KR20200010892A - 지방산 합성 효소를 포함하는 폐기종 또는 폐섬유화증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
지방산 합성 효소를 포함하는 폐기종 또는 폐섬유화증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 지방산 합성 효소(Fatty acid synthase, FASN)를 포함하는 폐기종 또는 폐섬유화증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, FASN가 폐기종 또는 폐섬유화증 환자에서 정상환자보다 낮게 발현되는 것을 확인하였으며, FASN 과발현 마우스를 이용하여 FASN의 발현 조절을 통해 만성 난치성 폐질환인 폐기종 또는 폐섬유화증을 치료할 수 있음을 확인하였는바, 본 발명의 지방산 합성 효소는 폐기종 또는 폐섬유화증 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 지방산 합성 효소를 포함하는 폐기종 또는 폐섬유화증의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
폐기종(emphysema)은 폐를 이루고 있는 허파꽈리가 파괴되어 산소 접촉 표면적이 줄어들고 폐의 탄력성이 저하되어 영구적인 기도폐쇄를 일으키는 질환이다. 염증으로 인해 폐포벽 자체가 파괴되고 줄어들면서 고유의 탄력성이 감소되며, 그 결과 폐의 탄성계수가 낮아지고, 수축하면서 기도가 좁아지게 되어 호흡곤란 증상이 나타나는 것으로 알려져 있다. 폐포가 물리적으로 손상되어 재생되지 않기 때문에 근본적인 치료가 어렵고, 현재까지 궁극적인 치료에는 도달하지 못하고 보존적인 치료에만 그치고 있는 상태로, 그 치사율이 매우 높다.
폐섬유화증(pulmonary fibrosis) 또는 특발성 폐섬유화증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)은 만성적으로 진행하는 폐 간질의 섬유화를 특징으로 하는 원인 불명의 질환이다. 국내에서는 희귀난치성 질환으로 지정되어 있다. IPF의 임상 경과는 다양하며, 진단 이후 평균 생존기간이 2-3년 이내인 치명적인 질환이다. 이 때문에 IPF의 정확한 원인과 병인을 밝히고 이에 따른 치료제를 개발하기 위한 노력이 많이 시도되고 있지만 아직까지 명확한 치료제가 없는 상태이다.
본 발명의 하나의 목적은 지방산 합성 효소를 포함하는 폐기종(emphysema) 또는 폐섬유화증(pulmonary fibrosis)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 지방산 합성 효소(fatty acid synthase)를 포함하는 폐기종(emphysema) 또는 폐섬유화증(pulmonary fibrosis)의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다
본 발명의 또 다른 목적은 폐기종 또는 폐섬유화증 치료제 후보물질을 분리된 세포, 분리된 조직 또는 인간을 제외한 동물에 처리하는 단계, 상기 후보물질 처리군에서 지방산 합성 효소(FASN)의 단백질 또는 이의 유전자 수준을 측정하는 단계 및 상기 단계에서 측정된 FASN 단백질 또는 유전자의 발현 수준이 후보물질을 처리하지 않은 대조군보다 증가하면, 상기 후보물질을 폐기종 또는 폐섬유화증 치료제로 선택하는 단계를 포함하는, 폐기종 또는 폐섬유화증 치료제의 스크리닝 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자는 폐기종 또는 폐섬유화증을 치료할 수 있는 물질을 찾고자 예의 노력한 결과, 폐기종 또는 폐섬유화증 환자에서 지방산 합성 효소(FASN)의 발현이 현저히 낮음을 확인하였으며, FASN 유전자를 과발현시킨 마우스에서 블레오마이신 투여로 인한 폐조직 손상을 줄이고 콜라겐의 축적에 의한 폐섬유화를 억제하는 것을 확인하였으며, 또한 엘라스타아제 투여로 유발되는 폐기종 마우스 모델에서 폐손상을 방지하는 것을 확인하였는바, 폐기종 또는 폐섬유화증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은 하나의 양태로 지방산 합성 효소를 포함하는 폐기종(emphysema) 또는 폐섬유화증(pulmonary fibrosis)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어 “지방산 합성 효소(Fatty Acid Synthase, FASN)”는 생체내에 있어서 지방산을 생합성하는 효소이다. 구체적으로 상기 지방산 합성 효소는 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 서열번호 2의 염기서열로 이루어진 것 일수 있다.
또한 상기 지방산 합성 효소는 서열번호 1의 아미노산을 코딩하는 유전자 또는 서열번호 2의 염기서열에 의해 코딩되는 아미노산일수 있다.
전체 인간 지방산 합성효소(human FASN) 중, 활성부위(active site)로 알려진 말로닐/아세틸-ACP 전이효소(malonyl/acetyl-ACP transferase, MAT) 도메인(domain)의 서열을 클로닝하였다.
서열번호1: 411 아미노산(amino acid)
MRLLRASGRTPEAVQKLLEQGLRHSQDLAFLSMLNDIAAVPATAMPFRGYAVLGGERGGPEVQQVPAGERPLWFICSGMGTQWRGMGLSLMRLDRFRDSILRSDEAVKPFGLKVSQLLLSTDESTFDDIVHSFVSLTAIQIGLIDLLSCMGLRPDGIVGHSLGEVACGYADGCLSQEEAVLAAYWRGQCIKEAHLPPGAMAAVGLSWEECKQRCPPGVVPACHNSKDTVTISGPQAPVFEFVEQLRKEGVFAKEVRTGGMAFHSYFMEAIAPPLLQELKKVIREPKPRSARWLSTSIPEAQWHSSLARTSSAEYNVNNLVSPVLFQEALWHVPEHAVVLEIAPHALLQAVLKRGLKPSCTIIPLMKKDHRDNLEFFLAGIGRLHLSGIDANPNALFPPVEFPAPRGTPLIS
서열번호2: 1261bp
ATGCGTCTGCTGCGGGCCAGCGGACGCACCCCTGAGGCCGTGCAGAAGCTGCTGGAGCAGGGCCTCCGGCACAGCCAGGACCTGGCTTTCCTGAGCATGCTGAACGACATCGCGGCTGTCCCCGCCACCGCCATGCCCTTCCGTGGCTACGCTGTGCTGGGTGGTGAGCGCGGTGGCCCAGAGGTGCAGCAGGTGCCCGCTGGCGAGCGCCCGCTCTGGTTCATCTGCTCTGGGATGGGCACACAGTGGCGCGGGATGGGGCTGAGCCTCATGCGCCTGGACCGCTTCCGAGATTCCATCCTACGCTCCGATGAGGCTGTGAAGCCATTCGGCCTGAAGGTGTCACAGCTGCTGCTGAGCACAGACGAGAGCACCTTTGATGACATCGTCCATTCGTTTGTGAGCCTGACTGCCATCCAGATAGGCCTCATAGACCTGCTGAGCTGCATGGGGCTGAGGCCAGATGGCATCGTCGGCCACTCCCTGGGGGAGGTGGCCTGTGGCTACGCCGACGGCTGCCTGTCCCAGGAGGAGGCCGTCCTCGCTGCCTACTGGAGGGGACAGTGCATCAAAGAAGCCCATCTCCCGCCGGGCGCCATGGCAGCCGTGGGCTTGTCCTGGGAGGAGTGTAAACAGCGCTGCCCCCCGGGCGTGGTGCCCGCCTGCCACAACTCCAAGGACACAGTCACCATCTCGGGACCTCAGGCCCCGGTGTTTGAGTTCGTGGAGCAGCTGAGGAAGGAGGGTGTGTTTGCCAAGGAGGTGCGGACCGGCGGTATGGCCTTCCACTCCTACTTCATGGAGGCCATCGCACCCCCACTGCTGCAGGAGCTCAAGAAGGTGATCCGGGAGCCGAAGCCACGTTCAGCCCGCTGGCTCAGCACCTCTATCCCCGAGGCCCAGTGGCACAGCAGCCTGGCACGCACGTCCTCCGCCGAGTACAATGTCAACAACCTGGTGAGCCCTGTGCTGTTCCAGGAGGCCCTGTGGCACGTGCCTGAGCACGCGGTGGTGCTGGAGATCGCGCCCCACGCCCTGCTGCAGGCTGTCCTGAAGCGTGGCCTGAAGCCGAGCTGCACCATCATCCCCCTGATGAAGAAGGATCACAGGGACAACCTGGAGTTCTTCCTGGCCGGCATCGGCAGGCTGCACCTCTCAGGCATCGACGCCAACCCCAATGCCTTGTTCCCACCTGTGGAGTTCCCAGCTCCCCGAGGAACTCCCCTCATCTCCTGACAGTAAAGGTGGATACGGATCCGAA
본 발명에서 용어 “폐기종”은 만성폐쇄성 질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)에 포함되며, 폐를 이루고 있는 허파꽈리가 파괴되어 산소 접촉 표면적이 줄어들고 폐의 탄력성이 저하되어 영구적인 기도폐쇄를 일으키는 질환이다.
