KR20190127699A - 암 치료 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 감염, 암 및 신생물성 질환 및 장애를 치료하는 데 유용한 방법 및 조성물을 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. § 19 하에 2017년 3월 27일 출원된 가출원 시리얼 번호 62/477,370, 및 2018년 3월 2일 출원된 가출원 시리얼 번호 62/638,058로부터 우선권을 주장하며, 상기 가출원의 개시내용은 본원에서 참조로 포함된다.
연방 정부 지원된
연구에 대한 진술
본 발명은 미국 국립 보건원(National Institutes of Health)에 의해 수여된 수여번호 AI083358 하에서 정부 지원으로 만들어졌다. 정부는 본 발명에 특정 권리를 가진다.
기술 분야
본 개시내용은 항암제, 그의 제조 방법, 및 사용 방법에 관한 것이다.
서열 목록 참조 포함
파일명이 "Sequence_ST25.txt"이고, 2018년 3월 26일 작성되고, 98,239 바이트의 데이터를 가지며, IBM-PC, MS-윈도우즈 운영 체계 상에서 기계 포맷된 서열 목록이 본 출원에 첨부된다. 본 서열은 그 전문이 모든 목적을 위해 본원에서 참조로 포함된다.
미생물 기탁
본 개시내용의 예시적인 미생물 (스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis) MO34 및 스타필로코쿠스 에피더미디스 MO38)은 부다페스트 조약하에 ATCC 번호 _______ (균주 명칭 S.epi-MO38 UCSD 20180315) 및 ATCC 번호 _______ (균주 명칭 S.epi-MO34 UCSD 20180315)로서 2018년 3월 22일 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection: 미국 20110-2209 버지니아주 마나사스 유니버시티 불러바드 10801)에 기탁되었다. 본 기탁물은 기탁 기관이 받은 샘플의 공개를 위한 가장 최근의 요청 이후 적어도 5년의 기간 동안, 기탁일 이후 적어도 30년의 기간 동안, 또는 관련 특허의 실행가능 기간 동안, 이 기간 중 최장 기간 동안 공인 기탁 기관에 보관될 것이며, 돌연변이, 생존불능 또는 파괴된 경우에 대체될 것이다. 상기 세포주의 공중에게의 이용가능성에 대한 모든 제한은 본 출원으로부터 특허 등록시 최종적으로 철회될 것이다.
배경
2017년 미국에서 새롭게 암 진단을 받은 사례가 150만 건을 초과하고, 암 사망은 600,000건을 초과할 것으로 추정된다. 비록 각종 암 치료 및 예방과 관련하여 발전이 이루어지기는 하였지만, 새로운 방법 및 조성물이 요구되고 있다.
요약
본 개시내용은 신생물 및 암 치료에 유용한 조성물 및 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I(a)의 일반 화학식을 가지는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 프로드럭을 제공한다:
<화학식 I(a)>
상기 식에서,
N1-N5는 질소 원자이고; X1-X2는 탄소 원자이고; 파선으로 연결된 R 기가 존재하거나, 또는 이러한 R 기가 이중 공유 결합에 의해 또 다른 원자에 결합된 원자에 연결되면, 이는 존재하지 않고; 직선 및 파선 둘 모두로 표시된 결합은 이러한 결합이 단일 공유 결합 또는 이중 공유 결합일 수 있다는 것을 나타내고; 융합된 헤테로시클릭 고리 시스템은 X1과 이중 결합을 형성하는 N2 또는 N3, 및 X2와 이중 결합을 형성하는 N4 또는 N5와의 3개의 이중 결합을 포함하고; R1은 히드록실, 에스테르, 카르복실산, 또는 -O-R10이고; R2, R4, R5, R7-R9는 독립적으로 H, D, 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-알키닐, 임의로 치환된 (C3-C12)시클로알킬, 임의로 치환된 (C4-C12)시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴이고; R3 및 R6은 독립적으로 H, D, 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알키닐, 임의로 치환된 (C3-C12)시클로알킬, 임의로 치환된 (C4-C12)시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클, 할라이드, 히드록실, 카르보닐, 알데히드, 카르복실, 에스테르, 알콕시, 카르복시아미드, 아민, 이민, 아지드, 시아노, 니트로, 니트로소, 티올, 술피드, 술폭시드, 술폰, 및 포스페이트로부터 선택되고; R10은 D, 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알키닐, 임의로 치환된 (C3-C12)시클로알킬, 임의로 치환된 (C4-C12)시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로시클로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I(b)의 일반 화학식을 가지는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 프로드럭을 제공한다:
<화학식 I(b)>
상기 식에서,
N1-N5는 질소 원자이고; X1-X2는 탄소 원자이고; 파선으로 연결된 R 기가 존재하거나, 또는 이러한 R 기가 이중 공유 결합에 의해 또 다른 원자에 결합된 원자에 연결되면, 이는 존재하지 않고; 직선 및 파선 둘 모두로 표시된 결합은 이러한 결합이 단일 공유 결합 또는 이중 공유 결합일 수 있다는 것을 나타내고; 융합된 헤테로시클릭 고리 시스템은 X1과 이중 결합을 형성하는 N2 또는 N3, 및 X2와 이중 결합을 형성하는 N4 또는 N5와의 3개의 이중 결합을 포함하고; R1은 히드록실, 에스테르, 카르복실산, 또는 -O-R10이고; R2, R4, R5, 및 R7은 독립적으로 H, D, 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-알키닐, 임의로 치환된 (C3-C12)시클로알킬, 임의로 치환된 (C4-C12)시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴이고; R10은 D, 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알키닐, 임의로 치환된 (C3-C12)시클로알킬, 임의로 치환된 (C4-C12)시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로시클로부터 선택된다.
추가의 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 일반 화학식 II의 화합물 (6-N-히드록시아미노퓨린 (6-HAP)), 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 프로드럭; 또는 화학식 II의 화합물의 호변이성질체, 또는 그의 화학식 II의 화합물의 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 프로드럭을 제공한다:
<화학식 II>
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I(a), I(b) 및/또는 II의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 적어도 하나의 추가의 활성제를 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 추가의 활성제는 화학요법제이다. 추가의 다른 실시양태에서, 화학요법제는 알킬화제, 대사길항물질, 항미세소관제, 토포이소머라제 억제제, 및 세포독성 항생제로 구성된 군으로부터 선택된다. 추가의 실시양태에서, 항암제는 시스플라틴 (CDDP), 카르보플라틴, 프로카바진, 메클로르에타민, 시클로포스파미드, 캄토테신, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 니트로소우레아, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신, 플리카마이신, 미토마이신, 에토포시드 (VP16), 타목시펜, 랄록시펜, 에스트로겐 수용체 결합제, 도세탁셀, 파클리탁셀, 겜시타빈, 나벨빈, 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제, 트랜스백금, 5-플루오로우라실, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 6-메르캅토퓨린; 카페시타빈; 클라드리빈; 클로파라빈; 시타라빈; 독소루비신; 플루다라빈; 플록스우리딘; 겜시타빈; 히드록시우레아; 메토트렉세이트; 페메트렉세드; 펜토스타틴; 프레드니손; 프로카바진 및 메토트렉세이트, 또는 그의 임의의 유사체 또는 유도체 변이체로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 개시내용은 또한 대상체를 국소적으로 또는 비경구적으로 화합물 또는 화학식 I(a), I(b) 및/또는 II의 화합물을 함유하는 제약 조성물과 신생물, 암 또는 세포 증식성 장애를 치료하는 데 효과적인 양으로 접촉시키는 단계를 포함하는, 신생물 (전암성 신생물 포함), 세포 증식성 장애 또는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
S. 에피더미디스(S. epidermidis)는 6-HAP를 생산하는데, 이는 DNA 합성을 억제하는 것으로 밝혀졌으며, 신생물로부터의 보호를 전달할 수 있는 잠재능을 가지고 있다. 숙주 방어에서 피부 박테리아에 대한 유익한 역할은 S. 아우레우스(S. aureus) 감염에 대해 저항하는 공생 박테리아의 역할의 관찰결과와 일치하지만, 이는 추가로 상기 개념을 암 및 전암성 신생물, 예컨대, 유두종 및 광선 각화증에 대한 숙주 방어 기능으로 확장시킨다. 추가로, 6-HAP를 생산하는 S. 에피더미디스 균주 손실은 대상체의 피부암 발생 위험을 증가시킬 수 있다. 이에, 본 개시내용은 대상체에서 신생물을 예방, 약화 및/또는 억제하기 위한, 6-HAP를 생산하는 S. 에피더미디스 균주를 포함하는 프로바이오틱 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 (i) 화학식 I, II 또는 II의 조성물, 및/또는 (ii) 6-N-히드록시아미노퓨린 (6-HAP)을 생산하는 프로바이오틱 공생 미생물을 포함하는, 대상체를 피부암 또는 다른 유형의 신생물로부터 보호하는 조성물을 제공한다. 추가의 실시양태에서, 프로바이오틱 공생 미생물은 스타필로코쿠스 에피더미디스의 균주이다. 추가의 다른 실시양태에서, 균주는 스타필로코쿠스 에피더미디스인, 스타필로코쿠스 에피더미디스 MO34 및/또는 스타필로코쿠스 에피더미디스 MO38 중 하나 이상의 것이다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 국소 또는 진피 전달용으로 제형화된다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 조성물은 로션, 쉐이크 로션, 크림, 연고, 겔, 폼(foam), 분말(powder), 고체, 페이스트 또는 팅크(tincture) 형태이다. 추가의 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 자외선 차단제를 추가로 포함한다. 자외선 차단제의 예로는 아미노벤조산, 아보벤존, 시녹세이트, 디옥시벤존, 에캄슐, 엔슐리졸, 호모살레이트, 메라디메이트, 옥토크릴렌, 옥티녹세이트, 옥티살레이트, 옥시벤존, 파디메이트 O, 술리소벤존, 이산화티타늄, 트롤라민 살리실레이트, 및 산화아연을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 추가의 다른 실시양태에서, 피부 보호제 조성물은 국소 항생제를 추가로 포함한다. 국소 항생제의 예로는 술파아세타미드 소듐, 바시트라신, 폴리믹신 b, 에리트로마이신, 실버 술파디아진, 네오마이신, 레타파물린, 및 무피로신을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 추가로 대상체에게 본 개시내용의 조성물을 국소적으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체를 피부암 또는 다른 유형의 신생물이 발생되지 못하게 예방하는 방법을 제공한다. 추가의 실시양태에서, 신생물은 상피 신생물이다. 추가의 다른 실시양태에서, 신생물은 UV 노출에 의해, 또는 그로부터 유도된 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1a-d는 정상적인 인간 피부로부터 단리된 S. 에피더미디스 균주가 항미생물 활성을 가지는 비-단백질성 분자를 생산한다는 것을 보여주는 것이다. (a) 방사 확산 검정법에 의해 수행된, 정상적인 인간 피부로부터 단리된 S. 에피더미디스 균주의 44개의 균주로부터의 배양물 상청액의 그룹 A 스트렙토코쿠스 (GAS)에 대한 항미생물 활성에 대한 스크리닝. 데이터는 각 균주의 조절 배지의 성장 저해 구역의 직경을 나타낸다. UD = 검출불가. (b) 폴리히드록시메틸을 사용하여 HPLC에 의해 수행된, S. 에피더미디스 MO34의 배양물 상청액으로부터 정제된 항미생물성 화합물의 용출 프로파일. 5 단계의 정제 중 최종 단계를 보여주는 것이다. 인서트 패널은 방사 확산 검정법에서의 각 분획의 GAS에 대한 항미생물 활성을 나타내는 것이다. 녹색 선은 아세토니트릴 중의 H2O의 구배를 나타내는 것이다. (c-d) GAS에 대하여 가장 강력한 항생성 활성을 생성하는 S. 에피더미디스 (MO34)로부터의 항미생물 분자의, 열 처리 (명시된 시간 동안 100℃) 이후의 안정성 (c) 37℃에서 3 hr 동안 프로테이나제 K (2 mg/mL) 또는 파파인 (2 mg/mL)과 함께 인큐베이션시킨 후, 효소를 불활성화시키기 위해 90℃에 5 min 인큐베이션시킨 이후의 안정성 (d). GAS에 대한 항미생물 활성은 방사 확산 검정법에 의해 측정하였다.
도 2a-b는 6-HAP를 생산하는 S. 에피더미디스 균주에 의한 콜로니화가 피부 표면 상의 병원성 박테리아에 대한 항미생물 활성을 증진시킨다는 것을 보여주는 것이다. (a-b) 6-HAP를 생산하는 S. 에피더미디스 (MO34), 비-항미생물 균주 (ATCC1457), 또는 비히클에 의해 콜로니화된 마우스 피부의 GAS 또는 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA: methicillin resistant Staphylococcus aureus) 시험감염에 대한 항미생물 활성. 마우스 등쪽 피부를 2 hr 동안 S. 에피더미디스 (MO34 또는 ATCC1457) 또는 PBS (비히클)로 도포하였다. 이어서, 병원체를 6 hr 동안 피부 표면에 도포하였다. 스왑하고, GAS (용혈성) 및 S. 에피더미디스 (비-용혈성)를 위해 혈액 아가 플레이트 상에, 또는 MRSA (만닛톨 양성: 난황 반응을 보이며, 큰 황색 콜로니) 및 S. 에피더미디스 (만닛톨 음성: 난황 반응 없이, 작은 분홍색 콜로니)를 위해 난황을 포함하는 만닛톨 염 아가 상에 플레이팅된 스왑 샘플의 연속 희석액을 계수함으로써 박테리아 생존을 측정하였다. 각 도트는 개별 마우스로부터의 데이터를 나타낸다. 스튜던츠 t 검정에 의해 *P<0.05 및 **P<0.01.
도 3a-g는 S. 에피더미디스 균주가 항미생물 활성을 가진 6-N-히드록시아미노퓨린을 생산한다는 것을 보여주는 것이다. (a) 고해상 전자 분무 이온화 질량 분석법에 의해 분석된 S. 에피더미디스 MO34 균주로부터의 정제된 항생제의 분자 질량. (b) 암모늄-15N 클로라이드 (12.5 mM)를 함유하는 TSB 중에서 S. 에피더미디스 MO34를 24 hr 동안 배양한 이후의 항생제 분자 내로의 15N 동위원소 혼입. (c-d) 1H-NMR에서의, 정제된 항생제의 화학적 이동 (c)과 합성 6-HAP의 화학적 이동 (d)의 비교. (e- f) 전자 충격 질량 분석법에서의 정제된 항생제의 단편화 프로파일 (e)과 합성 6-HAP의 단편화 프로파일 (f)의 비교. (g) 항생제 (6-HAP)의 확인된 화학 구조.
도 4a-g는 6-HAP가 DNA 중합체화의 직접적인 억제제임을 보여주는 것이다. (a) 6-HAP (25 ㎍/mL), 미토마이신 C (5 ㎍/mL), 또는 LL-37 (10 μM)을 함유하는 THB 중에서 시간 경과에 따른 GAS의 사멸. 각각의 명시된 시점에, 아가 플레이트 상에서 CFU를 계수함으로써 배지 중 생 GAS를 측정하였다. 데이터는 4회의 개별 실험의 평균 ± SE를 나타낸다. (b) 6-HAP (25 ㎍/mL), 미토마이신 C (5 ㎍/mL) 및 LL-37 (10 μM)을 함유하는 THB 중에서 1 hr 동안 인큐베이션된 GAS의 막 투과성. 원형질막이 손상된 박테리아 (적색)는 무손상 막을 가지고 있는 박테리아 (녹색)와 구별될 수 있다. (c) BrdU (10 μM)를 함유하는 THB 중에서 30 또는 60 min 동안 6-HAP (25 ㎍/mL) 또는 미토마이신 C (5 ㎍/mL)와 함께 인큐베이션된 이후의 GAS의 초기 DNA 내로의 BrdU 혼입. (d) BrdU (10 μM)를 함유하는 THB 중에서 60 min 동안 6-HAP (25 ㎍/mL) 또는 미토마이신 C (5 ㎍/mL)와 함께 인큐베이션된 이후의 S. 에피더미디스 ATCC12228의 초기 DNA 내로의 BrdU 혼입. 데이터는 5회의 개별 실험의 평균 ± SE를 나타낸다 (비히클 대조군 대비 스튜던츠 t 검정에 의해 **P<0.05 및 **P<0.01). (e-f) 클레나우(Klenow) 단편 폴리머라제에 의한 시험관내 DNA 연장을 차단할 수 있는 6-HAP의 능력. IRDye800 표지된 18-nt 프라이머 (서열 번호: 57), 및 연장을 위해 첫 염기에 아데노신 (X=T) 또는 시티딘 (X=G)을 요구한 25-nt 주형 (서열 번호: 58)을 이용하여 연장 반응을 수행하였다 (e). 전기영동에 의해 20% 아크릴아미드 겔 상에서 연장 반응을 분석하였다 (f). (g) 아데닌 존재하의 GAS에 대한 6-HAP의 항미생물 활성. GAS를 아데닌과 함께, 또는 그의 부재하에 6-HAP를 함유하는 배지 중에서 20 hr 동안 인큐베이션시켰다. CFU를 계사하여 GAS 생존을 측정하였다. 데이터는 4회의 개별 실험의 평균 ± SE를 나타낸다 (스튜던츠 t 검정에 의해 **P<0.01).
도 5a-e는 mARC2가 6-HAP의 선택적 항증식성 활성을 담당한다는 것을 보여주는 것이다. (a-b) 정상적인 각질세포가 아닌, Pam212 편평 세포 암종에 대한 6-HAP의 선택적 항증식성 활성. 명시된 농도의 6-HAP 또는 미토마이신 C (10 ㎍/mL)를 함유하는 적합한 배지 중에서의 각각 4 hr 또는 24 hr 동안의 인큐베이션 후의 Pam212 세포 (b) 또는 NHEK (b) 내로의 BrdU 혼입 (a). (c) NHEK, 편평 세포 암종 (Pam212), 흑색종 (B16F10) 및 림프종 세포주 (L5178)에서의 mARC1 및 mARC2의 발현. 각 세포에서의 상대적인 발현 수준을 비교하기 위해, 데이터는 GAPDH 발현 대비로 제시하였다. (d) 대조군 siRNA, mARC1 siRNA 및 mARC2 siRNA로 처리된 NHEK에서의 mARC1 및 mARC2의 발현. (e) mARC1 및 mARC2 siRNA를 이용한 유전자 침묵화가 NHEK에서의 6-HAP에 대한 감수성에 미치는 효과. 각 siRNA로 처리된 NHEK를 48 hr 동안 인큐베이션시킨 후, 이어서, 24 hr 동안 10 ㎍/mL의 6-HAP와 함께 인큐베이션시켰다.
도 6a-e는 6-HAP가 마우스에서 심부 피부 감염을 개선시키고, B16 흑색종의 성장을 저속화시킨다는 것을 보여주는 것이다. (a-c) 6-HAP의 단일 혈관내 주사가 GAS에 의한 피부 감염에 미치는 효과. 이미지-J(Image-J) 소프트웨어에 의해 감염된 병변의 크기를 측정하였다 (a). 감염 후 1일째 및 3일째의, 6-HAP 또는 비히클로 처리된 마우스의 감염된 피부 (화살표 표시)의 대표 영상이 (b)에 제시되어 있다. 박테리아 주사 후 24 및 72 hr째에 감염된 피부를 제거하고, PBS 중에서 균질화시켰다 (c). 균질액의 연속 희석액을 아가 플레이트 상에 플레이팅함으로써 CFU를 열거하였다. 데이터는 8회의 개별 실험의 평균 ± SE를 나타낸다 (비히클 대조군 대비 스튜던츠 t 검정에 의해 *P<0.05 및 **P<0.01). (d-e) 6-HAP의 반복된 혈관내 투여가 마우스에서 흑색종의 성장에 미치는 효과. 데이터는 10회의 개별 실험의 평균 ± SE를 나타낸다 (비히클 대조군 대비 스튜던츠 t 검정에 의해 *P<0.05, **P<0.01 및 ***P<0.001) (d). 9일째 및 13일째의, 6-HAP 또는 비히클로 처리된 마우스의 종양 (점선 표시)의 대표 영상이 (e)에 제시되어 있다.
도 7a-h는 6-N-히드록시아미노퓨린을 생산하는 S. 에피더미디스 균주가 SKH-1 털이 없는 마우스에서 UV 유도성 피부 종양 형성을 억제시킨다는 것을 보여주는 것이다. (a-d) 6-HAP를 생산하는 S. 에피더미디스 MO34에 의한 콜로니화가, DMBA 처리 후, 이어서, 주 2회에 걸쳐 180 mJ/㎠로 UV-B 조사 처리된 SKH-1 털이 없는 마우스에서의 종양 발병률 (a) 및 종양 개수 (b)에 미치는 효과. 6-HAP를 생산하지 않는 대조군 균주로서 S. 에피더미디스 ATCC1457을 사용하였다. 각 마우스에서 종양 발병률 및 및 종양 개수를 매주 기록하였다. 데이터는 19마리의 마우스의 평균 ± SE를 나타낸다. 12주째의, S. 에피더미디스 ATCC1457 (c) 또는 MO34 (d)로 처리된 마우스에서의 UV 유도성 종양 형성의 대표 영상이 제시되어 있다. (e-f) 12주 동안 UV-B로 처리된, 각각 S. 에피더미디스 1457 (e) 또는 MO34 (f)에 의해 콜로니화된 SKH-1 마우스로부터 수득된 UV 유도성 피부 종양 또는 피부의 대표 H&E 염색. (g-h) 각각 S. 에피더미디스 ATCC1457 (g) 또는 MO34 (h)로 처리된 SKH-1 마우스의 UV 유도성 종양 또는 피부에서의 S. 에피더미디스 및 케라틴-14에 대한 면역염색.
도 8a-d는 S. 에피더미디스의 피부 단리물 균주 및 실험실 균주에 의한 6-HAP의 생산을 보여주는 것이다. (a-d) 정상적인 인간 피부의 표면으로부터 단리된 S. 에피더미디스의 MO34 (a) 및 MO38 (b) 균주, 또는 ATCC12228 (c) 및 ATCC1457 (d) 실험실 균주를 TSB 중에서 밤새도록 배양하였다. 방법 섹션에 따라 6-HAP를 배양물 상청액으로부터 부분적으로 정제하였다. 좌측 패널은 Sep-Pak 단계 (방법 참조) 이후의 TSK겔 NH2-100 아미노 칼럼 (4.6 Х 150 mm) (토소 바이오사이. 엘엘씨.(Tosoh Biosci: 일본 도쿄)) 상의 6-HAP (화살표 표시)의 HPLC-용출 프로파일을 보여주는 것이다. 270 nm에서 용출 프로파일을 모니터링하였다. 녹색 선은 아세토니트릴 중 H2O의 구배를 나타낸다. 우측 패널은 방사 확산 검정법에서의 각 분획의 GAS에 대한 항미생물 활성을 나타내는 것이다.
도 9는 AcOD-D2O에서의 6-HAP의 gHMBC 스펙트럼 (500 MHz)을 보여주는 것이다. 6-HAP의 탄소 스펙트럼을 gHMBC 실험에 의해 간접적으로 측정하였다. 머큐리 플러스(Mercury Pluss) 500 (배리언(Varian)) 분광계에서 gHMBC 스펙트럼 데이터를 기록하였다. 메스트레노바(MestRenova) 8.1 (메스트레랩 리서치(MestreLab Research))을 사용하여 FID 파일을 프로세싱하였다. AcOD-D2O (1:5 v/v)에서의 6-HAP의 gHMBC 스펙트럼을 통해 방향족 대역에서 5개의 탄소 신호가 밝혀졌다 (δC =113.60, 144.94, 148.17, 150.28, 150.45).
도 10은 천연 6-HAP 및 합성 6-HAP의 항미생물 활성 비교를 보여주는 것이다. GAS (1Х105 CFU/mL)를 명시된 농도의 정제된 6-HAP 또는 합성 6-HAP와 함께 THB 중에서 밤새도록 인큐베이션시켰다. OD600를 측정함으로써 박테리아 성장을 모니터링하였다 (상대적인 성장 지수(%)).
도 11은 인간 각질세포 및 세보사이트의 원형질막을 직접적으로 파괴시킬 수 있는 6-HAP의 능력을 보여주는 것이다. 정상적인 인간 표피 각질세포 (NHEK) 또는 불멸화된 인간 세보사이트 세포주 (SZ95) (1Х105개의 세포)를 37℃에서 6 hr 동안 각각 에피라이프(Epilife) 또는 세브메드(Sebmed) 배지 중에서 명시된 농도의 6-HAP와 함께 인큐베이션시켰다. 비히클 (0.5% DMSO) 또는 트리톤 X-100 (0.1%)을 첨가하여 각각 0% 또는 100%의 LDH 방출을 달성하였다. 제공된 프로토콜에 따라 세포독성 검출 키트 (LDH) (로슈(Roche: 독일 만하임))를 사용하여 LDH 방출을 측정하였다. 데이터는 3회의 개별 실험의 평균 ± SE를 나타낸다.
도 12a-c는 6-HAP가 종양 세포주에 대하여 항증식성 활성을 발휘한다는 것을 보여주는 것이다. 명시된 농도의 6-HAP 또는 미토마이신 C (10 ㎍/mL)를 함유하는 적합한 배지 중에서의 4 hr 인큐베이션 후의 종양 세포주, L5178 (a), YAC-1 림프종 (b), B16F10 흑색종 (c)의 증식성 활성. BrdU 혼입을 모니터링함으로써 세포의 증식성 활성을 측정하였다. 데이터는 4회의 개별 실험의 평균 ± SE를 나타낸다.
도 13은 마우스에서의 6-HAP의 전신 독성을 보여주는 것이다. 2주 동안 매 48시간마다 (화살표 표시) C57BL6 마우스 (8주령된 암컷)에 6-HAP (20 mg/kg)를, 또는 동량의 비히클 (0.9% NaCl 중 2.5% DMSO)을 혈관내로 투여하였다. 6-HAP의 독성을 관찰하기 위해, 명시된 시점에 마우스 체중을 측정하였다. 데이터는 10마리의 마우스의 평균 ± SE를 나타낸다.
