KR20220150361A - 티오퓨린계 화합물, 조성물, 제조 방법 및 용도 - Google Patents
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Abstract
킬레이터 및 티오퓨린 리간드를 포함하는 티오퓨린 경로 지향 시스템 영상화의 측정 및 치료법을 위한 화합물을 제공한다. 상기 화합물의 합성 방법을 또한 제공하며, 상기 화합물을 치료법 또는 분자 영상화를 위한 약학 제형 또는 키트에서 추가로 제조할 수 있다.
Description
본 발명은 후성유전적 기원, 프로테아좀 발현 차이 및 염색체 이상을 갖는 기능적 세포 결함의 테라노스틱(theranostic)(진단 및 치료)을 위한 화합물; 이를 합성하는 방법; 임상 시험에서 대리 종점(surrogate end-point)에 대한 영상화 방법, 및 이를 사용하는 최적의 반응 결과를 위한 치료 방법에 관한 것이다.
건강 관리는 컴퓨터 단층 촬영(CT), 자기 공명 영상(MRI), X선 또는 초음파에 의존한다. 이러한 양식은 형태학적(크기, 모양) 및 해부학적 정보를 제공하지만 세포 표적 정보는 제공하지 않는다. 따라서 치료 반응의 유효성에 대한 평가가 최적이 아니다. 치료 종점은, 침습적이고 샘플링 오류가 있는 분자 및 조직병리학적 방법에 의한 생검 분석에 거의 전적으로 의존한다[1-3].
양전자 방출 단층 촬영(PET) 및 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT) 방사성의약품은 표적 부위 활성을 영상화, 지도화 및 측정할 수 있다. PET 및 SPECT 작용제는 탐지 가능한 약리학적 효과를 유도하지 않기 때문에 분자 영상화제 및 미세-투여제로서 간주된다. 분자 및 세포 영상유도 맞춤형 치료법을 통해 프로테아좀 및 증식 활성의 변화를 측정하여 종양 치료법의 효능을 평가할 수 있었다. 종양 프로테아좀 및 증식 정도를 비침습적으로 탐지하려는 이러한 노력의 성공으로, 의사는 최적의 반응률을 위해 추가 또는 대체 치료 요법을 선택할 수 있고 불필요한 치료를 피함으로써 비용을 절감할 수 있다.
분자 영상화제에 의한 프로테아좀 농도 및 DNA 증식 활성의 연속적인 측정은 전신 영상에서 종양 표적을 측정할 수 있을 뿐만 아니라 치료 효과를 모니터링할 수 있다. 또한, 분자 DNA 작용제는 염증 또는 흉터 조직과 종양 재발을 구별한다. 더욱이, 분자 DNA 작용제는 초기 단계에서 비효과적인 치료를 중단하고 환자에게 유익할 수 있는 화학요법 및 방사선 요법에 대한 반응을 예측할 수 있는 기회를 제공한다.
종양 증식 활성을 평가하기 위한 여러 노력이 있었다. 2'-플루오로데옥시글루코스([18F]FDG) 흡수는 종양 증식 활성의 지표인 것으로 보고되었다[4-6]. Higashi 등은 [18F]FDG 흡수가 생육 세포의 수와 밀접한 관련이 있음을 보여주었다[7]. 또 다른 접근법은 방사성 표지된 아미노산을 종양 세포 증식 마커로 사용하는 것이었다[8-12]. 그러나 이러한 작용제의 구조는 DNA/RNA의 필수 구성 요소인 퓨린 또는 피리미딘 기반이 아니다. 다수의 방사성 표지된 피리미딘과 퓨린이 개발되었다. 이들은 헤르페스 바이러스 1형 티미딘 키나제(HSV1-tk) 발현 및 다른 리포터 유전자를 영상화하기 위한 탐침으로서 사용되었다[13-27]. 영상화에서 이러한 탐침의 어려움은, HSV1-tk 효소 발현이 아데노바이러스 유형 벡터에 의한 HSV1-tk 유전자 형질도입에 의존한다는 것이다. HSV1-tk 효소 발현 수준은 다른 형질도입된 세포와 조직에서 변경될 가능성이 있으며, 따라서 HSV1-tk 탐침의 적용이 제한된다.
HSV1-tk 탐침을 사용하는 유전자 요법의 효율성을 극복하기 위해서, 여러 피리미딘 및 퓨린 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드가 합성되었고 이를 DNA/RNA에 통합하고자 하였다[23-29]. 예를 들어, 3'-데옥시-3'-18F-플루오로티미딘(18F-FLT)은 DNA 합성의 구제 경로에 들어가 세포 증식을 영상화하는 추적자이다. FLT 흡수는 특정 유형의 암에서 증식 활성과 유의한 상관관계가 있었지만 종양 흡수는 낮았다[23,24]. 원발성 또는 재발성 저등급 종양의 평가 또는 치료-후 결과 측정을 위한 FLT의 적용은 제한적이다.
전반적으로, 방사성핵종 영상화 양식은 (1) 저렴한 비용으로 세포 표적을 평가할 수 있으며 (2) 보다 신속한 치료 반응, (3) 감별 진단, (4) 치료 반응의 예측, (5) 내부 방사선요법에 더 양호한 선량측정을 평가할 수 있다. 환자의 임상적 사용을 위한 선택은, 보다 양호한 치료 계획을 설계할 수 있도록 방사성의약품의 생물학적 거동뿐 아니라 준비의 용이성, 및 환자로부터 수집한 정보를 조작하기 위한 새로운 소프트웨어를 사용한 실시간 영상화의 실행계획에 의해 결정되어야 한다. 세포 증식 활성을 평가하기 위해서, 킬레이터-기반 퓨린 유사체가 m-RNA와 아데노신 5'-트리포스페이트(ATP) 및 구아노신 5'-트리포스페이트(GTP) 경로 모두에 관여하기 때문에 선택되었다. 킬레이터-기반 퓨린 영상화제는 종양 공격성, 암 등급, 퓨린 경로-지향 시스템 요법을 특성화하고 임상의가 맞춤형 치료를 사용하여 최적의 결과를 위해 환자를 선택할 수 있는 기회를 제공한다. 또한, 상기 분자는 내부 방사성핵종 요법을 위한 치료학적 방사성핵종과 통합될 수 있다.
선행 기술에서 통상의 지식을 가진 자에게 분명한 것은 하기를 포함한다: (1) 영상화에서 18F-방사화학의 정교함을 포함하고; (2) 테라노스틱 개념의 부족으로 인해 치료 결과가 최적이 아니었으며; (3) 생물마커를 역 작용제로 변환시킬 수 없다. 역 작용제는 부작용을 피할 수 있으며 생물마커와 치료-후 반응간의 상관성 분석을 제공할 수 있고; (4) DNA 표적 묘사가 부족하거나 영상화 및 치료에 다른 분자를 사용하기 때문에 감별 진단 및 반응 예측의 어려움이 있다.
당해 분야에서 자명하지 않은 것은 하기를 포함한다: (1) 킬레이트화-접합체 기술 플랫폼이 약물의 민감도 및 특이도를 향상시키는 능력으로 인해 최적의 치료 용량 반응을 위한 환자의 선택을 허용한다; (2) 킬레이트화-접합체 기술 플랫폼은 간단한 키트 기반 영상화 약물을 맞춤형 약물에 대한 진단학적 개념인 예측 치료 약물로 전환시킬 수 있다; (3) 킬레이트화-접합체 기술 플랫폼은 생물마커(작용제)를 역 작용제로 전환시킬 수 있다; (4) 킬레이트화-접합체 기술-구동된 제품인 SC-06 티오퓨린 화합물은 DNA 증식에 관여하는 능력으로 인해 빠르게 성장하거나 느리게 성장하는 종양에 관계없이 종양을 탐지할 수 있다. 다양한 유형의 종양 증식 활성을 이해하면 최적의 치료를 위해 환자를 선택하는 데 도움이 될 수 있다. 킬레이터-기반 퓨린 접합체가, 프로테아좀 전환 및 증식 활성의 변화를 측정하여 종양 치료의 효능을 평가하기 위해 개발되었다.
