BR102019006376A2 - Composição para o cross talk entre receptores de estrogênio e receptores canabinoides - Google Patents
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Abstract
é fornecida uma composição para o cross talk entre receptores de estrogênio e receptores de canabinoides incluindo um quelante e um ligante de receptor. também é fornecido um método para sintetizar a composição, e a composição pode ser adicionalmente preparada em formulações farmacêuticas ou kits para terapia ou imagiologia molecular.
Description
COMPOSIÇÃO PARA O CROSS TALK ENTRE RECEPTORES DE ESTROGÊNIO E RECEPTORES DE CANABINOIDES, KIT, MÉTODO DE SÍNTESE DA COMPOSIÇÃO E USO DA COMPOSIÇÃO
CAMPO DA INVENÇÃO [0001]A presente invenção diz respeito de modo geral a uma composição, em particular, a uma composição para o cross talk (interação cruzada) entre receptores de estrogênio e receptores canabinoides, um método de sintetizar a mesma, um kit, um método de imagiologia e um método de tratamento utilizando a mesma.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [0002]Seguem abaixo indicadas as referências do estado da técnica mais próximas da invenção:
Ref. 1: US 5,219,548
Ref. 2: US 5,238,714
Ref. 3: US 5,192,525
Ref. 4: Dobovisek L, Hojnik M, Ferk P.Rotas moleculares sobrepostas entre receptores canabinoides tipo 1 e 2 e estrogênios/androgênios na periferia e suas relações com a patogênese de doenças comuns. Int J Mol Med. 2016;38(6): 1642-1651. doi: 10.3892/ijmm.2016.2779
Ref. 5: Elbaz M, Ahirwar D, Ravi J, Nasser MW, Ganju RK.Novo papel do receptor canabinóide 2 na inibição das rotas EGF/EGFR e IGF-I/IGF-IR no câncer de mama. Oncotarget. 2017;8(18):29668-29678. doi: 10.18632/oncotarget.9408
Ref. 6: Ford BM, Franks LN, Radominska-Pandya A, Prather PL.Isômeros e metabólitos do
Tamoxifeno apresentam distinta afinidade e atividade com receptores canabinoides:
Potencial scaffold para desenvolvimento de medicamentos. PLoS ONE ll(12):e0167240.
doi.org/10.1371/journal.pone.0167240
Ref. 7: Franks LN, Ford BM, Prather PLModuladores seletivos do receptor de estrogênio: Agonistas inversos do receptor canabinóide com seletividade diferencial para CB1 e CB2. Front Pharmacol. 2016;7:503. doi: 10.3389/fphar.2016.00503
Ref. 8: Hayashi SI, Eguchi H, Tanimoto K, Yoshida T, Omoto Y, Inoue A, Yoshida N, Yamaguchi Y:A manifestação e função do receptor de estrogênio alfa e beta no câncer de
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2/25 mama humano e suas aplicações clínicas. Endocr Relat Cancer. 2003, 10: 193-202. 10.1677/erc.0.0100193
Ref. 9: Prather PL, FrancisDevaraj F, Dates CR, Greer AK, Bratton SM, Ford BM, Franks LN, Radominska-Pandya A.Receptores CB1 e CB2 são novos alvos moleculares para receptores de Tamoxifeno e de 4OH-Tamoxifeno. Biochem Biophys Res Commun. 2013;441(2):339-43. doi: 10.1016/j.bbrc.2013.10.057
Ref. 10: Speirs V, Carder PJ, Lane S, Dodwell D, Lansdown MR, Hanby AM:Receptor de estrogênio beta: o que significa para pacientes com câncer de mama. Lancet Oncol. 2004, 5: 174-181. 10.1016/S1470-2045(04)01413-5
Ref. 11: Takeda S, Yoshida K, Nishimura H, Harada M, Okajima S, Miyoshi H, Okamoto Y, Amamoto T, Watanabe K, Omiecinski CJ, Aramaki H. A9-Tetraidrocanabinol interrompe a sinalização de estrogênio através da regulação de receptores de estrogênio β (ERp). Chem Res Toxicol. 2013; 26(7): 1073-1079. doi: 10.1021/tx4000446 [0003]A presente invenção é nova em relação à arte anterior citada, proporcionando uma composição para cross talk entre receptores de estrogênio (ER) e receptores de canabinóides (CBRs) e um novo método de sintetizar os mesmos.
DESCRIÇÃO DOS ANTECEDENTES RELACIONADOS [0004]Atualmente, a avaliação do estado de doenças depende da tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (RM), radiografia ou ultrassonografia. Essas modalidades fornecem informações morfológicas (tamanho, forma) e anatômicas. Além dessas modalidades de imagem, os parâmetros de tratamento baseiam-se quase que exclusivamente na análise de biópsias por métodos moleculares e histopatológicos que fornecem um quadro microscópico do processo heterogêneo geral. Entretanto, essas ferramentas de prognóstico não fornecem informações sobre o alvo celular, portanto, a avaliação da eficácia na terapia não é a ideal.
[0005]0 desenvolvimento de compostos bioquímicos radiomarcados para entender as vias moleculares expandiu o uso de estudos de imagens moleculares nucleares no desenvolvimento de fármacos. A tomografia por emissão de positrons (PET) e a tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) usam radiofármacos para visualizar, mapear e medir as atividades do sítio-alvo (por exemplo, angiogênese,
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3/25 metabolismo, hipóxia, apoptose e proliferação). Os agentes para PET e SPECT são também conhecidos como agentes de microdosagem, porque não há efeitos farmacológicos detectáveis. A Fluorodeoxiglicose (FDG) [18F], um padrão ouro para PET, é complementar à tomografia computadorizada e ressonância magnética e permite a detecção de metástases distantes não suspeitas. Embora a PET-FDG foi concordante com os achados da TC e RM no diagnóstico de vários tumores, a FDG também tem uma desvantagem. Por exemplo, uma quantidade significativa (> 95%) da FDG se concentra na fração de mitocôndrias e isso resulta em uma aparente lesão falso-positiva entre inflamação/infecção e recorrência do tumor. Além disso, a FDG não pôde fornecer informações precisas sobre a predição de resposta terapêutica. Desse modo, seria receptivo desenvolver um radiofármaco além da FDG que possa fornecer indicações terapêuticas.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO [0006]Consequentemente, a presente invenção provê uma composição para cross talk entre receptores de estrogênio (ER) e receptores de canabinoides (CBRs) e um novo modo de sintetizar a mesma. A composição pode ser adicionalmente preparada em formulações farmacêuticas ou kits para terapia ou imagiologia molecular.
[0007]A invenção provê uma composição para cross Centre receptores de estrogênio e receptores de canabinoides, incluindo um quelante e um ligante de receptor.
[0008]Em um exemplo de realização da invenção, o quelante é um anel tetra-azacídico contendo nitrogênio.
[0009]Em um exemplo de realização da invenção, o anel tetra-azacíclico contendo nitrogênio é um ciciam (cydarri), ciclen {cyderíf um ácido ciclam-carboxílico, ou um ácido ciclen-carboxílico.
[0010]Em um exemplo de realização da invenção, o ligante de receptor é um ligante de estrogênio ou um ligante antiestrogênio.
[0011]Em um exemplo de realização da invenção, o ligante de estrogênio inclui estradiol, estrona, estiol e domifeno.
[0012]Em um exemplo de realização da invenção, o ligante antiestrogênio inclui aminoglutetimida, raloxifeno, torimifeno e tamoxifeno não esteroides.
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4/25 [0013]Em um exemplo de realização da invenção, o ligante de receptor possui um grupo hidroxi espaçador.
[0014]Em um exemplo de realização da invenção, a composição inclui ainda um íon metálico.
[0015]Em um exemplo de realização da invenção, o íon metálico é um radionuclídeo, um metal não radioativo ou uma combinação destes.
