KR20200013721A - 만성 신장병을 진단하고 치료하는 방법 - Google Patents
만성 신장병을 진단하고 치료하는 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200013721A KR20200013721A KR1020197038736A KR20197038736A KR20200013721A KR 20200013721 A KR20200013721 A KR 20200013721A KR 1020197038736 A KR1020197038736 A KR 1020197038736A KR 20197038736 A KR20197038736 A KR 20197038736A KR 20200013721 A KR20200013721 A KR 20200013721A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- magnesium
- amount
- reference value
- predetermined reference
- animal
- Prior art date
Links
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 title claims abstract description 214
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 329
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 322
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 319
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 151
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 101
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 claims abstract description 11
- 108090000569 Fibroblast Growth Factor-23 Proteins 0.000 claims description 145
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 100
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 99
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 99
- 102000004042 Fibroblast Growth Factor-23 Human genes 0.000 claims description 86
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims description 61
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 56
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 51
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 51
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 44
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 42
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 42
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 42
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 42
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 claims description 32
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 32
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 26
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 26
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims description 24
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 20
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 16
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 14
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 claims description 10
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 magnesium coordination complex Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims description 7
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims description 7
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims description 7
- 208000008167 Magnesium Deficiency Diseases 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000004764 magnesium deficiency Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000002694 phosphate binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 6
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 4
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 4
- 235000021075 protein intake Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000021023 sodium intake Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 4
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 claims description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 claims description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000012959 renal replacement therapy Methods 0.000 claims description 3
- 235000021196 dietary intervention Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 claims description 2
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 285
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 188
- 102100024802 Fibroblast growth factor 23 Human genes 0.000 description 59
- 206010021027 Hypomagnesaemia Diseases 0.000 description 40
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 39
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 37
- 206010020669 Hypermagnesaemia Diseases 0.000 description 24
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 24
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 201000005991 hyperphosphatemia Diseases 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 14
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 14
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 13
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 13
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 13
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000009140 magnesium supplementation Methods 0.000 description 13
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 12
- 230000034994 death Effects 0.000 description 12
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 12
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 8
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 8
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 208000037905 systemic hypertension Diseases 0.000 description 7
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 6
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 6
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 6
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 6
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 6
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 5
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 5
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 5
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 5
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 5
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 5
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 4
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 4
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000005475 Vascular calcification Diseases 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical group [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910052567 struvite Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 4
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 4
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CKMXBZGNNVIXHC-UHFFFAOYSA-L ammonium magnesium phosphate hexahydrate Chemical compound [NH4+].O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O CKMXBZGNNVIXHC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical group [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 3
- NWGZOALPWZDXNG-LURJTMIESA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(dimethylamino)pentanoic acid Chemical compound CN(C)[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N NWGZOALPWZDXNG-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 2
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 2
- 102100036597 Basement membrane-specific heparan sulfate proteoglycan core protein Human genes 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 2
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 2
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 2
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 2
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 2
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 2
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000018614 Uromodulin Human genes 0.000 description 2
- 108010027007 Uromodulin Proteins 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- YDGMGEXADBMOMJ-UHFFFAOYSA-N asymmetrical dimethylarginine Natural products CN(C)C(N)=NCCCC(N)C(O)=O YDGMGEXADBMOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 2
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 2
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 2
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical group C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 238000001095 inductively coupled plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 108010049224 perlecan Proteins 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000035485 pulse pressure Effects 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 238000007473 univariate analysis Methods 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- PDURUKZNVHEHGO-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[bis(carboxymethyl)amino]-5-(carboxymethoxy)-1-benzofuran-2-yl]-1,3-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound O1C=2C=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCC(=O)O)=CC=2C=C1C1=NC=C(C(O)=O)O1 PDURUKZNVHEHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical class FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034613 Annexin A2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000668 Annexin A2 Proteins 0.000 description 1
- 102100039998 Apolipoprotein C-II Human genes 0.000 description 1
- 108010024284 Apolipoprotein C-II Proteins 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229930192334 Auxin Natural products 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 235000021537 Beetroot Nutrition 0.000 description 1
- 101710180007 Beta-2-glycoprotein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100030802 Beta-2-glycoprotein 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 1
- 241000282421 Canidae Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 102000003908 Cathepsin D Human genes 0.000 description 1
- 108090000258 Cathepsin D Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- 102000016550 Complement Factor H Human genes 0.000 description 1
- 108010053085 Complement Factor H Proteins 0.000 description 1
- 108010061641 Cystatin A Proteins 0.000 description 1
- 108010061635 Cystatin B Proteins 0.000 description 1
- 102100031237 Cystatin-A Human genes 0.000 description 1
- 102100026891 Cystatin-B Human genes 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000015781 Dietary Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010256 Dietary Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003850 Dipeptidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039627 E3 ubiquitin-protein ligase RNF167 Human genes 0.000 description 1
- 101710162536 E3 ubiquitin-protein ligase RNF167 Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004344 EU approved packaging gas Substances 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 1
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 1
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 102100031752 Fibrinogen alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 101710137044 Fibrinogen alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100027685 Hemoglobin subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108091005902 Hemoglobin subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100021519 Hemoglobin subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 108091005904 Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 102100039894 Hemoglobin subunit delta Human genes 0.000 description 1
- 108091005903 Hemoglobin subunit delta Proteins 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101001027128 Homo sapiens Fibronectin Proteins 0.000 description 1
- 238000001207 Hosmer–Lemeshow test Methods 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 108090000965 Insulin-like growth factor binding protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100022708 Insulin-like growth factor-binding protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029228 Insulin-like growth factor-binding protein 7 Human genes 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000007351 Interleukin-2 Receptor alpha Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010032774 Interleukin-2 Receptor alpha Subunit Proteins 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010077861 Kininogens Proteins 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016799 Leukocyte elastase Human genes 0.000 description 1
- 108010031801 Lipopolysaccharide Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710127797 Macrophage colony-stimulating factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 102100027869 Moesin Human genes 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 102000007298 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102100030856 Myoglobin Human genes 0.000 description 1
- 108010062374 Myoglobin Proteins 0.000 description 1
- HVPFXCBJHIIJGS-LURJTMIESA-N N(omega),N'(omega)-dimethyl-L-arginine Chemical compound CN\C(=N/C)NCCC[C@H](N)C(O)=O HVPFXCBJHIIJGS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229940122344 Peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000007982 Phosphoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089430 Phosphoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010064851 Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710180958 Putative aminoacrylate hydrolase RutD Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000008847 Serpin Human genes 0.000 description 1
- 108050000761 Serpin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108010045517 Serum Amyloid P-Component Proteins 0.000 description 1
- 102100036202 Serum amyloid P-component Human genes 0.000 description 1
- 238000011869 Shapiro-Wilk test Methods 0.000 description 1
- 238000010793 Steam injection (oil industry) Methods 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 102000002259 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010000449 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282458 Ursus sp. Species 0.000 description 1
- 101000998548 Yersinia ruckeri Alkaline proteinase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 1
- MXZRMHIULZDAKC-UHFFFAOYSA-L ammonium magnesium phosphate Chemical compound [NH4+].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O MXZRMHIULZDAKC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 239000002363 auxin Substances 0.000 description 1
- 235000004251 balanced diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- 229930002868 chlorophyll a Natural products 0.000 description 1
- 229930002869 chlorophyll b Natural products 0.000 description 1
- NSMUHPMZFPKNMZ-VBYMZDBQSA-M chlorophyll b Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C=O)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 NSMUHPMZFPKNMZ-VBYMZDBQSA-M 0.000 description 1
- 229930002864 chlorophyll c1 Natural products 0.000 description 1
- 229930002865 chlorophyll c2 Natural products 0.000 description 1
- QDRBYWCRXZZVLY-KXVZLLGWSA-L chlorophyll c2 Chemical compound N12[Mg]N3C4=C5C(C(=O)OC)C(=O)C4=C(C)C3=CC(C(=C3C)C=C)=N\C3=C/C2=C(C=C)C(C)=C1\C=C/1C(C)=C(\C=C\C(O)=O)C5=N\1 QDRBYWCRXZZVLY-KXVZLLGWSA-L 0.000 description 1
- 229930002863 chlorophyll d Natural products 0.000 description 1
- QXWRYZIMSXOOPY-SKHCYZARSA-M chlorophyll d Chemical compound C1([C@H](C2=O)C(=O)OC)=C(N3[Mg]N45)C2=C(C)\C3=C\C(=N2)C(CC)=C(C)\C2=C\C4=C(C=O)C(C)=C5\C=C/2[C@@H](C)[C@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)C1=N\2 QXWRYZIMSXOOPY-SKHCYZARSA-M 0.000 description 1
- FBMIDEWOZNHQKD-VBYMZDBQSA-M chlorophyll f Chemical compound C1([C@H](C2=O)C(=O)OC)=C(N3[Mg]N45)C2=C(C)\C3=C\C(=N2)C(CC)=C(C)\C2=C\C4=C(C=C)C(C=O)=C5\C=C/2[C@@H](C)[C@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)C1=N\2 FBMIDEWOZNHQKD-VBYMZDBQSA-M 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000013211 curve analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000021245 dietary protein Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002101 electrospray ionisation tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- NYPJDWWKZLNGGM-RPWUZVMVSA-N esfenvalerate Chemical group C=1C([C@@H](C#N)OC(=O)[C@@H](C(C)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 NYPJDWWKZLNGGM-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 1
- 235000021321 essential mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000002795 fluorescence method Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 1
- 229940099472 immunoglobulin a Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010832 independent-sample T-test Methods 0.000 description 1
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 108010008598 insulin-like growth factor binding protein-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010093564 inter-alpha-inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940074383 interleukin-11 Drugs 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000006525 intracellular process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005977 kidney dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 235000014659 low sodium diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000020905 low-protein-diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000002796 luminescence method Methods 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DGNIJJSSARBJSH-NLJAFYFLSA-L magnesium (E)-3-[(3R)-16-ethenyl-11-ethyl-3-methoxycarbonyl-12,17,21,26-tetramethyl-4-oxo-7,24-diaza-23,25-diazanidahexacyclo[18.2.1.15,8.110,13.115,18.02,6]hexacosa-1(22),2(6),5(26),7,9,11,13,15(24),16,18,20-undecaen-22-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound [Mg++].CCc1c(C)c2cc3nc(cc4[n-]c(c(\C=C\C(O)=O)c4C)c4[C@@H](C(=O)OC)C(=O)c5c(C)c(cc1[n-]2)nc45)c(C)c3C=C DGNIJJSSARBJSH-NLJAFYFLSA-L 0.000 description 1
- NGCVJRFIBJVSFI-UHFFFAOYSA-I magnesium green Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[K+].C1=C(N(CC([O-])=O)CC([O-])=O)C(OCC(=O)[O-])=CC(NC(=O)C=2C=C3C(C4(C5=CC(Cl)=C([O-])C=C5OC5=CC([O-])=C(Cl)C=C54)OC3=O)=CC=2)=C1 NGCVJRFIBJVSFI-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 108010071525 moesin Proteins 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000021118 plant-derived protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000005234 proximal tubule cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000012883 sequential measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002037 soft tissue calcification Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- LQSATJAZEBYDQQ-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium;2-[4-[bis(carboxylatomethyl)amino]-3-(carboxylatomethoxy)phenyl]-1h-indole-6-carboxylate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].C1=C(N(CC([O-])=O)CC([O-])=O)C(OCC(=O)[O-])=CC(C=2NC3=CC(=CC=C3C=2)C([O-])=O)=C1 LQSATJAZEBYDQQ-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000004072 triols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019583 umami taste Nutrition 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/20—Inorganic substances, e.g. oligoelements
- A23K20/24—Compounds of alkaline earth metals, e.g. magnesium
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K10/00—Animal feeding-stuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
- A23K50/40—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for carnivorous animals, e.g. cats or dogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/84—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving inorganic compounds or pH
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/475—Assays involving growth factors
- G01N2333/50—Fibroblast growth factors [FGF]
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/34—Genitourinary disorders
- G01N2800/347—Renal failures; Glomerular diseases; Tubulointerstitial diseases, e.g. nephritic syndrome, glomerulonephritis; Renovascular diseases, e.g. renal artery occlusion, nephropathy
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 동물의 샘플 중 마그네슘의 양을 측정하는 단계; 및 상기 동물에게 치료 섭생법을 제공하는 단계를 포함하는, 동물에서 만성 신장병(CKD)을 진단하고 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 상기 치료 섭생법은 효과량의 마그네슘을 포함한다.
Description
우선권 주장
본 특허 출원은 2017년 5월 31일자 출원된 미국 가출원 제62/513,396호 및 2017년 10월 3일자 출원된 미국 가출원 제62/567,623호(이들 각각의 전문은 본원에 참조로 혼입됨)를 우선권 주장한다.
기술분야
본 발명은 동물, 예컨대 가축 동물 또는 애완동물(예컨대, 고양이 또는 개)에서 만성 신장병(CKD)을 진단하고 치료하는 방법에 관한 것이다.
만성 신장 질환 또는 만성 신부전으로도 알려진 만성 신장병(CKD)은 수개월 또는 수년의 기간에 걸친 신장 기능의 진행성 손실이다. CKD는 다양한 조건 및 기전에 의해 야기될 수 있고, 인간 및 다른 포유동물, 특히 고양이에 영향을 미친다. 고령 고양이의 신장 기능은 시간이 지남에 따라 점차 감소하여 말기 질환을 유발한다.
신장병을 앓는 동물에서, 여러 혈액 지수가 질병의 중증도를 결정하기 위해 사용된다. 이러한 지수는 혈액 요소 질소(BUN), 인, 섬유아세포 성장 인자 23(FGF23), 부갑상선 호르몬(PTH) 및 크레아티닌을 포함한다. 동물의 신장 손상으로 인해 신장이 폐기물을 여과하기에 부적절하도록 하므로, 신부전 과정 중에 혈류의 BUN, 인 및 크레아티닌 수준이 증가한다. 인 체류는 만성 신장병의 초기에 발생하여 FGF23 및 PTH의 혈청 농도를 상승시킨다. FGF23 및 PTH의 증가된 혈청 농도는 또한 신장병의 진행에 기여하고, 만성 신장병에서 뼈 및 미네랄 장애에 추가로 기여할 수 있다.
식이 요법, 고혈압 조절 및 혈액 투석을 비롯한 CKD의 진행을 치료하거나 지연하는 다양한 접근법이 시도되었다. 현재의 식이 요법은 식이 단백질 및 인의 양의 감소를 포함한다. 그러나, 이러한 식이는 동물의 단백질 요구가 충족되지 않아 다른 문제를 야기할 수 있다. 따라서, CKD를 치료하거나 진행을 지연시킬 수 있는 애완 동물 사료 조성물에 대한 요구가 남아있다.
고양이 및 개에서 CKD를 스테이징(staging)하는 계획은 IRIR(국제 신장 협회)에 의해 개발되었다(www.iris-kidney.com; 또한, 문헌[Elliott et al., Dietary therapy for feline chronic kidney disease, Encyclopedia of feline clinical nutrition, 2nd edition, 2015] 참조). 스테이징 시스템의 기초는 혈장 크레아티닌 농도이다. 이러한 스테이징 시스템은 광범위하게 채택되지만, CKD의 진행의 다른 양상을 모니터링하고 치료 옵션을 최적화시키는 방법에 대한 요구가 당업계에 존재한다.
고인혈증은 고양이에서 CKD의 주지된 후유증이고,1-5 사망 및 고질소혈증의 증가된 위험과 연관된다.6-8 포스페이트 체류는 식이 섭취를 균형잡기에 충분한 포스페이트를 분비하는 신장의 불능으로부터 야기된다.9,10 정상인혈증을 유지하는 신체의 작용은 2차 신장 부갑상선 기능항진증 및 FGF-23 과잉을 야기한다.10 이러한 호르몬 장애는 CKD의 초기 단계에서 명백한 고인혈증을 예방하지만,11 혼란된 칼슘-포스페이트 항상성과 함께 CKD-미네랄 및 뼈 질환(CKD-MBD)을 포함하는 뼈 병리학 및 연조직 석회화에 공헌하는 것으로 여겨진다.10,12,13 FGF-23 자체는 CKD를 갖는 고양이의 생존 및 진행의 강한 예측자이다.5 식이 포스페이트 제한은 고양이에서 CKD 관리의 중심이고, 혈장 포스페이트, FGF-23 및 PTH 농도를 감소시키고 생존을 개선하는 것으로 나타났다.14-18
최근에, 인간 CKD-MBD에서 마그네슘의 역할에 대한 관심이 증가하고 있다. 수많은 세포내 과정에 필수적인 미네랄일 뿐만 아니라,19 마그네슘은 혈관 석회화20-22 및 전섬유질성 사이토카인의 방출23의 억제제인 것으로 여겨진다. 저마그네슘혈증은 인간 CKD 환자에서 사망률24-28 및 가능한 신장 기능 저하23,24의 위험 인자로 확인되었다. 혈청 총 마그네슘 농도(tMg)는 또한, 높은 인산염이 단지 낮은 tMg를 갖는 환자에서 사망률의 더 높은 위험23 및 말기 신장 질병으로의 진행23과 연관되므로, CKD를 갖는 인간에서 고인혈증과 연관된 위험을 변형시키는 것으로 나타났다. 흥미롭게도, 두 변수 사이의 역의 연관성이 혈액 투석 시 인간 CKD 환자에서 관찰되므로, 마그네슘은 FGF-23 조절에 관여할 수 있고,29 FGF-23 농도는 마그네슘 결핍식이를 공급한 설치류에서 증가되었다.30,31
고양이 CKD-MBD에서 마그네슘의 역할에 대해서는 알려진 바가 거의 없다. 질소혈증 CKD를 가진 고양이를 대상으로 한 연구는 말기 질환에서 유의하게 증가된 혈장 tMg를 발견한 반면, 낮은 혈장 tMg는 CKD의 초기 단계를 갖는 고양이의 25% 이하에서 관찰되었다.3 마그네슘 상태의 예후적 중요성이나, 마그네슘과 FGF-23 사이의 관계는 CKD를 갖는 고양이에서 검사되지 않았다. 따라서, 이와 관련된 추가 조사에 대한 요구가 존재한다.
특정 비제한적인 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 동물에서 만성 신장병(CKD)을 치료하거나 지연하기 위한 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 상기 방법은 상기 동물의 혈액 샘플 중 마그네슘의 양을 측정하는 단계; 상기 마그네슘의 양을 소정 기준 값과 비교하는 단계로서, 상기 소정 기준 값이 대조군 집단 내의 혈액 중 평균 마그네슘 수준을 기준으로 하는, 단계; 및 상기 마그네슘의 양이 소정 기준 값보다 작을 때, 마그네슘 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 상기 동물에게 제공하여 상기 동물을 치료하는 단계를 포함한다.
특정 비제한적인 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 동물에서 CKD를 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 방법을 제공하고, 이때 상기 동물은 소정 기준 값과 비교되는 마그네슘 결핍을 갖는다. 특정 양태에서, 상기 방법은 효과량의 마그네슘 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 이때 상기 소정 기준 값은 대조군 집단 내의 혈액 중 평균 마그네슘 수준을 기준으로 한다.
특정 비제한적인 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 동물에서 CKD를 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 상기 동물의 혈액 샘플 중 마그네슘의 양을 측정하는 단계; 상기 마그네슘의 양을 소정 기준 값과 비교하는 단계로서, 상기 소정 기준 값이 대조군 집단 내의 혈액 중 평균 마그네슘 수준을 기준으로 하는, 단계; 및 상기 마그네슘의 양이 제1 소정 기준 값보다 작거나 제2 소정 기준 값보다 클 때, 치료 섭생법을 상기 동물에게 제공하는 단계를 포함한다.
특정 비제한적인 양태에서, 본 발명은 CKD의 위험이 있는 동물을 진단하고 치료하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 상기 동물로부터 혈액 샘플을 수득하는 단계; 상기 동물의 혈액 샘플 중 마그네슘의 양을 측정하는 단계; 상기 마그네슘의 양을 소정 기준 값과 비교하는 단계로서, 상기 소정 기준 값이 대조군 집단 내의 혈액 중 평균 마그네슘 수준을 기준으로 하는, 단계; 상기 마그네슘의 양이 제1 소정 기준 값보다 작거나 제2 소정 기준 값보다 클 때, 상기 동물을 CKD의 위험이 있는 것으로 진단하는 단계; 및 상기 마그네슘의 양이 제1 소정 기준 값보다 작거나 제2 소정 기준 값보다 클 때, 치료 섭생법을 상기 동물에게 제공하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명에 제공된 방법은 동물의 혈액 샘플 중 FGF23의 양을 측정하는 단계; 및 상기 FGF23의 양을 제3 소정 기준 값과 비교하는 단계를 추가로 포함하고, 이때 상기 소정 기준 값은 대조군 집단 내의 혈액 중 평균 FGF23 수준을 기준으로 하고, 제2 소정 기준 값과 비교되는 높은 FGF23 수준은 더욱 높은 효과적인 치료의 가능성을 나타낸다.