본 발명의 용어 "폐섬유화증(pulmonary fibrosis)"이란, 폐조직세포가 섬유세포로 변화된 것으로, 조직 검사시에는 벌집모양 또는 비정형의 섬유세포 군집이 관찰된다. 지금까지는 스테로이드계 치료제, 인터페론 감마, 아세틸시스테인, 피르페니돈, 보세탄 등을 치료제로서 사용하고 있으나, 특이적인 치료효과를 나타내는 제제는 보고되어 있지 않다.
본 발명의 실시예에서 블레오마이신을 투여하여 급성 폐손상에 유도된 폐섬유화증 모델을 이용하였다. 따라서 상기 폐섬유화증은 구체적으로 급성 폐손상으로 인한 것일 수 있다.
본 발명의 실시예에서 폐섬유화증 또는 COPD 환자의 폐조직에서 FASN의 발현이 정상환자와 비교하여 현저히 낮게 발현되는 것을 확인하였다. 다음으로 FASN의 발현 조절이 폐기종 또는 폐섬유화증에 미치는 영향을 분석하고자, 폐기종 및 폐섬유화증 모델에서 FASN의 과발현이 미치는 영향을 분석하였다.
분석결과, FASN의 과발현이 블레오마이신 투여로 유도되는 폐섬유화증 모델에서 전체 염증세포, 대식세포, 호중구 및 림프구 수를 대조군과 비교하여 감소시킴을 확인하였으며, 헤마톡실린 및 에오신 염색하여 폐 조직을 분석한 결과, FASN을 과발현시킨 마우스에서 염증이 감소하는 것을 확인하였다.
또한, 폐 조직을 트리크롬 염색하여 콜라겐Ⅰ의 축적을 분석한 결과, FASN을 과발현시킨 마우스에서 급성 폐손상으로 유도되는 콜라겐Ⅰ의 축적이 감소함을 확인하였다. 따라서 FASN는 콜라겐Ⅰ의 축적으로 인해 발생하는 폐섬유화를 억제할 수 있음을 확인하였다.
다음으로 FASN의 과발현이 폐기종 모델에서 미치는 영향을 분석하고자, 엘라스타아제를 투여하여 폐기종 모델을 만들고, 상기 폐기종 모델의 폐포세척액에서 전체 염증세포, 대식세포, 호중구 및 림프구 수를 분석하였다. 분석결과, FASN의 과발현이 엘라스타아제 투여로 유도되는 폐기종 모델에서 전체 염증세포, 대식세포, 호중구 및 림프구 수를 대조군과 비교하여 감소시킴을 확인하였다.
폐기종 모델에서 기도저항과 폐 유순도를 측정한 결과, 대조군에 엘라스타아제 투여시 기도저항과 폐 유순도가 현저하게 증가하였으나, FASN 과발현 마우스는 정상마우스(엘라스타아제 비투여)와 동일한 수준의 기도저항과 폐유순도를 가짐을 확인하였다. 즉, FASN의 과발현이 기도저항과 폐 유순도를 정상화시킴을 확인하였다.
또한, 헤마톡실린 및 에오신 염색으로 폐 조직의 손상 및 폐기종을 정량 평가한 결과, 엘라스타아제에 의해 유도된 폐손상과 이에 의해 유발된 폐기종이 FASN 과발현 마우스에서 현저하게 억제됨을 확인하였다.
상기의 실시예에서 블레오마이신에 의한 급성 폐손상으로 유도되는 폐섬유화증 마우스 모델에서 염증을 억제하고, 콜라겐의 축적을 억제함을 확인하였는바, 본 발명의 FASN는 급성 폐손상으로 인한 폐섬유화증 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다.
또한, 엘라스타아제 투여로 유도된 폐기종에서 FASN 과발현시 염증이 감소하고, 기도저항성 및 폐유순도가 정상화되며, 폐 손상 및 폐기종을 억제하는 것을 확인하였는바, 본 발명의 FASN는 폐기종의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다.
본 발명의 용어 "예방"이란, 본 발명에 따른 조성물의 투여로 상기 폐기종 또는 폐섬유화증의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어 "치료"란, 본 발명에 따른 조성물의 투여로 상기 폐기종 또는 폐섬유화증의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
상기 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용 가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다.
상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다. 본 발명에서 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명에서 용어, "투여"란 어떠한 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한, 경구 또는 비 경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있으며, 구체적으로, 구강, 직장, 국소, 정맥 내, 복강 내, 근육 내, 동맥 내, 경피, 비측 내, 흡입 또는 피 내 경로를 통하여 통상적인 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 양태로 지방산 합성 효소(fatty acid synthase, FASN)를 포함하는 폐기종(emphysema) 또는 폐섬유화증(pulmonary fibrosis)의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어 지방산 합성 효소, 폐기종, 폐섬유화증, 예방에 대한 설명은 전술한 바와 같다.
본 발명의 용어 “개선”은 지방산 합성 효소를 유효성분으로 포함하는 식품 조성물을 이용하여 폐기종 또는 폐섬유화증 질환의 의심 및 발병 개체의 증상을 호전시키거나 이롭게 되는 모든 행위를 말한다. 구체적으로 본 발명의 지방산 합성 효소는 폐기종 또는 폐섬유화증의 예방 또는 개선을 목적으로 식품 조성물에 첨가할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 액제 등의 형태를 포함할 수 있으며, 본 발명의 지방산 합성 효소를 첨가할 수 있는 식품의 종류에는 별다른 제한이 없으며, 예를 들어 각종 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있다.
상기 식품 조성물에는 지방산 합성 효소 이외에도 다른 성분을 추가할 수 있으며, 그 종류는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 통상의 식품과 같이 여러 가지 생약 추출물, 식품학적으로 허용 가능한 식품보조첨가제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어, "식품보조첨가제"란 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
상기 천연 탄수화물의 예는 포도당, 과당 등의 단당류; 말토스, 수크로스 등의 이당류; 및 덱스트린, 시클로덱스트린 등의 다당류와, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이 있으며, 상기한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴 등), 스테비아 추출물(레바우디오시드 Ａ, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 건강기능성 식품이 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용된 용어 "건강기능성 식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 기능성이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다.
본 발명의 건강기능성 식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어날 수 있다.
