KR20190130720A - 2'-푸코실락토오스를 포함하는 뇌졸중 예방용 조성물 - Google Patents
2'-푸코실락토오스를 포함하는 뇌졸중 예방용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 2'-푸코실락토오스 (2'-fucosyllactose)를 포함하는 뇌졸중 예방용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 2'-푸코실락토오스 (2'-fucosyllactose)를 함유하는 약학 또는 식품 조성물은 뇌졸중 예방에 뛰어난 효과를 발휘한다.
Description
본 발명은 2'-푸코실락토오스 (2'-fucosyllactose, 2'-FL)를 포함하는 뇌졸중 예방용 식품 또는 약학조성물에 관한 것이다.
인간의 뇌는 인간이 동물과 구별되는 생활과 문화를 영위할 수 있는 지성, 판단력, 기억력, 사고력 등의 고차원적인 정신활동을 담당하는 중요한 부위이다. 인간의 뇌를 구성하는 신경세포의 수는 약 100억 내지 1000억 개로 추산되며, 재생이 되지 않아 출생 시 갖고 있던 신경세포를 일생동안 가지고 살아가는 것으로 생각된다. 게다가, 신경세포는 30세가 넘으면 하루에 약 10만 내지 20만 개 정도가 지속적으로 사멸하는 것으로 알려졌다. 뇌는 수축기 혈액량의 약 30%를 공급받아야지만 정상적인 활동을 유지할 수 있는 극히 민감한 조직으로, 단 20초만 혈액이 차단되어도 의식의 소실이 발생하며, 의식 소실 상태가 4 내지 8분간 지속되면 중추신경계의 뇌세포는 불가역적인 변화가 일어나 사멸하게 된다.
뇌졸중 (stroke)은 허혈 (ischemia)에 의하여 유발되며 암 및 심장병과 더불어 사망률이 높은 질병이다. 우리나라 치매환자의 대부분이 혈관성 치매를 앓고 있으나, 조기 발견하여 치료하는 경우 치명적인 치매에 이르지 않거나 치매의 진행을 정지시킬 수 있다는 점이 중요하다. 혈관성 치매는 뇌혈관 질환에 의해서 생기는 치매를 의미하며, 치매환자의 8~35%를 차지한다. 대부분의 혈관성 치매환자는 치매 발생 후 5 내지 6년 정도 생존하며, 사망은 주로 심장혈관질환이나 뇌졸중에서 기인한다. 성인 치매는 언어, 기억, 시공간기능, 정서, 개인의 성격 그리고 인식과 같은 중요한 정신 활동이 후천적으로 손상되는 질환으로 정의할 수 있다. 혈관의 폐쇄나 출혈에 의하여 뇌실질의 특정부위에 혈액 공급이 중단되면, 신경조직으로 산소-포도당의 공급이 중단되게 되는 것이다.
이는 세포막에 존재하는 ATP-dependent 이온 채널의 기능에 장애를 유발한다. 그 결과 세포막을 통하여 칼슘과 같은 양이온이 대량으로 유입되어 신경세포는 탈분극되고, 신경말단에서 글루탐산 (glutamate) 등을 포함하는 신경전달물질의 유리가 증가하며, 신경아교세포에 의한 글루탐산 재흡수가 줄어들면서 흥분성 신경물질인 글루탐산이 신경 연접부위에 쌓이게 된다. 글루탐산이 과도하게 축적되면, 이온 수용체인 NMDA (N-methyl-D-asparate), AMPA, kainate 수용체의 활성에 의해 신경세포의 사멸로 이어지게 되는 것이다. 이러한 보고들에 기초하여 NMDA 저해제, Na+, Ca2 +-channel 억제제, 글루탐산 저해제 또는 GABA stimulation 등을 이용하여 허혈에 의한 뇌세포 보호효과가 연구되고 있는 실정이다.
