KR20190131102A - 인슐린 저항성의 악화예방 또는 개선제 - Google Patents
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Abstract
(과제)인슐린 저항성의 악화를 효과적으로 예방 또는 인슐린 저항성을 개선할 수 있는 물질 및 방법 및 당뇨병, 내당능 이상, 비만증, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압증, 심질환 또는 메타볼릭 신드롬을 치료하는 방법 및 그들 질환을 예방하는 방법을 제공한다.
(해결수단)1-케스토오스를 유효성분으로 하는 인슐린 저항성의 악화예방 또는 개선제.
본 발명에 의하면, 부작용이나 안전성을 거의 걱정하지 않고, 간편하고 또한 효과적으로 인간이나 동물에 있어서의 인슐린 저항성의 악화를 예방 또는 인슐린 저항성을 개선할 수 있다.
또한 본 발명에 의하면, 인간이나 동물에 있어서의 인슐린 저항성의 악화를 예방 또는 인슐린 저항성을 개선함으로써 당뇨병, 내당능 이상, 비만증, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압증, 심질환 또는 메타볼릭 신드롬의 예방 내지 치료를 할 수 있다.
(해결수단)1-케스토오스를 유효성분으로 하는 인슐린 저항성의 악화예방 또는 개선제.
본 발명에 의하면, 부작용이나 안전성을 거의 걱정하지 않고, 간편하고 또한 효과적으로 인간이나 동물에 있어서의 인슐린 저항성의 악화를 예방 또는 인슐린 저항성을 개선할 수 있다.
또한 본 발명에 의하면, 인간이나 동물에 있어서의 인슐린 저항성의 악화를 예방 또는 인슐린 저항성을 개선함으로써 당뇨병, 내당능 이상, 비만증, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압증, 심질환 또는 메타볼릭 신드롬의 예방 내지 치료를 할 수 있다.
Description
본 발명은, 인슐린 저항성의 악화를 예방 또는 인슐린 저항성을 개선하기 위한 제(劑; agent), 인슐린 저항성의 악화를 예방 또는 인슐린 저항성을 개선하기 위한 식품조성물, 인슐린 저항성의 악화를 예방 또는 인슐린 저항성을 개선하는 방법 및, 당뇨병, 내당능 이상, 비만증, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압증, 심질환 또는 메타볼릭 신드롬을 치료하는 방법 및 이들 질환을 예방하는 방법에 관한 것이다.
인슐린은, 췌장(膵臟)의 랑게르한스섬의 β세포로부터 분비되는 펩티드 호르몬이다. 인슐린의 생리작용(生理作用)은 주로 혈당(血糖)을 강하시키는 것이다. 체내(體內)에서의 글루코오스는 에너지원으로서 중요한 반면, 고농도의 글루코오스는 그 알데히드기의 반응성의 높이 때문에 생체내의 단백질과 반응하여 당화반응(糖化反應)을 일으켜서 생체에 유해한 작용(글루코오스 독성)을 일으키기 때문에, 인슐린에 의하여 그 농도가 항상 일정범위로 유지되고 있다.
한편, 인슐린 저항성이라고 함은, 인슐린에 대한 감수성이 저하하여 인슐린 농도에 알맞은 인슐린 작용이 얻어지지 않고 있는 상태를 가리키는 개념이다. 인슐린 저항성이 항진(亢進)하면, 체내의 인슐린의 양에 비하여 혈당강하작용(血糖降下作用)이 약해진다. 혈당을 정상범위로 유지하기 위하여는 더 많은 인슐린이 필요하게 되기 때문에, 인슐린 저항성 초기에는 혈액중의 인슐린 농도가 높은 「고인슐린혈증(hyperinsulinemia)」이 나타난다.
이러한 인슐린 저항성이나 고인슐린혈증은, 당뇨병이나 고혈압, 관동맥 질환(冠動脈疾患)과 같은 질병의 요인이 되는 것으로 보고되어 있다(비특허문헌1). 그래서 인슐린 저항성을 개선하는 물질이 연구, 개발되고 있고, 예를 들면 특허문헌1에는, 레몬 과실의 추출물을 스티렌계 흡착수지(吸着樹脂)에 흡착시키고 에탄올 수용액을 사용하여 용출시킨 것을 유효성분으로 하는 인슐린 저항성 개선제가, 특허문헌2에는, α,α-트레할로스(α,α-trehalose)를 유효성분으로 하는 인슐린 저항성의 예방 및/또는 개선제가 각각 개시되어 있다.
GERALD M. REAVEN, DIABETES, VOL.37,1988, pp.1595-1607
그러나 특허문헌1이나 2에 기재되어 있는 물질이 있어도, 인슐린 저항성의 악화를 효과적으로 예방 또는 인슐린 저항성을 개선할 수 있는 물질이나 방법은 아직 충분하게 제공되고 있지 않아, 그러한 물질이나 방법의 개발이 요구되고 있었다. 본 발명은, 이러한 과제를 해결하기 위한 것으로서, 인슐린 저항성의 악화를 효과적으로 예방 또는 인슐린 저항성을 개선할 수 있는 인슐린 저항성의 악화예방 또는 개선제, 인슐린 저항성의 악화예방 또는 개선용 식품조성물, 인슐린 저항성의 악화예방 또는 개선방법 및, 당뇨병, 내당능 이상, 비만증, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압증, 심질환 또는 메타볼릭 신드롬의 치료방법 및 이들 질환의 예방방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 예의 연구를 거듭한 결과, 건강한 모델, 비만 모델 및 2형 당뇨병 모델의 어느 쪽의 래트(rat)에 있어서도, 1-케스토오스가 인슐린에 대한 감수성을 증강시켜 인슐린 저항성의 악화를 예방 내지 인슐린 저항성을 개선하는 것을 찾아내었다. 그래서 이들 지식에 의거하여 하기의 각 발명을 완성하였다.
(1)본 발명에 관한 인슐린 저항성의 악화예방 또는 개선제는, 1-케스토오스를 유효성분으로 한다.