유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품의 제조 시에 본 발명의 지방산 합성 효소(FASN)는 0.1 내지 50 중량%, 바람직하게는 1 내지 10 중량%의 양으로 첨가될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능성 식품을 모두 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태로, 폐기종 또는 폐섬유화증 치료제 후보물질을 분리된 세포, 분리된 조직 또는 인간을 제외한 동물에 처리하는 단계, 상기 후보물질 처리군에서 지방산 합성 효소(FASN)의 단백질 또는 이의 유전자 발현 수준을 측정하는 단계 및 상기 단계에서 측정된 FASN 단백질 또는 유전자의 발현 수준이 후보물질을 처리하지 않은 대조군보다 증가하면, 상기 후보물질을 폐기종 또는 폐섬유화증 치료제로 선택하는 단계를 포함하는, 폐기종 또는 폐섬유화증 치료제의 스크리닝 방법을 제공한다.
본 발명에서 용어 폐기종, 폐섬유화증, 지방산 합성 효소에 대한 설명은 전술한 바와 같다.
본 발명의 용어, “후보물질”은 통상적인 선정방식에 따라 폐기종 또는 폐섬유화증 치료의 가능성을 지닌 것으로 추정되거나 또는 무작위적으로 선정된 개별적인 핵산, 단백질, 기타 추출물 또는 천연물, 또는 화합물 등이 될 수 있다.
상기 분리된 세포로는 인체에서 분리된 프라이머리(primary) 세포일 수 있으며, 인간 기관지 상피세포주(normal human bronchial epithelial cells, NHBE), 인간 폐 섬유모세포주(MRC5) 같은 확립된 세포주를 사용할 수도 있다.
본 발명의 용어 "대조군"이란 폐기종 또는 폐섬유화증 치료제 후보물질을 처리하지 않은 분리된 세포, 분리된 조직 또는 인간을 제외한 동물로 상기 후보물질을 처리한 군과 병렬 관계에 속하는 분리된 세포, 분리된 조직 또는 인간을 제외한 동물을 의미한다.
본 발명의 “스크리닝 방법”은, 폐기종 또는 폐섬유화증에 지방산 합성 효소의 발현이 관련됨을 확인함으로써, 치료제 후보물질을 처리하지 않은 대조군 세포와 비교하는 방식으로 고안되었다.
전술한 실시예에서 폐기종을 포함하는 만성폐쇄성 폐질환(COPD) 환자와 폐섬유화증 환자에서 지방산 합성 효소의 발현이 정상환자에 비해 현저히 낮음을 확인하였으며, 급성 폐손상에 의한 폐섬유화증 마우스 모델에서 지방산 합성 효소(FASN)의 과발현시 염증 및 콜라겐 축적을 억제하여 폐섬유화를 억제할 수 있음을 확인하였다. 또한 폐기종 마우스 모델에서 지방산 합성 효소의 과발현시 폐기종이 억제됨을 확인하였다. 따라서 지방산 합성 효소의 발현을 증가시키는 물질을 폐기종 또는 폐섬유화증 치료제로 예측할 수 있음을 확인하였다.
폐기종 또는 폐섬유화증을 예방 또는 치료할 수 있는 후보물질의 부재 하에 분리된 세포, 분리된 조직 또는 인간을 제외한 동물에서 지방산 합성 효소의 단백질 또는 유전자 수준을 측정하고, 상기 후보물질의 존재 하에서 지방산 합성 효소의 단백질 또는 유전자 수준을 측정하여 양자를 비교한 후, 상기 후보물질이 존재할 때의 지방산 합성 효소의 단백질 또는 유전자 발현 수준을 상기 후보물질의 부존재 하에서의 수준보다 증가시키는 물질을 폐기종 또는 폐섬유화증 예방 또는 치료용 제제로 예측할 수 있다.
본 발명에 사용된 용어 "단백질 발현 수준 측정"이란 후보물질 부재 그리고 존재 하에 분리된 세포, 분리된 조직 또는 인간을 제외한 동물에서 상기 지방산 합성 효소에 대하여 특이적으로 결합하는 항체를 이용하여 단백질의 발현 정도를 확인하는 과정이다.
구체적으로, 본 발명의 상기 단백질 발현 수준은 해당 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 이용하여 측정 및 비교할 수 있다. 상기 항체와 생물학적 시료 내의 해당 단백질이 항원-항체 복합체를 형성하도록 하고, 이를 검출하는 방법을 이용한다.
본 발명에 사용된 용어 "항체"는 항원성 부위에 대해서 지시되는 특이적인 단백질 분자를 의미한다. 본 발명의 목적상, 항체는 상기 지방산 합성 효소의 단백질에 대해 특이적으로 결합하는 항체를 의미하며, 다클론 항체, 단클론 항체 및 재조합 항체를 모두 포함한다. 항체를 생성하는 것은 당업계에 널리 공지된 기술을 이용하여 용이하게 제조할 수 있다.
또한 본 발명의 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2개의 전체 길이의 중쇄를 가지는 완전한 형태뿐만 아니라, 항체 분자의 기능적인 단편을 포함한다. 항체분자의 기능적인 단편이란 적어도 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 뜻하며, Fab, F(ab'), F(ab') 2 및 Fv 등이 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "항원-항체 복합체"는 생물학적 시료 중의 해당 단백질 항원과 이를 인지하는 항체의 결합물을 의미한다. 상기 항원-항체 복합체의 검출은 당업계에 공지된 바와 같은 방법, 예를 들어 분광학적, 광화학적, 생물화학적, 면역화학적, 전기적, 흡광적, 화학적 및 기타 방법을 이용하여 검출할 수 있다.
상기 단백질의 정보가 Genebank 등에 알려져 있으므로 당업자가 상기 서열을 바탕으로 상기 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 디자인할 수 있다.
상기 단백질 수준 측정 또는 비교 분석 방법으로는 단백질 칩 분석, 면역측정법, 리간드 바인딩 어세이, MALDI-TOF(Matrix Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, SELDI-TOF(Sulface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, 방사선 면역분석, 방사 면역 확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 면역조직화학(immunohistochemistry) 분석, 면역세포화학(immunocytochemistry) 분석, 보체 고정 분석법, 2차원 전기영동 분석, 액상 크로마토그래피-질량분석(liquid chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS(liquid chromatography-Mass Spectrometry/ Mass Spectrometry), 웨스턴 블랏, 및 ELISA(enzyme linked immunosorbentassay) 등이 있으나 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 용어 “유전자 수준 발현 측정”이란 후보물질 부재 그리고 존재 하에 분리된 세포, 분리된 조직 또는 인간을 제외한 동물에서 상기 지방산 합성 효소의 유전자의 발현 수준을 확인하는 과정으로, mRNA의 양을 측정하는 것이다.
유전자 발현 수준 분석 방법으로는 역전사 중합효소 반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사 중합효소 반응(competitive RT-PCR), 실시간 역전사 중합효소반응(real time RT-PCR), RNase 보호 분석법, 노던 블랏팅, DNA 칩 분석 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 양태로 지방산 합성 효소를 포함하는 폐기종 또는 폐섬유화증 진단용 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어 지방산 합성 효소, 폐기종, 폐섬유화증에 대한 설명은 전술한 바와 같다.
본 발명에서, 상기 폐기종 또는 폐섬유화증 진단용 조성물은 지방산 합성 효소의 단백질 또는 이의 유전자의 mRNA의 수준을 측정하는 제제를 포함하는, 폐기종 또는 폐섬유화증 진단용 조성물일 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "진단"은 병리 상태의 존재 또는 특징을 확인하는 것을 의미한다. 본 발명의 목적상, 진단은 폐기종 또는 폐섬유화증 발병 여부를 확인하는 것으로서, 폐기종 또는 폐섬유화증 발병 여부를 조기에 확인할 수 있다.