본 발명은 하기 화학식을 갖는 퓨린 경로-지향 시스템을 정량화하기 위한 화합물을 제공한다:
여기서 R1은 2 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기이고, 탄소 원자 중 하나는 하이드록시 기로 임의로 치환되고; R2는 질소 함유 테트라아자사이클릭 고리를 갖는 킬레이터이다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 킬레이터는 사이클람, 사이클렌, 사이클람-카복실산, 또는 사이클렌-카복실산이다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 킬레이터는 금속 이온을 킬레이트화한다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 금속 이온은 방사성핵종, 비-방사성 금속, 또는 이들의 조합이다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 방사성핵종은 99mTc, 67,68Ga, 60,61,62,64,67Cu, 111In, 166Ho, 186,188Re, 90Y, 177Lu, 223Ra, 225Ac, 및 89Zr, 117mSn, 153Sm, 89Sr, 59Fe, 212Bi, 211At, 45Ti, 또는 이들의 조합이다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 비-방사성 금속은 Tc, Sn, Cu, In, Tl, Ga, As, Re, Ho, Y, Sm, Se, Sr, Gd, Bi, Fe, Mn, Lu, Co, Pt, Ca, Rh, Eu, Tb, 또는 이들의 조합이다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 화합물은 하기의 화학식 중 하나를 갖는다:
본 발명은 또한 상술한 화합물 및 약제학적 화합물을 투여하기 위한 장비를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명은 추가로 상술한 화합물의 합성 방법을 제공한다. 상기 방법은 화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시킴을 포함한다:
본 발명은 종양이 있는 동물에게 영상화 량의 상술한 화합물을 투여하고, 암, 자가면역 장애(다발성 경화증, 중증 근무력증, 류마티스 관절염, 전신홍반 루푸스/루푸스 신염, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 특발성 폐섬유증, 간염), 골수질환, 동맥경화증을 탐지하기 위해 뼈를 영상화 기술로 영상화함을 포함하는, 종양의 스캐닝 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 영상 기술은 CT, MRI, PET 및/또는 SPECT이다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 영상화 량은 키트로서 정의된다.
본 발명은 추가로 상술한 화합물의 투여를 포함하는, 암, 대사길항물질, 증식방지(S/G1), 자가면역 장애(다발성 경화증, 중증 근무력증, 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스/루푸스 신염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 특발성 폐 섬유증, 간염), 골수 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 하이드록시 기를 갖는 이격자를 분자(SC-06-L-1)에 통합시킨다.
기술 플랫폼은 길항제(약물)와 작용제(생물마커)를 접합시키고 다양한 형태의 질병에 미치는 이들의 영향을 확인할 수 있다.
또한, 상기 화합물은 당업자에게 공지된 화학적 절차를 사용하여 약학 제형 및 키트에서 추가로 제조될 수 있다. 또한, 상기 화합물의 합성 방법도 제공되며, 상기 합성 방법은 티오퓨린 리간드에 보호기를 추가할 필요를 없앨 수 있고 공정 효율 및 최종 생성물의 순도를 증가시킬 수 있다.
본 발명은 후성유전적 기원, 단백질 발현 차이 및 염색체 이상을 갖는 기능적 결함에, 티오퓨린 메틸트랜스퍼라제(TPMT), 하이포잔틴 구아닌 포스포리보실 트랜스퍼라제(HPRT) 및 잔틴 옥시다제(XO)에 대한 테라노스틱(진단 및 치료) 프로테아좀 화합물을 제공한다.
상술한 내용을 보다 이해하기 쉽게 하기 위하여, 도면과 함께 여러 구현예를 하기와 같이 상세히 기재한다. 첨부 도면은 본 개시내용의 추가적인 이해를 제공하기 위해 포함되며, 본 명세서에 통합되고 본 명세서의 일부를 구성한다. 도면은 본 개시내용의 예시적인 구현예를 예시하고, 상기 기재와 함께 본 개시내용의 원리를 설명하는 역할을 한다.
도 1. 방사성 테라노스틱제에 대한 값 체계: 병기결정, 재-병기결정, 반응 예측 가속화 및 효능/비용 비 개선.
도 2. 퓨린 유도체의 분자 구조.
도 3. 티오퓨린 및 구아닌 유도체의 분자 구조
도 4. SC-06 유사체의 기술 플랫폼.
도 5. CD 28, G-단백질 및 DNA 증식의 테라노스틱을 위한 SC-06 유사체.
도 6. 작용-1의 추정 기전: SC-06은 CD-28을 활성화하고 Rac-1(좌측)을 억제하며(좌측), 암에서 차별 반응성 결과에 대해 수용체 키나제 경로와 상호작용한다(우측).
도 7. 작용-2의 추정 기전: 티오 퓨린 경로-지향 시스템에서 DNA/RNA 통합 에 SC-06-L1의 관련(MP: 머캅토퓨린; TG: 티오구아닌).
도 8. SC-06 화합물은 티오퓨린 경로-지향 시스템에서 효소(XO, HPRT, TPMT) 전환을 측정한다.
도 9. SC-06-L-1의 합성 반응식.
도 10. SC-06-L-1(B082-1)의 1H NMR.
도 11. SC-06-L-1(B082-1)의 13C NMR.
도 12. SC-06-L-1(B082-1)의 질량.
도 13. SC-06-L-1(B082-1)의 HPLC.
도 14. SC-06-L-2의 합성 반응식.
도 15. SC-06-L-2(B040-2)의 1H NMR.
도 16. SC-06-L-2 (B040-2)의 13C NMR.
도 17. SC-06-L-2의 질량.
도 18. SC-06-L-2의 HPLC.
도 19. SC-06-K-1의 합성 반응식.
도 20. SC-06-K-1의 1H NMR.
도 21. SC-06-K-1의 13C NMR.
도 22. SC-06-K-1의 HPLC.
도 23. SC-06-K-1의 질량.
도 24. SC-06-K-2의 합성 반응식.
도 25. SC-06-K-2(A177)의 1H NMR.
도 26. SC-06-K-2(A177)의 13C NMR.
도 27. SC-06-K-2(A177)의 질량.
도 28. SC-06-K-2의 HPLC.
도 29. 99mTc-SC-06 유사체의 즉각적인 방사성-TLC 분석(용출제로서 염수)은 컷-앤드-카운트(cut-and-count) 기법을 사용하여 Rf = 0.1임을 나타내었다. 본 발명에서 합성된 화합물 99mTc-SC-06-K의 방사화학 순도는 90%를 초과하였다.
도 30. 99mTc-SC-06 유사체의 즉각적인 방사성-TLC 분석(용출제로서 염수)은 컷-앤드-카운트 기법을 사용하여 Rf = 0.1임을 나타내었다. 본 발명에서 합성된 화합물 99mTc-SC-06-L의 방사화학 순도는 85%를 초과하였다.
도 31. 유방암 세포의 시험관내 세포/배지 비(분배 부피)는 99mTc-SC-06-L1이 유방 종양을 영상화할 가능성이 있는 시간 의존적 패턴으로 높은 흡수를 가짐을 나타내었다.
도 32. 난소암 세포의 시험관내 세포/배지 비(분배 부피)는 99mTc-SC-06 유사체가 난소 종양을 영상화할 가능성이 있는 시간 의존적 패턴으로 높은 흡수를 가짐을 나타내었다.
도 33. SC-06-K-1이 용량 의존적 방식으로 암세포를 억제함을 나타내는 다양한 인간 림프종 세포에 대한 SC-06-K 유사체의 시험관내 MTT 세포독성 분석.
도 34. SC-06-K-1이 용량 의존적 방식으로 암세포를 억제함을 나타내는 다양한 인간 미만성 거대 B 세포 림프종 세포에 대한 SC-06-K-1의 시험관내 MTT 세포독성 분석.
도 35. 1시간째에 99mTc-SC-06-L1 및 L2 영상은 인간 난소 종양(OVCA-3 및 TOV-2d)-함유 무-흉선 누드 마우스에서 높은 종양 흡수를 나타내는 반면 18F-FDG는 불량한 흡수를 가졌다.
도 36. 18F-FDG와 비교하여, SC-06 화합물은 종양에서 유의하게 증가된 흡수를 나타내었다. 99mTc-SC-06-L1은 난소 종양에서 우수한 약동학 특성과 높은 콘트라스트 시각화를 입증하였다.
도 37. 인간 난소 종양-함유 누드 마우스에서 99mTc -SC-06-L1의 생체분포는 OCAR-3 종양이 TOV-112d보다 더 많은 흡수를 가짐을 나타내었다.
도 38. 99mTc-SC-06-L1 및 99mTc-SC-06-K1은 18F-FDG와 비교하여 MDA-MB231 및 MCF 종양이 있는 누드 마우스에서 높은 흡수를 나타내었다.
도 39. 18F-FDG와 비교하여, SC-06 화합물은 종양에서 유의하게 증가된 흡수를 나타냈다. 99mTc-SC-06-L1은 유방 종양에서 우수한 약동학 특성과 높은 콘트라스트 시각화를 나타내었다.
도 40. 2 마리의 누드 마우스에게 2가지 유형의 유방 종양(MDA-MB-231 및 MCF-7)을 접종하고 18F-FDG를 투여하였다. 0.5시간째에 종양/근육 수 밀도 비는 각각 0.25(MDA-MB-231) 및 0.28(MCF-7)이었다.