(2)본 발명에 관한 인슐린 저항성의 악화예방 또는 개선제는, 당뇨병, 내당능 이상, 비만증, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압증, 심질환 또는 메타볼릭 신드롬의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
(3)본 발명에 관한 인슐린 저항성의 악화예방 또는 개선용 식품조성물은, 1-케스토오스를 유효성분으로 한다.
(4)본 발명에 관한 인슐린 저항성의 악화예방 또는 개선방법은, 인간 또는 동물에 1-케스토오스를 섭취시킴으로써, 상기 인간 또는 동물에 있어서의 인슐린 저항성의 악화를 예방 또는 인슐린 저항성을 개선하는 공정을 구비한다.
(5)본 발명에 관한 당뇨병, 내당능 이상, 비만증, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압증, 심질환 또는 메타볼릭 신드롬의 치료방법은, 당뇨병, 내당능 이상, 비만증, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압증, 심질환 또는 메타볼릭 신드롬을 앓고 있는 인간 혹은 동물에 1-케스토오스를 섭취시킴으로써, 상기 인간 또는 동물에 있어서의 인슐린 저항성을 개선하는 공정을 구비한다.
(6)본 발명에 관한 당뇨병, 내당능 이상, 비만증, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압증, 심질환 또는 메타볼릭 신드롬의 예방방법은, 당뇨병, 내당능 이상, 비만증, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압증, 심질환 또는 메타볼릭 신드롬을 앓을 가능성이 있는 인간 혹은 동물에 1-케스토오스를 섭취시킴으로써, 상기 인간 또는 동물에 있어서의 인슐린 저항성의 악화를 예방하는 공정을 구비한다.
1-케스토오스는 올리고당의 1종으로서, 양파나 마늘, 보리, 라이맥(rye) 등의 야채나 곡식에도 포함되어 있어, 옛날부터 인류가 먹은 경험이 있는 물질이다. 또한 1-케스토오스는, 변이원성시험(mutagenicity test), 급성독성시험(acute toxicity test), 아만성독성시험(subchronic toxicity test) 및 만성독성시험(chronic toxicity test)의 어디에 있어서도 독성이 확인되지 않고 있다. 이것으로부터, 1-케스토오스의 안전성은 매우 높다고 말할 수 있다(식품과 개발, Ｖｏｌ．49, Ｎｏ．12, 제9쪽, 2014년). 또한 1-케스토오스는, 수용성이 높고, 설탕과 비슷한 양호한 감미질(甘味質)을 구비하기 때문에, 그대로 혹은 감미료 등으로서 일상적으로 간편하게 섭취할 수 있는 것 이외에, 여러가지 식품이나 의약품 등에 용이하게 배합할 수 있다.
따라서 본 발명에 의하면, 부작용이나 안전성을 거의 걱정하지 않고, 간편하고 또한 효과적으로 인간이나 동물에 있어서의 인슐린 저항성의 악화를 예방 또는 인슐린 저항성을 개선할 수 있다. 또한 본 발명에 의하면, 인간이나 동물에 있어서의 인슐린 저항성의 악화를 예방 또는 인슐린 저항성을 개선함으로써, 당뇨병, 내당능 이상, 비만증, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압증, 심질환 또는 메타볼릭 신드롬의 예방 또는 치료를 할 수 있다.
[도1]체중에 있어서 0∼2.71g/kg 섭취량으로 1-케스토오스를 섭취시킨 래트(A∼E군)에 있어서의 혈청 인슐린 농도를 나타내는 막대 그래프이다.
[도2]체중에 있어서 0∼2.71g/kg 섭취량으로 1-케스토오스를 섭취시킨 래트(A∼E군)에 있어서의 혈당치를 나타내는 막대 그래프이다.
[도3]고지방식을 섭취한 래트와 그것을 섭취하지 않고 있는 래트, 및 1-케스토오스를 섭취한 래트와 그것을 섭취하지 않고 있는 래트에 있어서의 사육기간(飼育期間)중의 체중을 나타내는 꺽은선 그래프이다.
[도4]고지방식을 섭취한 래트와 그것을 섭취하지 않고 있는 래트, 및 1-케스토오스를 섭취한 래트와 그것을 섭취하지 않고 있는 래트에 있어서의 혈장 인슐린 농도를 나타내는 막대 그래프이다.
[도5]고지방식을 섭취한 래트와 그것을 섭취하지 않고 있는 래트, 및 1-케스토오스를 섭취한 래트와 그것을 섭취하지 않고 있는 래트에 있어서의 혈당치를 나타내는 막대 그래프이다.
[도6]당뇨병 모델 래트와 그 컨트롤 래트 및 1-케스토오스를 섭취한 래트와 그것을 섭취하지 않고 있는 래트에 있어서의 혈장 인슐린 농도를 나타내는 막대 그래프이다.
[도7]당뇨병 모델 래트와 그 컨트롤 래트 및 1-케스토오스를 섭취한 래트와 그것을 섭취하지 않고 있는 래트에 있어서의 혈당치를 나타내는 막대 그래프이다.
[도2]체중에 있어서 0∼2.71g/kg 섭취량으로 1-케스토오스를 섭취시킨 래트(A∼E군)에 있어서의 혈당치를 나타내는 막대 그래프이다.
[도3]고지방식을 섭취한 래트와 그것을 섭취하지 않고 있는 래트, 및 1-케스토오스를 섭취한 래트와 그것을 섭취하지 않고 있는 래트에 있어서의 사육기간(飼育期間)중의 체중을 나타내는 꺽은선 그래프이다.
[도4]고지방식을 섭취한 래트와 그것을 섭취하지 않고 있는 래트, 및 1-케스토오스를 섭취한 래트와 그것을 섭취하지 않고 있는 래트에 있어서의 혈장 인슐린 농도를 나타내는 막대 그래프이다.