전술한 실시예에서 폐기종 또는 폐섬유화증 환자에서 지방산 합성 효소의 발현이 정상환자와 비교하여 현저하게 낮음을 확인하였다. 따라서, 지방산 합성 효소의 발현이 감소하는 경우, 폐기종 또는 폐섬유화증으로 진단할 수 있음을 확인하였다.
본 발명에서 용어 "마커(marker)"란 정상군 개체와 폐기종 또는 폐섬유화증을 가진 개체를 구분하여 진단할 수 있는 물질로, 본 발명의 폐기종 또는 폐섬유화증을 가지는 개체에서 증가 또는 감소를 보이는 폴리펩티드, 단백질 또는 핵산, 유전자, 지질, 당지질, 당단백질 또는 당 등과 같은 유기 생체 분자들을 모두 포함한다. 특히 본 발명에서는 본 발명의 폐기종 또는 폐섬유화증을 가지는 개체에서 변화되는 단백질일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 사용된 용어 "mRNA 수준 측정"이란 폐기종 또는 폐섬유화증을 진단하기 위하여 생물학적 시료에서 폐기종 또는 폐섬유화증 진단용 유전자들의 mRNA 존재 여부와 발현 정도를 확인하는 과정으로 mRNA의 양을 측정한다. 이를 위한 분석 방법으로는 역전사 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사 중합효소반응(Competitive RT-PCR), 실시간 역전사 중합효소반응(Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅(Northern blotting), DNA 칩 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 유전자의 mRNA 수준을 측정하는 제제는 바람직하게는 프라이머 쌍 또는 프로브이며, 상기 유전자들의 핵산 정보가 GeneBank 등에 알려져 있으므로 당업자는 상기 서열을 바탕으로 이들 유전자의 특정 영역을 특이적으로 증폭하는 프라이머 또는 프로브를 디자인할 수 있다.
상기 유전자의 mRNA 수준을 측정하는 제제는 상기 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머 쌍, 프로브 또는 안티센스 뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
바람직하게 폐기종 또는 폐섬유화증 진단을 위하여, 상기 mRNA 수준을 측정하는 제제는 지방산 합성 효소(FASN)의 단백질의 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머 쌍, 프로브 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "프라이머 쌍"은 표적 유전자 서열을 인지하는 정방향 및 역방향의 프라이머로 이루어진 모든 조합의 프라이머쌍을 포함하나, 바람직하게는, 특이성 및 민감성을 가지는 분석 결과를 제공하는 프라이머 쌍이다. 프라이머의 핵산 서열이 시료내 존재하는 비-표적 서열과 불일치하는 서열이어서, 상보적인 프라이머 결합 부위를 함유하는 표적 유전자 서열만 증폭하고 비특이적 증폭을 유발하지 않는 프라이머일 때, 높은 특이성을 부여할 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "프로브"란 시료 내의 검출하고자 하는 표적 물질과 특이적으로 결합할 수 있는 물질을 의미하며, 상기 결합을 통하여 특이적으로 시료 내의 표적 물질의 존재를 확인할 수 있는 물질을 의미한다. 프로브 분자의 종류는 당업계에서 통상적으로 사용되는 물질로서 제한은 없으나, 바람직하게는 PNA (peptide nucleic acid), LNA(locked nucleic acid), 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, RNA 또는 DNA 일 수 있으며, 가장 바람직하게는 PNA이다. 보다 구체적으로, 상기 프로브는 바이오 물질로서 생물에서 유래되거나 이와 유사한 것 또는 생체외에서 제조된 것을 포함하는 것으로 예를 들어, 효소, 단백질, 항체, 미생물, 동식물 세포 및 기관, 신경세포, DNA, 및 RNA일 수 있으며, DNA는 cDNA, 게놈 DNA, 올리고뉴클레오타이드를 포함하며, RNA는 게놈 RNA, mRNA, 올리고뉴클레오타이드를 포함하며, 단백질의 예로는 항체, 항원, 효소, 펩타이드 등을 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어, "안티센스 올리고뉴클레오티드"는 특정 mRNA의 서열에 상보적인 핵산 서열을 함유하고 있는 DNA 또는 RNA 또는 이들의 유도체로서, mRNA 내의 상보적인 서열에 결합하여 mRNA의 단백질로의 번역을 저해하는 작용을 한다. 안티센스 올리고뉴클레오티드 서열은 상기 유전자들의 mRNA에 상보적이고 상기 mRNA에 결합할 수 있는 DNA 또는 RNA 서열을 의미한다. 이는 상기 유전자 mRNA의 번역, 세포질 내로의 전위(translocation), 성숙(maturation) 또는 다른 모든 전체적인 생물학적 기능에 대한 필수적인 활성을 저해할 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오티드의 길이는 6 내지 100 염기, 바람직하게는 8 내지 60 염기, 보다 바람직하게는 10 내지 40 염기일 수 있다. 상기 안티센스 올리고뉴클레오티드는 통상의 방법으로 시험관 내에서 합성되어 생체 내로 투여하거나 생체 내에서 안티센스 올리고뉴클레오티드가 합성되도록 할 수 있다. 시험관 내에서 안티센스 올리고뉴클레오티드를 합성하는 한가지 예는 RNA 중합효소 I를 이용하는 것이다. 생체 내에서 안티센스 RNA가 합성되도록 하는 한 가지 예는 다중클로닝부위(MCS)의 기원이 반대 방향에 있는 벡터를 사용하여 안티센스 RNA가 전사되도록 하는 것이다. 상기 안티센스 RNA는 서열 내에 번역 중지 코돈이 존재하도록 하여 펩타이드 서열로 번역되지 않도록 하는 것이 바람직하다.
본 발명에 사용된 용어 "단백질 수준 측정"이란 폐기종 또는 폐섬유화증 진단을 위하여 생물학적 시료에서 폐기종 또는 폐섬유화증 진단용 마커 단백질의 존재 여부와 발현 정도를 확인하는 과정이다. 상기 마커 단백질에 대하여 특이적으로 결합하는 항체를 이용하여 단백질의 양을 확인할 수 있으며, 바람직하게는 항체를 이용하지 않고 단백질 발현 수준 자체를 측정한다.
상기 단백질 수준 측정 또는 비교 분석 방법으로는 단백질 칩 분석, 면역측정법, 리간드 바인딩 어세이, MALDI-TOF(Matrix Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, SELDI-TOF(Sulface Enhanced Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry) 분석, 방사선 면역분석, 방사 면역 확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 면역조직화학(immunohistochemistry) 분석, 면역세포화학(immunocytochemistry) 분석, 보체 고정 분석법, 2차원 전기영동 분석, 액상 크로마토그래피-질량분석(liquid chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS), LC-MS/MS(liquid chromatography-Mass Spectrometry/ Mass Spectrometry), 웨스턴 블랏, 및 ELISA(enzyme linked immunosorbentassay) 등이 있으나 이로 제한되는 것은 아니다.
폐기종 또는 폐섬유화증 진단을 위하여 바람직하게 상기 단백질 수준을 측정하는 지방산 합성의 단백효소 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 포함할 수 있다.
본 발명에 사용된 용어 "항체"는 항원성 부위에 대해서 지시되는 특이적인 단백질 분자를 의미한다. 본 발명의 목적상, 항체는 상기 지방산 합성 효소의 단백질에 대해 특이적으로 결합하는 항체를 의미하며, 다클론 항체, 단클론 항체 및 재조합 항체를 모두 포함한다. 항체를 생성하는 것은 당업계에 널리 공지된 기술을 이용하여 용이하게 제조할 수 있다.