[0016]Em um exemplo de realização da invenção, o radionuclídeo é 99mTc, 67'68Ga, 60,61,62,64,67CU/ lllIrl/ 166|_|O, 186,188^ 90γ, 177|_U/ 223Ra, 225Ac θ 89^, U7mSrl/ 153Sm, 89Sr, 59ρθ, 212Bi, 211At, 45Ti, ou uma combinação dos mesmos.
[0017]Em um exemplo de realização da invenção, o metal não radioativo é um íon tecnécio (Tc), um íon estanoso (Sn), um íon cobre (Cu), um íon índio (In), um íon tálio (TI), um íon gálio (Ga), um íon arsênico (As), um íon rênio (Re), um íon hólmio (Ho), um íon ítrio (Y), um íon samário (Sm), um íon selênio (Se), um íon estrôncio (Sr), um íon gadolínio (Gd), um íon bismuto (Bi), um íon ferro (Fe), um íon manganês (Mn), um íon lutécio (Lu), um íon cobalto (Co), um íon platina (Pt), um íon cálcio (Ca), um íon ródio (Rh), um íon európio (Eu) e um íon térbio (Tb), ou combinações destes.
[0018]Em um exemplo de realização da invenção, a composição é um análogo do 99mTc-ciclam-tamoxifeno ou um análogo do 99mTc-ciclen-tamoxifeno.
[0019]A invenção também fornece um kit incluindo a composição descrita acima.
[0020]A invenção provê ainda um método para sintetizar a composição descrita acima. [0021]Em um exemplo de realização da invenção, o ligante de receptor é conjugado a um anel tetracíclico com um epóxido.
[0022]Em um exemplo de realização da invenção, o epóxido é ligado a uma cadeia alifática do ligante de receptor.
[0023]A invenção provê ainda um método de imagiologia para o câncer, artrite reumatoide, osteoporose, aterosclerose ou tecido endometrial, incluindo a administração da composição descrita acima.
[0024]Em um exemplo de realização da invenção, uma imagem é uma imagem gama, uma imagem PET, uma imagem PET/CT, uma imagem SPECT, uma imagem SPECT/CT, uma imagem PET/MRI, uma imagem SPECT/MRI ou uma imagem híbrida.
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5/25 [0025]Em um exemplo de realização da invenção, uma dose de imagiologia é definida como um kit.
[0026]A invenção provê ainda um método de tratamento para o câncer, artrite reumatoide, osteoporose, aterosclerose ou tecido endometrial, incluindo a administração da composição descrita acima.
[0027]Com base no exposto acima, a presente invenção fornece a composição para o cross talk entre os receptores de estrogênio e os receptores de canabinoides. O grupo hidroxi é incorporado no produto acabado. Na composição da presente invenção, o quelante protegido é utilizado para fazer o ligante de receptor epoxilado reagir para formar o conjugado quelante-ligante de receptor. A plataforma tecnológica pode explorar antagonistas e agonistas conjugados e ver seus efeitos em várias formas de doenças. Além disso, a composição pode ser adicionalmente preparada em formulações farmacêuticas e kits usando procedimentos químicos conhecidos pelos especialistas na técnica. Além disso, também é fornecido um método de sintetizar a composição, e o método de síntese pode obviar a necessidade de adicionar grupos protetores ao ligante de receptor e aumentar a eficiência do processo e purificar o produto final. Além disso, a composição da presente invenção pode ser utilizada para imagiologia ou tratamento de doenças associadas aos receptores de estrogênio e receptores de canabinoides.
[0028]Para tornar os aspectos mencionados acima mais compreensíveis, vários exemplos de realização acompanhados de figuras são descritos em detalhes a seguir.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [0029]As figuras anexas são incluídas para proporcionar uma compreensão adicional da divulgação, e são incorporadas e constituem uma parte do presente relatório descritivo. As figuras ilustram exemplos de realização exemplares da divulgação e, juntamente com a descrição, servem para explica
- FIG. IA: mostra o espectro invenção;
- FIG. 1B: mostra o espectro invenção;
- FIG. 1C: mostra o espectro os princípios da divulgação:
de RMN-1H do Composto 1 de RMN-1H do Composto 2 de RMN-1H do Composto 3 sintetizado no Exemplo 1 da sintetizado no Exemplo 1 da sintetizado no Exemplo 1 da
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6/25 invenção;
- FIG. ID: mostra o espectro de ΚΜΓΡΗ do Composto SC-05-K-1 sintetizado no Exemplo 1 da invenção;
- FIG. IE: mostra o espectro de RMIXPC do Composto SC-05-K-1 sintetizado no Exemplo 1 da invenção;
- FIG. IF: mostra o espectro de RMN-1H COSY, XH do Composto SC-05-K-1 sintetizado no Exemplo 1 da invenção;
- FIG. 1G: mostra o espectro de RMN-1H, -13C HSQC, do Composto SC-05-K-1 sintetizado no Exemplo 1 da invenção;
- FIG. 1H: mostra o espectro de RMN-1H, -13C HMBC, do Composto SC-05-K-1 sintetizado no Exemplo 1 da invenção;
- FIG. II: mostra o espectro de LC-MS do Composto SC-05-K-1 sintetizado no Exemplo 1 da invenção;
- FIG. 1J: mostra o espectro de HPLC do Composto SC-05-K-1 sintetizado no Exemplo 1 da invenção;
- FIG. IK e FIG. 1L mostram a pureza radioquímica da Composição 99mTc-SC-05-K-l sintetizada no Exemplo 2 da invenção em dois sistemas diferentes;
- FIG. 1M: mostra a eficiência de marcação da Composição 99mTc-SC-05-K-l sintetizada no Exemplo 2 da invenção;
- FIG. 2A: mostra o espectro de RMN-1H do Composto 5 sintetizado no Exemplo 3 da invenção;
- FIG. 2B: mostra o espectro de RMN-1H do Composto 6 sintetizado no Exemplo 3 da invenção;
- FIG. 2C: mostra o espectro de RMN-1H do Composto SC-05-L-1 sintetizado no Exemplo 3 da invenção;
-FIG. 2D: mostra o espectro de RMhPC do Composto SC-05-L-1 sintetizado no Exemplo 3 da invenção;
- FIG. 2E: mostra o espectro de RMN-1H COSY, ΧΗ do Composto SC-05-L-1 sintetizado no Exemplo 3 da invenção;
- FIG. 2F: mostra o espectro de RMN-1H, -13C HSQC, do Composto SC-05-L-1 sintetizado
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7/25 no Exemplo 3 da invenção;
- FIG. 2G: mostra o espectro de ΚΜΝ-^, -13C HMBC, do Composto SC-05-L-1 sintetizado no Exemplo 3 da invenção;
- FIG. 2H: mostra o espectro de LC-MS do Composto SC-05-L-1 sintetizado no Exemplo 3 da invenção;
- FIG. 21: mostra o espectro de HPLC do Composto SC-05-L-1 sintetizado no Exemplo 3 da invenção;
- FIG. 2J e FIG. 2K mostram a pureza radioquímica da Composição 99mTc-SC-05-L-l sintetizada no Exemplo 4 da invenção em dois sistemas diferentes;
- FIG. 2L e FIG. 2M mostram a eficiência de marcação da Composição 99mTc-SC-05-L-l sintetizada no Exemplo 4 da invenção em dois sistemas diferentes;
- FIG. 2N e FIG. 20 mostram a estabilidade in vitro da Composição 99mTc-SC-05-L-l sintetizada no Exemplo de realização 2 da invenção em dois sistemas diferentes;
- FIG. 3A e FIG. 3B mostram os estudos de captação e bloqueio de células MCF-7 da com a Composição 99mTc-SC-05-K-l e Composição 99mTc-SC-05-L-l sintetizadas no Exemplo 2 e Exemplo 4 da invenção;
- FIG. 4A e FIG. 4B mostram os estudos de captação celular em células 0VCAR3 e T0V-112D com a Composição 99mTc-SC-05-K-l e Composição 99mTc-SC-05-L-l sintetizadas no Exemplo 2 e Exemplo 4 da invenção;
- FIG. 5 mostra os estudos de captação e bloqueio de células 0VCAR3 e T0V-112D com a Composição 99mTc-SC-05-L-l sintetizada no exemplo de realização 2 da invenção;
- FIG. 6 mostra o efeito da Composição SC-05-L-1 e Composição SC-05-K-1 contra células de linfoma da invenção;
- FIG. 7A e FIG. 7B mostram os estudos anticâncer in vitro da Composição SC-05-L-1 sintetizada no Exemplo 3 da invenção;
- FIG. 8A e FIG. 8B mostram os estudos anticâncer in vitro do Composto SC-05-K-1 e Composto SC-05-L-1 sintetizados no Exemplo 3 da invenção.