뇌졸중이나 신경변성 질환 등의 난치성 신경질환은 공통으로 뇌세포 또는 신경세포가 사멸하게 되는데, 그 결과 비가역적인 고차 신경기능장애를 가져온다. 현재 세계적으로 여러 종류의 화합물, 줄기세포 등을 이용한 치료를 동물 모델에서 시도하고 있으나, 임상시험에 적용되기엔 많은 문제가 수반되는 상황이다. 따라서, 뇌세포 또는 신경세포의 사멸 전에 이들 세포를 유효하게 보호할 수 있는 방안의 고려가 요구되고 있다.
본 발명은 2'-푸코실락토오스 (2'-fucosyllactose)를 포함하여 뇌졸중 예방에 뛰어난 효과를 가지는 조성물을 개발하여 제공하고자 한다.
본 발명은 2'-푸코실락토오스 (2'-fucosyllactose)를 포함하는 뇌졸중 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물에 있어, 상기 뇌졸중은, 바람직하게 허혈성 뇌졸중인 것이 좋다.
또한, 본 발명은 2'-푸코실락토오스 (2'-fucosyllactose)를 포함하는 뇌졸중 예방용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물에 있어, 상기 뇌졸중은, 바람직하게 허혈성 뇌졸중인 것이 좋다.
본 발명의 2'-푸코실락토오스 (2'-fucosyllactose)를 함유하는 약학 또는 식품 조성물은 뇌졸중 예방에 뛰어난 효과를 발휘한다.
도 1은 2'-FL을 주수별 (0~7주) 및 용량별 (200mg/㎏, 300mg/㎏, 400mg/㎏)로 구강 투여한 뒤, 뇌졸중을 유도한 뇌의 TTC 염색 결과이다 (A: 염색된 뇌 절편 사진, B: A의 손상부분을 수치화한 그래프).
도 2는 뇌졸중 유발 동물군에서 2'-FL 투여에 따른 자발적 운동량 (수평활동, 수직활동, 총이동거리)을 측정한 결과이다.
도 2는 뇌졸중 유발 동물군에서 2'-FL 투여에 따른 자발적 운동량 (수평활동, 수직활동, 총이동거리)을 측정한 결과이다.
본 발명은 2'-푸코실락토오스 (2'-fucosyllactose)를 포함하는 뇌졸중 예방용 조성물을 제공한다. 사람의 모유에는 200여 종 이상의 독특한 구조를 가지는 올리고당 (human milk oligosaccharides, HMO)이 다른 포유류의 젖에 비해 상당히 높은 농도 (5~15 g/L)로 존재한다. HMO는 장내 유산균의 생육을 돕는 프리바이오틱 (prebiotic) 효과, 병원균 감염 예방 및 면역시스템 조절과 같이 유아의 발달 및 건강에 긍정적 영향을 미치는 등 다양한 생물학적 활성을 제공하기 때문에, 유아기 때의 모유수유는 매우 중요한 것으로 알려졌다. HMO는 D-글루코오스 (Glc), D-갈락토오스 (Gal), N-아세틸글루코사민 (N-acetylglucosamine, GlcNAc), L-푸코오스 (L-fucose, Fuc)와 시알산 (sialic acid) [Sia; N-acetyl neuraminic acid (Neu5Ac)]으로 구성되어 있다.
본 발명의 조성물에 있어, 상기 뇌졸중은, 바람직하게 허혈성 뇌졸중인 것이 좋다. 허혈성 뇌졸중 (ischemic stroke)은 뇌혈관의 폐색으로 인해 뇌혈류가 감소되어 뇌조직이 기능을 하지 못하는 상태로, 뇌경색과 일과성 허혈성 발작 모두를 통틀어서 일컫는 용어이다. 본 발명에서는 2'-푸코실락토오스를 투여한 마우스 실험군에서 뇌의 손상이 2'-푸코실락토오스를 투여하지 않은 대조군에 비하여 현저히 억제되었음을 확인함으로써, 뇌졸중 예방에 효과를 보이는 조성물을 개발할 수 있었다.