또한 본 발명의 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2개의 전체 길이의 중쇄를 가지는 완전한 형태뿐만 아니라, 항체 분자의 기능적인 단편을 포함한다. 항체분자의 기능적인 단편이란 적어도 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 뜻하며, Fab, F(ab'), F(ab') 2 및 Fv 등이 있다.
본 발명의 다른 양태로 폐기종 또는 폐섬유화증 진단을 위한 정보의 제공방법을 제공한다.
바람직하게, 본 발명의 방법은 생물학적 시료로부터 지방산 합성 효소의 단백질 또는 이의 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계 및 상기 단계에서 측정된 단백질의 발현 수준 또는 유전자의 발현 수준을 정상 대조군 시료와 비교하는 단계를 포함하는, 폐기종 또는 폐섬유화증 진단을 위한 정보의 제공 방법일 수 있다.
본 발명의 용어 폐기종, 폐섬유화증, 지방산 합성효소에 관한 설명은 전술한 바와 같다.
본 발명에서 사용된 용어 "생물학적 시료"란 폐기종 또는 폐섬유화증 발병에 의해 유전자 발현 수준 또는 단백질 발현 수준이 차이가 나는 조직, 세포, 전혈, 혈청, 혈장, 타액, 뇌척수액 또는 뇨와 같은 시료 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 지방산 합성 효소는 모두 정상 대조군과 비교하여, 폐기종 또는 폐섬유화증이 있는 개체에서 유전자 발현 수준 또는 해당 단백질의 발현 수준이 변화하는 특징을 가지므로, 상기 수준이 변화하면 폐기종 또는 폐섬유화증으로 진단할 수 있다.
구체적으로, 폐기종 또는 폐섬유화증 의심 개체의 분리된 시료의 상기 유전자의 발현 수준 또는 단백질의 발현 수준이 정상 대조군 시료의 단백질의 발현 수준 또는 유전자의 발현 수준보다 낮을 경우 폐기종 또는 폐섬유화증으로 판단할 수 있다.
본 발명에서 지방산 합성 효소(FASN)가 폐기종 또는/및 폐섬유화증 환자에서 정상환자보다 낮게 발현되는 것을 확인하였으며, FASN 과발현 마우스를 이용하여 FASN의 발현 조절을 통해 만성 난치성 폐질환인 폐기종 또는 폐섬유화증을 치료할 수 있음을 확인하였는바, 본 발명의 지방산 합성 효소는 폐기종 또는 폐섬유화증 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 정상 환자(normal control, NC), 특발성 폐섬유화증(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF), 만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 환자의 폐에서 FASN의 발현을 확인한 결과이다. 구체적으로 도 1a는 정상 환자와 IPF 환자에서 FASN의 발현을 면역블롯(immunoblot) 및 면역조직화학(immunohistochemistry)으로 분석한 결과이고, 도 1b는 정상환자와 COPD 환자에서 FASN 발현을 면역블롯으로 분석한 결과이다.
도 2는 FASN 과발현 이중 형질전환 마우스(overexpressing double transgenic mice) 제작 후, 독시사이클린(doxycycline) 투여에 따른 폐포 내 FASN 의 과발현을 6x His tag으로 확인한 결과이다.
도 3은 본 발명의 실시예 3에서 유도된 급성 폐손상에 의한 폐섬유화 마우스 모델의 제조 과정을 설명하는 모식도이다.
도 4는 본 발명의 실시예 3에서 유도한 급성 폐손상에 의한 폐섬유화 마우스 모델의 기관지 폐포세척액(BALF)으로부터 전체 폐 염증세포, 대식세포, 호산구, 림프구 수를 측정한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 5는 본 발명의 실시예 3에서 유도한 급성 폐손상에 의한 폐섬유화 마우스 모델의 폐 조직 손상 정도를 보여주는 H&E 염색 결과이다.
도 6은 본 발명의 실시예 3에서 유도한 급성 폐손상에 의한 폐섬유화 마우스 모델의 폐 조직 내에 collagen I 축적 정도의 트라이크롬 염색 결과이다.
도 7은 본 발명의 실시예 3에서 유도한 급성 폐손상에 의한 폐섬유화 마우스 모델의 조직에 축적된 콜라겐 I 섬유의 양을 하이드록시프롤린 분석(Hydroxyproline assay)을 통해 확인하고 정량화한 결과이다(* p <0.05 by Mann-Whitney U test).
도 8은 본 발명의 실시예 4에서 유도된 폐기종 마우스 모델의 제조 과정을 설명하는 모식도이다.
도 9는 본 발명의 실시예 4에서 유도한 폐기종 마우스 모델의 기관지폐포세척액(BALF)으로부터 전체 폐염증세포, 대식세포, 호산구, 림프구 수를 측정한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 10은 본 발명의 실시예 4에서 유도한 폐기종 마우스 모델의 기도저항 및 유순도(compliance)를 측정한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 11은 본 발명의 실시예 4에서 유도한 폐기종 마우스 모델의 폐 조직 손상 정도를 보여주는 H&E 염색 결과와 폐기종의 정량적 분석(MLI: mean linear intercept) 결과이다.
도 2는 FASN 과발현 이중 형질전환 마우스(overexpressing double transgenic mice) 제작 후, 독시사이클린(doxycycline) 투여에 따른 폐포 내 FASN 의 과발현을 6x His tag으로 확인한 결과이다.
도 3은 본 발명의 실시예 3에서 유도된 급성 폐손상에 의한 폐섬유화 마우스 모델의 제조 과정을 설명하는 모식도이다.
도 4는 본 발명의 실시예 3에서 유도한 급성 폐손상에 의한 폐섬유화 마우스 모델의 기관지 폐포세척액(BALF)으로부터 전체 폐 염증세포, 대식세포, 호산구, 림프구 수를 측정한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 5는 본 발명의 실시예 3에서 유도한 급성 폐손상에 의한 폐섬유화 마우스 모델의 폐 조직 손상 정도를 보여주는 H&E 염색 결과이다.
도 6은 본 발명의 실시예 3에서 유도한 급성 폐손상에 의한 폐섬유화 마우스 모델의 폐 조직 내에 collagen I 축적 정도의 트라이크롬 염색 결과이다.
도 7은 본 발명의 실시예 3에서 유도한 급성 폐손상에 의한 폐섬유화 마우스 모델의 조직에 축적된 콜라겐 I 섬유의 양을 하이드록시프롤린 분석(Hydroxyproline assay)을 통해 확인하고 정량화한 결과이다(* p <0.05 by Mann-Whitney U test).
도 8은 본 발명의 실시예 4에서 유도된 폐기종 마우스 모델의 제조 과정을 설명하는 모식도이다.
도 9는 본 발명의 실시예 4에서 유도한 폐기종 마우스 모델의 기관지폐포세척액(BALF)으로부터 전체 폐염증세포, 대식세포, 호산구, 림프구 수를 측정한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 10은 본 발명의 실시예 4에서 유도한 폐기종 마우스 모델의 기도저항 및 유순도(compliance)를 측정한 결과를 보여주는 그래프이다.
도 11은 본 발명의 실시예 4에서 유도한 폐기종 마우스 모델의 폐 조직 손상 정도를 보여주는 H&E 염색 결과와 폐기종의 정량적 분석(MLI: mean linear intercept) 결과이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 보다 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 정상(normal control, NC), 특발성 폐섬유화증(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 및 만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 환자의 폐에서 지방산 합성 효소(fatty acid synthase, FASN)의 발현 비교
정상(normal control, NC) 및 특발성 폐섬유화증(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 환자 폐에서 FASN의 발현을 확인하고자 면역블롯팅(Immunoblotting)을 수행하였다.