[도5]고지방식을 섭취한 래트와 그것을 섭취하지 않고 있는 래트, 및 1-케스토오스를 섭취한 래트와 그것을 섭취하지 않고 있는 래트에 있어서의 혈당치를 나타내는 막대 그래프이다.
[도6]당뇨병 모델 래트와 그 컨트롤 래트 및 1-케스토오스를 섭취한 래트와 그것을 섭취하지 않고 있는 래트에 있어서의 혈장 인슐린 농도를 나타내는 막대 그래프이다.
[도7]당뇨병 모델 래트와 그 컨트롤 래트 및 1-케스토오스를 섭취한 래트와 그것을 섭취하지 않고 있는 래트에 있어서의 혈당치를 나타내는 막대 그래프이다.
이하, 본 발명에 관한 인슐린 저항성의 악화예방 또는 개선제, 인슐린 저항성의 악화예방 또는 개선용 식품조성물, 인슐린 저항성의 악화예방 또는 개선방법 및, 당뇨병, 내당능 이상, 비만증, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압증, 심질환 또는 메타볼릭 신드롬의 치료방법 및 이들 질환의 예방방법에 대하여 상세하게 설명한다.
「1-케스토오스」는, 1분자의 글루코오스와 2분자의 프룩토오스로 이루어지는 3당류의 올리고당이다. 1-케스토오스는, 수크로오스를 기질로 하여, 일본국 공개특허공보 특개소58-201980호 공보에 개시되어 있는 바와 같은 효소에 의한 효소반응을 시킴으로써 얻을 수 있다. 구체적으로는, 우선 β-프룩토프라노시다아제를 수크로오스 용액에 첨가하고 37℃∼50℃로 20시간 정도 정치(靜置)함으로써 효소반응을 시켜, 1-케스토오스 함유 반응액을 얻는다. 이 1-케스토오스 함유 반응액을, 일본국 공개특허공보 특개2000-232878호 공보에 개시되어 있는 바와 같은 크로마토분리법을 사용함으로써, 1-케스토오스와 다른 당(포도당, 과당, 자당, 4당 이상의 올리고당)으로 분리하고 정제하여 고순도 1-케스토오스 용액을 얻는다. 계속하여 이 고순도 1-케스토오스 용액을 농축한 후에, 일본국 특허공보 특공평6-70075호 공보에 개시되어 있는 바와 같은 결정화법에 의하여 결정화함으로써 1-케스토오스를 결정으로서 얻을 수 있다.
또한 1-케스토오스는 시판되는 프룩토올리고당에 포함되어 있기 때문에, 이것을 그대로, 또는 프룩토올리고당으로부터 상기의 방법에 의하여 1-케스토오스를 분리정제하여 사용해도 좋다. 즉 본 발명의 1-케스토오스로서, 1-케스토오스를 함유하는 올리고당 등의 1-케스토오스 함유 조성물을 사용하더라도 좋다. 1-케스토오스 함유 조성물을 사용하는 경우에, 1-케스토오스의 순도는 80질량% 이상인 것이 바람직하고, 85질량% 이상인 것이 더 바람직하며, 90질량% 이상인 것이 더욱 바람직하다. 또 본 발명에 있어서 1-케스토오스의 「순도」란, 당의 총량을 100%로 하였을 경우의 1-케스토오스의 질량%를 말한다.
1-케스토오스는 인간이나 동물에 섭취시킴으로써 사용한다. 섭취방법으로서는, 예를 들면 1-케스토오스를 그대로, 혹은 음식물이나 의약품의 형태로, 인간 또는 동물에 경구섭취시키는 방법을 들 수 있다. 1-케스토오스의 섭취량(투여량)으로서는, 예를 들면 1일당 체중의 0.04g/kg 이상을 들 수 있다. 이러한 섭취량은 1일 1회에 한하지 않고, 복수 회로 분할하여 섭취하더라도 좋다. 후술하는 실시예에 나타나 있는 바와 같이 당해 섭취량의 1-케스토오스를 인간 또는 동물에 섭취시킴으로써, 당해 인간 또는 동물의 인슐린의 감수성을 증강시켜, 인슐린 저항성의 악화를 예방 또는 인슐린 저항성을 개선할 수 있다.
본 발명에 있어서 「인슐린 저항성이 악화한다」라 함은, 인슐린 저항성이 증대하는 것을 말한다. 또한 「인슐린 저항성의 악화를 예방한다」고 하는 것은, 인슐린 저항성의 증대를 억제하는 것을 말한다. 또한 「인슐린 저항성을 개선한다」라고 하는 것은, 인슐린 저항성을 감소시키는 것을 말한다.
인간의 인슐린 저항성의 정량적 측정은, 하기 (ｉ)∼ (ｖｉｉ)에 예시하는 것과 같은, 당업자에게 공지된 방법에 의하여 할 수 있다.
(ｉ)글루코오스 클램프법(glucose clamp technique)(Ｄｅｆｒｏｎｚｏ ＲＡ 외, Ａｍ J Ｐｈｙｓｉｏｌ, 제237권, E214-E223, 1979년),
(ｉｉ)ｓｔｅａｄｙ ｓｔａｔｅ ｐｌａｓｍａ ｇｌｕｃｏｓｅ법(Ｈａｒａｎｏ Ｙ 외, J Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｌｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ 제45권, 제1124-1127쪽, 1977년),
(ｉｉｉ)ｍｉｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ법(Ｂｅｒｇｍａｎ ＲＮ 외, Ｄｉａｂｅｔｅｓ, 제38권, 제1512-1527쪽, 1989년),
(ｉｖ)ＨＯＭＡ법(Ｍａｔｔｈｅｗｓ ＤＲ 외, Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ, 제28권, 제412-419쪽, 1985년),
(ｖ)공복시 혈당치,
(ｖｉ)공복시 혈중 인슐린 농도,
(ｖｉｉ)경구포도당부하시험시의 혈장 인슐린 농도(오이마츠 히로시(Oimatsu Hiroshi) 외, 당뇨병, 제43권 제3호, 제205-212쪽, 2000년).