특정 양태에서, 본 발명에 제공된 치료 섭생법은 효과량의 마그네슘 또는 이의 염을 포함하는 조성물의 투여, 포스페이트 섭취의 감소, 단백질 섭취의 감소, 다가불포화 지방산의 투여, 포스페이트 결합제 요법의 투여, 칼륨의 투여, 식이 나트륨 섭취의 감소 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 섭생법을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명에 제공된 치료 섭생법은 식이 요법, 혈액투석, 신장 대체 요법, 신장 손상 화합물의 투여 중지, 신장 이식, 신장 손상 과정의 지연 또는 회피, 이뇨제 투여의 변형 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 섭생법을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명에 제공된 방법은 혈액 샘플 중에서, 포스페이트, 크레아티닌, 혈액 요소 질소(BUN) 및 부갑상선 호르몬(PTH)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 바이오마커의 양을 측정하는 단계; 및 상기 하나 이상의 추가 바이오마커의 양을 제4 소정 기준 값과 비교하는 단계를 추가로 포함하고, 이때 상기 제4 소정 기준 값보다 큰 포스페이트, 크레아티닌, 혈액 요소 질소(BUN) 및/또는 부갑상선 호르몬(PTH)의 양은 더욱 높은 효과적인 치료의 가능성을 나타낸다.
특정 양태에서, 본 발명에 제공된 방법은 동물 중 FGF23의 양을 감소시키기에 충분한 기간 동안 상기 동물을 상기 조성물 상에 유지하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 양태에서, 혈액 샘플 중 마그네슘의 양은 대조군 집단 내의 혈액 중 마그네슘의 양의 약 50% 미만이다.
특정 양태에서, 혈액 샘플 중 FGF23 또는 추가 바이오마커의 양은 대조군 집단 내의 혈액 중 FGF23 또는 추가 바이오마커의 평균 양의 약 150% 이상이다.
특정 양태에서, 본 발명에 제공된 방법은 동물의 혈압을 측정하는 단계; 상기 혈압을 제5 소정 기준 값과 비교하는 단계; 및 혈압이 제5 소정 기준 값보다 클 때, 고혈압의 예방 또는 치료 섭생법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 양태에서, 마그네슘은 마그네슘 배위 착물로 존재한다.
특정 양태에서, 치료 섭생법은 효과량의 마그네슘 또는 이의 염을 포함하는 조성물의 투여이다.
특정 양태에서, 마그네슘의 양은 약 50 mg/1,000 kcal 내지 약 500 mg/1,000 kcal이다.
특정 양태에서, 마그네슘을 포함하는 조성물은 동물에게 1일 1회 이상 제공된다.
특정 양태에서, 마그네슘의 양은 질량 분광법, 형광 또는 발광에 의해 측정된다.
특정 양태에서, FGF23의 양은 효소-결합된 면역흡착 분석법(ELISA)에 의해 측정된다.
특정 양태에서, 동물은 반려 동물, 예컨대 개 또는 고양이이다.
특정 비제한적인 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 동물에서 CKD를 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 효과량의 마그네슘 또는 이의 염을 포함하는 애완동물 식품 조성물을 제공한다.
특정 양태에서, 마그네슘의 양은 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 50 내지 약 100 mg이다.
특정 양태에서, 마그네슘의 양은 애완동물 식품 조성물의 중량을 기준으로 약 0.25 중량% 이하이다.
특정 비제한적인 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 동물에서 CKD를 치료하거나 이의 진행을 지연시키기 위한 마그네슘의 용도를 제공하고, 이때 상기 동물은 소정 기준 값과 비교되는 마그네슘 결핍을 갖고, 상기 소정 기준 값은 대조군 집단 내의 혈액 중 평균 마그네슘 수준을 기준으로 한다.
특정 비제한적인 양태에서, 본 발명은 동물에서 만성 신장병을 예측하고/거나 정량화시키는 바이오마커로서 혈액 중 마그네슘 수준의 용도를 제공하고, 이때 소정 기준 값과 비교되는 마그네슘 수준은 치료를 필요로 하는 동물에서 만성 신장병을 치료하는 식이 개입의 요구에 대한 기준을 제공한다.
특정 비제한적인 양태에서, 본 발명은 상기 동물의 혈액 샘플 중 마그네슘의 양을 측정하는 단계; 및 상기 마그네슘의 양을 소정 기준 값과 비교하는 단계로서, 상기 소정 기준 값이 대조군 집단 내의 혈액 중 평균 마그네슘 수준을 기준으로 하는, 단계를 포함하는 동물에서 만성 신장병(CKD)을 진단하는 방법을 제공하고, 이때 제1 소정 기준 값보다 작거나 제2 소정 기준 값보다 큰 마그네슘의 양은 CKD의 존재 또는 가능성을 나타낸다.
도 1은 혈장 총 마그네슘 농도에 따라 사분위로 분류된 질소혈성 CKD IRIS 단계 2 및 3을 갖는 고양이에서 혈장 FGF-23 농도를 도시한다.
도 2a 내지 2c는 혈액 중 총 마그네슘, FGF23 및 포스페이트에 대한 마그네슘 보충의 효과를 도시한다. 점선은 고령 고양이에서 혈장 FGF23의 기준 범위의 상한치를 나타낸다(700 pg/mL).
도 3a 내지 3i는 질소혈성 CKD IRIS 단계 2 및 3을 갖는 고양이에서 총 마그네슘(A), FGF23(B), 크레아티닌(C), 대칭 다이메틸아르기닌(SDMA)(D), 포스페이트(E), 수축기 혈압(F), 칼륨(G), 칼슘(H) 및 부갑상선 호르몬(PTH)(I)에 대한 마그네슘 보충의 효과를 도시한다.
도 4는 IRIS 단계 2 내지 4 CKD를 갖는 고양이에서 혈장 총 마그네슘 농도를 도시한다. 유의하게 높은 혈장 마그네슘 농도가, IRIS 단계 2(평균, 2.04 mg/dL; SD, 0.261) 및 3 CKD(평균, 2.04 mg/dL; SD, 0.361)를 갖는 고양이와 비교되는, IRIS 단계 4 CKD(평균, 3.01 mg/dL; SD, 1.206; P<0.001)를 갖는 고양이에서 관찰되었다. 저마그네슘혈증의 보급률(95% CI)은 IRIS 단계 2, 3 및 4에서 각각 9%(4-14), 18%(7-29) 및 10%(0-27)였다. 고마그네슘혈증의 보급률은 IRIS 단계 2(3%; 95% CI, 0-6) 및 3(6%; 95% CI, 0-13)과 비교하여, IRIS 단계 4(50%; 95% CI, 19-81; P<0.001)에서 유의하게 높았다. 박스는 25 번째 및 75 번째 백분위수를 갖는 중앙값을 나타내고, 휘스커는 범위를 나타낸다. 점선은 혈장 총 마그네슘에 대한 기준 구간의 상한치 및 하한치(1.73 내지 2.57 mg/dL)를 표시한다.
도 5는 마그네슘 상태에 의해 세분되는 IRIS 단계 2 내지 4 CKD를 갖는 고양이에서 혈장 FGF-23 농도를 도시한다. 저마그네슘혈증을 갖는 고양이(tMg < 1.73 mg/dL)는 각각의 단계 내에서 정상마그네슘혈증 고양이와 비교하여 유의하게 높은 혈장 FGF-23을 가졌다. 상자는 25 번째 및 75 번째 백분위수를 갖는 중앙값을 나타내고, 휘스커는 범위를 나타낸다. 점선은 혈장 FGF-23에 대한 기준 구간의 상한치(700 pg/mL)를 표시한다.
도 6은 중앙값 혈장 tMg 농도에 의해 세분된 IRIS 단계 2 및 3 CKD를 갖는 정상인혈증(NP) 및 고인혈증(HP)의 혈장 FGF-23 농도(2.04 mg/dL)를 도시한다. 혈장 FGF-23은 정상인혈증(P=0.003) 및 고인혈증 고양이(P=0.004) 둘 다에서 중앙값 미만의 tMg를 갖는 고양이에서 유의하게 더 높다. 상자는 25 번째 및 75 번째 백분위수를 갖는 중앙값을 나타내고, 휘스커는 범위를 나타낸다. 점선은 혈장 FGF-23에 대한 기준 구간의 상한치(700 pg/mL)르 표시한다.
도 7은 마그네슘 상태에 의해 분류된 질소혈성 CKD를 갖는 고양이에서 생존을 예증하는 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 곡선을 도시한다. 질소혈성 CKD의 진단에서 저마그네슘혈증(청색 곡선; 1/20 검열됨; HR, 2.92; 95% CI, 1.78-4.82; P<0.001) 및 고마그네슘혈증(회색 곡선; 0/11 검열됨; HR, 2.88; 95% CI, 1.54-5.38; P=0.001)을 갖는 고양이는 정상마그네슘혈증 고양이(흑색 곡선; 23/143 검열됨)와 비교하여 증가된 사망의 위험에 있었다. 단변수 분석에서 저마그네슘혈증과 고마그네슘혈증 고양이 사이에 생존에서 어떠한 유의한 차이도 관찰되지 않았다(P=0.951). 검열된 경우는 표시된다.
도 2a 내지 2c는 혈액 중 총 마그네슘, FGF23 및 포스페이트에 대한 마그네슘 보충의 효과를 도시한다. 점선은 고령 고양이에서 혈장 FGF23의 기준 범위의 상한치를 나타낸다(700 pg/mL).
도 3a 내지 3i는 질소혈성 CKD IRIS 단계 2 및 3을 갖는 고양이에서 총 마그네슘(A), FGF23(B), 크레아티닌(C), 대칭 다이메틸아르기닌(SDMA)(D), 포스페이트(E), 수축기 혈압(F), 칼륨(G), 칼슘(H) 및 부갑상선 호르몬(PTH)(I)에 대한 마그네슘 보충의 효과를 도시한다.
도 4는 IRIS 단계 2 내지 4 CKD를 갖는 고양이에서 혈장 총 마그네슘 농도를 도시한다. 유의하게 높은 혈장 마그네슘 농도가, IRIS 단계 2(평균, 2.04 mg/dL; SD, 0.261) 및 3 CKD(평균, 2.04 mg/dL; SD, 0.361)를 갖는 고양이와 비교되는, IRIS 단계 4 CKD(평균, 3.01 mg/dL; SD, 1.206; P<0.001)를 갖는 고양이에서 관찰되었다. 저마그네슘혈증의 보급률(95% CI)은 IRIS 단계 2, 3 및 4에서 각각 9%(4-14), 18%(7-29) 및 10%(0-27)였다. 고마그네슘혈증의 보급률은 IRIS 단계 2(3%; 95% CI, 0-6) 및 3(6%; 95% CI, 0-13)과 비교하여, IRIS 단계 4(50%; 95% CI, 19-81; P<0.001)에서 유의하게 높았다. 박스는 25 번째 및 75 번째 백분위수를 갖는 중앙값을 나타내고, 휘스커는 범위를 나타낸다. 점선은 혈장 총 마그네슘에 대한 기준 구간의 상한치 및 하한치(1.73 내지 2.57 mg/dL)를 표시한다.
도 5는 마그네슘 상태에 의해 세분되는 IRIS 단계 2 내지 4 CKD를 갖는 고양이에서 혈장 FGF-23 농도를 도시한다. 저마그네슘혈증을 갖는 고양이(tMg < 1.73 mg/dL)는 각각의 단계 내에서 정상마그네슘혈증 고양이와 비교하여 유의하게 높은 혈장 FGF-23을 가졌다. 상자는 25 번째 및 75 번째 백분위수를 갖는 중앙값을 나타내고, 휘스커는 범위를 나타낸다. 점선은 혈장 FGF-23에 대한 기준 구간의 상한치(700 pg/mL)를 표시한다.
도 6은 중앙값 혈장 tMg 농도에 의해 세분된 IRIS 단계 2 및 3 CKD를 갖는 정상인혈증(NP) 및 고인혈증(HP)의 혈장 FGF-23 농도(2.04 mg/dL)를 도시한다. 혈장 FGF-23은 정상인혈증(P=0.003) 및 고인혈증 고양이(P=0.004) 둘 다에서 중앙값 미만의 tMg를 갖는 고양이에서 유의하게 더 높다. 상자는 25 번째 및 75 번째 백분위수를 갖는 중앙값을 나타내고, 휘스커는 범위를 나타낸다. 점선은 혈장 FGF-23에 대한 기준 구간의 상한치(700 pg/mL)르 표시한다.
도 7은 마그네슘 상태에 의해 분류된 질소혈성 CKD를 갖는 고양이에서 생존을 예증하는 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 곡선을 도시한다. 질소혈성 CKD의 진단에서 저마그네슘혈증(청색 곡선; 1/20 검열됨; HR, 2.92; 95% CI, 1.78-4.82; P<0.001) 및 고마그네슘혈증(회색 곡선; 0/11 검열됨; HR, 2.88; 95% CI, 1.54-5.38; P=0.001)을 갖는 고양이는 정상마그네슘혈증 고양이(흑색 곡선; 23/143 검열됨)와 비교하여 증가된 사망의 위험에 있었다. 단변수 분석에서 저마그네슘혈증과 고마그네슘혈증 고양이 사이에 생존에서 어떠한 유의한 차이도 관찰되지 않았다(P=0.951). 검열된 경우는 표시된다.
현재, CKD를 치료하기 위한 애완동물 식품 조성물, 및 CKD의 진행을 모니터링하고 치료 섭생법을 최적화시키는 방법에 대한 요구가 여전히 존재한다. 본원은 동물에서 CKD를 진단하기 위한 바이오마커, 예컨대 비제한적으로, 마그네슘 및 FGF23, 및 이를 사용하여 CKD를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원은 또한 효과량의 마그네슘을 포함하는, CKD를 치료하기 위한 애완동물 식료품을 제공한다. 명확하지만 비제한적으로, 본 발명의 상세한 설명은 하기 하위구분으로 세분된다:
1. 정의;
2. 바이오마커;
3. 치료 방법; 및
4. 최종 제품.
1. 정의
본 명세서에 사용된 용어는 일반적으로 본 발명의 문맥 및 각각의 용어가 사용되는 특정 문맥에서 당업계의 통상적인 의미를 갖는다. 특정 용어가 하기 논의되거나. 본 명세서의 다른 부분에 논의되어 본 발명의 방법 및 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법을 기술함에 있어서 실시자에게 추가 지침을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같이, 청구범위 및/또는 명세서에서 용어 "포함하는"과 함께 사용될 때, 단수형 단어의 사용은 "하나"를 의미할 수 있지만, 또한 "하나 이상", "적어도 하나" 및 "1개 또는 1개 초과"의 의미를 갖는다. 또한, 용어 "갖는", "포함하는", "함유하는" 및 "포괄하는"은 상호교환가능하고, 당업자는 이러한 용어가 개방형 종결 용어임을 인식한다.
용어 "약" 또는 "대략적으로"는 당업자에 의해 측정된 특정 값에 대한 허용가능한 오차 범위에 속함을 의미하고, 이것은 상기 값이 측정되거나 결정되는 방법, 즉 측정 시스템의 한계에 부분적으로 의존할 것이다. 예를 들어, "약"은, 당업계에서의 실시에 따라, 3 또는 3 초과의 표준 편차에 속함을 의미할 수 있다. 다르게는, "약"은 20% 이하, 바람직하게는 10% 이하, 더욱 바람직하게는 5% 이하, 더욱 더 바람직하게는 1% 이하의 소정 값의 범위를 의미할 수 있다. 다르게는, 특히 생물학적 시스템 또는 과정에 관하여, 용어는 배수, 바람직하게는 5-배, 더욱 바람직하게는 2-배 내의 값을 의미할 수 있다.
물질의 "효과적인 처치" 또는 "효과량"이란 용어는 임상 결과를 비롯한 이로운 또는 목적하는 결과를 초래하기에 충분한 물질의 처리 또는 양을 의미하고, 이와 같이 "효과적인 처치" 또는 "효과량"은 적용되는 문맥에 의존한다. CKD의 위험을 감소시키기 위한 조성물의 투여, 및/또는 CKD를 치료하거나 이의 진행을 지연시키기 위한 조성물의 투여의 문맥에서, 본원에 기술된 조성물의 효과량은 CKD를 치료하고/거나 개선하고, CKD의 증상을 감소시키고/거나 이의 가능성을 경감하기에 충분한 양이다. 본원에 기술된 효과적인 처치는 CKD를 치료하고/거나 개선하고, CKD의 증상을 감소시키고/거나 이의 가능성을 경감하기에 충분한 처리이다. 감소는 CKD의 증상의 중증도, 또는 CKD의 가능성에서 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 감소일 수 있다. 효과량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본원에 기술된 효과적인 처치의 가능성은 효과적일 수 있는, 즉 CKD를 치료하고/거나 개선하고, 증상을 감소시키기에 충분한 처리의 가능성이다.
본원에 사용되고 당업계에서 널리 이해되는 바와 같이, "처치"는 임상 결과를 비롯한 이로운 또는 목적하는 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 본 발명의 목적을 위하여, 이로운 또는 목적하는 임상 결과는, 비제한적으로, 하나 이상 증상의 완화 또는 개선, 질병의 크기의 축소, 질병의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질병의 예방, 질병 진행의 지연 또는 감속, 및/또는 질병 상태의 개선 또는 완화를 포함한다. 감소는 복합증 또는 증상의 중증도의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 감소일 수 있다. "처치"는 또한 처치를 수용하지 않은 경우 기대되는 생존과 비교하여 연장된 생존을 의미할 수 있다.
용어 "애완동물 식품", "애완동물 식품 조성물", "애완동물 식료품" 또는 "최종 애완동물 식료품"은 반려 동물, 예컨대 고양이, 개, 기니아 피그, 토끼, 새 또는 말에 의한 소비를 목적으로 하는 제품 또는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 비제한적으로, 반려 동물은 "가정" 견, 예컨대, 캐니스 루푸스 파밀리아리스(Canis lupus familiaris)일 수 있다. 특정 양태에서, 반려 동물은 "집" 고양이, 예컨대 펠리스 도메스티쿠스(Felis domesticus)일 수 있다. "애완동물 식품", "애완동물 식품 조성물", "애완동물 식료품" 또는 "최종 애완동물 식료품"은 임의의 식품, 사료, 스낵, 식품 보충제, 액체, 음료, 트리트(treat), 장난감(츄어블(chewable) 및/또는 소비용 장난감), 식사 대용물 또는 식사 대체물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "소정 기준 값" 또는 "기준 값"은 이와 비교하여 CKD의 진단이 수행될 수 있는 바이오마커의 역치 수준을 지칭한다. 기준 값은 역치 값 또는 기준 범위일 수 있다. 특정 양태에서, 기준 값은 ROC 곡선 분석으로부터 유도되어, 사용자-한정된 역치보다 큰 특이성을 유지하면서 민간성을 최대화시키는 것으로서 기준 값을 선택할 수 있다. 특정 양태에서, 기준 값은 사용자-한정된 역치보다 큰 민감성, 예를 들어, 80% 민감성을 유지하면서, 특이성을 최대화시키는 것으로서 선택될 수 있다. 특정 양태에서, 기준 값은, 바이오마커가 CKD를 갖는 대상에서 증가되는 경우, 즉, 소정 알고리즘이 정논리인 경우 건강한 대상의 집단으로부터 생성된 바이오마커 수준의 범위의 상한치일 수 있다. 역으로, 기준 값은, 바이오마커가 CKD를 갖는 대상에서 감소되는 경우, 즉, 소정 알고리즘이 음논리인 경우 건강한 대상의 집단으로부터 생성된 바이오마커 수준의 범위의 하한치일 수 있다.
용어 "대조군 집단"은 만성 신장병을 갖지 않고 임의의 조작된 변수를 갖지 않는 동물의 대조군을 의미한다. 대조군에 포함될 동물의 선택은 유전적인 배경, 평균 건강 상태, 연령, 영양 이력, 백신접종 또는 예방적 처치를 기준으로 할 수 있다. 특정 양태에서, 대조군 집단은 유사한 유전적 배경, 연령 및 평균 건강 상태를 갖는 3 마리 이상, 바람직하게는 10 마리 이상, 더욱 바람직하게는 50 마리 이상의 동물의 군일 수 있다.
