TWI757579B - 雌激素受體與大麻受體之間的相互交談用組合物 - Google Patents

雌激素受體與大麻受體之間的相互交談用組合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI757579B
TWI757579B TW108103075A TW108103075A TWI757579B TW I757579 B TWI757579 B TW I757579B TW 108103075 A TW108103075 A TW 108103075A TW 108103075 A TW108103075 A TW 108103075A TW I757579 B TWI757579 B TW I757579B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
composition
compound
imaging
present
synthesized
Prior art date
Application number
TW108103075A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202010515A (zh
Inventor
郭聰田
敬文 楊
張維中
鍾民敬
柯啟祥
Original Assignee
聚天生醫股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 聚天生醫股份有限公司 filed Critical 聚天生醫股份有限公司
Publication of TW202010515A publication Critical patent/TW202010515A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI757579B publication Critical patent/TWI757579B/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0493—Steroids, e.g. cholesterol, testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本發明提供一種包含螯合劑及受體配體的雌激素受體與大麻受體之間的相互交談用組合物。本發明還提供一種合成所述組合物的方法，且所述組合物還可被製備成用於療法或分子成像的藥物配方或套組。

Description

雌激素受體與大麻受體之間的相互交談用組合物
本發明是有關於一種組合物，且特別是有關於一種雌激素受體與大麻受體之間的相互交談用組合物、一種合成所述組合物的方法、一種套組以及一種使用所述組合物的成像方法及治療方法。
目前疾病狀況的評估依賴於電腦斷層掃描（computed tomography，CT）、核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、x射線或超聲波。這些模式提供形態學（大小、形狀）及解剖學資訊。除這些成像模式外，治療終點幾乎完全依賴于通過分子及組織病理學方法對活組織檢查（biopsy）的分析，所述分子及組織病理學方法提供一般異質過程（heterogeneous process）的顯微圖片。然而，這些預後（prognostic）工具無法提供細胞目標資訊，因此對療法有效性的評估並不是最優的。
開發放射性標記的生化化合物來理解分子通路已擴展了核分子成像（nuclear molecular imaging）研究在藥品開發中的使用。正子放射斷層掃描（positron emission tomography，PET）及單光子放射電腦斷層掃描（single photon emission computed tomography，SPECT）使用放射性藥物對靶位點活性（例如，血管生成、新陳代謝、缺氧、細胞凋亡及增殖）進行成像、繪圖及測量。PET及SPECT藥劑也被稱為微劑量給藥（micro-dosing）藥劑，這是因為存在無法檢測的藥理學效應。[18 F]氟化去氧葡萄糖（Fluorodeoxyglucose，FDG）是PET的黃金標準，其與CT及MRI互補且允許檢測未預料到的遠處轉移（distant metastase）。儘管PET FDG在診斷各種腫瘤方面與CT及MRI的發現一致，但FDG也存在缺陷。例如，顯著量（＞ 95%）的FDG集中在線粒體部分中，且這會導致炎症/感染與腫瘤復發之間明顯的假陽性病變。另外，FDG無法提供關於治療反應預測的準確資訊。因此，可開發能提供治療適應症（therapeutic indication）超過FDG的放射性藥物。
本發明提供一種雌激素受體（estrogen receptor，ER）與大麻受體（cannabinoid receptor，CBR）之間的相互交談（cross talk）用組合物以及一種合成所述組合物的新穎方法。所述組合物還可被製備成用於療法或分子成像的藥物配方或套組。
本發明提供一種包含螯合劑（chelator）及受體配體（receptor ligand）的雌激素受體與大麻受體之間的相互交談用組合物。
在本發明的實施例中，螯合劑是含氮四氮雜環（tetraazacyclic ring）。
在本發明的實施例中，所述含氮四氮雜環是環拉胺（cyclam）、大環多胺（cyclen）、環拉胺-羧酸或大環多胺-羧酸。
在本發明的實施例中，所述受體配體是雌激素配體或抗雌激素配體。
在本發明的實施例中，所述雌激素配體包括雌二醇（estradiol）、雌酮（estrone）、雌三醇（estiol）及克羅米芬（clomiphene）。
在本發明的實施例中，所述抗雌激素配體包括非甾體他莫昔芬（non-steroidal tamoxifen）、托麗米芬（torimiphene）、雷洛昔芬（raloxifen）及氨魯米特（aminoglutethimide）。
在本發明的實施例中，所述受體配體具有間隔羥基（spacer hydroxy group）。
在本發明的實施例中，所述組合物還包含金屬離子。
在本發明的實施例中，所述金屬離子是放射性核素、非放射性金屬或其組合。
在本發明的實施例中，所述放射性核素是99m Tc、67,68 Ga、60,61,62,64,67 Cu、111 In、166 Ho、186,188 Re、90 Y、177 Lu、223 Ra、225 Ac、89 Zr、117m Sn、153 Sm、89 Sr、59 Fe、212 Bi、211 At、45 Ti或其組合。
在本發明的實施例中，所述非放射性金屬是鍀離子（Tc）、錫離子（Sn）、銅離子（Cu）、銦離子（In）、鉈離子（Tl）、鎵離子（Ga）、砷離子（As）、錸離子（Re）、鈥離子（Ho）、釔離子（Y）、釤離子（Sm）、硒離子（Se）、鍶離子（Sr）、釓離子（Gd）、鉍離子（Bi）、鐵離子（Fe）、錳離子（Mn）、鑥離子（Lu）、鈷離子（Co）、鉑離子（Pt）、鈣離子（Ca）、銠離子（Rh）、銪離子（Eu）及鋱離子（Tb）或其組合。
在本發明的實施例中，所述組合物是99m Tc-環拉胺-他莫昔芬類似物或99m Tc-大環多胺-他莫昔芬類似物。
本發明還提供一種包含上述組合物的套組（kit）。
本發明還提供一種合成上述組合物的方法。
在本發明的實施例中，所述受體配體利用環氧化物（epoxide）共軛到四環（tetracyclic ring）。
在本發明的實施例中，環氧化物附連到受體配體的脂肪族鏈（aliphatic chain）。
本發明還提供一種用於癌症、類風濕性關節炎、骨質疏鬆症、動脈粥樣硬化或子宮內膜組織的成像方法，所述方法包括施用上述組合物。
在本發明的實施例中，圖像是γ圖像、PET圖像、PET/CT圖像、SPECT圖像、SPECT/CT圖像、PET/MRI圖像、SPECT/MRI圖像或混合圖像。
在本發明的實施例中，成像劑量被定義為套組。
本發明還提供一種用於癌症、類風濕性關節炎、骨質疏鬆症、動脈粥樣硬化或子宮內膜組織的治療方法，所述方法包括施用上述組合物。