도 1a-d는 정상적인 인간 피부로부터 단리된 S. 에피더미디스 균주가 항미생물 활성을 가지는 비-단백질성 분자를 생산한다는 것을 보여주는 것이다. (a) 방사 확산 검정법에 의해 수행된, 정상적인 인간 피부로부터 단리된 S. 에피더미디스 균주의 44개의 균주로부터의 배양물 상청액의 그룹 A 스트렙토코쿠스 (GAS)에 대한 항미생물 활성에 대한 스크리닝. 데이터는 각 균주의 조절 배지의 성장 저해 구역의 직경을 나타낸다. UD = 검출불가. (b) 폴리히드록시메틸을 사용하여 HPLC에 의해 수행된, S. 에피더미디스 MO34의 배양물 상청액으로부터 정제된 항미생물성 화합물의 용출 프로파일. 5 단계의 정제 중 최종 단계를 보여주는 것이다. 인서트 패널은 방사 확산 검정법에서의 각 분획의 GAS에 대한 항미생물 활성을 나타내는 것이다. 녹색 선은 아세토니트릴 중의 H2O의 구배를 나타내는 것이다. (c-d) GAS에 대하여 가장 강력한 항생성 활성을 생성하는 S. 에피더미디스 (MO34)로부터의 항미생물 분자의, 열 처리 (명시된 시간 동안 100℃) 이후의 안정성 (c) 37℃에서 3 hr 동안 프로테이나제 K (2 mg/mL) 또는 파파인 (2 mg/mL)과 함께 인큐베이션시킨 후, 효소를 불활성화시키기 위해 90℃에 5 min 인큐베이션시킨 이후의 안정성 (d). GAS에 대한 항미생물 활성은 방사 확산 검정법에 의해 측정하였다.
도 2a-b는 6-HAP를 생산하는 S. 에피더미디스 균주에 의한 콜로니화가 피부 표면 상의 병원성 박테리아에 대한 항미생물 활성을 증진시킨다는 것을 보여주는 것이다. (a-b) 6-HAP를 생산하는 S. 에피더미디스 (MO34), 비-항미생물 균주 (ATCC1457), 또는 비히클에 의해 콜로니화된 마우스 피부의 GAS 또는 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA: methicillin resistant Staphylococcus aureus) 시험감염에 대한 항미생물 활성. 마우스 등쪽 피부를 2 hr 동안 S. 에피더미디스 (MO34 또는 ATCC1457) 또는 PBS (비히클)로 도포하였다. 이어서, 병원체를 6 hr 동안 피부 표면에 도포하였다. 스왑하고, GAS (용혈성) 및 S. 에피더미디스 (비-용혈성)를 위해 혈액 아가 플레이트 상에, 또는 MRSA (만닛톨 양성: 난황 반응을 보이며, 큰 황색 콜로니) 및 S. 에피더미디스 (만닛톨 음성: 난황 반응 없이, 작은 분홍색 콜로니)를 위해 난황을 포함하는 만닛톨 염 아가 상에 플레이팅된 스왑 샘플의 연속 희석액을 계수함으로써 박테리아 생존을 측정하였다. 각 도트는 개별 마우스로부터의 데이터를 나타낸다. 스튜던츠 t 검정에 의해 *P<0.05 및 **P<0.01.
도 3a-g는 S. 에피더미디스 균주가 항미생물 활성을 가진 6-N-히드록시아미노퓨린을 생산한다는 것을 보여주는 것이다. (a) 고해상 전자 분무 이온화 질량 분석법에 의해 분석된 S. 에피더미디스 MO34 균주로부터의 정제된 항생제의 분자 질량. (b) 암모늄-15N 클로라이드 (12.5 mM)를 함유하는 TSB 중에서 S. 에피더미디스 MO34를 24 hr 동안 배양한 이후의 항생제 분자 내로의 15N 동위원소 혼입. (c-d) 1H-NMR에서의, 정제된 항생제의 화학적 이동 (c)과 합성 6-HAP의 화학적 이동 (d)의 비교. (e- f) 전자 충격 질량 분석법에서의 정제된 항생제의 단편화 프로파일 (e)과 합성 6-HAP의 단편화 프로파일 (f)의 비교. (g) 항생제 (6-HAP)의 확인된 화학 구조.
도 4a-g는 6-HAP가 DNA 중합체화의 직접적인 억제제임을 보여주는 것이다. (a) 6-HAP (25 ㎍/mL), 미토마이신 C (5 ㎍/mL), 또는 LL-37 (10 μM)을 함유하는 THB 중에서 시간 경과에 따른 GAS의 사멸. 각각의 명시된 시점에, 아가 플레이트 상에서 CFU를 계수함으로써 배지 중 생 GAS를 측정하였다. 데이터는 4회의 개별 실험의 평균 ± SE를 나타낸다. (b) 6-HAP (25 ㎍/mL), 미토마이신 C (5 ㎍/mL) 및 LL-37 (10 μM)을 함유하는 THB 중에서 1 hr 동안 인큐베이션된 GAS의 막 투과성. 원형질막이 손상된 박테리아 (적색)는 무손상 막을 가지고 있는 박테리아 (녹색)와 구별될 수 있다. (c) BrdU (10 μM)를 함유하는 THB 중에서 30 또는 60 min 동안 6-HAP (25 ㎍/mL) 또는 미토마이신 C (5 ㎍/mL)와 함께 인큐베이션된 이후의 GAS의 초기 DNA 내로의 BrdU 혼입. (d) BrdU (10 μM)를 함유하는 THB 중에서 60 min 동안 6-HAP (25 ㎍/mL) 또는 미토마이신 C (5 ㎍/mL)와 함께 인큐베이션된 이후의 S. 에피더미디스 ATCC12228의 초기 DNA 내로의 BrdU 혼입. 데이터는 5회의 개별 실험의 평균 ± SE를 나타낸다 (비히클 대조군 대비 스튜던츠 t 검정에 의해 **P<0.05 및 **P<0.01). (e-f) 클레나우(Klenow) 단편 폴리머라제에 의한 시험관내 DNA 연장을 차단할 수 있는 6-HAP의 능력. IRDye800 표지된 18-nt 프라이머 (서열 번호: 57), 및 연장을 위해 첫 염기에 아데노신 (X=T) 또는 시티딘 (X=G)을 요구한 25-nt 주형 (서열 번호: 58)을 이용하여 연장 반응을 수행하였다 (e). 전기영동에 의해 20% 아크릴아미드 겔 상에서 연장 반응을 분석하였다 (f). (g) 아데닌 존재하의 GAS에 대한 6-HAP의 항미생물 활성. GAS를 아데닌과 함께, 또는 그의 부재하에 6-HAP를 함유하는 배지 중에서 20 hr 동안 인큐베이션시켰다. CFU를 계사하여 GAS 생존을 측정하였다. 데이터는 4회의 개별 실험의 평균 ± SE를 나타낸다 (스튜던츠 t 검정에 의해 **P<0.01).
도 5a-e는 mARC2가 6-HAP의 선택적 항증식성 활성을 담당한다는 것을 보여주는 것이다. (a-b) 정상적인 각질세포가 아닌, Pam212 편평 세포 암종에 대한 6-HAP의 선택적 항증식성 활성. 명시된 농도의 6-HAP 또는 미토마이신 C (10 ㎍/mL)를 함유하는 적합한 배지 중에서의 각각 4 hr 또는 24 hr 동안의 인큐베이션 후의 Pam212 세포 (b) 또는 NHEK (b) 내로의 BrdU 혼입 (a). (c) NHEK, 편평 세포 암종 (Pam212), 흑색종 (B16F10) 및 림프종 세포주 (L5178)에서의 mARC1 및 mARC2의 발현. 각 세포에서의 상대적인 발현 수준을 비교하기 위해, 데이터는 GAPDH 발현 대비로 제시하였다. (d) 대조군 siRNA, mARC1 siRNA 및 mARC2 siRNA로 처리된 NHEK에서의 mARC1 및 mARC2의 발현. (e) mARC1 및 mARC2 siRNA를 이용한 유전자 침묵화가 NHEK에서의 6-HAP에 대한 감수성에 미치는 효과. 각 siRNA로 처리된 NHEK를 48 hr 동안 인큐베이션시킨 후, 이어서, 24 hr 동안 10 ㎍/mL의 6-HAP와 함께 인큐베이션시켰다.
도 6a-e는 6-HAP가 마우스에서 심부 피부 감염을 개선시키고, B16 흑색종의 성장을 저속화시킨다는 것을 보여주는 것이다. (a-c) 6-HAP의 단일 혈관내 주사가 GAS에 의한 피부 감염에 미치는 효과. 이미지-J(Image-J) 소프트웨어에 의해 감염된 병변의 크기를 측정하였다 (a). 감염 후 1일째 및 3일째의, 6-HAP 또는 비히클로 처리된 마우스의 감염된 피부 (화살표 표시)의 대표 영상이 (b)에 제시되어 있다. 박테리아 주사 후 24 및 72 hr째에 감염된 피부를 제거하고, PBS 중에서 균질화시켰다 (c). 균질액의 연속 희석액을 아가 플레이트 상에 플레이팅함으로써 CFU를 열거하였다. 데이터는 8회의 개별 실험의 평균 ± SE를 나타낸다 (비히클 대조군 대비 스튜던츠 t 검정에 의해 *P<0.05 및 **P<0.01). (d-e) 6-HAP의 반복된 혈관내 투여가 마우스에서 흑색종의 성장에 미치는 효과. 데이터는 10회의 개별 실험의 평균 ± SE를 나타낸다 (비히클 대조군 대비 스튜던츠 t 검정에 의해 *P<0.05, **P<0.01 및 ***P<0.001) (d). 9일째 및 13일째의, 6-HAP 또는 비히클로 처리된 마우스의 종양 (점선 표시)의 대표 영상이 (e)에 제시되어 있다.
도 7a-h는 6-N-히드록시아미노퓨린을 생산하는 S. 에피더미디스 균주가 SKH-1 털이 없는 마우스에서 UV 유도성 피부 종양 형성을 억제시킨다는 것을 보여주는 것이다. (a-d) 6-HAP를 생산하는 S. 에피더미디스 MO34에 의한 콜로니화가, DMBA 처리 후, 이어서, 주 2회에 걸쳐 180 mJ/㎠로 UV-B 조사 처리된 SKH-1 털이 없는 마우스에서의 종양 발병률 (a) 및 종양 개수 (b)에 미치는 효과. 6-HAP를 생산하지 않는 대조군 균주로서 S. 에피더미디스 ATCC1457을 사용하였다. 각 마우스에서 종양 발병률 및 및 종양 개수를 매주 기록하였다. 데이터는 19마리의 마우스의 평균 ± SE를 나타낸다. 12주째의, S. 에피더미디스 ATCC1457 (c) 또는 MO34 (d)로 처리된 마우스에서의 UV 유도성 종양 형성의 대표 영상이 제시되어 있다. (e-f) 12주 동안 UV-B로 처리된, 각각 S. 에피더미디스 1457 (e) 또는 MO34 (f)에 의해 콜로니화된 SKH-1 마우스로부터 수득된 UV 유도성 피부 종양 또는 피부의 대표 H&E 염색. (g-h) 각각 S. 에피더미디스 ATCC1457 (g) 또는 MO34 (h)로 처리된 SKH-1 마우스의 UV 유도성 종양 또는 피부에서의 S. 에피더미디스 및 케라틴-14에 대한 면역염색.
도 8a-d는 S. 에피더미디스의 피부 단리물 균주 및 실험실 균주에 의한 6-HAP의 생산을 보여주는 것이다. (a-d) 정상적인 인간 피부의 표면으로부터 단리된 S. 에피더미디스의 MO34 (a) 및 MO38 (b) 균주, 또는 ATCC12228 (c) 및 ATCC1457 (d) 실험실 균주를 TSB 중에서 밤새도록 배양하였다. 방법 섹션에 따라 6-HAP를 배양물 상청액으로부터 부분적으로 정제하였다. 좌측 패널은 Sep-Pak 단계 (방법 참조) 이후의 TSK겔 NH2-100 아미노 칼럼 (4.6 Х 150 mm) (토소 바이오사이. 엘엘씨.(Tosoh Biosci: 일본 도쿄)) 상의 6-HAP (화살표 표시)의 HPLC-용출 프로파일을 보여주는 것이다. 270 nm에서 용출 프로파일을 모니터링하였다. 녹색 선은 아세토니트릴 중 H2O의 구배를 나타낸다. 우측 패널은 방사 확산 검정법에서의 각 분획의 GAS에 대한 항미생물 활성을 나타내는 것이다.
도 9는 AcOD-D2O에서의 6-HAP의 gHMBC 스펙트럼 (500 MHz)을 보여주는 것이다. 6-HAP의 탄소 스펙트럼을 gHMBC 실험에 의해 간접적으로 측정하였다. 머큐리 플러스(Mercury Pluss) 500 (배리언(Varian)) 분광계에서 gHMBC 스펙트럼 데이터를 기록하였다. 메스트레노바(MestRenova) 8.1 (메스트레랩 리서치(MestreLab Research))을 사용하여 FID 파일을 프로세싱하였다. AcOD-D2O (1:5 v/v)에서의 6-HAP의 gHMBC 스펙트럼을 통해 방향족 대역에서 5개의 탄소 신호가 밝혀졌다 (δC =113.60, 144.94, 148.17, 150.28, 150.45).
도 10은 천연 6-HAP 및 합성 6-HAP의 항미생물 활성 비교를 보여주는 것이다. GAS (1Х105 CFU/mL)를 명시된 농도의 정제된 6-HAP 또는 합성 6-HAP와 함께 THB 중에서 밤새도록 인큐베이션시켰다. OD600를 측정함으로써 박테리아 성장을 모니터링하였다 (상대적인 성장 지수(%)).
도 11은 인간 각질세포 및 세보사이트의 원형질막을 직접적으로 파괴시킬 수 있는 6-HAP의 능력을 보여주는 것이다. 정상적인 인간 표피 각질세포 (NHEK) 또는 불멸화된 인간 세보사이트 세포주 (SZ95) (1Х105개의 세포)를 37℃에서 6 hr 동안 각각 에피라이프(Epilife) 또는 세브메드(Sebmed) 배지 중에서 명시된 농도의 6-HAP와 함께 인큐베이션시켰다. 비히클 (0.5% DMSO) 또는 트리톤 X-100 (0.1%)을 첨가하여 각각 0% 또는 100%의 LDH 방출을 달성하였다. 제공된 프로토콜에 따라 세포독성 검출 키트 (LDH) (로슈(Roche: 독일 만하임))를 사용하여 LDH 방출을 측정하였다. 데이터는 3회의 개별 실험의 평균 ± SE를 나타낸다.
도 12a-c는 6-HAP가 종양 세포주에 대하여 항증식성 활성을 발휘한다는 것을 보여주는 것이다. 명시된 농도의 6-HAP 또는 미토마이신 C (10 ㎍/mL)를 함유하는 적합한 배지 중에서의 4 hr 인큐베이션 후의 종양 세포주, L5178 (a), YAC-1 림프종 (b), B16F10 흑색종 (c)의 증식성 활성. BrdU 혼입을 모니터링함으로써 세포의 증식성 활성을 측정하였다. 데이터는 4회의 개별 실험의 평균 ± SE를 나타낸다.
도 13은 마우스에서의 6-HAP의 전신 독성을 보여주는 것이다. 2주 동안 매 48시간마다 (화살표 표시) C57BL6 마우스 (8주령된 암컷)에 6-HAP (20 mg/kg)를, 또는 동량의 비히클 (0.9% NaCl 중 2.5% DMSO)을 혈관내로 투여하였다. 6-HAP의 독성을 관찰하기 위해, 명시된 시점에 마우스 체중을 측정하였다. 데이터는 10마리의 마우스의 평균 ± SE를 나타낸다.
상세한 설명
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바, "한"("a," "an") 및 "그"라는 단수 형태는 문맥상 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "한 화합물"이라고 언급한 것은 복수의 상기 화합물을 포함하고, "그 세포"라고 언급한 것은 하나 이상의 상기 세포를 포함하는 등 그러하다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 분야의 숙련가가 통상 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 비록 개시된 방법 및 조성물의 실시에서 본원에 기술된 것과 유사하거나, 또는 등가인 임의의 방법 및 시약이 사용될 수는 있지만, 이제 예시적인 방법 및 물질이 기술한다.
또한, 달리 언급되지 않는 한, "또는"의 사용은 "및/또는"을 의미한다. 유사하게, "포함한다(comprise)," "포함한다(comprises)," "포함하는(comprising)," "포함한다(include)," "포함한다(includes)," "포함하는(including,)," "가진다(have)," "가진다(has)," 및 "가지는(having)"은 상호교환적으로 사용되고, 이는 제한하는 것으로 의도되지는 않는다.
다양한 실시양태에 대한 설명이 "포함하는"이라는 용어를 사용하는 경우, 당업자는 일부 구체적인 예에서, 실시양태가 "본질적으로 ~으로 구성된" 또는 "~으로 구성된"이라는 표현을 사용하여 대안적으로 설명될 수 있음을 추가로 이해하여야 한다.
본원에 언급된 모든 공개문헌은 본원의 설명과 관련하여 사용될 수 있는, 공개문헌에 기술된 방법론을 설명하고, 개시하기 위한 목적으로 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다. 그러나, 포함된 공개문헌 또는 참고문헌, 둘 모두에서 발견되는 임의의 유사한 또는 동일한 용어 및 본 출원에서 명백하게 제시되거나, 또는 정의된 용어와 관련하여, 본 출원에서 명백하게 제시된 상기 용어 정의 또는 의미가 모든 측면에서 조정하여야 한다. 상기 및 본 명세서 전역에 걸쳐 논의되는 공개문헌은 단지 본 출원의 출원일 이전의 그의 개시내용에 대해서만 제공된다. 본원의 어떤 것도 본 발명자들이 선행 개시내용에 의해 본 개시내용을 앞서는 자격을 갖지 않음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
"알킬"이라는 용어는 탄소 사이에 단일 공유 결합을 함유하는, 탄소 및 수소 원자로 구성된 유기 기를 지칭한다. 일반적으로, 본 개시내용에서 사용되는 바, "알킬"이란, 달리 언급되지 않는 한, 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 유기 기를 지칭한다. 1개 초과의 탄소가 존재할 경우, 탄소는 선형 방식으로 연결될 수 있거나, 또는 대안적으로, 2개 초과의 탄소가 존재할 경우, 이때 탄소는 또한 모체 쇄가 하나 이상의 2차, 3차, 또는 4차 탄소를 함유하도록 분지형 방식으로 연결될 수 있다. 알킬은 달리 언급되지 않는 한, 치환된, 또는 비치환된 알킬일 수 있다. 치환된 알킬 기는 그 중에서도 아릴 기로 치환된 것을 포함하고, 상기 아릴 기도 이어서 임의적으로 치환될 수 있다. 구체적인 알킬 기로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 시클로프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 시클로부틸, n-펜틸, 분지형-펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, 분지형 헥실, 및 시클로헥실 기를 포함하며, 그들은 모두 임의로 치환된다. 구체적인 치환된 알킬 기로는 할로알킬 기, 특히, 트리할로메틸 기 및 구체적으로, 트리플루오로메틸 기를 포함한다.
"알케닐"이라는 용어는 2개의 탄소 사이에 적어도 하나의 이중 공유 결합을 함유하는, 탄소 및 수소 원자로 구성된 유기 기를 지칭한다. 일반적으로, 본 개시내용에서 사용되는 바, "알케닐"이란, 달리 언급되지 않는 한, 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 유기 기를 지칭한다. C1 -알케닐은 모체 쇄의 원자에 이중 결합을 형성할 수 있지만, 3개 이상의 탄소로 이루어진 알케닐 기는 1개 초과의 이중 결합을 함유할 수 있다. 특정 경우에, 알케닐 기는 접합될 수 있거나, 다른 경우에, 알케닐 기는 접합되지 않을 것이며, 또 다른 경우에, 알케닐 기는 접합 스트레치 및 비접합 스트레치를 가질 수 있다. 추가로, 1개 초과의 탄소가 존재할 경우, 탄소는 선형 방식으로 연결될 수 있거나, 또는 대안적으로, 3개 초과의 탄소가 존재할 경우, 이때 탄소는 또한 모체 쇄가 하나 이상의 2차, 3차, 또는 4차 탄소를 함유하도록 분지형 방식으로 연결될 수 있다. 알케닐은 달리 언급되지 않는 한, 치환된, 또는 비치환된 알케닐일 수 있다. 치환된 알케닐 기는 그 중에서도 알킬 또는 아릴 기로 치환된 것을 포함하고, 상기 알킬 또는 아릴 기도 이어서 임의적으로 치환될 수 있다. 구체적인 알케닐 기로는 에테닐, 프롭-1-에닐, 프롭-2-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 펜트-1-에닐, 펜트-2-에닐, 분지형 펜테닐, 헥스-1-에닐, 분지형 헥세닐을 포함하며, 그들은 모두 임의로 치환된다.
"알키닐"이라는 용어는 2개의 탄소 사이에 삼중 공유 결합을 함유하는, 탄소 및 수소 원자로 구성된 유기 기를 지칭한다. 일반적으로, 본 개시내용에서 사용되는 바, "알키닐"이란, 달리 언급되지 않는 한, 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 유기 기를 지칭한다. C1 -알키닐은 모체 쇄의 원자에 삼중 결합을 형성할 수 있지만, 3개 이상의 탄소로 이루어진 알키닐 기는 1개 초과의 삼중 결합을 함유할 수 있다. 1개 초과의 탄소가 존재할 경우, 탄소는 선형 방식으로 연결될 수 있거나, 또는 대안적으로, 4개 초과의 탄소가 존재할 경우, 이때 탄소는 또한 모체 쇄가 하나 이상의 2차, 3차, 또는 4차 탄소를 함유하도록 분지형 방식으로 연결될 수 있다. 알키닐은 달리 언급되지 않는 한, 치환된, 또는 비치환된 알키닐일 수 있다.
치료법, 작용제, 및 화합물과 관련하여 "항미생물제"라는 용어는 외래 병원체에 의해 유발되거나, 또는 그에 의한 감염으로부터 발생하는 임의의 증상을 억제하거나, 약화시키거나, 호전시키는 데 사용될 수 있는 작용제를 지칭한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 외래 병원체로는 박테리아, 기생충, 바이러스, 및 진균을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
치료법, 작용제, 및 화합물과 관련하여 "항암제"라는 용어는 세포 증식성 장애, 신생물 또는 암에 의해 유발되거나, 또는 그로부터 발생하는 임의의 증상을 억제하거나, 약화시키거나, 호전시키는 데 사용될 수 있는 작용제 (예컨대, 소분자, 예컨대, 6-HAP 또는 프로바이오틱)를 지칭한다.
본 개시내용에서 사용되는 바, "아릴"이라는 용어는 고리 원자로서 오직 탄소만을 함유하는, 비편재화된 pi 전자 구름을 포함하는 접합된 평면 고리 시스템을 지칭한다. 본 개시내용의 목적을 위한 "아릴"은 1 내지 7개의 아릴 고리를 포함하며, 여기서, 아릴이 1개 초과의 고리일 때, 아릴 고리는 결합되어 연결된, 융합된, 또는 그의 조합을 이룬다. 아릴은 치환된, 또는 비치환된 아릴일 수 있거나, 또는 1개 초과의 아릴 고리인 경우, 하나 이상의 고리는 비치환된 것일 수 있거나, 하나 이상의 고리는 치환된 것일 수 있거나, 또는 그의 조합일 수 있다. 치환된 아릴 기로는 그 중에서도 알킬 또는 알케닐 기로 치환된 것을 포함하고, 상기 알킬 또는 알케닐 기도 이어서 임의적으로 치환될 수 있다. 구체적인 치환된 아릴 기로는 모노-, 디-, 트리-, 테트라-, 및 펜타할로-치환된 페닐 기; 모노-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타-, 헥사-, 및 헵타-할로-치환된 나프탈렌 기; 3- 또는 4-할로-치환된 페닐 기, 3- 또는 4-알킬-치환된 페닐 기, 3- 또는 4-알콕시-치환된 페닐 기, 3- 또는 4-RCO-치환된 페닐, 5- 또는 6-할로-치환된 나프탈렌 기를 포함한다. 더욱 구체적으로, 치환된 아릴 기로는 아세틸페닐 기, 특히, 4-아세틸페닐 기; 플루오로페닐 기, 특히, 3-플루오로페닐 및 4-플루오로페닐 기; 클로로페닐 기, 특히, 3-클로로페닐 및 4-클로로페닐 기; 메틸페닐 기, 특히, 4-메틸페닐 기, 및 메톡시페닐 기, 특히, 4-메톡시페닐 기를 포함한다. 구체적인 아릴 기로는 페닐 기, 비페닐 기, 및 나프틸 기를 포함하며, 그들은 모두 임의로 치환된다.
