한다. 게다가, 방법은 암 또는 자궁내막증을 갖는 화자를 치료하는 방법으로서 더 정의될 수 있다. 특정 측면에서, 암은, 예컨대 유방암, 폐암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 또는 자궁내막암이지만, 본 발명은 이에 한정되지 않는다. 일부 양태에서, 방법은, 예컨대 상기 기재된 조성물의 투여 단계를 포함하는, 암, 류마티스 관절염, 골다공증, 죽상경화증, 또는 자궁내막 조직을 위한 치료 방법으로 정의될 수 있다. 즉, 부위를 이미징하고, 질병을 진단하고, 또는 환자에 금속 이온 표지된-킬레이트제-리셉터 리간드 컨쥬게이트를 투여하는 단계를 포함하는 환자의 질병을 치료하는 방법이 제공되고, 부위는 이미징되고, 질병은 진단되고, 또는 질병은 치료된다.
반면에, 본 발명의 조성물이 분자 이미징 및 요법에 적용될 수 있음을 숙지해야 한다. 예컨대, 본 발명의 조성물은 분자 핵 이미징제로서 사용될 수 있다. 구체적으로, 분자 핵 이미징제는 환자 선택, 약물 동태, 투여량-발견 및 기술 검증(proof-of-concept) 연구에서 사용될 수 있다. 기기 개발과 병행하여 리셉터 이미지-가이딩된 세포 요법의 노력은 치료에 대한 환자 반응의 결과 평가에서 더욱 포괄적일 것이다. 더욱 구체적으로, 킬레이트화를 이용하는 분자 이미징제는 일상적인 임상 실습에서 방사 화학 수율, 순도, 제조 비용 및 제제의 이용 가능성에 대한 배치 대 배치(batch-to-batch) 재현성에 이점을 제공한다.
또한, 본 발명의 기술 플랫폼은 금속 이온, 킬레이트제, 및 리셉터 리간드를 통합한다. 리셉터 리간드는 세포 표면 리셉터와 세포 간 사이토졸 리셉터 사이에 크로스 토킹에 의해 이중 역할을 하는 호밍제(homing agent)로서 사용될 수 있다. 예컨대, CB1/CB2 리셉터 및 ER 경로는 다양한 암에서 오버랩된다. 타목시펜은 ER과 CBRs 사이에서 크로스-토크를 제공하는 것으로 알려져 있다. 따라서, CB1/CB2 리셉터들을 통해 ER 시스템 활성을 측정하기 위해 타목시펜-기반의 이미징제를 개발하는 것이 이상적일 것이다. 이러한 타목시펜-기반의 이미징제는 CB1/CB2 리셉터 및 ER 경로-지시된 치료 반응을 모니터링하고, 최적의 치료 반응을 위해 환자의 선택을 예측하는 것을 돕는다. 이 경우에, 하이드록시기는 킬레이트제-타목시펜 컨쥬게이트에서 지방족 스페이서에 포함되어, 혁신적인 수단을 이용한 진단적 이미징 동안 인산화(phosphorylation)를 허용하여 조직 퇴화, 염증, 및 증식성 질병을 야기하는 경로-활성화 세포 리셉터의 동적인 변화를 이해시킨다. 그러나, 본 발명은 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물이 이미징에 적합하고, 암 요법에 사용되는 것을 입증하기 위해, 본 발명의 조성물은 하기 실시예에서 설명되는 방법을 이용하여 합성 및 시험된다.
실시예
1
화합물 SC-05-K-1의 합성
실시예에서, 4개의 특이적 화합물(화합물 1 내지 4) 및 본 발명의 화합물 SC-05-K-1을 합성했다.
A. 화합물 1의 합성
2N NaOH 용액 (10 mL)을 실온에서 클로미펜 시트레이트(1 g, 1.69 mmol)와 에틸 아세테이트(EA, 10 mL)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반하고, EA로 3번 추출했다(10 mL, 8mL, 6mL). 유기층을 감압 하에 농축시켜, 무색 오일로서 무염기(free-base) 클로미펜(화합물 1, 685.7 mg, 1.68 mmol, 99%)을 제공했다.