基於上述，本發明提供雌激素受體與大麻受體之間的相互交談用組合物。羥基包含在製成品中。在本發明的組合物中，使用受保護的螯合劑來使環氧基化受體配體反應以形成螯合劑-受體配體共軛體。技術平臺可利用共軛拮抗劑（antagonist）及激動劑（agonist），並觀察其在各種形式的疾病中的效果。此外，所述組合物還可使用技術人員所已知的化學程式而被製備成藥物配方及套組。另外，還提供合成所述組合物的方法，且所述合成方法可不再需要向受體配體中添加保護基，且會提高製程效率並純化最終產品。除此之外，可使用本發明的組合物對雌激素受體及大麻受體相關聯的疾病進行成像或治療。
為讓本發明的上述特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並配合所附圖式作詳細說明如下。
現在將詳細參照本發明的當前優選實施例，在附圖中示出所述優選實施例的實例。盡可能地，在圖式及說明中使用相同的參考編號指代相同或相似的部件。
評估雌激素受體-陽性（ER+）通路啟動系統是激素依賴性疾病管理（hormone-dependent disease management）的基礎。ER+患者對內分泌療法的反應更好，且其存活時間是陰性ER患者的存活時間的兩倍長。然而，腫瘤對抗雌激素的抗性是無法預測的。抗藥性可能是由於腫瘤對其的攝取不良或緩慢。選擇性雌激素受體調節劑（selective estrogen receptor modulator，SERM）可能會在雌激素受體（ER）與大麻受體（CBR）通路系統之間產生相互交談。辨識SERM系藥品是否使用CBR作為主動輸送策略可增強藥品到雌激素受體結合口袋（drug to ER binding pocket），且可克服抗藥性。因此，本發明提供一種包含螯合劑及受體配體的雌激素受體與大麻受體之間的相互交談用組合物。
在一些實施例中，螯合劑可例如為含氮四氮雜環。具體來說，含氮四氮雜環可例如為環拉胺、大環多胺、環拉胺-羧酸或大環多胺-羧酸，但本發明並非僅限於此。
在一些實施例中，配體受體可例如為雌激素配體或抗雌激素配體。在一些實施例中，雌激素配體可包括例如雌二醇、雌酮、雌三醇及克羅米芬。在一些其他實施例中，抗雌激素配體可包括例如非甾體他莫昔芬、托麗米芬、雷洛昔芬及氨魯米特。然而，本發明並非僅限於此。在一些實施例中，受體配體具有間隔羥基，所述間隔羥基將在以下進行詳細闡述。
在一些實施例中，所述組合物還包含金屬離子。具體來說，金屬離子可例如為放射性核素、非放射性金屬或其組合。在一些實施例中，所述放射性核素可例如為99m Tc、67,68 Ga、60,61,62,64,67 Cu、111 In、166 Ho、186,188 Re、90 Y、177 Lu、223 Ra、225 Ac、89 Zr、117m Sn、153 Sm、89 Sr、59 Fe、212 Bi、211 At、45 Ti或其組合。在一些其他實施例中，所述非放射性金屬可例如為鍀離子（Tc）、錫離子（Sn）、銅離子（Cu）、銦離子（In）、鉈離子（Tl）、鎵離子（Ga）、砷離子（As）、錸離子（Re）、鈥離子（Ho）、釔離子（Y）、釤離子（Sm）、硒離子（Se）、鍶離子（Sr）、釓離子（Gd）、鉍離子（Bi）、鐵離子（Fe）、錳離子（Mn）、鑥離子（Lu）、鈷離子（Co）、鉑離子（Pt）、鈣離子（Ca）、銠離子（Rh）、銪離子（Eu）及鋱離子（Tb）或其組合。然而，本發明並非僅限於此。在本發明的一個具體實施例中，所述組合物可為99m Tc-環拉胺-他莫昔芬類似物。在本發明的另一具體實施例中，所述組合物可為99m Tc-大環多胺-他莫昔芬類似物。
應提到，可使用本發明的組合物來通過細胞表面CBR辨識ER+通路。放射性標記的ER+配體不僅能夠針對癌症階段及再現階段（stage and re-stage）對ER+組織攝取進行量化，且還能夠針對最優療法反應選擇患者並且當出現抗性時中斷治療。換句話說，由於組合物的結構，組合物可通過主動輸送策略來增強藥品到雌激素受體結合口袋，從而克服抗藥性。
本發明還提供一種合成所述組合物的方法。合成方法的步驟在以下詳細闡述，但本發明並非僅限於此。
在一些實施例中，受體配體例如首先利用環氧化物共軛到四環。換句話說，環氧化物附連到受體配體的脂肪族鏈。在一些實施例中，受體配體可例如為雌激素激動劑、雌激素拮抗劑或芳香酶抑制劑，包括克羅米芬、他莫昔芬、雷洛昔芬、托麗米芬及氨魯米特的非甾體衍生物。在本發明的一個具體實施例中，抗雌激素是他莫昔芬，但本發明並非僅限於此。具體來說，氯化環氧化物（間隔物）在有機溶劑中與脂族羥基化他莫昔芬反應，從而生成環氧化物-他莫昔芬。在這種情況下，受體配體是他莫昔芬，即選擇性雌激素受體調節劑（SERM），其可能會在雌激素受體與大麻受體通路系統之間產生相互交談，但本發明並非僅限於此。然後，環氧化物-他莫昔芬與包括偶合劑的受保護的四氮雜環狀螯合劑反應。因此，羥基位於製成品中的螯合劑-他莫昔芬共軛體處。在一些實施例中，四氮雜環狀螯合劑可例如為環拉胺或大環多胺。然而，本發明並非僅限於此。應注意，羥基位於受體配體的脂肪族鏈處。為了清晰地理解，反應流程圖1示出如下所示共軛到環拉胺或大環多胺的受體配體（R）的示意圖：
Figure 02_image003
反應流程圖1：受體配體（R）共軛到環拉胺或大環多胺
在一些實施例中，可在例如二甲基甲醯胺（dimethylformamide）、二甲亞碸（dimethylsulfoxide）、二噁烷（dioxane）、甲醇、乙醇、己烷、二氯甲烷、乙腈（acetonitrile）、四氫呋喃（tetrahydrofuran）或其混合物等有機溶劑中施行摻和方法。在其他實施例中，可在水性溶劑中施行摻和方法。在一些實施例中，螯合劑的氮基中的一者、兩者或三者可例如由叔丁基（tert-butyl group）或苯甲基（benzyl group）保護或者不受保護。
在一些實施例中，本發明的方法還可包括至少一個純化步驟。可經由所屬領域中的技術人員所已知的任何方法對本發明的任何化合物進行純化。所屬領域中的技術人員熟習這些方法，且當時可採用這些方法。舉例來說，在旨在得到特定化合物的多步驟合成中，可在每一合成步驟之後、在幾個步驟之後、在合成期間的各種時間點處和/或在合成末尾執行純化步驟。在一些實施例中，一個或多個純化步驟包括選自由矽膠柱色譜法（silica gel column chromatography）、高效液相色譜法（HPLC）及液相色譜法（LC）組成的群組的技術。在某些實施例中，純化方法具體來說不包括尺寸篩除色譜法（size exclusion chromatography）和/或透析。應注意，在有機溶劑中合成組合物的方法以及保護基的使用通常會改善化合物的純化。保護基的設置允許保護合成期間的中間物的各種官能基，且有利於這些中間物的純化。使用有機溶劑的各種純化方式允許分離及隔離期望的化合物（例如成像劑）且具有非常少的雜質。因此，可開發有機合成技術以允許以更高效的方式獲得更高純度的位點特異性共軛體（site-specific conjugate）。
在本發明的一個具體實施例中，羥基化他莫昔芬使用以下反應流程圖2及反應流程圖3所示的合成路徑在一個氮基處共軛到環拉胺及大環多胺。在這種情況下，羥基包含在製成品中。使用受保護的螯合劑來使環氧基化他莫昔芬反應以形成螯合劑-他莫昔芬共軛體。技術平臺利用共軛拮抗劑及激動劑，並觀察其在各種形式的疾病中的效果。換句話說，個性化的技術平臺可基於與每一患者的疾病相關聯的大麻受體及雌激素受體的個體基因構成來設計。在其他方面，這些合成方法可能不再需要向他莫昔芬類似物中添加保護基且提高製程效率並純化最終產品。
Figure 02_image005
反應流程圖2：合成化合物SC-05-K-1的方法
Figure 02_image007
反應流程圖3：合成化合物SC-05-L-1的方法
另外，在一些實施例中，提供包含上述組合物的藥物配方或套組。在其他方面，所述組合物還可使用技術人員所已知的化學程式而被製備成藥物配方或套組。在一些實施例中，藥物配方或套組還可包含例如抗氧化劑（antioxidant）、穩定劑（stabilizing agent）、防腐劑（preservative）或鹽。在一些實施例中，藥物配方或套組可包含例如抗壞血酸（ascorbic acid）、甘露醇（mannitol）、氯化錫（II）及螯合劑-他莫昔芬共軛體。在一些方面，藥物配方或套組可例如為水溶液或已被冷凍和/或凍幹的溶液。本文中，“套組”在分子成像領域中也被稱為“冷套組（cold kit）”。