도 41. 2 마리의 누드 마우스에게 2가지 유형의 유방 종양(MDA-MB-231 및 MCF-7)을 접종하고 99mTc-SC-06-L1을 투여하였다. 1 내지 6시간째에 종양/근육 수 밀도 비는 각각 2.0-3.0(MDA-MB-231) 및 2.1-3.2(MCF-7)이었다.
도 42. 2 마리의 누드 마우스에게 2가지 유형의 유방 종양(MDA-MB-231 및 MCF-7)을 접종하고 99mTc-SC-06-K1을 투여하였다. 1 내지 6 시간째에 종양/근육 수 밀도 비는 각각 1.2-2.4(MDA-MB-231) 및 1.6-2.2(MCF-7)이었다.
도 43. MDA-MB231(우측 허벅지) 및 MCF(좌측 허벅지) 종양이 있는 누드 마우스에게 99mTc-SC-06-L1 및 99mTc-SC-06-K1(마우스당 120 uCi/100 uL, n=2/화합물, iv)을 투여하였다. 전신 영상을 1 내지 6시간째에 eZ-Scope(Anzai Medical, Japan)로 수집하였다. MDA-MB231 및 MCF-7 종양 모두에서 99mTc-SC-06-L1 및 99mTc-SC-06-k1에 의한 종양/근육 수 밀도 비는 각각 2.0-3.2 및 1.2-2.4 범위였다.
도 1. 방사성 테라노스틱제에 대한 값 체계: 병기결정, 재-병기결정, 반응 예측 가속화 및 효능/비용 비 개선.
도 2. 퓨린 유도체의 분자 구조.
도 3. 티오퓨린 및 구아닌 유도체의 분자 구조
도 4. SC-06 유사체의 기술 플랫폼.
도 5. CD 28, G-단백질 및 DNA 증식의 테라노스틱을 위한 SC-06 유사체.
도 6. 작용-1의 추정 기전: SC-06은 CD-28을 활성화하고 Rac-1(좌측)을 억제하며(좌측), 암에서 차별 반응성 결과에 대해 수용체 키나제 경로와 상호작용한다(우측).
도 7. 작용-2의 추정 기전: 티오 퓨린 경로-지향 시스템에서 DNA/RNA 통합 에 SC-06-L1의 관련(MP: 머캅토퓨린; TG: 티오구아닌).
도 8. SC-06 화합물은 티오퓨린 경로-지향 시스템에서 효소(XO, HPRT, TPMT) 전환을 측정한다.
도 9. SC-06-L-1의 합성 반응식.
도 10. SC-06-L-1(B082-1)의 1H NMR.
도 11. SC-06-L-1(B082-1)의 13C NMR.
도 12. SC-06-L-1(B082-1)의 질량.
도 13. SC-06-L-1(B082-1)의 HPLC.
도 14. SC-06-L-2의 합성 반응식.
도 15. SC-06-L-2(B040-2)의 1H NMR.
도 16. SC-06-L-2 (B040-2)의 13C NMR.
도 17. SC-06-L-2의 질량.
도 18. SC-06-L-2의 HPLC.
도 19. SC-06-K-1의 합성 반응식.
도 20. SC-06-K-1의 1H NMR.
도 21. SC-06-K-1의 13C NMR.
도 22. SC-06-K-1의 HPLC.
도 23. SC-06-K-1의 질량.
도 24. SC-06-K-2의 합성 반응식.
도 25. SC-06-K-2(A177)의 1H NMR.
도 26. SC-06-K-2(A177)의 13C NMR.
도 27. SC-06-K-2(A177)의 질량.
도 28. SC-06-K-2의 HPLC.
도 29. 99mTc-SC-06 유사체의 즉각적인 방사성-TLC 분석(용출제로서 염수)은 컷-앤드-카운트(cut-and-count) 기법을 사용하여 Rf = 0.1임을 나타내었다. 본 발명에서 합성된 화합물 99mTc-SC-06-K의 방사화학 순도는 90%를 초과하였다.
도 30. 99mTc-SC-06 유사체의 즉각적인 방사성-TLC 분석(용출제로서 염수)은 컷-앤드-카운트 기법을 사용하여 Rf = 0.1임을 나타내었다. 본 발명에서 합성된 화합물 99mTc-SC-06-L의 방사화학 순도는 85%를 초과하였다.
도 31. 유방암 세포의 시험관내 세포/배지 비(분배 부피)는 99mTc-SC-06-L1이 유방 종양을 영상화할 가능성이 있는 시간 의존적 패턴으로 높은 흡수를 가짐을 나타내었다.
도 32. 난소암 세포의 시험관내 세포/배지 비(분배 부피)는 99mTc-SC-06 유사체가 난소 종양을 영상화할 가능성이 있는 시간 의존적 패턴으로 높은 흡수를 가짐을 나타내었다.
도 33. SC-06-K-1이 용량 의존적 방식으로 암세포를 억제함을 나타내는 다양한 인간 림프종 세포에 대한 SC-06-K 유사체의 시험관내 MTT 세포독성 분석.
도 34. SC-06-K-1이 용량 의존적 방식으로 암세포를 억제함을 나타내는 다양한 인간 미만성 거대 B 세포 림프종 세포에 대한 SC-06-K-1의 시험관내 MTT 세포독성 분석.
도 35. 1시간째에 99mTc-SC-06-L1 및 L2 영상은 인간 난소 종양(OVCA-3 및 TOV-2d)-함유 무-흉선 누드 마우스에서 높은 종양 흡수를 나타내는 반면 18F-FDG는 불량한 흡수를 가졌다.
도 36. 18F-FDG와 비교하여, SC-06 화합물은 종양에서 유의하게 증가된 흡수를 나타내었다. 99mTc-SC-06-L1은 난소 종양에서 우수한 약동학 특성과 높은 콘트라스트 시각화를 입증하였다.
도 37. 인간 난소 종양-함유 누드 마우스에서 99mTc -SC-06-L1의 생체분포는 OCAR-3 종양이 TOV-112d보다 더 많은 흡수를 가짐을 나타내었다.
도 38. 99mTc-SC-06-L1 및 99mTc-SC-06-K1은 18F-FDG와 비교하여 MDA-MB231 및 MCF 종양이 있는 누드 마우스에서 높은 흡수를 나타내었다.
도 39. 18F-FDG와 비교하여, SC-06 화합물은 종양에서 유의하게 증가된 흡수를 나타냈다. 99mTc-SC-06-L1은 유방 종양에서 우수한 약동학 특성과 높은 콘트라스트 시각화를 나타내었다.
도 40. 2 마리의 누드 마우스에게 2가지 유형의 유방 종양(MDA-MB-231 및 MCF-7)을 접종하고 18F-FDG를 투여하였다. 0.5시간째에 종양/근육 수 밀도 비는 각각 0.25(MDA-MB-231) 및 0.28(MCF-7)이었다.
도 41. 2 마리의 누드 마우스에게 2가지 유형의 유방 종양(MDA-MB-231 및 MCF-7)을 접종하고 99mTc-SC-06-L1을 투여하였다. 1 내지 6시간째에 종양/근육 수 밀도 비는 각각 2.0-3.0(MDA-MB-231) 및 2.1-3.2(MCF-7)이었다.
도 42. 2 마리의 누드 마우스에게 2가지 유형의 유방 종양(MDA-MB-231 및 MCF-7)을 접종하고 99mTc-SC-06-K1을 투여하였다. 1 내지 6 시간째에 종양/근육 수 밀도 비는 각각 1.2-2.4(MDA-MB-231) 및 1.6-2.2(MCF-7)이었다.
도 43. MDA-MB231(우측 허벅지) 및 MCF(좌측 허벅지) 종양이 있는 누드 마우스에게 99mTc-SC-06-L1 및 99mTc-SC-06-K1(마우스당 120 uCi/100 uL, n=2/화합물, iv)을 투여하였다. 전신 영상을 1 내지 6시간째에 eZ-Scope(Anzai Medical, Japan)로 수집하였다. MDA-MB231 및 MCF-7 종양 모두에서 99mTc-SC-06-L1 및 99mTc-SC-06-k1에 의한 종양/근육 수 밀도 비는 각각 2.0-3.2 및 1.2-2.4 범위였다.
본 발명의 바람직한 구현예를 상세히 참조하며, 이의 실시예는 첨부 도면에 예시된다. 도면 및 설명에서 동일한 참조 번호는 동일하거나 유사한 부분을 지칭하기 위해 사용된다.