2. 바이오마커
특정 비제한적인 양태에서, 본 발명은 동물을 만성 신장병(CKD)의 위험이 있는 것으로 진단하고/거나 CKD의 진행을 측정하기 위한 바이오마커 및 이의 사용 방법을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "바이오마커"는 해단 질병의 진행성 발병과 관련된 임의의 생물학적 화합물을 지칭한다. 특히, CKD를 진단하기 위한 바이오마커는 CKD의 진행과 관련된 임의의 생물학적 화합물이다. 신장병의 치료는 CKD의 진행과 관련된 바이오마커에 의해 지시된 CKD의 진행에 의존하여 재단될 수 있고, 회복의 예측은 바이오마커를 모니터링함으로써 결정될 수 있다.
특정 양태에서, 바이오마커는 마그네슘이다. 특정 양태에서, 바이오마커는 동물의 혈액 중 총 마그네슘이다. 특정 양태에서, 바이오마커는 동물의 혈청 중 마그네슘이다. 특정 양태에서, 바이오마커는 동물의 혈장 중 마그네슘이다. 특정 양태에서, 바이오마커는 동물의 소변 샘플 중 마그네슘이다.
특정 양태에서, 마그네슘 수준의 변화는 CKD와 연관된다. 특정 양태에서, 증가된 마그네슘 수준은 CKD의 진행 및/또는 CKD 발병의 증가된 위험을 나타낸다. 특정 양태에서, 감소된 마그네슘 수준은 CKD의 진행 및/또는 CKD 발병의 증가된 위험을 나타낸다. 특정 양태에서, 대조군 집단 내의 혈액 중 평균 마그네슘 수준을 기준으로 하는 소정 기준 값과 비교하여 더 높은 마그네슘 수준은 CKD의 진행 및/또는 CKD 발병의 증가된 위험을 나타낸다. 특정 양태에서, 대조군 집단 내의 혈액 중 평균 마그네슘 수준을 기준으로 하는 소정 기준 값과 비교하여 더 낮은 마그네슘 수준은 CKD의 진행 및/또는 CKD 발병의 증가된 위험을 나타낸다.
특정 양태에서, 마그네슘 수준의 변화는 사망률 및/또는 생존률과 연관된다. 특정 양태에서, 증가된 마그네슘 수준은 증가된 사망률 및/또는 감소된 생존률을 나타낸다. 특정 양태에서, 감소된 마그네슘 수준은 증가된 사망률 및/또는 감소된 생존률을 나타낸다. 특정 양태에서, 대조군 집단 내의 혈액 중 평균 마그네슘 수준을 기준으로 하는 소정 기준 값과 비교되는 더 높은 마그네슘 수준은 더 높은 사망률 및/또는 더 낮은 생존률을 나타낸다. 특정 양태에서, 대조군 집단 내의 혈액 중 평균 마그네슘 수준을 기준으로 하는 소정 기준 값과 비교되는 더 낮은 마그네슘 수준은 더 높은 사망률 및/또는 더 낮은 생존률을 나타낸다.
특정 양태에서, 마그네슘 수준의 변화는 고인혈증 동물의 증가된 사망률과 연관된다. 특정 양태에서, 증가된 마그네슘 수준은 고인혈증 동물의 증가된 사망률을 나타낸다. 특정 양태에서, 감소된 마그네슘 수준은 고인혈증 동물의 증가된 사망률을 나타낸다. 특정 양태에서, 대조군 집단 내의 혈액 중 평균 마그네슘 수준을 기준으로 하는 소정 기준 값과 비교되는 더 높은 마그네슘 수준은 고인혈증 동물의 더 높은 사망률을 나타낸다. 특정 양태에서, 대조군 집단 내의 혈액 중 평균 마그네슘 수준을 기준으로 하는 소정 기준 값과 비교되는 더 낮은 마그네슘 수준은 고인혈증 동물의 더 높은 사망률을 나타낸다.
특정 양태에서, 만성 신장병(CKD)의 위험이 있는 동물을 진단하고 치료하는 방법은 상기 동물로부터 혈액 샘플을 수득하는 단계; 상기 동물의 혈액 샘플 중 마그네슘의 양을 측정하는 단계; 상기 마그네슘의 양을 소정 기준 값과 비교하는 단계로서, 상기 소정 기준 값이 대조군 집단 내의 혈액 중 평균 마그네슘 수준을 기준으로 하는, 단계; 상기 마그네슘의 양이 제1 소정 기준 값보다 작거나 제2 소정 기준 값보다 클 때, 상기 동물을 CKD의 위험이 있는 것으로 진단하는 단계; 및 상기 마그네슘의 양이 제1 소정 기준 값보다 작거나 제2 소정 기준 값보다 클 때, 치료 섭생법을 상기 동물에게 제공하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 바이오마커는 섬유아세포 성장 인자 23(FGF23)을 추가로 포함한다. 특정 양태에서, 바이오마커는 동물의 혈액 중 총 FGF23이다. 특정 양태에서, 바이오마커는 동물의 혈청 중 FGF23이다. 특정 양태에서, 바이오마커는 동물의 혈장 중 FGF23이다. 특정 양태에서, 바이오마커는 동물의 요소 샘플 중 FGF23이다.
특정 양태에서, 마그네슘 수준은 동물의 FGF23 수준과 역으로 연관된다. 특정 양태에서, 감소된 마그네슘 수준은 동물의 증가된 FGF23 수준을 나타낸다. 특정 양태에서, 증가된 마그네슘 수준은 동물의 감소된 FGF23 수준을 나타낸다.
특정 양태에서, 만성 신장병(CKD)의 위험이 있는 동물을 진단하고 치료하는 방법은 동물의 혈액 샘플 중 FGF23의 양을 측정하는 단계; 및 상기 FGF23의 양을 제3 소정 기준 값과 비교하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 소정 기준 값은 대조군 집단 내의 혈액 중 평균 FGF23 수준을 기준으로 하고, 제2 소정 기준 값과 비교되는 높은 FGF23 수준은 더욱 높은 효과적인 치료의 가능성을 나타낸다.
특정 양태에서, 바이오마커는 하나 이상의 추가 바이오마커를 포함한다. 특정 양태에서, 하나 이상의 추가 바이오마커는 미국 특허출원공보 제2012/0077690 A1호, 미국 특허출원공보 제2013/0323751 A1호, 제EP 3,112,871 A1호, 제EP 2,462,445 A1호 및 제EP 3,054,301 A1호에 개시된 신장 바이오마커로부터 선택된다. 특정 양태에서, 하나 이상의 추가 바이오마커는 포스페이트, 크레아티닌, 혈액 요소 질소(BUN) 및 부갑상선 호르몬(PTH)으로 이루어진 군으로부터 선택된다, 특정 양태에서, 하나 이상의 추가 바이오마커는 포스페이트, 크레아티닌, 혈액 요소 질소(BUN), 부갑상선 호르몬(PTH), 대칭 다이메틸아르기닌(SDMA), 수축기 혈압, 칼륨, 총 칼슘, 히알루론산, 사멸 수용체 5, 전환 성장 인자 β1, 페리틴, 베타 글로빈, 카탈라제, 알파 글로빈, 외피 성장 인자 수용체 경로 기질 8, 무신 이소폼 전구체, 에즈린, 델타 글로빈, 모에신, 인단백질 이소폼, 안넥신 A2, 미오글로빈, 헤모펙신, 세린 프로테아제 억제제, 세르핀 펩티다제 억제제, CD14 항원 전구체, 피브로넥틴 이소폼 프리프로테인, 안지오텐시노겐 프리프로테인, 보충 성분 전구체, 탄산 무수화효소, 유로모둘린 전구체, 보충 인자 H, 보충 성분 4 BP, 헤파란 설페이트 프로테오글리칸 2, 올팩토중앙값-4, 류신 강화 알파-2 당단백질, 링 핑거(ring finger) 단백질 167, 인터-알파 글로불린 억제제 H4, 헤파란 설페이트 프로테오글리칸 2, N-아실신고신 아미노하이드롤라제, 세린 프로테아제 억제제 클레이드 A 멤버 1, 뮤신 1, 클러스테린 이소폼 1, 뇌 풍부 막 부착된 신호 단백질 1, 다이펩티다제 1, 피브로넥틴 1 이소폼 5 프리프로테인, 안지오텐시노겐 프리프로프로테인, 탄산 무수화효소, 유로모둘린 전구체, 메탈로프로테아제 억제제 2, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 7, 면역글로불린 A, 면역글로불린 G1, 면역글로불린 G2, 알파-1 안티트립신, 혈청 아밀로이드 P 성분, 간세포 성장 인자, 세포간 부착 분자 1, 베타-2-당단백질 1, 인터류킨-1 베타, 호중성 엘라스타제, 종양 괴사 인자 수용체 상과 멤버 11B, 인터류킨-11, 카텝신 D, C-C 모티프 케모킨 24, C-X-C 모티프 케모킨 6, C-C 모티프 케모킨 13, C-X-C 모티프 케모킨-1, -2 및 -3, 마트리리신, 인터류킨-2 수용체 알파 쇄, 인슐린-유사 성장 인자-결합 단백질 3, 대식세포 집락-자극 인자 1, 아포리포단백질 C-I, 아포리포단백질 C-II, 피브리노겐 알파 쇄, 피브리노겐 A-알파 쇄, 키니노겐, 인터-알파 억제제 H4(ITIH4), 케라틴 유형 I 시토스켈레톨 10 시스타틴 A, 시스타틴 B 및 이들의 조합을 포함한다.
특정 양태에서, 마그네슘 수준은 동물의 혈압과 역으로 연관된다. 특정 양태에서, 감소된 마그네슘 수준은 동물에서 증가된 혈압, 고혈압 및/또는 증가된 고혈압 발병 위험을 나타낸다. 특정 양태에서, 증가된 마그네슘 수준은 동물에서 감소된 혈압을 나타낸다. 특정 양태에서, 일군의 동물에서의 평균 수준과 비교하여 낮은 마그네슘 수준은 동물에서 고혈압, 또는 증가된 고혈압 발병 위험을 나타낸다. 특정 양태에서, 혈압은 수축기압, 확장기압, 전신 동맥압, 평균 동맥압, 맥압, 전신 정맥압, 폐압 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 혈압은 수축기압으로서 측정된다. 특정 양태에서, 혈압은 확장기압으로서 측정된다.
특정 양태에서, 하나 이상의 추가 바이오마커는 동물의 혈액에 존재한다. 특정 양태에서, 하나 이상의 추가 바이오마커는 동물의 혈청에 존재한다. 특정 양태에서, 하나 이상의 추가 바이오마커는 동물의 혈장에 존재한다. 특정 양태에서, 하나 이상의 추가 바이오마커는 동물의 소변 샘플에 존재한다.
특정 양태에서, 만성 신장병(CKD)의 위험에 있는 동물을 진단하고 치료하는 방법은 혈액 샘플에서 하나 이상의 추가 바이오마커의 양을 측정하는 단계; 및 하나 이상의 추가 바이오마커를 제4 소정 기준 값과 비교하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 양태에서, 제4 소정 기준 값보다 큰 하나 이상의 추가 바이오마커의 양은 더욱 높은 효과적인 치료의 가능성을 나타낸다. 특정 양태에서, 제4 소정 기준 값보다 작은 하나 이상의 추가 바이오마커의 양은 더욱 높은 효과적인 치료의 가능성을 나타낸다.
특정 양태에서, 바이오마커의 소정 기준 값은 대조군 집단에서 시험된 혈액 중 바이오마커의 평균 양을 기준으로 할 수 있다. 대조군 집단은 유사한 유전적 배경, 연령 및 평균 건강 상태를 갖는 3 마리 이상, 바람직하게는 10 마리 이상, 더욱 바람직하게는 50 마리 이상의 동물의 군일 수 있다.
특정 양태에서, 혈액 샘플 중 마그네슘의 제1 소정 기준 값은 대조군 집단 내의 혈액 중 마그네슘의 양의 약 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5%, 2% 또는 1% 미만이다. 특정 양태에서, 혈액 샘플 중 마그네슘의 제1 소정 기준 값은 대조군 집단 내의 혈액 중 마그네슘의 양의 약 50% 미만이다. 특정 양태에서, 혈액 샘플 중 마그네슘의 제2 소정 기준 값은 대조군 집단 내의 혈액 중 마그네슘의 양의 약 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 250%, 300%, 400%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900% 또는 1,000% 초과이다. 특정 양태에서, 혈액 샘플 중 마그네슘의 제2 소정 기준 값은 대조군 집단 내의 혈액 중 마그네슘의 양의 약 120% 초과이다.
특정 양태에서, 혈액 샘플 중 FGF23의 제3 소정 기준 값은 대조군 집단 중 FGF23의 평균 양의 약 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 250%, 300%, 400%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900% 또는 1,000% 초과이다. 특정 양태에서, 혈액 샘플 중 FGF23의 제2 소정 기준 값은 대조군 집단 중 FGF23의 평균 양의 약 110% 초과이다.
특정 양태에서, 동물 중 바이오마커의 양은 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 검출되고 정량화될 수 있다. 특정 양태에서, 마그네슘의 양은 질량 분광법, 예컨대, UPLC-ESI-MS/MS 또는 유도 결합 혈장 질량 분광법(ICP-MS), 형광 방법 또는 발광 방법에 의해 측정된다. 특정 양태에서, 마그네슘 그린, Mag-Fura-2 및/또는 Mag-Indo-1이 마그네슘의 양을 측정하는 데 사용된다.
특정 양태에서, FGF23의 양은 항체-기반 검출 방법에 의해 측정된다. 특정 양태에서, FGF23 항체가 FGF23의 양을 측정하는 데 사용된다. 특정 양태에서, FGF23의 양은 효소-결합된 면역흡착 분석법(ELISA)에 의해 측정된다. 특정 양태에서, FGF23의 양은 샌드위치 ELISA에 의해 측정된다.
특정 양태에서, 다른 검출 방법, 예컨대 다른 분광 방법, 크로마토그래피 방법, 표지 기술 또는 정량적인 화학 방법이 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 동물에서 바이오마커의 양 및 기준 값은 동일한 방법에 의해 측정된다.
3. 치료 방법
특정 비제한적인 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 동물에서 만성 신장병(CKD)을 치료하거나 지연하기 위한 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 방법은 동물을 치료하기 위한 마그네슘 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 동물에게 제공하는 단계를 포함한다.
본 발명의 조성물 및 방법은 다양한 포유동물, 예컨대 비-인간 포유동물, 예컨대 비-인간 영장류(예컨대, 원숭이, 침팬지 등), 애완동물/반려 동물(예컨대, 개, 고양이, 말 등), 농장 동물(예컨대, 염소, 양, 돼지, 소 등), 실험실 동물(예컨대, 마우스, 래트 등), 야생 및 동물원 동물(예컨대, 늑대, 곰, 사슴 등)에 유용할 수 있다.
본 발명의 특정 비제한적인 양태에서, 예를 들어, 동물은 단위 동물(즉, 단일 위를 갖는 포유동물), 예를 들어, 비-인간 영장류, 개, 고양이, 토끼, 말 또는 돼지이다.
본 발명의 특정 비제한적인 양태에서, 동물은 육식성 포유동물, 즉 고기를 먹는 포유동물이다.
본 발명의 다른 양태에서, 동물은 잡식성 포유동물, 즉 식물 및 고기를 둘 다 먹는 포유동물이다.
특정 비제한적인 양태에서, 대상은 고양이 또는 개이다.
특정 비제한적인 양태에서, 대상은 만성 신장병의 위험이 있다.
특정 비제한적인 양태에서, 대상은 만성 신장병의 위험이 있는 것으로 공지되지 않는다.
특정 비제한적인 양태에서, 대상은 만성 신장병을 앓고 있다.
특정 비제한적인 양태에서, 대상은 만성 신장병을 앓는 것으로 공지되지 않는다.
특정 비제한적인 양태에서, 대상은 만성 신장병에 대한 치료 중이다. 특정 비제한적인 양태에서, 치료는 식이 요법이다.
특정 비제한적인 양태에서, 본 발명은 동물에서 만성 신장병(CKD)을 치료하거나 진행을 지연시키는 방법을 제공하고, 이때 상기 방법은 상기 동물의 혈액 샘플 중 마그네슘의 양을 측정하는 단계; 상기 마그네슘의 양을 소정 기준 값과 비교하는 단계로서, 상기 소정 기준 값이 대조군 집단 내의 혈액 중 평균 마그네슘 수준을 기준으로 하는, 단계; 및 상기 마그네슘의 양이 소정 기준 값보다 작을 때, 동물을 치료하기 위한 마그네슘 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 동물에게 제공하는 단계를 포함한다.
특정 비제한적인 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 동물에서 만성 신장병(CKD)을 치료하거나 지연하기 위한 방법을 제공하고, 이때 상기 동물은 소정 기준 값과 비교되는 마그네슘 결핍을 갖고, 상기 방법은 효과량의 마그네슘 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 소정 기준 값은 대조군 집단 내의 혈액 중 평균 마그네슘 수준을 기준으로 한다.
특정 비제한적인 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 동물에서 만성 신장병(CKD)을 치료하거나 지연하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 동물의 혈액 샘플 중 마그네슘의 양을 측정하는 단계; 상기 마그네슘의 양을 소정 기준 값과 비교하는 단계로서, 상기 소정 기준 값이 대조군 집단 내의 혈액 중 평균 마그네슘 수준을 기준으로 하는, 단계; 및 상기 마그네슘의 양이 제1 소정 기준 값보다 작거나 제2 소정 기준 값보다 클 때, 치료 섭생법을 상기 동물에게 제공하는 단계를 포함한다.
특정 비제한적인 양태에서, 본 발명은 만성 신장병(CKD)의 위험이 있는 동물을 진단하고 치료하는 방법을 제공하고, 이때 상기 방법은 상기 동물로부터 혈액 샘플을 수득하는 단계; 상기 동물의 혈액 샘플 중 마그네슘의 양을 측정하는 단계; 상기 마그네슘의 양을 소정 기준 값과 비교하는 단계로서, 상기 소정 기준 값이 대조군 집단 내의 혈액 중 평균 마그네슘 수준을 기준으로 하는, 단계; 상기 마그네슘의 양이 제1 소정 기준 값보다 작거나 제2 소정 기준 값보다 클 때, 상기 동물을 CKD의 위험이 있는 것으로 진단하는 단계; 및 상기 마그네슘의 양이 제1 소정 기준 값보다 작거나 제2 소정 기준 값보다 클 때, 치료 섭생법을 상기 동물에게 제공하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 상기 방법은 동물의 혈액 샘플 중 FGF23의 양을 측정하는 단계; 및 상기 FGF23의 양을 제3 소정 기준 값과 비교하는 단계를 추가로 포함하고, 이때 상기 소정 기준 값은 대조군 집단 내의 혈액 중 평균 FGF23 수준을 기준으로 하고, 제2 소정 기준 값과 비교되는 높은 FGF23 수준은 더욱 높은 효과적인 치료의 가능성을 나타낸다.
특정 양태에서, 만성 신장병(CKD)의 위험에 있는 동물을 진단하고 치료하는 방법은 혈액 샘플 중에서, 하나 이상의 추가 바이오마커의 양을 측정하는 단계; 및 하나 이상의 추가 바이오마커의 양을 제4 소정 기준 값과 비교하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 양태에서, 제4 소정 기준 값보다 큰 하나 이상의 추가 바이오마커의 양은 더욱 높은 효과적인 치료의 가능성을 나타낸다. 특정 양태에서, 제4 소정 기준 값보다 작은 하나 이상의 추가 바이오마커의 양은 더욱 높은 효과적인 치료의 가능성을 나타낸다.
특정 양태에서, 상기 방법은 혈액 샘플 중에서, 포스페이트, 크레아티닌, 혈액 요소 질소(BUN) 및 부갑상선 호르몬(PTH)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 바이오마커의 양을 측정하는 단계; 및 하나 이상의 추가 바이오마커의 양을 제4 소정 기준 값과 비교하는 단계를 추가로 포함하고, 이때 제4 소정 기준 값보다 큰 포스페이트, 크레아티닌, 혈액 요소 질소(BUN) 및/또는 부갑상선 호르몬(PTH)의 양은 더욱 높은 효과적인 치료의 가능성을 나타낸다.