DESCRIÇÃO DOS EXEMPLOS DE REALIZAÇÃO [0030]A referência passará a ser feita em detalhes a determinados exemplos de realização da invenção, cujos exemplos estão ilustrados nas figuras anexas. Sempre que possível, os
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8/25 mesmos números de referência são usados nos desenhos e descrição para referir-se às mesmas partes ou semelhantes.
[0031]A avaliação dos sistemas ativados pela via do receptor de estrogênio (ER+) é a base do manejo de doenças dependentes de hormônios. Os pacientes ER+ respondem melhor à terapia endócrina e sobrevivem duas vezes mais que os pacientes ER negativos. No entanto, a resistência do tumor aos antiestrogênios é imprevisível. A resistência ao fármaco pode dever-se à sua fraca ou lenta absorção pelo tumor. Um modulador do receptor de estrogênio seletivo (SERM) podería produzir cross talk entre ERs e sistemas da via de receptores canabinoides (CBR). Identificar se o fármaco baseado em SERM utiliza CBR como estratégia de transporte ativa podería aumentar a droga no bolso de ligação do ER e pode superar a resistência ao medicamento. Consequentemente, a presente invenção provê uma composição para cross talk entre os receptores de estrogênio e os receptores de canabinoides, incluindo um quelante e um ligante de receptor.
[0032]Em alguns exemplos de realização, o quelante pode ser, por exemplo, um anel tetra-azacídico contendo nitrogênio. Especifica mente, o anel tetra-azacídico contendo nitrogênio pode ser, por exemplo, um ciciam, ciclen, um ácido ciclam-carboxílico ou um ácido ciclen-carboxílico, mas a invenção não se limita a estes.
[0033]Em alguns exemplos de realização, o ligante de receptor pode ser um ligante de estrogênio ou um ligante antiestrogênio, por exemplo. Em alguns exemplos de realização, o ligante de estrogênio pode incluir, por exemplo, estradiol, estrona, estiol e clomifeno. Em outros exemplos de realização da invenção, o ligante antiestrogênio pode incluir, por exemplo, aminoglutetimida, raloxifeno, torimifeno e tamoxifeno não esteroides. No entanto, a invenção não está limitada a estes. Em alguns exemplos de realização, o ligante de receptor tem um grupo hidroxi espaçador que será descrito em detalhe abaixo.
[0034]Em alguns exemplos de realização, a composição inclui ainda um íon metálico. Especificamente, o íon metálico pode ser, por exemplo, um radionudídeo, um metal não radioativo ou uma combinação destes. Em alguns exemplos de realização o radionudídeo pode ser, por exemplo, 99mTc, 67'68Ga, 6o,6i,62,64,67Qjz ιιΐΐηζ ιθ^Ηο, 186<188Re, 90Y, 177Lu, 223Ra, 225Ac e 89Zr, 117mSn, 153Sm, 89Sr, 59Fe, 212Bi, 211At, 45Ti, ou uma combinação dos mesmos. Em outros exemplos de realização, o metal não radioativo pode ser, por
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9/25 exemplo, um íon tecnécio (Tc), um ion estanoso (Sn), um íon cobre (Cu), um íon índio (In), um íon tálio (TI), um íon gálio (Ga), um íon arsênico (As), um íon rênio (Re), um íon hólmio (Ho), um íon ítrio (Y), um íon samário (Sm), um íon selênio (Se), um íon estrôncio (Sr), um íon gadolínio (Gd), um íon bismuto (Bi), um íon ferro (Fe), um íon manganês (Mn), um íon lutécio (Lu), um íon cobalto (Co), um íon platina (Pt), um íon cálcio (Ca), um íon ródio (Rh), um íon európio (Eu) e um íon térbio (Tb), ou combinações destes. No entanto, a invenção não está limitada a estes. Em um exemplo de realização específico da invenção, a composição pode ser um análogo de 99mTc-ciclam-tarnoxifeno. Em outro exemplo de realização específico da invenção, a composição pode ser um análogo de 99mTc-ciclen-tarnoxifeno.
[0035]Deve ser mencionado que a composição da presente invenção pode ser usada para identificar as vias ER+ através de CBRs de superfície celular. O ligante de ER+ radiomarcado não só é capaz de quantificar a captação tecidual ER+ para o estadiamento e re-estadiamento do câncer, mas também é capaz de selecionar os pacientes para a resposta ótima à terapia, bem como descontinuar o tratamento quando a resistência ocorre. Em outras palavras, devido à estrutura da composição, a composição pode aumentar o fármaco no bolso de ligação do ER por meio de uma estratégia de transporte ativa, superando assim a resistência ao fármaco.
[0036]A presente invenção provê ainda um método para sintetizar a composição. As etapas da síntese estão descritas em detalhe abaixo, mas a invenção não está limitada às mesmas.
[0037]Em alguns exemplos de realização, o ligante de receptor é conjugado a um anel tetracíclico com um primeiro epóxido, por exemplo. Em outras palavras, o epóxido está ligado a uma cadeia alifática do ligante de receptor. Em alguns exemplos de realização, o ligante de receptor pode ser um agonista de estrogênio, um antagonista de estrogênio ou um inibidor de aromatase incluindo derivados n-esteroides de domifeno, tamoxifeno, raloxifeno, torimifeno e aminoglutetimida, por exemplo. Em um exemplo de realização específica da invenção, o antiestrogênio é tamoxifeno, mas a invenção não se limita ao mesmo. Especificamente, um epóxido dorado (espaçador) é reagido com tamoxifeno hidroxilado alifático em um solvente orgânico, produzindo assim o epóxido-tamoxifeno.
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Neste caso, o ligante de receptor é o tamoxifeno, um modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM), que pode produzir cross-talk entre os receptores de estrogênio e os sistemas das vias dos receptores canabinoides, mas a invenção não se limita aos mesmos. Em seguida, o epóxido-tamoxifeno reage com um quelante tetra-azacíclico protegido incluindo agentes de acoplamento. Assim, um grupo hidroxi é posicionado no conjugado quelante-tamoxifeno no produto acabado. Em alguns exemplos de realização, os quelantes tetra-azacídicos podem ser, por exemplo, um ciciam ou ciclen. No entanto, a invenção não está limitada a estes. Deve-se notar que o grupo hidroxila está localizado na cadeia alifática dos ligantes de receptor. Para ser claramente entendido, o Esquema 1 mostra diagrama esquemático que ilustra o ligante de receptor (R) conjugado com o ciciam ciclen conforme mostrado abaixo:
ESQUEMA 1: O LIGANTE DE RECEPTOR (R) É CONJUGADO AO CICLAM OU CICLEN um ou ‘OH
0x^-0
NaOH.TRARr água/tolueno
Tolueno .NH HN ou
NH HN
Tolueno
Ό γ'Ν HN
Oh[ ] R: ligante de receptor 'NH HN em [0038]Em alguns exemplos de realização, um método de mistura pode ser realizado um solvente orgânico, tal como dimetilformamida, dimetilssulfóxido, dioxano, metanol, etanol, hexano, cloreto de metileno, acetonitrila, tetra-hidrofurano ou uma mistura dos mesmos. Em outros exemplos de realização, o método de mistura pode ser realizado em um solvente aquoso. Em alguns exemplos de realização, um, dois ou três dos grupos de nitrogênio do quelante podem ser protegidos, por exemplo, por um grupo te/r-butila ou benzila, ou desprotegidos.