영상화를 위해 접근 가능하고, 이용 가능하며, 저렴한 발생기-생성된 동위원소
사이클로트론(cyclotron)-생성된 추적자는 지역 사이클로트론, 대안적으로, 잘 통제된 설비에서 생산될 수 있고 성공적인 임상 적용의 오랜 역사를 가진 방사성핵종 발생기 시스템의 가용성이 제약이 된다. 발생기는 상대적으로 수명이 긴 부모 동위원소가 영상화에 사용되는 단명한 딸 동위원소로 붕괴되는 부모-딸 핵종 쌍을 사용한다. 사이클로트론 설비에서 생성되는 부모 동위원소는 임상 현장으로 운송될 수 있으며 이로부터 딸 동위원소가 현장에서 임상용으로 용리될 수 있다. 예를 들어, 99mTc-(반감기 6시간) 및 68Ga-기반(반감기 68분)은 동위원소가 현장에서 발생기에서 생성될 수 있고 사이클로트론에서 생성된 동위원소, 예를 들어 18F- 또는 124I에 대한 편리한 대안이기 때문에 상당한 상업적 잠재력이 있다. 킬레이터-접합체 키트의 특이점은, 즉석 키트가 "클릭 화학"으로서 공지된 방사성동위원소 99mTc-(SPECT) 및 68Ga(PET)에 의해 영상화에 대한 높은 방사화학 순도 및 안정성으로 쉽게 포획되거나, 또는 치료학적 금속을 포집함으로써 치료제로서 사용될 수 있다는 것이다. 따라서 킬레이트화 기술 플랫폼은 테라노스틱 분자를 개발하기 위한 토대이다.
암에서 세포 증식 영상화의 중요성
현대의 CT, MRI 및 초음파 영상 기법은 종양의 부피 및 형태학적 변화를 탐지할 수 있지만 종양 프로테아좀 및 증식 변화의 정도를 정확하게 평가하지 못한다. 증식의 진단을 확인하기 위해서는 병리학적 검사가 필요하다. 진단 및 치료학적 시험에 대한 계속적인 요구로 인해, 종양 거동과 상관관계가 있는 종양 증식의 정도를 탐지하기 위해 보다 효율적이고 정확한 비침습적 방법을 개발하기 위한 노력이 이루어졌다.
현재, 고형 종양을 근절하는 것은 고용량의 화학요법에 반복적으로 노출시키는 것이다. 이러한 고용량 요법의 성공은 골수 세포에 대한 이러한 약물의 골수 억제 및 독성 효과와, 화학 요법에 대한 암세포의 고유한 내성에 의해 제한되는 경우가 많다. 다제내성(MDR) 발현 수준의 증가와 화학요법에 대한 내성은 프로테아좀 및 DNA 증식 활성과 관련이 있다[30-31]. 종양 증식률은 생존 및 예후와 직접적인 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.
영상화의 임상적 금 표준인 PET[18F]플루오로데옥시글루코스(FDG)는 다양한 종양 진단에서 CT 및 MRI의 결과와 일치하였지만, FDG는 또한 하류의 특정한 세포 경로의 부족으로 인해 개인맞춤 암 치료에 대한 그의 사용에 문제가 있다. 상당한 양(>95%)의 FDG가 미토콘드리아 분획에 집중되어 있어 염증/감염과 종양 재발 사이에 명백한 위양성 병변이 나타났다[32]. 따라서, FDG는 치료학적 반응의 예측을 위한 민감하지만 특이적이지 않은 생물마커이다. [18F]플루오로-L-티미딘(FLT)은 원발성 및 재발성 종양에서 유전자, RNA 또는 DNA의 변화를 영상화하기 위해 개발되었지만, 복잡한 화학 작용 외에도 흡수율이 낮았다[23,24,33]. 본 발명에서는, 영상화에 의한 DNA/RNA 증식 활성 측정을 위해 티오퓨린-접합체 키트를 적용하였다. 암에서 DNA 증식을 조절하는 치료학적 수단에 티오퓨린-접합체를 적용할 능력이 있는 티오퓨린 경로-지향 시스템에 대한 이해를 향상시키는 영상화 접근 방식.
DNA 유전자는 RNA를 조절하고 RNA는 세포 경로에서 다양한 단백질을 전사한다. 프로테오믹 활성은 다양한 종양에서 실시간이고 동적인 과발현이다. 도 1은 방사성 테라노스틱제 값의 체계: 병기결정, 재-병기결정, 반응 예측 가속화 및 효능/비용 비 개선을 나타낸다. 따라서 FDG 및 FLT 이상의 치료학적 예측을 제공할 수 있는 프로테아좀 및 DNA 활성을 측정하는 방사성의약품을 개발할 수 있다. 퓨린 구조는 아데닌(도 2), 티오퓨린 또는 구아닌(도 3) 유도체이다. 기술 플랫폼은 아자티오프린 경로 활성화 시스템을 모방하는 킬레이터-티오퓨린 접합체를 제조하는 것이었다(도 4). 접합을 위해 선택된 킬레이터는 사이클람 및 사이클렌이다(도 5). 예를 들어, 사이클람-아자티오프린(SC-06-L-1)은 아자티오프린 경로를 모방하고, CTLA에 결합하고, CD-28을 활성화하여 Rac-1 신호전달을 억제한다. 도 6은 작용-1의 추정 기전을 나타낸다: SC-06은 CD-28을 활성화하고 Rac-1을 억제하고(좌측), 암에서 차별적인 반응성 결과에 대해 수용체 키나제 경로와 상호작용한다(우측). SC-06-L-1은 또한 암에서 차별적인 반응성 결과를 위해 수용체 키나제 경로와 상호작용한다. 도 7은 작용-2의 추정 기전: 티오퓨린 경로-지향 시스템에서 DNA/RNA 통합에 SC-06-L1의 관련을 나타낸다(MP: 머캅토퓨린; TG: 티오구아닌). SC-06-L-1은 DNA/RNA 통합에서 티오퓨린 경로-지향 시스템을 지도화한다. 방사성 표지된 SC-06 화합물은 티오퓨린 경로-지향 시스템에서 효소적(XO, HPRT, TPMT) 전환을 측정한다(도 8). 요약해서 말하자면, 방사성 표지된 킬레이터-티오퓨린 접합체는 화학 요법 및 방사선 요법에 대한 반응을 모니터링하고 예측할 수 있는 전신 영상에서 종양 표적을 정확하게 측정할 수 있다. 최종적으로, 킬레이터-퓨린 탐침은 초기 단계에서 비효과적인 치료를 중단하고 환자에게 유익할 수 있다.
퓨린 경로-지향 시스템 테라노스틱스를 위한 탐침으로서 킬레이터-퓨린의 설계
아데노신 5'-트리포스페이트(ATP) 및 구아노신 5'-트리포스페이트(GTP)와 같은 뉴클레오티드는 DNA 및 RNA의 구성 요소이다. 이들은 세포 에너지와 세포 내 신호 전달에 중요하다. 보다 높은 세포 내 퓨린 수준과 효소는 종양 세포 증식 상향 조절 하에서 생합성 경로를 통해 상향 조절된다. 퓨린은 또한 보다 복잡한 생체 분자에 통합될 수 있으며 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD) 및 조효소와 같은 보조인자로 작용하여 세포 생존 및 증식을 촉진할 수 있다.
티오퓨린은 일반 DNA 퓨린보다 화학적으로 더 반응성이다. 예를 들어, 아자티오프린은 혈액 악성 종양, 류마티스 질환, 고형 장기 이식 및 염증성 장 질환의 치료를 위해 T 세포 및 B 세포 증식 억제와 함께 면역억제제로 사용되었다. 아자티오프린은 글루타치온에 의한 환원을 통해 대사된 다음 간의 잔틴 옥시다제(XO)에 의해 활성 대사산물인 6-머캅토퓨린(6-MP)으로 효소적으로 전환된다. 6-MP는 하이포잔틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT)에 의해 6-티오구아노신-5'-포스페이트(6-티오-GMP) 및 6-티오이노신 모노포스페이트(6-티오-IMP)로 추가로 대사되며, 이 둘 모두 뉴클레오티드 전환 및 새로운 퓨린 합성을 억제한다. 이는 DNA, RNA 및 단백질 합성을 억제한다. 최종적으로 아자티오프린은 복제 DNA에 통합될 수 있으며 퓨린 합성의 새로운 경로를 차단할 수도 있다. 티오퓨린 메틸트랜스퍼라제(TPMT), 잔틴 옥시다제(XO) 및 HPRT는 림프구에 대한 상대적 특이성에 기여하는 것으로 생각된다[34-36]. 방사성 표지된 킬레이터-아자티오프린 접합체는 m-RNA 및 DNA 경로에서 구아닌으로의 효소적(XO, HPRT, TPMT) 상호전환에 관여하고 대리 생물마커 역할을 하기 때문에 세포 증식 활성을 평가하기 위해 선택될 것이다(도 8). 또한, 분자의 선택은 보다 나은 치료 계획을 설계할 수 있도록, 방사성의약품의 생물학적 거동뿐만 아니라 준비의 용이성, 및 환자로부터 수집된 종양의 변화를 정량화하는 소프트웨어를 사용하여 실시간으로 영상화의 실행계획에 의해 결정되어야 한다.