특정 양태에서, 하나의 추가 바이오마커의 제4 소정 기준 값은 대조군 집단에서의 하나의 추가 바이오마커보다 약 110% 이상 더 크다(평균적으로 평균 값보다 10% 초과). 다른 양태에서, 하나의 추가 바이오마커의 제4 소정 기준 값은 대조군 집단에서의 하나의 추가 바이오마커보다 약 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200%, 250%, 300%, 400%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 1,000% 이상 더 크다.
특정 양태에서, 상기 방법은 동물 중 FGF23의 양을 감소시키기에 충분한 기간 동안 동물을 조성물 상에 유지시키는 단계를 추가로 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명에 제공된 방법은 동물의 혈압을 측정하는 단계; 상기 혈압을 제5 소정 기준 값과 비교하는 단계; 및 혈압이 제5 소정 기준 값보다 클 때, 고혈압의 예방 또는 치료 섭생법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 양태에서, 혈압은 수축기압, 확장기압, 전신 동맥압, 평균 동맥압, 맥압, 전신 정맥압, 폐압 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 혈압은 수축기압이다. 특정 양태에서, 혈압은 확장기압이다.
특정 양태에서, 혈압의 제5 소정 기준 값은 대조군에서의 평균 혈압보다 약 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, 200% 이상 더 크다. 특정 양태에서, 제5 소정 기준 값은 대조군에서의 평균 혈압의 약 120% 초과이다.
특정 양태에서, 치료 섭생법은 식이 요법, 혈액투석, 신장 대체 요법, 신장 손상 화합물의 투여 중지, 신장 이식, 신장 손상 과정의 지연 또는 회피, 이뇨제 투여의 변형 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 섭생법을 포함한다. 특정 양태에서, 치료 섭생법은 효과량의 마그네슘 또는 이의 염을 포함하는 조성물의 투여, 포스페이트 섭취의 감소, 단백질 섭취의 감소, 다가불포화 지방산의 투여, 포스페이트 결합제 요법의 투여, 칼륨의 투여, 식이 나트륨 섭취의 감소, 알칼리 보충제의 투여 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 섭생법을 포함한다. 특정 양태에서, 치료 섭생법은 문헌[Jonathan D. Forster, Update on Mineral and Bone Disorders in Chronic Kidney Disease. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2016 Nov;46(6):1131-49](이의 전문은 본원에 참조로 혼입됨)에 기술된 임의의 치료 방법을 포함한다.
특정 양태에서, 치료 섭생법은 식이 요법이다. 특정 양태에서, 식이 요법은 고 마그네슘 식이, 저 인 식이, 저 단백질 식이, 저 나트륨 식이, 고 칼륨 식이, 다가불포화 지방산(PUFA) 식이 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 식이를 포함한다. 특정 양태에서, 식이 요법은 문헌[Elliott et al., Dietary therapy for feline chronic kidney disease, Encyclopedia of feline clinical nutrition, 2nd edition, 2015](이의 전문은 본원에 참조로 혼입됨)에 기술된 식이 요법 중 어느 하나이다.
특정 양태에서, 조성물은 애완동물 식료품이다. 특정 양태에서, 마그네슘의 양은 약 200 mg/1,000 kcal 내지 약 500 mg/1,000 kcal이다.
특정 양태에서, 조성물은 식이 보충제이다. 특정 양태에서, 애완동물 식료품에 첨가된 마그네슘의 양은 약 50 mg/1,000 kcal 내지 약 200 mg/1,000 kcal이다.
특정 양태에서, 조성물 내의 마그네슘은 약 10 내지 약 1,000 mg/kcal의 양으로 존재한다. 예를 들어, 비제한적으로, 마그네슘은 약 10 내지 약 100 mg/kcal, 약 20 내지 약 100 mg/kcal, 약 10 내지 약 200 mg/kcal, 약 20 내지 약 200 mg/kcal, 약 50 내지 약 100 mg/kcal, 약 50 내지 약 200 mg/kcal, 약 50 내지 약 300 mg/kcal, 약 100 내지 약 200 mg/kcal, 약 100 내지 약 300 mg/kcal, 약 100 내지 약 400 mg/kcal, 약 100 내지 약 500 mg/kcal, 약 200 내지 약 500 mg/kcal, 약 300 내지 약 500 mg/kcal, 약 200 내지 약 600 mg/kcal, 약 200 내지 약 700 mg/kcal, 약 200 내지 약 800 mg/kcal, 약 300 내지 약 600 mg/kcal, 약 300 내지 약 700 mg/kcal, 약 300 내지 약 800 mg/kcal, 약 400 내지 약 600 mg/kcal, 약 400 내지 약 700 mg/kcal, 약 400 내지 약 800 mg/kcal, 또는 약 500 내지 약 800 mg/kcal의 양으로 존재할 수 있다. 특정 양태에서, 조성물 내의 마그네슘은 약 200 내지 약 500 mg/kcal, 예컨대, 약 300 mg/kcal의 양으로 존재한다. 특정 양태에서, 조성물 내의 마그네슘은 약 50 내지 약 200 mg/kcal, 예컨대, 약 100 mg/kcal의 양으로 존재한다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용된 마그네슘은 마그네슘 염 또는 마그네슘 배위 착물의 형태로 존재할 수 있다.
특정 양태에서, 마그네슘은 마그네슘 염, 예를 들어, 비제한적으로, 아세테이트 염, TFA 염 또는 포름에이트 염이다. 특정 양태에서, 마그네슘 염은 이온성 결합을 통해 Mg2+와 결합된 음이온(-)(예를 들어, 비제한적으로, 아미노산 음이온, Cl-, F-, Br-, O2-, CO3 2-, HCO3 -, OH-, NO3 -, PO4 3-, SO4 2-, CH3COO-, HCOO-, C2O4 2- 및 CN-)을 포함한다.
특정 양태에서, 마그네슘은 무기 마그네슘 염의 형태로 존재한다. 특정 양태에서, 마그네슘은 마그네슘 산화물이다. 특정 양태에서, 마그네슘 산화물은 동물에 제공된 조성물(예컨대, 애완동물 식품 또는 식이 보충제)의 중량을 기준으로 0.25 중량% 이하의 양으로 존재한다. 특정 양태에서, 마그네슘 산화물은 조성물의 중량을 기준으로 0.22 중량% 이하의 양으로 존재한다. 특정 양태에서, 마그네슘 산화물은 조성물의 중량을 기준으로 0.2 중량% 이하의 양으로 존재한다. 특정 양태에서, 마그네슘은 유기 마그네슘 염의 형태로 존재한다.
특정 양태에서, 마그네슘 화합물은 마그네슘 배위 착물이다. 특정 양태에서, 마그네슘 배위 착물은 클로로필이다. 특정 양태에서, 마그네슘 화합물은 클로로필 a, 클로로필 b, 클로로필 c1, 클로로필 c2, 클로로필 d, 클로로필 f 또는 이들의 조합이다.
특정 양태에서, 마그네슘은 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 2일 1회, 3일 1회, 4일 1회, 5일 1회, 6일 1회, 1주 1회, 2주 1회, 3주 1회 또는 1개월 1회 동물에게 공급될 수 있다. 특정 양태에서, 마그네슘은 1일 1회 이상 동물에게 공급될 수 있다. 예를 들어, 비제한적으로, 마그네슘은 1일에 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 이상 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 마그네슘은 일정한 방식으로 동물에게 공급될 수 있고, 예컨대, 동물은 마그네슘을 포함하는 애완동물 식품 조성물의 일정하게 이용가능한 공급 상에서 방목된다.
4. 최종 제품
특정 비제한적인 양태에서, 본 발명은 만성 신장병(CKD)을 치료하거나 이의 진행을 지연시키기에 적합한 제품을 제공한다. 특정 양태에서, 제품은 애완동물 식품 조성물이다. 특정 양태에서, 애완동물 식품 조성물은 효과량의 마그네슘을 함유한다. 특정 양태에서, 애완동물 식품 조성물 내의 마그네슘은 마그네슘 염 또는 마그네슘 배위 착물의 형태일 수 있다. 특정 양태에서, 마그네슘은 상세한 설명의 섹션 3에 기술된 임의의 형태로 존재한다.
특정 양태에서, 애완동물 식품 조성물 내의 마그네슘은 약 10 내지 약 1,000 mg/kcal의 양으로 존재한다. 예를 들어, 비제한적으로, 마그네슘은 약 10 내지 약 100 mg/kcal, 약 20 내지 약 100 mg/kcal, 약 10 내지 약 200 mg/kcal, 약 20 내지 약 200 mg/kcal, 약 50 내지 약 100 mg/kcal, 약 50 내지 약 200 mg/kcal, 약 50 내지 약 300 mg/kcal, 약 100 내지 약 200 mg/kcal, 약 100 내지 약 300 mg/kcal, 약 100 내지 약 400 mg/kcal, 약 100 내지 약 500 mg/kcal, 약 200 내지 약 500 mg/kcal, 약 300 내지 약 500 mg/kcal, 약 200 내지 약 600 mg/kcal, 약 200 내지 약 700 mg/kcal, 약 200 내지 약 800 mg/kcal, 약 300 내지 약 600 mg/kcal, 약 300 내지 약 700 mg/kcal, 약 300 내지 약 800 mg/kcal, 약 400 내지 약 600 mg/kcal, 약 400 내지 약 700 mg/kcal, 약 400 내지 약 800 mg/kcal 또는 약 500 내지 약 800 mg/kcal의 양으로 존재할 수 있다. 특정 양태에서, 애완동물 식품 조성물 내의 마그네슘은 약 200 내지 약 500 mg/kcal, 예컨대, 약 300 mg/kcal의 양으로 존재한다. 특정 양태에서, 애완동물 식품 조성물 내의 마그네슘은 약 50 내지 약 200 mg/kcal, 예컨대, 약 100 mg/kcal의 양으로 존재한다.
특정 양태에서, 애완동물 식품 조성물 내의 마그네슘은 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 10 내지 약 1,000 mg의 양으로 존재한다. 예를 들어, 비제한적으로, 마그네슘은 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 10 내지 약 500 mg, 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 10 내지 약 400 mg, 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 10 내지 약 300 mg, 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 10 내지 약 200 mg, 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 20 내지 약 200 mg, 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 30 내지 약 200 mg, 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 40 내지 약 200 mg, 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 50 내지 약 200 mg, 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 50 내지 약 150 mg, 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 50 내지 약 140 mg, 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 50 내지 약 130 mg, 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 50 내지 약 120 mg, 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 50 내지 약 110 mg, 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 50 내지 약 100 mg, 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 10 내지 약 50 mg, 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 100 내지 약 150 mg, 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 150 내지 약 200 mg, 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 100 내지 약 200 mg, 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 100 내지 약 300 mg, 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 100 내지 약 400 mg, 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 100 내지 약 500 mg, 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 200 내지 약 500 mg, 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 300 내지 약 500 mg, 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 200 내지 약 800 mg, 또는 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 500 내지 약 1,000 mg의 양으로 존재할 수 있다. 특정 양태에서, 애완동물 식품 조성물 내의 마그네슘은 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 20 내지 약 200 mg, 예컨대, 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 100 mg의 양으로 존재한다. 특정 양태에서, 애완동물 식품 조성물 내의 마그네슘은 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 50 내지 약 100 mg, 예컨대, 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 75 mg의 양으로 존재한다. 특정 양태에서, 애완동물 식품 조성물 내의 마그네슘은 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 60 내지 약 90 mg의 양으로 존재한다.
특정 양태에서, 애완동물 식품 조성물 내의 마그네슘은 애완동물 사료 조성물의 중량을 기준으로 약 0.001 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 예를 들어, 비제한적으로, 마그네슘은 중량을 기준으로 약 0.001 내지 약 0.01 중량%, 약 0.01 내지 약 0.1 중량%, 약 0.1 내지 약 1 중량%, 약 1 내지 약 10 중량%, 약 0.01 내지 약 0.5 중량%, 약 0.01 내지 약 0.25 중량%, 약 0.01 내지 약 0.2 중량%, 약 0.01 내지 약 0.15 중량%, 약 0.01 내지 약 0.1 중량%, 약 0.01 내지 약 0.05 중량%, 약 0.1 내지 약 0.15 중량%, 약 0.1 내지 약 0.2 중량%, 약 0.1 내지 약 0.25 중량%, 약 0.1 내지 약 0.5 중량%, 약 0.5 내지 약 1 중량%, 약 0.1 내지 약 2 중량%, 약 0.1 내지 약 5 중량%, 약 0.1 내지 약 10 중량%, 약 2 내지 약 10 중량%, 또는 약 5 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 특정 양태에서, 애완동물 식품 조성물 내의 마그네슘은 중량을 기준으로 약 0.25 중량% 이하의 양으로 존재한다. 특정 양태에서, 애완동물 식품 조성물 내의 마그네슘은 중량을 기준으로 약 0.2 중량% 이하의 양으로 존재한다. 특정 양태에서, 애완동물 식품 조성물 내의 마그네슘은 중량을 기준으로 약 0.15 중량% 이하의 양으로 존재한다. 특정 양태에서, 애완동물 식품 조성물 내의 마그네슘은 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 이하의 양으로 존재한다. 특정 양태에서, 애완동물 식품 조성물 내의 마그네슘은 중량을 기준으로 약 0.05 중량% 이하의 양으로 존재한다.
특정 양태에서, 본 발명의 애완동물 식품 조성물은 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 2일 1회, 3일 1회, 4일 1회, 5일 1회, 6일 1회, 1주 1회, 2주 1회, 3주 1회 또는 1개월 1회 동물에게 공급될 수 있다. 특정 양태에서, 애완동물 식품 조성물은 1일 1회 이상 동물에게 공급될 수 있다. 예를 들어, 비제한적으로, 애완동물 식품 조성물은 1일 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 이상 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 애완동물 식품 조성물은 일정한 방식으로 동물에게 공급될 수 있고, 예컨대, 동물은 애완동물 식품 조성물의 일정하게 이용가능한 공급물 상에서 방목된다.
특정 양태에서, 본 발명의 제형은 추가 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 제형에 존재할 수 있는 추가적인 활성제의 비제한적인 예는 영양제(예컨대, 아미노산, 단백질, 지방산, 탄수화물, 당, 핵산, 뉴클레오타이드, 비타민, 미네랄 등), 항-신생혈관제, 스테로이드, mTOR 억제제(예컨대, 에베롤리무스), 베타-차단제(예컨대, 프로프란올올), 및/또는 혈압을 감소시키는 약품을 포함한다.
특정 양태에서, 애완동물 식품 조성물은 당업계에 공지된 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. 특정 양태에서, 이러한 첨가제는 본 발명에 의해 제공된 목적 및 효과를 손상시키지 않는 양으로 존재한다. 고려된 첨가제의 예는 비제한적으로, 신장 기능을 개선하는 데 기능적으로 이로운 물질, 안정화 효과를 갖는 물질, 감각수용성 불질, 가공 보조제, 감칠맛을 향상시키는 물질, 착색 물질, 및 영양적인 이익을 제공하는 물질을 포함한다. 특정 양태에서, 안정화 물질은, 비제한적으로, 조성물의 저장 수명을 증가시키는 경향이 있는 물질을 포함한다. 특정 양태에서, 이러한 물질은, 비제한적으로, 보존제, 상승제 및 격리제, 포장 가스, 안정화제, 에멀젼화제, 증점제, 겔화제 및 습윤제를 포함한다. 특정 양태에서, 에멀젼화제 및/또는 증점제는, 예를 들어, 젤라틴, 셀룰로스 에터, 전분, 전분 에스터, 전분 에터 및 변성 전분을 포함한다.
특정 양태에서, 착색, 감칠맛 및 영양 목적을 위한 첨가제는, 예를 들어, 착색제; 철 산화물, 나트륨 클로라이드, 칼륨 시트레이트, 칼륨 클로라이드 및 다른 식용 염; 비타민; 미네랄; 및 향미제를 포함한다. 조성물 중에서 상기 첨가제의 양은 전형적으로 약 5% 이하이다(조성물의 무수 기준).
특정 양태에서, 애완동물 식품 조성물은 식이 보충제이다. 특정 양태에서, 식이 보충제는, 예를 들어, 전체 영양 균형 또는 성능을 개선하기 위한 다른 사료와 함께 사용되는 사료를 포함한다. 특정 양태에서, 보충제는 다른 사료에 대한 보충제로서 희석되지 않거나, 개별적으로 이용가능한 동물의 식량의 다른 부분과 함께 자유로운 선택을 제공하거나, 희석되고 동물의 정규적인 사료와 혼합되어 완전한 사료를 생성하도록 공급되는 조성물을 포함한다. AAFCO는, 예를 들어, 문헌[the American Feed Control Officials, Incorp. Official Publication, p. 220 (2003)]에서 보충제에 관한 논의를 제공한다. 보충제는, 예를 들어, 분말, 액체, 시럽, 환제, 캡슐화된 조성물 등을 비롯한 다양한 형태로 존재할 수 있다.
특정 양태에서, 애완동물 식품 조성물은 트리트이다. 특정 양태에서, 트리트는, 예를 들어, 동물에게 제공되어 동물이 식사 시간이 아닌 데 먹도록 유혹하는 조성물을 포함한다. 특정 양태에서, 애완동물 식품 조성물은 개를 위한 트리트, 예를 들어, 개 뼈다귀를 포함한다. 트리트는 영양적인 것일 수 있고, 이때 조성물은 하나 이상 영양소를 포함하고, 예를 들어, 식품에 대해 상술된 조성물을 가질 수 있다. 비-영양적인 트리트는 비-독성인 임의의 다른 트리트를 포괄한다.
특정 양태에서, 본 발명의 마그네슘은 제형의 가공 중에, 예컨대 조성물의 다른 성분의 혼합 중에 및/또는 후에 조성물에 혼입될 수 있다. 이러한 성분의 조성물 내로의 분배는 통상적인 수단에 의해 달성될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 애완동물 식품 조성물은 통상적인 애완동물 식품 공정을 사용하여 통조림 또는 절인 형태로 제조될 수 있다. 특정 양태에서, 지상 동물(예컨대, 포유동물, 가금류 및/또는 어류) 단백질 조직은 다른 성분, 예컨대 어유, 곡물, 다른 영양 균형 성분, 특수 목적 첨가제(예컨대, 비타민 및 미네랄 혼합물, 무기 염, 셀룰로스 및 사탕무박, 벌크화제 등)와 혼합되고; 가공하기에 충분한 물이 또한 첨가된다. 이러한 성분은, 성분을 배합하면서 가열하기에 적합한 용기에서 혼합된다. 혼합물의 가열은 임의의 적합한 방식을 사용함으로써, 예를 들어, 직접적인 증기 주입 또는 열 교환기가 장착된 용기를 사용함으로써, 수행될 수 있다. 마지막 성분의 첨가에 이어서, 혼합물은 약 50 내지 약 212℉의 온도까지 가열된다. 이러한 범위 밖의 온도가 허용가능하지만, 다른 가공 보조제의 사용 없이는 상업적으로 비실용적일 수 있다. 적절한 온도까지 가열될 때, 물질은 전형적으로 진한 액체의 형태일 것이다. 진한 액체는 통조림 내에 채워진다. 뚜껑이 적용되고, 용기는 밀폐 봉인된다. 이어서, 밀봉된 통조림은 내용물을 살균하도록 고안된 통상적인 장비 내에 위치된다. 이것은 통상적으로, 예를 들어, 사용된 온도 및 조성물에 의존하는 적절한 시간 동안 약 230℉ 초과의 온도까지 가열함으로써 달성된다.
특정 양태에서, 본 발명의 애완동물 식품 조성물은 통상적인 공정을 사용하여 무수 형태로 제조될 수 있다. 특정 양태에서, 무수 성분, 예를 들어, 동물 단백질원, 식물 단백질원, 곡물 등은 분쇄되고, 함께 혼합된다. 특정 양태에서, 수분 또는 액체 성분, 예컨대 지방, 오일, 동물 단백질원, 물 등이 이어서 첨가되고, 무수 믹스와 혼합된다. 특정 양태에서, 혼합물이 이어서 키블(kibble) 또는 유사한 무수 조각으로 가공된다. 특정 양태에서, 애완동물 식품 조성물은 키블이다. 특정 양태에서, 키블은 무수 및 습윤 성분의 혼합물이 고압 및 고온에서 기계적인 작업을 거치고 작은 개구를 통해 힘을 받고 회전하는 칼에 의해 키블로 절단되는 압출 공정에 의해 형성된다. 특정 양태에서, 습윤 키블이 이어서 건조되고, 예를 들어, 향미제, 지방, 오일, 분말 등을 포함할 수 있는 하나 이상의 국소 코팅제로 코팅된다. 특정 양태에서, 키블은 또한 압출보다는 베이킹 과정에 의해 도우(dough)로부터 제조될 수 있고, 이때 도우는 건열 가공 전에 몰드에 위치된다.