본 개시내용의 목적을 위해, "암"이라는 용어는 세포 증식성 장애, 신생물, 전암성 세포 장애 및 암을 포함하는 것으로 사용될 것이다. 따라서, "암"이란, 전이 또는 종양 성장으로 이어질 수 있는 비정상적인 세포 증식을 겪고 있는 임의의 세포를 지칭한다. 예시적인 암으로는 부신피질 암종, AIDS 관련 암, AIDS 관련 림프종, 항문암, 항문직장암, 항문관암, 충수암, 소아 소뇌 성상세포종, 소아 대뇌 성상세포종, 기저 세포 암종, 피부암 (비-흑색종), 담도암, 간외 담관암, 간내 담관암, 방광암, 비뇨기 방광암, 골관절암, 골육종 및 악성 섬유 조직구종, 뇌암, 뇌 종양, 뇌간 신경교종, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종/악성 신경교종, 상의세포종, 수모세포종, 천막상부 원시 신경외배엽 종양, 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 유방암 (삼중 음성 유방암 포함), 기관지 선종/카르시노이드, 카르시노이드 종양, 위장, 신경계 암, 신경계 림프종, 중추 신경계 암, 중추 신경계 림프종, 자궁경부암, 소아암, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 결장암, 결장직장암, 피부 T 세포 림프종, 림프양 신생물, 균상 식육종, 시자리 증후군, 자궁내막암, 식도암, 두개외 생식 세포 종양, 고환외 생식 세포 종양, 간외 담관암, 안암, 안구내 흑색종, 망막아종, 담낭암, 위암(gastric (stomach) cancer), 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양 (GIST), 생식 세포 종양, 난소 생식 세포 종양, 임신성 융모성 종양 신경교종, 두구경부암, 간세포암 (간암), 호지킨 림프종, 하인두암, 안구내 흑색종, 안구암, 섬세포 종양 (내분비 췌장), 카포시 육종, 콩팥암, 신장암, 후두 암, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 구순 및 구강암, 간암, 폐암, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, AIDS 관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 발텐스트롬 마크로글로불린혈증, 수모세포종, 흑색종, 안구내 (안) 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종 악성, 중피종, 전이성 경부 편평 세포암, 입암, 설암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 균상 식육종, 골수형성이상 증후군, 골수형성이상/골수증식성 질환, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 골수증식성 장애, 비인두암, 신경모세포종, 구강암(oral cancer), 구강암(oral cavity cancer), 구강인두암, 난소암, 난소 상피 암, 난소 저악성도 종양, 췌장암, 섬세포 췌장암, 부비동 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 크롬친화세포종, 송과체모세포종 및 천막상부 원시 신경외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐모세포종, 전립선암, 직장암, 신우 및 수뇨관암, 이행 세포 암, 망막아종, 횡문근육종, 타액선암, 유잉계 육종 종양, 연조직 육종, 자궁암, 자궁 육종, 피부암 (비-흑색종), 피부암 (흑색종), 유두종, 광선 각화증 및 각화극세포종, 메르켈 세포 피부 암종, 소장암, 연조직 육종, 편평 세포 암종, 위암 (위암), 천막상부 원시 신경외배엽 종양, 고환암, 인후암, 흉선종, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우 및 수뇨관, 및 다른 비뇨 기관의 이행 세포 암, 임신성 융모성 종양, 요도암, 자궁내막 자궁암, 자궁 육종, 자궁 체부 암, 질암, 외음부암, 및 빌름스 종양을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종, 결장직장암, 췌장암, 방광암, 유방암, 삼중 음성 유방암, 난소암 및 폐암으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 개시내용에서 사용되는 바, "시클로알킬"이라는 용어는 고리를 형성하도록 연결된, 3개 이상의 탄소이되, 12개 이하의 탄소를 함유하는 알킬을 지칭한다. 본 개시내용의 목적을 위해 "시클로알킬"은 1 내지 7개의 시클로알킬 고리를 포함하며, 여기서, 시클로알킬이 1개 초과의 고리일 때, 이때 시클로알킬 고리는 결합되어 연결된, 융합된, 또는 그의 조합을 이룬다. "시클로알킬"은 또한 비시클릭계 및 트리시클릭계 기를 포함할 수 있다. 시클로알킬은 치환된, 또는 비치환된 시클로알킬일 수 있거나, 또는 1개 초과의 시클로알킬 고리인 경우, 하나 이상의 고리는 비치환된 것일 수 있거나, 하나 이상의 고리는 치환된 것일 수 있거나, 또는 그의 조합일 수 있다.
본 개시내용에서 사용되는 바, "시클로알케닐"이라는 용어는 고리를 형성하도록 연결된, 3개 이상의 탄소이되, 12개 이하의 탄소를 함유하는 알켄을 지칭한다. 본 개시내용의 목적을 위해 "시클로알케닐"은 1 내지 7개의 시클로알케닐 고리를 포함하며, 여기서, 시클로알케닐이 1개 초과의 고리일 때, 이때 시클로알케닐 고리는 결합되어 연결된, 융합된, 또는 그의 조합을 이룬다. "시클로알케닐"은 비시클릭계 및 트리시클릭계 기를 포함할 수 있다. 시클로알케닐은 치환된, 또는 비치환된 시클로알케닐일 수 있거나, 또는 1개 초과의 시클로알케닐 고리인 경우, 하나 이상의 고리는 비치환된 것일 수 있거나, 하나 이상의 고리는 치환된 것일 수 있거나, 또는 그의 조합일 수 있다. 구체적인 알케닐 기로는 시클로프롭-1-에닐, 시클로부트-1-에닐, 시클로부트-2-에닐, 시클로펜트-1-에닐, 시클로헥세닐을 포함하며, 그들은 모두 임의로 치환된다.
본 개시내용에서 사용되는 바, "헤테로시클"이라는 용어는 적어도 1개의 비탄소 고리 원자를 함유하는 고리 구조를 지칭한다. 본 개시내용의 목적을 위해 "헤테로시클"은 1 내지 7개의 헤테로시클 고리를 포함하며, 여기서, 헤테로시클이 1개 초과의 고리일 때, 헤테로시클 고리는 결합되어 연결된, 융합된, 또는 그의 조합을 이룬다. 헤테로시클은 헤테로아릴 또는 비방향족일 수 있거나, 또는 하나 이상의 고리는 헤테로아릴일 수 있거나, 또는 그의 조합일 수 있다. 헤테로시클은 치환된, 또는 비치환된 헤테로시클일 수 있거나, 또는 1개 초과의 헤테로시클 고리인 경우, 하나 이상의 고리는 비치환된 것일 수 있거나, 하나 이상의 고리는 치환된 것일 수 있거나, 또는 그의 조합일 수 있다. 전형적으로, 비탄소 고리 원자는 N, O, S, Si, Al, B, 또는 P이다. 1개 초과의 비탄소 고리 원자가 존재하는 경우, 이들 비탄소 고리 원자는 동일한 원소이거나, 또는 상이한 원소, 예컨대, N 및 O의 조합일 수 있다. 헤테로시클의 예로는 모노시클릭 헤테로시클 예컨대, 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸린, 디옥솔란, 술포란, 2,3-디히드로퓨란, 2,5-디히드로퓨란, 테트라히드로퓨란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 티오피란, 2,3-디히드로피란, 테트라히드로피란, 1,4-디히드로피리딘, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 디옥산, 호모피페리딘, 2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀, 호모피페라진, 1,3-디옥세판, 4,7-디히드로-1,3-디옥세핀, 및 헥사메틸렌 옥시드; 및 폴리시클릭 헤테로시클, 예컨대 인돌, 인돌린, 이소인돌린, 퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 1,4-벤조디옥산, 쿠마린, 디히드로쿠마린, 벤조퓨란, 2,3-디히드로벤조퓨란, 이소벤조퓨란, 크로멘, 크로만, 이소크로만, 크산텐, 페녹사티인, 티안트렌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 페난트리딘, 페리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페노티아진, 페녹사진, 1,2-벤즈이속사졸, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 벤지미다졸, 벤즈트리아졸, 티옥산틴, 카르바졸, 카르볼린, 아크리딘, 피롤리지딘, 및 퀴놀리지딘을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기에 기술된 폴리시클릭 헤테로시클 이외에, 헤테로시클은 2개 이상의 고리 간의 고리 융합이 양쪽 고리에 공통적인 1개 초과의 결합 및 양쪽 고리에 공통적인 2개 초과의 원자를 포함하는 폴리시클릭 헤테로시클을 포함한다. 가교화된 헤테로시클의 예로는 퀴누클리딘, 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 및 7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄을 포함한다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된, "헤테로시클릭 기," "헤테로시클릭 모이어티," "헤테로시클릭," 또는 "헤테로시클로"라는 용어는 하나 이상의 수소가 제거된 헤테로시클을 지칭한다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된, "헤테로시클릴"이라는 용어는 수소를 제거함으로써 헤테로시클로부터 유도된 1가 라디칼을 지칭한다. 헤테로시클릴으로는 예를 들어, 모노시클릭 헤테로시클릴s, 예컨대, 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 디옥솔라닐, 술포라닐, 2,3-디히드로퓨라닐, 2,5-디히드로퓨라닐, 테트라히드로퓨라닐, 티오파닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로-피리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 티오피라닐, 2,3-디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디히드로피리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사닐, 호모피페리디닐, 2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제피닐, 호모피페라지닐, 1,3-디옥세파닐, 4,7-디히드로-1,3-디옥세피닐, 및 헥사메틸렌 옥시딜을 포함한다. 추가로, 헤테로시클릴은 방향족 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴, 예를 들어, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 및 1,3,4 옥사디아졸릴을 포함한다. 추가로, 헤테로시클릴은 폴리시클릭 헤테로시클릴 (방향족 또는 비방향족, 둘 모두 포함), 예를 들어, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마리닐, 디히드로쿠마리닐, 벤조퓨라닐, 2,3-디히드로벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 페난트리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티옥산티닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐, 및 퀴놀리지디닐을 포함한다. 상기에 기술된 폴리시클릭 헤테로시클릴 이외에, 헤테로시클릴은 2개 이상의 고리 간의 고리 융합이 양쪽 고리에 공통적인 1개 초과의 결합 및 양쪽 고리에 공통적인 2개 초과의 원자를 포함하는 폴리시클릭 헤테로시클릴을 포함한다. 가교화된 헤테로시클의 예로는 퀴누클리디닐, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸 및 7-옥사비시클로[2.2.1]헵틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된, "헤테로-아릴"이라는 용어는 방향족 특징을 가지는 헤테로시클 또는 헤테로시클릴을 지칭한다. 헤테로아릴의 예로는 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 퓨란, 퓨라잔, 피롤, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-트리아졸, 1,3,4-티아디아졸, 및 1,3,4-옥사디아졸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용의 목적을 위해, 예컨대, 헤테로-알킬, 헤테로-알케닐, 헤테로-알키닐, 또는 헤테로-탄화수소와 같이, 접두사로서 사용될 때, "헤테로-"라는 용어는 모체 쇄의 일부로서 비탄소 원자로 대체된 하나 이상의 탄소 원자를 갖는 지정된 탄화수소를 지칭한다. 상기 비탄소 원자의 예로는 N, O, S, Si, Al, B, 및 P를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 헤테로계 모체 쇄 내에 하나 이상의 비탄소 원자가 존재하는 경우, 이때 상기 원자는 동일한 원소일 수 있거나, 또는 다른 원소, 예컨대, N 및 O의 조합일 수 있다
"혼합된 고리 시스템"이라는 용어는 적어도 2개의 고리를 함유하며, 여기서, 상기 고리는 연결, 융합, 또는 그의 조합을 통해 함께 결합된, 임의로 치환된 고리 구조를 지칭한다. 혼합된 고리 시스템은 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 및 헤테로시클을 비롯한, 상이한 고리 타입의 조합을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "프로바이오틱 조성물"이라는 용어는 본 개시내용의 프로바이오틱 공생 피부 박테리아를 포함하는 조성물을 포함하고, 이는 임의적으로, 인간 피부의 마이크로바이옴 균형(microbiome balance)에 영향을 미치고, 암 성장, 침습 및/또는 전이를 억제시킬 수 있고, 병원체 확산 및 증식에 영향을 줄 수 있는, 화학식 I 또는 II로서 기술된 화합물을 포함할 수 있다. 프로바이오틱 조성물은 작용제 또는 자연에서 발견되는 미생물을 비천연 비율로 또는 조성으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 미생물 프로바이오틱 조성물은 피부 상에서 발견되는 단일 유형의 유기체 (예컨대, S. 에피더미디스 MO34 또는 MO38 또는 MO34 및 MO38)를 자연상에서는 보통 발견되지 않는 세포 밀도 또는 양으로 포함할 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 미생물 프로바이오틱 조성물은 상기 언급된 바와 같이 단일 유형의 유기체를 포함할 수 있지만, 이는 예컨대, 고약, 로션, 현탁제, 연고 등과 같이, 자연상에는 존재하지 않는 조성으로 존재한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 미생물 프로바이오틱 조성물은 자연상에서는 보통 발견되지 않는 밀도로 미생물을 포함할 수 있거나, 또는 자연상에서는 발견되지 않는 밀도로 비자연적으로 발생된 조성물과 혼합된 미생물을 포함할 수 있다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 미생물 프로바이오틱 조성물은 재조합적으로 조작된 미생물 (예컨대, 약독화된 박테리아 종)을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 공생 피부 박테리아는 6-HAP를 생산하는 박테리아이다. 또 다른 또는 추가의 실시양태에서, 박테리아는 S. 에피더미디스 MO34 및/또는 MO38을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "정제된" 및 "실질적으로 정제된"이라는 용어는, 자연적으로는 생체내에서 생산된 작용제와 회합되었을, 자연 환경에서 발견되는 다른 세포 또는 성분이 실질적으로는 없는, 미생물의, 또는 생물학적 작용제 (예컨대, 발효 배지 및 추출물, 분별화된 발효 배지, 발효 부산물, 화학식 I 또는 II의 화합물 등)의 배양물, 또는 공동 배양물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 공동 배양물 프로바이오틱은 하나 또는 복수의 공생 피부 박테리아를 포함할 수 있다.
탄화수소, 헤테로시클 등과 관련하여 "치환된"이라는 용어는 모체 쇄가 하나 이상의 치환기를 함유하는 구조를 지칭한다. 예를 들어, 임의로 치환된 탄화수소, 헤테로-탄화수소, 헤테로시클, 혼합된 고리 시스템 등은 하기 치환기: 할로겐, CN, - COOR,-OR, - COR, -OCOOR, - CON(R)2 , -OCON(R)2, -N(R)2, NO2, -SR, -SO2R, -SO2N(R)2 또는 -SOR 기 (여기서, R은 탄화수소, 헤테로-탄화수소, 헤테로시클, 및 혼합된 고리 시스템을 포함하는 군으로부터 선택된다) 중 하나 이상의 것에 의한 치환을 포함할 수 있다. 알킬 기의 임의적 치환은 하나 이상의 알케닐 기, 아릴 기, 또는 그 둘 모두에 의한 치환을 포함하며, 여기서, 알케닐 기 또는 아릴 기 또한 임의로 치환된다. 알케닐 기의 임의적 치환은 하나 이상의 알킬 기, 아릴 기, 또는 그 둘 모두에 의한 치환을 포함하며, 여기서, 알킬 기 또는 아릴 기 또한 임의로 치환된다. 아릴 기의 임의적 치환은 하나 이상의 알킬 기, 알케닐 기, 또는 그 둘 모두에 의한 치환을 포함하며, 여기서, 알킬 기 또는 알케닐 기 또한 임의로 치환된다.
"치환기"라는 용어는 수소 원자 대신에 치환된 원자 또는 원자군을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 치환기는 중수소 원자를 포함할 것이다.
탄화수소, 헤테로-탄화수소, 헤테로시클, 혼합된 고리 시스템 등을 위한 임의적 치환기로는 그 중에서도 하기 치환기를 포함한다:
- COOR (여기서, R은 수소 또는 알킬 기 또는 아릴 기이고, 더욱 구체적으로, 여기서, R은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 또는 페닐 기이고, 그들은 모두 임의로 치환된다);
- COR (여기서, R은 수소, 또는 알킬 기 또는 아릴 기이고, 더욱 구체적으로, 여기서, R은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 또는 페닐 기이고, 그들은 모두 임의로 치환된다);
- CON(R)2 (여기서, 각각의 R은 R 서로 독립적으로 수소 또는 알킬 기 또는 아릴 기이고, 더욱 구체적으로, 여기서, R은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 또는 페닐 기이고, 그들은 모두 임의적으로 치환되고; R 및 R은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있는 고리를 형성할 수 있다);
- OCON(R)2 (여기서, 각각의 R은 R 서로 독립적으로 수소 또는 알킬 기 또는 아릴 기이고, 더욱 구체적으로, 여기서, R은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 또는 페닐 기이고, 그들은 모두 임의적으로 치환되고; R 및 R은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있는 고리를 형성할 수 있다);
-N(R)2 (여기서, 각각의 R은 R 서로 독립적으로 수소, 또는 알킬 기, 아실 기 또는 아릴 기이고, 더욱 구체적으로, 여기서, R은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 또는 페닐 또는 아세틸 기이고, 그들은 모두 임의적으로 치환되고; R 및 R은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있는 고리를 형성할 수 있다);
-SR, -SO2R, 또는 -SOR (여기서, R은 알킬 기 또는 아릴 기이고, 더욱 구체적으로, 여기서, R은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐 기이고, 그들은 모두 임의로 치환된다); 예를 들어 -SR (R은 수소일 수 있다);
-OCOOR (여기서, R은 알킬 기 또는 아릴 기이다);
-SO2N(R)2 (여기서, R은 수소, 알킬 기, 또는 아릴 기이고, R 및 R은 고리를 형성할 수 있다); 및
- OR (여기서, R=H, 알킬, 아릴, 또는 아실; 예를 들어, R은 -OCOR*을 형성하는 아실일 수 있고, 여기서, R*은 수소 또는 알킬 기 또는 아릴 기이고, 더욱 구체적으로, 여기서, R*은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 또는 페닐 기이고, 그들은 모두 임의로 치환된다).
본원에서 사용되는 바, "국소"라는 용어는 본원에 기술된 국소용 프로바이오틱 조성물이 피부와 직접 접촉할 수 있도록 외부에서 뿐만 아니라, 얕은 주사에 의해 (예컨대, 본 실시예에 기술된 바와 같은 진피내 및 병병내 주사에 의해) 피부에 투여하는 것을 포함할 수 있다.
탄화수소, 헤테로시클 등과 관련하여 "비치환된"이라는 용어는 모체 쇄가 치환기를 함유하지 않는 구조를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 원자에 연결된 또 다른 선을 교차하는 물결선은 상기 원자가, 존재하지만, 구조 내에 도시되어 있지 않은 또 다른 실체에 공유 결합된다는 것을 나타낸다. 선을 교차하지 않고, 원자에 연결되어 있는 물결선은 상기 원자가 결합 또는 일부 다른 유형의 식별가능한 회합에 의해 또 다른 원자와 상호작용하고 있다는 것을 나타낸다.
직선 및 파선으로 표시된 결합은 이러한 결합이 단일 공유 결합 또는 대안적으로, 이중 공유 결합일 수 있다는 것을 나타낸다. 그러나, 또 다른 고리 원자와 이중 공유 결합을 형성함으로써 고리 원자의 최대 원자가가 초과되는 경우, 이때 결합은 단일 공유 결합이 될 것이다.
본 개시내용의 목적을 위해, X로 지정된 고리 원자가 R로 표시된 기와 결합함으로써 그의 최대 원자가를 초과할 경우, 이때 R로 표시된 기는 존재하지 않게 될 것이다.
포유동물 피부는, 그의 성장이 체표면 상의 생태적 인자, 예컨대, 습도, 온도, pH, 지질 함량, 및 숙주에 의해 생산되는 항미생물제의 존재에 의해 영향을 받는 다양한 미생물 군집의 거처가 된다. 피부 표면 미생물이 숙주 기능에 영향을 미치에 되는 구체적인 기전이 불완전하게 이해되고 있지만, 코아굴라제-음성 스타필로코쿠스 종의 특정 균주는, 내인성 숙주 항미생물 펩티드 (AMP)와 함께 작용하여 감염성 병원체로부터 직접 보호하는 단백질을 생산하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, S. 에피더미디스에 의한 페놀-가용성 모듈린 (PSMg 및 PSMd) 생산은 박테리아 병원체, 예컨대, S. 아우레우스 및 그룹 A 스트렙토코쿠스(Streptococcus) (GAS)를 선택적으로 사멸시킬 수 있다. 상기 종은 또한 상해 후 염증을 감소시키고, 피부 T 세포 발생을 증진시키고, 숙주 AMP, 예컨대, 카텔리시딘 및 b-디펜신의 발현을 촉진시킴으로써 피부 면역 기능에 도움을 주는 것으로 밝혀졌다. 무균 마우스가, 특정 병원체가 없는 조건 또는 S. 에피더미디스 단일 종으로 콜로니화된(mono associated with) 조건하에서 유지된 마우스보다 피부 감염에 대해 더욱 감수성을 띤다.
공생 스타필로코쿠스 종이 숙주 방어를 제공한다는 추가 증거는, 세린 프로테아제를 생산하는 특정 S. 에피더미디스 균주, 또는 티아졸리딘 함유 시클릭 펩티드를 생산하는 스타필로코쿠스 러그두넨시스(Staphylococcus lugdunensis) 균주에 의한 비강 콜로니화가 S. 아우레우스에 의한 비강 콜로니화를 억제시킬 수 있다는 관찰결과로부터 나온 것이다. 더욱 최근에는, 이전에는 알려지지 않았던 AMP를 생산하는 수개의 S. 에피더미디스, S. 호미니스(S. hominis), 및 다른 코아굴라제-음성 스타필로코쿠스 종의 균주는 S. 아우레우스가 콜로니화된 아토피성 피부염 환자에는 부족한 것으로 나타났으며, 상기 균주의 재도입의 효과를 평가하는 임상 시험을 통해 상기 균주가 인간에서의 S. 아우레우스 콜로니화를 직접 감소시켰다는 것이 입증되었다. 따라서, 피부 마이크로바이옴이 숙주 방어를 촉진시키는 데 있어서 중요한 역할을 한다는 것을 입증하는 증거가 증가하고 있다.
상기 관찰결과는 피부 마이크로바이옴이 숙주 방어의 측면에 기여할 수 있다는 것을 제안한다. 본 개시내용은 인간 피부 공생 박테리아의 대사 산물의 분자 분석을 기술한다. 예상외로, S. 에피더미디스 균주 MO34 및 MO38이 DNA 합성을 억제시킬 수 있는 능력이 있는 핵염기 유사체를 생산하는 것으로 밝혀졌다. 상기 분자, 또는 생 S. 에피더미디스 균주(들) 그 자체가 마우스에게 정맥내로 투여되거나, 또는 국소적으로 도포되었을 때, 이는 생체내에서 종양 성장을 억제시켰다.
본 개시내용은 화학식 I(a), I(b) 및/또는 II의 화합물을 단독으로, 또는 본 개시내용의 화합물을 생산하는 S. 에피더미디스 균주를 포함하는 공생 프로바이오틱 조성물과 함께 조합하여 (예컨대, 그에 의해 생산되는 상기 화합물) 포함하는 암 및/또는 병원체 감염 치료용 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 6-HAP를 포함하는 방법 및 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 조성물 및 방법은 6-HAP를 생산하는 프로바이오틱 공생 박테리아를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물 및 방법은 실질적으로 정제된 6-HAP, 또는 그의 유사체 또는 유도체를 포함한다. 또 다른 또는 추가의 실시양태에서, 6-HAP를 포함하는 조성물은 공생 프로바이오틱 및 정제된 6-HAP, 또는 그의 유사체 또는 유도체를 포함한다.
본 개시내용은 화학식 I(a), 화학식 I(b) 및/또는 화학식 II의 구조를 포함하는 화합물은 DNA의 복제 및 발현을 억제시킬 수 있는 능력을 가진다는 것을 입증한다. 예를 들어, 본 개시내용은 화학식 II의 화합물 (6-HAP)이 중요하고, 고유한 숙주 방어 능력을 가진다는 것을 입증한다. 6-HAP는 주요 피부 병원체, 예컨대, GAS, GBS, S. 아우레우스 (MRSA 포함) 및 P. 아에루기노사(P. aeruginosa)의 성장을 억제시켰다. 중요하게는, 이러한 항미생물 활성은 인간 피부 공생자, 예컨대, S. 에피더미디스, S. 호미니스 및 P. 아크네스(P. acnes)에 비해 상기 피부 병원체에 대하여 선택적인 것으로 나타났다. 따라서, 본 개시내용은 병원체를, 화학식 I(a), I(b) 및/또는 II의 화합물과 단독으로, 또는 본 개시내용의 프로바이오틱 공생 박테리아와 함께 조합하여 접촉시킴으로써 수행되는, 감염 치료에 유용한 방법 및 조성물을 제공한다.
추가로, 6-HAP의 작용 기전에 관하여 연구하는 동안 상기 분자는 또한 포유동물 종양 세포주 및 UV 유도성 피부 종양에 대하여 선택적 항증식성 기능을 한다는 것을 확인하게 된 예상 밖의 발견을 이루게 되었다. 본원 다른 곳에도 기술되어 있는 바와 같이, 6-HAP 화합물 또는 그의 유도체 (예컨대, 화학식 I(a), 및 I(b)) 뿐만 아니라, 6-HAP를 생산할 수 있는 본 개시내용의 프로바이오틱 공생 박테리아는 신생물 및 암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 개시내용은 6-HAP는 세포막 파괴를 통해 활성을 발휘하지는 않았다는 것을 입증한다. 6-HAP는 무세포 검정법에서 아데닌-티미딘 염기쌍 매칭을 직접 억제시켰다. 따라서, 6-HAP의 작용 기전은 DNA 합성 억제를 통해 이루어진다. 6-HAP에서, 퓨린 고리의 탄소 C-6 위치에 있는 아미노 기는 히드록시아미노 기로 대체된다. 아데닌의 탄소 C-6 위치에 있는 아미노 기의 수소는 티민의 탄소 C-4 위치에 있는 산소의 결합을 위해 요구되는 바, 이에 상기 퓨린 고리의 탄소 C-6 위치는 DNA 합성에 중요한 위치이다.
이전에는 공생 피부 미생물이 상기 활성을 가지는 핵염기 유사체를 생산하는 것으로 나타나지는 않았었다. 그러나, 화학적으로 합성된 다른 핵염기 유사체의 DNA 합성을 억제시킬 수 있는 능력은 공지되어 있다. 예를 들어, 6-메르캅토퓨린은 생체내에서 6-티오구아닌으로 전환된 후, 이어서, 구아닌 대신 DNA 내로 도입된다. 8-아자구아닌은 또한 유사한 기전에 의해 DNA 합성을 억제시킨다. 6-HAP와 유사하게, 6-티오구아닌 및 8-아자구아닌은 항생성 및 항신생물성 활성, 이 둘 모두를 가진다. 공통된 공생자가 이전에는 검출되지 않았을 강력한 돌연변이 유발원을 생산할 가능성은 아주 없다. 그러나, 실제로 만약 그러하다면, 현 관찰결과는 이전에는 검출되지 않았던 암의 위험 인자를 확인할 수 있기 때문에, 매우 중요한 것으로 남게 될 것이다. 따라서, 핵염기 유사체를 생산할 수 있는 공생 피부 미생물의 능력에 관한 관찰결과는 매우 중요하다.