일부 구현예에서, 킬레이터는 예를 들어 질소 함유 테트라아자사이클릭 고리일 수 있다. 구체적으로, 상기 질소 함유 테트라아자사이클릭 고리는 예를 들어, 사이클람, 사이클렌, 사이클람-카복실산, 또는 사이클렌-카복실산일 수 있으나, 본 발명은 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 퓨린 리간드는 예를 들어, 티오퓨린 리간드 또는 니트로이미다졸 티오퓨린 리간드, 또는 구아닌 리간드일 수 있다. 일부 구현예에서, 퓨린 리간드는 예를 들어 아자티오프린을 포함할 수 있다. 그러나, 본 발명은 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 퓨린 리간드는 하기에 상세히 기재되는 이격자 하이드록시 기를 갖는다.
일부 구현예에서, 화합물은 금속 이온을 추가로 포함한다. 구체적으로, 상기 금속 이온은 예를 들어 방사성핵종, 비-방사성 금속 또는 이들의 조합일 수 있다.
일부 구현예에서, 방사성핵종은 예를 들어, 99mTc, 67,68Ga, 60,61,62,64,67Cu, 111In, 166Ho, 186,188Re, 90Y, 177Lu, 223Ra, 225Ac, 및 89Zr, 117mSn, 153Sm, 89Sr, 59Fe, 212Bi, 211At, 45Ti, 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 다른 구현예에서, 비-방사성 금속은 테크네슘 이온(Tc), 제1주석 이온(Sn), 구리 이온(Cu), 인듐 이온(In), 탈륨 이온(Tl), 갈륨 이온(Ga), 비소 이온(As), 레늄 이온(Re), 홀뮴 이온(Ho), 이트륨 이온(Y), 사마륨이온(Sm), 셀레늄 이온(Se), 스트론튬이온(Sr), 가돌리늄 이온(Gd), 비스무스 이온(Bi), 철 이온(Fe), 망간 이온(Mn), 루테슘 이온(Lu), 코발트 이온(Co), 백금 이온(Pt), 칼슘 이온(Ca), 로듐 이온(Rh), 유로퓸 이온(Eu), 및 테르븀 이온(Tb), 또는 이들의 조합일 수 있다. 그러나, 본 발명은 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 하나의 특정 구현예에서, 화합물은 99mTc-사이클람-아자티오프린 유사체일 수 있다. 본 발명의 또 다른 특정 구현예에서, 화합물은 99mTc-사이클렌-아자티오프린 유사체일 수 있다.
본 발명의 화합물을 세포 표면 뉴클레오사이드 수송체를 통한 프로테오좀과발현을 확인하는 데 사용할 수 있음을 언급해야 한다. 방사성 표지된 퓨린 리간드는 암의 병기결정 및 재-병기결정까지의 세포 증식을 정량화할 수 있을 뿐만 아니라 치료에 대한 최적의 반응을 위해 환자를 선택하고 내성이 발생할 때 치료를 중단할 수 있다. 즉, 화합물의 구조로 인해, 상기 화합물은 능동 수송 전략에 의해 프로테아좀(XO, HPRT, TPMT) 결합 포켓에 약물을 정량화함으로써 약물 내성을 극복할 수 있다.
본 발명은 또한 화합물의 합성 방법을 제공한다. 합성 방법의 단계를 하기에 상세히 기재하지만, 본 발명은 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 디-브로모하이드린을 예를 들어 테트라사이클릭 고리에 먼저 접합시킨다. 즉, 모노 브로모하이드린을 퓨린 리간드에 부착시킨다. 일부 구현예에서, 퓨린 리간드는 예를 들어 길항제 아자티오프린일 수 있다. 따라서 하이드록시 기는 완성된 생성물의 킬레이터-아자티오프린 접합체에 위치한다. 일부 구현예에서, 테트라아자사이클릭 킬레이터는 예를 들어 사이클람 또는 사이클렌일 수 있습니다. 그러나, 본 발명은 이에 제한되지 않는다. 하이드록실 기는 퓨린 리간드의 지방족 쇄에 위치한다는 점에 유의해야 한다.
일부 구현예에서, 혼합 방법을 유기 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디-이소프로필 에틸아민 또는 이들의 혼합물에서 수행할 수 있다. 일부 구현예에서, 킬레이터의 질소 기 중 1개, 2개 또는 3개는 예를 들어 3급-부틸 또는 벤질 기에 의해 보호되거나 보호되지 않을 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 적어도 하나의 정제 단계를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 임의의 화합물은 당업자에게 공지된 임의의 방법을 통해 정제될 수 있다. 당업자는 이러한 방법 및 이러한 방법이 사용될 수 있는 경우에 익숙하다. 예를 들어, 특정 화합물에 도달하는 것을 목표로 하는 다단계 합성에서 정제 단계는 모든 합성 단계 후에, 몇 단계마다, 합성 중 다양한 시점에서, 및/또는 합성 맨 마지막에 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 정제 단계는 실리카젤 컬럼 크로마토그래피, HPLC 및 LC로 이루어진 그룹 중에서 선택된 기술을 포함한다. 특정 구현예에서, 정제 방법은 구체적으로 크기 배제 크로마토그래피 및/또는 투석을 배제한다. 유기 용매에서 화합물을 합성하는 방법과 보호기의 사용은 일반적으로 화합물의 정제를 개선시킨다는 점에 유의해야 한다. 보호기의 설치는 합성 과정에서 중간체의 다양한 작용기를 보호할 수 있게 하고, 이러한 중간체의 정제를 용이하게 한다. 유기 용매를 사용하는 다양한 정제 수단을 사용하면 불순물이 거의 없이 영상화제와 같은 원하는 화합물을 분리 및 단리할 수 있다. 따라서, 보다 효율적인 방식으로 더 높은 순도의 부위 특이적 접합체를 수득할 수 있도록 하는 유기 합성 기술을 개발할 수 있다.
본 발명의 하나의 특정 구현예에서, 하이드록시프로필-사이클람 또는 하이드록시프로필-사이클렌은 합성 경로를 사용하여 하나의 질소 기에서 아자티오프린에 접합된다. 이 경우 하이드록시 기가, 완성된 생성물에 포함된다. 보호된 킬레이터 는 디-브로모하이드린과 반응하여 킬레이터-브로모하이드린 접합체를 형성하는 데 사용된다. 기술 플랫폼은 길항제 및 작용제의 접합 및 다양한 형태의 질병에 미치는 영향의 확인을 활용한다. 즉, 개인화 기술 플랫폼은 각 환자의 질병과 관련된 DNA 증식으로의 퓨린의 효소적 전환의 개별 유전자 구성을 기반으로 설계될 수 있다. 다른 태양에서, 이러한 합성 방법은 퓨린 유사체에 보호기를 첨가할 필요성을 없애고 공정 효율을 증가시키고 최종 생성물을 정제할 수 있다.
또한, 일부 구현예에서, 상기 기재된 화합물을 포함하는 약학 제형 또는 키트를 제공한다. 다른 태양에서, 상기 화합물은 당업자에게 공지된 화학적 절차를 사용하여 약학 제형 또는 키트에서 추가로 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 약학 제형 또는 키트는 예를 들어 산화방지제, 안정화제, 보존제 또는 염을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약학 제형 또는 키트는 예를 들어 아스코르브산, 만니톨, 염화 주석(II) 및 킬레이터-아자티오프린 접합체를 포함할 수 있다. 일부 태양에서, 약학 제형 또는 키트는 예를 들어 동결 및/또는 동결건조된 수용액 또는 용액일 수 있다. 여기서, "키트"는 분자 영상화 분야에서 "저온 키트" 또는 "약물 물질"이라고도 한다.