구체적으로, 폐 조직에 라이시스(lysis) 버퍼를 가하여 용해물을 제조하고, 단백질을 추출하였다. 5% SDS-PAGE를 이용하여 상기 단백질을 전개한 한 후, 멤브레인에 트랜스퍼하였으며, 이를 5% 탈지유(skim milk)로 블로킹하였다. 1차 항체로 안티-FASN(santa-cruz, 1:200), 2차 항체로 안티-마우스 IgG(FASN I 1:5000)를 이용하여 반응시킨 후 검출(detecting) 과정을 수행하였으며, Immunoblotting 결과는 도 1a에 나타내었다.
양성 대조군으로 베타액틴(β-actin)을 사용하였다. 도 1a을 참조하면, IPF 환자의 폐에서 FASN 단백질 크기에 해당하는 272kDa 밴드가 정상 환자의 밴드보다 약하게 나타난 것을 확인하였다.
다음으로 면역조직화학(Immunohistochemistry)을 이용해서 정상 환자(NC)와 IPF 환자의 폐에서 FASN의 발현을 확인했다. 구체적으로, 환자 폐조직을 4% 파라포름알데하이드로 고정시킨 후 파라핀 블록으로 제조하였으며, 4㎛ 간격으로 절단하여 조직샘플을 제조하였다. 상기 조직 샘플은 파라핀 제거(deparaffinization) 과정을 거친 후, 흐르는 물에 수세하고 DPBS로 수세한 후, 5% horse normal serum으로 상온에서 1시간 블로킹하였다. 1차 항체(anti-FASN)를 1:100으로 블로킹 용액에 희석하여 4℃에서 17시간 인큐베이션 시켰다. 이어서 2차 항체(안티-마우스 IgG)를 1:1000으로 희석하여 처리하고 상온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. ABC 용액을 두 방울 정도 처리하고 DAB 용액을 20초 처리하였다. 이후 샘플을 마운팅하고 광학현미경으로 결과를 확인하였으며, 분석결과는 도 1a에 나타냈다. 분석결과 IPF 환자의 폐조직에서 FASN의 발현이 정상 환자에서 보다 약하게 나타났다.
다음으로 정상환자와 COPD 환자의 폐에서 FASN의 발현을 분석하였다. Immunoblotting을 수행하였으며, FASN 단백질의 발현량을 베타액틴에 대한 상대적 발현량으로 정량화하여 도 1b의 그래프로 나타내었다.
분석결과, COPD 환자의 폐에서 FASN 단백질 크기에 해당하는 272kDa 밴드가 정상 환자의 밴드보다 약하게 나타난 것을 확인할 수 있었고, 상대적 발현량을 정량한 그래프 역시 COPD 환자에서 FASN의 발현이 정상환자와 비교하여 현저하게 낮음을 확인하였다.
실시예 2: FASN 과발현 이중형질 전환 마우스의 제작 및 확인
FASN의 과발현 시기를 독시사이클린(doxycycline)으로 조절할 수 있는 이중형질 전환 마우스(double transgenic mice)를 제작하였고, 6 x His 태그(tag) 항체로 검출할 수 있도록 하였다. 상기 이중형질 전환 마우스는 다음과 같이 제조하였다.
우선 hFASN-6 x His가 포함된 클론(clone)을 pNIC28-Bsa4 벡터(vector)에 서브클로닝(subcloning)하여 hFASN-6 x His (구조체 1, construct 1)을 준비하였다.
hFASN-6 x His vector의 구조
또한, doxycycline을 이용하여 hFASN-6 x His유전자의 과발현시기를 조절하고자, SPC-rtTA- hGH(구조체 2, construct 2)를 준비하였다.
상기 두 construct를 마우스(mouse)의 난자(ovum)에 미세주입(microinjection)한 후, 수정시키고 암컷 마우스에 착상시켰다(주 마크로젠). 태어난 마우스(mouse) 중 두 가지 construct를 모두 가지고 있는 스트레인(strain)을 찾아서 번식시켰다.
제작된 이중 형질전환 마우스의 FASN의 발현을 확인하고자 doxycycline을 처리하지 않은 마우스와 doxycycline을 처리한 이중 형질전환 마우스의 폐의 FASN 유전자를 RT-PCR 분석하였다. RT-PCR 결과, doxycycline을 처리하지 않은 마우스에 비해 doxycycline를 처리한 마우스에서는 FASN의 발현이 현저하게 증가함을 확인하였다.
또한, 6 x His 태그(tag) 단백질 발현을 면역블로팅으로 확인한 결과, doxycycline을 처리한 마우스에서 6 x His 태그(tag)의 발현량이 증가하는 것을 확인하였다. 즉, FASN가 증가할 경우, 6 x His 태그의 발현이 증가함을 확인하였다.
다음으로 면역조직화학 분석결과, doxycycline을 투여한 형질 전환 마우스의 폐포에서 6 x His 태그(tag)의 발현이 확연하게 증가함을 확인하였는바, doxycycline 투여로 인해, FASN의 발현이 확연하게 증가함을 확인하였다.
실시예 3: 급성 폐손상으로 인한 및 폐섬유화증 마우스 모델에서 FASN 과발현의 효과 분석
급성 폐손상으로 인한 폐섬유화증 마우스 모델을 제조하고자, 블레오마이신을 이용하였다. 구체적으로, 0일째에 기관지(intratracheal) 내로 블레오마이신(Bleomycin, 3U, sigma)을 투여하여 실험동물에 급성 폐손상으로 인한 폐섬유화증을 유도하였다. 도 3에 나타난 것처럼, FASN의 과발현을 유도하고자, 블레오마이신을 투여하기 5일전부터 독시사이클린(doxycycline) 50㎎/㎏을 포함하는 음용수(water drinking)를 투여하고, 0일째에 블레오마이신을 투여한 뒤 21일째에 희생하여 기관지 폐포세척액(bronchoalveolar lavage fluid, BALF), 기관지 및 폐포 조직 등을 확보하였다.
상기 마우스 실험은 독시사이클린(doxycycline)을 투여하지 않은 대조군(control)과, 독시사이클린(doxycycline)을 투여하여 FASN를 과발현시킨 실험군(FASN TG)을 이용하였으며, 대조군 또는 실험군에 블레오마이신을 투여하여 급성 폐손상으로 인한 폐섬유화를 유도하였다.
1) 기관지 폐포세척액(bronchoalveolar lavage fluid, BALF) 분석
기관지 폐포 세척액(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)은 PBS 1000㎕를 주사기로 마우스의 기도에 반복하여 넣고, 흡입시켜 수득하였으며, 원심분리하여 상층액을 따로 모았다.
BALF에 함유된 전체 폐염증세포를 계산한 후, 상기 수득된 BALF에 포함된 각종 면역 세포를 사이토스핀 챔버(cytospin chamber)를 사용하여 1000 rpm에서 슬라이드 글라스 위에 도말하고 Diff-Quick로 염색한 다음, 대식세포, 호중구, 림프구의 세포 수를 400배 비율의 광학현미경(Nicon, Japan)으로 관찰하였으며, 500개의 세포를 무작위로 선택하여 각각의 세포 수를 계산하였고, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4의 결과를 참조하면, 대조군 마우스에서 블레오마이신 처리시 전체 염증세포, 대식세포, 호중구 및 림프구 수가 증가하는 것을 확인하였다.
FASN 과발현시킨 마우스에서 블레오마이신 처리시, 전체 염증세포, 대식세포, 호중구 및 림프구의 수가 대조군보다 감소하는 것을 확인하였으며, 특히 폐손상에서 가장 중요한 역할을 하는 호중구의 수는 블레오마이신을 처리하지 않은 마우스와 유사한 수준으로 감소함을 확인하였다.