B. 화합물 2의 합성
tert-부틸 리튬(50 mL, 96 mmol, 펜탄 중 1.9 M)을 -40 ℃에서 테트라하이드로푸란(THF, 50 mL)에서 화합물 1(1.95 g, 4.8 mmol)의 용액에 적하 첨가했다. 트리메틸렌 산화물(6.26 mL, 96 mmol)을 적하 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 -40 ℃에서 교반했다. 반응을 실온까지 따뜻하게 하고, 18시간 동안 실온에서 계속 교반했다. 물을 반응에 조심스럽게 첨가하고, 반응을 EA로 3번 추출했다(50mL, 30mL, 20mL). EA층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 후, EA 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조(crude) 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA/헥산/TEA, 1/3/0.1)로 정제하여, 백색 고체로서 (Z)-5-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4,5-디페닐펜트-4-엔-1-올 (화합물 2, 671.5 mg, 1.6 mmol, 36%)을 제공했다.
C. 화합물 3의 합성
35% NaOH 용액 (12 mL)에 화합물 2(503.3 mg, 1.17 mmol)의 현탁액에, 테트라부틸 암모늄 브로마이드(TBABr, 113.3 mg, 0.35 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반했다. 그 후, 반응물에 에피클로로하이드린(758.7 mg, 8.2 mmol) 및 몇 방울의 톨루엔을 첨가했다. 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반했다. 반응물에 EA (20 mL)를 첨가하고, 반응물을 3번 추출시켰다(15 mL, 10 mL). 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA/헥산/TEA, 1/3/0.1)로 정제하여, 황색 고체로서 (Z)-N,N-디에틸-2-(4-(5-(옥시란-2-일메톡시)-1,2-디페닐펜트-1-엔-1-일)페녹시)에탄-1-아민 (화합물 3, 432.1 mg, 0.89 mmol, 76%)을 제공했다.
D. 화합물 4의 합성
톨루엔(4 mL) 중 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (사이클렌, 642.9 mg, 3.73 mmol) 및 화합물 3의 혼합물을 사이클렌이 모두 녹을때까지 100 ℃까지 가열시켰다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 3시간 동안 냉장고에서 유지시켰다. 그 후, 초과 사이클렌의 침전을 여과에 의해 제거하고, 차가운 톨루엔으로 세정했다. 톨루엔 여과물을 혼합 및 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH4OH, 1/1/0.1)로 정제하여, 황색 오일로서 (Z)-1-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)-3-((5-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4,5-디페닐펜트-4-엔-1-일)옥시)프로판-2-올 (화합물 4, 330 mg, 0.50 mmol, 67%)을 제공했다.
E. 화합물 SC-05-K-1의 합성
1N HCl을 화합물 4(330 mg, 0.50 mmol)에 첨가하고, pH 값이 5-7이 될 때까지 물(1 mL)을 적하 첨가했다. 그 후, 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 SC-05-K-1 (175 mg)을 제공했다.
화합물 1-3 및 화합물 SC-05-K-1의 특성
5 mm PFG 트리플 1H-13C-15N 프로브, 5 mm PFG 1H-19C-15N-31P 전환 가능한 프로브 및 4 mm 1H-13C 나노 프로브가 구비된 500 MHz Varian Inova NMR 분광기 (Palo Alto, CA)로부터 NMR 데이터를 수집했다. Bruker Solarix (독일)로부터 질량 분석을 얻었다. PC HILIC 컬럼 (5 ㎛, 2.0 mm I.D. ×50 mm)이 구비된 Waters 2695 분리 모듈(매사추세츠, 밀퍼드)로부터 HPLC 데이터를 수집했다.
도 1a는 본 발명의 실시예 1에서 합성된 화합물 1의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다. 도 1b는 본 발명의 실시예 1에서 합성된 화합물 2의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다. 도 1c는 본 발명의 실시예 1에서 합성된 화합물 3의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다. 화합물 1-3의 구조는 1H-NMR로 확인되며, 분석 결과는 각각 도 1a 내지 도 1c에 나타낸다.