특정 양태에서, 본 발명의 트리트는, 예를 들어, 무수 식품에 대해 상술된 바와 유사한 압출 또는 베이킹 공정에 의해 제조될 수 있다.
실시예
본 발명은 본 발명의 예시로서 제공된 하기 실시예를 참조하여 더욱 잘 이해될 것이다.
실시예 1: 총 마그네슘은 만성 신장병을 갖는 고양이에서 생존 시간의 예측자이다
저마그네슘혈증은 만성 신장병(CKD)을 갖는 인간에서 감소된 생존 시간과 연관된다. 고양이 CKD에서 마그네슘의 예후 값에 대하여 공지된 바가 거의 없다. 본 연구는 CKD의 진단에서 혈장 총 마그네슘 농도가 고양이의 생존 시간과 연관되었는지 여부를 평가하는 것을 목적으로 한다. 섬유아세포 성장 인자 23(FGF23) 농도의 효과가 또한 탐구되었고, 고양이 CKD에서 중요한 예후 인자임을 시사하는 최신 증거를 제공하였다.
총 마그네슘 농도(tMg)를 질소혈성 CKD의 진단에서 고양이로부터 수득되고 저장된 헤파린화 혈장 샘플 상에서 측정하였다. 임상적인 데이터는 중앙값[25 번째, 75 번째 백분위수]으로서 제공되었다. 고양이는 tMg를 기준으로 사분위(MgQ1 내지 4)로 분류되었고, 군 사이의 기저선 변수의 비교는 1-방향 ANOVA에 의해 수행되었다. 2개의 다변수 콕스(Cox) 회귀 모델을 사용하여 생존 시간(모든-원인의 사망률)의 예측자로서 질소혈성 CKD에서 혈장 tMg의 유용성을 평가하였다: 모델 1(연령, 혈장 크레아티닌, 포스페이트, 온전한 부갑상선 호르몬, 알부민, tMg, 및 절대 변수로서 고혈압의 진단, 및 연속 변수로서 채워진 세포 부피(PCV)를 포함함), 및 모델 2(모델 1에 포함된 것들 이외에 절대 변수로서 FGF23을 포함함).
IRIS 단계 2(n=110) 및 3(n=50) CKD의 160 마리 고양이가 이러한 후향적인 관찰적 코호트 연구에 포함되었다. 연구에서 중앙값 tMg는 2.04[1.85, 2.24] mg/dL(범위: 1.29 내지 2.90 mg/dL)였다. MgQ1의 고양이는 모든 3개의 쿼터과 비교하여 유의하게 높은 FGF23 농도(2008.7[762.1, 8194.4] pg/mL)를 가졌고, 서로 유의하게 상이하지 않았다(MgQ2: 895.3[455.0, 1948.2]; MgQ3: 493.9[344.2, 2035.5]; MgQ4: 477.8[316.9, 975.7] pg/mL, P<0.001). MgQ1 및 MgQ3의 고양이는 연령(Q1: 16.4[14.1, 18.7]; Q3: 13.4[12.0, 15.9] 년, P=0.022) 및 포스페이트 농도(Q1: 5.15[3.89, 6.54]; Q3: 4.09[3.50, 5.05] mg/dL, P=0.013)가 상이하였다. 크레아티닌 농도는 단지 MgQ3과 MgQ4 사이에서 상이하였다(MgQ3: 2.37[2.14, 2.68]; MgQ4: 2.68[2.38, 3.30] mg/dL, P=0.029). 콕스 회귀 모델 1에서, 생존은 PCV(P<0.001)와 양으로 연관되었고, 연령(P<0.001), 크레아티닌(P=0.003), tMg(P=0.007) 및 고혈압의 진단(P=0.046)과 음으로 연관되었다. MgQ2의 고양이는 MgQ1(위험 비(HR): 0.434, P=0.003) 및 MgQ4(HR: 0.433, P=0.002) 둘 다와 비교하여 감소된 사망 위험을 가졌다. 모델 2에서, 생존은 PCV(P<0.001)와 양으로 연관되었고, 연령(P<0.001), FGF23(P=0.004), 고혈압(P=0.014) 및 tMg(P=0.036)와 음으로 연관되었다. MgQ2의 고양이는 MgQ4(HR: 0.452, P=0.005)와 비교하여 유의하게 감소된 사망 위험을 가졌지만, MgQ1(HR: 0.622, P=0.126)과는 더 이상 비교되지 않았다.
결론적으로, CKD의 진단에서 더 높은 혈장 마그네슘 농도는 FGF23의 효과를 설명하고, 이에 따라 전 원인 사망률의 증가된 위험과 연관되었다. 중간 마그네슘 농도는 생존을 개선하였다. 저 마그네슘 농도에 의해 특징지어지는 고양이는 전 원인 사망률의 증가된 위험이 있지만(모델 1), 이러한 증가된 위험은 더 높은 마그네슘 쿼터(모델 2)와 비교하여 높은 FGF23 농도와 연관된 것으로 나타났다. 추가 연구는 마그네슘이 변형가능한 위험 인자인지 여부 및 마그네슘과 FGF23 농도 사이의 관계가 고양이 CKD에서 신규한 관리 전략의 개발을 야기할 수 있는지 여부의 조사를 보장한다.
실시예 2: 고양이 만성 신장병(CKD)-미네랄 및 뼈 질환(MBD)의 관리에서 경구 마그네슘 보충의 이익
만성 신장병(CKD)을 갖는 160 마리의 고양이에서의 후향적인 연구로부터의 데이터는 혈장 마그네슘 농도가 생존과 연관됨을 나타냈다. CKD의 진단에서 저 및 고 마그네슘 농도 둘 다는 단변수 콕스 회귀 분석에서 정상적인 농도보다 높은 위험 비를 가졌다. 그러나, 고 마그네슘 수준이 감소된 생존 시간과 독립적으로 연관된 채 남아있는 반면, 저 마그네슘 군의 증가된 사망률 위험은 저 혈청 마그네슘이 아닌 FGF23이 다변량 모델인 채로 있도록, 이러한 군에서 유의하게 더 높은 섬유아세포 성장 인자 23(FGF23) 농도와 관련된 것으로 나타났다(도 1). 선형 회귀는 총 마그네슘이 FGF23 농도의 독립적인 예측자임을 나타냈다. 장래 연구는 마그네슘 보충이 CKD의 진단에서 저 마그네슘 농도를 갖는 고양이에서 FGF23 수준을 감소시키고 생존 시간을 개선할 수 있는지 여부의 조사를 보장하였다. 따라서, 연구는 경구 마그네슘 보충이 혈청 FGF23을 감소시키고, 고양이 CKD 환자에서 뼈 및 미네랄 질환을 관리하기 위한 신규한 접근법일 수 있는지 여부를 결정하기 위해 수행되었다.
연구의 목적
1차 목적은 질소혈성 CKD의 진단을 받은 고양이로의 경구 마그네슘 보충과 동반하는 저 혈장 마그네슘 농도가 이러한 동물에서 혈장 FGF23 농도를 감소시키는지 여부를 결정하는 것이었다.
2차 목적은 1) 경구 마그네슘 보충이 마그네슘 상태를 개선하는지 여부 및 어느 정도 개선하는지를 결정하는 것; 2) 마그네슘 보충과 다른 임상병리적인 변수(포스페이트, 이온화된 칼슘, PTH, 칼시트라이올, 칼륨, 수축기 혈압)에서의 변화 사이의 연관성의 평가; 및 3) 마그네슘 보충의 가능한 부작용(즉, 고마그네슘혈증, 스트루바이트 결석(struvite urolithiasis), 설사)의 발생의 평가였다.
연구 프로토콜
등록
질소혈성 CKD 및 저마그네슘혈증을 갖는 고양이를 임상 시험에 모집하였다. 선별 사전-처리는 1) 혈장 생화학(총 티록신 및 총 마그네슘을 포함함), 헤마토크릿 및 총 단백질; 2) 검뇨; 3) 수축기 혈압 측정; 및 4) 혈장 FGF23 및 PTH 측정을 포함하였다.
포함 기준은 1) 안정한 질소혈성 CKD IRIS 단계 2 또는 3의 진단; 2) 혈장 총 마그네슘 농도 < 0.80 mmol/L; 및 3) 지난 2개월 동안의 안정한 식이(연구 중에 허락된 식이의 불변)였다.
제외 기준은 1) 갑상선기능항진증(총 티록신 농도 < 40 nmol/L); 2) 고혈압의 진다; 3) 검뇨 상에서 확인된 스트루바이트 결정(소변이 농축될 때, 스트루바이트 결정이 통상적으로 관찰됨; 대량의 결정이 존재하는 경우에만 예외); 4) 전 연도 내의 FLUTD; 또는 5) 장내 포스페이트 결합제의 사용이었다.
치료
소유자 동의 하에, 고양이는 바람직하게는 마그네슘 글리신에이트로서 1일 당 63.6 내지 90.1 mg의 원소 마그네슘으로 이루어진 경구 마그네슘 보충제를 수용하였다.
특히, 고양이 식이는 체중 1 kg 당 100 mg의 Mg 글리신에이트(14.1 mg Mg/kg과 동등함)에 의해 보충되었다. 예를 들어, 5 kg 고양이는 1일 당 약 200 kcal를 필요로 하고, 1일 당 70 mg/1,000 kcal의 보충제를 소비하여야 한다. 마그네슘 보충제를 고양이 식품에 존재하는 마그네슘에 첨가하였고, 이는 고양이 식이에서 260 - 330 mg Mg/1,000 kcal를 야기하였다.
후속 조치
경구 마그네슘 보충 후 4 내지 6주에 평가하였다. 이러한 방문 중에, 수축기 혈압 측정, 혈액 및 소변 샘플을 수득하였다. 1) 고양이가 마그네슘 보충제 섭취를 거부하거나; 2) 50% 미만의 1일 칼로리 섭취가 신장 식이를 구성하도록 마그네슘이 보충될 때, 고양이가 신장 식이 섭취를 거부하거나; 3) 혈장 총 마그네슘 농도가 1.0 mmol/L를 초과하거나; 4) 마그네슘 암모늄 포스페이트 결정이 소변 침전물에서 발견되거나; 5) 고양이가 설사를 하거나; 6) 고양이가 추가적인 치료를 필요로 하거나 안락사를 정당화시키는, 질소혈성 CKD 이외의 유의미한 의학적 병태를 발병하거나; 7) 식이의 공급 중지를 필요로 하는 부작용, 예를 들어, 임상적인 징후를 동반하는 이온화된 고칼슘혈증이 관찰되거나; 8) 소유자가 후속 조치 약속을 위해 고양이를 데리고 오지 않은 경우, 참가는 종료된다.
분석
마그네슘 및 FGF23 상태에 대한 경구 마그네슘 보충의 효과는 1) 기저선을 기준으로 하는 혈장 총 마그네슘 농도의 변화, 및 2) 기저선을 기준으로 하는 혈장 FGF23 농도의 변화에 의해 측정되었다.
고양이 CKD와 관련된 다른 변수에 대한 경구 마그네슘 보충의 효과는 1) 기저선을 기준으로 하는 혈장의 온전한 PTH 농도의 변화; 2) 기저선을 기준으로 하는 혈장 칼시트라이올 농도의 변화; 3) 기저선을 기준으로 하는 혈장 포스페이트 농도의 변화; 4) 기저선을 기준으로 하는 수축기 혈압의 변화; 및 5) 칼륨 농도 기저선을 기준으로 하는 전혈의 변화에 의해 결정되었다.
결과
도 1은 혈장 총 마그네슘 농도에 따라 사분위에 분류된 질소혈성 CKD IRIS 단계 2 및 3을 갖는 고양이에서 혈장 FGF23 농도를 도시한다. 중앙값 총 마그네슘 농도는 0.84[0.75, 0.92] mmol/L였다. 최저 마그네슘 사분위의 고양이는 서로 유의하게 상이하지 않은 모든 3개의 상부 쿼터(MgQ2: 895.3[455.0, 1948.2]; MgQ3: 493.9[344.2, 2035.5]; MgQ4: 477.8[316.9, 975.7] pg/mL. P<0.005)와 비교하여 유의하게 높은 FGF23 농도(2,008.7[762.1, 8194.4] pg/mL)를 가졌다. 점선은 고령 고양이에서 혈장 FGF23의 기준 범위의 상한치(700 pg/mL)를 나타낸다. 도 1의 Y-축은 로그 눈금 상에 존재한다.
질소혈성 CKD IRIS 단계 2 및 3을 갖는 고양이의 혈액 샘플 중에서 총 마그네슘, FGF23 및 포스페이트에 대한 마그네슘 보충제의 효과는 도 2a 내지 2c에 도시된다. 도 2a는 4 마리 고양이에서의 보충 전 및 후의 총 혈청 Mg를 도시한다. 도 2b는 Mg 보충 전 및 후의 혈청 FGF23을 도시한다. Mg 보충은 4 마리 고양이 중 3 마리에서 FGF23의 강한 감소와 연관되었다. FGF23은 혈청 인 축적의 공지된 마커였고, FGF23 감소는 신장졍의 진행의 감소의 관련되었다. 도 2c는 보충 전 및 후의 혈청 포스페이트를 도시한다.
도 3a 내지 3i는 질소혈성 CKD IRIS 단계 2 및 3을 갖는 고양이에서 총 마그네슘(A), FGF23(B), 크레아티닌(C), 대칭 다이메틸아르기닌(SDMA)(D), 포스페이트(E), 수축기 혈압(F), 칼륨(G), 칼슘(H) 및 부갑상선 호르몬(PTH)(I)에 대한 마그네슘 보충제의 효과를 추가로 도시한다.
실시예 3 - 질소혈성 만성 신장병을 갖는 고양이의 코호트에서 혈장 총 마그네슘의 예후 중요성에 대한 관찰
본 실시예는 질소혈성 CKD를 갖는 고양이에서 마그네슘질환에 대한 이환율 및 위험 인자, 혈장 tMg와 FGF-23의 관계, 및 다른 임상병리적인 변수, 및 질소혈성 CKD를 갖는 고양이의 코호트에서 전 원인 사망률 및 신장 기능 감소에 대한 마그네슘 질환의 예후적 유의성을 조사한다.
방법
대상
고양이를 런던 중심부[영국 캠든 소재 바우 앤드 보몬트 세인스베리(Bow and Beaumont Sainsbury) 동물 병원 내의 병든 동물들을 위한 사람들의 진료소(People's Dispensary for Sick Animals)]에서 2개의 퍼스트 오피니언 프랙티스(first opinion practice)에서 열린 고령 고양이 클리닉의 기록으로부터 확인하였다. 9년령 이상의 고객-소유 고양이가 일반적인 건강 검진을 위해 이러한 클리닉에 방문하였고, 이들은 질소혈성 CKD로 진단되었고, 이어서 이러한 질병의 관리를 받았다. 본 연구에 등록한 고양이는 소유자 동의를 얻고 왕립 수의 대학의 윤리 및 복지 위원회(the Ethics and Welfare Committee of the Royal Veterinary College)의 승인을 받은 더 큰 관찰 코호트의 일부였다.
2001년 9월과 2013년 9월 사이에 관찰된 120 마리의 명백히 건강한 고양이의 군이 고령 고양이의 혈장 tMg의 기준 구간을 확립하기 위해 선택되었다. 고양이는, 어떠한 유의한 비정상도 임상 이력, 신체 검사, 또는 혈액 및 소변 검사에서 검출되지 않고 어떠한 약도 처방되지 않은 경우에 명백히 건강한 것으로 간주되었다. 결론을 위해, 저장된 헤파린화 혈장 샘플은 tMg의 측정을 위해 이용가능하여야 한다.
1999년 8월과 2013년 7월 사이에 질소혈성 CKD로 진단된 고양이의 코호트는 고양이 CKD의 기저선 혈장 tMg의 임상적인 유의성을 탐구하는 데 선택되었다. 질소혈성 CKD의 진단을 위한 기준은 요비중(USG) < 1.035와 함께 혈장 크레아티닌 농도 ≥2 mg/dL, 또는 2 내지 4주 떨어진 2회의 연속적인 경우의 혈장 크레아티닌 농도 ≥2 mg/dL였다. 등록되기 위하여, tMg의 측정을 위한 혈장 FGF-23 농도 및 저장된 잔차(residual) 헤파린화 혈장 샘플에 대한 데이터는 CKD의 진단 시부터 이용가능해야 했다. 갑상선기능항진증의 임상적인 징후, 혈장 총 티록신 농도 > 40 nmol/L, 갑상선기능항진증에 대한 의학적 치료, 진성 당뇨병, 또는 코르티코스테로이드에 의한 치료를 갖는 고양이는 모든 분석에서 제외되었다. 전신 고혈압의 치료를 위해 암로디핀 베실레이트를 수용한 고양이는 포함되었다.
데이터 수집
클리닉 방문은 병력 및 신체 검사, 수축기 혈압(SBP) 측정, 및 혈액 및 소변 수집으로 이루어졌다. 질소혈성 CKD의 진단 일에 수득된 기저선 데이터는 전자 임상 기록으로부터 검색되었고, 연령, 품종, 성별, 체중, 신처 충실 지수(BCS), 수축기 혈압(SBP), 혈장 총 티록신 농도, PCV, 일상적인 혈장 생화학 변수(총 단백질, 알부민, 글로불린, 크레아티닌, 나트륨, 칼륨, 클로라이드, 포스페이트 및 총 칼슘 농도), 이온화된 칼슘 농도, 정맥 바이카보네이트(HCO3 -) 및 pH 값, 혈장 칼시다이올, 칼시트라이올, FGF-23 및 PTH 농도, USG, 소변 배양 결과, 소변 단백질-대-크레아티닌 비(UPC), 및 마그네슘 값의 배설률(FE)을 포함한다. 사망 일 및 질소혈증의 진행이 (하기 정의된 바와 같이) 발생하는지 여부가 또한 기록되었다. 전자 기록으로부터의 변칙 또는 분실 데이터는 신체적인 환자 기록을 참고함으로써 확인하였다. CKD 및 포스페이트 상태의 중증도를 국제 신장 학회(IRIS) 지침에 따라 분류하였다.88 수축기 BP는 도플러(Doppler) 방법에 의해 평가되었고,89 간접적인 검안경검사를 SBP > 160 mmHg가 확인된 모든 고양이에서 수행되었다. 전신 고혈압은 1 내지 2주 떨어지 2회 이상의 경우에 대한 SBP > 170 mmHg, 또는 안구 표적 기관 손상과 연관된 단일 SBP > 160 mmHg로서 정의되었다.
혈액 샘플은 인후 정맥천자를 통해 수득되었고, 소변 샘플은 방광천자를 통해 수득되었다. 총 마그네슘은, 일상적인 생화학적 분석을 또한 수행한 실험실에 의해, -80℃에서 저장된 잔차 헤파린화 혈장에서 측정되었다.90 FGF-23 및 PTH는 각각 입증된4,32 ELISA91 및 면역방사계측92 검정을 사용하여 EDTA 혈장에서 측정되었다. FGF-23의 측정을 위하여, 샘플은 제로 표준에 의해 희석되어 표준 곡선 상의 판독을 달성하였다. PTH 검정은 5.2 pg/mL의 검출 한계를 가졌고,32 이러한 값보다 적은 농도를 갖는 샘플은 2.6 pg/mL의 임의의 PTH 농도가 할당되었다. 이온화된 칼슘, 정맥 혈액 가스 및 비타민 D-대사산물의 결과는 단지 일부 고양이의 경우에 이용가능하였다. 이온화된 칼슘 농도 및 혈액 가스는 정맥천자 직후에 현장 진료(point-of-care) 분석기93를 사용하여 비-헤파린화 전형에서 측정되었다. 비타민 D-대사산물은 외부 실험실에서 측정되었다.94 검뇨는 굴절법, 계심봉 분석 및 소변 침전물 현미경 검사에 의한 USG의 인-하우스 측정을 포함하였다. 소변 생화학을 상업적인 실험실에 의해 수행하였다. 배설률 값은 스팟 샘플 접근법을 사용하여 측정하였다.33
통계학적 분석
통계학적 분석은 통계 소프트웨어 패키지를 사용하여 수행하였다.95 모든 보고된 분석을 위하여, 유의성의 양측 검정을 통계적 유의성을 정의하는 ≤ 0.05의 알파 수준으로 수행하였다. 연속적인 임상 데이터는 적절하게 평균값(SD) 또는 중앙값[25 번째, 75 번째 백분위수]으로서 제시된다. 수치 변수의 분포는 샤피로-윌크(Shapiro-Wilk) 시험 및 Q-Q 도표의 시각적인 검사에 의해 정규성에 대해 평가되었다. 군 사이의 기저선 특징은 정규 분포를 갖는 연속 변수에 대해 독립적인 샘플 t-검정(2 군) 또는 본페로니(Bonferroni) 사후 검정에 의한 1-방향 ANOVA(≥3 군)를 사용하여, 또는 비대칭 분포를 갖는 변수에 대해 만-휘트니(Mann-Whitney) U 검정(2 군) 또는 크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis) 검정 및 이어서 본페로니 보정을 갖는 만-휘트니 U 검정(≥3 군)을 사용하여 비교되었다. 비율은 피셔(Fisher) 정확 검정을 사용하여 비교되었다.