此外，本發明準確地提供在給定受試者中的疾病位點處成像的方法，以執行每次治療/治療後評價，且只要所述受試者正在以抗雌激素進行治療或在治療中便能夠監測所述受試者。在某些方面，所述方法包括：檢測由各別受試者的疾病位點處的放射性核素標記的螯合劑-共軛體產生的信號，其中疾病位元點如果存在，則會產生比組織周圍更強烈的信號。在一些方面，金屬離子可為放射性核素及所屬領域中的技術人員所已知的任何放射性核素。在一些實施例中，放射性核素包括例如99m Tc、67,68 Ga、60,61,62,64,67 Cu、111 In、166 Ho、186,188 Re、90 Y、177 Lu、223 Ra、225 Ac、89 Zr、117m Sn、153 Sm、89 Sr、59 Fe、212 Bi、211 At及45 Ti，但本發明並非僅限於此。在其他方面，金屬離子可為非放射性金屬。在一些實施例中，將成像的位點可為腫瘤或ER富集的組織，例如卵巢及子宮組織。在一些實施例中，所述方法可被定義為用於癌症、類風濕性關節炎、骨質疏鬆症、動脈粥樣硬化或子宮內膜組織的成像方法，其包括施用上述組合物。在一個具體實施例中，所述方法可被定義為對受試者內的位點進行成像的方法，其包括檢測來自定位在所述位元點處的金屬離子標記的螯合劑-受體配體共軛體的信號，但本發明並非僅限於此。在一些實施例中，可使用例如選自由PET、PET/CT、SPECT、SPECT/CT、PET/MRI、SPECT/MRI及具有核成像裝置的光學成像混合型組成的群組的技術來檢測。在其他實施例中，圖像可例如為γ圖像、PET圖像、PET/CT圖像、SPECT圖像、SPECT/CT圖像、PET/MRI圖像、SPECT/MRI圖像或混合圖像。應注意，上述組合物可製成為用於成像的套組，且成像劑量被定義為套組。除此之外，所述方法還可被定義為治療患有癌症或子宮內膜異位（endometriosis）的受試者的方法。在特定方面，癌症例如是乳癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌或子宮內膜癌（endometrial cancer），但本發明並非僅限於此。在一些實施例中，所述方法可例如被定義為用於癌症、類風濕性關節炎、骨質疏鬆症、動脈粥樣硬化或子宮內膜組織的治療方法，其包括施用上述組合物。換句話說，提供一種在受試者體內對位點進行成像、診斷疾病或治療疾病的方法，其包括對受試者施用金屬離子標記的螯合劑-受體配體共軛體，其中對位點進行成像，對疾病進行診斷或對疾病進行治療。
另一方面，應注意本發明的組合物可應用于分子成像及療法。舉例來說，可使用本發明的組合物作為分子核成像劑。具體來說，分子核成像劑能夠全面表徵治療性干預（therapeutic intervention），且可用于患者選擇、藥代動力學（pharmacokinetic）、劑量發現（dosage-finding）及概念驗證（proof-of-concept）研究。在患者治療反應的成果評估中，與儀器開發並行的受體圖像指導的細胞治療方法方面的努力將會更全面。更具體來說，使用螯合作用的分子成像劑在放射化學產率、純度、生產成本及在常規臨床實踐中藥劑的可用性的批次間重現性（batch-to-batch reproducibility）方面提供了優點。
另外，本發明技術平臺將金屬離子、螯合劑及受體配體集成在一起。可使用受體配體作為復位劑（homing agent），其通過細胞表面受體與細胞內細胞溶質受體（intracellular cytosolic receptor）之間的相互交談而發揮雙重作用，因而會增強復位劑的細胞攝取。舉例來說，CB1/CB2受體及ER通路在各種癌症中是重疊的。已知他莫昔芬提供ER與CBR之間的相互交談。因此，理想的是，開發他莫昔芬系成像劑以經由CB1/CB2受體測量ER系統活性。這種他莫昔芬系成像將有助於監測CB1/CB2受體及ER通路引導的治療反應並針對最優治療反應預測患者的選擇。在這種情況下，羥基包括在螯合劑-他莫昔芬共軛體中的脂族間隔物處以在利用創新工具進行診斷成像期間實現磷酸化，從而理解導致組織退化、炎症及增生性異常的通路啟動的細胞受體的動態變化並改善患者診斷、治療及預後（prognosis）。然而，本發明並非僅限於此。
為了證明本發明的組合物適用于成像且用於癌症療法，本發明的組合物是使用在以下實例中所述的方法來合成及測試。實例 1
合成化合物 SC-05-K-1
在此實例中，合成了4種具體化合物（化合物1到化合物4）以及本發明的化合物SC-05-K-1。
A. 合成化合物1
在室溫下將2N NaOH溶液（10 mL）添加到克羅米芬檸檬酸鹽（1 g，1.69 mmol）與乙酸乙酯（ethyl acetate，EA，10 mL）的溶液中。將混合物劇烈攪拌了30分鐘並以EA萃取了三次（10 mL，8mL，6mL）。在減壓下對有機層進行了濃縮以得到無色油（colorless oil）形式的游離堿式克羅米芬（化合物1，685.7 mg，1.68 mmol，99%）。
B. 合成化合物2
在-40℃下將叔丁基鋰（50 mL，96 mmol，在戊烷中為1.9 M）逐滴添加到化合物1（1.95 g，4.8 mmol）在四氫呋喃（tetrahydrofuran，THF，50 mL）中的溶液中。逐滴添加了1,3-環氧丙烷（trimethylene oxide）（6.26 mL，96 mmol）且將混合物在-40℃下攪拌了30分鐘。使反應升溫到室溫並在室溫下連續攪拌了18小時。向反應中小心地添加了水，且以EA將反應萃取了三次（50mL，30mL，20mL）。通過無水硫酸鎂（anhydrous magnesium sulfate）對EA層進行了乾燥。在過濾後，在減壓下對EA溶劑進行了濃縮。通過柱色譜法（EA/己烷/TEA，1/3/0.1）對粗制產物進行了純化以得到白色固體形式的(Z)-5-(4-(2-(二乙氨基)乙氧基)苯基)-4,5-二苯基戊-4-烯-1-醇（(Z)-5-(4-(2-(diethylamino)ethoxy)phenyl)-4,5-diphenylpent-4-en-1-ol）（化合物2，671.5 mg，1.6 mmol，36%）。
C. 合成化合物3
向化合物2（503.3 mg，1.17 mmol）在35% NaOH溶液（12 mL）中的懸浮液中，添加了四丁基溴化銨（TBABr，113.3 mg，0.35 mmol）。劇烈攪拌了反應混合物。然後向反應中添加了表氯醇（epichlorohydrin）（758.7 mg，8.2 mmol）及幾滴甲苯。將反應混合物在室溫下攪拌了15小時。向反應中添加了EA（20 mL），且將反應萃取了三次（15 mL，10 mL）。通過硫酸鎂對有機層進行了乾燥。在過濾後，在減壓下對溶劑進行了濃縮，且通過柱色譜法（EA/己烷/TEA，1/3/0.1）對粗制產物進行了純化，以得到黃色油形式的(Z)-N,N-二乙基-2-(4-(5-(環氧乙烷-2-基甲氧基)-1,2-二苯基戊-1-烯-1-基)苯氧基)乙-1-胺（(Z)-N,N-diethyl-2-(4-(5-(oxiran-2-ylmethoxy)-1,2-diphenylpent-1-en-1-yl)phenoxy)ethan-1-amine）（化合物3，432.1 mg，0.89 mmol，76%）。
D. 合成化合物4
將1,4,7,10-四氮雜環十二烷（1,4,7,10-tetraazacyclododecane）（ 大環多胺，642.9 mg，3.73 mmol)及化合物3在甲苯（4 mL）中的混合物加熱到100℃，直到所有大環多胺溶解。將反應混合物在100℃下攪拌了16小時。將反應冷卻到室溫並在冰箱中保持3小時。接著通過過濾移除了過量大環多胺的沉澱物並以冷甲苯進行了洗滌。對甲苯濾液進行了組合及濃縮。通過柱色譜法（DCM/MeOH/NH4 OH，1/1/0.1）對粗制產物進行了純化以得到黃色油形式的(Z)-1-(1,4,7,10-四氮雜環十二-1-基)-3-((5-(4-(2-(二乙氨基)乙氧基)苯基)-4,5-二苯基戊-4-烯-1-基)氧基)丙-2-醇（(Z)-1-(1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)-3-((5-(4-(2-(diethylamino)ethoxy)phenyl)-4,5-diphenylpent-4-en-1-yl)oxy)propan-2-ol）（化合物4，330 mg，0.50 mmol，67%）。