한편, 본 발명은 2'-푸코실락토오스 (2'-fucosyllactose)를 포함하는 뇌졸중 예방용 약학 조성물을 제공하는데, 본 발명의 약학 조성물에 포함되는 2'-푸코실락토오스의 함량은, 예방 및 치료제의 사용방법, 복용자의 상태, 질환의 종류 및 질환의 중증 정도에 따라 바람직하게 조절하는 것이 좋다. 본 발명의 조성물에서 2'-푸코실락토오스의 함량은 뇌졸중 예방용 약학 조성물 대비 0.1~50중량%일 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다. 그러나 그 함량이 0.1중량% 미만일 경우 치료 효과가 미미할 수 있으며, 50중량%를 초과하는 경우에는 사용량 대비 효과 상승률이 낮아 비경제적일 수 있다.
또한, 본 발명의 뇌졸중 예방용 약학 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 더욱 포함할 수 있다. 사용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자이리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물류가 있으며, 이들은 1종 이상 사용될 수 있다. 또한, 예방 및 치료제가 약제일 경우 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 또는 방부제 등이 추가로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 뇌졸중 예방용 약학 조성물은 사용방법에 따라 바람직한 형태로 제형화될 수 있으며, 특히 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 채택하여 제형화 하는 것이 좋다. 구체적인 제형의 예로는 경고제 (PLASTERS), 과립제 (GRANULES), 리니멘트제(LINIMENTS), 리모나데제 (LEMONADES), 산제 (POWDERS), 시럽제 (SYRUPS), 액제 (LIQUIDS FORMULATIONS), 엑스제 (EXTRACTS), 엘릭실제 (ELIXIRS), 유동엑스제 (FLUIDEXTRACTS), 유제 (EMULSIONS), 현탁제 (SUSPENSIONS), 전제 (DECOCTIONS), 침제 (INFUSIONS), 정제 (TABLETS), 좌제 (SUPPOSITORIES), 주사제 (INJECTIONS), 주정제 (SPIRITS), 카타플라스마제 (CATAPLASMA), 캅셀제 (CAPSULES), 트로키제 (TROCOES), 팅크제 (TINCTURES), 파스타제 (PASTES), 환제 (PILLS), 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀 중 선택되는 어느 하나일 수 있다.
또한, 본 발명의 뇌졸중 예방용 약학 조성물의 투여량은 투여방법, 복용자의 연령, 성별, 체중 및 질환의 중증도 등을 고려하여 결정하는 것이 좋다. 일 예로, 본 뇌졸중 예방 또는 치료제는 유효성분을 기준으로 하였을 때 1일 0.1 내지 100mg/kg (체중)으로 1회 이상 투여 가능하다. 그러나 상기의 투여량은 예시하기 위한 일 예에 불과하며, 복용자의 상태에 따라 의사의 처방에 의해 변화될 수 있다.
한편, 본 발명은 2'-푸코실락토오스 (2'-fucosyllactose)를 포함하는 뇌졸중 예방용 식품 조성물을 제공한다. 본 발명 뇌줄중 예방용 식품 조성물에 있어서, '예방'의 의미는 의학적 개념에서 단기간 뇌졸중 발생의 명확한 방지를 의미하는 것이 아닌, 본 발명의 2'-푸코실락토오스 (2'-fucosyllactose)를 포함하는 뇌졸중 예방용 식품 조성물을 꾸준히 섭취함으로써, 뇌졸중의 발생을 늦추는 것이나, 억제할 수 있음을 의미하는 개념이다. 따라서, 본 발명의 식품 조성물에 있어, '뇌졸중 예방'은 '뇌졸중 발생의 지연' 또는 '뇌졸중 발생의 억제'을 의미한다 할 것이다.