또한, 본 발명은 주어진 피실험자의 질병 부위에 영상화 방법을 정확하게 제공하여 치료당/치료후 평가를 수행하고 피실험자가 항-에스트로겐으로 치료 중이거나 치료를 받고 있는 동안 해당 피험자를 모니터링할 수 있다. 특정 태양에서, 상기 방법은 개별적인 피실험자의 질병 부위에서 방사성핵종-표지된 킬레이터-접합체에 의해 생성된 신호를 탐지하는 단계를 포함하며, 여기서 질병 부위(존재하는 경우)는 주변 조직보다 더 강한 신호를 생성한다. 일부 태양에서, 금속 이온은 방사성핵종 및 당업자에게 공지된 임의의 방사성핵종일 수 있다. 일부 구현예에서, 방사성핵종은 예를 들어, 99mTc, 67,68Ga, 60,61,62,64,67Cu, 111In, 166Ho, 186,188Re, 90Y, 177Lu, 223Ra, 225Ac, 및 89Zr, 117mSn, 153Sm, 89Sr, 59Fe, 212Bi, 211At, 및 45Ti를 포함하지만, 본 발명은 이에 제한되지 않는다. 다른 태양에서, 금속 이온은 비-방사성 금속일 수 있다. 일부 구현예에서, 영상화될 부위는 종양 또는 XO, HPRT 및 TPMT 과발현된 조직과 같은 프로테아좀-풍부 조직 일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 기재된 화합물의 투여를 포함하는, 암, 류마티스 관절염, 또는 골수 질환에 대한 영상화 방법으로서 정의될 수 있다. 구체적인 하나의 구현예에서, 상기 방법은 상기 부위에 국소화된 금속 이온 표지된 킬레이터-퓨린 리간드 접합체로부터의 신호를 탐지하는 것을 포함하는, 피실험자 내의 부위를 영상화하는 방법으로 정의될 수 있으나, 본 발명은 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 신호는 예를 들어 PET, PET/CT, SPECT, SPECT/CT, PET/MRI, SPECT/MRI, 및 핵 영상화 장치를 갖는 광학 영상화 하이브리드로 이루어진 그룹 중에서 선택된 기법을 사용하여 탐지될 수 있다. 다른 구현예에서, 영상은 예를 들어, 감마 영상, PET 영상, PET/CT 영상, SPECT 영상, SPECT/CT 영상, PET/MRI 영상, SPECT/MRI 영상, 또는 하이브리드 영상일 수 있다. 상기와 같은 화합물은 영상화용 키트로서 제조될 수 있으며, 영상화 용량은 키트로서 정의됨을 유의해야 한다. 또한, 상기 방법은 암 또는 염색질 불안정성 질환을 가진 피실험자를 치료하는 방법으로 추가로 정의될 수 있다. 특정 태양에서, 암은 예를 들어 유방암, 폐암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 림프종 또는 자궁내막암이지만, 본 발명은 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 예를 들어 상기 기재된 화합물의 투여를 포함하는, 암, 류마티스 관절염, 골수 질환, 죽상동맥경화증, 또는 자궁내막 조직의 치료 방법으로 정의될 수 있다. 다시 말해서, 금속 이온 표지된-킬레이터-퓨린 리간드 접합체를 피실험자에게 투여함을 포함하는, 상기 피실험자 내의 부위를 영상화하거나, 질병을 진단하거나, 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 부위가 영상화되거나, 질병이 진단되거나, 또는 질병이 치료된다.
한편으로, 본 발명의 화합물은 분자 영상화 및 치료법에 적용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 분자 핵 영상화제로서 사용될 수 있다. 특히, 분자 핵 영상화제는 치료 개입의 포괄적인 특성화를 가능하게 하며, 환자 선택, 약동학, 투여량 찾기 및 개념 증명 연구에 사용될 수 있다. 장비 개발과 병행하여 퓨린 영상-유도 세포 요법 접근법에 대한 노력은 치료에 대한 환자 반응의 결과 평가에 있어서 보다 포괄적일 것이다. 보다 구체적으로, 킬레이트화를 사용하는 분자 영상화제는 방사화학 수율의 배치간 재현성, 순도, 생산 비용 및 일상적인 임상 실습에서 작용제의 가용성에서 이점을 제공한다.
또한, 본 발명 기술 플랫폼은 금속 이온, 킬레이터 및 퓨린 리간드를 통합한다. 퓨린 리간드는 귀소제(homing agent)로서 사용될 수 있으며, 상기 귀소제는 세포 표면 수송체와 세포내 프로테아좀 간의 상호작용에 의해 이중 역할을 하고, 따라서 귀소제의 세포 흡수를 향상시킨다. 이러한 퓨린 기반 영상화는 퓨린 경로-지향 치료 반응을 모니터링하고 최적의 치료 반응을 위해 환자 선택을 예측하는 데 도움이 될 것이다. 이 경우, 하이드록시 기는 킬레이터-아자티오프린 접합체 중의 지방족 이격자에 통합되어, 혁신적인 도구를 사용하는 진단 영상화 중 인산화를 허용하여, 조직 변성, 염증 및 증식성 장애로 이어지는 경로-활성화된 효소 시스템의 동적 변화를 이해하고 환자 진단, 치료법 및 예후를 개선시킨다. 그러나, 본 발명은 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물이 영상화 및 암 요법에 사용되기에 적합함을 증명하기 위해서, 본 발명의 화합물을 하기 실시예에 기재된 방법을 사용하여 합성하고 시험한다.
실시예 1. 화합물 SC-06-L-1의 합성.
이 실시예에서, 본 발명의 SC-06-L-1을 3개의 특정 단계로 합성하였다. 합성 반응식은 도 9에 도시되어 있다. 모든 화합물은 NMR, 질량분석기 및 HPLC로 분석되었다. NMR 데이터는 5 ㎜ PFG 삼중 1H-13C-15N 탐침, 5 ㎜ PFG 1H-19C-15N-31P 전환가능 탐침 및 4 ㎜ 1H-13C 나노 탐침이 장착된 500 MHz Varian Inova NMR 분광기(Palo Alto, CA)에서 수집되었다. 질량 분광분석은 Bruker Solarix(Germany)로부터 획득되었다. HPLC 데이터는 PC HILIC 컬럼(5 ㎛, 2.0 ㎜ I.D. x 150 ㎜)이 장착된 Waters 2695 분리 모듈(Milford, MA)로부터 수집되었다.
단계 1. 보호된 사이클람-브로모하이드린 접합체(화합물 2) 의 합성
디이소프로필에틸아민(DIPEA, 7.34 ㎖, 42.16 mmol)을 실온(r.t.)에서 트리-BOC 보호된 화합물 1(1.41 g, 2.81 mmol) 및 아세토니트릴(MeCN, 20 ㎖)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 1,3-디브로모-2-프로판올(2.87 ㎖, 28.11 mmol)을 적가하였다. 반응물을 가온하고 환류 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산, 1/1)로 정제하여 화합물 2(869.8 ㎎, 1.36 mmol, 49 %)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2. 보호된 사이클람-하이드록시프로필-아자티오프린 접합체(화합물 3)의 합성
탄산 세슘(Cs2CO3, 54.5 ㎎, 0.17 mmol)을 실온에서 아자티오프린(23.2 ㎎, 0.08 mmol) 및 디메틸포름아미드(DMF, 5 ㎖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, DMF(3 ㎖) 중 화합물 2(106.7 ㎎, 0.17 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 가온하고 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EA(150 ㎖)를 반응물에 첨가하고, 반응물을 수로 3회(150 ㎖ x 3) 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(메탄올 중 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 3(24.3 ㎎, 0.03 mmol, 35%)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3. 사이클람-하이드록시프로필-아자티오프린 접합체(화합물 SC-06-L-1)의 합성
트리플루오로아세트산(TEA, 3 ㎖)을 빙욕에서 디클로로메탄(CH2Cl2, 6 ㎖)에 용해된 화합물 3(96 ㎎, 0.12 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매 및 시약을 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 SC-06-L-1(80.5 ㎎)을 백색 고체로서 제공하였다. 화합물 SC-06-L-1의 구조를 1H-NMR 및 13C-NMR로 확인하였으며, 그 분석 결과를 각각 도 10 내지 도 11에 나타내었다. 또한, 화합물 SC-06-L-1을 질량분석기와 HPLC를 사용하여 분석하였으며, 그 결과를 도 12 및 도 13 에 나타내었다.
실시예 2. 화합물 SC-06-L-2의 합성
이 실시예에서, 본 발명의 SC-06-L-2를 3개의 특정 단계로 합성하였다. 합성 반응식은 도 14에 도시되어 있다.
단계 1. 보호된 사이클람-브로모프로필 접합체(화합물 2)의 합성
디이소프로필에틸아민(2 ㎖, 11.48 mmol)을 실온에서 화합물 1(385.3 ㎎, 0.77 mmol) 및 아세토니트릴(8 ㎖)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 1,3-디브로모프로판(0.78 ㎖, 7.69 mmol)을 적가하였다. 반응물을 가온하고 환류 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA/헥산, 1/2)로 정제하여 화합물 2(270.5 ㎎, 0.435 mmol, 57 %)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2. 보호된 사이클람-프로필-아자티오프린 접합체의 합성
탄산 세슘(178.2 ㎎, 0.55 mmol)을 실온에서 아자티오프린(79.5 ㎎, 0.29 mmol) 및 DMF(2 ㎖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 DMF(4 ㎖) 중의 화합물 2(340 ㎎, 0.55mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 가온하고 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EA(150 ㎖)를 반응물에 첨가하고, 반응물을 수로 3회(150㎖ x 3) 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(메탄올 중 5% EA)로 정제하여 화합물 3(177.4 ㎎, 0.22 mmol, 76%)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3. 사이클람-프로필-아자티오프린 접합체(화합물 SC-06-L-2)의 합성
트리플루오로아세트산(3 ㎖)을 빙욕 중 화합물 3(177.4 ㎎, 0.22 mmol) 및 디클로로메탄(6 ㎖)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매 및 시약을 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 SC-06-L-2(80.8 ㎎)를 백색 고체로서 제공하였다. 화합물 SC-06-L-2의 구조를 1H-NMR 및 13C-NMR로 확인하였으며, 분석 결과를 각각 도 15 내지 도 16에 나타낸다. 또한, 화합물 SC-06-L-2를 질량분석기와 HPLC를 사용하여 분석하였으며, 그 결과를 도 17 및 도 18에 나타낸다.