E. 合成化合物SC-05-K-1
將1N HCl溶液添加到化合物4（330 mg，0.50 mmol）的混合物中，且逐滴添加了水（1 mL）直到pH值為5到7。接著通過反相柱色譜法對混合物進行了純化以得到白色固體形式的純化合物SC-05-K-1（175 mg）。
表徵化合物 1 到化合物 3 以及化合物 SC-05-K-1
從配備有5 mm PFG三重1 H-13 C-15 N探針、5 mm PFG1 H-19 C-15 N-31 P可切換探針及4 mm1 H-13 C納米探針的500 MHz瓦裡安伊諾瓦NMR光譜儀（500 MHz Varian Inova NMR spectrometer）（加利福尼亞州的帕羅奧多（Palo Alto, CA））收集了NMR資料。從布魯克索拉裡克斯（Bruker Solarix）（德國）獲得了質譜儀。從配備有磷酸膽鹼（phosphorylcholine，PC）親水相互作用液相色譜（hydrophilic interaction liquid chromatography，HILIC）柱（5 μm，2.0 mm I.D.×150 mm）的沃特世（Waters）2695分離模組（麻塞諸塞州的米爾福德（Milford, MA））收集了HPLC資料。
圖1A示出在本發明的實例1中合成的化合物1的1 H-NMR光譜。圖1B示出在本發明的實例1中合成的化合物2的1 H-NMR光譜。圖1C示出在本發明的實例1中合成的化合物3的1 H-NMR光譜。通過1 H-NMR確認了化合物1到化合物3的結構，且分析結果分別呈現在圖1A到圖1C中。
圖1D示出在本發明的實例1中合成的化合物SC-05-K-1的1 H-NMR光譜。圖1E示出在本發明的實例1中合成的化合物SC-05-K-1的13 C-NMR光譜。圖1F示出在本發明的實例1中合成的化合物SC-05-K-1的1 H-,1 H COSY NMR光譜。圖1G示出在本發明的實例1中合成的化合物SC-05-K-1的1 H-,13 C HSQC NMR光譜。圖1H示出在本發明的實例1中合成的化合物SC-05-K-1的1 H-,13 C HMBC NMR光譜。圖1I示出在本發明的實例1中合成的化合物SC-05-K-1的LC-MS光譜。圖1J示出在本發明的實例1中合成的化合物SC-05-K-1的HPLC光譜。通過1 H-NMR、13 C-NMR、1 H-,1 H COSY NMR、1 H-,13 C HSQC NMR及1 H-,13 C HMBC NMR確認了化合物SC-05-K-1的結構，且分析結果分別呈現在圖1D到圖1H中。此外，使用質譜對化合物SC-05-K-1進行了分析，且結果呈現在圖1I及圖1J中。如圖1J所示，使用HILIC柱對化合物SC-05-K-1（pH 5到pH 7）的HPLC分析顯示出大約6.5分鐘的延遲時間（retention time）。實例 2
合成組合物 99m Tc-SC-05-K-1
從柯惠公司（Covidien）（德克薩斯州的休斯頓（Houston, TX））的99 Mo/99m Tc產生器獲得了高鍀酸鈉（Na99m TcO4 ）。通過向化合物SC-05-K-1（5 mg）及氯化錫（II）（SnCl2 ，100 μg）的凍幹殘餘物中添加99m Tc-高鍀酸鹽（40 mCi到50 mCi），實現了組合物99m Tc-SC-05-K-1的放射合成。在pH 6.5下對化合物SC-05-K-1與99m Tc進行了絡合（complexation）。
表徵組合物 99m Tc-SC-05-K-1
通過以丙酮及鹽水洗脫的薄層色譜法（thin-layer chromatography，TLC，沃特曼（Waterman）No.1，奧德里奇-西格瑪公司（Aldrich-Sigma），密蘇里州的聖路易斯（St. Louis, MO））確定了放射化學純度。在0.5 mL/min的流速下以乙腈（acetonitrile）/水（1:1 V/V）洗脫的PC HILIC柱（2.0 mm I.D.×150 mm，安捷倫公司（Agilent），（加利福尼亞州的聖克拉拉（Santa Clara, CA））上執行了配備有NaI檢測器及紫外線（ultraviolet，UV）檢測器（235 nm）的高效液相色譜法（HPLC）。
圖1K及圖1L示出在本發明的實例2中合成的組合物99m Tc-SC-05-K-1在兩個不同的系統中的放射化學純度。具體來說，圖1K示出組合物99m Tc-SC-05-K-1在丙酮系統中的放射化學純度，且圖1L示出組合物99m Tc-SC-05-K-1在鹽水系統中的放射化學純度。如圖1K及圖1L所示，組合物99m Tc-SC-05-K-1（停留在原點處）的放射化學純度大於95%且至6小時的比移值（Rf value）為0.1，其中游離Na99m TcO4 遷移到溶劑前沿。
圖1M示出在本發明的實例2中合成的組合物99m Tc-SC-05-K-1的標記效率。具體來說，向100 μg氯化錫（II）（在100 μL H2 O中）然後是200 μL Na99m TcO4 - （~5 mCi）中添加了化合物SC-05-K-1（在100 μL鹽水中為5 mg）。如圖1M所示，組合物99m Tc-SC-05-K-1的HPLC分析顯示出大約6.5分鐘的延遲時間。實例 3
合成化合物 SC-05-L-1
在此實例中，合成了5種具體化合物（化合物1到化合物3、化合物5及化合物6）以及本發明的化合物SC-05-L-1。合成化合物1到化合物3相似於以上所述的合成化合物1到化合物3，且此處不再重複。
F. 合成化合物5
在圓底燒瓶中，將化合物3（500 mg，1.0295 mmol）、1,4,8,11-四氮雜環十四烷（1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane）（環拉胺，1040 mg，5.140 mmol）溶解在甲苯（5 mL）中。將反應溶液加熱到100℃並回流過夜。接著將反應混合物冷卻到-20℃。通過過濾移除了沉澱物，且收集了濾液、通過硫酸鎂進行了乾燥、過濾，並且在真空下對溶劑進行了濃縮以得到粗制產物(Z)-1-(1,4,8,11-四氮雜環十四-1-基)-3-((5-(4-(2-(二乙氨基)乙氧基)苯基)-4,5-二苯基戊-4-烯-1-基)氧基)丙-2-醇（(Z)-1-(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-1-yl)-3-((5-(4-(2-(diethylamino)ethoxy)phenyl)-4,5-diphenylpent-4-en-1-yl)oxy)propan-2-ol）（化合物5）。化合物5在下一步驟中直接使用而無需進一步純化。
G. 合成化合物6
室溫下，向化合物5（600 mg，0.8746 mmol）在乙腈（10 mL）中的懸浮液中，逐滴添加了二碳酸二叔丁酯（di-tert-butyl dicarbonate）（1.53 g，7.0103 mmol）。將反應懸浮液攪拌過夜並逐漸變為均質的。當反應完成時，在真空下對溶液進行了濃縮，接著通過使用洗脫液己烷/乙酸乙酯/三乙胺= 4/1/0.1的柱色譜法進行了純化，以得到黃色粘稠油形式的三-叔丁基(Z)-11-(3-((5-(4-(2-(二乙氨基)乙氧基)苯基)-4,5-二苯基戊-4-烯-1-基)氧基)-2-羥丙基)-1,4,8,11-四氮雜環十四烷-1,4,8-三羧酸酯（化合物6）（tri-tert-butyl (Z)-11-(3-((5-(4-(2-(diethylamino)ethoxy)phenyl)-4,5-diphenylpent-4-en-1-yl)oxy)-2-hydroxypropyl)-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-1,4,8-tricarboxylate）（兩個步驟產率為70%）。
H. 合成化合物SC-05-L-1