도 1d는 본 발명의 실시예 1에서 합성된 화합물 SC-05-K-1의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다. 도 1e는 본 발명의 실시예 1에서 합성된 화합물 SC-05-K-1의 13C-NMR 스펙트럼을 도시한다. 도 1f는 본 발명의 실시예 1에서 합성된 화합물 SC-05-K-1의 1H-,1H COSY NMR 스펙트럼을 도시한다. 도 1g는 본 발명의 실시예 1에서 합성된 화합물 SC-05-K-1의 1H-,13C HSQC NMR 스펙트럼을 도시한다. 도 1h는 본 발명의 실시예 1에서 합성된 화합물 SC-05-K-1의 1H-,13C HMBC NMR 스펙트럼을 도시한다. 도 1i는 본 발명의 실시예 1에서 합성된 화합물 SC-05-K-1의 LC-MS 스펙트럼을 도시한다. 도 1j는 본 발명의 실시예 1에서 합성된 화합물 SC-05-K-1의 HPLC 스펙트럼을 도시한다. 화합물 SC-05-K-1의 구조는 1H-NMR, 13C-NMR, 1H-,1H COSY NMR, 1H-,13C HSQC NMR 및 1H-,13C HMBC NMR로 확인되며, 분석 결과는 각각 도 1d 내지 도 1h에 나타낸다. 또한, 화합물 SC-05-K-1은 질량 분석법을 이용하여 분석되고, 그 결과를 도 1i 및 도 1j에 나타낸다. 도 1j에서 보듯이, HILIC 컬럼을 이용한 화합물 SC-05-K-1 (pH 5-7)의 HPLC 분석은 약 6.5분의 체류 시간을 보였다.
실시예
2
조성물
99m
Tc
-SC-05-K-1의 합성
Covidien (텍사스, 휴스톤) 제품의 99Mo/99mTc 생성기로부터 소듐 과테크니튬산(Sodium pertechnetate, Na99mTcO4)을 생성했다. 조성물 99mTc-SC-05-K-1의 방사 합성(Radiosynthesis)은 화합물 SC-05-K-1 (5 mg) 및 주석(II) 클로라이드(SnCl2, 100 mg)의 동결 건조된 잔여물로 99mTc-과테크니튬산 (40-50 mCi)을 첨가함으로써 달성된다. 화합물 SC-05-K-1과 99mTc의 복합체 형성을 pH 6.5에서 수행했다.
조성물
99m
Tc
-SC-05-K-1의 특성
방사 화학 순도를 아세톤과 염분으로 녹여서 분리된 TLC(미주리주, 세인트 루이스, Aldrich-Sigma의 Waterman No.1)로 측정했다. NaI 검출기 및 UV 검출기 (235 nm)가 구비된 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 0.5 mL/min의 유속으로 아세톤니트릴/물(1:1 V/V)로 녹여서 분리되는 PC HILIC 컬럼 (2.0 mm I.D. Х150 mm, Agilent, 캘리포니아주 산타클라라) 상에서 수행했다.
도 1k 및 도 1l은 2개의 상이한 시스템에서 본 발명의 실시예 2에서 합성된 조성물 99mTc-SC-05-K-1의 방사 화학 순도를 도시한다. 구체적으로, 도 1k는 아세톤 시스템에서 조성물 99mTc-SC-05-K-1의 방사 화학 순도를 도시하고, 도 1l은 염분 시스템에서 조성물 99mTc-SC-05-K-1의 방사 화학 순도를 도시한다. 도 1k 및 도 1l에 도시되는 바와 같이, 조성물 99mTc-SC-05-K-1 (원점에서 머물러 있는)의 방사 화학 순도는 6시간까지 Rf 값이 0.1로 95% 이상이었고, 유리된 Na99mTcO4를 용매 프론트(solvent front)로 이동했다.
도 1m은 본 발명의 실시예 2에서 합성된 조성물 99mTc-SC-05-K-1의 표지 효능을 도시한다. 구체적으로, 조성물 SC-05-K-1 (100 mL 염분 중 5 mg)을 100 mg 주석(II) 클로라이드(100 mL H2O 중)에 이어서 200 mL Na99mTcO4 - (~5 mCi)에 첨가했다. 도 1m에 도시되는 바와 같이, 조성물 99mTc-SC-05-K-1의 HPLC 분석은 약 6.5분의 체류 시간을 보였다.
실시예
3
화합물 SC-05-L-1의 합성
이 실시예에서, 5개의 특이적 화합물(화합물 1-3, 5 및 6) 및 본 발명의 화합물 SC-05-L-1을 합성했다. 화합물 1-3의 합성은 상기 기재된 화합물 1-3의 합성과 유사하므로, 여기에 설명을 반복하지 않는다.