핵염기 유사체로서 주목할 만한 6-HAP의 우수한 성질은 병원체 박테리아 및 종양 세포주에 대하여 선택적 활성을 발휘할 수 있는 능력은 있지만, 공생자 또는 정상 세포에 대해서는 독성이 거의 없다는 점이다. S. 에피더미디스 또는 S. 호미니스로부터 이전에 확인된 AMP는 또한 숙주 세포가 사멸 그 자체에 대하여 내성을 보인다면 타당한 행동인 선택적 사멸을 발휘하는 것으로 공지되었다. 상기 AMP에 의한 선택적 사멸의 원인이 되는 기전에 대해서 불충분하게 이해되고 있지만, 세포막을 파괴시킬 수 있는 능력차에 기인하는 것으로 간주되고 있다. 6-HAP의 경우, 오직 일부 병원체 및 암 세포주만이 시험관내 및 생체내에서 억제되었다. 6-HAP를 마우스에 정맥내로 반복 투여하였을 때, 6-HAP의 전신 독성은 관찰되지 않았고, 배양물 중에서 정상적인 각질세포의 성장도 고농도의 6-HAP에 의해 억제되지 않았다. 그에 반해, DNA 합성 억제제인 미토마이신 C는 세포 성장에 대하여 상기와 같은 선택적인 효과를 보이지 않았다. 그러므로, 상기 증가는 6-HAP에 의한 선택성은 단순히 세포 분열 속도에 기인하는 것이 아님을 제안한다. 6-HAP는 야생형 E. 콜라이(E. coli) 균주에 대해서는 독성을 보이지 않는 반면, 이는 몰리브덴 보조인자에 관여하는 유전자 결핍인 돌연변이체 균주의 성장을 억제시켰다. 본원의 데이터는 몰리브도엔자임 mARC2가 NHEK를 6-HAP로부터 보호하였다는 것을 입증한다. 추가로, mARC2의 상대적인 발현 수준은 암 세포주보다 NHEK에서 더 높았다. 추가로, 본 개시내용은 6-HAP를 해독시킬 수 있는 몰리브도엔자임을 포함시킴으로써 선택적 활성이 가능해질 수 있다는 것을 입증한다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 프로바이오틱 및/또는 화학식 I(a), I(b) 및/또는 II의 화합물을 감염의 병원체 또는 암 세포에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 병원체 또는 암 세포가 대상체의 정상적인 건강한 세포보다 더 낮은 수준으로 mARC2를 발현하는 것인, 감염 또는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 개시내용은 우리의 피부 마이크로바이옴 중 일부 구성원들이 종양 성장 및 UV 유도성 종양 형성을 억제시킬 수 있다는 완전히 새로운 개념을 제공한다. 대부분의 이전 관찰결과들은 디스바이오시스 (마이크로바이옴이 변경된 상태)가 암을 촉진시킬 수 있다고 보고하였다. 발암이 증가된 소화관내 박테리아와 연관된 관찰결과는 이러한 효과는 염증에 의존하였다고 제안하였다. 또한 장내 염증은 DNA 손상을 유도하는 제노톡신을 생산할 수 있는 마이크로바이오타의 능력을 증가시킴으로써 종양 발생을 촉진시키는 것으로 보고되었다.
본 개시내용은 몇 가지 면에서 중요하다. 6-HAP의 선택적 활성은 피부 마이크로바이옴의 항상성을 유지시키는 데 있어 필수적일 수 있고, 아토피성 피부염 발병에서 중요한 역할을 하는 S. 아우레우스 감염 또는 콜로니화를 치료하는 데, 그 뿐만 아니라, 암 진행 또는 암으로 진행되는 피부 손상을 치료하는 데 있어서 치료적으로 사용될 수 있다. 상기 방어 전략법은, 정상 미생물총을 사멸시킴으로써 유익한 공생 박테리아를 비특이적으로 사멸시키고, 항상성을 파괴시키는 현존 제약 항생제 또는 소독제를 사용하는 것보다 이론상으로는 우수하다. 추가로, 도포된 유익한 박테리아가 피부 표면 상에서 성공적으로 콜로니화될 수 있다면, 장기간 보호될 수 있다. 추가로, 본 개시내용은 S. 에피더미디스로부터의 항신생물성 활성의 놀라운 존재를 나타낸다. 박테리아 생성물이 종양 성장을 직접 제한할 수 있다는 관찰결과는 인간 피부 마이크로바이옴의 기능을 이해함에 있어 패러다임의 전환을 제안한다.
따라서, 본 개시내용은 6-HAP를 생산하는 S. 에피더미디스를 포함하는 효과적인 피부 바이옴을 촉진시킴으로써 피부 감염 및/또는 암 (예컨대, 피부암)을 치료하거나, 또는 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 본 개시내용의 항암제를 생산하는 S. 에피더미디스를 포함하는 프로바이오틱을 투여하는 단계를 포함하는, 감염 및/또는 암을 치료하거나, 또는 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 프로바이오틱 조성물은 S. 에피더미디스 MO34 및/또는 MO38, 또는 그의 약독화된 또는 유전적으로 조작된 균주를 포함한다.
본 개시내용은 더욱 특히, 피부, 및 바람직하게, 인간 피부의 피부 손상 및 신생물을 억제하고/거나, 조정하기 위한 프로바이오틱 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 프로바이오틱 조성물은 화합물 6-N-히드록시아미노퓨린 (6-HAP)을 생산함으로써 피부 신생물로부터 보호하는 스타필로코쿠스 에피더미디스의 공생 균주를 포함한다. 한 실시양태에서, 균주는 S. 에피더미디스 MO34 및/또는 MO38이다.
본 개시내용의 프로바이오틱 조성물은 6-HAP의 항미생물 활성을 통해 신생물성 질환 및 장애를 치료하고, 피부 손상 및 신생물과 연관된 치유를 개선시키고, 그와 연관된 이환율을 감소시킬 뿐만 아니라, 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 국소용 프로바이오틱 조성물은 피부를 치료 유효량 또는 억제 유효량의 하기 및 본원에 기술된 조성물과 접촉시킴으로써, UV 조사에 의해 유발된 피부 손상을 치료하는 데 사용될 수 있다. 조성물은 S. 에피더미디스 MO34 및/또는 MO35 중 하나 이상의 것을 단독으로, 또는 6-HAP와 함께 조합으로, 또는 6-HAP 또는 그의 유도체를 단독으로 및 피부 건강을 개선시키는 임의의 다른 원하는 활성 성분을 포함할 수 있다.
당업계에 공지된 다양한 방법들 중 임의의 방법을 사용하여 본 개시내용의 프로바이오틱 조성물 또는 화합물을 대상체에게 투여할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 6-HAP 항신생물제 및/또는 미생물 프로바이오틱 조성물은 국소 투여용으로 (예컨대, 로션, 크림, 스프레이, 겔, 또는 연고로서) 제형화될 수 있다. 상기 국소용 제형은 신생물성 세포, 신생물로 이어지는 UV 손상 등을 치료하거나, 또는 억제하는 데 유용하다. 제형의 예로는 국소용 로션, 크림, 비누, 와이프(wipe) 등을 포함한다. 실시양태에서, 신생물 또는 암이 국소적이지 않을 경우, 화학식 I(a), I(b) 및/또는 II의 화합물의 투여는 복강내로, 정맥내로, 흡입 등에 의해 전달될 수 있다.
따라서, 본 개시내용은 S. 에피더미디스를 포함하는 효과적인 피부 바이옴을 촉진시킴으로써 암 (예컨대, 피부암)을 치료하거나, 또는 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 본 개시내용의 항암제를 생산하는 S. 에피더미디스를 포함하는 프로바이오틱을 투여하는 단계를 포함하는, 피부암을 치료하거나, 또는 그의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 하기 화학식 I(a)의 일반 화학식을 가지는 항미생물성/항암성 분자, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 프로드럭을 제공한다:
<화학식 I(a)>
상기 식에서,
N1-N5는 질소 원자이고;
X1-X2는 탄소 원자이고;
파선으로 연결된 R 기가 존재하거나, 또는 이러한 R 기가 이중 공유 결합에 의해 또 다른 원자에 결합된 원자에 연결되면, 이는 존재하지 않고;
직선 및 파선 둘 모두로 표시된 결합은 이러한 결합이 단일 공유 결합 또는 이중 공유 결합일 수 있다는 것을 나타내고;
융합된 헤테로시클릭 고리 시스템은 X1과 이중 결합을 형성하는 N2 또는 N3, 및 X2와 이중 결합을 형성하는 N4 또는 N5와의 3개의 이중 결합을 포함하고;
R1은 히드록실, 에스테르, 카르복실산, 또는 -O-R10이고;
R2, R4, R5, R7-R9는 독립적으로 H, D, 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-알키닐, 임의로 치환된 (C3-C12)시클로알킬, 임의로 치환된 (C4-C12)시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴이고;
R3 및 R6은 독립적으로 H, D, 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알키닐, 임의로 치환된 (C3-C12)시클로알킬, 임의로 치환된 (C4-C12)시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클, 할라이드, 히드록실, 카르보닐, 알데히드, 카르복실, 에스테르, 알콕시, 카르복시아미드, 아민, 이민, 아지드, 시아노, 니트로, 니트로소, 티올, 술피드, 술폭시드, 술폰, 및 포스페이트로부터 선택되고;
R10은 D, 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알키닐, 임의로 치환된 (C3-C12)시클로알킬, 임의로 치환된 (C4-C12)시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로시클로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 프로드럭은 하기 화학식 I(b)의 일반 화학식을 가진다:
<화학식 I(b)>
상기 식에서,
N1-N5는 질소 원자이고;
X1-X2는 탄소 원자이고;
파선으로 연결된 R 기가 존재하거나, 또는 이러한 R 기가 이중 공유 결합에 의해 또 다른 원자에 결합된 원자에 연결되면, 이는 존재하지 않고;
직선 및 파선 둘 모두로 표시된 결합은 이러한 결합이 단일 공유 결합 또는 이중 공유 결합일 수 있다는 것을 나타내고;
융합된 헤테로시클릭 고리 시스템은 X1과 이중 결합을 형성하는 N2 또는 N3, 및 X2와 이중 결합을 형성하는 N4 또는 N5와의 3개의 이중 결합을 포함하고;
R1은 히드록실, 에스테르, 카르복실산, 또는 -O-R10이고;
R2, R4, R5, 및 R7은 독립적으로 H, D, 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-알키닐, 임의로 치환된 (C3-C12)시클로알킬, 임의로 치환된 (C4-C12)시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴이고;
R10은 D, 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알키닐, 임의로 치환된 (C3-C12)시클로알킬, 임의로 치환된 (C4-C12)시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로시클로부터 선택된다.
추가의 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 일반 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 프로드럭; 또는 화학식 II의 화합물의 호변이성질체, 또는 그의 화학식 II의 화합물의 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 프로드럭을 제공한다:
<화학식 II>
암을 치료하는 데 유용한 방법 및 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은, 방법 및 조성물이 화학식 I(a), I(b) 및/또는 II, 또는 그의 유도체 또는 염을 포함하는 것인, 암을 치료하는 데 유용한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 개시내용의 방법 및 조성물은 상기 암을 치료하는 데 단독으로, 또는 다른 항암제와 함께 조합하여 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 화학식 I(a), I(b) 및/또는 II의 화합물 이외에도 S. 에피더미디스 MO34 및/또는 MO38을 포함한다.
본 개시내용의 화합물의 제약상 허용되는 염의 제조에서 사용하는 데 적합한 산으로는 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 붕산, (+)-캄포르산, 캄포르술폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 시클로헥산술팜산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시-에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브로민화수소산, 염산, 아이오딘수소산, (+)-L-락트산, (+/-)-DL-락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (+/-)-DL-만델산, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 과염소산, 인산, L-피로글루탐산, 사카린산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 운데실렌산, 및 발레산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
제약상 허용되는 염의 제조에서 사용하는 데 적합한 산으로는 무기 염기, 예컨대, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 수산화아연, 또는 수산화나트륨; 및 유기 염기, 예컨대, 1급, 2급, 3급, 및 4급, 지방족 및 방향족 아민, 예컨대, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 디메틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, 이소프로필아민, N-메틸-글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 모르폴린, 4-(2-히드록시에틸)-모르폴린, 메틸아민, 피페리딘, 피페라진, 프로필아민, 피롤리딘, 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 피리딘, 퀴누클리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 2급 아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 및 트로메타민을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 음이온 및/또는 양이온을 포함한다. 제약상 허용되는 양이온으로는 그 중에서도 알칼리 금속 양이온 (예컨대, Li+, Na+, K+), 알칼리토 금속 양이온 (예컨대, Ca2 +, Mg2 +), 비-독성 중금속 양이온 및 암모늄 (NH4 +) 및 치환된 암모늄 (N(R')4 + (여기서, R'은 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬, 즉, 예컨대, 메틸, 에틸, 또는 히드록시에틸이다), 구체적으로, 트리메틸 암모늄, 트리에틸 암모늄, 및 트리에탄올 암모늄 양이온)을 포함한다. 제약상 허용되는 음이온으로는 그 중에서도 할라이드 (예컨대, Cl-, Br-), 술페이트, 아세테이트 (예컨대, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트), 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 및 락테이트를 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 또한 프로드럭 형태를 가질 수 있다. 프로드럭은 본원에 개시된 화합물의 기능적 유도체이고, 생체내에서 모체 화합물로 쉽게 전환가능하다. 일부 상황 하에서 프로드럭은 모체 화합물보다 더 쉽게 투여할 수 있기 때문에 대개는 유용하다. 예를 들어, 프로드럭은 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있는 반면, 모체 화합물은 그렇지 않다. 프로드럭은 또한 제약 조성물 중에서 모체 화합물에 비해 증진된 가용성을 가질 수 있다. 프로드럭은 효소적 프로세스 및 대사 가수분해를 비롯한, 다양한 기전에 의해 모체 약물로 전환될 수 있다. 프로드럭의 다양한 예 및 형태가 당업계에 널리 공지되어 있다. 프로드럭의 예는 그 중에서도 문헌 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)], [Methods in Enzymology, Vol. 42, at pp. 309-396, edited by K. Widder, et. al. (Academic Press, 1985)]; [A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5], ["Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, at pp. 113-191, 1991)]; [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, p.1-38 (1992)]; [H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 77, p. 285 (1988)]; 및 [Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392]에서 살펴볼 수 있다. 구체적인 예에서, 본원에 개시된 모체 화합물이 히드록실 기를 가지는 경우, 상기 히드록실 기는 생체이용성, 가용성을 증가시키기 위해, 주사 부위 통증 완화, 불쾌한 맛 제거, 독성 감소, 대사 불활성화 감소, 화학적 안정성 증가, 및/또는 히드록실 함유 모체 화합물의 작용 연장 또는 단축을 위한 시도로 에스테르로 전환될 수 있다. 또 다른 구체적인 예에서, 본원에 개시된 모체 화합물이 아민 기를 가지는 경우, 상기 아민 기는 생체이용성, 가용성을 증가시키기 위해, 주사 부위 통증 완화, 불쾌한 맛 제거, 독성 감소, 대사 불활성화 감소, 화학적 안정성 증가, 및/또는 히드록실 함유 모체 화합물의 작용 연장 또는 단축을 위한 시도로 쉬프(Schiff) 염기로 전환될 수 있다.
본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 포함하는 제약 조성물은 담체, 부형제, 및 첨가제 또는 보조제 사용으로 대상체에게 투여하기에 적합한 형태의 것일 수 있다. 빈번하게 사용되는 담체 또는 보조제로는 탄산마그네슘, 이산화티타늄, 락토스, 만닛톨 및 다른 당, 탈크, 유단백질, 젤라틴, 전분, 비타민, 셀룰로스 및 그의 유도체, 동물성 및 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 용매, 예컨대, 멸균수, 알콜, 글리세롤, 및 다가 알콜을 포함한다. 정맥내 비히클로는 체액 및 영양 보충제를 포함한다. 보존제로는 항미생물제, 킬레이트화제, 및 불활성 기체를 포함한다. 다른 제약상 허용되는 담체로는 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th ed., Easton: Mack Publishing Co., 1405-1412, 1461-1487 (1975)], 및 [The National Formulary XIV., 14th ed., Washington: American Pharmaceutical Association (1975)] (상기 문헌의 내용은 본원에서 참조로 포함된다)에 기술된 바와 같은, 수용액, 비독성 부형제, 예컨대, 염, 보존제, 완충제 등을 포함한다. 제약 조성물의 다양하 성분의 pH 및 정확한 농도는 당업계의 통상의 기술에 따라 조정된다. 문헌 [Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis for Therapeutics (7th ed.)]를 참조한다.
공생 박테리아 (예컨대, S. 에피더미디스 MO34 및/또는 MO38) 또는 그의 조작된 형태 (예컨대, 약독화되거나, 또는 유전적으로 변형된 형태)를 포함하는 본원에 개시된 프로바이오틱을 포함하는 제약 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위해 국소 투여에 적합한 임의의 투여 형태, 예컨대, 에멀젼, 액제, 현탁제, 크림, 겔, 히드로겔, 연고, 산포제, 드레싱, 엘릭시르, 로션, 현탁제, 팅크, 페이스트, 폼, 필름, 에어로졸, 관류제, 스프레이, 좌제, 붕대, 진피용 패치로 제형화될 수 있다. 본원에 개시된 프로바이오틱을 포함하는 국소용 제형은 또한 리포솜, 미셀, 마이크로스피어, 나노시스템, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 I(a), I(b) 및/또는 II의 화합물, 및/또는 본원에 기술된 프로바이오틱 공생 피부 박테리아를 포함하는 붕대 또는 드레싱을 제공한다. 다양한 측면에서, 주성분이 매트릭스 및 상기 기술된 화학식 I 또는 II의 국소용 프로바이오틱 조성물을 포함하는 것인 붕대 또는 드레싱을 제공한다. 다양한 측면에서, 주성분이 매트릭스 및 프로바이오틱 공생 피부 박테리아를 포함하는 것인 붕대 또는 드레싱을 제공한다. 다양한 측면에서, 주성분이 매트릭스 및 프로바이오틱 공생 피부 박테리아 발효 추출물을 포함하는 것인 붕대 또는 드레싱을 제공한다. 다양한 측면에서, 주성분이 매트릭스 및 글리세롤을 포함하는 것인 붕대 또는 드레싱을 제공한다. 한 실시양태에서, 붕대 또는 드레싱은 피부 손상 또는 상해 부위에 적용된다. 또 다른 실시양태에서, 붕대 또는 드레싱은 감염 부위에 적용된다.
"제약상 허용되는 담체"는 용액, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제 (프로바이오틱 공생 박테리아에 유해하지 않는 한, 필요에 따라), 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함하는 것으로 의도된다. 제약상 활성 물질에 대한 상기 매질 및 작용제 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 임의의 종래 매질 또는 작용제가 제약 조성물과 양립 않는 경우를 제외하면, 치료 조성물 및 치료 방법에서의 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 화합물 또한 조성물 내로 혼입될 수 있다.
본원에 개시된 국소용 제형에서 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 담체 및 부형제로는 수성 비히클, 수혼화성 비히클, 비-수성 비히클, 안정제, 용해도 증진제, 등장제, 완충화제, 항산화제, 국부 마취제, 현탁화제 및 분산화제, 습윤화제 또는 유화제, 착화제, 격리제 또는 킬레이트화제, 투과 증진제, 동결보호제, 동결건조보호제, 증점제, 및 불활성 기체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
프로바이오틱을 포함하는 제약 조성물은 연고, 크림, 스프레이 및 겔 형태로 제형화될 수 있다. 적합한 연고 비히클로는 유지성 또는 탄화수소 비히클, 예를 들어, 예컨대, 라드, 벤조인 라드, 올리브유, 면실유, 및 다른 오일, 화이트 페트롤라툼; 유화성 또는 흡수 비히클, 예컨대, 친수성 페트롤라툼, 히드록시스테아린 술페이트, 및 무수 라놀린; 수제거성 비히클, 예컨대, 친수성 연고; 수용성 연고 비히클, 예컨대, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜; 에멀젼 비히클, 유중수 (W/O) 에멀젼 또는 수중유 (O/W) 에멀젼, 예컨대, 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린, 및 스테아르산을 포함한다 (문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy] 참조). 상기 비히클은 피부연화제이지만, 일반적으로는 항산화제 및 보존제의 첨가를 필요로 한다.
적합한 크림 베이스는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 크림 비히클은 수세성일 수 있고, 오일상, 유화제, 및 수성상을 함유한다. 오일상은 또한 "내부" 상으로도 불리며, 이는 일반적으로 페트롤라툼 및 지방 알콜, 예컨대, 세틸 또는 스테아릴 알콜로 구성된다. 수성상은, 비록 반드시 그러한 것은 아니지만, 일반적으로는 부피에 있어 오일상을 초과하고, 일반적으로 보습제를 함유한다. 크림 제형 중의 유화제는 비이온성, 음이온성, 양이온성, 양쪽성 계면활성제일 수 있다.
겔은 반고체, 현탁액 유형의 시스템이다. 단일 상 겔은 액체 담체 전역에 걸쳐 실질적으로 균일하게 물질을 함유한다. 적합한 겔화제로는 가교화된 아크릴산 중합체, 예컨대, 카보머, 카르복시폴리알킬렌, 카르보폴(Carbopol)RTM; 친수성 중합체, 예컨대, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 및 폴리비닐알콜; 셀룰로스계 중합체, 예컨대, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 및 메틸셀룰로스; 검, 예컨대, 트라가칸트 검 및 크산탄 검; 알긴산나트륨; 및 젤라틴을 포함한다. 균일한 겔을 제조하기 위해, 분산화제, 예컨대, 알콜 또는 글리세린이 첨가될 수 있거나, 또는 겔화제는 연화처리, 기계적 혼합, 및/또는 교반에 의해 분산될 수 있다.
본원에 개시된 프로바이오틱을 포함하는 제약 조성물은 좌제, 페서리, 요도 좌제, 찜질제 또는 습포제, 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 반창고, 피임제, 연고, 액제, 에멀젼, 현탁제, 탐폰, 겔, 폼, 스프레이, 또는 관장제 형태로 직장으로, 요도로, 질로, 또는 질주위로 투여될 수 있다. 상기 투여 형태는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy]에 기술된 바와 같은 종래 프로세스를 사용하여 제조될 수 있다.
본 개시내용에 따른 제약 조성물은 국부적으로 또는 전신으로 투여될 수 있다. "제약상 유효 용량"이란, 암의 증상 (예컨대, 증식, 전이, 성장 등)을 예방하거나, 치료하거나, 또는 적어도 부분적으로 그를 정지시키는 데 필요한, 본 개시내용에 따른 작용제 (예컨대, 화학식 I(a), I(b) 및/또는 II의 화합물) 또는 공생 박테리아를 포함하는 프로바이오틱의 양이다. 상기 용도에 효과적인 양은 물론 암의 중증도, 대상체의 체중 및 일반적인 상태, 및/또는 치료하고자 하는 표면적에 의존할 것이다. 전형적으로, 시험관내에서 사용되는 투여량은 인간 및 동물 치료에 유용한 양에서 유용한 가이던스를 제공할 수 있다. 다양한 고려 사항이 예컨대, 문헌 [Langer, Science, 249: 1527, (1990)]; [Gilman et al. (eds.) (1990)] (상기 문헌은 각각 본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있다. 투여량 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 수회로 분할된 용량이 매일 투여될 수 있거나, 또는 용량은 치료 상황의 긴급성에 의해 제시되는 바와 따라 그에 비례하여 감량될 수 있다.
주요 제약 조성물은 편리하고, 효과적인 투여를 위해 허용되는 투여 단위로 적합한 제약상 허용되는 담체와 함께 효과적인 양으로 화합된다. 보충 활성 성분을 함유하는 조성물인 경우, 투여량은 일반 용량 및 상기 성분의 투여 방식을 참조하여 결정된다.
본 개시내용은 인간 또는 비인간 동물을 비롯한, 임의의 숙주에게 암 세포 또는 신생물의 성장, 확산, 또는 증식을 억제하는 데 효과적인 양으로 투여될 수 있는, 본원에 개시된 화합물 (예컨대, 화학식 I(a), I(b) 및/또는 II의 화합물), 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 제공한다. 한 실시양태에서, 투여를 통해 암 또는 신생물성 세포의 성장, 증식, 이동 및/또는 전이는 억제된다.
당업계에 공지된 다양한 방법들 중 임의의 방법을 사용하여 본원에 개시된 화합물 (예컨대, 화학식 I(a), I(b) 및/또는 II의 화합물), 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 단독으로, 또는 하나 이상의 다른 치료제와 함께 조합 사용하여 투여할 수 있다. 예를 들어, 투여는 시간 경과에 따라 주사에 의해 또는 점진적 주입에 의해 비경구적으로 이루어질 수 있다. 작용제(들) 정맥내로, 복강내로, 근육내로, 피하로, 강내로, 흡입에 의해, 국소적으로 또는 경피로 투여될 수 있다.