向化合物5（800 mg，0.8111 mmol）的圓底燒瓶中，添加了三乙基矽烷（triethylsilane）（1.3 mL，8.139 mmol）然後是在甲醇（10 mL）中的HCL（10 mL）。將反應溶液在室溫下攪拌了4小時並通過TLC進行了監測。當反應完成時，在真空下對溶液進行了濃縮，通過使用從水到甲醇的洗脫液的反相柱色譜法進行了純化，以得到淺黃色固體產物(Z)-1-(1,4,8,11-四氮雜環十四烷-1-基)-3-((5-(4-(2-(二乙氨基)乙氧基)苯基)-4,5-二苯基戊-4-烯-1-基)氧基)丙-2-醇鹽酸鹽（(Z)-1-(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-1-yl)-3-((5-(4-(2-(diethylamino)ethoxy)phenyl)-4,5-diphenylpent-4-en-1-yl)oxy)propan-2-ol hydrochloride salt）（化合物SC-05-L-1，637 mg）。
表徵化合物 5 及化合物 6 以及化合物 SC-05-L-1
從配備有5 mm PFG三重1 H-13 C-15 N探針、5 mm PFG1 H-19 C-15 N-31 P可切換探針及4 mm1 H-13 C納米探針的500 MHz瓦裡安伊諾瓦NMR光譜儀（加利福尼亞州的帕羅奧多）收集了NMR資料。從布魯克索拉裡克斯（德國）獲得了質譜儀。從配備有PC HILIC柱（5 μm，2.0 mm I.D.×150 mm）的沃特世2695分離模組（麻塞諸塞州的米爾福德）收集了HPLC資料。
圖2A示出在本發明的實例3中合成的化合物5的1 H-NMR光譜。圖2B示出在本發明的實例3中合成的化合物6的1 H-NMR光譜。通過1 H-NMR確認了化合物5及化合物6的結構，且分析結果分別呈現在圖2A及圖2B中。
圖2C示出在本發明的實例3中合成的化合物SC-05-L-1的1 H-NMR光譜。圖2D示出在本發明的實例3中合成的化合物SC-05-L-1的13 C-NMR光譜。圖2E示出在本發明的實例3中合成的化合物SC-05-L-1的1 H-,1 H COSY NMR光譜。圖2F示出在本發明的實例3中合成的化合物SC-05-L-1的1 H-,13 C HSQC NMR光譜。圖2G示出在本發明的實例3中合成的化合物SC-05-L-1的1 H-,13 C HMBC NMR光譜。圖2H示出在本發明的實例3中合成的化合物SC-05-L-1的LC-MS光譜。圖2I示出在本發明的實例3中合成的化合物SC-05-L-1的HPLC光譜。通過1 H-NMR、13 C-NMR、1 H-,1 H COSY NMR、1 H-,13 C HSQC NMR及1 H-,13 C HMBC NMR確認了化合物SC-05-L-1的結構，且分析結果呈現在圖2C到圖2G中。此外，使用質譜對化合物SC-05-L-1進行了分析，且結果呈現在圖2H及圖2I中。如圖2I所示，化合物SC-05-L-1的HPLC分析顯示出大約6.3分鐘的延遲時間。實例 4
合成組合物 99m Tc-SC-05-L-1
從柯惠公司（德克薩斯州的休斯頓）的99 Mo/99m Tc產生器獲得了高鍀酸鈉（Na99m TcO4 ）。通過向化合物SC-05-L-1（5 mg）及氯化錫（II）（SnCl2 ，100 μg）的凍幹殘餘物中添加99m Tc-高鍀酸鹽（40 mCi到50 mCi），實現了組合物99m Tc-SC-05-L-1的放射合成。在pH 6.5下對化合物SC-05-L-1與99m Tc進行了絡合。
表徵組合物 99m Tc-SC-05-L-1
通過以丙酮及鹽水洗脫的TLC（沃特曼No.1，奧德里奇-西格瑪公司，密蘇里州的聖路易斯）確定了放射化學純度。在0.5 mL/min的流速下以乙腈/水（1:1 V/V）洗脫的PC HILIC柱（2.0 mm I.D. ×150 mm，安捷倫公司，加利福尼亞州的聖克拉拉）上執行了配備有NaI檢測器及紫外線檢測器（280 nm）的高效液相色譜法（HPLC）。組合物99m Tc-SC-05-L-1在24小時處靜置以進行延長的儲存期穩定性（shelf-life stability）測定。
圖2J及圖2K示出在本發明的實例4中合成的組合物99m Tc-SC-05-L-1在兩個不同的系統中的放射化學純度。具體來說，圖2J示出組合物99m Tc-SC-05-L-1在丙酮系統中的放射化學純度，且圖2K示出組合物99m Tc-SC-05-L-1在鹽水系統中的放射化學純度。如圖2J及圖2K所示，組合物99m Tc-SC-05-L-1的放射化學純度大於95%且Rf值為0.1。
圖2L及圖2M示出在本發明的實例4中合成的組合物99m Tc-SC-05-L-1在兩個不同的系統中的標記效率。具體來說，向100 μg氯化錫（II）（在100 μL H2 O中）然後是200 μL Na99m TcO4 - （~5 mCi）中添加了化合物SC-05-L-1（在100 μL鹽水中為5 mg）。如圖2L（280 nm通道（channel））及圖2M（射電星通道（radiostar channel））所示，組合物99m Tc-SC-05-L-1的HPLC分析顯示出大約7分鐘的延遲時間。
圖2N及圖2O示出在本發明的實例4中合成的組合物99m Tc-SC-05-L-1在兩個不同的系統中的體外穩定性。具體來說，在室溫下溫育24小時後，測量了組合物99m Tc-SC-05-L-1的體外穩定性。如圖2N（280 nm通道）及圖2O（射電星通道）所示，組合物99m Tc-SC-05-L-1在24小時後在pH 6.5中是穩定的。實例 5
體外細胞攝取研究
實驗1
將化合物SC-05-K-1及化合物SC-05-L-1（分別為5 mg）溶解在pH 5到pH 6的0.3 mL水中。添加了SnCL2 （在0.1 mL中為0.1 mg）（從10 mL水中的10 mg錫（II）製備），接著添加了Na99m TcO4 （在0.1 mL中為5 mCi）。以水將總體積稀釋到1 mL。每一孔（well）的細胞攝取為5 mg/5 mCi/1 mL（0.1 mg/0.1 mCi/20 μL/孔）。每一孔含有10 μg分子。使用多細胞株（multi-cell line）來進行細胞攝取測定。使用96孔板進行MCF-7 ER（+）細胞攝取研究。在150 μL無血清羅斯威爾派克紀念研究所（Roswell Park Memorial Institute，RPMI）培養基中，每一孔含有200,000個MCF-7細胞。將組合物99m Tc-SC-05-K-1及組合物99m Tc-SC-05-L-1以不同的間隔（1小時到4小時）添加到在培養基中含有細胞的每一孔中。為了查明細胞攝取是否經由ER介導的過程，向MCF-7細胞中添加了雌二醇（10次到100次）。細胞攝取是以總劑量的百分比來表達。
圖3A及圖3B示出在本發明的實例2及實例4中合成的組合物99m Tc-SC-05-K-1及組合物99m Tc-SC-05-L-1的MCF-7細胞攝取及阻斷研究。如圖3A及圖3B所示，組合物99m Tc-SC-05-K-1及組合物99m Tc-SC-05-L-1二者均顯示出良好的細胞攝取。特別是，在組合物99m Tc-SC-05-L-1中添加雌二醇之後，細胞攝取降低（30%到40%），如圖3A所示。
實驗2
使用6孔板進行OVCAR3 ER（+）及TOV-112D ER（-）細胞攝取研究。每一孔在150 μL無血清RPMI中含有100,000個細胞。將組合物99m Tc-SC-05-K-1及組合物99m Tc-SC-05-L-1以不同的間隔（0小時到2小時）添加到在培養基中含有細胞的每一孔中。為了查明組合物99m Tc-SC-05-L-1的OVCAR3細胞攝取是否經由ER介導的過程，進行了阻斷研究。為了進行阻斷研究，所使用的雌酮的量為1 μg/孔，其為組合物99m TC-SC-05-L-1劑量（0.1 mg/0.1 mCi/20 μL/孔）的1%。將在培養基中含有細胞的孔溫育不同的間隔（0小時到2小時）。隨後，以冰冷的磷酸鹽緩衝鹽水（phosphate-buffered saline，PBS）將細胞洗滌了兩次並以0.5 mL胰蛋白酶（trypsin）溶液進行了胰蛋白酶化以分離腫瘤細胞。使用蛋白質濃度測定確定出每一孔中的蛋白質。在含有蛋白酶抑制劑（羅氏診斷公司（Roche Diagnostic），德國的曼海姆（Mannheim, Germany））的裂解（lysis）緩衝液中對細胞進行了裂解。使用由製造商（伯樂公司（Bio-RAD），美國加利福尼亞州的赫拉克勒斯（Hercules, CA, USA））闡述的布拉德福德方法（Bradford Method）對細胞裂解物中的蛋白質濃度進行了量化。以蒸餾水對布拉德福德染料進行了稀釋（1:4）並通過濾紙（數目1，沃特曼no. 1，東京的愛多幫得科有限公司（Advantec Co. Ltd., Tokyo））進行了過濾。使用濃度為1000 μg/ml、500 μg/ml、250 μg/ml、125 μg/ml、62.5μg/ml、31.25 μg/ml的牛血清白蛋白（bovine serum albumin）構建了標準曲線。以1:9在裂解緩衝液中對蛋白質樣本進行了稀釋。將稀釋的蛋白質樣本或標準與96孔中的布拉德福德染料進行了混合，接著記錄了在595 nm下的吸光度。以γ計數器（康涅狄格州的帕卡德（Packard, CT））測量了細胞及培養基中的放射性濃度，且以細胞的cpm/g及培養基的cpm/g來表達放射性濃度。計算出蛋白質品質對培養基放射性濃度比率並繪製了隨時間變化的圖。