F. 화합물 5의 합성
둥근 바닥 플라스크에, 화합물 3 (500 mg, 1.0295 mmol), 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 (사이클램, 1040 mg, 5.140 mmol)을 톨루엔(5 mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 100 ℃까지 가열하고, 밤새 리플럭스했다. 그 후, 반응 혼합물을 -20 ℃까지 냉각시켰다. 침전을 여과로 제거하고, 여과물을 수집하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에서 농축시켜 조 생성물 (Z)-1-(1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸-1-일)-3-((5-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4,5-디페닐펜트-4-엔-1-일)옥시)프로판-2-올 (화합물 5)을 제공했다. 추가 정제 없이 다음 단계에서 화합물 5를 직접 사용했다.
G. 화합물 6의 합성
아세톤니트릴 (10 mL) 중 화합물 5 (600 mg, 0.8746 mmol)의 현탁액에, 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.53 g, 7.0103 mmol)를 실온에서 적하 첨가했다. 반응 현탁액을 밤새 교반하고, 점차 균질해졌다. 반응이 완료될 때, 용액을 진공 하에서 농축시킨 후 용리액 헥산/에틸아세테이트/트리에틸아민= 4/1/0.1의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 끈적이는 오일로서 트리-tert-부틸 (Z)-11-(3-((5-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4,5-디페닐펜트-4-엔-1-일)옥시)-2-하이드록시프로필)-1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸-1,4,8-트리카복실레이트 (화합물 6)을 제공했다(두 단계 수율 70%).
H. 화합물 SC-05-L-1의 합성
화합물 5 (800 mg, 0.8111 mmol)의 둥근 바닥 플라스크에, 트리에틸실란 (1.3 mL, 8.139 mmol)을 첨가한 후 메탄올 (10 mL) 중 HCL (10 mL)을 첨가했다. 반응 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하고, TLC로 모니터링했다. 반응이 완료될 때, 용액을 진공 하에서 농축시키고, 물에서 메탄올까지 용리액을 갖는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 미황색 고체 생성물 (Z)-1-(1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸-1-일)-3-((5-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-4,5-디페닐펜트-4-엔-1-일)옥시)프로판-2-올 하이드로클로라이드 염 (화합물 SC-05-L-1, 637 mg)을 제공했다.
화합물 5 및 6 및 화합물 SC-05-L-1의 특성
5 mm PFG 트리플 1H-13C-15N 프로브, 5 mm PFG 1H-19C-15N-31P 전환 가능한 프로브 및 4 mm 1H-13C 나노 프로브가 구비된 500 MHz Varian Inova NMR 분광기 (Palo Alto, CA)로부터 NMR 데이터를 수집했다. Bruker Solarix (독일)로부터 질량 분석을 얻었다. PC HILIC 컬럼 (5 ㎛, 2.0 mm I.D. ×50 mm)이 구비된 Waters 2695 분리 모듈(매사추세츠, 밀퍼드)로부터 HPLC 데이터를 수집했다.
도 2a는 본 발명의 실시예 3에서 합성된 화합물 5의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다. 도 2b는 본 발명의 실시예 3에서 합성된 화합물 6의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다. 화합물 5 및 6의 구조는 1H-NMR로 확인되며, 분석 결과는 각각 도 2a 및 도 2b에 나타낸다.
도 2c는 본 발명의 실시예 3에서 합성된 화합물 SC-05-L-1의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다. 도 2d는 본 발명의 실시예 3에서 합성된 화합물 SC-05-L-1의 13C-NMR 스펙트럼을 도시한다. 도 2e는 본 발명의 실시예 3에서 합성된 화합물 SC-05-L-1의 1H-,1H COSY NMR 스펙트럼을 도시한다. 도 2f는 본 발명의 실시예 3에서 합성된 화합물 SC-05-L-1의 1H-,13C HSQC NMR 스펙트럼을 도시한다. 도 2g는 본 발명의 실시예 3에서 합성된 화합물 SC-05-L-1의 1H-,13C HMBC NMR 스펙트럼을 도시한다. 도 2h는 본 발명의 실시예 3에서 합성된 화합물 SC-05-L-1의 LC-MS 스펙트럼을 도시한다. 도 2i는 본 발명의 실시예 3에서 합성된 화합물 SC-05-L-1의 HPLC 스펙트럼을 도시한다. 화합물 SC-05-L-1의 구조는 1H-NMR, 13C-NMR, 1H-,1H COSY NMR, 1H-,13C HSQC NMR 및 1H-,13C HMBC NMR로 확인되며, 분석 결과는 각각 도 2c 내지 도 2g에 나타낸다. 또한, 화합물 SC-05-L-1은 질량 분석법을 이용하여 분석되고, 그 결과를 도 2h 및 도 2i에 나타낸다. 도 2i에서 보듯이, 화합물 SC-05-L-1의 HPLC 분석은 약 6.3분의 체류 시간을 보였다.