제약 조성물 (예컨대, 화학식 I(a), I(b) 및/또는 II의 화합물 또는 공생 박테리아, 예컨대, S. 에피더미디스 MO34 및/또는 MO38을 포함하는 프로바이오틱 조성물, 또는 본 개시내용의 공생 박테리아 및 화합물의 조합)은 편리하고, 적절한 방식으로, 예컨대, 주사 (피하, 정맥내 등), 경구 투여, 흡입, 경피 적용, 로션, 크림 또는 연고를 통한 국소 투여, 또는 직장 투여에 의해 투여될 수 있다. 투여 경로에 의존하여, 제약 조성물은, 효소, 산, 및 제약 조성물을 불활성화시킬 수 있는 다른 천연 조건의 작용으로부터 제약 조성물을 보호할 수 있는 물질로 코팅될 수 있다. 제약 조성물은 또한 비경구적으로 또는 투여될 수 있다. 분산제 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 그의 혼합물 중에서, 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 일반적인 보관 및 사용 조건하에서, 상기 제형은 미생물의 성장을 막기 위해 보존제를 함유할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체, 및/또는 공생 프로바이오틱을 단독으로, 또는 화학요법제, 항생제 (프로바이오틱 이익을 파괴시키지 않는 한), 항진균제, 항소양제, 진통제, 및/또는 항바이러스제를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 조합하여 제형화될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 국소 투여는 진피(진피내), 결막, 각막내, 안구내, 눈, 귀, 경피, 비강, 질, 요도, 호흡계, 및 직장 투여를 포함한다. 상기 국소용 제형은 눈, 피부, 및 점막 (예컨대, 입, 질, 직장)의 암을 치료 또는 억제하는 데 유용하다. 시장에서 시판되는 제형의 예로는 국소용 로션, 크림, 비누, 와이프 등을 포함한다.
직장, 요도, 및 질 좌제는 체구 내로의 삽입을 위한 고체로서, 상온에서는 고체이지만, 체온에서는 용융되거나, 연화되어 체구 내부에서 활성 성분(들)을 방출한다. 직장 및 질 좌제에서 사용되는 제약상 허용되는 담체는 베이스 또는 비히클, 예컨대, 본원에 개시된 제약 조성물과 함께 제형화되었을 때, 체온에 가까운 융점을 생성하는 경화제; 및 본원에 기술된 바와 같은 항산화제, 예컨대, 비술파이트 및 소듐 메타비술파이트를 포함한다. 적합한 비히클로는 코코아 버터 (테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카르보왁스 (폴리옥시에틸렌 글리콜), 경랍, 파라핀, 백납 및 황납, 및 지방산의 모노-, 디-, 및 트리글리세리드의 적절한 혼합물, 히드로겔, 예컨대, 폴리비닐 알콜, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리아크릴산; 글리세린화된 젤라틴을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다양한 비히클의 조합이 사용될 수 있다. 직장 및 질 좌제는 압착 방법 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 직장 및 질 좌제의 전형적인 중량은 약 2 내지 약 3 g이다.
가압식 용기, 펌프, 스프레이, 분무기, 또는 네뷸라이저에서 사용하기 위한 액제 또는 현택제는 에탄올, 수성 에탄올, 또는 본원에 개시된 활성 성분의 분산, 가용화 또는 방출 연장을 위해 적합한 대안적 작용제, 용매로서 추진제; 및/또는 계면활성제, 예컨대, 소르비탄 트리올레이트, 올레산, 또는 올리고락트산을 함유하는 것으로 제형화될 수 있다.
본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 포함하는 제약 조성물은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기, 예컨대, 약 50 ㎛ 이하, 또는 약 10 ㎛ 이하로 미분화될 수 있다. 상기 크기의 입자는 당업자에게 공지된 분쇄 방법, 예컨대, 나선형 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 나노입자를 형성하는 초임계 유체 프로세싱, 고압 균질화, 또는 분무 건조를 사용하여 제조될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐, 블리스터 및 카트리지는 본원에 개시된 제약 조성물; 적합한 분말 베이스, 예컨대, 락토스 또는 전분; 및 성능 개질제, 예컨대, l-류신, 만닛톨, 또는 스테아르산 마그네슘의 분말 믹스를 함유하는 것으로 제형화될 수 있다. 락토스는 무수일 수 있거나, 또는 일수화물 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제 또는 담체로는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 크실리톨, 프럭토스, 수크로스, 및 트레할로스를 포함한다. 흡입식/비내 투여용의, 본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 포함하는 제약 조성물은 적합한 향미제, 예컨대, 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예컨대, 사카린 또는 사카린 소듐을 추가로 포함할 수 있다.
국소 투여용의, 본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 포함하는 제약 조성물은 즉시 방출형, 또는 지연형, 지효성, 박동성, 조절식, 표적화, 및 프로그램식 방출형을 비롯한, 변형 방출형으로 제형화될 수 있다.
본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 포함하는 제약 조성물은 독성을 감소시키거나, 또는 생체이용성을 증가시키기 위해 리포솜으로 제형화될 수 있다. 다른 전달 방법은 마이크로스피어 또는 프로테이노이드 캡슐화를 수반하는 경구 방법, 에어로졸 전달 (예컨대, 폐로의 전달), 또는 경피 전달 (예컨대, 이온영동법 또는 경피 전기천공에 의한 전달)을 포함한다. 다른 투여 방법은 당업자에게 공지되어 있을 것이다.
본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 포함하는 제약 조성물은 변형 방출형 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, "변형 방출형"이라는 용어는 활성 성분(들)의 방출 속도 또는 장소가 동일한 경로에 의해 투여되었을 때, 즉시 방출형 투여 형태의 것과는 상이한 투여 형태를 지칭한다. 변형 방출형 투여 형태로는 지연형 방출, 연장형 방출, 서방형 방출, 지효성 방출, 박동성 방출, 조절식 방출, 가속화 방출 및 고속 방출, 표적화 방출, 프로그램식 방출, 및 위 체류 투여 형태를 포함한다. 변형 방출형 투여 형태의 제약 조성물은 매트릭스 조절식 방출 장치, 삼투압 조절식 방출 장치, 다중미립자 조절식 방출 장치, 이온 교환 수지, 장용 코팅제, 다층 코팅제, 마이크로스피어, 리포솜, 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 당업자에게 공지된 다양한 변형 방출형 장치 및 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분(들)의 방출 속도는 또한 활성 성분(들)의 입자 크기 및 다형체를 달리함으로써 변형될 수 있다. 변형 방출형의 예로는 미국 특허 번호 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,639,480; 5,733,566; 5,739,108; 5,891,474; 5,922,356; 5,972,891; 5,980,945; 5,993,855; 6,045,830; 6,087,324; 6,113,943; 6,197,350; 6,248,363; 6,264,970; 6,267,981; 6,376,461; 6,419,961; 6,589,548; 6,613,358; 및 6,699,500에 기술된 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
변형 방출형 투여 형태로 제형화되는, 본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 포함하는 제약 조성물은 매트릭스 조절식 방출 장치를 사용하여 제조될 수 있다 (문헌 [Takada et al in "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol. 2, Mathiowitz ed., Wiley, 1999] 참조).
한 실시양태에서, 변형 방출형 투여 형태의, 본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 포함하는 제약 조성물은 합성 중합체, 및 자연적으로 발생된 중합체 및 유도체, 예컨대, 다당류 및 단백질을 비롯한, 수팽윤성, 부식성, 또는 가용성 중합체인 부식성 매트릭스 장치를 사용하여 제형화된다.
부식성 매트릭스를 형성하는 데 유용한 물질로는 키틴, 키토산, 덱스트란, 및 풀루란; 아가 검, 아라비아 검, 카라야 검, 로커스트 빈 검, 트라가칸트 검, 카라기난, 가티 검, 구아 검, 크산탄 검, 및 스클로글루칸; 전분, 예컨대, 덱스트린 및 말토덱스트린; 친수성 콜로이드, 예컨대, 펙틴; 포스파티드, 예컨대, 레시틴; 알기네이트; 프로필렌 글리콜 알기네이트; 젤라틴; 콜라겐; 및 셀룰로스계, 예컨대, 에틸 셀룰로스 (EC), 메틸에틸 셀룰로스 (MEC), 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC), CMEC, 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 셀룰로스 아세테이트 (CA), 셀룰로스 프로피오네이트 (CP), 셀룰로스 부티레이트 (CB), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 (CAB), CAP, CAT, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), HPMCP, HPMCAS, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (HPMCAT), 및 에틸히드록시 에틸셀룰로스 (EHEC); 폴리비닐 피롤리돈; 폴리비닐 알콜; 폴리비닐 아세테이트; 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리아크릴아미드; 폴리아크릴산; 에타크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체 (유드라짓(EUDRAGIT), 롬 아메리카, 인크.(Rohm America, Inc.: 미국 뉴저지주 피츠카타웨이)); 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트); 폴리락티드; L-글루탐산 및 에틸-L-글루타메이트의 공중합체; 분해성 락트산-글리콜산 공중합체; 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산; 및 다른 아크릴산 유도체, 예컨대, 부틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 및 (트리메틸아미노에틸)메타크릴레이트 클로라이드의 동종중합체 및 공중합체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
추가 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 포함하는 제약 조성물은 비-부식성 매트릭스 장치를 이용하여 제형화된다. 활성 성분(들)은 불활성 매트릭스 중에 용해되거나, 또는 분산되고, 일단 투여되고 나면, 주로 불활성 매트릭스를 통한 확산에 의해 방출된다. 비-부식성 매트릭스 장치로서 사용하기에 적합한 물질로는 불용성 플라스틱, 예컨대, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 염화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 비닐 아세테이트와의 비닐클로라이드 공중합체, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼량체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 가소성 나일론, 가소성 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체; 친수성 중합체, 예컨대, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 크로스포비돈, 및 가교화된 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트; 및 지방 화합물, 예컨대, 카나우바 왁스, 미정질 왁스, 및 트리글리세리드를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
매트릭스 조절식 방출 시스템에서, 원하는 방출 동역학적 성질은 예를 들어, 사용되는 중합체 유형, 중합체 점도, 중합체 및/또는 활성 성분(들)의 입자 크기, 활성 성분(들) 대 중합체의 비, 및 조성물 중 다른 부형제 또는 담체를 통해 조절될 수 있다.
변형 방출형 투여 형태의, 본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 포함하는 제약 조성물은 직접 압착, 건식 또는 습식 과립화 후, 이어서, 압착, 용융 과립화 후, 이어서, 압착을 포함하는, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
변형 방출형 투여 형태의, 본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 포함하는 제약 조성물은 1 챔버 시스템, 2 챔버 시스템, 비대칭 막 기술 (AMT), 및 압출 코어 시스템 (ECS)을 비롯한, 삼투압 조절식 방출 장치를 사용하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 상기 장치는 적어도 2개의 컴포넌트: (a) 활성 성분(들)을 함유하는 코어, 및 (b) 상기 코어를 캡슐화하는, 적어도 하나의 전달 포트가 있는 반투과성 막을 가진다. 반투과성 막이 전달 포트(들)를 통해 이루어지는 압출에 의한 약물 방출을 일으키기 위해 사용 수성 환경으로부터 코어로의 물 유입을 제어한다.
활성 성분(들) 이외에도, 삼투압 장치의 코어는 임의적으로, 사용 환경으로부터 장치 코어로의 물의 수송을 위한 구동력을 생성하는 삼투압제를 포함한다. 한 삼투압제 부류로서, "삼투중합체" 및 "히드로겔"로도 지칭되는 수팽윤성 친수성 중합체로는 친수성 비닐 및 아크릴계 중합체, 다당류, 예컨대, 알긴산 칼슘, 폴리에틸렌 옥시드 (PEO), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴)산, 폴리(메타크릴릴)산, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 가교화된 PVP, 폴리비닐 알콜 (PVA), PVA/PVP 공중합체, 예컨대, 메틸 메타크릴레이트 및 비닐 아세테이트와 같은 소수성 단량체와의 PVA/PVP 공중합체, 큰 PEO 블록을 함유하는 친수성 폴리우레탄, 소듐 크로스카멜로스, 카라기난, 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC) 및 카르복시에틸, 셀룰로스 (CEC), 알긴산나트륨, 폴리카르보필, 젤라틴, 크산탄 검, 및 소듐 전분 글리콜레이트를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
다른 부류의 삼투압제는, 물을 흡수할 수 있고, 이를 통해 주변 코팅의 장벽 간의 삼투압 구배에 영향을 주는 오스모겐이다. 적합한 오스모겐으로는 무기 염, 예컨대, 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨, 및 황산나트륨; 당, 예컨대, 덱스트로스, 프럭토스, 글루코스, 이노시톨, 락토스, 말토스, 만닛톨, 라피노스, 소르비톨, 수크로스, 트레할로스, 및 크실리톨; 유기산, 예컨대, 아스코르브산, 벤조산, 푸마르산, 시트르산, 말레산, 세바신산, 소르브산, 아디프산, 에데트산, 글루탐산, p-톨루엔술폰산, 숙신산, 및 타르타르산; 우레아; 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
활성 성분(들)이 초기에 얼마나 빠른 속도로 투여 형태로부터 전달되는지에 영향을 줄 수 있도록 하기 위해 용해 속도가 상이한 삼투압제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 처음 2시간 동안 더 빠른 속도로 전달하여 원하는 치료 효과를 즉시 얻고, 장기간 동안에 걸쳐 치료 또는 예방 효과를 원하는 수준으로 유지시키기 위해 남은 양을 점진적으로 및 계속해서 방출하기 위해 비정질 당, 예컨대, 만노겜 EZ(Mannogeme EZ) (SPI Pharma: 미국 델러웨어주 루이스)가 사용될 수 있다. 이러한 경우, 활성 성분(들)은 대사되고, 배출되는 활성 성분의 양을 대체할 수 있는 속도로 방출된다.
코어는 또한 투여 형태의 성능을 증진시키거나, 또는 안정성 또는 프로세싱을 촉진시키기 위해 본원에 기술된 바와 같은 매우 다양한 다른 부형제 및 담체를 포함할 수 있다.
방출되는 활성 성분(들)의 총량 및 방출 속도는 실질적으로 반투과성 막의 두께 및 다공성, 코어 조성, 및 전달 포트의 개수, 크기, 및 위치를 통해 조정될 수 있다.
삼투압 조절식 방출 투여 형태의, 본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 포함하는 제약 조성물은 제형의 성능 또는 프로세싱을 증진시키기 위해 본원에 기술된 바와 같은 추가의 통상의 부형제 또는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
삼투압 조절식 방출 투여 형태는 당업자에게 공지된 통상의 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다 (문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 상기 문헌 동일]; [Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21]; [Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708]; [Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27] 참조).
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 포함하는 제약 조성물은, 활성 성분(들) 및 다른 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 코어를 코팅하는 비대칭 삼투압 막을 포함하는 AMT 조절식 방출 투여 형태로서 제형화된다. 미국 특허 번호 5,612,059 및 WO 2002/17918을 참조한다. AMT 조절식 방출 투여 형태는 직접 압착, 건식 과립화, 습식 과립화, 및 딥 코팅 방법을 비롯한, 당업자에게 공지된 통상의 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 포함하는 제약 조성물은 활성 성분(들), 히드록실에틸 셀룰로스, 및 다른 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 코어를 코팅하는 삼투압 막을 포함하는 ESC 조절식 방출 투여 형태로서 제형화된다.
본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 포함하는 제약 조성물은 국부 또는 전신 투여를 위해 주사, 주입, 또는 이식에 의해 비경구적으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활막내, 및 피하 투여를 포함한다.
본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 포함하는 제약 조성물은 액제, 현탁제, 에멀젼, 미셀, 리포솜, 마이크로스피어, 나노시스템, 및 주사 전 액체 중의 액제 또는 현탁제로 적합한 고체 형태를 비롯한, 경구 투여에 적합한 임의의 투여 형태로 제형화될 수 있다. 상기 투여 형태는 제약 과학 분야의 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다 (문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 상기 문헌 동일] 참조).
본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 포함하는 제약 조성물은 수성 비히클, 수혼화성 비히클, 비-수성 비히클, 미생물의 성장을 막기 위한 항박테리아제 또는 보존제, 안정제, 용해도 증진제, 등장제, 완충화제, 항산화제, 국부 마취제, 현탁화제 및 분산화제, 습윤화제 또는 유화제, 착화제, 격리제 또는 킬레이트화제, 동결보호제, 동결건조보호제, 증점제, pH 조절제, 및 불활성 기체를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및 부형제를 포함할 수 있다.
본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 포함하는 제약 조성물의 경구 투여용 제형은 멸균 수성 또는 비-수성 액제, 현탁제, 및 에멀젼을 포함한다. 적합한 수성 비히클로는 물, 염수, 생리 식염수 또는 포스페이트 완충처리된 염수 (PBS), 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 등장성 덱스트로스 주사액, 멸균수 주사액, 덱스트로스, 링거 젖산 주사액, 알콜성/수성 용액, 및 에멀젼 또는 현탁액을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 비-수성 비히클로는 주사용 유기 에스테르, 예컨대, 에틸 올레이트, 및 식물 기원의 고정유, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 땅콩유, 페퍼민트유, 홍화씨유, 참깨유, 대두유, 수소화된 식물성 오일, 수소화된 대두유, 및 코코넛유의 중쇄 트리글리세리드, 팜핵유를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 수혼화성 비히클로는 에탄올, 1,3-부탄디올, 액체 폴리에틸렌 글리콜 (예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸아세트아미드, 및 디메틸술폭시드를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 비경구용 비히클의 예로는 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 링거 젖산액, 및 고정유를 포함한다. 정맥내 비히클로는 체액 및 영앙 보충제, 전해질 보충제 (예컨대, 링거 덱스트로스 기반의 것) 등을 포함한다. 보존제 및 다른 첨가제, 예컨대, 다른 항박테리아제, 항산화제, 킬레이트화제, 불활성 기체 등도 또한 포함될 수 있다.
본 개시내용의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 항박테리아제 또는 보존제로는 페놀, 크레졸, 수은 함유 물질, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤즈에이트, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 소르브산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 등장제로는 염화나트륨, 글리세린, 및 덱스트로스를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 완충화제로는 포스페이트 및 시트레이트를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 항산화제는 비술파이트 및 소듐 메타비술파이트를 비롯한, 본원에 기술된 것이다. 적합한 국부 마취제로는 프로카인 히드로클로라이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 현탁화제 및 분산화제는 소듐 카르복시메틸셀롤로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 폴리비닐피롤리돈을 비롯한, 본원에 기술된 것이다. 적합한 유화제로는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 80, 및 트리에탄올아민 올레이트를 비롯한, 본원에 기술된 것을 포함한다. 적합한 격리제 또는 킬레이트화제로는 EDTA를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 pH 조절제로는 수산화나트륨, 염산, 시트르산, 및 락트산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 착화제로는 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 및 술포부틸에테르 7-β-시클로덱스트린 (캡티솔(CAPTISOL)RTM, 사이덱스(CyDex: 미국 캔자스주 르넥사))을 비롯한, 시클로덱스트린을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 포함하는 제약 조성물은 단일 또는 다회 투여의 투여용으로 제형화될 수 있다. 단일 투여 제형은 앰플, 바이알 또는 시린지에 패킹된다. 다회 투여의 비경구용 제형은 정균 또는 정진균 농도로 항미생물제를 함유하여야 한다. 당업계에 공지되고, 실시되는 바와 같이, 비경구용 제형은 멸균성이다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 포함하는 제약 조성물은 즉석 멸균 액제로서 제형화된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 포함하는 제약 조성물은 사용 전 비히클로 재구성되는, 동결건조된 분말 및 피하용 정제를 비롯한, 멸균 건식 가용성 생성물로서 제형화된다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 포함하는 제약 조성물은 즉석 멸균 현탁제로서 제형화된다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 포함하는 제약 조성물은 사용 전 비히클로 재구성되는 멸균 건식 불용성 생성물로서 제형화된다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 포함하는 제약 조성물은 즉석 멸균 에멀젼으로 제형화된다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 비경구용 조성물을 투여 단위 형태로 제형화하는 특히 이롭다. 본원에서 사용되는 바, "투여 단위 형태"란, 치료하고자 하는 개체를 위한 단위 투여량으로서 적합화된 물리적으로 분리된 단위로서; 각 단위는 요구된 제약 담체와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 제약 조성물을 함유한다. 본 개시내용의 투여 단위 형태에 관한 세부요건은 제약 조성물의 특징, 및 달성하고자 하는 특정 치료 효과에 관한 것이다.
주사용으로 적합한, 본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 포함하는 제약 조성물은 멸균 수성 액제 (수용성인 경우) 또는 분산제 및 멸균 주사용 액제 또는 분산제의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에서, 본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 포함하는 제약 조성물은 멸균성이어야 하고, 용이하게 주사될 수 있는 정도로 유동적이어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 적합한 그의 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 코팅, 예컨대, 레시틴 사용에 의해, 분산제인 경우, 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용은 각종의 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 막을 수 있다. 다수의 경우에서, 조성물 중에 등장제, 예를 들어, 당, 폴리알콜, 예컨대, 만닛톨, 소르비톨, 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 전형적일 것이다. 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물 중에 포함시킴으로써 주사용 조성물을 장기간 동안 흡수시킬 수 있다.
멸균 주사용 액제는 본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 포함하는 제약 조성물을 필요한 양으로 적절한 용매 중에 필요에 따라, 상기 열거된 성분들 중 하나 또는 그의 조합과 함께 혼입한 후, 여과 멸균시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산제는 본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 포함하는 제약 조성물을, 기초 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입시킴으로써 제조된다.
본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 포함하는 제약 조성물은 예를 들어, 불활성 희석제 또는 동화가능한 식용가능 담체와 함께 경구적으로 투여될 수 있다. 본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체, 및 다른 성분을 포함하는 제약 조성물은 또한 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 봉입하고, 정제로 압착시키거나, 개체의 규정식 내로 직접 혼입시킬 수 있다. 치료를 위한 경구 투여를 위해, 본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체, 및 다른 성분을 포함하는 제약 조성물은 부형제와 함께 혼입되고, 섭취가능한 정제, 협측용 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁제, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 상기 조성물 및 제형은 적어도 1중량%의 활성 화합물을 함유하여야 한다. 조성물 및 제형의 백분율(%)은 물론 달라질 수 있으며, 적절하게는 중량 단위로 약 5% 내지 약 80%일 수 있다.
정제, 트로키, 환제, 캡슐 등은 또한 하기: 결합제, 예컨대, 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분, 또는 젤라틴; 부형제 예컨대, 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 활택제, 예컨대, 스테아르산 마그네슘; 및 감미제, 예컨대, 수크로스, 락토스 또는 사카린, 또는 향미제, 예컨대, 페퍼민트, 윈터그린 오일, 또는 체리 향미제도 함유할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐일 때, 이는 상기 유형의 물질들 이외에도, 액체 담체를 함유할 수 있다. 각종의 다른 물질이 코팅으로서, 또는 다르게는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 또는 캡슐은 셸락, 당, 또는 그 둘 모두로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 작용제, 감미제로서 수크로스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료, 및 향미제, 예컨대, 체리 또는 오렌지 향미료를 함유할 수 있다. 임의의 투여 단위 형태를 제조하는 데 사용되는 임의의 물질은 물론 제약상 순수하여야 하고, 사용되는 양이 실질적으로 비-독성/생체화합성을 띠어야 한다.
본원에 개시된, 본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체, 및 다른 성분을 포함하는 제약 조성물은 즉시 방출형 투여 형태, 또는 지연형, 지효성, 박동성, 조절식, 표적화, 및 프로그램식 방출 형태를 비롯한, 변형 방출형 투여 형태로 제형화될 수 있다.
본원에 개시된, 본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체, 및 다른 성분을 포함하는 제약 조성물은 이식형 데포로서 투여하기 위한 현탁제, 고체, 반고체, 또는 요변성 액체로서 제형화될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체, 및 다른 성분을 포함하는 제약 조성물은, 체액 중에서는 불용성이지만, 제약 조성물 중의 활성 성분이 그를 통해 확산될 수 있도록 하는 외부 중합체 막으로 둘러싸여 있는 고체 내부 매트릭스에 분산되어 있다.
적합한 내부 매트릭스로는 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소성 또는 비가소성 폴리비닐클로라이드, 가소성 나일론, 가소성 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대, 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 히드로겔, 콜라겐, 가교화된 폴리비닐알콜, 및 가교화된 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트를 포함한다.
적합한 외부 중합체 막으로는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트와의 비닐클로라이드 공중합체, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼량체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체를 포함한다.
치료 유효량은 대상체의 증상 (예컨대, 종양 성장, 암 확산 등)을 감소시키는 데 충분한 양으로서 측정될 수 있다. 전형적으로, 대상체는 질환 또는 장애의 증상을 적어도 50%, 90% 또는 100%만큼 감소시키는 데 충분한 양의, 본원에 개시된 화합물, 제약 염 형태 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체, 및 다른 성분을 포함하는 치료 조성물로 치료된다. 일반적으로, 최적의 투여량은 장애 및 인자, 예컨대, 대상체의 체중, 암 또는 신생물 유형, 체중, 성별, 및 증상 정도에 의존하게 될 것이다. 그럼에도 불구하고, 적합한 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 전형적으로, 적합한 투여량은 0.5 내지 40 mg/kg (체중), 예컨대, 1 내지 8 mg/kg (체중)이다.
본원에 개시된 화합물은 또한 다양한 증후군, 장애, 및/또는 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 호전시키는 데 유용한 다른 작용제와 함께 조합되거나, 또는 그와 함께 조합되어 사용될 수 있다. 또는, 단지 예로서, 본원에 기술된 화합물 중 하나의 치료 효과는 애주번트 투여에 의해 증진될 수 있다 (즉, 애주번트는 단독으로 오직 최소의 치료상의 이익을 가질 수 있지만, 또 다른 치료제와 함께 조합한 경우, 환자에 대한 전반적인 치료상의 이익은 증진된다).
상기 다른 작용제, 애주번트, 또는 약물은 그를 위해 보편적으로 사용되는 경로에 의해 및 그러한 양으로, 동시에 (동일한 시점에 또는 동일한 제형으로), 또는 본원에 개시된 화합물과 순차적으로 투여될 수 있다. 본원에 개실된 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 같은 시기에 사용될 때, 본원에 개시된 화합물 이외에도, 상기 다른 약물을 함유하는 제약 조성물이 사용될 수 있지만, 요구되는 것은 아니다. 따라서, 본원에 개시된 제약 조성물은 본원에 개시된 화합물 이외에도, 하나 이상의 다른 활성 성분 또는 치료제 (예컨대, 화학요법제 또는 다른 항암제, 항생제 등)를 함유하는 것을 포함한다.