본 발명의 뇌졸중 예방용 식품 조성물에 있어, 상기 2'-푸코실락토오스는 바람직하게 뇌졸중 예방용 식품 조성물 대비 0.00001~50중량% 포함되는 것이 좋다. 0.00001중량% 미만일 경우에는 그 효과가 미비하고, 50중량%를 초과하는 경우에는 사용량 대비 효과 증가가 미미하여 비경제적이다.
본 발명의 뇌졸중 예방용 조성물은 일 예로, 육류, 곡류, 카페인 음료, 일반음료, 초콜릿, 빵류, 스낵류, 과자류, 사탕, 피자, 젤리, 면류, 껌류, 유제품류, 아이스크림류, 알코올성 음료, 술, 비타민 복합제 및 그 밖의 건강보조식품류 중 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
이하, 본 발명의 구성을 하기 실시예를 통해 구체적으로 설명하고자 한다. 다만, 본 발명의 권리범위가 하기 실시예에만 한정되는 것은 아니고, 그와 등가의 기술적 사상의 변형까지를 포함한다.
[
실시예
1: 2
'-FL (2'-
fucosyllactose
)의 뇌졸중 예방 효능 확인]
(1) 중대뇌동맥
결찰
(middle cerebral artery occlusion;
MCAO
)에 의한 뇌손상 유도 모델 확립
본 실험의 뇌졸중 유도를 위하여 사용된 실험동물은 평균 체중 260±20g의 스프라우그 도울리계 래트 (Sprague Dawley Rat, BioLASCO, Taipei, Taiwan)로, 각각 대조군과 시험군으로 나누어 실험하였다.
중대뇌동맥 결찰 (middle cerebral artery occlusion; MCAO)에 의한 뇌손상 유도 모델의 설정을 위해, 래트는 10% 클로라하이드레이트 용액(체중의 0.4% 투여)으로 마취 후 사지를 고정한 뒤, 드릴을 사용하여 오른쪽 두개골에 작은 구멍을 만들어, 중대뇌동맥 (middle cerebral artery; MCA)을 10-0 (N-2540, MonosofTM Covidien, Minneapolis, MN, USA)실로 묶어 1시간 동안 혈액의 흐름을 차단하였다. 1시간 경과 후, 혈액의 흐름을 막은 실을 풀어줌으로써 혈액의 재관류를 시행하였다. 수술을 마친 뒤, 동물들은 37℃로 유지되는 인큐베이터에서 회복을 하였다.
(2) TTC(2,3,5-triphenyltetrazolium chloride) 염색에 의한
2'-FL의 뇌졸중 예방 효과 확인
2'-FL의 뇌졸중 예방 효과를 확인하기 위하여, 주수별 (0~7주), 용량별 (200mg/㎏, 300mg/㎏, 400mg/㎏)로 2'-FL을 투여한 실험군 및 0.9% 식염수를 투여한 대조군에 상기 (1)에서와 같이 중대뇌동벽 결찰에 의한 뇌손상을 유도하였다. 1시간 경과 후, 실험동물 (실험군 및 대조군)의 뇌를 적출하였다.
적출된 뇌는 2mm 간격으로 브레인 매트릭스 (brain matrix)를 사용하여 절편을 만든 후, 2% TTC(2,3,5-triphenyltetrazolium chloride) 용액에서 30분간 염색하였다. 염색이 끝난 뇌조직 절편은 디지털 카메라를 사용하여 사진을 찍은 후, 뇌손상 부위를 측정하였다 (도 1). 도 1은 2'-FL을 주수별 (0~7주) 및 용량별 (200mg/㎏, 300mg/㎏, 400mg/㎏)로 구강 투여한 뒤, 뇌졸중을 유도한 뇌의 TTC 염색 결과이다 (A: 염색된 뇌 절편 사진, B: A의 손상부분을 수치화한 그래프).
실험에서 사용된 TTC 염색은 정상세포에서는 미토콘드리아 내의 디하이드로제나제 (dehydrogenase)와 반응하여 붉게 보이나, 뇌경색의 경우는 디하이드로제나제가 소실되어 염색되지 않으므로 백색으로 보여 세포의 비가역적 손상의 유무를 알 수 있는 지표로 널리 사용된다.