[0039]Em alguns exemplos de realização, o método da presente invenção pode incluir
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11/25 ainda pelo menos uma etapa de purificação. Qualquer composto da presente invenção pode ser purificado por qualquer método conhecido pelos especialistas na técnica. Os especialistas na técnica estão familiarizados com tais métodos e quando esses métodos podem ser utilizados. Por exemplo, em uma síntese de múltiplas etapas que tem como objetivo chegar a um determinado composto, uma etapa de purificação pode ser realizada após cada etapa sintética, após algumas etapas, em vários pontos durante a síntese, e/ou no final do processo. Em alguns exemplos de realização, uma ou mais etapas de purificação incluem o uso de técnicas selecionadas a partir do grupo que consiste em cromatografia em coluna de sílica gel, HPLC (cromatografia líquida de alta eficiência) e LC (cromatografia líquida). Em determinados exemplos de realização, os métodos de purificação excluem especificamente a cromatografia de exclusão por tamanho e/ou diálise. Deve-se notar que o método de síntese da composição em solventes orgânicos e a utilização de grupos protetores tipicamente oferecem melhorias na purificação dos compostos. A instalação de grupos protetores permite que vários grupos funcionais de intermediários durante a síntese sejam protegidos, facilitando a purificação desses intermediários. Diversos meios de purificação que utilizam solventes orgânicos permitem a separação e isolamento de compostos desejados, tais como agentes de imagiologia, com muito poucas impurezas. Assim, é receptivo desenvolver técnicas sintéticas orgânicas para permitir que conjugados sítio-específicos de pureza mais elevada sejam obtidos de uma forma mais eficiente.
[0040]Em um exemplo de realização específico da invenção, o tamoxifeno hidroxilado é conjugado com ciciam e ciden em um grupo de nitrogênio utilizando a via sintética mostrada no Esquema 2 e Esquema 3 abaixo. Beste caso, o grupo hidroxi é incorporado no produto acabado. O quelante protegido é utilizado para reagir um tamoxifeno epoxilado para formar um conjugado quelante-tamoxifeno. A plataforma tecnológica explora antagonistas e agonistas conjugados e observa seus efeitos em várias formas de doenças. Em outras palavras, a plataforma tecnológica personalizada pode ser projetada com base na composição genética individual de receptores canabinoides e receptores de estrogênio associados à doença de cada paciente. Em outros aspectos, estes métodos de síntese podem obviar a necessidade de adicionar grupos protetores aos análogos de tamoxifeno e
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12/25 aumentar a eficiência do processo e purificação do produto final. ESQUEMA 2: MÉTODO DE SÍNTESE DA COMPOSIÇÃO SC-05-K-1
ESQUEMA 3: MÉTODO DE SÍNTESE DA COMPOSIÇÃO SC-05-L-1
[0041]Além disso, em alguns exemplos de realização, são fornecidas formulações farmacêuticas ou kits, incluindo a composição descrita acima. Em outros aspectos, a composição pode ser preparada na formulação farmacêutica ou no kit utilizando os procedimentos químicos conhecidos pelos técnicos hábeis no assunto. Em alguns exemplos de realização, a formulação farmacêutica ou o kit pode incluir ainda
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13/25 antioxidantes, agentes estabilizantes, conservantes ou sais, por exemplo. Em alguns exemplos de realização, a formulação farmacêutica ou o kit pode incluir, por exemplo, ácido ascórbico, manitol, cloreto de estanho (II) e conjugado quelante-tamoxifeno. Em alguns aspectos, a formulação farmacêutica ou o kit pode ser, por exemplo, uma solução aquosa ou uma solução que foi congelada e/ou liofilizada. Aqui, o kit também é chamado de kit frio no campo da imagem molecular.
[0042]Além disso, a presente invenção proporciona com precisão um método de imagiologia no local de uma doença em um determinado sujeito para realizar uma avaliação pré/pós-tratamento e para poder monitorar esse sujeito durante o tempo em que esse sujeito está sendo tratado ou está em tratamento com antiestrogênio. Em alguns aspectos, o método inclui a detecção de um sinal gerado pelos conjugados de quelante marcado com radionuclídeo no local da doença de sujeitos individuais, em que um local de doença, se presente, gera um sinal que é mais intenso do que circundando o tecido. Em alguns aspectos, o íon metálico pode ser um radionuclídeo e qualquer radionuclídeo conhecido pelos técnicos hábeis no assunto. Em alguns exemplos de realização, os radiOnUClídeOS incluem 99mTC, 67'68Ga, 60,61,62,64,67(^ llljn, 166|_|O, 186,188βθ, 90γ, 177|_u, 223Ra, 225Ac e 89Zr, 117mSn, 153Sm, 89Sr, 59Fe, 212Bi, 211At e 45Ti, por exemplo, mas a invenção não está limitada aos mesmos. Em outros aspectos, o íon metálico pode ser um metal não radioativo. Em alguns exemplos de realização, o local a ser submetido ao exame imagiológico pode ser um tumor ou tecido ER-enriquecido, como ovários e tecido uterino. Em alguns exemplos de realização, o método pode ser definido como um método de imagiologia para o câncer, artrite reumatoide, osteoporose, aterosderose ou tecido endometrial, incluindo a administração da composição descrita acima. Em um exemplo de realização específico, o método pode ser definido como um método de imagiologia de um local dentro de um sujeito, incluindo a detecção de um sinal do conjugado quelante-ligante de receptor marcado com o íon metálico que está localizado no local, mas a invenção não se limita a tal método. Em alguns exemplos de realização, o sinal pode ser detectado utilizando uma técnica selecionada a partir do grupo que consiste em PET, PET/CT, SPECT, SPECT/CT, PET/RM, SPECT/MRI e uma técnica de imagiologia óptica híbrida com dispositivo de imagiologia nuclear, por exemplo. Em outros exemplos de
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14/25 realização, uma imagem pode ser, por exemplo, uma imagem gama, uma imagem PET, uma imagem PET/CT, uma imagem SPECT, uma imagem SPECT/CT, uma imagem PET/MRI, uma imagem SPECT/MRI ou uma imagem híbrida. Deve ser observado que a composição descrita acima pode ser feita como um kit para imagiologia e uma dose imagiológica é definida como o kit. Além disso, o método pode ser adicionalmente definido como um método de tratar um sujeito com câncer ou endometriose. Em aspectos específicos, o câncer é, por exemplo, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer de ovário, câncer de útero, câncer de colo do útero ou câncer de endométrio, mas a invenção não está limitada aos mesmos. Em alguns exemplos de realização, o método pode ser definido como um método de tratamento, por exemplo, do câncer, artrite reumatoide, osteoporose, aterosderose ou tecido endometrial, incluindo a administração da composição descrita acima. Em outras palavras, é fornecido um método de imagiologia de um local, diagnosticando uma doença ou tratando uma doença dentro de um sujeito, incluindo a administração de um conjugado quelante-ligante de receptor marcado com íon metálico ao sujeito, em que o local é submetido ao exame de imagem e a doença é diagnosticada ou tratada.
[0043]Por outro lado, deve-se observar que a composição da invenção pode ser aplicada a imagiologia molecular e a terapia. Por exemplo, a composição da invenção pode ser utilizada como um agente de imagiologia nuclear molecular. Especificamente, o agente de imagiologia nuclear molecular permite a caracterização abrangente da intervenção terapêutica e pode ser usado na seleção de pacientes, estudos de farmacocinética, dosagem e de validação de conceito. O esforço em abordagens de terapia celular guiada por imagem de receptor em paralelo com o desenvolvimento de instrumentação seria mais abrangente na avaliação do resultado de resposta do paciente ao tratamento. De modo mais específico, o agente de imagiologia molecular que utiliza quelação proporciona vantagens na reprodutibilidade de lote para lote do rendimento radioquímico, pureza, custo de produção e disponibilidade do agente na prática clínica de rotina.