실시예 3. 화합물 SC-06-K-1의 합성.
이 실시예에서, 본 발명의 SC-06-K-1을 3개의 특정 단계로 합성하였다. 합성 반응식은 도 19에 도시되어 있다.
단계 1. 보호된 사이클렌-브로모하이드린 접합체(화합물 2)의 합성
디이소프로필에틸아민(6.79 ㎖, 39 mmol)을 화합물 1(1.23 g, 2.6 mmol) 및 아세토니트릴(20 ㎖)의 용액에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 1,3-디브로모-2-프로판올(2.65 ㎖, 26 mmol)을 적가하였다. 반응물을 가온하고 환류 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA/헥산, 1/1)로 정제하여 화합물 2(863.1 ㎎, 1.42 mmol, 55 %)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2. 보호된 사이클렌-하이드록시프로필-아자티오프린 접합체(화합물 3)의 합성
탄산 세슘(877.7 ㎎, 2.69 mmol)을 실온에서 아자티오프린(373.5 ㎎, 1.35 mmol) 및 DMF(5 ㎖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 DMF(4 ㎖) 중의 2(1.64 g, 2.69 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 가온 하고 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EA(150 ㎖)를 반응물에 첨가하고, 반응물을 수로 3회(150 ㎖ x 3) 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(메탄올 중 5% EA)로 정제하여 화합물 3(278.5 ㎎, 0.34 mmol, 35%)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3. 사이클렌-하이드록시프로필-아자티오프린 접합체(화합물 SC-06-K-1)의 합성
트리플루오로 아세트산(3 ㎖)을 빙욕에서 화합물 3(151.8 ㎎, 0.19 mmol) 및 디클로로메탄(6㎖)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매 및 시약을 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 SC-06-K-1(108.8 ㎎)을 백색 고체로서 제공하였다. 화합물 SC-06-K-1의 구조를 1H-NMR 및 13C-NMR로 확인하였으며, 분석 결과를 각각 도 20 내지 도 21 에 나타내었다. 또한, 화합물 SC-06-L-1을 질량분석기와 HPLC를 이용하여 분석하였으며, 그 결과를 도 22 및 도 23에 나타내었다.
실시예 4. 화합물 SC-06-K-2의 합성
이 실시예에서, 본 발명의 SC-06-K-2를 3개의 특정 단계로 합성하였다. 합성 반응식은 도 24에 도시되어 있다.
단계 1. 보호된 사이클렌-브로모프로필 접합체(화합물 2)의 합성
디이소프로필에틸아민(9.23 ㎖, 53 mmol)을 화합물 1(1067 g, 3.53 mmol) 및 아세토니트릴(15 ㎖)의 용액에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 1,3-디브로모프로판(3.5 ㎖, 35.3 mmol)을 적가하였다. 반응물을 가온하고 환류 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA/헥산, 1/2)로 정제하여 화합물 2(1.6 g, 2.65 mmol, 75%)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2. 보호된 사이클렌-프로필-아자티오프린 접합체의 합성
탄산 세슘(863 ㎎, 2.65 mmol)을 실온에서 아자티오프린(367.4 ㎎, 1.33 mmol) 및 DMF(5 ㎖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 DMF(4 ㎖) 중의 화합물 2(1.6 g, 2.65 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 가온하고 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EA(150 ㎖)를 반응물에 첨가하고, 반응물을 수로 3회(150 ㎖ x 3) 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(메탄올 중 5% EA)로 정제하여 화합물 3(908.5 ㎎, 1.15 mmol, 87%)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3. 사이클렌-프로필-아자티오프린 접합체(화합물 SC-06-K-2)의 합성
트리플루오로아세트산(3 ㎖)을 빙욕에서 화합물 3(454.3 ㎎, 0.58 mmol) 및 디클로로메탄(6 ㎖)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매 및 시약을 감압하에서 제거하였다. 조 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 SC-06-K-2(247.5 ㎎)를 백색 고체로서 제공하였다. 화합물 SC-06-K-2의 구조를 1H-NMR 및 13C-NMR로 확인하였으며, 분석 결과를 각각 도 25 내지 도 26 에 나타내었다. 또한, 화합물 SC-06-L-2를 질량분석기와 HPLC를 사용하여 분석하였으며, 그 결과를 도 27 및 도 28에 나타내었다.
실시예 5. 화합물
99m
Tc-SC-06 유사체의 일반적인 제조
나트륨 퍼테크네테이트(Na99mTcO4)를 FRI(Japan)에 의해 99Mo/99mTc 생성기로부터 수득하였다. 화합물 99mTc-SC-06 유사체의 방사성합성은, 99mTc-퍼테크네테이트(1 mCi, 0.14 ㎖)를 화합물 SC-06-L-1(수 1 ㎖ 중 5 ㎎) 및 염화 주석(II)(SnCl2, 0.1 ㎖ 중 100 ㎍)의 동결건조된 잔사에 가하여 달성하였다. 화합물 SC-06 유사체와 99mTc와의 착화를 pH 6.5에서 5분 동안 수행하였다. 생성물을 1 ㎖로 재조성하고 0.22 um 필터를 통해 여과하여 무균 상태를 확실히 하였다. 방사화학 순도는 염수로 용출된 TLC(Waterman No.1, Aldrich-Sigma, St. Louis, MO)에 의해 측정되었다. 도 29 내지 도 30은 본 발명의 실시예 2에서 합성된 화합물 99mTc-SC-06-K-1 및 K-2, 99mTc-SC-06-L-1 및 L-2의 방사화학 순도를 나타내었다. 이들 4개 화합물의 방사화학 순도는 85%를 초과하였고, 이때 Rf 값은 이동상으로서 염수를 사용하여 0.1이었다. 마우스 영상화 연구를 위해, 0.1 ㎖(0.1 mCi의 99mTc 중 100 ug SC-06-L1)을 꼬리 정맥을 통해 마우스에 정맥 주사하였다.
실시예 6. 시험관내 세포 흡수 연구
6-웰 플레이트가 유방암 세포(MDA-MB-231, MCF-7), OVCAR3(상피 난소암 세포) 및 TOV-112D(복수 난소암 세포) 세포 흡수 연구에 사용되었다. 각 웰은 150 ㎕ 무혈청 RPMI 중에 100,000개의 세포를 함유하였다. 화합물 99mTc-SC-06-K 유사체(용량: 0.1 ㎎/0.1 mCi/20 ㎕/웰)를 상이한 간격(0-2 시간) 동안 배양 배지에 세포를 함유하는 각 웰에 첨가하였다. 후속적으로, 세포를 빙-냉 포스페이트-완충된 염수 PBS로 2회 세척하고 0.5 ㎖의 트립신 용액으로 트립신 처리하여 종양 세포를 탈착시킨다. 각 웰의 단백질을 측정하기 위해 단백질 협력 분석이 사용되었다. 세포를 프로테이나제 억제제(Roche Diagnostic, Mannheim, Germany)를 함유하는 용해 완충액에서 용해시켰다. 세포 용해물 중 단백질 농도를 제조사(Bio-RAD, Hercules, CA, USA)에 의해 기술된 바와 같이 Bradford 방법을 사용하여 정량분석하였다. Bradford 염료를 증류수(1:4)에 희석하고 여과지(1번, Whatman 1호, Advantec Co. Ltd., Tokyo)를 통해 여과하였다. 1000 ㎍/㎖, 500 ㎍/㎖, 250 ㎍/㎖, 125 ㎍/㎖, 62.5 ㎍/㎖, 31.25 ㎍/㎖ 농도의 소 혈청 알부민을 사용하여 표준 곡선을 작성하였다. 단백질 샘플을 용해 완충액에 1:9로 희석하였다. 희석된 단백질 샘플 또는 표준물을 96 웰에서 Bradford 염료와 혼합한 다음 595 ㎚에서 흡광도를 기록하였다. 세포 및 배양 배지의 방사능 농도를 감마 계수기(Packard, CT)를 사용하여 측정하였고 cpm/g 세포 및 cpm/g 배지로 표시하였다. 배지에 대한 단백질 매쓰의 방사능 농도 비를 계산하고 시간 경과에 따라 플롯팅하였다. 유방암 세포에서 시험관내 세포/배지 비(분배 부피)는 99mTc-SC-06-L1이 유방 종양을 영상화할 가능성이 있는 시간 의존적 패턴으로 높은 흡수를 가짐을 나타내었다(도 31). 난소암 세포에서, 99mTc-SC-06 유사체는 난소 종양을 영상화할 가능성이 있는 시간 의존적 패턴으로 높은 세포/배지 비를 가졌다(도 32).