상기 측정방법 중에서 (ｉｖ)의 ＨＯＭＡ법이면, 우선 피검자의 공복시에 있어서의 혈중 인슐린 농도 및 혈당치를 측정하여, 하기의 식1에 의하여 ＨＯＭＡ-ＩＲ을 산출한다.
식1 : ＨＯＭＡ-ＩＲ = (공복시 혈중 인슐린 농도(μU/mL)×공복시 혈당치(mg/dL))/405
동일 피검자에 있어서의 ＨＯＭＡ-ＩＲ의 증대는 인슐린 저항성의 증대를 의미하고, ＨＯＭＡ-ＩＲ의 감소는 인슐린 저항성의 감소를 의미한다. 따라서 1-케스토오스를 섭취함으로써 ＨＯＭＡ-ＩＲ의 증대를 억제할 수 있으면, 본 발명에 의하여 인슐린 저항성의 악화를 예방할 수 있다고 판단할 수 있다. 또한 1-케스토오스를 섭취함으로써 섭취전보다 ＨＯＭＡ-ＩＲ을 낮은 값으로 할 수 있으면, 본 발명에 의하여 인슐린 저항성을 개선할 수 있다고 판단할 수 있다.
또한 일반적으로, ＨＯＭＡ-ＩＲ이 1.6 이하이면 「인슐린 저항성이 음성」, 1.6 초과, 2.5 미만이면 「인슐린 저항성 양성의 의심」, 2.5 이상이면 「인슐린 저항성이 양성」이라고 판단할 수 있다(소이켄 클리닉(SOIKEN Clinic) 니시타니 마사히토(Nishitani Masahito), SOIKEN 임상시험사정 대사·내분비영역 당대사·인슐린 저항성, [online], [평성29년 3월 30일 검색], 인터넷 <URL:http://www.soiken.info/clinical/area02/content01.html>). 따라서 ＨＯＭＡ-ＩＲ이 1.6 이하인 인간이 1-케스토오스를 섭취함으로써 ＨＯＭＡ-ＩＲ을 1.6 이하로 유지할 수 있으면, 본 발명에 의하여 인슐린 저항성을 예방할 수 있다고 판단할 수 있다. 또한 ＨＯＭＡ-ＩＲ이 1.6 초과인 인간이 1-케스토오스를 섭취함으로써 섭취전보다 ＨＯＭＡ-ＩＲ을 낮은 값으로 할 수 있으면, 본 발명에 의하여 인슐린 저항성을 개선할 수 있다고 판단할 수 있다.
또한 상기 측정방법 중에서 (ｖｉ)의 공복시 혈중 인슐린 농도이면, 동일 피검자에 있어서의 공복시 혈중 인슐린 농도의 증대는 인슐린 저항성의 증대를 의미하고, 공복시 혈중 인슐린 농도의 감소는 인슐린 저항성의 감소를 의미한다고 해석할 수 있다. 따라서 1-케스토오스를 섭취함으로써 공복시 혈중 인슐린 농도의 증대를 억제할 수 있으면, 본 발명에 의하여 인슐린 저항성의 악화를 예방할 수 있다고 판단할 수 있다. 또한 1-케스토오스를 섭취함으로써 섭취전보다 공복시 혈중 인슐린 농도를 낮은 값으로 할 수 있으면, 본 발명에 의하여 인슐린 저항성을 개선할 수 있다고 판단할 수 있다.
또한 일반적으로, 공복시 혈중 인슐린 농도가 2∼10μU/mL이면 「인슐린 저항성이 음성」, 10μU/mL 초과, 15μU/mL 미만이면 「인슐린 저항성 양성의 의심」, 15μU/mL 이상이면 「인슐린 저항성이 양성」이라고 판단할 수 있다(소이켄 클리닉 니시타니 마사히토, SOIKEN 임상시험사정 대사·내분비영역 당대사·인슐린 저항성, [online], [평성29년 3월 30일 검색], 인터넷 <URL:http://www.soiken.info/clinical/area02/content01.html>). 따라서 공복시 혈중 인슐린 농도가 2∼10μU/mL인 인간이 1-케스토오스를 섭취함으로써 공복시 인슐린값을 2∼10μU/mL로 유지할 수 있으면, 본 발명에 의하여 인슐린 저항성을 예방할 수 있다고 판단할 수 있다. 또한 공복시 혈중 인슐린 농도가 10μU/mL 초과인 인간이 1-케스토오스를 섭취함으로써 섭취전보다 공복시 혈중 인슐린 농도를 낮은 값으로 할 수 있으면, 본 발명에 의하여 인슐린 저항성을 개선할 수 있다고 판단할 수 있다.
또 혈당치는, 글루코오스옥시다아제법(glucose oxidase method) 등, 당업자에게 공지된 방법에 의하여 측정할 수 있다. 간편하게는 「안트센스(Antsense)ＩＩＩ(호리바제작소(Horiba, Ltd.))」나 「프리스타일 라이트(Freestyle Light)(애보트재팬사(Abbott Japan Co., Ltd.))」, 「케어패스트(CareFast)(니프로사(NIPRO CORPORATION))」 등의, 당해 측정원리를 이용한 시판되는 혈당측정기를 사용하여 측정할 수 있다.
인슐린 농도도 또한 ＥＬＩＳＡ(ｅｎｚｙｍｅ-ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ)법 등, 당업자에게 공지된 방법에 의하여 측정할 수 있다. 간편하게는 「Mercodia Human Insulin ELISA Kit(Mercodia사)」, 「레비스 인슐린-래트(Levis Insulin-Rat)(시바야나기사(FUJIFILM Wako Shibayagi Corporation))」, 「ＹＫ060 Ｉｎｓｕｌｉｎ ＥＬＩＳＡ(야나이하라연구소(Yanaihara Institute Inc.))」 등의, 당해 측정원리를 이용한 시판되는 인슐린 측정 키트를 사용하여 측정할 수 있다.