[0044]Adicionalmente, a plataforma tecnológica da invenção integra um íon metálico, quelante e ligante de receptor. O ligante de receptor pode ser utilizado como agente de homing, que desempenha um papel duplo no cross talking entre os receptores da
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15/25 superfície celular e os receptores citosólicos intracelulares, aumentando assim a absorção celular do agente de homing. Por exemplo, o receptor CB1/CB2 e as vias ER estão sobrepostos em vários tipos de cânceres. O tamoxifeno é conhecido por fornecer um cross-ta/k entre ER e CBRs. Assim, seria ideal desenvolver um agente imagiológico baseado no tamoxifeno para medir a atividade dos sistemas ER através dos receptores CB1/CB2. Tal imagiologia baseada em tamoxifeno ajudaria a monitorar a resposta ao tratamento direcionado por receptor CB1/CB2 e ER, bem como predizer a seleção de pacientes para uma resposta ótima ao tratamento. Neste caso, um grupo hidroxila foi incorporado nos espaçadores alifáticos em conjugados quelante-tamoxifeno para permitir a fosforilação durante o diagnóstico por imagem com ferramentas inovadoras para entender as mudanças dinâmicas nos receptores celulares ativados por vias que levam a degeneração tecidual, distúrbios inflamatórios e proliferativos e melhorar o diagnóstico, a terapia e o prognóstico do paciente. No entanto, a invenção não está limitada a estes.
[0045]Para provar que as composições da presente invenção são adequadas para imagiologia e são utilizadas para terapia do câncer, as composições da presente invenção são sintetizadas e testadas usando o método descrito nos exemplos a seguir.
EXEMPLO 1
SÍNTESE DO COMPOSTO SC-05-K-1 [0046]Neste exemplo, foram sintetizados 4 compostos específicos (Compostos 1 a 4) e o composto SC-05-K-1 da presente invenção.
A. SÍNTESE DO COMPOSTO 1 [0047]Adicionou-se a solução de NaOH 2N (10 mL) a uma solução de citrato de clomifeno (1 g, 1,69 mmol) e acetato de etila (EA, 10 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada vigorosamente durante 30 min e extraída com EA por três vezes (10 mL, 8 mL, 6 mL). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para render clomifeno de base livre (Composto 1, 685,7 mg, 1,68 mmol, 99%) como um óleo incolor.
B. SÍNTESE DO COMPOSTO 2 [0048]Adicionou-se terc-butil-lítio (50 mL, 96 mmol, 1,9 M em pentano) gota a gota a uma solução do Composto 1 (1,95 g, 4,8 mmol) em tetra-hidrofurano (THF, 50 mL) a -40°C. Adicionou-se óxido de trimetileno (6,26 mL, 96 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada
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16/25 a -40°C durante 30 min. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada continuamente em temperatura ambiente durante 18 hr. Adicionou-se água à reação cuidadosamente e a reação foi extraída com EA por três vezes (50 mL, 30 mL, 20 mL). A camada de EA foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o solvente EA foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (EA/hexano/TEA, 1/3/0,1) para formar (Z)-5-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenil)-4,5-difenilpent-4-en-l-ol (Composto 2, 671,5 mg, 1,6 mmol, 36%) como um sólido branco.
C. SÍNTESE DO COMPOSTO 3 [0049]Em uma suspensão do Composto 2 (503,3 mg, 1,17 mmol) em solução de NaOH a 35% (12 mL), adicionou-se brometo de tetrabutiIamônio (TBABr, 113,3 mg, 0,35 mmol). A mistura da reação foi agitada vigorosa mente. Epicloridrina (758,7 mg, 8,2 mmol) e algumas gotas de tolueno foram então adicionadas à reação. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 hr. Adicionou-se EA (20 mL) à reação e a reação foi extraída por três vezes (15 mL, 10 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (EA/hexano/TEA, 1/3/0,1) para formar (Z)-N,N-dietil-2-(4-(5-(oxiran-2-ilmetoxi)-l,2-difenilpent-l-en-l-il)fenoxi)etan-l-amina (Composto 3, 432,1 mg, 0,89 mmol, 76%) sob a forma de um óleo amarelo.
D. SÍNTESE DO COMPOSTO 4 [0050]Uma mistura de 1,4,7,10-tetra-azaciclododecano (ciden, 642,9 mg, 3,73 mmol) e Composto 3 em tolueno (4 mL) foi aquecida a 100°C até todo o ciclen se dissolver. A mistura de reação foi agitada a 100°C durante 16 horas. A reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e mantida em refrigerador durante 3 hr. O precipitado de excesso de ciclen foi então removido por filtração e lavado com tolueno frio. Os filtrados de tolueno foram combinados e concentrados. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (DCM/MeOH/NI-kOH, 1/1/0,1) para render (Z)-l-(l,4,7,10-tetra-azacyclododecan-l-il)-3-((5-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenil)-4,5-difenilp ent-4-en-l-il)oxi)propan-2-ol (Composto 4, 330 mg, 0,50 mmol, 67%) como um óleo
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17/25 amarelo.
E. SÍNTESE DO COMPOSTO SC-05-K-1 [0051]Uma solução de HCI IN foi adicionada a uma mistura de 4 (330 mg, 0,50 mmol) e água foi adicionada por gotejamento (1 mL) até atingir um valor de pH de 5-7. A mistura foi então purificada por cromatografia em coluna de fase reversa para dar origem ao composto SC-05-K-1 puro (175 mg) como um sólido branco.
CARACTERIZAÇÃO DOS COMPOSTOS 1-3 E COMPOSTO SC-05-K-1 [0052]0s dados de RMN foram coletados a partir do espectrômetro de Varían Inova NMR de 500 MHz (Paio Alto, CA) equipado com sonda PFG tripla ^-^C-^N, sonda PFG de 5 mm 1H-19C-15N-31P selecionável e sonda de 4 mm ^-^C Nano. A espectrometria de massa foi obtida da Bruker Solarix (Alemanha). Os dados da HPLC foram coletados a partir do Módulo de Separação Waters 2695 (Milford, MA) equipado com coluna PC HILIC (5 pm, 2,0 mm I.D. x 150 mm).
[0053]A FIG. IA: mostra o espectro de RMN-1H do Composto 1 sintetizado no Exemplo 1 da invenção. A FIG. 1B: mostra o espectro de RMN-1H do Composto 2 sintetizado no Exemplo 1 da invenção. A FIG. 1C: mostra o espectro de RMN-1H do Composto 3 sintetizado no Exemplo 1 da invenção. As estruturas dos compostos 1-3 foram confirmadas por RMN-1H, e os resultados da análise são apresentados nas FIG. IA a FIG. 1C, respectivamente.
[0054]A FIG. 1D: mostra o espectro de RMN-1H do Composto SC-05-K-1 sintetizado no Exemplo 1 da invenção. A FIG. 1E: mostra o espectro de RMN^C do Composto SC-05-K-1 sintetizado no Exemplo 1 da invenção. A FIG. 1F: mostra o espectro de RMN-1H COSY, XH do Composto SC-05-K-1 sintetizado no Exemplo 1 da invenção. A FIG. 1G: mostra o espectro de RMN-1H, -13C HSQC, do Composto SC-05-K-1 sintetizado no Exemplo 1 da invenção. A FIG. 1H: mostra o espectro de RMN-1H, -13C HMBC, do Composto SC-05-K-1 sintetizado no Exemplo 1 da invenção. A FIG. II: mostra o espectro de LC-MS do Composto SC-05-K-1 sintetizado no Exemplo 1 da invenção. A FIG. 1J: mostra o espectro de HPLC do Composto SC-05-K-1 sintetizado no Exemplo 1 da invenção. A estrutura do composto SC-05-K-1 foi confirmada por RMN^H, RMN-13C, RMN-H XH COSY, RMN-H 13C HSQC e RMN^H, 13C HMBC e os resultados da análise são apresentados na FIG. ID a FIG.