실시예 7. 시험관 내 항암 연구
화합물 SC-06-K 유사체의 효과가, 세포 생육력 분석을 사용하여 전형적인 외투 세포주 및 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL) 세포주에 대한 그의 가능성을 시험하기 위해 선택되었다. 다양한 인간 림프종 세포에 대한 SC-06-K 유사체의 시험관내 MTT 세포독성 분석은 SC-06-K-1이 용량 의존적 방식으로 암세포를 억제함을 나타낸다(도 33). SC-06-K-1은 용량 의존적 방식으로 다양한 인간 미만성 거대 B 세포 림프종 세포를 억제하였다(도 34).
실시예 8. 난소 종양 및 유방 종양의 분자 영상화
무흉선 누드 마우스의 앞다리 양쪽 겨드랑이 아래에 인간 난소 종양(OVCA-3 및 TOV-112d)을 접종하였다. 종양이 0.5 ㎝에 도달했을 때 마우스에게 99mTc-SC-06-L1 또는 88F-FDG(표준물)를 투여하였다. 평면/CT 또는 PET/MRI로 영상을 수집하였다. CT와 MRI는 해부학적 위치를 약화시키는 데 사용되었다. 99mTc-SC-06-L1 및 99mTc-SC-06-L2 Planar/CT는 인간 난소 종양(OVCA-3 및 TOV-2d)을 갖는 무흉선 누드 마우스에서 더 높은 흡수를 나타낸 반면 18F-FDG는 흡수가 불량하였다(도 35). PET/MRI 18F-FDG와 비교하여, SC-06 화합물은 종양에서 유의하게 증가된 흡수를 나타내었다. 99mTc-SC-06-L1은 난소 종양에서 우수한 약동학적 특성 및 높은 콘트라스트 시각화를 입증하였다(도 36). 인간 난소 종양-함유 누드 마우스에서 99mTc -SC-06-L1의 생체분포는 OCAR-3 종양이 TOV-112d보다 더 많은 흡수를 가짐을 나타내었다(도 37).
무흉선 누드 마우스에게 인간 난소 종양(MDA-MB231 및 MCF-7)을 접종하였다. 종양이 0.5 ㎝에 도달했을 때, 마우스에게 99mTc-SC -06-L1, 99mTc-SC-06-K1 및 18F-FDG(표준물)(마우스당 120 uCi/100 uL, n = 2/화합물, iv)을 투여하였다. 30분째에 PET/MRI 및 1 내지 6시간째에 eZ-Scope(Anzai Medical Compant, Japan)로 영상을 획득하였다. 99mTc-SC-06-L1 및 99mTc-SC-06-K1은 18F-FDG 와 비교하여 MDA-MB231 및 MCF 종양이 있는 누드 마우스에서 높은 흡수를 나타내었다(도 38). 18F-FDG와 비교하여, SC-06 화합물은 종양에서 유의하게 증가된 흡수를 나타냈다. 99mTc-SC-06-L1은 유방 종양에서 우수한 약동학 특성과 높은 콘트라스트 시각화를 나타내었다(도 39). 18F-FDG가 투여된 누드 마우스에서, 0.5시간째에 종양/근육 수 밀도 비는 각각 0.25(MDA-MB-231) 및 0.28(MCF-7)이었다(도 40). 그러나, 1 내지 6시간째에 MDA-MB-231 및 MCF 종양 모두에서 99mTc-SC-06-L1 및 99mTc-SC-06-k1에 의한 종양/근육 수 밀도 비는 각각 2.0-3.2 및 1.2-2.4 범위였다(도 39 내지 도 43). 99mTc-SC-06-K1 및 99mTc-SC-06-L1에 대한 종양 대 배경 수 밀도 비 (tumor-to-background count density ratio)는 두 종양 유형 모두에서 18F-FDG 보다 높았으며 이는 99mTc-SC-06-L1 및 99mTc-SC-06-k1이 종양 탐지에서 18F-FDG 보다 더 양호한 민감도를 가짐을 가리킨다(도 40 내지 도 42). MCF-7 및 MB-231 종양-함유 동물 모델에서, 99mTc-SC-06-L1은 99mTc-SC-06-k1 보다 약하게 종양/근육 수 밀도 비를 나타내었다(도 43). 이러한 발견은 99mTc-SC-06-K1 및 99mTc-SC-06-L1이 다양한 유형의 종양을 영상화할 수 있는 능력이 있는 DNA 증식에 민감한 마커임을 나타낸다.
요약하면, 본 발명은 퓨린 경로-지향 시스템에서 효소적 전환 활성을 정량화하기 위한 화합물을 제공한다. 하이드록시 기는 완성된 생성물에 통합된다. 본 발명의 화합물에서, 보호된 브로모하이드린 킬레이터는 티오퓨린 리간드와 반응하여 킬레이터-퓨린 리간드 접합체를 형성하는 데 사용된다. 기술 플랫폼은 길항제 및 작용제의 접합 및 다양한 형태의 질병에 미치는 영향의 확인을 활용한다. 또한, 화합물을 당업자에게 공지된 화학적 절차를 사용하여 약학 제형 및 키트로 추가에서 제조할 수 있다. 또한, 화합물의 합성 방법도 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물을 퓨린 경로 관련 질환의 영상화 또는 치료에 사용할 수 있다.
본 개시의 범위 또는 진의로부터 이탈되지 않으면서, 기재된 구현예에 대해 다양한 수정 및 변형이 이루어질 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 상기 내용을 고려하여, 개시내용은 수정 및 변경이 하기의 청구 범위 및 그 균등물의 범위 내에 속하는 경우를 포함하도록 의도된다.
참고문헌
Claims (13)
- 하기 화학식을 갖는 퓨린 경로-지향 시스템을 정량화하기 위한 화합물:
여기서 R1은 2 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기이고, 탄소 원자 중 하나는 하이드록시 기로 임의로 치환되고; R2는 질소 함유 테트라아자사이클릭 고리를 갖는 킬레이터이다. - 제1항에 있어서,
킬레이터가 사이클람, 사이클렌, 사이클람-카복실산, 또는 사이클렌-카복실산인, 화합물. - 제1항에 있어서,
킬레이터가 금속 이온을 킬레이트화하는, 화합물. - 제3항에 있어서,
금속 이온이 방사성핵종, 비-방사성 금속, 또는 이들의 조합인, 화합물. - 제4항에 있어서,
방사성핵종이 99mTc, 67,68Ga, 60,61,62,64,67Cu, 111In, 166Ho, 186,188Re, 90Y, 177Lu, 223Ra, 225Ac, 및 89Zr, 117mSn, 153Sm, 89Sr, 59Fe, 212Bi, 211At, 45Ti, 또는 이들의 조합인, 화합물. - 제5항에 있어서,
비-방사성 금속이 Tc, Sn, Cu, In, Tl, Ga, As, Re, Ho, Y, Sm, Se, Sr, Gd, Bi, Fe, Mn, Lu, Co, Pt, Ca, Rh, Eu, Tb, 또는 이들의 조합인, 화합물. - 제1항에 있어서,
하기의 화학식 중 하나를 갖는 화합물:
- 제1항에 따른 화합물 및 약학 조성물을 투여하기 위한 장비를 포함하는 키트.
- 제1항에 따른 화합물의 제조 방법으로서,
화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시킴을 포함하는 방법:
- 종양이 있는 동물에게 영상화 량의 제1항에 따른 화합물을 투여하고, 암, 자가면역 장애(다발성 경화증, 중증 근무력증, 류마티스 관절염, 전신홍반 루푸스/루푸스 신염, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 특발성 폐섬유증, 간염), 골수질환, 동맥경화증을 탐지하기 위해 뼈를 영상화 기술로 영상화함을 포함하는, 종양의 스캐닝 방법.
- 제10항에 있어서,
영상 기술이 CT, MRI, PET 및/또는 SPECT인, 방법. - 제11항에 있어서,
영상화 량이 키트로서 정의되는, 방법. - 제1항에 따른 화합물의 투여를 포함하는, 암, 대사길항물질, 증식방지(S/G1) 자가면역 장애(다발성 경화증, 중증 근무력증, 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스/루푸스 신염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 특발성 폐섬유증, 간염), 골수 질환의 치료 방법.
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