화학요법제의 예로는 알킬화제, 예컨대, 티오테파 및 시톡산(CYTOXAN)® 시클로스포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대, 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대, 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 유레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜라민, 예를 들어, 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸올로멜라민; 아세토게닌 (예컨대, 불라타신 및 불라타시논); 캄토테신 (합성 유사체 토포테칸); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히, 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신, 에키노마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사코딕타인; 스폰기스타틴; 질소 머스타드, 예컨대, 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 펜에스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스터드; 니트로스우레아, 예컨대, 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴; 빈카 알칼로이드; 에피포도필로톡신; 항생제, 예컨대, 엔다이인 항생제 (예컨대, 칼리키아미신, 특히, 칼리키아미신 감마1l 및 칼리키아미신 오메가1l; L-아스파라기나제; 안트라센디온 치환된 우레아; 메틸 히드라진 유도체; 디네미신, 예컨대, 디네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대, 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라, 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 엔다이인 항생제 크로모포어), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)® 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대, 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 유베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 대사길항물질, 예컨대, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체, 예컨대, 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대, 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘; 안드로겐제, 예컨대, 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스탄올, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항아드레날린제, 예컨대, 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제, 예컨대, 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비스안트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘리프티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 메이탄시노이드, 예컨대, 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산티온; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카바진; PSK® 다당류 복합체 (JHS 내추럴프로덕츠(JHS Natural Products: 미국 오레곤주 유진)); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히, T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 탁소이드, 예컨대, 탁솔(TAXOL)® 파클리탁셀 (브리스톨-마이어스 스큅 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology: 미국 뉴저지주 프린스톤), 아브락산(ABRAXANE)® 크레모포르(Cremophor) 무함유, 파클리탁셀의 알부민 조작된 나노입자 제형 (아메리칸 파마슈티컬 파트너즈(American Pharmaceutical Partners: 미국 일리노이주 샴버그)), 및 탁소테레(TAXOTERE)® (도세탁셀) (롱-프랑 로어(Rhone-Poulenc Rorer: 프랑스 안토니)); 클로람부실; 겜자르(GEMZAR)® (겜시타빈); 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 배위 착체, 예컨대, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 나벨빈® 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 이리노테칸 (예컨대, CPT-11); 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대, 레티노산; 카페시타빈; 류코보린 (LV); 이레노테칸; 부신피질 억제제; 부신피질 스테로이드제; 프로게스틴제; 에스트로겐제; 안드로겐제; 성선자극호르몬 방출 호르몬 유사체; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 본 정의에는 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나, 또는 억제하는 작용을 하는 항호르몬제, 예컨대, 항에스트로겐제 및 선택성 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 예컨대, 예를 들어, 타목시펜 (놀바덱스(NOLVADEX)® 타목시펜 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 파레스톤(FARESTON)-토레미펜; 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소인 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예컨대, 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메가제(MEGASE)® 메게스트롤 아세테이트, 아로마신(AROMASL)® 엑스메스탄, 포르메스타니, 파드로졸, 리비소르(RIVISOR)® 보로졸, 페마라(FEMARA)® 레트로졸, 및 아트미덱스(ARTMIDEX)® 아나스트로졸; 및 항안드로겐제, 예컨대, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린; 뿐만 아니라, 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히, 비정상적인 세포 증식에 연루된 신호전달 경로 중의 유전자의 발현을 억제하는 것, 예컨대, 예를 들어, PKC-알파, Ralf 및 H-Ras; 리보자임, 예컨대, VEGF-A 발현 억제제 (예컨대, 안지오자임(ANGIOZYME)® 리보자임) 및 HER2 발현 억제제; 백신, 예컨대, 유전자 요법 백신, 예를 들어, 알로벡틴(ALLOVECTIN)® 백신, 류벡틴(LEUVECTIN)® 백신, 및 박시드(VAXID)® 백신; 프로류킨(PROLEUKIN)® rJL-2; 루르토테칸(LURTOTECAN)® 토포이소머라제 1 억제제; 아바렐릭스(ABARELLX)® rmRH; 항체, 예컨대, 트라스투주맙 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체 또한 포함된다.
적합한 항생제로는 아미노글리코시드 (예컨대, 겐타마이신), 베타-락탐 (예컨대, 페니실린 및 세팔로스포린), 퀴놀론 (예컨대, 시프로플록사신), 및 노보비오신을 포함한다. 일반적으로, 항생제는 살균량, 항바이러스 양 및/또는 항진균량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 아목시실린, 암피실린, 아르스페나민, 아지트로마이신, 아즈트레오남, 아즈로실린, 바시트라신, 카르베니실린, 세파클로르, 세파트록실, 세파만돌, 세파졸, 세팔렉신, 세프디니르, 세프디토렌, 세페핌, 세픽심, 세포페라존, 세포탁심, 세폭시틴, 세프포독심, 세프프로질, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세프록심, 클로람페니콜, 실라스틴, 시프로플록사신, 클라리트로마이신, 클린다마이신, 클로파지민, 클록사실린, 콜리스틴, 달포프리스틴, 데메클로사이클린, 디클록사실린, 디리트로마이신, 독시사이클린, 에리트로마이신, 에나플록사신, 엔비오마이신, 에르테페넴, 에탐부톨, 플루클록사실린, 포스포마이신, 푸라졸리돈, 가티플록사신, 겔다나마이신, 겐타마이신, 허비마이신, 이미페넴, 리네졸리드, 로메플록사신, 롤라카베프, 마페니드, 목시플록사신, 메로페넴, 메트로니다졸, 메즐로실린, 미노사이클린, 무피로신, 나프실린, 네오마이신, 네틸미신, 니트로푸란토인, 노르플록사신, 옥시테트라사이클린, 페니실린, 피페라실린, 플라텐시마이신, 폴리믹신 B, 프로클로르페라진, 프론토실, 퀴누프리스틴, 리파부틴, 록시트로마이신, 스펙티노마이신, 술프아세트아미드, 술파메티졸, 술파메톡사졸, 테이코플라닌, 텔리트로마이신, 테트라사이클린, 티오아세타존, 티오리다진, 티카르실린, 토브라마이신, 트리메토프림, 트롤레안도마이신, 트로바플록사신 및 반코마이신을 포함하나, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 항생제와 함께 조합될 수 있다.
추가의 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 알도스테론, 베클로메타손, 베타메타손, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 플루드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 (코르티솔), 프레드니솔론, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 및 트리암시놀론을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 당업계에 공지된 하나 이상의 스테로이드성 약물과 함께 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 아모롤핀, 암포테리신 B, 아니둘라펀진, 비포나졸, 부테나핀, 부타코나졸, 카스포펀진, 시클로피록스, 클로트리마졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 필리핀, 플루코나졸, 이소코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미카펀진, 미코나졸, 나프티핀, 나타마이신, 나이스타틴, 옥시코나졸, 라부코나졸, 포사코나졸, 리모시딘, 세르타코나졸, 술코나졸, 테르비나핀, 테르코나졸, 티오코나졸 및 보리코나졸을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 항진균제와 함께 조합될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 또한 항소양제; 항응고제, 예컨대, 비발리루딘; 혈전용해, 예컨대, 스트렙토키나제; 비-스테로이드성 항염증제, 예컨대, 아스피린; 항혈소판제, 예컨대, 클로피도그렐; 노르에피네프린 재흡수 억제제 (NRI), 예컨대, 아토목세틴; 도파민 재흡수 억제제 (DARI), 예컨대, 메틸페니데이트; 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI), 예컨대, 밀나시프란; 진정제, 예컨대, 디아제팜; 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제 (NDRI), 예컨대, 부프로피온; 세로토닌-노르에피네프린-도파민-재흡수-억제제 (SNDRI), 예컨대, 벤라팍신; 모노아민 옥시다제 억제제, 예컨대, 셀레길린; 시상하부 인지질; 엔토텔린 전환 효소 (ECE) 억제제, 예컨대, 포스포라미돈; 오피오이드, 예컨대, 트라마돌; 트롬복산 수용체 길항제, 예컨대, 이페트로반; 칼륨 채널 오프너; 트롬빈 억제제, 예컨대, 히루딘; 성장 인자 억제제, 예컨대, PDGF 활성 조절제; 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제; 항혈소판제, 예컨대, GPIIb/IIIa 차단제 (예컨대, 압식시맙, 엡티피바티드, 및 티로피반), P2Y(AC) 길항제 (예컨대, 클로피도그렐, 티클로피딘 및 CS-747), 및 아스피린; 항응고제, 예컨대, 와파린; 저분자량 헤파린, 예컨대, 에녹사파린; 인자 VIa 억제제 및 인자 Xa 억제제; 레닌 억제제; 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제; 바소펩티다제 억제제 (이중 NEP-ACE 억제제), 예컨대, 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트; HMG CoA 리덕타제 억제제, 예컨대, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, NK-104 (즉, 이타바스타틴, 니스바스타틴(nisvastatin) 또는 니스바스타틴(nisbastatin)) 및 ZD-4522 (또한 로수바스사틴 또는 아타바스타틴 또는 비사스사틴으로도 공지되어 있다); 스쿠알렌 신테타제 억제제; 피브레이트; 담즙산 제거제, 예컨대, 퀘스트란; 니아신; 항죽상경화제, 예컨대, ACAT 억제제; MTP 억제제; 칼슘 채널 차단제, 예컨대, 암로디핀 베실레이트; 칼륨 채널 활성제; 알파-아드레날린제; 이뇨제, 예컨대, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로티아지드, 폴리티아지드, 벤조티아아지드, 에타크린산, 트리크라이나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암테렌, 아밀로라이드, 및 스피로놀락톤; 혈전용해제, 예컨대, 조직 플라스미노겐 활성제 (tPA), 재조합 tPA, 스트렙토키나제, 유로키나제, 프로유로키나제, 및 아니소일화된 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성제 복합체 (APSAC); 항당뇨병제, 예컨대, 바이구아니드 (예컨대, 메트포르민), 글루코시다제 억제제 (예컨대, 아카르보스), 인슐린, 메글리티니드 (예컨대, 레파글리니드), 술포닐우레아 (예컨대, 글리메피리드, 글리부리드 및 글리피지드), 티오졸리딘디온 (예컨대, 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존) 및 PPAR-감마 효능제; 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대, 스피로노락톤 및 에플레레논; 성장 호르몬 분비촉진제; aP2 억제제; 포스포디에스테라제 억제제, 예컨대, PDE III 억제제 (예컨대, 실로스타졸) 및 PDE V 억제제 (예컨대, 실데나필, 타달라핀 및 바르데나필); 단백질 티로신 키나제 억제제; 항염증제; 항증식제, 예컨대, 메토트렉세이트, FK506 (타크롤리무스, 프로그래프(Prograf)), 미코페놀레이트 모페틸; 화학요법제; 면역억제제; 항암제 및 세포독성제 (예컨대, 알킬화제, 예컨대, 질소 머스타드, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아, 에틸렌이민, 및 트리아젠); 대사길항물질, 예컨대, 폴레이트 길항제, 퓨린 유사체, 및 피리딘 유사체; 항생제, 예컨대, 안트라사이클린, 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신, 및 플리카마이신; 효소, 예컨대, L-아스파라기나제; 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제; 호르몬제, 예컨대, 글루코코르티코이드 (예컨대, 코르티손), 에스트로겐제/항에스트로겐제, 안드로겐제/항안드로겐제, 프로게스틴제, 및 황체형성 호르몬-방출 호르몬 길항제 및 옥트레오티드 아세테이트; 미세소관 파괴제, 예컨대, 엑티나시딘; 미세소관 안정화제, 예컨대, 파클리탁셀, 도세탁셀 및 에포틸론 A-F; 식물 유래 생성물, 예컨대, 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신 및 탁산; 및 토포이소머라제 억제제; 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제; 및 시클로스포린; 세포독성 약물, 예컨대, 아자티프린 및 시클로포스파미드; TNF-알파 억제제, 예컨대, 테니답; 항TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 예컨대, 에타네르셉트, 라파마이신 및 레플루니미드; 및 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 예컨대, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 및 기타 작용제, 예컨대, 히드록시우레아, 프로카바진, 미토탄, 헥사메틸멜라민, 금 화합물, 백금 배위 착체, 예컨대, 시스플라틴, 사트라플라틴, 및 카르보플라틴을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 다른 부류의 화합물과 함께 조합하여, 바람직하게는 그와 순차적으로 투여될 수 있다.
본 개시내용은 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물, 그의 유도체 또는 유사체를 단독으로, 또는 다른 항암제와 함께 조합하여 암 및/또는 신생물성 장애를 앓거나, 또는 그를 앓을 위험이 있는 대상체와 접촉시키거나, 또는 그에에 투여함으로써, 암 및/또는 신생물성 장애를 억제하는 방법을 제공한다. "억제하는"이라는 용어는 증후군, 장애, 및/또는 질환의 징후 또는 증상 (예컨대, 종양 성장, 암 세포 증식 및/또는 이동, 암 세포 전이 등)을 예방하거나, 또는 호전시키는 것을 의미한다.
본 개시내용은 또한 종양 세포, 암 세포 또는 신생물성 세포를, 억제 유효량의 화합물, 제약 염 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체와 접촉시킴으로써, 종양 또는 암의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. "접촉시키는"이라는 용어는 세포 (예컨대, 종양, 암 또는 신생물성 세포)를 작용제에 노출시키는 것을 지칭한다. 본 개시내용의 국소용 프로바이오틱 조성물과 유기체의 접촉은 예를 들어, 박테리아의 감수성을 시험하기 위해 박테리아 배양물에 국소용 프로바이오틱 조성물을 첨가함으로써 시험관내에서 이루어질 수 있다. 대안적으로, 접촉은 예를 들어, 국소용 프로바이오틱 조성물을 박테리아 감염을 앓는 대상체, 감염에 걸리기 쉬운 대상체, 또는 암을 앓거나, 또는 그를 앓을 위험이 있는 대상체와 접촉시킴으로써 생체내에서 이루어질 수 있다.
접촉은 예를 들어, 화합물, 제약 염 및 프로드럭 형태를 비롯한, 상기 화합물의 유도체 또는 유사체를 감염, 종양, 암 또는 신생물을 앓는 대상체에게 투여함으로써 생체내에서 이루어질 수 있다. 생체내 접촉은 비경구적 접촉 뿐만 아니라, 국소 접촉, 둘 모두를 포함한다. "억제하는" 또는 "억제 유효량"이란, 예를 들어, 종양, 암 또는 신생물성 세포 사멸, 성장 및/또는 이동 억제, 및/또는 전이의 억제 또는 예방을 일으키는 데 충분한 작용제의 양을 지칭한다.
본원에 기술된 치료 적용에서 사용하기 위해, 본원에서는 또한 키트 및 제조 물품도 기술한다. 상기 키트는 하나 이상의 용기, 예컨대, 바이알, 튜브 등을 수용하기 위해 구획화된 캐리어, 패키지 또는 용기를 포함할 수 있고, 각각의 용기(들)는 본원에 기술된 방법에 사용하고자 하는 별도의 성분 중 하나를 포함한다. 적합한 용기는 예를 들어, 병, 바이알, 시린지 및 시험관을 포함한다. 용기는 각종 소재, 예컨대, 유리 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다.
예를 들어, 용기(들)는 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 본원에 개시된 바와 같이 조성물 중에 또는 또 다른 작용제와 함께 조합하여 포함할 수 있다. 용기(들)는 임의적으로 무균 접근 포트를 가진다 (예를 들어, 피하 주사 바늘에 의하여 천공 가능한 스토퍼가 있는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있다). 상기 키트는 임의적으로 본원에 기술된 방법에서의 그의 사용과 관련된 확인 설명서 또는 라벨 또는 사용설명서와 함께 본원에 개시된 화합물을 포함한다.
키트는 전형적으로, 각각의 것이 본원에 기술된 화합물의 사용을 위한 상업적 및 사용자 관점으로부터 바람직한 각종 물질 (예컨대, 임의적으로 농축된 형태의 시약 및/또는 장치) 중 하나 이상의 것을 가지는, 하나 이상의 추가의 용기를 포함할 것이다. 상기 물질의 비제한적인 예로는 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 시린지; 캐리어, 패키지, 용기, 바이알 및/또는 내용물 목록을 나타내는 튜브 라벨 및/또는 사용설명서 및 사용설명서가 있는 패키지 인서트를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 사용설명서 세트도 또한 전형적으로 포함될 것이다.
라벨은 용기 상에 존재하거나, 또는 용기와 회합되어 있을 수 있다. 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 다른 기호가 용기 자체에 부착, 성형 또는 에칭되어 있을 때에 라벨은 용기 상에 존재할 수 있고; 예컨대, 패키지 인서트로서 용기를 또한 담고 있는 저장소 또는 캐리어 내에 존재할 때 라벨은 용기와 회합되어 있을 수 있다. 라벨은 내용물이 구체적인 치료 적용을 위하여 사용된다는 것을 나타내는 데 사용된다. 라벨은 또한 예컨대, 본원에 기술된 방법에서 내용물의 사용에 대한 지침을 나타낸다. 상기 다른 치료제는 의사용 편람(Physicians' Desk Reference: PDR)에 명시된 양으로, 또는 다르게는 당업계의 숙련가에 의해 결정되는 양으로 사용될 수 있다.
본 개시내용은 또한 하기 표 2의 서열 (즉, 서열 번호: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 및/또는 55) 중 하나 이상의 것, 또는 그와 적어도 98% 동일한 서열의 존재 또는 그의 발현을 측정하는 단계를 포함하는, 6-HAP를 생산할 수 있는 공생 박테리아를 확인하는 방법을 제공한다. 동일성 및 상동성을 측정하는 방법은 당업계에 매우 널리 공지되어 있고, 적어도 지난 20년 동안 수행되어 왔다. 유전자의 발현 검출은 정량적 RT-PCR, 써던 블롯, 노던 블롯 등에 의해 측정될 수 있다. S. 에피더미디스 균주 MO34 및/또는 MO38과 유사한 발현 프로파일을 가지고, 서열 번호: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 및/또는 55의 서열을 함유하거나, 또는 그의 발현을 보이는 미생물이 본 개시내용의 방법 및 조성물에서 사용될 수 있다.
본 개시내용은 또한 피부암의 위험 또는 피부암의 존재를 측정하기 위한 진단법을 제공한다. 본 방법은 피부암의 위험이 있거나, 또는 그를 앓는 대상체의 피부로부터 마이크로바이옴 샘플을 수득하는 단계, 및 화학식 I 또는 II의 화합물의 생산을 측정하거나, 또는 마이크로바이옴 중의 화학식 I 또는 II의 화합물을 생산하는 박테리아를 확인하는 단계로서, 여기서, 화학식 I 또는 II의 화합물의 존재, 또는 화학식 I 또는 II의 화합물을 생산하는 박테리아의 존재가 암, 또는 암이 발생될 위험을 시사하는 것인 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간 대상체이다. 또 다른 실시양태에서, 본 방법은 S. 에피더미디스 균주의 존재를 확인하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, S. 에피더미디스 균주는 ATCC 번호 _______ (균주 명칭 S.epi-MO38 UCSD 20180315) 및/또는 ATCC 번호 _______ (균주 명칭 S.epi-MO34 UCSD 20180315)의 표현형을 가진다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명된다:
실시예
박테리아. 6개월간 병원과 접촉한 바 없는 건강한 기증자의 피부 표면으로부터 S. 에피더미디스의 임상 균주를 단리시켰다. 모든 균주를 토끼 혈장에 대한 코아굴라제 및 카탈라제 활성에 대해 특징화하였다. S. 에피더미디스 균주를 API-스타프(API-Staph) (비오메리외 인크.(BIOMERIEUX Inc.: 프랑스 리옹))를 사용하여 및 전장의 16SrRNA 유전자 서열에 의해 추가로 특징화하였다. S. 에피더미디스 (ATCC12228 및 ATCC1457), S. 아우레우스 (ATCC35556), S. 호미니스 (ATCC27844), E. 콜라이 (ATCC25922) 및 P. 아에루기노사 (ATCC14213)를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (미국 버지니아주 마나사스)로부터 입수하였다. GAS (NZ131), GBS (DK23) 및 MRSA (USA300 및 생어(252(Sanger252))는 기증받았다.
6- HAP의 특징화 및 정제. S. 에피더미디스 MO34 균주를 37℃에서 24 hr 동안 트립틱 소이 브로쓰 (TSB) 중에서 배양하고, 0.22 ㎛ 필터를 이용하여 배양물 상청액로부터 제거하였다. 여과된 배양물 상청액을 동결건조시키고, 잔류물을 메탄올 중에 현탁시켜 단백질을 침전시켰다. 상청액을 진공하에서 건조시키고, 잔류 물질을 물에 용해시켰다. 6-HAP가 C18 역상 칼럼에서 약하게 유지되는 바, 용액을 Sep-Pak 카트리지 (워터스 컴퍼니(Waters Co.: 미국 매사추세츠주 밀퍼드)) 상에 적용시키고, H2O로 세척하고, H2O 중 5% 아세토니트릴을 이용하여 용출시켰다. 용출액을 동결건조시키고, 90% 아세토니트릴/10% 물 중에 현탁시켰다. 상청액을 HPLC에 의해 분리시켰다. 매 정제 단계 후, 방사 확산 검정법에 의해 GAS (NZ131)에 대한 활성을 측정하였다. 정제된 화합물을 질량 분석법 및 NMR에 의해 특징화하였다. 정제된 6-HAP를 동결건조시키고, 건조 중량을 측정하여 비활성(specific activity)을 측정하였다.
항미생물 검정법. GAS (NZ131) 균주를 이용하여 방사 확산 검정법을 수행하였다. 간략하면, 용융된 토드-헤위트(Todd-Hewitt) 브로쓰 (THB) 아가 (10 mL)를 GAS [1 x 106 콜로니 형성 단위 (CFU)]와 혼합하고, 10 cm 페트리 디쉬에 부었다. 2 내지 4 ㎕의 시험 샘플을 아가 플레이트 상에 펀칭된 작은 웰에 도포하였다. 플레이트를 37℃에서 밤새도록 인큐베이션시켜 박테리아가 생존가능한 성장을 할 수 있게 하였다. 항박테리아 활성은 웰 주변의 투명 구역 (박테리아 성장 부재)으로 나타났다.
MBC를 측정하기 위해, 박테리아를 지수 증식기 (OD600=0.5-0.8)에 도달하도록 하여 TSB (스타필로코쿠스), THB (스트렙토코쿠스) 또는 뉴트리언트 브로쓰 (P. 아에루기노사 및 E. 콜라이) 중에서 배양하였다. 1 x 105 CFU/mL 박테리아를 37℃에서 24 hr 동안 PBS 중 50%(half strength) 뮐러-힌턴(Muller-Hinton) 브로쓰 (MHB) 중의 합성 6-HAP의 2배 연속 희석액과 함께 인큐베이션시킴으로써 6-HAP의 MBC를 측정하였다. 인큐베이션 후, 적합한 아가 플레이트 상에 박테리아의 10배 연속 희석액을 확신시킨 후에 CFU를 계수하여 생존가능한 박테리아의 개수를 측정하였다. 24시간 인큐베이션 후, 생존가능한 박테리아의 3-로그 감소 (99.9%)로서 MBC를 측정하였다.
BrdU 혼입 검정법. 박테리아를 지수 증식기 (OD600=0.5-0.8)에 도달하도록 하여 GAS (NZ131) 또는 S. 에피더미디스 (ATCC12228)를 각각 THB 또는 TSB 중에서 배양하였다. 10 μM BrdU, 및 25 ㎍/mL 6-HAP 또는 5 ㎍/mL 미토마이신 C를 함유하는 100 ㎕의 THB 또는 TSB 중에서 박테리아 (1 x 106 CFU)를 37℃에서 60 min까지 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 박테리아 세포를 픽스데나트(FixDenat) 용액 (로슈, 독일 만하임)으로 즉시 고정시켰다. 매뉴얼에 따라 BrdU 혼입 검정법 키트 (로슈)를 사용하여 시간에 의존하는 방식으로 초기 DNA 내로의 BrdU 혼입을 측정하였다.
시험관내 DNA 중합화 검정법. 6-HAP가 DNA 연장에서 아데노신-티미딘 염기쌍 매칭을 파괴시키는지 여부를 조사하기 위해, IRDye800 표지된 18-bp 프라이머 및 연장을 위해 오버행의 첫 염기에 아데노신 (X=T) 또는 시티딘 (X=G)을 요구한 25-bp 주형을 디자인하였다 (도 3e). 반응 혼합물은 DNA 폴리머라제 완충제 중에 100 nM 프라이머/주형, 0.1 U 클레나우 단편 (엑소-) DNA 폴리머라제 (프로메가(Promega: 미국 위스콘신주 매디슨)), 1 μM dNPT를 함유하였다. 혼합물을 37℃에서 10 min 동안 인큐베이션시켰다. 정지액 (98% 포름알데히드 및 20 mM EDTA)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 7 M 우레아를 함유하는 20% 변성 폴리아크릴아미드 겔 상에서 전기영동하여 연장된 DNA를 프라이머로부터 분리시켰다. 오디세이 영상화 시스템(Oddyssey Imaging System) (LI-COR 바이오사이언시스(LI-COR Biosciences: 미국 네브래스카 링컨))을 이용하여 형광을 시각화하였다.