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1H, respectivamente. Além disso, o Composto SC-05-K-1 foi analisado utilizando espectrometria de massa e os resultados são apresentados na FIG. II e FIG. 1J. Conforme mostrado na FIG. 1J, a análise por HPLC do Composto SC-05-K-1 (pH 5-7) utilizando coluna HILIC mostra o tempo de retenção em torno de 6,5 min.
EXEMPLO 2
SÍNTESE DA COMPOSIÇÃO 9<WC-SC-05-K-l [0055]Pertecnetato de sódio (Na 99m TcO 4) foi obtido a partir do gerador 99Mo/99mTc pela Covidien (Houston, TX). A radiossínstese da Composição 99mTc-SC-05-K-l foi alcançada pela adição de 99mTc-pertecnetato (40-50 mCi) no resíduo liofilizado do composto SC-05-K-1 (5 mg) e cloreto de estanho(II) (SnCb, 100 pg). A complexação do Composto SC-05-K-1 com 99mTc foi realizada em pH 6,5.
CARACTERIZAÇÃO DA COMPOSIÇÃO 9<WC-SC-05-K-l [0056]A pureza radioquica foi determinada por TLC (Waterman No.l, Aldrich-Sigma, St. Louis, MO) eluída com acetona e solução salina. A cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), equipada com detector de NaI e detector UV (235 nm), foi realizada em uma coluna PC HILIC (2,0 mm I.D. x 150 mm, Agilent, Santa Clara, CA) eluída com acetonitrila/água (1:1 V/V) a uma velocidade de fluxo de 0,5 mL/min.
[0057]As FIG. IK e FIG. 1L mostram a pureza radioquímica da Composição 99mTc-SC-05-K-l sintetizada no Exemplo 2 da invenção em dois sistemas diferentes. Especificamente, a FIG. 1K mostra a pureza radioquímica da Composição 99mTc-SC-05-K-l em um sistema de acetona e a FIG. 1L mostra a pureza radioquímica da Composição 99mTc-SC-05-K-l em um sistema salino. Conforme mostrado nas Figuras IK e 1L, a pureza radioquímica da Composição 99mTc-SC-05-K-l (permanecida na origem) foi superior a 95% com valor Rf de 0,1 em até 6 h, em que Na99mTcO4 livre migrou para a frente do solvente. [0058]A FIG. 1M: mostra a eficiência de marcação da Composição 99mTc-SC-05-K-l sintetizada no Exemplo 2 da invenção. Especifica mente, a composição SC-05-K-1 (5 mg em 100 μΙ de solução salina) foi adicionada a 100 pg de cloreto de estanho(II) (em 100 pL de H2O), seguido por 200 pg de TcOr (~ 5 mCi). Conforme mostrado na FIG. 1M, a análise por HPLC da Composição 99mTc-SC-05-K-l mostra 0 tempo de retenção em torno de 6,5 min.
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EXEMPLO 3
SÍNTESE DO COMPOSTO SC-05-L-1 [0059]Neste exemplo, foram sintetizados 5 compostos específicos (Compostos 1-3, 5 e 6) e o composto SC-05-L-1 da presente invenção. A síntese dos Compostos 1-3 é semelhante ao dos Compostos 1-3 descritos acima, e não são repetidos aqui.
F. Síntese do Composto 5 [0060]Em um balão de fundo redondo, o Composto 3 (500 mg, 1,0295 mmol), e 1,4,8,11tetra-azaciclotetradecano (ciciam, 1040 mg, 5,140 mmol) foram dissolvido em tolueno (5 mL). A solução da reação foi aquecida a 100°C e submetida ao refluxo durante a noite. A mistura da reação foi então arrefecida a -20°C. O precipitado foi removido por filtração e o filtrado foi coletado, seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e o solvente foi concentrado sob vácuo para proporcionar o produto bruto (Z)-l-(l,4,8,ll-tetra-azaciclotetradecan-l-il)-3-((5-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenil)-4,5-difeni lpent-4-en-l-il)oxi)propan-2-ol (Composto 5). O composto 5 foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
G. Síntese do Composto 6 [0061]Em uma suspensão do Composto 5 (600 mg, 0,8746 mmol) em acetonitrila (10 mL), adicionou-se gota a gota, em temperatura ambiente, dicarbonato de di-terc-butila (1,53 g, 7,0103 mmol). A suspensão da reação foi agitada durante a noite e gradualmente tornou-se homogênea. Quando a reação foi concluída, a solução foi concentrada sob vácuo e depois purificada por cromatografia em coluna com eluente hexano/acetato de etila/trietilamina = 4/1/0,1 para formar (Z)-ll-(3-((5-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenil)-4,5-difenilpent-4-en-l-il)oxi)-2-hidroxipropil)-l, 4,8,ll-tetra-azaciclotetradecano-l,4,8-tricarboxilato de tri-terc-butila (Composto 6) como um óleo pegajoso amarelo (duas etapas rendem 70%).
H. Síntese do Composto SC-05-L-1 [0062]Em um balão de fundo redondo com composto 5 (800 mg, 0,8111 mmol), foi adicionado trietilsilano (1,3 mL, 8,139 mmol), seguido por HCI (10 mL) em metanol (10 mL). A solução da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e monitorada por TLC. Medida que a reação foi concluída, a solução foi concentrada sob
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20/25 vácuo, purificada por cromatografia em coluna de fase reversa com eluente de água para metanol para proporcionar o produto como um sólido amarelo claro de Sal cloridrato de (Z)-l-(l,4,8,ll-tetra-azaciclotetradecan-l-il)-3-((5-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenil)-4,5-difeni lpent-4-en-l-il)oxi)propan-2-ol (Composto SC-05- L-l, 637 mg).
CARACTERIZAÇÃO DOS COMPOSTOS 5 E 6 E COMPOSTO SC-05-L-1 [0063]0s dados de RMN foram coletados a partir do espectrômetro de Varian Inova NMR de 500 MHz (Paio Alto, CA) equipado com sonda PFG tripla ^-^C-^N, sonda PFG de 5 mm 1H-19C-15N-31P selecionável e sonda de 4 mm ^-^C Nano. A espectrometria de massa foi obtida da Bruker Solarix (Alemanha). Os dados da HPLC foram coletados a partir do Módulo de Separação Waters 2695 (Milford, MA) equipado com coluna PC HILIC (5 pm, 2,0 mm I.D. x 150 mm).
[0064]A FIG. 2A: mostra o espectro de RMN-1H do Composto 5 sintetizado no Exemplo 3 da invenção. A FIG. 2B: mostra o espectro de RMN-1H do Composto 6 sintetizado no Exemplo 3 da invenção. A estrutura dos compostos 5 e 6 foi confirmada por RMN-1H, e os resultados da análise são apresentados nas FIG. 2A e 2B, respectivamente.