본 발명의 인슐린 저항성의 예방 또는 개선제의 구체적인 태양으로서는, 예를 들면 의약품이나 의약부외품, 식품첨가물, 서플리먼트(supplement) 등의 건강식품 등을 들 수 있다.
1-케스토오스를 함유하는 의약품이나 의약부외품, 서플리먼트의 제형은 특별하게 한정되지 않고, 투여방법에 적합한 제형을 적절하게 선택할 수 있다. 예를 들면 경구투여의 경우에는, 산제(散劑), 정제(錠劑), 당의제(糖衣劑), 캡슐제, 과립제, 드라이 시럽제, 액제(液劑), 시럽제, 드롭제, 드링크제 등의, 고형 또는 액상의 제형으로 할 수 있다.
상기 각 제형의 의약품이나 의약부외품, 서플리먼트는 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면 산제이면, 1-케스토오스 800g 및 유당(乳糖) 200g을 잘 혼합한 후에 90% 에탄올 300mL를 첨가하여 습윤시킨다. 계속하여 습윤분말을 조립(造粒(granulated))한 후에 60℃로 16시간 통풍건조시키고 그 후에 정립(整粒)하여, 적당한 미세함의 산제 1000g(1-케스토오스 함유량 800mg/1g)을 얻을 수 있다. 또한 정제이면, 1-케스토오스 300g, 분말환원 물엿 380g, 쌀전분 180g 및 덱스트린 100g을 잘 혼합한 후에, 90% 에탄올 300mL을 첨가하여 습윤시킨다. 계속하여 습윤분말을 압출(壓出)하여 조립한 후에 60℃로 16시간 통풍건조하여 과립을 얻는다. 그 후에 이 과립을 850μm의 체를 사용하여 정립하고, 계속하여 과립 470g에 자당지방산에스테르 50g을 첨가하여 혼합한 후에, 로터리 타정기(rotary tablet press)(6B-2, 기쿠스이제작소(KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) 제품)를 사용하여 타정(打錠)하여, 지름 8mm, 중량 200mg의 정제 5000정(1-케스토오스 함유량 60mg/1정)을 얻을 수 있다.
본 발명의 인슐린 저항성의 예방 또는 개선용 식품조성물의 구체적인 태양으로서는, 예를 들면 음료, 유제품, 식용 과립(edible granule), 페이스트, 조미료, 레토르트식품, 베이비푸드(baby food), 발효식품, 보존식, 수산가공품, 식육가공품, 곡식가공품 등의 가공식품, 식품첨가물, 건강식품, 동물사료 등을 들 수 있다.
1-케스토오스는, 각종 음식물이나 식품첨가물, 동물사료의 통상의 제조과정에서, 첨가하여 사용할 수 있다. 1-케스토오스의 감미도는 30으로, 그 맛(味質)·물성·가공성은 자당에 가깝기 때문에, 각종 음식물의 제조과정에 있어서 설탕의 일부 또는 전부를 1-케스토오스로 치환하는 등 하여, 설탕과 마찬가지로 취급하여 각종 음식물이나 식품첨가물, 동물사료를 제조할 수 있다.
인슐린 저항성은, 당뇨병이나 고혈압, 관동맥 질환과 같은 질병의 요인이 되는 것이 보고되어 있다(비특허문헌1). 또한 인슐린 저항성은, 내당능 이상, 비만증(특히 내장비만), 고지혈증, 저ＨＤＬ콜레스테롤 혈증의 환자에게서 많이 볼 수 있다. 이것으로부터, 인슐린 저항성은 혈당치뿐만 아니라 혈압이나 콜레스테롤, 중성지방의 대사에도 영향을 준다고 생각되고 있다. 내장지방형 비만(내장비만·복부비만)에 더하여 고혈당·고혈압·지질이상증 중에서 2개 이상의 증상이 한번에 나타나고 있는 상태는 메타볼릭 신드롬이라고 불리고, 인슐린 저항성에 의하여 여러가지 이상이 동시에 일어나고 있다고 할 수 있다.
그리고 인슐린 증감제인 피오글리타존(pioglitazone)은, 유전성 비만·당뇨병 마우스(옐로(Yellow)ＫＫ마우스)에 투여하면, 고혈당, 지질이상(고지혈증), 고인슐린혈증 및 내당능 이상이 현저하게 개선되는 것, 인슐린 저항성이 양성인 노령이고 비만의 비글 도그(beagle dog)에 투여하면, 공복시 혈당치 및 공복시 혈중 지질의 값이 감소하고, 식후의 혈중 트리글리세리드 농도의 상승도 억제할 수 있는 것이 보고되어 있다(Ｉｋｅｄａ Ｈ 외, Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ．, 제40권, 제156-162쪽, 1990년).
또한 10% 프룩토오스 용액의 계속적 음용에 의하여 인슐린 저항성 및 고지혈, 고인슐린혈증 및 고혈압이 유발된 래트에, 체중의 10mg/kg/일의 투여량으로 피오글리타존을 4주일간 투여하면, 어느 쪽의 증상도 개선되는 것이 보고되어 있다(Ｍａｓａｍｉ Ｓ．외, Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．, 제74권, 제297-302쪽, 1997년). 또한 인슐린 증감제인 피오글리타존 또는 인슐린 분비 촉진제인 글리메피리드(glimepiride)를 2형 당뇨병 및 관동맥 질환의 환자에 투여하고, 동맥경화의 진행 억제에 관한 효과를 비교하였더니, 피오글리타존에 당해 진행 억제효과가 확인된 것이 보고되어 있다(Ｎｉｓｓｅｎ ＳＥ 외, ＪＡＭＡ, 제299권, 제1561-1573쪽, 2008년).
즉 이들의 피오글리타존에 관한 보고에 의거하면, 인슐린 감수성을 증강시켜 인슐린 저항성의 악화를 예방 또는 개선함으로써 당뇨병, 내당능 이상, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압증, 심질환 및 메타볼릭 신드롬의 예방 내지 치료를 할 수 있다고 생각된다.