실시예
4
조성물
99m
Tc
-SC-05-L-1의 합성
Covidien (텍사스, 휴스톤) 제품의 99Mo/99mTc 생성기로부터 소듐 과테크니튬산(Na99mTcO4)을 생성했다. 조성물 99mTc-SC-05-L-1의 방사 합성은 화합물 SC-05-L-1 (5 mg) 및 주석(II) 클로라이드(SnCl2, 100 mg)의 동결 건조된 잔여물로 99mTc-과테크니튬산 (40-50 mCi)을 첨가함으로써 달성된다. 화합물 SC-05-L-1과 99mTc의 복합체 형성을 pH 6.5에서 수행했다.
조성물
99m
Tc
-SC-05-L-1의 특성
방사 화학 순도를 아세톤과 염분으로 녹여서 분리된 TLC(미주리주, 세인트 루이스, Aldrich-Sigma의 Waterman No.1)로 측정했다. NaI 검출기 및 UV 검출기 (280 nm)가 구비된 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 0.5 mL/min의 유속으로 아세톤니트릴/물(1:1 V/V)로 녹여서 분리되는 PC HILIC 컬럼 (2.0 mm I.D. Х150 mm, Agilent, 캘리포니아주 산타클라라) 상에서 수행했다. 조성물 99mTc-SC-05-L-1을 연장된 유통기한 안정성 분석을 위해 24시간으로 세팅했다.
도 2j 및 도 2k는 2개의 상이한 시스템에서 본 발명의 실시예 4에서 합성된 조성물 99mTc-SC-05-L-1의 방사 화학 순도를 도시한다. 구체적으로, 도 2j는 아세톤 시스템에서 조성물 99mTc-SC-05-L-1의 방사 화학 순도를 도시하고, 도 2k은 염분 시스템에서 조성물 99mTc-SC-05-L-1의 방사 화학 순도를 도시한다. 도 2j 및 도 2k에 도시되는 바와 같이, 조성물 99mTc-SC-05-L-1의 방사 화학 순도는 Rf 값이 0.1로 95% 이상이었다.
도 2l 및 2m은 2개의 상이한 시스템에서 본 발명의 실시예 4에서 합성된 조성물 99mTc-SC-05-L-1의 표지 효능을 도시한다. 구체적으로, 조성물 SC-05-L-1 (100 mL 염분 중 5 mg)을 100 mg 주석(II) 클로라이드(100 mL H2O 중)에 이어서 200 mL Na99mTcO4 - (~5 mCi)에 첨가했다. 도 2l (280 nm 채널)에 도시되는 바와 같이, 조성물 99mTc-SC-05-L-1의 HPLC 분석은 약 7분의 체류 시간을 보였다.
도 2n 및 도 2o는 2개의 상이한 시스템에서 본 발명의 실시예 4에서 합성된 조성물 99mTc-SC-05-L-1의 시험관 내 안정성을 도시한다. 구체적으로, 조성물 99mTc-SC-05-L-1의 시험관 내 안정성은 24시간 동안 실온에서 배양 후 측정된다. 도 2n (280 nm 채널) 및 도 2o (라디오스타 채널)에 도시되는 바와 같이, 조성물 99mTc-SC-05-L-1은 24시간 후 pH 6.5에서 안정했다.