마그네슘 질환과 연관된 이환율 및 인자
고양이를, 매개변수 방법(즉, 평균 ± 2SD)을 사용하여 계산된, 고령 고양이의 혈장 tMg에 대해 유도된 기준 구간의 상한치 및 하한치를 기준으로 3개의 군으로 분류하였다. 질소혈성 CKD의 진단에서 저마그네슘혈증 및 고마그네슘혈증의 이환율은 기준 구간, 비교되는 3개의 마그네슘 군 사이의 기저선 특징, 및 저마그네슘혈증 또는 고마그네슘혈증에 대한 위험 인자를 탐구하기 위하여 수행된 이원 로지스틱 회귀를 사용하여 계산되었다. 이러한 조건과 유의하게 연관된 변수는 다변수 이원 로지스틱 회귀 모델에 도입되었다. 최종 모델은 수동 후진 제거에 의해 유도되었다. 모델의 정합의 우수성을 호스머-레메쇼(Hosmer-Lemeshow) 시험에 의해 평가하였다. 결과는 승산 비(OR; 95% 신뢰 구간[CI])로서 보고된다.
혈장 총 마그네슘과 혈장 FGF-23 및 다른 임상병리적인 변수의 연관성
혈장 FGF-23 농도는 각각의 IRIS 단계 내의 저마그네슘혈증, 정상마그네슘혈증 및 고마그네슘혈증 고양이 사이에서, 및 IRIS 단계 2 및 3 CKD를 갖는 고양이의 정상인혈증 및 고인혈증 하위군(각각의 단계에 대한 혈장 포스페이트에 대한 IRIS를 기준으로 함) 내의 중앙값보다 작거나 큰 혈장 tMg(<2.04 mg/dL 및 ≥2.04 mg/dL)를 갖는 고양이 사이에서 비교되었다.
피어슨(Pearson) 상관 계수(r)를 연산하여 혈장 tMg와 로그-변환된 FGF-23 농도(자연로그[ln]) 사이의 연관성을 평가하였다. 부분적인 상관을 수행하여 이러한 2개의 변수와 제거된 ln[크레아티닌] 및 ln[포스페이트](둘 다 혈장 FGF-23의 공지된 예측자)의 혼동 효과 사이의 연관 강도를 측정하였다.4
IRIS 단계에 대해 조정된 단변수 일반 선형 모델을 구축하여 변수가 연속 변수인 혈장 tMg와 연관된 것을 탐구하였다. 연령, 중량, PCV, 혈장 알부민, 나트륨, 칼륨, 클로라이드, 총 칼슘, ln[FGF-23], ln[PTH], ln[크레아티닌], ln[포스페이트] 농도 및 ln[UPC]을 연속 공변량으로서 평가하였다. IRIS 단계 및 고혈압 상태를 고정 인자로서 도입하였다. 알파 수준 < 0.10을 갖는 혈장 tMg와 연관된 공변량을 IRIS 단계와의 통계학적 상호작용에 대해 평가하였고, 임의의 유의한 상호작용 항목을 포함하는 다변수 선형 회귀 모델에 도입하였다. 최종 회귀 모델은 후진 제거에 의해 유도되었다. 정규성 및 변수 사이의 선형 관계의 추정을 잔차의 막대 그래프 및 고정된 값에 대한 잔차의 산점도의 시각적 검사에 의해 검사하였다. 결과는 회귀 계수(β; 95% CI)로서 보고된다.
혈장 총 마그네슘과 생존의 연관성
혈장 tMg가 생존과 관련되었는지 여부를 평가하기 위하여, 모든 등록된 고양이는, 질소혈성 CKD의 진단 일이 기저선으로 지정되고, 전 원인 사망률이 관심 사건이고, 후속 조치를 잃거나 2016년 1월 1일에 여전히 살아있는 고양이에 대해 검열을 수행하는 생존 분석에 포함되었다. 후속 조치를 잃은 고양이는 살아있는 것으로 알려지 마지막 날에 검열되었다. 정상마그네슘혈증 군의 카플란 마이어 곡선을 로그 순위법을 사용하는 저마그네슘혈증 및 고마그네슘혈증 고양이의 곡선과 비교하였고, 위험 비(HR)는 단변수 시간-불변 콕스 비례 위험 분석에 의해 계산되었다. 가능한 혼동 인자를 조정하기 위하여, 하기 기저선 변수의 생존과의 연관성을 단변수 콕스 회귀 분석으로 평가하였다: 혈장 tMg, 크레아티닌, 포스페이트, 총 칼슘, 나트륨, 클로라이드, 칼륨, 알부민, FGF-23 및 PTH 농도, 연령, PCV, 체중, BCS, 고혈압 상태, USG 및 UPC. 혈장 PTH는, 이의 강한 비대칭 분포에 기인하여 로그-변환되었다. 연속 변수는, 카플란-마이어 곡선의 검사 및 각각의 변수의 통계학적 상호작용의 평가에 의해 평가된 비례 위험의 추정이 부합되지 않는 경우에, 분류되었다. 그룹화는 가능한 경우 임상적으로 관련된 마진(혈장 tMg, 고혈압 상태, BCS), 또는 삼분위(포스페이트, FGF-23, 나트륨, USG, 중량)를 기초로 한다. 어떠한 유실 데이터 대체(missing data imputation)도 수행하지 않았다. 알파 수준 < 0.10을 갖는 생존과 연관된 변수를 마그네슘 상태와의 상호작용에 대해 평가하였고, 이어서 다변수 분석을 임의의 통계적으로 유의한 상호작용 항목(P<0.05)과 함께 도입하였다. 최종 다변수 모델은 수동 후진 제거에 의해 유도되었다. 콕스 모델의 전반적인 정합은 콕스-쉘(Cox-Snell) 잔차도의 시각적인 검사에 의해 조사되었다. 결과는 HR(95% CI)로서 보고된다.
사망률과의 비선형 관계가 제공되는 경우, 혈장 tMg는 주요 분석에서 유도된 기준 구간의 상한치 및 하한치에 대해 나누어진 범주 변수로서 분석되었다. 연속적인 규모로 혈장 tMg의 생존에 대한 효과를 탐구하기 위하여, 하위-분석을 수행하였다. 고양이는 tMg의 중앙값 분리에 의해 나누어졌고, 범주 변수 대신에, tMg는 연속 변수로서 완전히 조정된 콕스 모델에 도입되었다.
추가적으로, 전 원인 사망률과 연관된 혈장 마그네슘 농도와 포스페이트 상태 사이의 소정 상호작용이 탐구되었다. IRIS 단계 2 및 3 CKD를 갖는 고양이를 IRIS 포스페이트 표적 지침에 따라 포스페이트 상태를 기준으로,96 혈장 tMg의 중앙값 분리에 의해 나누었다. 이것은 하기 4개의 카테고리를 생성하였다: 정상인혈증-저 마그네슘(NP-LM: IRIS 정상인혈증; 혈장 마그네슘 < 2.04 mg/dL), 정상인혈증-고 마그네슘(NP-HM: IRIS 정상인혈증; 혈장 마그네슘 ≥ 2.04 mg/dL), 고인혈증-저 마그네슘(HP-LM: IRIS 고인혈증; 혈장 마그네슘 < 2.04 mg/dL), 및 고인혈증-고 마그네슘(HP-HM: IRIS 고인혈증; 혈장 마그네슘 ≥ 2.04 mg/dL). 생존과 관련하여 마그네슘과 포스페이트 사이의 통계적 상호작용은 4 포스페이트-마그네슘 군의 위험을 단변수 콕스 회귀를 사용하여 비교함으로써 탐구되었다. NP-HM 군은 HP-LM 군의 상호작용에 기인한 비교 초과 위험(RERI, 즉, 예측된 위험과 관찰된 위험 사이의 차이)을 계산하기 위한, 노출되지 않은 결합 기준 카테고리(joint reference category)로서 선택되었다.34,97
혈장 총 마그네슘과 CKD 진행의 연관성
마그네슘 상태가 CKD 진행과 연관되는지 여부는 이원 로지스틱 회귀를 사용하여 조사되었다. 고양이를 2개의 군으로 분류하였다: 진단 후 최초 12 개월 내에 혈장 크레아티닌 농도에서 >25% 증가를 나타낸 진행성 CKD 군, 및 증가를 나타내지 않은 안정한 CKD 군. ≥12 개월의 후속 조치를 갖는 안정한 고양이만이 본 분석에 포함되었다. 마그네슘 상태, 혈장 크레아티닌, 포스페이트, 총 칼슘, 칼륨, 알부민, ln[FGF-23], 및 ln[PTH], 연령, PCV, 체중, BCS, 고혈압 상태, USG 및 UPC는 단변수 이원 로지스틱 회귀를 도입하였다. 단변수 분석에서 알파 수준 < 0.10을 갖는 진행성 질병과 연관된 변수는 다변수 회귀를 도입하였다. 최종 모델은 수동 후진 제거에 의해 유도되었다. 정합의 우수성은 호스머-레메쇼 시험에 의해 평가되었다. 결과는 OR(95% CI)로서 보고된다. CKD의 진행과 연관된 혈장 마그네슘 농도와 포스페이트 상태 사이의 소정 상호작용은 4개의 포스페이트-마그네슘 군(상기 정의됨)의 OR을 단변수 로지스틱 회귀에 의해 비교함으로써 탐구되었다.
결과
혈장 총 마그네슘 농도와 혈장 FGF-23, 전 원인 사망률, 및 질소혈성 CKD를 갖는 고양이에서 질병 진행의 연관성을 탐구하기 위하여, IRIS 단계 2 내지 4 CKD를 갖는 174 마리의 고객-소유 고양이의 기록을 분석하였다. 기저선 혈장 총 마그네슘 농도와 FGF-23 농도 및 사망 위험 및 진행의 가능한 연관성을 각각 일반적인 실무로부터의 질소혈성 CKD를 갖는 고양이의 코호트에서 선형, 콕스 및 로지스틱 회귀에 의해 탐구하였다(1999년 내지 2013년). 결과는 혈장 총 마그네슘 농도(기준 구간, 1.73 내지 2.57 mg/dL)가, 혈장 크레아티닌 농도를 제어할 때 혈장 FGF-23과 역으로 연관됨을 나타낸다(부분적인 상관 계수, -0.50; P<0.001). 저마그네슘혈증은 12%(20/174)의 고양이에서 관찰되었고, 증가된 사망 위험과 독립적으로 연관된다(조정된 위험 비, 2.40; 95% 신뢰 구간[CI], 1.18 내지 4.86; P=0.016). 고마그네슘혈증(이환율, 6%; 11/174 고양이)과 생존(위험 비, 2.88; 95% CI, 1.54 및 5.38; P=0.001), 및 저마그네슘혈증과 진행성 CKD(승산 비, 17.68; 95% CI, 2.04-153.59; P=0.009)의 조정되지 않은 연관성은 다변수 분석에서 유의성을 잃었다.
고령 고양이에서 혈장 총 마그네슘 농도에 대한 95% 기준 구간의 측정
기준 집단은 53 마리의 수컷 고양이 및 67 마리의 암컷 고양이로 구성되었다(1 마리의 완전한 수컷 및 1 마리의 완전한 암컷). 고양이는 하기 품종였다: 도메스틱 쇼트헤어(domestic shorthair)(n=97), 도메스틱 롱헤어(domestic longhair)(n=12), 버미즈(Burmese)(n=4), 각각 2 마리의 페르시안(Persian), 브리티쉬 쇼트헤어(British shorthair) 및 러시안 블루(Russian blue), 및 1 마리의 브리티쉬 블루(British blue). 추가 특징은 표 1에서 발견될 수 있다. 혈장 tMg의 분포는 2.15(SD, 0.209) mg/dL의 평균 농도를 갖고, 1.73 내지 2.57 mg/dL(0.71 내지 1.06 mmol/L)의 95% 기준 구간을 생성하는 가우시안(Gaussian)인 것으로 결정되었다.
표 1은 120 마리의 명백히 건강한 고양이(≥9 연령)의 특징(혈장 총 마그네슘 농도에 대한 기준 구간이 유도됨)이다(USG, 요비중; PCV, 압축 세포 용적; SBP, 수축기 혈압).
[표 1]
질소혈성 CKD를 갖는 고양이의 혈장 총 마그네슘
1999년 8월과 2013년 7월 사이에, 총 517 마리의 고양이가 질소혈성 CKD를 갖는 것으로 진단되었고, 이들 중 96 마리의 고양이는 하기 이유로 제외되었다: 수반되는 갑상선기능항진증(n=79), CKD의 진단을 위한 연구 기준에 부합하지 않음(n=16), 또는 프레드니솔론 투여(n=1). 421 마리리 적격 고양이 중에서, 88 마리의 고양이는 tMg의 측정에 이용가능한 잔차 혈장 샘플을 갖지 않았고, 157 마리의 고양이는 혈장 FGF-23 농도에 대한 기저선 정보가 부족하였고, 2개의 샘플은 크게 용혈되었다. 따라서, 174 마리의 고양이를 본 연구에 등록하였고, 이들 중 일부는 종래 연구에 포함되었다.5,8 174 마리의 포함된 고양이와 잔차 혈장 샘플 또는 혈장 FGF-23 측정의 결핍에 기인하여 분석으로부터 제외된 247 마리의 적격 고양이(데이터는 도시되지 않음)의 기저선 특징 사이에 어떠한 유의한 차이도 관찰되지 않았다.
연구 집단은 88 마리(1 마리가 완전함)의 암컷 및 86 마리(3 마리가 완전함)의 수컷으로 이루어졌다. 도메스틱 쇼트헤어는 가장 통상적인 품종이었고(n=127), 이어서 도메스틱 롱헤어(n=20), 페르시안(n=10), 버미즈(n=7), 브리티쉬 쇼트헤어(n=2), 사이어미즈(Siamese)(n=2), 및 각각 1 마리의 아비시니언(Abyssinian), 아메리칸 쇼트헤어, 친칠라(Chinchilla), 오시캐트(Ocicat), 러시안 블루 및 티파니(Tiffany)가 있었다. 국제 신장 학회(IRIS) 단계 시스템에 따라서, 114 마리의 고양이는 단계 2를 가졌고, 50 마리의 고양이는 단계 3을 가졌고, 10 마리의 고양이는 단계 4 CKD를 가졌다. 연구 집단은 혈장 tMg의 기준 구간이 유도된 고양이의 군보다 늙었다(평균, 14.4년(SD, 3.2년) 대 12.7년(SD, 2.2년)).
마그네슘 질환과 연관된 이환율 및 인자
연구 집단의 중앙값 혈장 tMg는 2.07[1.87, 2.26] mg/dL(범위, 1.29 내지 5.79)였다. 174 마리의 고양이 중 20 마리는 저마그네슘혈증(이환율, 12%; 95% CI, 7 내지 17)으로 진단되었고, 11 마리의 고양이는 고마그네슘혈증(이환율, 6%; 95% CI, 3 내지 10)으로 진단되었다. 고마그네슘혈증은 주로 IRIS 단계 4를 갖는 고양이에서 관찰되었다(도 4). 저마그네슘혈증, 정상마그네슘혈증 및 고마그네슘혈증을 갖는 고양이의 기저선 특징은 표 2에 도시된다.
마그네슘 질환과 연관된 위험 인자는 표 3에서 발견될 수 있다. 다변수 회귀는 더 높은 혈장 ln[FGF-23](OR, 2.07; 95% CI, 1.48 내지 2.90; P<0.001)을 나타냈고, 전신 고혈압(OR, 4.24; 95% CI, 1.41 내지 12.78; P=0.010)의 진단은 CKD(나겔케르케(Nagelkerke) R2, 0.30)를 갖는 고양이의 저마그네슘혈증과 독립적으로 연관되었다. 전신 고혈압을 갖는 고양이의 하위군의 중앙값 혈장 tMg는 정상혈압 군의 2.09[1.90, 2.29] mg/dL과 비교하여 1.97[1.69, 2.14] mg/dL였다(P=0.004). 비교적 적은 수의 고마그네슘혈증 경우에 기인하여 어떠한 다변수 분석도 고마그네슘혈증에 대해 수행되지 않았다.
표 2는 마그네슘 상태에 따라 그룹화된 질소혈성 CKD를 갖는 고양이의 특징이다. 데이터는 중앙값[25 번째, 75 번째 백분위수] 또는 이환율(n[%])로서 제시된다. 상이한 위첨자를 갖는 열은 서로 유의하게 상이하다(BCS, 신체 충실 지수; FGF-23, 섬유아세포 성장 인자 23; HCO3 -, 정맥 바이카보네이트; PCV, 압축 세포 용적; PTH, 부갑상선 호르몬; SRHPT, 2차 신장 부갑상선 기능항진증; SBP, 수축기 혈압; UPC, 크레아티닌에 대한 소변 단백질 비; USG, 요비중; FE, 배설률).
[표 2]
표 3은 질소혈성 CKD를 갖는 174 마리의 고양이에서 저마그네슘혈증(n=20) 및 고마그네슘혈증(n=11)을 확인하는 단변수 이원 로지스틱 회귀 결과이다. 혈장 FGF-23 농도 및 고혈압 상태는 다변수 분석에서 저마그네슘혈증에 대한 독립적인 위험 인자로 남아있다. 어떠한 다변수 회귀도 고마그네슘혈증에 대해 수행되지 않았다(OR, 승산 비; 95% CI, 95% 신뢰 구간; FGF-23, 섬유아세포 성장 인자 23; PTH, 부갑상선 호르몬; PCV, 압축 세포 용적; UPC, 크레아티닌에 대한 소변 단백질 비).
[표 3]
혈장 총 마그네슘과 혈장 FGF-23 및 다른 임상병리적인 변수의 연관성
저마그네슘혈증 고양이는 각각의 IRIS 단계 내의 정상마그네슘혈증 고양이보다 큰 FGF-23 농도를 갖는다(도 5). 혈장 크레아티닌 및 포스페이트 농도는 마그네슘 군 사이에서 유의하게 상이하지 않다. 어떠한 상관관계도 혈장 tMg와 ln[FGF23] 사이에서 명백하지 않다(r, -0.06; P=0.425). 그러나, 혈장 크레아티닌 및 포스페이트의 조절은 혈장 tMg와 FGF-23 사이의 유의한 역 상관관계를 야기하였다(부분적인 r, -0.50; P<0.001). 일반 선형 모델로부터의 단변수 및 다변수 결과는 표 4에 제시된다. 섬유아세포 성장 인자 23은 모든 3개의 IRIS 단계에서 마그네슘의 유의한 독립 예측자였고, 단계 4에서 가장 강한 효과를 가졌다.
정상인혈증 및 고인혈증 고양이의 하위군 분석(각각의 단계에 대한 혈장 포스페이트를 위한 IRIS 표적을 기초로 함)에서, 혈장 FGF-23 농도는 높은 혈장 tMg를 갖는 고양이와 비교하여 낮은 혈장 tMg를 갖는 고양이에서 유의하게 높았다(도 6). IRIS 단계에 대해 조정된 일반 선형 모델에서, ln[FGF-23]은 정상인혈증 고양이(β, -0.11; 95% CI, -0.17 내지 -0.05; P=0.001) 및 고인혈증 고양이(β, -0.17; 95% CI, -0.24 내지 -0.10; P<0.001) 둘 다에서 혈장 tMg와 음으로 연관되었다.