이상의 것으로부터, 당뇨병, 내당능 이상, 비만증, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압증, 심질환 또는 메타볼릭 신드롬을 앓고 있는 인간이나 동물에게 1-케스토오스를 섭취시켜서, 인슐린 저항성을 개선함으로써 당해 앓고 있는 질환을 치료할 수 있다. 또한 1-케스토오스는, 상기 질환의 치료용 의약품을 제조하기 위하여 사용할 수 있다.
마찬가지로, 당뇨병, 내당능 이상, 비만증, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압증, 심질환 또는 메타볼릭 신드롬을 앓을 가능성이 있는 인간이나 동물에게 1-케스토오스를 섭취시켜서, 인슐린 저항성을 예방함으로써 당해 앓을 가능성이 있는 질환을 예방할 수 있다. 또한 1-케스토오스는, 상기 질환의 예방용 의약품을 제조하기 위하여 사용할 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여 각 실시예에 의거하여 설명한다. 또 본 발명의 기술적 범위는 이들 실시예에 의하여 나타내지는 특징에 한정되지 않는다. 또한 본 실시예에 있어서는 「1-케스토오스」로서, 순도 99질량%로 1-케스토오스를 함유하는 조성물(붓산푸드사이언스사(B Food Science Co., Ltd.))을 사용하였다.
실시예
<실시예1>보통식을 섭취시킨 래트(건강한 모델)에 있어서의 1-케스토오스의 효과
(1)래트의 사육
1-케스토오스를 0, 0.5, 1, 2.5 및 5질량%가 되도록 배합한 사료를 일본 크레아사(CLEA Japan, Inc.)에 위탁하여 조제하였다. 사료의 조성을 하기에 나타낸다.
《사료의 조성》(단위는 질량%）
콘스타치 : 39.7486, 밀크 카제인 : 20, 알파화 콘스타치 : 13.2, 그래뉴당 또는 그래뉴당 및 1-케스토오스 : 10, 정제 대두유 : 7, 셀룰로오스 파우더 : 5, 미네랄 믹스 : 3.5, 비타민 믹스 : 1, L-시스틴 : 0.3, 중주석산 콜린 : 0.25, 제3부틸히드로퀴논 : 0.0014.
40마리의 ＳＤ래트(일본 에스엘씨사(Japan SLC, Inc.))를 8마리씩 5개의 군으로 나누어, A∼E군이라고 하였다. A군에는 1-케스토오스를 배합하지 않은 사료를, B∼E군에는 1-케스토오스를 배합한 사료를 각각 자유섭취시키면서, 30일간 사육하였다. 사육조건은 온도 23±1℃, 명기(明期) 12시간(8:00∼20:00) 및 암기(暗期) 12시간(20:00∼8:00)으로 하였다.
또 래트에 있어서의 약물의 섭취량은, 하기의 식1에 의하여 인간 성인에 있어서의 섭취량으로 환산할 수 있는 것이 보고되어 있다(일본국 공개특허공보 특개2014-526521호 공보의 단락 [0065], Ｓｈａｎｎｏｎ Ｒｅａｇａｎ-Ｓｈａｗ 외, Ｔｈｅ ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ, Ｖｏｌ．22, 2007년 3월, 제659∼661쪽).
《식1》인간 성인에 있어서의 1일의 1-케스토오스 섭취량(체중의 g/kg) = 래트에 있어서의 1일의 1-케스토오스의 섭취량(체중의 g/kg) × 6/37
여기에서, 식1에 의하여 래트에 있어서의 1일의 1-케스토오스 섭취량을 인간 성인에 있어서의 것으로 환산하였다. 그 결과를 표1에 나타낸다.
(2)혈청 인슐린 농도 및 혈당치의 측정
본 실시예1(1)의 각 군의 래트 하대정맥으로부터 혈액을 채취하고, 10000×g로 원심분리하여 혈청을 얻었다. 얻어진 혈청에 대하여, ＥＬＩＳＡ법에 의하여 인슐린의 농도를, 글루코오스옥시다아제법에 의하여 글루코오스의 농도를 각각 측정하여, 각 군별로 평균값 및 표준편차를 산출하였다. 그 결과를 표1에 나타낸다. 또한 혈청 인슐린 농도에 관하여는 도1에, 혈당치에 관하여는 도2에 각각 막대 그래프를 나타낸다.
표1 및 도1에 나타나 있는 바와 같이 혈청 인슐린 농도는, A군과 비교하여 B, C, D 및 E군에서 유의(有意)하게 낮았다. 또한 혈청 인슐린 농도의 크기를 각 군간에 비교하면, A군>B군≒C군>D군>E군의 순이었다. 즉 1-케스토오스를 섭취한 래트에서는 1-케스토오스를 섭취하지 않은 래트와 비교하여 혈청 인슐린 농도가 낮았다. 또한 1-케스토오스의 섭취량(사료에 있어서의 1-케스토오스의 배합량)이 클수록 혈청 인슐린 농도가 낮은 경향이었다.
한편, 표1 및 도2에 나타나 있는 바와 같이 혈당치는, A∼E군에서 동등하였다. 즉 1-케스토오스를 섭취한 래트와, 1-케스토오스를 섭취하지 않은 래트와는 혈당치가 동등하였다. 또한 1-케스토오스의 섭취량의 대소에 관계 없이 혈당치는 동등하였다.
즉 1-케스토오스를 섭취한 래트와, 1-케스토오스를 섭취하지 않은 래트와는 혈당치가 동등함에도 불구하고, 전자는 혈청 인슐린 농도가 낮았다. 이것으로부터, 1-케스토오스를 섭취한 래트에서는 인슐린의 감수성이 증강된 것이 명백해졌다. 따라서 이들의 결과로부터, 1-케스토오스를 섭취함으로써 인슐린 저항성의 악화(인슐린 저항성의 증대)를 예방할 수 있는 것이 명확하게 되었다.