실시예
5
시험관 내 세포 흡수 검정(
In Vitro
cell uptake assay)
실험 1
화합물 SC-05-K-1 및 화합물 SC-05-L-1 (각각 5 mg)을 pH 5-6에서 0.3 mL 물에 용해시켰다. SnCL2 (0.1 mL 중 0.1 mg)을 첨가(10 mL 물 중에서 10 mg 주석 (II)으로부터 제조)한 후, Na99mTcO4 (0.1 mL 중 5 mCi)를 첨가했다. 총 체적을 물로 1 mL까지 희석했다. 각각의 웰에서 세포의 흡수는 5 mg/5 mCi/1 mL (0.1 mg/0.1 mCi/20 uL/웰)였다. 각각의 웰은 10 μg 분자를 함유했다. 세포 흡수 분석을 위해 다중-세포주(Multi-cell lines)를 사용했다. MCF-7 ER (+) 세포 흡수 연구를 위해 96-웰 플레이트를 사용했다. 각각의 웰은 150 μL의 혈청 프리 RPMI에서 200,000 MCF-7 세포를 함유했다. 조성물 99mTc-SC-05-K-1 및 조성물 99mTc-SC-05-L-1을 다양한 간격(1-4시간)으로 배지에서 세포를 함유하는 각각의 웰에 첨가했다. ER 매개 과정을 통해 세포 흡수를 확인하기 위해, 에스트라디올 (10-100 배)을 MCF-7 세포에 첨가했다. 세포 흡수를 총 용량의 퍼센트로 나타냈다.
도 3a 및 도 3b는 본 발명의 실시예 2 및 실시예 4에서 합성되는 조성물 99mTc-SC-05-K-1 및 조성물 99mTc-SC-05-L-1의 MCF-7 세포 흡수 및 차단 연구를 보여준다. 도 3a 및 도 3b에 도시되는 바와 같이, 두 조성물 99mTc-SC-05-K-1 및 조성물 99mTc-SC-05-L-1은 우수한 세포 흡수를 보였다. 특히, 세포 흡수는 도 3a에 도시되는 조성물 99mTc-SC-05-L-1에서 에스트라디올을 첨가한 후 감소했다(30-40%).
실험 2
6-웰 플레이트를 OVCAR3 ER (+) 및 TOV-112D ER (-) 세포 흡수 연구에 사용했다. 각각의 웰은 150 μL의 혈청 프리 RPMI에서 100,000 세포를 함유했다. 조성물 99mTc-SC-05-K-1 및 조성물 99mTc-SC-05-L-1을 다양한 간격(0-2시간)으로 배지에서 세포를 함유하는 각각의 웰에 첨가했다. ER 매개 과정을 통해 조성물 99mTc-SC-05-L-1의 OVCAR3 세포 흡수를 확인하기 위해, 차단 연구를 수행했다. 차단 연구를 위해, 사용되는 에스트론의 양은 조성물 99mTC-SC-05-L-1 용량 (0.1 mg/0.1 mCi/20 μL/웰)의 1%인 1 μg/웰이었다. 배지에서 세포를 함유하는 웰을 다양한 간격(0-2시간)으로 배양했다. 이어서, 세포를 얼음처럼 차가운 인산 완충 식염수 PBS로 두번 세정하고, 0.5 mL의 트립신 용액으로 트립신화하여 종양 세포에서 분리시켰다. 각각의 웰에서 단백질을 측정하기 위해 단백질 농도 검정을 사용했다. 세포를 프로테이나제 억제제(proteinase inhibitor)(독일 만하임 Roche Diagnostic)를 함유하는 용해 완충액(lysis buffer)에서 용해시켰다. 세포 용해물에서 단백질 농도를 제조업체(Bio-RAD, Hercules, 미국 캘리포니아)에 의해 기재되는 브레드포드법을 이용하여 정량화했다. 브레드포드 염료를 증류수로 희석(1:4)하고, 여과지(넘버 1, Whatman no. 1, Advantec Co. Ltd., 도쿄)를 통해 여과했다. 1000 μg /ml, 500 μg /ml, 250 μg/ml, 125 μg/ml, 62.5μg/ml, 31.25 μg/ml 농도의 소 혈청 알부민을 표준 곡선을 만들기 위해 사용했다. 단백질 시료를 용해 완충액으로 1:9로 희석했다. 희석된 단백질 시료 또는 표준을 96웰에서 브레드포드 염료로 혼합한 후, 595 nm에서의 흡광도를 기록했다. 세포 및 배지에서 방사 활성 농도를 감마 카운터(Packard, CT)로 측정하고, cpm/g의 세포 및 cpm/g의 배지로 나타냈다. 단백질 질량 대 배지 방사 활성 농도비를 산출하고, 시간에 걸쳐 플로팅했다.