圖4A及圖4B示出在本發明的實例2及實例4中合成的組合物99m Tc-SC-05-K-1及組合物99m Tc-SC-05-L-1的OVCAR3細胞及TOV-112D細胞攝取研究。如圖4A及圖4B所示，使用組合物99m Tc-SC-05-L-1及組合物99m Tc-SC-05-K-1進行的細胞攝取研究表明組合物99m Tc-SC-05-L-1在ER（+）OVCAR3細胞中比在ER（-）TOV-112D細胞中具有更高的攝取。此外，組合物99m Tc-SC-05-L-1具有比組合物99m Tc-SC-05-K-1高的細胞/培養基比率。
圖5示出在本發明的實例4中合成的組合物99m Tc-SC-05-L-1的OVCAR3細胞及TOV-112D細胞攝取及阻斷研究。如圖5所示，組合物99m Tc-SC-05-L-1的OVCAR3細胞攝取被雌酮阻斷80%，表明發生了ER介導的過程。實例 6
體外抗癌研究
實驗3
通過在代表性套細胞株（mantle cell line）及彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）細胞株中使用細胞存活率（cell viability）測定，評估了化合物SC-05-K-1以及化合物SC-05-L-1抵抗淋巴瘤細胞的效果。
圖6示出本發明的化合物SC-05-L-1及化合物SC-05-K-1抵抗淋巴瘤細胞的效果。如圖6所示，這些細胞株通過大麻受體過度表達。
實驗4
隨著化合物SC-05-L-1及化合物SC-05-K-1的濃度增加，對細胞進行了治療。比較了對化合物SC-05-L-1及化合物SC-05-K-1敏感或較不敏感的代表性DLBCL細胞株。
圖7A及圖7B示出在本發明的實例3中合成的化合物SC-05-L-1的體外抗癌研究。圖8A及圖8B示出在本發明的實例1及實例3中合成的化合物SC-05-K-1及化合物SC-05-L-1的體外抗癌研究。如圖7A及圖7B所示，體外抗癌研究表明化合物SC-05-L-1抵抗淋巴瘤細胞具有劑量依賴方式（dose-dependent manner）。如圖8A及圖8B所示，化合物SC-05-L-1及化合物SC-05-K-1二者顯示出抵抗淋巴瘤細胞的相似的劑量依賴方式。然而，化合物SC-05-L-1的毒性低於化合物SC-05-K-1。換句話說，螯合劑環拉胺的毒性低於螯合劑大環多胺。
綜上所述，本發明提供雌激素受體與大麻受體之間的相互交談用組合物。羥基包含在製成品中。在本發明的組合物中，使用受保護的螯合劑來使環氧基化受體配體反應以形成螯合劑-受體配體共軛體。技術平臺可利用共軛拮抗劑及激動劑，並觀察其在各種形式的疾病中的效果。此外，所述組合物還可使用技術人員所已知的化學程式而被製備成藥物配方及套組。另外，還提供合成所述組合物的方法，且所述合成方法可不再需要向受體配體中添加保護基，且會提高製程效率並純化最終產品。除此之外，可使用本發明的組合物對CBR及ER相關聯的疾病進行成像或治療。
雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明的精神和範圍內，當可作些許的更動與潤飾，故本發明的保護範圍當視後附的申請專利範圍所界定者為準。
無
圖1A示出在本發明的實例1中合成的化合物1的氫譜核磁共振（1 H-Nuclear Magnetic Resonance，1 H-NMR）光譜。 圖1B示出在本發明的實例1中合成的化合物2的1 H-NMR光譜。 圖1C示出在本發明的實例1中合成的化合物3的1 H-NMR光譜。 圖1D示出在本發明的實例1中合成的化合物SC-05-K-1的1H-NMR光譜。 圖1E示出在本發明的實例1中合成的化合物SC-05-K-1的13 C-NMR光譜。 圖1F示出在本發明的實例1中合成的化合物SC-05-K-1的1 H-,1 H相關光譜學（Correlation Spectroscopy，COSY）NMR光譜。 圖1G示出在本發明的實例1中合成的化合物SC-05-K-1的1 H-,13 C異核單量子相關（heteronuclear singular quantum correlation，HSQC）NMR光譜。 圖1H示出在本發明的實例1中合成的化合物SC-05-K-1的1 H-,13 C異核多鍵相關（heteronuclear multiple bond correlation，HMBC）NMR光譜。 圖1I示出在本發明的實例1中合成的化合物SC-05-K-1的液相色譜-質譜（liquid chromatography-mass spectrometry，LC-MS）光譜。 圖1J示出在本發明的實例1中合成的化合物SC-05-K-1的高效液相色譜（high performance liquid chromatography，HPLC）光譜。 圖1K及圖1L示出在本發明的實例2中合成的組合物99m Tc-SC-05-K-1在兩個不同的系統中的放射化學純度（radiochemical purity）。 圖1M示出在本發明的實例2中合成的組合物99m Tc-SC-05-K-1的標記效率。 圖2A示出在本發明的實例3中合成的化合物5的1 H-NMR光譜。 圖2B示出在本發明的實例3中合成的化合物6的1 H-NMR光譜。 圖2C示出在本發明的實例3中合成的化合物SC-05-L-1的1 H-NMR光譜。 圖2D示出在本發明的實例3中合成的化合物SC-05-L-1的13 C-NMR光譜。 圖2E示出在本發明的實例3中合成的化合物SC-05-L-1的1 H-,1 H COSY NMR光譜。 圖2F示出在本發明的實例3中合成的化合物SC-05-L-1的1 H-,13 C HSQC NMR光譜。 圖2G示出在本發明的實例3中合成的化合物SC-05-L-1的1 H-,13 C HMBC NMR光譜。 圖2H示出在本發明的實例3中合成的化合物SC-05-L-1的LC-MS光譜。 圖2I示出在本發明的實例3中合成的化合物SC-05-L-1的HPLC光譜。 圖2J及圖2K示出在本發明的實例4中合成的組合物99m Tc-SC-05-L-1在兩個不同的系統中的放射化學純度。 圖2L及圖2M示出在本發明的實例4中合成的組合物99m Tc-SC-05-L-1在兩個不同的系統中的標記效率。 圖2N及圖2O示出在本發明的實例2中合成的組合物99m Tc-SC-05-L-1在兩個不同的系統中的體外（in vitro ）穩定性。 圖3A及圖3B示出在本發明的實例2及實例4中合成的組合物99m Tc-SC-05-K-1及組合物99m Tc-SC-05-L-1的MCF-7細胞攝取（uptake）及阻斷（blocking）研究。 圖4A及圖4B示出在本發明的實例2及實例4中合成的組合物99m Tc-SC-05-K-1及組合物99m Tc-SC-05-L-1的OVCAR3細胞及TOV-112D細胞攝取研究。 圖5示出在本發明的實例2中合成的組合物99m Tc-SC-05-L-1的OVCAR3細胞及TOV-112D細胞攝取及阻斷研究。 圖6示出本發明的化合物SC-05-L-1及化合物SC-05-K-1抵抗淋巴瘤細胞（lymphoma cell）的效果。 圖7A及圖7B示出在本發明的實例3中合成的化合物SC-05-L-1的體外抗癌研究。 圖8A及圖8B示出在本發明的實例1及實例3中合成的化合物SC-05-K-1及化合物SC-05-L-1的體外抗癌研究。
Figure 108103075-A0305-02-0002-1