세포 배양물 및 세포 증식 검정법. B16F10 마우스 흑색종, Pam212, L5178 및 YAC-1 마우스 흑색종 세포주를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션으로부터 입수하였다. Pam212, L5178 및 YAC-1 세포주를 공기 중 5% (v/v) CO2의 대기하에 37℃에서 피루브산 나트륨 (1 mM), 비필수 아미노산 (0.1 mM), 페니실린 (100 단위/mL), 스트렙토마이신 (100 ㎍/mL) 및 10% 열 불활성화된 우태아 혈청 (FBS) 또는 말 혈청으로 보충된 RPMI-1640 중에서 유지시켰다. B16F10 세포주를 페니실린 (100 단위/mL), 스트렙토마이신 (100 ㎍/mL) 및 10% 열 불활성화된 FBS로 보충된 DMEM 중에서 유지시켰다. NHEK는 인비트로겐(Invitrogen) (라이프 테크놀러지즈(Life technologies: 미국 뉴욕주 그랜드아일랜드))로부터 입수하고, 60 μM 칼슘, 표피 성장 인자, 페니실린 및 스트렙토마이신으로 보충된 에피라이프 배지 (라이프 테크놀러지즈) 중에서 유지시켰다. 6-HAP와의 4 hr (종양 세포주) 또는 24 hr (NHEK) 인큐베이션 후, 매뉴얼에 따라 세포 증식 키트 (로슈)를 사용하여 BrdU 혼입을 모니터링함으로써 세포의 증식성 활성을 비색 분석법으로 측정하였다.
siRNA를 이용하여 mARC의 유전자 침묵화. NHEK를 mARC1 또는 mARC2에 대하여 미리 디자인된 siRNA (써모 피셔(Thermo Fisher: 미국 매사추세츠주 월섬)), 및 RNAiMAX® 시약을 함유하는 에피라이프® 배지에서 24 hr 동안 배양하였다. 세포를 에피라이프 중에서 72 hr 시간 동안 유지시키고, 6-HAP (10 ㎍/mL)와 함께 24 hr 동안 인큐베이션시켰다. 상기 기술된 바와 같이 BrdU 혼입을 측정함으로써 6-HAP의 항증식성 활성을 측정하였다.
HPLC. 4 mL/min으로 아세토니트릴 중 5% 내지 35%인 H2O의 선형 구배로 베누실(Venusil) XBP NH2 (5 ㎛, 100 Å, 10 x 250 mm) (아겔라 테크놀러지즈(Agela Technologies: 미국 델라웨어주 윌밍턴))을 이용하여 친수성상호작용 모드로 HPLC에 의해 SepPak 카트리지로부터 활성 분획을 분리시켰다. 활성 분획을 분별화시키고, 동결건조시키고, H2O 중 90% 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 3 mL/min으로 아세토니트릴 중 5% 내지 35%인 H2O의 선형 구배로 폴리히드록시에틸 A (5 ㎛, 60 Å, 9.4 x 250 mm)를 이용하여 활성 분획을 추가로 세정하였다. 270 nm에서의 흡광도를 이용하여 용출 프로파일을 모니터링하였다. 매 정제 단계 후, 방사 확산 검정법에 의해 GAS (NZ131)에 대한 활성을 측정하였다. 정제된 6-HAP를 동결건조시키고, 건조 중량을 측정하여 비활성을 측정하였다.
질량 분석법. 샘플 도입을 위해 직접 삽입 프로브를 이용하면서, 저해상 전자 충격 질량 분석법 (LR-EI-MS) 분석 및 고해상 전자 분무 이온화 질량 분석법 (HR-EI-MS), 둘 모두를 위해, 써모 핀니간(Thermo Finnigan) MAT900XL 질량 분광계 (써모 사이언티픽(Thermo Scientific: 미국 매사추세츠주 월섬))를 사용하였다. 1.0 mA의 방출 전류하에 전자 에너지를 70 eV로 설정하였다. 써모 LTQ 오비트랩(Thermo LTQ Orbitrap) XL 질량 분광계에서 고해상 전자 분무 이온화 MS (HR-ESI-MS) 분석을 수행하였다. 가열된 모세관 온도 250℃ 및 차단 가스 유속 60 단위하에 전원 전압은 4500 V로 설정하였다.
1 H-NMR. 6-HAP의 1H NMR 스펙트럼을 머큐리 플러스 500 MHz 배리언 장치에서 기록하였다. 화학적 이동 (δ)은 적절한 잔류 용매 피크 (DMSO-d6 또는 D2O) 기준의 백만분율 (ppm)로 제시되고, 여기서, 약어 s 및 br s는 단일항 및 광범위한 단일항을 나타낸다. AcOD-D2O (1:5 v/v)에서의 6-HAP의 1H NMR 스펙트럼은 방향족 대역에서 2개의 양성자 신호를 보인 반면, DMSO-d6에서는 6개의 신호를 보였다.
6- HAP 합성. 이전에 보고된 방법을 약간 변형하여 그에 따라 6-HAP를 제조하였다 (문헌 [Preparation of nucleobases and nucleosides as antiparasitic agents, Loakes, D.; Too, K., PCT Int. Apl., 2007135380, 29 Nov. 2007]). 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.20 g, 17.3 mmole)를 20 mL의 끓는 무수 에탄올 중에 용해시키고, 4 mL의 뜨거운 무수 에탄올 중 수산화칼륨 용액 (1.12 g, 20.0 mmole)을 첨가하였다. 침전된 KCl을 여과하고, 2 mL의 뜨거운 에탄올로 3회에 걸쳐 세척하였다. 7 mL의 무수 에탄올 중에 용해된 6-클로로퓨린 (300 mg, 1.94 mmole) (시그마(Sigma: 미국 미주리주 세인트루이스))을 히드록실아민 용액에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 환류시킨 후, 이어서, 실온으로 냉각시키고, 밤새도록 정치시켰다. 형성된 백색 침전물을 여과하고, 물, 이어서, 에탄올로 철저하게 세척하고, 진공하에서 건조시켜 백색 고체로서 6-HAP (230 mg, 78%)를 수득하였다. 
, 보고된 것과 일치. 생성된 6-HAP를 상기 기술된 바와 같이 베누실 XBP NH2 및 폴리히드록시에틸 A를 이용하여 HPLC에 의해 정제하였다.
동물. 동물 연구를 포함하는 모든 실험은 캘리포니아, 샌디에고 대학(University of California San Diego)의 실험동물의 관리와 사용에 관한 가이드라인(Institutional Animal Care and Use Guidelines) (프로토콜 번호: : S09074)의 승인에 따라 진행되었다.
생체내 피부 감염 검정법. 박테리아 도포 적어도 24 hr 전에 C57BL6 마우스 (6-8주령된 암컷)의 등쪽 피부를 면도하고, 제모 크림으로 처리하고, 물로 세정하였다. 면도된 피부를 알콜 스왑으로 2회 세정하여 원래 콜로니화된 박테리아를 제거하였다. S. 에피더미디스 (MO34 또는 ATCC1457)를 TSB 중에서 밤새도록 배양하고, PBS로 세척한 후, PBS 중에 재현탁시켰다. GAS (NZ131) 및 MRSA (생어252)를 각각 THB 또는 TSB 중에서 지수 증식기 (OD600=0.5-0.8)까지 배양하고, 세척하고, PBS 중에 재현탁시켰다. 마우스 등쪽 피부 (2 x 2 cm)에 2 hr 동안 S. 에피더미디스 균주 (1 x 108 CFU/10 ㎕) 또는 PBS (10 ㎕)를 도포하였다. GAS 또는 MRSA (1 x 105 CFU/10 ㎕)를 등쪽 피부에 6 hr 동안 피부 상에 직접 시험감염시켰다. TSB 또는 THB로 미리 습윤화된 캐치-올 스왑(Catch-All Swab) (에피센터 바이오테크놀러리즈(Epicentre Biotechnologies: 미국 위스콘신주 매디슨))을 이용하여 피부 표면 (2 x 2 cm)으로부터 생 박테리아를 수확하였다. 박테리아를 1 mL THB 또는 TSB 중에 왕성하게 스왑 헤드를 와동시킴으로써 현탁시켰다. CFU를 계수하기 위해, 박테리아 현탁액의 10배 연속 희석액을 혈액 아가 플레이트 또는 만닛톨 염 아가 플레이트 상에 확산시켰다. GAS (용혈성)는 혈액 아가 플레이트 상에서 S. 에피더미디스 (비-용혈성)로부터 구별되었고, MRSA (만닛톨 양성: 큰 황색 콜로니)는 만닛톨 염 아가 플레이트 상에서 S. 에피더미디스 (만닛톨 음성: 작은 분홍색 콜로니)로부터 구별되었다.
피하 감염을 위해, 31G 바늘에 의해 GAS (PBS 중 1 x 107 CFU/50 ㎕)를 마우스 등쪽 피부에 피하 주사하였다. GAS 감염 감염 후, 6-HAP를 20 mg/kg (중량)의 용량으로 또는 동일한 부피의 비히클 (0.9% NaCl 중 2.5% DMSO)을 마우스에 정맥내 주사하였다. 상처 측정용 자와 함께 사진을 촬영함으로써 상처 발생을 매일 모니터링하고, 이미지J ([http://]rsbweb.nih.gov/ij/)(브래킷에 의해 비활성화된 하이퍼링크)로 병변 크기를 측정하였다.
생체내 종양 성장 검정법. B16F10을 멸균 PBS 중에 현탁시켰다. 3 x 105 세포/50 ㎕를 면도된 마우스 등쪽 피부에 진피내로 주사하였다. 이어서, C57BL6 마우스에 2.5% DMSO/0.9% NaCl 용액 (40 mg/mL)에 용해된 6-HAP를 20 mg/kg 마우스의 용량으로 2주 동안 매 48시간마다 혈관내 경로를 통해 주사하였다. 대조군 마우스는 동일한 부피의 비히클를 받았다. 캘리퍼를 이용하여 두 수직 직경으로서 종양 크기를 측정하고, 공식 너비2 x 길이/2에 의해 부피를 추정하였다. 동물 프로토콜에 따라, 종양 크기가 > 2 cm에 도달하였을 때, 마우스를 희생시켰다.
SKH -1 마우스에서의 UV 유도성 종양 형성. 암컷 SKH-1 털이 없는 마우스 (4주령)를 찰스 리버 라보라토리즈 (Charles River Laboratories: 미국 매사추세츠주 윌밍턴)로부터 구입하였다. 마우스의 등쪽 피부를 국소적으로 종양 개시인자로서 DMBA (200 nmoles/100 ㎕ 아세톤)을 단일 적용시켜 처리하였다. 종양 개시 후 1주째에 마우스에 주 2회에 걸쳐 180 mJ/㎠의 UV-B를 조사하고, 동시에 12주 동안 주 6회에 걸쳐 생 S. 에피더미디스 MO34 또는 ATCC1457 균주 (1 x 107 CFU)를 피부 상에 직접 도포하여 처리하였다. 매주 각 마우스에서 종양 발병률 및 종양 개수를 기록하였다.
통계적 분석. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 5 소프트웨어 (그래프패드(GraphPad: 미국 캘리포니아주 라호야))를 이용하여 통계적 분석을 수행하였다. 독립 t 검정을 사용하였다. 차이의 유의성 (P<0.05)에 대해 실험군 및 대조군을 비교하기 위해 독립 양측 t 검정을 사용하였다.
인간 피부로부터의 S. 에피더미디스 균주가 비-단백질성 항생제를 생산한다. 항미생물 활성을 생성하는 공생 피부 박테리아에 대해 스크리닝하기 위해, 정상적인 인간 피부의 단리물로부터의 44개의 S. 에피더미디스 균주를 밤새도록 배양하고, 각 단리물에 의해 생성된 GAS에 대한 항미생물 활성을 그의 조절 배지에 대해 방사 확산 검정법을 수행함으로써 측정하였다 (도 1a). 33개의 균주가 검출가능한 GAS 성장 저해 구역을 생성하였다. S. 에피더미디스 ATCC1457 균주는 활성을 보이지는 않았고, 이를 음성 대조군으로서 사용하였다. MO34 및 MO38로 명명되는 일부 특정 균주는 가장 GAS 성장 저해 구역을 생성하였고, 이를 먼저 선택하여 가장 강력한 항미생물 분자를 특징화하였다.
MO34 균주로부터 분비된 항미생물 활성을 담당하는 분자(들)를 특징화하기 위해, GAS에 대한 활성에 기초하여 항미생물 분자를 조절 배지로부터 정제하였다. 5 단계의 정제 중 마지막 크로마토그래피에서 단일 피크를 단리시켰다 (도 1b). 정제된 화합물의 최종 수율은 6.4 L 배양물 상청액으로부터 7 mg이었다. 상기 정제된 분획은 강력한 GAS 성장 저해 구역을 나타내었고, 이는 실험실 균주, 예컨대, ATCC12228 및 ATCC1457 균주가 아닌, 오직 MO34 및 MO38 균주의 배양물 상청액에서만 발견되었다 (도 9). 상기 항미생물 분자는 열에도 안정적이고 (도 1c), 프로테아제에 대해 비감수성이었으며 (도 1d), 따라서, 이는 활성은 단백질일 수 없다는 것을 제안한다.
항미생물 S. 에피더미디스 균주에 의한 피부 콜로니화가 병원체로부터 보호 한다. 피부 표면 상에서의 비-단백질성 항생제를 생산하는 S. 에피더미디스 균주에 의한 콜로니화의 생리적 관련성을 조사하기 위해, MO34 또는 검출가능한 항미생물 활성이 없는 대조군 S. 에피더미디스 균주 (ATCC1457) (도 1a), 또는 비히클을 단독으로 마우스 등쪽 피부 표면에 도포하였다. 도포 2 hr 후, 이어서, 상기 부위에 정의된 양의 GAS 또는 MRSA를 시험감염시켰다. 항미생물 균주에 의해 콜로니화된 피부는 6 hr 이내에 병원체의 성장을 억제시켰지만, 대조군 균주 또는 비히클에 의해 콜로니화된 피부는 억제시키지 못했다 (도 2a 및 b). 이러한 데이터는 상기 항미생물 S. 에피더미디스 균주에 의한 콜로니화가 피부 표면 상의 미생물 병원체로부터 보호한다는 것을 제안한다.
S. 에피더미디스에 의해 생산된 항생제의 구조 분석. 정제된 항미생물 분획의 고해상 전자 분무 (ES)-질량 분석법 분석을 통해 분자 질량은 151.0487인 것으로 확인되었고, 분자 화학식은 C5H5N5O (계산치: 151.0489)인 것으로 예측되었다 (도 3a). S. 에피더미디스를 암모늄-15N 클로라이드 존재하에 배양하였을 때, 동위원소가 상기 분자의 질소 원자 내로 혼입되었고, 이는 배양 배지 중의 성분의 발효 또는 파괴에 의해서가 아니라, 새 합성을 통해 생산되었다는 것을 시사하는 것이다 (도 3b). 정제된 화합물의 1H NMR 스펙트럼은 방향족 대역에서 2개의 양성자 신호 (δH = 8.19, 8.17)를 보인 반면, DMSO-d5에서는 6개의 신호 (δH = 12.74, 1H; 10.87 0.7H; 9.50, 1H; 8.08, 1H; 7.75, 1H; 7.48, 0.4H)를 나타내었다 (도 1c). 정제된 화합물의 gHMBC 스펙트럼을 통해 방향족 대역에서 5개의 탄소 신호 (δC = 113.60, 144.94, 148.17, 150.28, 150.45)가 밝혀졌다 (도 10). 상기 NMR 화학적 이동은 5개의 질소 원자 중 하나에 추가의 산소 원자가 부착되어 있는 퓨린 모이어티의 존재를 제안하였다. 화학식이 C5H5N5O라고 가정할 때, 구조는 6-N-히드록시아미노퓨린 (6-HAP)인 것으로 예측되었다. 이러한 예측 주로를 확인하기 위해, 본 발명자들은 6-HAP의 화학적 합성을 수행하였다. 1H-NMR에 의하면, 천연 화합물은 합성 6-HAP와 동일한 화학적 이동을 보였다 (도 3d). 추가로, 전자 충격 MS에 의한, 천연 화합물의 단편화 프로파일 (도 3e) 또한 합성 화합물의 것 (도 3f)과 일치하였다. 가장 중요하게, 합성된 6-HAP의 GAS에 대한 항미생물 활성은 천연 생성물의 것과 유사하였다 (도 11). 따라서, 조합된 데이터는 상기 S. 에피더미디스 균주에 의해 생성된 항미생물 활성이 6-HAP에 의해 매개된다는 것을 시사하였다 (도 3g).
시험관내 6- HAP의 항미생물 활성. 각종 박테리아에 대한 6-HAP의 특이성을 조사하기 위해, 시험관내 인큐베이션 24 hr째의 용량 의존 사멸 곡선에 따라 최소 살균 농도 (MBC)를 측정하였다 (하기 표 1). 6-HAP는 시험관내에서 GAS (NZ131), 그룹 B 스트렙토코쿠스 (GBS) (DK23), 메티실린 감수성 S. 아우레우스 (ATCC35556), 메티실린 내성 S. 아우레우스 (MRSA) 균주 (USA300 및 생어252), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) (P. 아에루기노사) (ATCC14213) 를 비롯한 수개의 주요 피부 병원체를 사멸시키거나, 또는 그의 성장을 억제시켰다. 그에 반해, 6-HAP는 스타필로코쿠스 호미니스 (S. 호미니스) (ATCC27844) 및 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) (E. 콜라이) (ATCC25922) 및 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium Propionibacterium acnes) (ATCC6919)에 대해서는 약한 항미생물 활성을 보였다. S. 에피더미디스 (ATCC12228) 또한 6-HAP에 대해 내성을 띠었다.
6- HAP의 대사길항 작용 기전. 6-HAP가 구조상 아데닌과 유사하기 때문에, 본 발명자들은 6-HAP는 숙주에 의해 생산되는 대부분의 다른 피부 표면 AMP2, 또는 앞서 기술된 S. 에피더미디스로부터의 박테리오신17 , 18에 의해 사용되는 막 투과와는 다른 기전에 의해 박테리아 성장을 억제시킬 것이라고 가정하였다. 본 발명자들은 먼저 6-HAP에 의한 사멸의 동역학적 성질을, 막을 파괴시킬 수 있는 능력이 있는 강력한 인간 AMP인 LL37, 및 공지된 DNA 합성 억제제인 미토마이신 C의 것과 비교하였다. 시간이 경과함에 따라 GAS의 성장은 6-HAP에 의해 미토마이신 C와는 유사하지만, LL37보다는 느린 속도로 억제되었다 (도 4a). LL37은 1 hr 인큐베이션 후, GAS 막의 투과성을 파괴시킨 반면, 6-HAP 및 미토마이신 C는 파괴시키지 않았다 (도 4b). 6-HAP는 또한 6 hr 인큐베이션 후 정상적인 인간 표피 각질세포 (NHEK) 또는 인간 세보사이트 세포주 SZ95의 원형질막 투과성에도 직접적인 영향을 미치지 않았다 (도 12).
이어서, 본 발명자들은 6-HAP가 DNA 합성에 미치는 효과를 사정하였다. GAS의 게놈 DNA 내로의 BrdU 혼입은 시간에 의존하는 방식으로 유의적으로 억제된 것을 관찰할 수 있었다 (도 4c). 그러나, 6-HAP는 S. 에피더미디스에서의 BrdU 혼입에는 어떤 영향도 주지 않았다 (도 4d). 무세포 시스템에서 6-HAP의 DNA 연장에 대한 작용을 직접 조사하기 위해, 25-bp 주형 및 매칭 18-bp 형광 프라이머를 디자인하여 클레나우 (엑소-) DNA 폴리머라제에 의한 시험관내 DNA 연장을 측정하였다 (도 4e). 6-HAP 존재하에서, 본 발명자들은 주형이 시토신 (X=G)을 요구하였을 때에는 예상된 연장된 DNA 생성물의 합성을 관찰하였지만, 아데노신 (X=T)이 요구되었을 때, 연장이 일어나지 않았다는 것을 관찰하게 되었다 (도 4f). 상기 데이터는 6-HAP가 아데노신-티미딘 염기쌍 형성을 방해함으로써 DNA 합성을 억제시킨다는 것을 제안한다. 실제로, 과도한 아데닌 첨가가 6-HAP의 GAS에 대한 항미생물 활성을 부분적으로 감소시켰다 (도 4g).
6- HAP의 선택적 항증식성 활성에 대한 기전. DNA 합성을 억제시킬 수 있는 능력을 고려하여, 이어서, 본 발명자들은 6-HAP가 포유동물 세포에 미치는 항증식성 효과를 연구하였다. 6-HAP는 Pam212 편평 세포 암종 (도 5a), B16F10 흑색종 및 L5178 및 YAC-1 림프종 (도 13)을 비롯한, 수개의 종양 세포주에서의 BrdU 혼입을 억제시켰다. 그에 반해, 정상적인 인간 각질세포 (NHEK)에서의 BrdU 혼입은 매우 높은 고용량 (100 ㎍/mL)까지도 6-HAP에 의해 어떤 영향도 받지 않았다 (도 5b). 포유동물 세포주의 선택적 억제 뿐만 아니라, 박테리아 병원체의 선택적 억제에 대한 기전은 현재 알려진 바 없으며, 현재 연구 진행 대상이다.
일부 핵염기 유사체는 잘못된 염기에 대한 그의 오인에 기인하여 돌연변이 유발 활성을 발휘하기 때문에, 6-HAP의 돌연변이 유발 활성은 L5178Y tk +/- 마우스 림프종 세포의 티미딘 키나제 (tk) 유전자좌에서의 돌연변이 유발 이벤트를 검출함으로써 측정하였다. 돌연변이 유발 활성에 대한 상기 감수성 검정법은 비히클 대비의 6-HAP와의 차이를 검출하지 못한 반면, 메틸 메탄술포네이트를 이용한 처리는 상기 검정법에 대한 양성 대조군이었고, 이는 높은 돌연변이 빈도를 유도하지 못했다. 이들 데이터는, 정상적인 공생 마이크로바이옴의 생성물로서 상기 분자가 만성적으로 존재함에도 불구하고, S. 에피더미디스 및 신생물성 형질전환 사이의 연관성은 부족하다는 것과 일치한다.
포유동물 세포에서, 미토콘드리아 모녹시드 환원 성분 (mARC) 1 및 2는 N-히드록실화된 핵염기 유사체를 정규 핵염기로 환원시킬 수 있는 것으로 나타났다. mARC1 및 mARC2의 상대적인 발현 수준은 암 세포주, 예컨대, Pam212, L5178 및 B16F10에서보다 NHEK에서 훨씬 더 높았다 (도 5c). 따라서, 본 발명자들은 mARC가 NHEK에서 6-HAP의 해독작용에 기여할 수 있다고 가정하였다. siRNA를 이용한 유전자 침묵화가 NHEK에서 mARC1 및 mARC2의 발현을 유의적으로 감소시켰고 (도 5d), 6-HAP에 대한 세포 감수성을 증가시켰으며, 이는 mARC2가 세포를 6-HAP로부터 보호한다는 것을 제안하는 것이다.
마우스에서 6- HAP 전신 투여가 피부 감염 및 흑색종 성장에 미치는 효과. 6-HAP가 시험관내에서 항미생물 활성 및 항증식성 활성을 보였는 바, 이어서, 본 발명자들은 상기 화합물의 생체내에서의 전신 활성에 대해 연구하였다. 2주 동안 매 48 hr마다 6-HAP를 20 mg/kg 용량으로 마우스에 반복적으로 정맥내 주사하였을 때, 시각적 외관, 행동 또는 체중 변화로 사정된 바, 뚜렷한 독성 효과는 일으키지 않았다 (도 14). 상기 반응은 빠르게 분열하는 정상적인 각질세포의 증식 억제 결여를 입증하는 도 4i에서 관찰된 이전 결과와 일치하였다. 따라서, 독성은 뚜렷이 결여되어 있다는 점을 고려하여, GAS 심부 피부 감염을 앓는 마우스 모델 내로 비독성 용량의 6-HAP (20 mg/kg)를 정맥내로 주사하여 심부 조직 감염에 미치는 효과를 시험하였다. GAS 접종 후 6-HAP의 단일 주사가 마우스에서 임상 병변 크기 (도 6a-b) 및 GAS 생존 (도 6c)을 유의적으로 억제시켰다.
6-HAP의 항생제 작용을 평가하는 본 발명자들의 실험과 유사하게, 본 발명자들은 또한 생체내에서 종양 성장을 억제하는 6-HAP의 활성도 연구하였다. 마우스에 B16F10 흑색종을 진피내로 접종한 후, 이어서, 2주 동안 매 48시간마다 6-HAP (20 mg/kg) 또는 비히클을 정맥내 주사하였다. 상기 공격적으로 성장하는 종양의 종양 크기는 비히클 주사를 받은 마우스와 비교하였을 때, 6-HAP를 받은 마우스에서 >60%만큼 억제되었다 (도 6d-e).
S. 에피더미디스에 의한 피부 콜로니화가 UV 유도성 피부 종양 형성에 미치는 효과. 6-HAP가 시험관내 및 생체내에서 수개의 종양 세포주의 증식을 억제시켰다는 점을 고려하여, 본 발명자들은 6-HAP를 생산하는 S. 에피더미디스 균주에 의한 콜로니화가 UV-B 조사에 의해 유도되는 피부 종양 형성으로부터 보호한다고 가정하였다. 이러한 가설을 처리하기 위해, 2 단계 발암 모델을 사용하였다. SKH-1 털이 없는 마우스를 1주 동안 DMBA로 처리한 후, 주 2회에 걸쳐 UV-B 조사를 수행하고, 주 6회에 걸쳐 S. 에피더미디스를 피부 상에 직접 도포하였다. S. 에피더미디스 ATCC1457, 비-6-HAP 균주를 접종받은 마우스는 9주째에 88%의 종양 발병률 (도 7a) 및 12주째까지 다중 종양 형성 (도 7b-c)을 유도하였다. 그에 비해, 6-HAP를 생산하는 S. 에피더미디스 MO34 균주의 반복된 도포는 종양 발병률 및 개수를 유의적으로 감소시켰다 (도 7a-b, d). 조직병리적 조사를 통해 대조군 균주에 의해 콜로니화된 SKH-1 마우스에서는 편평 세포 유두종이 발생하였다는 것으로 구별지어 졌다 (도 7e). 유두종 발생은 6-HAP 균주의 피부 상에의 직접 도포에 의해 성공적으로 억제되었다 (도 7b, d, f). 상기 데이터는 S. 에피더미디스에 의해 생산된 6-HAP가 피부 표면 상의 신생물 형성에 대한 저항성에 기여한다는 것을 제안한다. 추가로, 두 균주 모두 종양 및 피부의 진피를 투과하고 (도 7g-h), 이는 S. 에피더미디스와 종양 세포 또는 피부 거주 세포 사이의 직접적인 상호작용을 제안한다. 상기 데이터는 피부 마이크로바이옴 중 일부가 인간 피부의 표피 장벽을 투과할 수 있다는 본 발명자들의 이전 관찰결과와 일치한다.