[0065]A FIG. 2C: mostra o espectro de RMN-1H do Composto SC-05-L-1 sintetizado no Exemplo 3 da invenção. A FIG. 2D: mostra o espectro de RMN^C do Composto SC-05-L-1 sintetizado no Exemplo 3 da invenção. A FIG. 2E mostra o espectro de RMN-1H COSY, do Composto SC-05-L-1 sintetizado no Exemplo 3 da invenção. A FIG. 2F mostra o espectro de RMN^H, -13C HSQC, do Composto SC-05-L-1 sintetizado no Exemplo 3 da invenção. A FIG. 2G mostra o espectro de RMN^H, -13C HMBC, do Composto SC-05-L-1 sintetizado no Exemplo 3 da invenção. A FIG. 2H mostra o espectro de LC-MS do Composto SC-05-L-1 sintetizado no Exemplo 3 da invenção. A FIG. 2J mostra o espectro de HPLC do Composto SC-05-L-1 sintetizado no Exemplo 3 da invenção. A estrutura do composto SC-05-L-1 foi confirmada por RMN^H, RMN-13C, RMN^H, COSY, RMN^H, 13C HSQC e RMN^H, 13C HMBC e os resultados da análise são apresentados nas FIGs. 2C a 2G. Além disso, o Composto SC-05-L-1 foi analisado utilizando espectrometria de massa e os resultados são apresentados nas FIGs. 2H e 21. Conforme mostrado na FIG. 21, a análise por HPLC do Composto SC-05-L-1 mostra o tempo de retenção em torno de 6,3 min.
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EXEMPLO 4
SÍNTESE DA COMPOSIÇÃO 9<WC-SC-05-L-l [0066]Pertecnetato de sódio (Na 99m TcO 4) foi obtido a partir do gerador Mo/99mTc pela Covidien (Houston, TX). A radiossínstese da Composição 99mTc-SC-05-L-l foi alcançada pela adição de 99mTc-pertecnetato (40-50 mCi) no resíduo liofilizado do composto SC-05-L-1 (5 mg) e cloreto de estanho(II) (SnCb, 100 pg). A complexação do Composto SC-05-L-1 com 99mTc foi realizada em pH 6,5.
CARACTERIZAÇÃO DA COMPOSIÇÃO 99htTC-SC-05-L-l [0067]A pureza radioquica foi determinada por TLC (Waterman No.l, Aldrich-Sigma, St. Louis, MO) eluída com acetona e solução salina. A cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), equipada com detector de NaI e detector UV (280 nm), foi realizada em uma coluna PC HILIC (2,0 mm I.D. x 150 mm, Agilent, Santa Clara, CA) eluída com acetonitrila/água (1:1 V/V) a uma velocidade de fluxo de 0,5 mL/min. A composição 99mTc-SC-05-L-l foi repousada por 24 horas para ensaios de estabilidade de vida útil prolongada.
[0068]As FIG. 2L e FIG. 2M mostram pureza radioquímica da Composição 99mTc-SC-05-L-l sintetizada no Exemplo 4 da invenção em dois sistemas diferentes. Especifica mente, a FIG. 2J mostra a pureza radioquímica da Composição 99mTc-SC-05-L-l em um sistema de acetona e a FIG. 2K mostra a pureza radioquímica da Composição 99mTc-SC-05-L-l em um sistema salino. Conforme mostrado nas FIGs. 2J e 2K, a pureza radioquímica da Composição 99mTc-SC-05-L-l foi superior a 95% com o valor Rf de 0,1.
[0069]As FIGs. 2L e 2M mostram a eficiência de marcação da Composição 99mTc-SC-05-L-l sintetizada no Exemplo 4 da invenção em dois sistemas diferentes. Especificamente, a composição SC-05-L-1 (5 mg em 100 pL de solução salina) foi adicionada a 100 pg de cloreto de estanho(II) (em 100 pL de H2O), seguido por 200 pg de 99ΓηΤοθ4' (~ 5 mCi). Como mostrado na FIG. 2L (canal de 280 nm) e FIG. 2M (canal radiostar), a análise por HPLC da Composição 99mTc-SC-05-L-l mostra 0 tempo de retenção em torno de 7 min.
[0070]As FIGs. 2N e 20 mostram a estabilidade in vitro da Composição 99mTc-SC-05-L-l sintetizada no Exemplo 4 da invenção em dois sistemas diferentes. Especifica mente, a
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22/25 estabilidade in vitro da Composição 99mTc-SC-05-L-l foi medida após incubação em temperatura ambiente durante 24 horas. Tal como mostrado na FIG. 2N (canal de 280 nm) e FIG. 20 (canal radiostar), a Composição 99mTc-SC-05-L-l foi estável em pH 6,5 após 24 horas.
EXEMPLO 5
ESTUDOS IN VITRO DE ABSORÇÃO CELULAR
EXPERIMENTO 1 [0071]0 Composto SC-05-K-1 e o Composto SC-05-L-1 (5 mg cada) foram dissolvidos em 0,3 mL de água pH 5-6. Foi adicionado SnCb (0,1 mg em 0,1 ml) (preparado a partir de 10 mg de estanho (II) em 10 mL de água) e, em seguida, adicionou-se 99mTcO4 (5 mCi em 0,1 mL). O volume total foi diluído com água perfazendo 1 mL. A captação celular para cada poço foi de 5 mg/5 mCi/Ι mL (0,1 mg/0,1 mCi/20 pL/poço). Cada poço continha 10 pg de molécula. Linhagens multicelulares foram utilizadas para ensaios de captação celular. Uma placa de 96 poços foi utilizada para estudos da captação de células MCF-7 ER(+). Cada poço continha 200.000 células MCF-7 em 150 pL de meio RPMI isento de soro. A composição 99mTc-SC-05-K-l e a Composição 99mTc-SC-05-L-l foram adicionadas a cada poço contendo as células no meio de cultura em diferentes intervalos (1-4 h). Para determinar se a captação celular foi via processo mediado por ER, Estradiol (10-100 vezes) foi adicionado às células MCF-7. A captação celular foi expressa como percentagem da dose total.
[0072]As FIGs. 3A e 3B mostram os estudos de captação e bloqueio de células MCF-7 da com a Composição 99mTc-SC-05-K-l e Composição 99mTc-SC-05-L-l sintetizadas no Exemplo 2 e Exemplo 4 da invenção. Conforme mostrado na FIG. 3A e FIG. 3B, tanto a Composição 99mTc-SC-05-K-l quanto a Composição 99mTc-SC-05-L-l apresentaram boa captação celular. Particularmente, a absorção celular foi diminuída (30-40%) após a adição de estradiol na Composição 99mTc-SC-05-L-l, conforme mostrado na FIG. 3A.
EXPERIMENTO 2 [0073]Uma placa de 6 poços foi utilizada para estudos da captação celular por células OVCAR3 ER (+) e TOV-112D ER (-). Cada poço continha 100.000 células em 150 pL de meio RPMI isento de soro. A composição 99mTc-SC-05-K-l e a Composição 99mTc-SC-05-L-l
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23/25 foram adicionadas a cada poço contendo as células no meio de cultura em diferentes intervalos (0-2 h). Para determinar se a incorporação da Composição 99mTc-SC-05-L-l pelas células OVCAR3 foi através de um processo mediado por ER, um estudo de bloqueio foi realizado. Para o estudo de bloqueio, a quantidade de estrona utilizada foi de 1 pg/poço, que foi de 1% da dose da Composição 99mTC-SC-05-L-l (0,1 mg/0,1 mCi/20 pL/poço). O poço contendo células no meio de cultura foi incubado durante intervalos diferentes (0-2 horas). Subsequentemente, as células são lavadas com salina tamponada com fosfato (PBS) gelada por duas vezes e tripsinizadas com 0,5 mL de solução de tripsina para separar as células tumorais. O ensaio de concepção de proteínas foi utilizado para determinar as proteínas em cada poço. As células foram lisadas no tampão de lise contendo inibidores de proteinase (Roche Diagnostic, Mannheim, Alemanha). A concentração de proteína no lisado celular foi quantificada utilizando o Método de Bradford, conforme descrito pelo fabricante (Bio-RAD, Hercules, CA, EUA). O corante de Bradford foi diluído em água destilada (1:4) e filtrado através de papel de filtro (número 1, Whatman no. 1, Advantec Co. Ltd., Tóquio). A albumina de soro bovino na concentração de 1000 pg/ml, 500 pg/ml, 250 pg/ml, 125 pg/ml, 62,5 pg/ml, 31,25 pg/ml foi usada para construir uma curva padrão. As amostras de proteínas foram diluídas em tampão de lise a 1: 9. As amostras de proteína diluídas ou padrão foram misturados com o corante de Bradford em placas de 96 poços, em seguida, a absorbância a 595 nm foi registrada. A concentração de radioatividade nas células e meio de cultura foi medida com um contador gama (Packard, CT) e expressa como cpm/g de células e cpm/g de meio. A razão de concentração de radioatividade meio de cultura/massa de proteína foi calculada e representada graficamente ao longo do tempo.