표 4는 혈장 총 마그네슘 농도(mg/dL)의 예측자를 확인하기 위한 일반 선형 모델이다[R2 다변수 모델 = 0.69. *모든 변수는 IRIS 단계에 대해 설명된다. β, 회귀 계수; 95% CI, 95% 신뢰 구간; IRIS, 국제 신장 학회; ln[PTH], 로그-변환된 혈장 부갑상선 호르몬 농도; ln[FGF-23], 로그-변환된 혈장 섬유아세포 성장 인자 23 농도].
[표 4]
혈장 총 마그네슘과 생존의 연관성
270.4 환자-년(중앙값, 1.3[0.5, 2.3] 년)의 총 후속 조치 기간 동안, 150 마리의 고양이가 죽었고, 20 마리가 후속 조치를 잃었고, 4 마리가 2016년 7월 1일 이후에 생존하였다. 질소혈성 CKD의 진단 후 첫 번째 12개월 내의 전 원인 사망률의 위험은 전체 집단에 대해 43%(72/167)였고, 기저선에서 정상마그네슘혈증을 갖는 고양이에 대해 35%(48/136)였고, 저마그네슘혈증을 갖는 고양이에 대해 80%(16/20)였고, 고마그네슘혈증을 갖는 고양이에 대해 73%(8/11)였다. 전 원인 사망률의 발생률은 모든 고양이에 대해 환자-년 당 0.56였고, 정상마그네슘혈증을 갖는 고양이에 대해 환자-년 당 0.48였고, CKD의 진단 시 저마그네슘혈증을 갖는 고양이 및 고마그네슘혈증을 갖는 고양이에 대해 환자-년 당 1.34였다.
3개의 마그네슘 카테고리의 기저선 특징은 표 5에서 발견될 수 있다. 정상마그네슘혈증 고양이의 16%(23/143), 저마그네슘혈증 고양이의 5%(1/20), 및 고마그네슘혈증 고양이의 0%에서 검열이 발생하였다. 검열된 경우의 비율은 마그네슘 카테고리 사이에서 유의하게 상이하지 않았다(P=0.240). 콕스 회귀는 저마그네슘혈증 및 고마그네슘혈증이 증가된 사망 위험과 연관됨을 나타냈다(표 5A 및 도 7). 혼동변수에 대한 조정 후에, 저마그네슘혈증은 사망률의 독립적인 예측자로 남아있다. 어떠한 통계적으로 유의한 차이도 최종 회귀 모델에 혼입된 고양이의 기저선 특징(n=119)과 유실 정보에 기인하여 생략된 고양이의 특징(n=55, 데이터는 제시되지 않음) 사이에서 관찰되지 않았다.
완전-조정된 모델에서 연속 변수로서 처리되는 경우, 혈장 tMg는 혈장 tMg < 2.07 mg/dL을 갖는 고양이에서의 사망률과 역으로 연관되었다(HR, 0.04; 95% CI, 0.01 내지 0.27; P=0.001; n=57; 평균 tMg, 1.83 mg/dL). tMg ≥ 2.07 mg/dL을 갖는 고양이에서 비선형이고 무의미하였다(HR, 0.67; 95% CI, 0.24-1.85; P=0.438; n=65; 평균 tMg, 2.37 mg/dL). 그러나, 최고 사분위에서, tMg는 사망률과 유의하게 연관되었다(tMg ≥ 2.26 mg/dL: HR, 0.12; 95% CI, 0.02-0.76; P=0.025; n=31, 평균 tMg, 2.62 mg/dL).
전 원인 사망률과 연관된 혈장 마그네슘 농도와 포스페이트 상태 사이의 소정 상호작용은 단변수 콕스 비례 위험 분석에 의해 탐구되었다. CKD의 진단에서 IRIS 단계에 대해 고인혈증을 갖는 고양이(n=85)는 정상인혈증 고양이(n=89)와 비교하여 사망 위험이 증가하였다(HR, 1.57; 95% CI, 1.13-2.16; P=0.007). 그러나, 혈장 마그네슘 농도를 고려하여, 더욱 낮은 혈장 마그네슘을 갖는 고인혈증 고양이만이 정상인혈증 고양이(NP-HM: HR, 0.53; 95% CI, 0.33 내지 0.84; P=0.008, 및 NP-LM: HR, 0.51; 95% CI, 0.31 내지 0.83; P=0.007), 및 더 높은 혈장 마그네슘을 갖는 고인혈증 고양이(HP-HM: HR, 0.60; 95% CI, 0.36 내지 0.99; P=0.043)와 비교하여 유의하게 증가된 사망 위험을 가졌다. 노출되지 않은 결합 기준 카테고리인 NP-HM 군과 비교하여, 가산성으로부터의 이탈이 HP-LM 군에서 0.79의 비교 초과 위험을 갖는 것으로 관찰되었고, 생존과 관련하여 마그네슘과 포스페이트 사이의 상호작용을 시사하였다(표 5B).
표 5는 질소혈성 CKD를 갖는 고양이에서 사망률의 기저선 예측자를 확인하는 시간-불변 콕스 회귀 결과이다(A: 주요 분석의 단변수 및 다변수 회귀 결과; B: 포스페이트과 마그네슘 사이의 소정 상호작용을 검사하는 하위분석의 단변수 결과. HR, 위험 비; 95% CI, 95% 신뢰 구간; FGF-23, 섬유아세포 성장 인자 23; BCS, 신체 충실 지수; PCV, 압축 세포 용적; PTH, 부갑상선 호르몬; USG, 요비중; UPC, 크레아티닌에 대한 소변 단백질 비; NP, 정상인혈증; HP, 고인혈증; LM, 저 혈장 마그네슘; HM, 고 혈장 마그네슘; RERI, 상호작용에 기인한 비교 초과 위험).
[표 5]
혈장 총 마그네슘과 CKD 진행의 연관성
81 마리의 고양이는 진행 분석에 포함되도록 이용가능한 충분한 후속 조치 데이터를 가졌고, 이들 중 29 마리의 고양이(36%)는 진단 후 첫 번째 12개월 내에 CKD의 진행을 나타냈다. 유의하게 더 높은 비율의 저마그네슘혈증 고양이는 진행성 CKD를 가졌다(표 2). 저마그네슘혈증은 단변수 로지스틱 회귀 분석에서 진행성 질병의 증가된 오드와 연관되었지만, 마그네슘의 효과는 추가 변수에 대한 조정 후에 유의성을 잃었다. 더 높은 기저선 혈장 FGF-23만이 최종 회귀 모델에서 진행성 CKD와 연관된 유의한 예측자로 남아있다(나겔케르케 R2, 0.21; 표 6). 진행의 위험에서 어떠한 통계적으로 유의한 차이도 고인혈증과 정상인혈증 고양이 사이(P=0.194), 또는 4개의 포스페이트-마그네슘 군 사이(P=0.628)에서 관찰되지 않았다. 따라서, 진행성 CKD와 관련하여 혈장 마그네슘 및 포스페이트의 공동 노출의 효과는 추가로 탐구되지 않았다.
표 6은 고양이에서 질소혈성 CKD의 진단의 첫 번째 12 개월 내의 진행성 CKD의 예측자를 확인하는 단변수 이원 로지스틱 회귀 결과이다. ln[FGF-23]만이 다변수 회귀에 의한 진행에 대하여 독립 위험 인자로 남아있다(OR, 승산 비; 95% CI, 95% 신뢰 구간; FGF-23, 섬유아세포 성장 인자 23; PCV, 압축 세포 용적).
[표 6]
논의
관찰 코호트로부터의 결과는 질소혈성 CKD를 갖는 고양이에서 혈장 tMg와 혈장 FGF-23 농도 사이의 역의 관계를 나타낸다. 저마그네슘혈증과 전 원인 사망률의 증가된 위험 사이의 유의한 독립 연관이 관찰되었다. 불충분한 증거가 마그네슘 상태와 진행성 CKD의 위험 사이의 독립 연관에 대해 발견되었다. 추가적인 분석에서, 저마그네슘혈증과 전신 고혈압 사이의 가능한 고리가 확인되었고, 고인혈증과 연관된 사망 위험이 더 높은 혈장 tMg에 의해 완화된 것으로 나타났다.
본 연구에서 발견된 CKD의 상이한 단계 전반에 걸친 마그네슘 질환의 분포는 더 적은 수의 고양이에서 종전에 보고된 바에 필적하였다.3 고마그네슘혈증은 충분한 마그네슘을 여과하는 신장의 불능으로부터 유발하는 것으로 여겨지고,35,36 심각한 신장 기능장애를 갖는 고양이에서 주로 발견되었다. CKD에서 저마그네슘혈증은 뼈 및 근육 비축의 고갈과 함께 마그네슘의 손상된 장 흡수 또는 증가된 신장 배설에 부차적인 것으로 여겨진다.35,37-39 소변 마그네슘 배설은 저마그네슘혈증을 갖는 고양이에서 더 큰 것으로 나타났고, 이는 근원 원인으로서 신장 마그네슘 소모를 시사할 수 있다.39,40 그러나, 이것은 소수의 관찰에 근거하였고, 마그네슘의 FE를 평가하는 데 사용된 스팟 샘플 방법은 고양이에서 정확도가 부족하다.41
저마그네슘혈증은 전신 고혈압과 독립적으로 연관되었다. 마그네슘은 세포간 칼슘 농도의 조절, 질소 산화물 생산 및 혈관 석회화와 같은 다양한 기전을 통해 혈관 저항에서 중요한 역할을 한다.42-51 마그네슘과 혈압 사이의 관계는 인간 약에서 주지되어 있고,39,52-57 개에서 마그네슘 주입은 혈관 저항 및 SBP의 감소를 야기하였다.58 고알도스테론증은 전신 고혈압을 갖는 질소혈성 고양이에서 통상적으로 관찰되고,59,60 알도스테론이 소변 마그네슘 배설을 자극하는 반면,61,62 마그네슘이 알도스테론 방출을 억제하므로,63,64 저마그네슘혈증과 고혈압 사이의 가능한 고리일 수 있다. 혈장 알도스테론 농도에 대한 어떠한 정보도 본 연구에 포함된 고양이에 대해서 이용가능하지 않았다. 저칼륨혈증 및 저칼슘혈증은 고양이, 개 및 인간에서 마그네슘 결핍과 관련되었지만,98,65-68 코호트에서 통상적으로 동시에 발견되지 않았다.
혈장 tMg와 FGF-23의 역의 연관은 CKD를 갖는 고양이의 집단에서 발견되었고, 혈액투석 시 인간 CKD 환자에서 종래 확인되었다.69 설치류 연구로부터의 결과는 혈장 FGF-23 농도가 식이 마그네슘 섭취에 의해 영향을 받고,30,31,70 마그네슘-함유 완하제 또는 포스페이트 결합제를 수용하는 혈액투석-환자는 PO 마그네슘을 수용하지 않는 환자보다 낮은 혈청 FGF-23 농도를 가졌다.69,71 한편, 인간 CKD 단계 3 및 4 환자에서 혈청 석회화 경향에 대한 경구 마그네슘 보충의 효과를 조사하는 연구는 FGF-23 농도에서 어떠한 유의한 감소도 보고하지 않았다.72 마그네슘과 FGF-23 사이의 관계의 근원 기전은 여전히 명료하지만, 관형 포스페이트,73,74 칼슘75 및 나트륨76 재흡수를 조절하는 것으로 또한 나타나므로, FGF-23이 신장 마그네슘 취급에 대한 효과를 갖는 것으로 가정될 수 있다. 알도스테론은 골아세포에 의한 FGF-23 발현을 자극하여,77 다르게는 저마그네슘혈증의 원인이거나 이에 수반되는 알도스테론증은 아마도 FGF-23의 더 높은 순환에 공헌할 수 있다.
질소혈성 CKD의 진단에서 저마그네슘혈증은 고양이에서 사망률의 독립 예측자였다. 저마그네슘혈증 및 고마그네슘혈증 둘 다가 집중 치료부에 입원된 고양이에서의 감소된 생존과 연관되지만,78 CKD를 갖는 고양이에서 어떠한 종래 생존 연구도 마그네슘 상태의 효과를 평가하지 않았다.5-7 인간 CKD 환자에서의 다수의 관찰 연구는 혈액투석-환자25,28 및 비-투석-의존성 CKD를 갖는 환자24,26 둘 다에서 저마그네슘혈증과 증가된 사망률 사이의 고리를 보고한다. 또한, 고인혈증과 연관된 사망률 위험은 혈액투석-환자에서 혈청 마그네슘 농도에 의해 변형되었다.27 고인혈증은 고양이 CKD에서 널리 인정된 위험 인자이고,6,7 결과는 고 마그네슘이 고양이에서 고인혈증과 연관된 사망 위험을 완화시킴을 시사한다. 단지 불충분한 보고서가 CKD를 갖는 고양이의 연 조직 및 혈관 석회화에 대해 존재하지만,2,79,80 가능한 설명은 포스페이트-유발된 혈관 석회화에 대한 억제 역할일 수 있다.21 또한, 포스페이트 및 마그네슘은 둘 다 혈장 FGF-23에 영향을 주고, CKD를 갖는 고양이에서 중요한 예후 인자로서 확인되었지만,5 본원에 제시된 분석에서 생존의 유의한 예측자로 남아있지 않았다. 기저선 FGF-23은 CKD를 갖는 인간에 대한 전술된 생존 모델에 포함되지 않았다. 고양이에서 고마그네슘혈증과 연관된 더 높은 사망 위험은 추가 변수에 대한 조정 후에 사라졌고, 가능하게는 종결-단계 CKD에서의 이의 우위에 기인하였다. 그러나, 이러한 결과가 적은 수의 관찰에 기초하고, 넓은 95% 신뢰 구간을 야기함에 유의하여야 한다.
저마그네슘혈증은 고양이에서 질소혈증의 진행에 대한 위험 인자였지만, 인간과 유사하게,24 연관성은 다변수 분석에서 사라졌다. 또한, 마그네슘은 근위 세뇨관 세포에 대한 포스페이트-유발된 손상,23 및 인간 CKD 환자에서 고인혈증과 연관된 신장 기능 감소의 정도23를 억제하는 것으로 나타났다. 고인혈증과 신장 섬유증 사이의 관계가 CKD를 갖는 고양이에서 주지되어 있지만,8,81-83 진행에 대한 고인혈증의 효과, 또는 질소혈증의 진행에 관한 마그네슘과 포스페이트 사이의 상호작용에 대한 어떠한 증거도 본 연구에서 밝혀지지 않았다. 혈장 크레아티닌에서 나타나는 진행성 증가는 후속 조치 기간이 짧을 때 더욱 어려우므로, 이러한 분석은 마그네슘 혼란을 갖는 고양이의 짧은 생존 시간에 의해 영향을 받을 수 있다.
관심 노출에 대한 선택 공정이 알려지지 않도록, 혈장 tMg는 코호트로의 고양이의 등록 후에 측정되었다. 그러나, 혈장 FGF-23에 대한 정보를 갖는 고양이만이 선택되었다. 바이어스의 이러한 잠재적인 공급원은 포함된 고양이 및 유실 정보에 기인하여 제외된 고양이의 기저선 데이터를 비교함으로써 처리되었다. 저마그네슘혈증 및 고마그네슘혈증의 이환율은, 이러한 빈도가 소정 시간 간격으로 평가되기 보다는 단일 시점에 평가되는 반면, 이러한 질환을 갖는 고양이가 더 높은 사망 위험에 의해 특징지어지므로, 아마도 저평가되었다.
진행 및 생존에 대한 저마그네슘혈증 및 고마그네슘혈증의 진정한 효과는 오분류 바이어스에 기인하여 저평가될 수 있다. 먼저, 단일 기저선 측정에 기초한 상이한 마그네슘 카테고리로의 고양이의 그룹화는 회귀 희석 바이어스를 도입할 수 있다. 기저선 마그네슘 농도는 이들의 CKD 과정 중에 저마그네슘혈증이 발병할 인간 환자에서 더욱 낮지만,24 CKD를 갖는 고양이에서 시간에 걸쳐 혈장 마그네슘이 변하는 방식은 알려져 있지 않다. 두 번째로, tMg는 3개의 분획으로 이루어진다: 이온화된, 단백질-결합된 및 착물화된 마그네슘.19 이온화된 마그네슘 상태는 고양이 신장 이식 수용자 및 진성 당뇨병을 갖는 고양이에서의 tMg에 의해 과대평가되었고,65,84 이에 따라 이온화된 저마그네슘혈증을 갖는 고양이는 정상마그네슘혈증 카테고리에 포함될 수 있고, 저 마그네슘에 의해 관찰된 효과가 tMg 상태보다는 이온화된 상태에 기인하는 경우, 비-차동 오분류를 도입할 것이다. 그러나, 신체 마그네슘의 1%만이 세포외 유체에 위치하고, tMg의 측정 또는 생물학적-활성인 이온화된 마그네슘이 마그네슘 상태를 최고로 나타내는지 여부에 대해 어떠한 교감도 존재하지 않고, 이러한 방법 사이에 어떠한 일치도 존재하지 않는다.35,39,85 다변수 분석이 수행되었지만, 잔차 혼동의 가능성은 제거될 수 없고, 비타민 D-대사산물, 혈액 가스, 뼈 매개변수 및 혈장 알도스테론 농도에 대한 불완정한 정보는 마그네슘과 이러한 변수 사이의 관계의 조사를 금지시켰다.
연구는 저 혈장 총 마그네슘이 높은 혈장 FGF-23 농도 및 고양이 CKD의 감소된 생존과 연관됨을 확인하였고, 이것은 FGF-23을 갖는 tMg 및 CKD를 갖는 인간에서의 생존의 관계를 탐구하는 것으로부터의 결과와 일치한다.24,26,28,69,71 이러한 관찰은 천연-발생 CKD를 갖는 퍼스트 오피니언 프랙티스로부터 고객-소유 고양이에 대해 수행되었고, 애완동물 고양이의 다른 집단과 관련되어야 한다. 그러나, 다수의 관찰이 고양이의 비교적 적은 코호트에 대해 수행되었고, 이에 따라 발견은 상이한 고양이 집단에서의 다른 연구에 의한 입증을 필요로 한다. 혈장 tMg의 순차적인 측정은 이러한 연구에서 탐구된 연관성의 종단 연구를 가능하게 할 것이고, 혈장 마그네슘과 질소혈증의 진행 사이의 관계의 평가에 특히 이로울 것이다. 상기 발견은, 이러한 분석물이 예후 정보를 추가하고 현저한 뼈-미네랄 질환을 갖는 고양이를 동정하는 데 조력하므로, 혈장 마그네슘이 CKD를 갖는 고양이에서 평가된 일상적인 혈장 생화학 패널에 추가되어야 함을 시사한다.
참고문헌
본 발명 및 이의 이점이 상세히 기술되었지만, 다양한 변화, 치환 및 변경이 첨부된 청구범위에 정의된 발명의 사상 및 범주를 벗어남이 없이 본원에서 수행될 수 있음이 이해되어야 한다. 또한, 본원의 범주는 명세서에 기술된 공정, 기계, 제조, 물질 조성물, 수단, 방법 및 단계의 구체적인 양태로 제한되려고 의도되지 않는다. 당업자가 본 발명의 개시내용으로부터 용이하게 인식할 것이므로, 본원에 기술된 상응하는 양태와 동일한 기능을 실질적으로 수행하거나 이와 동일한 결과를 실질적으로 달성하도록 현존하거나 후에 개발된 공정, 기계, 제조, 물질 조성물, 수단, 방법 또는 단계는 본 발명에 따라 이용될 수 있다. 따라서, 첨부된 청구범위는 이러한 공정, 기계, 제조, 물질 조성물, 수단, 방법 또는 단계를 이의 범주 내에 포함하도록 의도된다.
특허, 특허출원, 공개문헌, 제품 설명 및 프로토콜은 본원 전반에 걸쳐 인용되고, 이의 개시내용은 모든 목적을 위해 이의 전문이 본원에 참조로 혼입된다.