도 4a 및 도 4b는 본 발명의 실시예 2 및 실시예 4에서 합성된 조성물 99mTc-SC-05-K-1 및 조성물 99mTc-SC-05-L-1의 OVCAR3 세포 및 TOV-112D 세포 흡수 연구를 도시한다. 도 4a 및 도 4b에 도시되는 바와 같이, 조성물 99mTc-SC-05-L-1 및 조성물 99mTc-SC-05-K-1의 세포 흡수 연구는, 조성물 99mTc-SC-05-L-1이 ER (-) TOV-112D 세포보다 ER (+) OVCAR3 세포에서 더 높은 흡수를 갖는다는 것을 나타낸다. 또한, 조성물 99mTc-SC-05-L-1은 조성물 99mTc-SC-05-K-1보다 더 높은 세포/배지 비를 갖는다.
도 5는 본 발명의 실시예 4에서 합성된 조성물 99mTc-SC-05-L-1의 OVCAR3 세포 및 TOV-112D 세포 흡수 및 차단 연구를 도시한다. 도 5에 도시되는 바와 같이, 조성물 99mTc-SC-05-L-1의 OVCAR3 세포 흡수는 에스트론에 의해 80% 차단되며, 이는 ER 매개 과정이 발생되는 것을 나타낸다.
실시예
6
시험관 내 항암 연구
실험 3
림프종 세포에 대한 조성물 SC-05-L-1 및 조성물 SC-05-K-1의 효과는 대표적인 멘틀 세포주 및 미만성거대B세포림프종(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) 세포주에 세포 생존율 검정을 이용함으로써 평가했다.
도 6은 본 발명의 림프종 세포에 대한 조성물 SC-05-L-1 및 조성물 SC-05-K-1의 효과를 도시한다. 도 6에 도시되는 바와 같이, 이들 세포주는 카나비노이드 리셉터로 과발현된다.
실험 4
세포를 화합물 SC-05-L-1 및 화합물 SC-05-K-1의 농도를 증가시키면서 치료했다. 화합물 SC-05-L-1 및 화합물 SC-05-K-1에 민감하거나 덜 민감한 대표적인 DLBCL 세포주를 비교했다.
도 7a 및 도 7b는 본 발명의 실시예 3에서 합성된 화합물 SC-05-L-1의 시험관 내 항암 연구를 도시한다. 도 8a 및 도 8b는 본 발명의 실시예 1 및 실시예 3에서 합성된 화합물 SC-05-K-1 및 화합물 SC-05-L-1의 시험관 내 항암 연구를 도시한다. 도 7a 및 도 7b에 도시되는 바와 같이, 시험관 내 항암 연구는, 화합물 SC-05-L-1이 림프종 세포에 대해 투여량 의존 방식(dose-dependent manner)을 갖는다는 것을 나타낸다. 도 8a 및 도 8b에서 도시되는 바와 같이, 화합물 SC-05-L-1 및 화합물 SC-05-K-1 모두는 림프종 세포에 대해 유사한 투여량 의존 방식을 보여준다. 그러나, 화합물 SC-05-L-1은 화합물 SC-05-K-1보다 덜 독성이다. 즉, 킬레이트제 사이클램은 킬레이트제 사이클렌보다 덜 독성이다.
요약하면, 본 발명은 에스트로겐 리셉터와 카나비노이드 리셉터 사이의 크로스 토크를 위한 조성물을 제공한다. 하이드록시기는 최종 산물에 포함된다. 본 발명의 조성물에서, 보호된 킬레이트제는 에폭실화 리셉터 리간드와 반응하기 위해 사용되어, 킬레이트제-리셉터 리간드 컨쥬게이트를 형성한다. 기술 플랫폼은 컨쥬게이팅 길항제(antagonist) 및 작용제(agonist)를 이용하여 다양한 형태의 질병에서 이들의 효과를 관측할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 당업자에게 알려진 화학적 절차를 이용하여 약제학적 제형 및 키트로 더 제조될 수 있다. 또한, 상기 조성물의 합성 방법이 제공되고, 상기 합성 방법은 리셉터 리간드에 보호기를 첨가할 필요를 없애고, 최종 산물의 순도 및 처리 효능을 증가시킬 수 있다. 게다가, 본 발명의 조성물은 CBRs 및 ERs 관련 질병을 이미징 또는 치료하기 위해 이용될 수 있다.