실험 결과, 2'-FL 사전 투여 기간이 길수록 그리고 투여 용량이 높을수록 뇌의 손상이 억제되었음을 확인하였다. 이를 통해 본 발명 2'-FL의 뇌졸중 예방 효능을 확인할 수 있었다. 즉, 본 발명은 상기에서 사용한 본 발명의 중대뇌동맥 결찰 (middle cerebral artery occlusion; MCAO)에 의한 뇌손상 유도 모델을 통해 2'-FL의 뇌졸중 예방 효과를 명확히 확인한 것으로, 이는 치료 효능을 확인한 것과는 또 다른 측면에서 2'-FL의 뇌졸중 예방 효능을 명확히 확인한 것이다.
(3) 행동테스트 분석을 통한 2'-FL의 뇌졸중 예방 효과 확인
뇌졸중 유발모델처럼 신경 손상이 유발된 모델은 근육과 신경의 기능이 쇠퇴하여 자발적 행동량이 감소하는 경향을 보인다. 본 실험에서는 뇌졸중이 유발된 실험동물의 행동에 2'-FL의 투여가 미치는 영향을 확인하기 위하여, 실험동물에 200mg/㎏, 300mg/㎏, 400mg/㎏로 용량을 달리하여 2'-FL을 3일간 구강 투여한 후, 상기 (1)의 방법으로 뇌손상을 유도하였다. 이후, 각각의 실험동물을 빔 센서 (beam sensor)가 설치된 42×42×31㎤ 사이즈의 투명한 박스에 두고, 1일 (D1, 뇌졸중 유발 1일경과) 및 2일 (D2, 뇌졸중 유발 2일경과)간 자발적 운동량 (수평활동 (horizontal activity), 수직활동 (vertical activity), 총이동거리 (total distance travelled))을 측정하였다 (도 2). 도 2는 뇌졸중 유발 동물군에서 2'-FL 투여에 따른 자발적 운동량 (수평활동, 수직활동, 총이동거리)을 측정한 결과이다.
도 2에서 세로축에 기재된 'HACTC'는 수평활동을 의미하고, 'VACTV'는 수직활동을 의미하며, 'TOTDIST'는 총이동거리를 의미한다.
약물을 투여하지 않은 그룹 (veh)에서는 뇌졸중 유발 1일경과 (D1)에 비해 뇌졸중 유발 2일경과 (D2) 별다른 운동량의 변화 및 행동의 개선이 발견되지 않았다. 반면, 2-FL을 미리 투여한 그룹에서는 뇌졸중 유발 2일경과 (D2), 전체적인 운동량의 증가를 확인하였는데, 특히 300mg/kg에서 운동량이 현저하게 증가하였음을 확인하였다. 그 이상의 용량인 400mg/kg에서는 운동량의 증가를 보이기는 하였지만, 300mg/kg 투여와는 달리 통계적으로 유의한 운동량의 증가를 보이지는 않았다. 이는 단기간 투여에 따른 2'-FL의 흡수량 차이에 따른 결과로 보여졌다.
이상의 행동테스트 분석을 통해 본 발명의 2'-FL에 뇌졸중 예방 효능이 있음을 더욱 명확히 확인할 수 있었다.
Claims (4)
- 2'-푸코실락토오스 (2'-fucosyllactose)를 포함하는 뇌졸중 예방용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 뇌졸중은,
허혈성 뇌졸중인 것을 특징으로 하는 뇌졸중 예방용 약학 조성물.
- 2'-푸코실락토오스 (2'-fucosyllactose)를 포함하는 뇌졸중 예방용 식품 조성물.
- 제3항에 있어서,
상기 뇌졸중은,
허혈성 뇌졸중인 것을 특징으로 하는 뇌졸중 예방용 식품 조성물.
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