2) 헤마톡실린 및 에오신(haematoxylin and eosin, H&E) 염색을 통한 폐손상 분석
희생된 마우스 폐조직을 4% 파라포름알데하이드로 고정시키고, 파라핀 블록으로 제조한 후, 6㎛ 간격으로 절단하여 조직샘플을 제조하였다. 조직 샘플은 파라핀 제거(deparaffinization)하고, 헤마노실린(Hematoxyline) 200㎕로 1분간 염색하고 10분간 수세하였다. 이어서, 에오신(Eosin) 200㎕로 1분간 염색하였고 10분간 수세한 후 탈수(Dehydration)하고, 마운팅하여 현미경으로 관찰하였으며, 도 5에 현미경 이미지를 나타내었다.
분석결과, FASN 과발현 마우스에서 블레오마이신으로 유도된 폐손상 및 염증이 대조군 마우스와 비교하여 현저하게 감소한 것을 확인하였다.
3) 트리크롬 염색(Trichrome stain)을 이용한 콜라겐 I 형성 억제능 분석
희생된 마우스 폐조직을 4% 파라포름알데하이드로 고정시킨 후, 파라핀 블록을 제조하고 4㎛ 간격으로 절단하여 조직 샘플을 제조하였다. 조직 샘플은 deparaffinization 과정을 거친 후 흐르는 물에 수세하고 Bouin 용액을 200㎕ 처리하여 56℃의 인큐베이터에서 1시간 매염하였다. 흐르는 물에 수세하고 Weigrt iron hematoxylin 200㎕로 상온에서 10분간 염색을 진행하였다. 비브리츠 스칼렛 (Bibrich scarlet) 200㎕로 상온에서 10분간 염색한 후 수세하고, 인몰리브덴-인텅스텐산(Phosphomolybdic-phosphotungstic acid)를 상온에서 10분간 처리한 후, 아닐린 블루(Aniline blue) 200㎕로 상온에서 2시간 염색하였다.
염색한 조직샘플은 흐르는 물에 수세하고, 탈수한 후 마운팅하여 현미경으로 관찰하였으며, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
분석결과, 대조군 마우스에 블레오마이신 처리시 파란색으로 나타나는 콜라겐 I의 축적이 현저하게 증가하는 것을 확인하였으며, FASN 과발현시킨 마우스에서 블레오마이신으로 유도된 콜라겐 I의 축적이 감소하는 것을 확인하였다. 따라서, FASN의 과발현은 콜라겐 I 섬유 축적에 의한 폐섬유화를 억제할 수 있다.
4) 마우스 폐조직에서 폐섬유화 억제능 분석
다음으로 하이드록시프롤린 분석(Hydroxyproline assay)를 이용해서 마우스 폐조직에서 FASN의 폐섬유화 억제 효과를 확인했다. 구체적으로, 희생된 마우스 폐조직 10㎎을 분쇄하고 100㎕의 물을 넣었다. 이어서 100㎕의 염산을 튜브에 넣고 120℃에서 3시간 반응시켰다. 96웰 세포 플레이트에 10~50㎕의 상층액을 넣었다. Chloramine T/Oxidation Buffer 혼합액를 각 웰당 100㎕씩 넣고, 상온에서 5분간 인큐베이션하였다. DMAB를 과염소산/이소프로판올과 1:1로 희석한 용액을 100㎕씩 각 웰에 넣고 60℃에서 90분 인큐베이션하였다. ELISA reader 기계로 560㎚의 파장에서 collagen I 양을 측정하고, 측정값을 도 7에 나타냈다.
분석결과, 블레오마이신으로 인한 폐섬유화로 인해 증가된 폐 collagen I 의 양이 FASN 과발현 마우스에서 감소함을 확인하였으며, Hydroxyproline assay을 이용한 정량적 평가에서도 통계적으로 유의미한 수준(* p<0.05 by Mann-Whitney U test)으로 FASN 과발현 마우스에서 collagen I 의 양이 억제되어 FASN이 급성 폐 손상에 의한 폐 섬유화를 억제한다는 결과를 얻을 수 있었다.
실시예 4: 엘라스타제 유도 폐기종 마우스 모델에서 FASN 과발현의 효과분석
도 8은 폐기종 마우스 모델의 제조방법을 나타낸 모식도이다. 도 8에 나타난 것처럼, 엘라스타아제를 투여하기 5일전부터 독시사이클린(doxycycline) 50㎎/㎏을 포함한 음용수를 투여하고, 0일째에 기관지(intratracheal) 내로 엘라스타아제(Elastase, 3U)를 투여하고 21일째에 희생하여 기관지 폐포세척액(BALF), 기관지 및 폐포 조직 등을 확보하여 이후 실험을 진행했다.
상기 마우스 실험은 독시사이클린(doxycycline)을 투여하지 않은 대조군(control)과, 독시사이클린(doxycycline)을 투여하여 FASN을 과발현 시킨 실험군(FASN TG)을 이용하였으며, 대조군 또는 실험군에서 엘라스타아제를 투여하여 폐기종을 유도하였다.
1) 기관지 폐포세척액(BALF) 분석
마우스의 기관지 폐포 세척액(BALF)은 실시예 3에서 전술한 방법과 동일한 방법으로 수득하고 전체 염증세포, 대식세포, 호중구 및 림프구 수를 계산하였으며, 그 결과는 도 9로 나타내었다.
분석결과, 대조군 마우스에 엘라스타아제 투여시 전체 염증세포, 대식세포, 호중구 및 림프구 수가 증가하는 것을 확인하였으며, FASN을 과발현 시킨 실험군(FASN TG) 마우스에서 전체 염증세포, 대식세포, 호중구 및 림프구 수가 감소하여, 엘라스타아제 투여로 인한 폐 염증 발생이 대조군과 비교하여 감소함을 확인하였다. 특히 폐손상에서 가장 중요한 역할을 하는 호중구의 수를 감소시킴을 확인하였다.
2) 기도저항 및 폐 유순도 측정
Flexivent 측정 기계 앞에 마취된 마우스를 배치하고 Y-튜브를 통해 인공호흡기에 마우스를 연결하였다. 기도저항 및 폐 유순도를 측정하였고 그 결과를 도 10에 나타내었다. 분석결과, 기도저항 및 폐 유순도 모두 엘라스타아제 투여시 현저하게 증가함을 확인하였다. 반면 FASN 과발현 마우스에서는 엘라스타아제 비처리군과 동일한 수준으로 측정되어 FASN 과발현이 기도저항 및 폐 유순도를 정상화 시킴을 확인하였다.
3) H&E 염색을 통한 폐손상 평가 및 폐기종의 정량적 분석
실시예 3에 전술한 방법과 동일한 방법으로 H&E 염색을 수행하였으며, 염색된 슬라이드를 통해 폐기종의 정량적 분석을 하였다. 폐포에 그려진 15개 수평선의 길이를 각각 마우스 마다 겹치는 총 폐포 수로 나누어 계산하였다. 그 결과를 도 11에 나타내었다. 도 11을 참조하면, 엘라스타아제에 의해 발생된 폐기종이 FASN 과발현 마우스에서 현저하게 억제됨을 확인하였으며, 또한 엘라스타아제에 의해 증가된 MLI(mean linear intercept)의 값이 FASN 과발현 마우스에서 의미있게 줄어든 것을 확인하였다.