[0074]As FIGs. 4A e 4B mostram os estudos de captação celular em células OVCAR3 e TOV-112D com a Composição 99mTc-SC-05-K-l e Composição 99mTc-SC-05-L-l sintetizadas no Exemplo 2 e Exemplo 4 da invenção. Conforme mostrado na FIG. 4A e FIG. 4B, os estudos de captação com a Composição 99mTc-SC-05-L-l e Composição 99mTc-SC-05-K-l indicaram que a Composição 99mTc-SC-05-L-l teve maior captação nas Células OVCAR3 ER(+) do que nas células TOV-112D ER(-). Além disso, a Composição 99mTc-SC-05-L-l apresentou maiores razões célula/meio do que a Composição 99mTc-SC-05-K-l.
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24/25 [0075]A FIG. 5 mostra os estudos de captação e bloqueio de células OVCAR3 e TOV-112D com a Composição 99mTc-SC-05-L-l sintetizada no Exemplo 4 da invenção. Como mostrado na FIG. 5, a captação de células OVCAR3 da Composição 99mTc-SC-05-L-l foi bloqueada 80% por estrona indicando que ocorreu um processo mediado por ER.
EXEMPLO 6
ESTUDOS ANTICÂNCER IN VITRO
EXPERIMENTO 3 [0076]0 efeito da Composição SC-05-L-1 e Composição SC-05-K-1 contra células de linfoma foi avaliado utilizando ensaios de viabilidade celular em linhagem de células do manto representativas e linhagem de linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) representativas.
[0077]A FIG. 6 mostra o efeito da Composição SC-05-L-1 e Composição SC-05-K-1 contra células de linfoma da invenção. Como mostrado na FIG. 6, essas linhagens de células foram superexpressas com receptores canabinoides.
EXPERIMENTO 4 [0078]As células foram tratadas com concentrações crescentes de Composto SC-05-L-1 e Composto SC-05-K-1. As linhagens de células DLBCL representativas sensíveis ou menos sensíveis ao Composto SC-05-L-1 e Composto SC-05-K-1 foram comparadas.
[0079]As FIGs. 7A e 7B mostram os estudos anticâncer in vitro do Composto SC-05-L-1 sintetizado no Exemplo 3 da invenção. As FIGs. 8A e 8B mostram os estudos anticâncer in vitro do Composto SC-05-K-1 e Composto SC-05-L-1 sintetizados no Exemplo 3 da invenção. Como mostrado na FIG. 7A e 7B, o estudo anticâncer in vitro indicou que o Composto SC-05-L-1 agiu de maneira dose-dependente contra células de linfoma. Como mostrado na FIG. 8A e FIG. 8B, o Composto SC-05-L-1 e o Composto SC-05-K-1 exibiram um modo dose-dependente similar contra células de linfoma. Entretanto, o Composto SC-05-L-1 é menos tóxico do que o Composto SC-05-K-1. Em outras palavras, o quelante ciciam é menos tóxico que o quelante ciclen.
[0080]Em resumo, a presente invenção fornece a composição para o cross taikexfàe os receptores de estrogênio e os receptores de canabinoides. O grupo hidroxi é incorporado no produto acabado. Na composição da presente invenção, o quelante protegido é
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25/25 utilizado para fazer o ligante de receptor expoxilado reagir para formar o conjugado quelante-ligante de receptor. A plataforma tecnológica pode explorar antagonistas e agonistas conjugados e ver seus efeitos em várias formas de doenças. Além disso, a composição pode ser adicionalmente preparada em formulações farmacêuticas e kits usando os procedimentos químicos conhecidos pelos especialistas na técnica. Além disso, também é fornecido um método de sintetizar a composição, e o método de síntese pode obviar a necessidade de adicionar grupos protetores ao ligante de receptor e aumentar a eficiência do processo e purificar o produto final. Além disso, a composição da presente invenção pode ser utilizada para imagiologia ou tratamento de doenças associadas a CBRs e ERs.
[0081]Será evidente para os especialistas no assunto que diversas modificações e variações podem ser feitas aos exemplos de realização divulgados sem nos afastarmos do escopo ou espírito da divulgação. Em vista do exposto, pretende-se que a divulgação abranja modificações e variações contanto que elas sejam abrangidas pelo escopo das seguintes reivindicações e seus equivalentes.
Claims (18)
- Reivindicações1. Composição para o cross talk entre receptores de estrogênio e receptores de canabinoides, caracterizada por compreender um quelante e um ligante de receptor.
- 2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o quelante ser um anel tetra-azacíclico contendo nitrogênio.
- 3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o anel tetraazacíclico contendo nitrogênio ser um ciclam, ciclen, um ácido ciclam-carboxílico, ou um ácido ciclen-carboxílico.
- 4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o ligante de receptor ser um ligante de estrogênio ou um ligante antiestrogênio.
- 5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o ligante de estrogênio compreender estradiol, estrona, estiol e clomifeno e o ligante antiestrogênio compreender tamoxifeno, torimifeno, raloxifeno e aminoglutetimida não esteroides.
- 6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o ligante de receptor possuir um grupo hidroxi espaçador.
- 7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender adicionalmente um íon metálico.
- 8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por o íon metálico ser um radionuclídeo, um metal não radioativo ou uma combinação destes.
- 9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por o radionuclídeo ser 99mTc, 67'68Ga, 60,61,62,64,67Cu, 111In, 166Ho, 186,188Re, 90Y, 177Lu, 223Ra, 225Ac e 89Zr, 117mSn, 153Sm, 89Sr, 59Fe, 212Bi, 211At, 45Ti, ou uma combinação dos mesmos; e o metal não radioativo ser Tc, Sn, Cu, In, Tl, Ga, As, Re, Ho, Y, Sm, Se, Sr, Gd, Bi, Fe, Mn, Lu, Co, Pt, Ca, Rh, Eu, Tb ou uma combinação dos mesmos.
- 10. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por ser um análogo de 99mTc-ciclam-tamoxifeno ou um análogo de 99mTc-ciclen-tamoxifeno.
- 11. Kit, caracterizado por compreender a composição conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 10.
- 12. Método de síntese da composição caracterizado por ser conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, o qual compreende um ligante de receptor quePetição 870190085865, de 02/09/2019, pág. 30/332/2 está conjugado a um quelante com um epóxido.
- 13. Método de síntese da composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o quelante é um anel tetraazacíclico contendo nirogênio e o ligante de receptor é conjugado ao anel tetraazacíclico com o epóxido.
- 14. Método de síntese da composição, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por o epóxido estar ligado a uma cadeia alifática do ligante de receptor.
- 15. Kit de imagiologia para imagem de câncer, artrite reumatoide, osteoporose, aterosclerose ou tecido endometrial, caracterizado por compreender a composição conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 10.
- 16. Kit de imagiologia para imagem de câncer, artrite reumatoide, osteoporose, aterosclerose ou tecido endometrial, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o exame de imagem ser uma imagem gama, imagem PET, imagem PET/CT, imagem SPECT, imagem SPECT/CT, imagem PET/MRI, imagem SPECT/MRI ou uma imagem híbrida.
- 17. Kit de imagiologia para imagem de câncer, artrite reumatoide, osteoporose, aterosclerose ou tecido endometrial, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por uma dose de imagiologia ser definida como no kit.
- 18. Uso de uma composição, conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por ser empregada na preparação de uma composição para o tratamento de câncer, artrite reumatoide, osteoporose, aterosclerose ou tecido endometrial.
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