Claims (31)
- 만성 신장병의 치료 또는 진행 지연을 필요로 하는 동물에서 만성 신장병을 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 방법으로서,
a) 상기 동물의 혈액 샘플 중 마그네슘의 양을 측정하는 단계;
b) 상기 마그네슘의 양을 소정 기준 값과 비교하는 단계로서, 상기 소정 기준 값이 대조군 집단 내의 혈액 중 평균 마그네슘 수준을 기준으로 하는, 단계; 및
c) 상기 마그네슘의 양이 소정 기준 값보다 작을 때, 마그네슘 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 상기 동물에게 제공하는 단계
를 포함하는, 방법. - 만성 신장병의 치료 또는 진행 지연을 필요로 하는 동물에서 만성 신장병을 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 방법으로서,
상기 동물이 소정 기준 값과 비교되는 마그네슘 결핍을 갖고, 상기 방법이 효과량의 마그네슘 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 소정 기준 값이 대조군 집단 내의 혈액 중 평균 마그네슘 수준을 기준으로 하는, 방법. - 만성 신장병의 치료 또는 진행 지연을 필요로 하는 동물에서 만성 신장병을 치료하거나 이의 진행을 지연시키는 방법으로서,
a) 상기 동물의 혈액 샘플 중 마그네슘의 양을 측정하는 단계;
b) 상기 마그네슘의 양을 소정 기준 값과 비교하는 단계로서, 상기 소정 기준 값이 대조군 집단 내의 혈액 중 평균 마그네슘 수준을 기준으로 하는, 단계; 및
c) 상기 마그네슘의 양이 제1 소정 기준 값보다 작거나 제2 소정 기준 값보다 클 때, 치료 섭생법을 상기 동물에게 제공하는 단계
를 포함하는, 방법. - 제3항에 있어서,
치료 섭생법이 효과량의 마그네슘 또는 이의 염을 포함하는 조성물의 투여, 포스페이트 섭취의 감소, 단백질 섭취의 감소, 다가불포화 지방산의 투여, 포스페이트 결합제 요법의 투여, 칼륨의 투여, 식이 나트륨 섭취의 감소 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 섭생법을 포함하는, 방법. - 제3항에 있어서,
치료 섭생법이 식이 요법, 혈액투석, 신장 대체 요법, 신장 손상 화합물의 투여 중지, 신장 이식, 신장 손상 과정의 지연 또는 회피, 이뇨제 투여의 변형 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 섭생법을 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
동물의 혈액 샘플 중 섬유아세포 성장 인자 23(FGF23)의 양을 측정하는 단계; 및 상기 FGF23의 양을 제3 소정 기준 값과 비교하는 단계를 추가로 포함하되, 상기 제3 소정 기준 값이 대조군 집단 내의 혈액 중 평균 FGF23 수준을 기준으로 하고, 제2 소정 기준 값과 비교되는 높은 FGF23 수준이 더욱 높은 효과적인 치료의 가능성을 나타내는, 방법. - 만성 신장병의 위험이 있는 동물을 진단하고 치료하는 방법으로서,
a) 상기 동물로부터 혈액 샘플을 수득하는 단계;
b) 상기 동물의 혈액 샘플 중 마그네슘의 양을 측정하는 단계;
c) 상기 마그네슘의 양을 소정 기준 값과 비교하는 단계로서, 상기 소정 기준 값이 대조군 집단 내의 혈액 중 평균 마그네슘 수준을 기준으로 하는, 단계;
d) 상기 마그네슘의 양이 제1 소정 기준 값보다 작거나 제2 소정 기준 값보다 클 때, 상기 동물을 만성 신장병의 위험이 있는 것으로 진단하는 단계; 및
e) 상기 마그네슘의 양이 상기 제1 소정 기준 값보다 작거나 상기 제2 소정 기준 값보다 클 때, 치료 섭생법을 상기 동물에게 제공하는 단계
를 포함하는, 방법. - 제7항에 있어서,
동물의 혈액 샘플 중 FGF23의 양을 측정하는 단계; 및 상기 FGF23의 양을 제3 소정 기준 값과 비교하는 단계를 추가로 포함하되, 상기 제3 소정 기준 값이 대조군 집단 내의 혈액 중 평균 FGF23 수준을 기준으로 하고, 제2 소정 기준 값과 비교되는 높은 FGF23 수준이 더욱 높은 효과적인 치료의 가능성을 나타내는, 방법. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
치료 섭생법이 효과량의 마그네슘 또는 이의 염을 포함하는 조성물의 투여, 포스페이트 섭취의 감소, 단백질 섭취의 감소, 다가불포화 지방산의 투여, 포스페이트 결합제 요법의 투여, 칼륨의 투여, 식이 나트륨 섭취의 감소 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 섭생법을 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
치료 섭생법이 식이 요법, 혈액투석, 신장 대체 요법, 신장 손상 화합물의 투여 중지, 신장 이식, 신장 손상 과정의 지연 또는 회피, 이뇨제 투여의 변형 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 섭생법을 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
혈액 샘플 중에서, 포스페이트, 크레아티닌, 혈액 요소 질소 및 부갑상선 호르몬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 바이오마커의 양을 측정하는 단계; 및
상기 하나 이상의 추가 바이오마커의 양을 제4 소정 기준 값과 비교하는 단계
를 추가로 포함하되, 상기 제4 소정 기준 값보다 큰 포스페이트, 크레아티닌, 혈액 요소 질소 및/또는 부갑상선 호르몬의 양이 더욱 높은 효과적인 치료의 가능성을 나타내는, 방법. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
동물 중 FGF23의 양을 감소시키기에 충분한 기간 동안 상기 동물을 조성물에 대해 유지하는 단계를 추가로 포함하는 방법. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
혈액 샘플 중 마그네슘의 양이 대조군 집단 내의 혈액 중 마그네슘의 평균 양의 약 50% 미만인, 방법. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
혈액 샘플 중 FGF23 또는 추가 바이오마커의 양이 대조군 집단 내의 혈액 중 FGF23 또는 추가 바이오마커의 평균 양의 약 150% 이상인, 방법. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
동물의 혈압을 측정하는 단계; 상기 혈압을 제5 소정 기준 값과 비교하는 단계; 및 혈압이 제5 소정 기준 값보다 클 때, 고혈압의 예방 또는 치료 섭생법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법. - 제15항에 있어서,
혈압이 수축기압 또는 확장기압인, 방법. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
마그네슘이 마그네슘 배위 착물로 존재하는, 방법. - 제9항에 있어서,
치료 섭생법이 효과량의 마그네슘 또는 이의 염을 포함하는 조성물의 투여인, 방법. - 제18항에 있어서,
마그네슘의 양이 약 50 mg/1,000 kcal 내지 약 500 mg/1,000 kcal인, 방법. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
마그네슘을 포함하는 조성물이 1일 1회 이상 동물에게 제공되는, 방법. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
마그네슘의 양이 질량 분광법, 형광 또는 발광에 의해 측정되는, 방법. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
FGF23의 양이 효소-결합된 면역흡착 분석법(ELISA)에 의해 측정되는, 방법. - 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
동물이 반려 동물, 예컨대 개 또는 고양이인, 방법. - 효과량의 마그네슘 또는 이의 염을 포함하는, 만성 신장병의 치료 또는 진행 지연을 필요로 하는 동물에서 만성 신장병을 치료하거나 이의 진행을 지연시키기 위한 애완동물 식품 조성물.
- 제24항에 있어서,
마그네슘이 마그네슘 배위 착물로 존재하는, 애완동물 식품 조성물. - 제24항에 있어서,
마그네슘의 양이 약 50 mg/1,000 kcal 내지 약 500 mg/1,000 kcal인, 애완동물 식품 조성물. - 제24항에 있어서,
마그네슘의 양이 1일 분량 또는 단위 용량 당 약 50 내지 약 100 mg인, 애완동물 식품 조성물. - 제24항에 있어서,
마그네슘의 양이 애완동물 식품 조성물의 중량을 기준으로 약 0.25 중량% 이하인, 애완동물 식품 조성물. - 만성 신장병의 치료 또는 진행 지연을 필요로 하는 동물에서 만성 신장병을 치료하거나 이의 진행을 지연시키기 위한 마그네슘의 용도로서, 상기 동물이 소정 기준 값과 비교되는 마그네슘 결핍을 갖고, 상기 소정 기준 값이 대조군 집단 내의 혈액 중 평균 마그네슘 수준을 기준으로 하는, 용도.
- 동물에서 만성 신장병을 예측하고/거나 정량화시키는 바이오마커로서 혈액 중 마그네슘 수준의 용도로서, 소정 기준 값과 비교되는 상기 마그네슘 수준이 치료를 필요로 하는 동물에서 만성 신장병을 치료하는 식이 개입의 요구에 대한 기준을 제공하는, 용도.
- 동물의 혈액 샘플 중 마그네슘의 양을 측정하는 단계; 및
상기 마그네슘의 양을 소정 기준 값과 비교하는 단계로서, 상기 소정 기준 값이 대조군 집단 내의 혈액 중 평균 마그네슘 수준을 기준으로 하는, 단계
를 포함하되, 제1 소정 기준 값보다 작거나 제2 소정 기준 값보다 큰 마그네슘의 양이 만성 신장병의 존재 또는 가능성을 나타내는, 동물에서 만성 신장병을 진단하는 방법.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762513396P | 2017-05-31 | 2017-05-31 | |
| US62/513,396 | 2017-05-31 | ||
| US201762567623P | 2017-10-03 | 2017-10-03 | |
| US62/567,623 | 2017-10-03 | ||
| PCT/US2018/035385 WO2018222865A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-05-31 | Methods of diagnosing and treating chronic kidney disease |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200013721A true KR20200013721A (ko) | 2020-02-07 |
Family
ID=62685199
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020197038736A KR20200013721A (ko) | 2017-05-31 | 2018-05-31 | 만성 신장병을 진단하고 치료하는 방법 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11771113B2 (ko) |
| EP (1) | EP3631472B1 (ko) |
| JP (1) | JP7344127B2 (ko) |
| KR (1) | KR20200013721A (ko) |
| CN (1) | CN110709705A (ko) |
| AU (1) | AU2018275664A1 (ko) |
| BR (1) | BR112019024907A2 (ko) |
| CA (1) | CA3063424A1 (ko) |
| DK (1) | DK3631472T3 (ko) |
| ES (1) | ES2927438T3 (ko) |
| PL (1) | PL3631472T3 (ko) |
| PT (1) | PT3631472T (ko) |
| RU (1) | RU2764575C2 (ko) |
| WO (1) | WO2018222865A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA201906997B (ko) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021150715A1 (en) * | 2020-01-21 | 2021-07-29 | University Of Southern California | Ketogenic fasting-mimicking diet to improve kidney function |
| US20240241140A1 (en) * | 2021-04-28 | 2024-07-18 | Jichi Medical University | Method for examining progression of chronic kidney disease in subject, and kit |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3797480B2 (ja) | 2002-03-04 | 2006-07-19 | 株式会社東北テクノアーチ | ネコ腎臓病診断マーカー |
| RU2309719C1 (ru) * | 2006-03-22 | 2007-11-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Способ физической реабилитации больных хронической болезнью почек, получающих лечение гемодиализом |
| US8058015B2 (en) | 2007-01-22 | 2011-11-15 | Medizinische Universität Innsbruck | Markers for chronic kidney disease |
| WO2010017089A1 (en) | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods for detecting symmetrical demethylarginine |
| MX2011009144A (es) | 2009-03-02 | 2011-09-15 | Vifor Int Ag | Adsorbente de fosfato. |
| US20120129265A1 (en) * | 2009-06-02 | 2012-05-24 | Biocrates Life Sciences Ag | New biomarkers for assessing kidney diseases |
| JP2012529430A (ja) | 2009-06-08 | 2012-11-22 | クォーク ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド | 慢性腎臓疾患の治療方法 |
| US20110065136A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-03-17 | Rules-Based Medicine, Inc. | Methods and Devices for Detecting Glomerulonephritis and Associated Disorders |
| MX342967B (es) | 2009-12-20 | 2016-10-19 | Astute Medical Inc | Metodos y composiciones para la diagnosis y prognosis de lesion renal y falla renal. |
| NZ701807A (en) | 2010-02-26 | 2015-05-29 | Astute Medical Inc | Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure |
| US20120003201A1 (en) | 2010-04-21 | 2012-01-05 | Nicholas Susanne B | Vault agents for chronic kidney disease |
| EP3054301A1 (en) | 2010-06-03 | 2016-08-10 | Idexx Laboratories, Inc. | Markers for renal disease |
| WO2012033999A2 (en) | 2010-09-10 | 2012-03-15 | The Ohio State University | Biomarkers for predicting kidney and glomerular pathologies |
| US10557856B2 (en) | 2010-09-24 | 2020-02-11 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Biomarkers of renal injury |
| KR20140000710A (ko) | 2011-01-24 | 2014-01-03 | 바스프 에스이 | 구강 건강 증진 조성물 |
| EP3761034A3 (en) | 2011-01-26 | 2021-02-17 | University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education | Urine biomarkers for prediction of recovery after acute kidney injury: proteomics |
| EP2780718A2 (en) | 2011-11-16 | 2014-09-24 | Venaxis, Inc. | Compositions and methods for assessing appendicitis |
| EP2864920B1 (en) | 2012-06-21 | 2023-05-10 | Philip Morris Products S.A. | Systems and methods for generating biomarker signatures with integrated bias correction and class prediction |
| US20140038203A1 (en) | 2012-07-09 | 2014-02-06 | Musc Foundation For Research Development | Methods for detecting or predicting kidney disease |
| CN105026935B (zh) | 2012-12-04 | 2017-06-13 | 雀巢产品技术援助有限公司 | 异戊酰甘氨酸作为增重和肥胖倾向的生物标志物 |
| US9669010B2 (en) | 2012-12-06 | 2017-06-06 | Bio Health Solutions, Llc | Treatment for chronic kidney disease |
| US20150327579A1 (en) | 2012-12-13 | 2015-11-19 | Unicharm Corporation | Pet food |
| ES2616509T3 (es) | 2013-03-28 | 2017-06-13 | Nestec S.A. | Trimetilamina como biomarcador de la eficacia prebiótica para la prevención de la ganancia de peso |
| EP2818176A1 (en) | 2013-06-27 | 2014-12-31 | Virbac | Composition for the treatment of progressive renal diseases |
| DK3041576T3 (da) | 2013-09-05 | 2019-09-09 | Idexx Lab Inc | Fremgangsmåder til at detektere nyresygdom |
| TWI519788B (zh) | 2013-10-11 | 2016-02-01 | 國防醫學院 | Ｓｇｌｔ２作爲慢性腎臟疾病之診斷及追蹤治療後病況之生物標記 |
| CA2929444C (en) | 2013-11-04 | 2023-12-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Biomarkers and methods for progression prediction for chronic kidney disease |
| CA2923803C (en) | 2013-11-05 | 2021-12-28 | Hill's Pet Nutrition, Inc. | Palatability enhancers for foods designed for dogs and cats with renal insufficiency |
| JP6478416B2 (ja) | 2014-04-07 | 2019-03-06 | 塩野義製薬株式会社 | 慢性腎臓病治療用医薬組成物 |
| CN107003325A (zh) | 2014-11-11 | 2017-08-01 | 阿斯图特医药公司 | 用于诊断和预后肾损伤和肾衰竭的方法和组合物 |
| AU2016220193A1 (en) | 2015-02-16 | 2017-09-07 | Mars, Incorporated | Interlocking kibble |
| US11123372B2 (en) | 2016-07-29 | 2021-09-21 | Prokidney | Bioactive renal cells for the treatment of chronic kidney disease |
| EP3821254A1 (en) | 2018-07-14 | 2021-05-19 | Mars Incorporated | Biomarkers and test models for chronic kidney disease |
-
2018
- 2018-05-31 PT PT187330923T patent/PT3631472T/pt unknown
- 2018-05-31 BR BR112019024907-9A patent/BR112019024907A2/pt unknown
- 2018-05-31 PL PL18733092.3T patent/PL3631472T3/pl unknown
- 2018-05-31 WO PCT/US2018/035385 patent/WO2018222865A1/en unknown
- 2018-05-31 ES ES18733092T patent/ES2927438T3/es active Active
- 2018-05-31 KR KR1020197038736A patent/KR20200013721A/ko active IP Right Grant
- 2018-05-31 AU AU2018275664A patent/AU2018275664A1/en active Pending
- 2018-05-31 CA CA3063424A patent/CA3063424A1/en active Pending
- 2018-05-31 DK DK18733092.3T patent/DK3631472T3/da active
- 2018-05-31 CN CN201880036727.1A patent/CN110709705A/zh active Pending
- 2018-05-31 US US16/615,317 patent/US11771113B2/en active Active
- 2018-05-31 JP JP2019557859A patent/JP7344127B2/ja active Active
- 2018-05-31 RU RU2019143746A patent/RU2764575C2/ru active
- 2018-05-31 EP EP18733092.3A patent/EP3631472B1/en active Active
-
2019
- 2019-10-23 ZA ZA2019/06997A patent/ZA201906997B/en unknown
-
2023
- 2023-08-17 US US18/451,520 patent/US20230389576A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2019143746A3 (ko) | 2021-06-30 |
| CN110709705A (zh) | 2020-01-17 |
| US20200163363A1 (en) | 2020-05-28 |
| PT3631472T (pt) | 2022-09-22 |
| AU2018275664A1 (en) | 2019-11-21 |
| EP3631472A1 (en) | 2020-04-08 |
| EP3631472B1 (en) | 2022-07-13 |
| ES2927438T3 (es) | 2022-11-04 |
| DK3631472T3 (da) | 2022-10-03 |
| JP7344127B2 (ja) | 2023-09-13 |
| RU2019143746A (ru) | 2021-06-30 |
| RU2764575C2 (ru) | 2022-01-18 |
| US20230389576A1 (en) | 2023-12-07 |
| BR112019024907A2 (pt) | 2020-06-23 |
| JP2020522463A (ja) | 2020-07-30 |
| PL3631472T3 (pl) | 2022-10-17 |
| CA3063424A1 (en) | 2018-12-06 |
| ZA201906997B (en) | 2021-01-27 |
| WO2018222865A1 (en) | 2018-12-06 |
| US11771113B2 (en) | 2023-10-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Nabity et al. | Day‐to‐day variation of the urine protein: creatinine ratio in female dogs with stable glomerular proteinuria caused by X‐linked hereditary nephropathy | |
| Grünberg et al. | Phosphorus homeostasis in dairy cows with abomasal displacement or abomasal volvulus | |
| US20230389576A1 (en) | Methods of diagnosing and treating chronic kidney disease | |
| Geddes et al. | The effect of attenuating dietary phosphate restriction on blood ionized calcium concentrations in cats with chronic kidney disease and ionized hypercalcemia | |
| Kessell | Bovine haematology and biochemistry | |
| Ferdowsi Nia et al. | Increased colostral somatic cell counts reduce pre‐weaning calf immunity, health and growth | |
| Khachlouf et al. | Effects of dietary Zeolite supplementation on milk yield and composition and blood minerals status in lactating dairy cows | |
| JP2020503036A (ja) | ペットフード組成物 | |
| RU2398447C2 (ru) | Способы увеличения продолжительности жизни кошек | |
| Geddes et al. | The effect of moderate dietary protein and phosphate restriction on calcium‐phosphate homeostasis in healthy older cats | |
| Simpson et al. | Iron status and erythrocyte volume in dogs with congenital portosystemic vascular anomalies | |
| van Riet et al. | Fluctuation of potential zinc status biomarkers throughout a reproductive cycle of primiparous and multiparous sows | |
| Rodrigues et al. | Effects of Sodium Monensin on Copper Metabolism of Brazilian Santa Inês Sheep Submitted to Different Dietary Copper | |
| Batchelder et al. | Pregnancy toxemia in the European ferret (Mustela putorius furo) | |
| Anstey et al. | Measurement of the concentration of citrate in human biofluids in patients undergoing continuous renal replacement therapy using regional citrate anticoagulation: application of a two-step enzymatic assay | |
| Oudah | Non-genetic factors affecting somatic cell count, milk urea content, test-day milk yield and milk protein percent in dairy cattle of the Czech Republic using individual test-day records | |
| Zeugswetter et al. | Hypochloremia in cats–prevalence and associated diseases | |
| Perri | An investigation of various hematological and biochemical parameters to assess the health of nursery pigs | |
| Wicks | Understanding Beef Quality Development and Different Feeding Regimes | |
| Brännback | The effect of two diets with different carbohydrate content on glucose markers in dogs | |
| Aldrich et al. | 2021 Cornell Nutrition Conference-complete proceedings of manuscripts | |
| Osho et al. | Health status and blood parameters of weaner rabbits fed diets containing varying dietary fibre and digestible energy levels | |
| Anderson | The effect of dietary cadmium on kidney function in cats: a thesis presented in partial fulfilment of the requirements for the degree of Master of Science in Animal Science at Massey University, Palmerston North, New Zealand | |
| Roche et al. | Heifer rearing to optimise farm profitability | |
| Alexander et al. | submitted manuscript |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right |