본 개시의 범위 또는 사상으로부터 벗어나지 않고 개시된 양태에 다양한 변형 및 변경이 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 상술한 관점에서, 본 개시는 하기 특허 청구 범위 및 그 등가물의 범위 내에 있는 변형 및 변경을 포함하는 것으로 의도된다.
Claims (20)
- 킬레이트제 및 리셉터 리간드를 포함하는, 에스트로겐 리셉터와 카나비노이드 리셉터(cannabinoid receptor) 사이의 크로스 토크(cross talk)를 위한 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 킬레이트제는 질소 함유 테트라아자사이클릭 고리(nitrogen containing tetraazacyclic ring)인 것인, 조성물.
- 제2항에 있어서,
상기 질소 함유 테트라아자사이클릭 고리는 사이클램(cyclam), 사이클렌(cyclen), 사이클램-카르복실산(cyclam-carboxylic acid), 또는 사이클렌-카르복실산(cyclen-carboxylic acid)인 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 리셉터 리간드는 에스트로겐 리간드 또는 항-에스트로겐 리간드인 것인, 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 에스트로겐 리간드는 에스트라디올(estradiol), 에스트론(estrone), 에스티올(estiol), 및 클로미펜(clomiphene)을 포함하는 것인, 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 항-에스트로겐 리간드는 비스테로이드성 타목시펜(tamoxifen), 토르이미펜(torimiphene), 라록시펜(raloxifen), 및 아미노글루테티미드(aminoglutethimide)를 포함하는 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 리셉터 리간드는 스페이서 하이드록시기를 갖는 것인, 조성물.
- 제1항에 있어서,
금속 이온을 더 포함하는, 조성물.
- 제8항에 있어서,
상기 금속 이온은 방사성핵종(radionuclide), 비방사성 금속, 또는 이들의 조합인 것인, 조성물.
- 제9항에 있어서,
상기 방사성핵종은 99mTc, 67, 68Ga, 60,61,62,64, 67Cu, 111In, 166Ho, 186, 188Re, 90Y, 177Lu, 223Ra, 225Ac, 및 89Zr, 117mSn, 153Sm, 89Sr, 59Fe, 212Bi, 211At, 45Ti, 또는 이들의 조합인 것인, 조성물.
- 제9항에 있어서,
상기 비방사성 금속은 Tc, Sn, Cu, In, Tl, Ga, As, Re, Ho, Y, Sm, Se, Sr, Gd, Bi, Fe, Mn, Lu, Co, Pt, Ca, Rh, Eu, Tb, 또는 이들의 조합인 것인, 조성물.
- 제8항에 있어서,
상기 조성물은 99mTc-사이클램-타목시펜 유사체(99mTc-cyclam-tamoxifen analogue) 또는 99mTc-사이클렌-타목시펜 유사체(99mTc-cyclen-tamoxifen analogue)인 것인, 조성물.
- 제1항에 따른 조성물을 포함하는 키트.
- 제1항에 따른 조성물의 합성 방법.
- 제14항에 있어서,
상기 리셉터 리간드는 에폭사이드를 갖는 테트라사이클릭 고리와 컨쥬게이트되는 것인, 조성물의 합성 방법.
- 제14항에 있어서,
상기 에폭사이드는 리셉터 리간드의 지방족 쇄에 부착되는 것인, 조성물의 합성 방법.
- 제1항에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암, 류마티스 관절염, 골다공증, 죽상경화증(atherosclerosis), 또는 자궁내막 조직(endometrial tissue)의 이미징 방법.
- 제17항에 있어서,
이미지는 감마 이미지, PET 이미지, PET/CT 이미지, SPECT 이미지, SPECT/CT 이미지, PET/MRI 이미지, SPECT/MRI 이미지, 또는 하이브리드 이미지인 것인, 암, 류마티스 관절염, 골다공증, 죽상경화증, 또는 자궁내막 조직의 이미징 방법.
- 제17항에 있어서,
이미징 선량(imaging dose)은 키트로 정의되는 것인, 암, 류마티스 관절염, 골다공증, 죽상경화증, 또는 자궁내막 조직의 이미징 방법.
- 제1항에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암, 류마티스 관절염, 골다공증, 죽상경화증, 또는 자궁내막 조직의 치료 방법.
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