Claims (9)

  1. 一種雌激素受體與大麻受體之間的相互交談用組合物，包含螯合劑與受體配體的共軛體，以及金屬離子，其中：所述螯合劑是含氮四氮雜環；共軛至所述螯合劑的所述受體配體是包含具有-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CHOH-的基團的非甾體他莫昔芬，其中於所述-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CHOH-的基團中，左側末段的-CH2是與所述非甾體他莫昔芬中的三苯乙烯上的乙烯基直接連接，且右側末段的-CHOH-是與所述螯合劑連接；以及所述金屬離子是99mTc、67,68Ga、60,61,62,64,67Cu、111In、166Ho、186,188Re、90Y、177Lu、223Ra、225Ac、89Zr、117mSn、153Sm、89Sr、59Fe、212Bi、211At、45Ti、Tc、Sn、Cu、In、Tl、Ga、As、Re、Ho、Y、Sm、Se、Sr、Gd、Bi、Fe、Mn、Lu、Co、Pt、Ca、Rh、Eu、Tb或其組合。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的組合物，其中所述含氮四氮雜環是環拉胺、大環多胺、環拉胺-羧酸或大環多胺-羧酸。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的組合物，其中所述金屬離子是99mTc，且所述共軛體為包含式SC-05-K-1或是式SC-05-L-1的化合物：
    Figure 108103075-A0305-02-0036-2
  4. 一種套組，包括如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的組合物。
  5. 一種合成如申請專利範圍第1項至3項中任一項所述的組合物的方法，其中所述方法包括將所述受體配體利用環氧化物共軛到所述螯合劑以形成所述共軛體。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的方法，其中所述環氧化物附連到所述受體配體的脂肪族鏈。
  7. 一種套組用於作為癌症、類風濕性關節炎、骨質疏鬆症、動脈粥樣硬化或子宮內膜組織的成像的用途，其中所述套組包括如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的組合物。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的用途，其中所述成像是包括γ圖像的成像、PET圖像的成像、PET/CT圖像的成像、SPECT圖 像的成像、SPECT/CT圖像的成像、PET/MRI圖像的成像、SPECT/MRI圖像的成像或混合圖像的成像。
  9. 一種如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的組合物於製造供治療癌症、類風濕性關節炎、骨質疏鬆症、動脈粥樣硬化或子宮內膜組織的藥物配方的用途。
TW108103075A 2018-09-14 2019-01-28 雌激素受體與大麻受體之間的相互交談用組合物 TWI757579B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16/131,045 2018-09-14
US16/131,045 US11090395B2 (en) 2018-09-14 2018-09-14 Composition for cross talk between estrogen receptors and cannabinoid receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202010515A TW202010515A (zh) 2020-03-16
TWI757579B true TWI757579B (zh) 2022-03-11