<110> Soonchunhyang University Industry Academy Cooperation Foundation
<120> composition for preventing or treating of emphysema or lung
fibrosis comprising fatty acid synthase
<130> DP20180091
<160> 2
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 411
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(411)
<223> partial seqeunce of fatty acid synthase
<400> 1
Met Arg Leu Leu Arg Ala Ser Gly Arg Thr Pro Glu Ala Val Gln Lys
1 5 10 15
Leu Leu Glu Gln Gly Leu Arg His Ser Gln Asp Leu Ala Phe Leu Ser
20 25 30
Met Leu Asn Asp Ile Ala Ala Val Pro Ala Thr Ala Met Pro Phe Arg
35 40 45
Gly Tyr Ala Val Leu Gly Gly Glu Arg Gly Gly Pro Glu Val Gln Gln
50 55 60
Val Pro Ala Gly Glu Arg Pro Leu Trp Phe Ile Cys Ser Gly Met Gly
65 70 75 80
Thr Gln Trp Arg Gly Met Gly Leu Ser Leu Met Arg Leu Asp Arg Phe
85 90 95
Arg Asp Ser Ile Leu Arg Ser Asp Glu Ala Val Lys Pro Phe Gly Leu
100 105 110
Lys Val Ser Gln Leu Leu Leu Ser Thr Asp Glu Ser Thr Phe Asp Asp
115 120 125
Ile Val His Ser Phe Val Ser Leu Thr Ala Ile Gln Ile Gly Leu Ile
130 135 140
Asp Leu Leu Ser Cys Met Gly Leu Arg Pro Asp Gly Ile Val Gly His
145 150 155 160
Ser Leu Gly Glu Val Ala Cys Gly Tyr Ala Asp Gly Cys Leu Ser Gln
165 170 175
Glu Glu Ala Val Leu Ala Ala Tyr Trp Arg Gly Gln Cys Ile Lys Glu
180 185 190
Ala His Leu Pro Pro Gly Ala Met Ala Ala Val Gly Leu Ser Trp Glu
195 200 205
Glu Cys Lys Gln Arg Cys Pro Pro Gly Val Val Pro Ala Cys His Asn
210 215 220
Ser Lys Asp Thr Val Thr Ile Ser Gly Pro Gln Ala Pro Val Phe Glu
225 230 235 240
Phe Val Glu Gln Leu Arg Lys Glu Gly Val Phe Ala Lys Glu Val Arg
245 250 255
Thr Gly Gly Met Ala Phe His Ser Tyr Phe Met Glu Ala Ile Ala Pro
260 265 270
Pro Leu Leu Gln Glu Leu Lys Lys Val Ile Arg Glu Pro Lys Pro Arg
275 280 285
Ser Ala Arg Trp Leu Ser Thr Ser Ile Pro Glu Ala Gln Trp His Ser
290 295 300
Ser Leu Ala Arg Thr Ser Ser Ala Glu Tyr Asn Val Asn Asn Leu Val
305 310 315 320
Ser Pro Val Leu Phe Gln Glu Ala Leu Trp His Val Pro Glu His Ala
325 330 335
Val Val Leu Glu Ile Ala Pro His Ala Leu Leu Gln Ala Val Leu Lys
340 345 350
Arg Gly Leu Lys Pro Ser Cys Thr Ile Ile Pro Leu Met Lys Lys Asp
355 360 365
His Arg Asp Asn Leu Glu Phe Phe Leu Ala Gly Ile Gly Arg Leu His
370 375 380
Leu Ser Gly Ile Asp Ala Asn Pro Asn Ala Leu Phe Pro Pro Val Glu
385 390 395 400
Phe Pro Ala Pro Arg Gly Thr Pro Leu Ile Ser
405 410
<210> 2
<211> 1261
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> gene
<222> (1)..(1261)
<223> partial seqeunce of fatty acid synthase
<400> 2
atgcgtctgc tgcgggccag cggacgcacc cctgaggccg tgcagaagct gctggagcag 60
ggcctccggc acagccagga cctggctttc ctgagcatgc tgaacgacat cgcggctgtc 120
cccgccaccg ccatgccctt ccgtggctac gctgtgctgg gtggtgagcg cggtggccca 180
gaggtgcagc aggtgcccgc tggcgagcgc ccgctctggt tcatctgctc tgggatgggc 240
acacagtggc gcgggatggg gctgagcctc atgcgcctgg accgcttccg agattccatc 300
ctacgctccg atgaggctgt gaagccattc ggcctgaagg tgtcacagct gctgctgagc 360
acagacgaga gcacctttga tgacatcgtc cattcgtttg tgagcctgac tgccatccag 420
ataggcctca tagacctgct gagctgcatg gggctgaggc cagatggcat cgtcggccac 480
tccctggggg aggtggcctg tggctacgcc gacggctgcc tgtcccagga ggaggccgtc 540
ctcgctgcct actggagggg acagtgcatc aaagaagccc atctcccgcc gggcgccatg 600
gcagccgtgg gcttgtcctg ggaggagtgt aaacagcgct gccccccggg cgtggtgccc 660
gcctgccaca actccaagga cacagtcacc atctcgggac ctcaggcccc ggtgtttgag 720
ttcgtggagc agctgaggaa ggagggtgtg tttgccaagg aggtgcggac cggcggtatg 780
gccttccact cctacttcat ggaggccatc gcacccccac tgctgcagga gctcaagaag 840
gtgatccggg agccgaagcc acgttcagcc cgctggctca gcacctctat ccccgaggcc 900
cagtggcaca gcagcctggc acgcacgtcc tccgccgagt acaatgtcaa caacctggtg 960
agccctgtgc tgttccagga ggccctgtgg cacgtgcctg agcacgcggt ggtgctggag 1020
atcgcgcccc acgccctgct gcaggctgtc ctgaagcgtg gcctgaagcc gagctgcacc 1080
atcatccccc tgatgaagaa ggatcacagg gacaacctgg agttcttcct ggccggcatc 1140
ggcaggctgc acctctcagg catcgacgcc aaccccaatg ccttgttccc acctgtggag 1200
ttcccagctc cccgaggaac tcccctcatc tcctgacagt aaaggtggat acggatccga 1260
a 1261
Claims (6)
- 지방산 합성 효소를 포함하는 폐기종(emphysema) 또는 폐섬유화증(pulmonary fibrosis)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 폐섬유화증은 급성 폐 손상에 의해 유발된 것인, 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 지방산 합성 효소는 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 서열번호 2의 염기서열인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제 3항에 있어서, 상기 지방산 합성 효소는 상기 아미노산 서열을 코딩하는 유전자 또는 상기 염기서열에 의해 코딩되는 아미노산인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 지방산 합성 효소(fatty acid synthase, FASN)를 포함하는 폐기종(emphysema) 또는 폐섬유화증(pulmonary fibrosis)의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 폐기종 또는 폐섬유화증 치료제 후보물질을 분리된 세포, 분리된 조직 또는 인간을 제외한 동물에 처리하는 단계;
상기 후보물질 처리군에서 지방산 합성 효소(FASN)의 단백질 또는 이의 유전자 수준을 측정하는 단계; 및
상기 단계에서 측정된 FASN의 단백질 또는 유전자의 발현 수준이 후보물질을 처리하지 않은 대조군보다 증가하면, 상기 후보물질을 폐기종 또는 폐섬유화증 치료제로 선택하는 단계를 포함하는,
폐기종 또는 폐섬유화증 치료제의 스크리닝 방법.
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| KR20130089417A (ko) | 2012-02-02 | 2013-08-12 | 연세대학교 산학협력단 | 용해성 ｒａｇｅ를 유효성분으로 포함하는 급성 폐 손상 또는 급성 호흡부전 증후군의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
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| KR20130089417A (ko) | 2012-02-02 | 2013-08-12 | 연세대학교 산학협력단 | 용해성 ｒａｇｅ를 유효성분으로 포함하는 급성 폐 손상 또는 급성 호흡부전 증후군의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
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Also Published As
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