<실시예2>고지방식을 섭식시킨 래트(비만 모델)에 있어서의 1-케스토오스의 효과
(1)래트의 사육
ＳＤ래트(일본 에스엘씨사)를 6∼8마리씩 4개의 군으로 나누어, A∼D군이라고 하였다. 사육기간중에 A군 및 C군에는 수돗물을 자유음용시켰다. 한편, B군 및 D군에는, 정제수에 2질량%가 되도록 1-케스토오스를 용해한 용액을 자유음용시킴으로써, 1-케스토오스를 섭취시켰다. 또한 A군 및 B군에는 「보통식」으로서 D12492J(리서치다이어트사(Research Diets, Inc.))를, C군 및 D군에는 「고지방식」으로서 D12492(리서치다이어트사)를 각각 자유섭취시켰다. 그 이외의 사육조건은 실시예1(1)과 동일하게 하여 135일간 사육하였다. 사료의 조성을 하기에 나타낸다.
《보통식의 사료(D12492J)의 조성》(단위는 질량%）
카제인 : 200, L-시스틴 : 3, 콘스타치 : 506.2, 말토덱스트린 10 : 125, 수크로오스 : 68.8, 셀룰로오스 ＢＷ200 : 50, 정제 대두유 : 25, 라드(lard) : 20, 미네랄 믹스 S10026 : 10, 인산2칼슘 : 13, 탄산칼슘 : 5.5, 구연산칼륨1수화물 : 16.5, 비타민 믹스 V10001 : 10, 중주석산콜린 : 2, 황색합성착색료(FD&C Yellow Dye#1) : 0.04, 청색합성착색료(FD&C Blue Dye#1) : 0.01.
《고지방식의 사료(D12492)의 조성》 (단위는 질량%）
카제인 : 200, L-시스틴 : 3, 말토덱스트린 10 : 125, 수크로오스 : 68.8, 셀룰로오스 ＢＷ200 : 50, 정제 대두유 : 25, 라드 : 245, 미네랄 믹스 S10026 : 10, 인산2칼슘 : 13, 탄산칼슘 : 5.5, 구연산칼륨1수화물 : 16.5, 비타민 믹스 V10001 : 10, 중주석산콜린 : 2, 청색합성착색료(FD&C Blue Dye#1) : 0.05.
또 래트의 1일당의 평균섭수량(平均攝水量)은 약 22mL/마리이었던 것으로부터, B군 및 D군에서는, 1일당 약 0.44g/마리의 1-케스토오스를 섭취하였다고 생각된다.
(2)체중, 혈장 인슐린 농도 및 혈당치의 측정
본 실시예2(1)의 각 군의 래트에 대하여, 사육기간중에 있어서 1주일 경과시마다 체중을 측정하고 각 군별로 평균값을 산출하여, 꺽은선 그래프로 나타내었다. 그 결과를 도3에 나타낸다. 또 사육기간 시작시의 각 군의 체중(g)은, A군이 272±5, B군이 268±6, C군이 272±3, D군이 269±3이었다.
또한 실시예1(2)에 기재되어 있는 방법에 의하여 혈장 인슐린 농도 및 혈당치를 측정하여 각 군별로 평균값 및 표준편차를 산출하였다. 그 결과를 표2에 나타낸다. 표2에는, 사육기간 종료시(19주 경과시)에 있어서의 체중의 평균값 및 표준편차도 함께 나타낸다. 또한 인슐린 농도에 관하여는 도4에, 글루코오스 농도에 관하여는 도5에 각각 막대 그래프를 나타낸다.
표2 및 도3에 나타나 있는 바와 같이 사육기간 종료시의 체중은, A군 및 B군과 비교하여 C군 및 D군에서 컸다. 즉 보통식을 섭취한 래트와 비교하여 고지방식을 섭취한 래트에서는 체중이 커졌던 것으로부터, 고지방식의 섭취에 의하여 비만이 발생한다고 생각되었다.
한편, 표2 및 도4에 나타나 있는 바와 같이 혈장 인슐린 농도는, A군, B군 및 D군은 모두 동등하고, 이들의 군과 비교하여 C군에서 현저하게 높았다. 즉 고지방식을 섭취하고 또한 1-케스토오스를 섭취하지 않은 래트에서는, 보통식을 섭취한 래트와 비교하여 혈장 인슐린 농도가 현저하게 높았다. 이에 대하여 고지방식을 섭취하고 또한 1-케스토오스를 섭취한 래트에서는, 보통식을 섭취한 래트와 동등한 혈장 인슐린 농도였다.
또한 표2 및 도5에 나타나 있는 바와 같이 혈당치는, A∼D군에서 동등하였다. 즉 보통식을 섭취한 래트와 고지방식을 섭취한 래트와는 1-케스토오스의 섭취의 유무에 관계 없이 혈당치는 동등하였다.
즉 고지방식을 섭취하고 또한 1-케스토오스를 섭취하지 않은 래트에서는, 비만의 상태가 발생함과 함께 인슐린 저항성이 증대하였다. 이에 대하여 고지방식을 섭취하고 또한 1-케스토오스를 섭취한 래트에서는, 비만의 상태가 발생하였음에도 불구하고 인슐린 저항성이 증대하지 않았다. 따라서 이들의 결과로부터, 1-케스토오스를 섭취함으로써, 비만이나 비만증 등의 질환에 있어서 나타나는 인슐린 저항성의 악화(인슐린 저항성의 증대)를 예방할 수 있는 것이 명확하게 되었다.