Family

ID=65724157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108103075A TWI757579B (zh) 2018-09-14 2019-01-28 雌激素受體與大麻受體之間的相互交談用組合物

Country Status (8)

Country Link
US (1) US11090395B2 (zh)
EP (1) EP3622970A1 (zh)
JP (1) JP7203689B2 (zh)
KR (1) KR20200031977A (zh)
CN (1) CN110898235B (zh)
AU (1) AU2019200835B2 (zh)
CA (1) CA3031890C (zh)
TW (1) TWI757579B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11554184B2 (en) * 2021-03-26 2023-01-17 Vyripharm Enterprises, Inc. Synthetic cannabinoid combination therapy compositions and methods for personalized and targeted therapies including the treatment of infectious diseases
US20220305148A1 (en) * 2021-03-26 2022-09-29 Vyripharm Enterprises, Inc. Natural cannabinoid combination therapy compositions and methods for personalized and targeted therapies including the treatment of infectious diseases

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008130439A1 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for cellular imaging and therapy

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4952569A (en) * 1985-12-02 1990-08-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Estriol derivatives
DE3713842A1 (de) * 1987-04-22 1988-11-17 Schering Ag Substituierte cyclische komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US6096874A (en) * 1990-10-01 2000-08-01 Board Of Regents, The University Of Texas System High affinity tamoxifen derivatives
US5219548A (en) 1990-10-01 1993-06-15 Board Of Regents, The University Of Texas System High affinity halogenated-tamoxifen derivatives and uses thereof
US5238714A (en) 1990-10-02 1993-08-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Efficient microcapsule preparation and method of use
WO2001097848A2 (en) * 2000-06-21 2001-12-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US20110250133A1 (en) * 2003-01-13 2011-10-13 Bracco Imaging S.P.A. Gastrin releasing peptide compounds
WO2007120153A1 (en) 2006-04-19 2007-10-25 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for cellular imaging and therapy

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008130439A1 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for cellular imaging and therapy

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Greg T. Hermanson: "The Reactions of Bioconjugation - Epoxides and Oxiranes." In: "Bioconjugate Techniques",17 September 2013, ISBN:978-0-12-382239-0 *
Greg T. Hermanson: "The Reactions of Bioconjugation - Epoxides and Oxiranes." In: "Bioconjugate Techniques",17 September 2013, ISBN:978-0-12-382239-0。

Also Published As

Publication number Publication date
CN110898235B (zh) 2023-04-07
CA3031890C (en) 2023-12-05
CA3031890A1 (en) 2020-03-14
JP7203689B2 (ja) 2023-01-13
US11090395B2 (en) 2021-08-17
AU2019200835B2 (en) 2022-11-03
AU2019200835A1 (en) 2020-04-02
JP2020045331A (ja) 2020-03-26
KR20200031977A (ko) 2020-03-25
US20200085978A1 (en) 2020-03-19
EP3622970A1 (en) 2020-03-18
CN110898235A (zh) 2020-03-24
TW202010515A (zh) 2020-03-16
BR102019006376A2 (pt) 2020-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2009220244B2 (en) Contrast agents for applications including perfusion imaging
TWI757579B (zh) 雌激素受體與大麻受體之間的相互交談用組合物
EP2759538A1 (en) Radioactive fluorine labeled compound
WO1996040616A1 (en) High affinity tamoxifen derivatives and uses thereof
Dissoki et al. Labeling approaches for the GE11 peptide, an epidermal growth factor receptor biomarker
Li et al. Syntheses and evaluations of the methoxy modified 99mTc-labeled triphenyl phosphonium cations: potential radiometallic probes for multidrug resistance detection
US20210196655A1 (en) Composition for cross talk between estrogen receptors and cannabinoid receptors
Shamsel-Din et al. Synthesis, 99m Tc-radiolabeling and in vivo evaluation of a new sulphonamide derivative for solid tumor imaging
WO2022233768A1 (en) Precursor and radiotracer for neuroendocrine theranostics
EP3177598B1 (en) Macrocyclic complexes, their process of preparation and use as pet imaging agents
US9814789B2 (en) Radiopharmaceutical products for diagnosis and therapy of adrenal carcinoma
Lin et al. Preparation and biological evaluation of a technetium-99m labeled 4-nitroimidazole derivative for imaging tumor hypoxia
BR102019006376B1 (pt) Composição para o cross talk entre receptores de estrogênio e receptores de canabinóides, kit, método de síntese da composição e uso da composição
Chen et al. Preparation and biological evaluation of 99mTcN‐labeled pteroyl‐lys derivative as a potential folate receptor imaging agent
JP7469504B2 (ja) チオプリン系化合物、組成物、調製の方法、および応用
WO2020156345A1 (zh) 一种psma抑制剂、化合物与应用
WO2023231452A1 (zh) 含硝基芳香杂环基团的psma靶向放射性金属配合物及其制备
Wurzer Novel Structural Concepts for the Development of complex-based Radiopharmaceuticals and Ligand Systems
TW202233619A (zh) 硫嘌呤類化合物之組成物、製備方法及應用
AU2015200027B2 (en) Contrast agents for applications including perfusion imaging
Chen Synthesis of rhenium complexes as models for new sigma receptor imaging agents
Kim Synthesis and evaluation of new technetium-99m complexes as radiopharmaceuticals for heart imaging