<실시예3> 2형 당뇨병 모델에 있어서의 1-케스토오스의 효과
(1)래트의 사육
2형 당뇨병의 병태(病態)를 나타내는 모델 동물인 ＯＬＥＴＦ(Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty)래트(일본 에스엘씨사)와, 그 컨트롤인 ＬＥＴＯ(Long-Evans Tokushima Otsuka)래트(일본 에스엘씨사)를 준비하였다. ＬＥＴＯ래트를 5마리씩 2개의 군으로 나누어, A군 및 B군이라고 하였다. 또한 ＯＬＥＴＦ래트를 8마리씩 3개의 군으로 나누어, C군, D군 및 E군이라고 하였다. 사육기간중에 A군 및 C군에는 실시예1(1)의 「1-케스토오스를 배합하지 않은 사료」를, B군 및 E군에는 「1-케스토오스를 5질량%가 되도록 배합한 사료」를, D군에는 「1-케스토오스를 1질량%가 되도록 배합한 사료」를, 각각 자유섭취시켰다. 그 이외의 사육조건은 실시예1(1)과 동일하게 하여 14일간 사육하였다.
(2)혈장 인슐린 농도 및 혈당치의 측정
본 실시예 3(1)의 각 군의 래트에 대하여, 실시예1(2)에 기재되어 있는 방법에 의하여 혈장 인슐린 농도 및 혈당치를 측정하여 각 군별로 평균값 및 표준편차를 산출하였다. 그 결과를 표3에 나타낸다. 또한 혈장 인슐린 농도에 관하여는 도6에, 혈당치에 관하여는 도7에 각각 막대 그래프를 나타낸다.
표3 및 도6에 나타나 있는 바와 같이 혈장 인슐린 농도는, A군 및 B군과 비교하여 C군, D군 및 E군에서 높았다. 즉 ＬＥＴＯ래트와 비교하여 ＯＬＥＴＦ래트에서는 혈장 인슐린 농도가 높았다.
또한 ＬＥＴＯ래트의 사이에서 비교하면, 혈장 인슐린 농도는 A군과 비교하여 B군에서 낮았다. 즉 1-케스토오스를 섭취한 ＬＥＴＯ래트에서는, 1-케스토오스를 섭취하지 않는 ＬＥＴＯ래트와 비교하여 혈장 인슐린 농도가 낮았다.
또한 ＯＬＥＴＦ래트의 사이에서 비교하면, 혈장 인슐린 농도의 크기는 C군>D군>E군의 순이었다. 즉 1-케스토오스를 섭취한 ＯＬＥＴＦ래트에서는, 1-케스토오스를 섭취하지 않은 ＯＬＥＴＦ래트와 비교하여 혈장 인슐린 농도가 낮고, 1-케스토오스의 섭취량이 클수록 혈장 인슐린 농도가 낮았다.
한편, 표3 및 도7에 나타나 있는 바와 같이 혈당치는 A∼E군에서 동등하였다. 즉 ＬＥＴＯ래트와 ＯＬＥＴＦ래트와는, 1-케스토오스의 섭취의 유무에 관계 없이 혈당치는 동등하였다.
즉 ＯＬＥＴＦ래트에서는, ＬＥＴＯ래트와 비교하여 혈당치가 동등하였던 한편 혈장 인슐린 농도가 높았던 것으로부터, 인슐린 저항성이 증대하고 있었다. 그리고 1-케스토오스를 섭취한 ＯＬＥＴＦ래트와 1-케스토오스를 섭취하지 않은 ＯＬＥＴＦ래트와는, 혈당치가 동등함에도 불구하고 전자는 혈장 인슐린 농도가 낮았다. 이것으로부터, 1-케스토오스를 섭취한 ＯＬＥＴＦ래트에서는 인슐린의 감수성이 증강되어서 인슐린 저항성이 개선된 것이 명백해졌다. 따라서 이들의 결과로부터, 1-케스토오스를 섭취함으로써, 2형 당뇨병 등의 질환에 있어서 나타나는 인슐린 저항성을 개선할 수 있는 것이 명확하게 되었다.
Claims (6)
1-케스토오스를 유효성분(有效成分)으로 하는 인슐린 저항성(insulin 抵抗性)의 악화예방 또는 개선제(改善劑).
제1항에 있어서,
당뇨병(糖尿病), 내당능 이상(耐糖能異常), 비만증(肥滿症), 고지혈증(高脂血症), 동맥경화(動脈硬化), 고혈압증(高血壓症), 심질환(心疾患) 또는 메타볼릭 신드롬(metabolic syndrome)의 예방 또는 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 인슐린 저항성의 악화예방 또는 개선제.
당뇨병(糖尿病), 내당능 이상(耐糖能異常), 비만증(肥滿症), 고지혈증(高脂血症), 동맥경화(動脈硬化), 고혈압증(高血壓症), 심질환(心疾患) 또는 메타볼릭 신드롬(metabolic syndrome)의 예방 또는 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 인슐린 저항성의 악화예방 또는 개선제.
1-케스토오스를 유효성분으로 하는 인슐린 저항성의 악화예방 또는 개선용 식품조성물.
인간 또는 동물에 1-케스토오스를 섭취시킴으로써, 상기 인간 또는 동물에 있어서의 인슐린 저항성의 악화를 예방 또는 인슐린 저항성을 개선하는 공정을 구비하는 인슐린 저항성의 악화예방 또는 개선방법.
당뇨병, 내당능 이상, 비만증, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압증, 심질환 또는 메타볼릭 신드롬을 앓고 있는 인간 혹은 동물에, 1-케스토오스를 섭취시킴으로써, 상기 인간 또는 동물에 있어서의 인슐린 저항성을 개선하는 공정을 구비하는, 당뇨병, 내당능 이상, 비만증, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압증, 심질환 또는 메타볼릭 신드롬의 치료방법.
당뇨병, 내당능 이상, 비만증, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압증, 심질환 또는 메타볼릭 신드롬을 앓을 가능성이 있는 인간 혹은 동물에, 1-케스토오스를 섭취시킴으로써, 상기 인간 또는 동물에 있어서의 인슐린 저항성의 악화를 예방하는 공정을 구비하는, 당뇨병, 내당능 이상, 비만증, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압증, 심질환 또는 메타볼릭 신드롬의 예방방법.
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