인간 피부에서 6- HAP를 생산하는 S. 에피더미디스 균주. S. 에피더미디스의 2개의 상이한 임상 단리물로부터의 배양물 상청액의 HPLC에 의해 6-HAP를 검출하였다. 인간 공생 S. 에피더미디스 균주에서의 6-HAP 생산 빈도를 추가로 연구하기 위해, MO34 균주의 전체 게놈 서열분석을 수행하고, 인간 피부 마이크로바이옴의 현 메타게놈 데이터 세트 분석에 사용하였다. 서열 분석 결과, 인간 피부 마이크로바이옴 내에서 6-HAP 생산 단리물과 유사한 S. 에피더미디스 균주가 빈번하게 확인되었지만, 상이한 신체 부위에서는 유사 균주가 상이한 빈도로 검출되었다.
본 발명의 다수의 실시양태가 기술되었다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 정신 및 범주로부터 벗어남 없이 다양하게 변형될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 다른 실시양태도 하기 청구범위의 범주 내에 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> The Regents of the University of California
<120> COMPOSITIONS AND METHOD OF TREATING CANCER
<130> IPA191031-US
<140> Not yet assigned
<141> 2018-03-26
<150> US 62/477,370
<151> 2017-03-27
<150> US 62/638,058
<151> 2018-03-02
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<170> PatentIn version 3.5
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atg agt gct gtt tta tta tca gca att agt cca acg gca agt gta aat 48
Met Ser Ala Val Leu Leu Ser Ala Ile Ser Pro Thr Ala Ser Val Asn
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gaa tca ata gaa ttg tac aag tca gtt agc aag tcg aat ata gaa att 96
Glu Ser Ile Glu Leu Tyr Lys Ser Val Ser Lys Ser Asn Ile Glu Ile
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gaa aaa gat aat aag act tta gat gat tcg ttt taa 132
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atg att cgt ttt aaa atc cta aat atg gta act gaa cag act att aat 48
Met Ile Arg Phe Lys Ile Leu Asn Met Val Thr Glu Gln Thr Ile Asn
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agt tta cca tat aat ctt aaa gaa ggg act tca gaa aga att ggt ggt 96
Ser Leu Pro Tyr Asn Leu Lys Glu Gly Thr Ser Glu Arg Ile Gly Gly
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tcc ttt act gta aaa aag gat taa 120
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atg act gtt aaa tcc tat tca tat gta cgt gaa cat ttc aaa gac atg 48
Met Thr Val Lys Ser Tyr Ser Tyr Val Arg Glu His Phe Lys Asp Met
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att aat aaa gtt aat gat gat agc gat acg ata aca att aca aca aaa 96
Ile Asn Lys Val Asn Asp Asp Ser Asp Thr Ile Thr Ile Thr Thr Lys
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gac cgt aat gca gtt atg atg tca gaa gat aat tat aat gaa ata atg 144
Asp Arg Asn Ala Val Met Met Ser Glu Asp Asn Tyr Asn Glu Ile Met
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gag aca cta tac ttg caa caa aat cct gcc aat gca aaa tat tta tca 192
Glu Thr Leu Tyr Leu Gln Gln Asn Pro Ala Asn Ala Lys Tyr Leu Ser
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gaa tcc att gaa aac cta gaa cgt ggt aat ata aaa act aag gat att 240
Glu Ser Ile Glu Asn Leu Glu Arg Gly Asn Ile Lys Thr Lys Asp Ile
65 70 75 80
ttg ata taa 249
Leu Ile
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Leu Ile
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gag tac aaa tca gat gaa cca att aat tac att aaa gca aac aca atc 96
Glu Tyr Lys Ser Asp Glu Pro Ile Asn Tyr Ile Lys Ala Asn Thr Ile
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cca aac aaa gct aca tca acg act ttt gga tat gaa aag atg att agt 144
Pro Asn Lys Ala Thr Ser Thr Thr Phe Gly Tyr Glu Lys Met Ile Ser
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aaa gag gct atg acg cca gaa atg tta gag gtt cgt caa ata att ctt 192
Lys Glu Ala Met Thr Pro Glu Met Leu Glu Val Arg Gln Ile Ile Leu
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aat gat gtg gta aag ctc aca gaa tca atg aat caa ttt aaa ctt gat 240
Asn Asp Val Val Lys Leu Thr Glu Ser Met Asn Gln Phe Lys Leu Asp
65 70 75 80
att aaa gtt agt aaa gta att tat gac aaa tat ggg gtg aga taa 285
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act gaa tta agt aga aaa agt ggg ata agc aga aca act ata tac aaa 96
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Leu Glu Ser Gln Lys Ser Asn Pro Ser Leu Glu Thr Ile Gln Lys Ile
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Pro Lys Glu Asp Lys Arg Glu Glu Ile Asn Lys Met Lys Lys Arg Phe
85 90 95
aaa gaa tat ttt aac gat aca gaa ctt att gtt aaa gaa aat tat ctt 336
Lys Glu Tyr Phe Asn Asp Thr Glu Leu Ile Val Lys Glu Asn Tyr Leu
100 105 110
gat att atg aca aaa aag tta agt tat cat gaa att att ttt tgg caa 384
Asp Ile Met Thr Lys Lys Leu Ser Tyr His Glu Ile Ile Phe Trp Gln
115 120 125
aat tta tat aat ttt tat att caa gaa aaa gat tct gat tat cta aaa 432
Asn Leu Tyr Asn Phe Tyr Ile Gln Glu Lys Asp Ser Asp Tyr Leu Lys
130 135 140
ata aaa gat gaa gaa gat aca gat att tta aca ttt ata gct tcc ttg 480
Ile Lys Asp Glu Glu Asp Thr Asp Ile Leu Thr Phe Ile Ala Ser Leu
145 150 155 160
ttt aaa ata tta act gaa aat aaa aat tct aat gat gac gaa ata ttt 528
Phe Lys Ile Leu Thr Glu Asn Lys Asn Ser Asn Asp Asp Glu Ile Phe
165 170 175
aaa ggc att tcg aat gat ttt aat aaa ttc tta aaa tca tac tta aat 576
Lys Gly Ile Ser Asn Asp Phe Asn Lys Phe Leu Lys Ser Tyr Leu Asn
180 185 190
att aag tag 585
Ile Lys
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<213> Staphylococcus epidermidis
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Val Asn Asp Phe Gly Lys Lys Leu Lys Glu Leu Arg Gly Asp Gln Ser
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Ile Arg Glu Ala Ser Arg Asn Ile Gly Ile Ser His Thr Tyr Leu Asp
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Ser Leu Glu Lys Gly Ile Asp Pro Arg Thr Gly Lys Glu Arg Lys Pro
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Thr Ile Glu Val Ile His Lys Leu Ser Lys Tyr Tyr Asn Val Asp Phe
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Phe Asp Leu Ser Arg Leu Ala Gly Val Phe Val Ser Ile Lys Asp Thr
65 70 75 80
Pro Lys Glu Asp Lys Arg Glu Glu Ile Asn Lys Met Lys Lys Arg Phe
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Asn Leu Tyr Asn Phe Tyr Ile Gln Glu Lys Asp Ser Asp Tyr Leu Lys
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Ile Lys Asp Glu Glu Asp Thr Asp Ile Leu Thr Phe Ile Ala Ser Leu
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Phe Lys Ile Leu Thr Glu Asn Lys Asn Ser Asn Asp Asp Glu Ile Phe
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Ile Lys
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atg att aac act gcc gtc act ggt gct gaa cct gga ggt aac tgg aat 48
Met Ile Asn Thr Ala Val Thr Gly Ala Glu Pro Gly Gly Asn Trp Asn
1 5 10 15
cca aat atc atg ata agc tgc gct act ata gca aag atg cca cat ccc 96
Pro Asn Ile Met Ile Ser Cys Ala Thr Ile Ala Lys Met Pro His Pro
20 25 30
agt gca cca gca gtt ctt aac cct aat aat atc gct aga atc atg att 144
Ser Ala Pro Ala Val Leu Asn Pro Asn Asn Ile Ala Arg Ile Met Ile
35 40 45
atg att tct atg ata aac aat aac atg gaa gaa tct cct aac tta tgc 192
Met Ile Ser Met Ile Asn Asn Asn Met Glu Glu Ser Pro Asn Leu Cys
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cga aca att ttc act tca ata ttt tat cac ttt aat atg taa 234
Arg Thr Ile Phe Thr Ser Ile Phe Tyr His Phe Asn Met
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<213> Staphylococcus epidermidis
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35 40 45
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atg ccg gaa gtt tcc gga gaa atc gct ttt aat ttt tca gca att tta 48
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Ala Ala Ala Ile Thr Ser Asp Lys Val Asp Val Ser Lys Lys Ala Asp
20 25 30
gca att gta gtt ttg gtg tca aac cag cgt cta atg taa 135
Ala Ile Val Val Leu Val Ser Asn Gln Arg Leu Met
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<213> Staphylococcus epidermidis
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Met Pro Glu Val Ser Gly Glu Ile Ala Phe Asn Phe Ser Ala Ile Leu
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Ala Ala Ala Ile Thr Ser Asp Lys Val Asp Val Ser Lys Lys Ala Asp
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Ala Ile Val Val Leu Val Ser Asn Gln Arg Leu Met
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<213> Staphylococcus epidermidis
<220>
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atg ccg gca cca atc gct tgg ata atc cga gat atc att aaa ata gaa 48
Met Pro Ala Pro Ile Ala Trp Ile Ile Arg Asp Ile Ile Lys Ile Glu
1 5 10 15
aaa gta ggt gaa act gct gct aca aca gat cct ata aga aaa att gcc 96
Lys Val Gly Glu Thr Ala Ala Thr Thr Asp Pro Ile Arg Lys Ile Ala
20 25 30
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<213> Staphylococcus epidermidis
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Ser Pro Ile Lys Gly Gln Glu Lys Asn Ile Glu Asn Ser Gly Ser Asp
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Val Phe Phe Ser Tyr His Val Glu Asp Ala Ile His Pro Tyr Lys Pro
65 70 75 80
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Asp Tyr Leu Ala Leu Tyr Cys Leu Lys Ser Asp His Glu Lys Ile Ala
85 90 95
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85 90 95
tat ttg ttt atc aaa aga gac gaa gaa tat tat cgt tta gat aaa tat 336
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100 105 110
ttt tac gat att tct gat aaa caa gtt tta caa tat act gta aat gaa 384
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aaa gat atg aaa att gaa aaa aat aat ggc gat cca aaa att gat gag 432
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gtt aaa aat aaa gtg aaa aat cat ttt aat gaa gac gaa aat gat aat 768
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<211> 39
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<213> Staphylococcus epidermidis
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<212> DNA
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aaa aaa gta aat att aaa ttg atg cct aaa ata ttc cct ttt gtt ttt 144
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ctt gct tct att att gga gct tat gtt gca act gta att cca gcg cga 192
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aca ctc ttt aaa aag gat tgg aac ggt aat aca cta ata aac gaa act 288
Thr Leu Phe Lys Lys Asp Trp Asn Gly Asn Thr Leu Ile Asn Glu Thr
85 90 95
tct aaa tta aaa tta ttt att gtt ttt tcc cta cta ata tta att ggc 336
Ser Lys Leu Lys Leu Phe Ile Val Phe Ser Leu Leu Ile Leu Ile Gly
100 105 110
ttc tat gat ggg ttt tta ggt gga gga aca ggt agt ttc ttt ata ttt 384
Phe Tyr Asp Gly Phe Leu Gly Gly Gly Thr Gly Ser Phe Phe Ile Phe
115 120 125
gtt tta tta att tta gga tta gac ttt tta aaa tct gca gga aat gct 432
Val Leu Leu Ile Leu Gly Leu Asp Phe Leu Lys Ser Ala Gly Asn Ala
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aaa gtt tta aat ttt gga agt aat ata ggt gcc ctg ctt tta ttt ata 480
Lys Val Leu Asn Phe Gly Ser Asn Ile Gly Ala Leu Leu Leu Phe Ile
145 150 155 160
tta tta aat aaa gta gat tat tta tta ggt ttc agt atg gct ttg tct 528
Leu Leu Asn Lys Val Asp Tyr Leu Leu Gly Phe Ser Met Ala Leu Ser
165 170 175
atg att gtt gga agc tat att ggt agt tca ttc gca gta aaa aaa ggt 576
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gtt tca tat gta aaa tta tta ttt ata att gtt act tta ctt ttg tta 624
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ata aaa aac tta tat gat tat ata ttt cag taa 657
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180 185 190
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<211> 144
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hypothetical protein coding sequence
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(144)
<400> 29
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<223> Synthetic Construct
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<212> DNA
<213> Staphylococcus epidermidis
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(114)
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Met Asn Leu Leu Ile Arg Glu Leu Glu Asn His Ser Arg Glu Val Gly
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ctc ata gca tat aat aaa gaa ata ttg caa aaa gta tgg agt att tta 96
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Ser Glu Tyr Ile Val
35
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<212> PRT
<213> Staphylococcus epidermidis
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35
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<212> DNA
<213> Staphylococcus epidermidis
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<221> CDS
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Leu Arg Asp Pro Ser Gln Thr Leu Leu Ile Lys Lys Leu Lys Gly Ile
1 5 10 15
tat ttc aag gct ttt cta act tca tca cca tat tct gga att aat gga 96
Tyr Phe Lys Ala Phe Leu Thr Ser Ser Pro Tyr Ser Gly Ile Asn Gly
20 25 30
act aaa tta gtt gct ata ggt acg att aat ata aga aaa acc cca att 144
Thr Lys Leu Val Ala Ile Gly Thr Ile Asn Ile Arg Lys Thr Pro Ile
35 40 45
gaa aat act aaa gaa gaa ctt ttt act aat aaa gta att aga aat aga 192
Glu Asn Thr Lys Glu Glu Leu Phe Thr Asn Lys Val Ile Arg Asn Arg
50 55 60
aat aga cca taa 204
Asn Arg Pro
65
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<212> PRT
<213> Staphylococcus epidermidis
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Leu Arg Asp Pro Ser Gln Thr Leu Leu Ile Lys Lys Leu Lys Gly Ile
1 5 10 15
Tyr Phe Lys Ala Phe Leu Thr Ser Ser Pro Tyr Ser Gly Ile Asn Gly
20 25 30
Thr Lys Leu Val Ala Ile Gly Thr Ile Asn Ile Arg Lys Thr Pro Ile
35 40 45
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50 55 60
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65
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hypothetical protein coding sequence
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<221> CDS
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Met Lys Lys Met Trp Leu Pro Ile Ile Thr Thr Ile Ile Val Ala Ile
1 5 10 15
att ata gta tta atc att tta aaa aag aca aat cat tta tat ttt aac 96
Ile Ile Val Leu Ile Ile Leu Lys Lys Thr Asn His Leu Tyr Phe Asn
20 25 30
aac ttg gat aca tat aaa gtt tat aaa gtg gaa gat aga aaa gac att 144
Asn Leu Asp Thr Tyr Lys Val Tyr Lys Val Glu Asp Arg Lys Asp Ile
35 40 45
tct ggt aag ggt atc gtt ttt cct gaa cat gtt aaa gtg tat aaa att 192
Ser Gly Lys Gly Ile Val Phe Pro Glu His Val Lys Val Tyr Lys Ile
50 55 60
aat aaa aat ata gga gaa tat att aga cca caa att aaa gat ttt aga 240
Asn Lys Asn Ile Gly Glu Tyr Ile Arg Pro Gln Ile Lys Asp Phe Arg
65 70 75 80
aaa gtg aaa aaa ggt act ccc ctt att tat tat gat act aat agt agc 288
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aat cgt gat tat caa aac gta gct aaa cac aat agc agt agt tat caa 384
Asn Arg Asp Tyr Gln Asn Val Ala Lys His Asn Ser Ser Ser Tyr Gln
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aag caa ata tct aat gat tac caa agg tta ttt aaa gct caa caa aaa 432
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130 135 140
tta aat cag cat gat aat ctg tct agt aaa gat ata tat gca gct ttt 480
Leu Asn Gln His Asp Asn Leu Ser Ser Lys Asp Ile Tyr Ala Ala Phe
145 150 155 160
aat ggt gaa gtg aaa att agt aat tca att agc ggt aaa aat ggt gac 528
Asn Gly Glu Val Lys Ile Ser Asn Ser Ile Ser Gly Lys Asn Gly Asp
165 170 175
gaa att tta aaa tta gtt tct aca aag tca gtt att aag atg aga gct 576
Glu Ile Leu Lys Leu Val Ser Thr Lys Ser Val Ile Lys Met Arg Ala
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tca caa tat ata gtt aat aag ata aaa aaa gga agt aac gtt aac ttt 624
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aaa tta gat agt gac agt gaa aat gta aaa ggt aag gtc cag tct att 672
Lys Leu Asp Ser Asp Ser Glu Asn Val Lys Gly Lys Val Gln Ser Ile
210 215 220
gat aac tta cct ata aat atg aaa aaa gaa cgt tac tat aaa aac tat 720
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225 230 235 240
gaa cct aaa tat atg att aca att tct gat tta aat cat ggt gtg aga 768
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gca gga ttt act ggg aaa gta acg att cct tat aat atg att gaa att 816
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cct caa aat agt atc att aat aaa aat tat gtt ttt ata gtt aat aag 864
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gat aat tat gta caa aaa cgt aga gtt aaa ata gta aag att aaa aat 912
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290 295 300
aaa ctc att gct aag aaa gga tta aaa tta ggt gat cga gtc att gaa 960
Lys Leu Ile Ala Lys Lys Gly Leu Lys Leu Gly Asp Arg Val Ile Glu
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aaa cct aaa aga tct tta caa gaa gga caa caa att aat att aaa taa 1008
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<213> Artificial Sequence
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Pro Gln Asn Ser Ile Ile Asn Lys Asn Tyr Val Phe Ile Val Asn Lys
275 280 285
Asp Asn Tyr Val Gln Lys Arg Arg Val Lys Ile Val Lys Ile Lys Asn
290 295 300
Lys Leu Ile Ala Lys Lys Gly Leu Lys Leu Gly Asp Arg Val Ile Glu
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<213> Staphylococcus epidermidis
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35 40 45
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<400> 39
atg aaa atg tac aat gca gca aag aat ctc ctt agt aaa gat gtg caa 48
Met Lys Met Tyr Asn Ala Ala Lys Asn Leu Leu Ser Lys Asp Val Gln
1 5 10 15
gtt gta ccc tta aac gat aat aaa aag cca aca gta tca ttt aag aat 96
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ata act att gat gat gat ttt ata gat aac aat ttt tta gca tat gca 144
Ile Thr Ile Asp Asp Asp Phe Ile Asp Asn Asn Phe Leu Ala Tyr Ala
35 40 45
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50 55 60
att gat att aat cat gta aat ggt gaa agt ggc ttt gat agt ttg aaa 240
Ile Asp Ile Asn His Val Asn Gly Glu Ser Gly Phe Asp Ser Leu Lys
65 70 75 80
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gat ggt gtt gaa tac gct cag aaa ata gga tat tta cca tca gta gat 384
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130 135 140
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Ala Lys Gly Leu Tyr Thr Ser Asn Lys Lys Pro Val Ile Thr Tyr Asp
145 150 155 160
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195 200 205
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tat aaa gct att agt tac gct tta caa tgt aac gtg gat ata gag cct 720
Tyr Lys Ala Ile Ser Tyr Ala Leu Gln Cys Asn Val Asp Ile Glu Pro
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cta aaa gta att att ggt gat gtt aaa gca aat ggt gat gaa ttt act 768
Leu Lys Val Ile Ile Gly Asp Val Lys Ala Asn Gly Asp Glu Phe Thr
245 250 255
tta gaa gag tgg gag gct tca tat aat agt gca aga aac tca tta cga 816
Leu Glu Glu Trp Glu Ala Ser Tyr Asn Ser Ala Arg Asn Ser Leu Arg
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Ile
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1 5 10 15
tta gat aat gtt gat aca cct aat tta tct cgt ata aaa gaa att agt 96
Leu Asp Asn Val Asp Thr Pro Asn Leu Ser Arg Ile Lys Glu Ile Ser
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aaa aga att tac ttt gct gca att aca aca gaa aaa caa att ttt aat 144
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tac att aat aac ctt act tta gat tat acc ata aaa cct aga gaa ata 240
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ggt gca gtc tat gga act atc tct gtt aaa aca aca gta gag aac ggt 288
Gly Ala Val Tyr Gly Thr Ile Ser Val Lys Thr Thr Val Glu Asn Gly
85 90 95
gag gag aat aaa gag gca cat ttt aag cct agt aaa aca aat agc tat 336
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100 105 110
gca aag ttc att att gat cta att act gaa aaa gtc atc tac tca aaa 384
Ala Lys Phe Ile Ile Asp Leu Ile Thr Glu Lys Val Ile Tyr Ser Lys
115 120 125
gag ttg gat agc ttt atc aaa tta aat agc aat caa tat gaa att ata 432
Glu Leu Asp Ser Phe Ile Lys Leu Asn Ser Asn Gln Tyr Glu Ile Ile
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gat aat act aat ttt tca tta gag tat ccg gta gac aat aag tat cat 480
Asp Asn Thr Asn Phe Ser Leu Glu Tyr Pro Val Asp Asn Lys Tyr His
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att aat gat ttt ctt gat gta atg cta gaa gtc tac aaa gag tat ttc 528
Ile Asn Asp Phe Leu Asp Val Met Leu Glu Val Tyr Lys Glu Tyr Phe
165 170 175
att aat gat tat caa tat aat att tat cct tac gct ttc gca ggt aat 576
Ile Asn Asp Tyr Gln Tyr Asn Ile Tyr Pro Tyr Ala Phe Ala Gly Asn
180 185 190
gac tgg ata tat aat tgc aga aaa tta gaa ttt gta gat aaa aaa att 624
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act agt aac gat tac tat atc atc aaa tat gat gta gat aag aaa aat 672
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210 215 220
ata aac act caa tta gca caa aaa ttt ttt gac tta gta agt gac aat 720
Ile Asn Thr Gln Leu Ala Gln Lys Phe Phe Asp Leu Val Ser Asp Asn
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Glu Arg Ser Lys Asn Asn Leu Met Leu Val His Ala Tyr Thr Met Tyr
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ttt ggg cga tct ggt aaa ggt tta ttt atg gaa act ttt gaa aaa ctt 864
Phe Gly Arg Ser Gly Lys Gly Leu Phe Met Glu Thr Phe Glu Lys Leu
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cta aat gta aac aaa gtc aat ttt gat agc tta tta tca tct ggc ttt 912
Leu Asn Val Asn Lys Val Asn Phe Asp Ser Leu Leu Ser Ser Gly Phe
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caa gta ttt aaa cca ttt tgg gac ttt gtt aag cct aac ggg aaa aac 1248
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tca gtc aat gcg tca gta tca ttt tta ata tta agt ctt gag tat ctt 1296
Ser Val Asn Ala Ser Val Ser Phe Leu Ile Leu Ser Leu Glu Tyr Leu
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aaa caa ata ggc aga gaa ttt aag ttc aat aac gta aca ctt aaa aac 1344
Lys Gln Ile Gly Arg Glu Phe Lys Phe Asn Asn Val Thr Leu Lys Asn
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tat tac acc gaa gat gaa ttg acg gac act caa att ctt atg ctc aaa 1392
Tyr Tyr Thr Glu Asp Glu Leu Thr Asp Thr Gln Ile Leu Met Leu Lys
450 455 460
gtc tta gct aaa caa gat ttt att ttt tca ggt gat gag ata cta caa 1440
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aaa act att gaa gaa gat tat aaa aat ctg aaa tat aaa aaa gca aaa 1488
Lys Thr Ile Glu Glu Asp Tyr Lys Asn Leu Lys Tyr Lys Lys Ala Lys
485 490 495
gaa gat atg aaa aaa ata gga gtg gct att aac caa cag gaa tgg ata 1536
Glu Asp Met Lys Lys Ile Gly Val Ala Ile Asn Gln Gln Glu Trp Ile
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gag gga caa aac act aaa gtt cat aaa gtg aaa aat caa gaa tta ttt 1584
Glu Gly Gln Asn Thr Lys Val His Lys Val Lys Asn Gln Glu Leu Phe
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aat atg gct tta gct ttg att gaa act tag 1614
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530 535
<210> 42
<211> 537
<212> PRT
<213> Staphylococcus saccharolyticus
<400> 42
Met Asp Glu Val Ser Leu Tyr Lys Lys His Tyr Gln Phe His Ser Lys
1 5 10 15
Leu Asp Asn Val Asp Thr Pro Asn Leu Ser Arg Ile Lys Glu Ile Ser
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50 55 60
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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195 200 205
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Ile Asn Thr Gln Leu Ala Gln Lys Phe Phe Asp Leu Val Ser Asp Asn
225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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Ser Val Asn Ala Ser Val Ser Phe Leu Ile Leu Ser Leu Glu Tyr Leu
420 425 430
Lys Gln Ile Gly Arg Glu Phe Lys Phe Asn Asn Val Thr Leu Lys Asn
435 440 445
Tyr Tyr Thr Glu Asp Glu Leu Thr Asp Thr Gln Ile Leu Met Leu Lys
450 455 460
Val Leu Ala Lys Gln Asp Phe Ile Phe Ser Gly Asp Glu Ile Leu Gln
465 470 475 480
Lys Thr Ile Glu Glu Asp Tyr Lys Asn Leu Lys Tyr Lys Lys Ala Lys
485 490 495
Glu Asp Met Lys Lys Ile Gly Val Ala Ile Asn Gln Gln Glu Trp Ile
500 505 510
Glu Gly Gln Asn Thr Lys Val His Lys Val Lys Asn Gln Glu Leu Phe
515 520 525
Asn Met Ala Leu Ala Leu Ile Glu Thr
530 535
<210> 43
<211> 144
<212> DNA
<213> Staphylococcus epidermidis
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(144)
<400> 43
ttg ctt gat gaa gtt gtt att cta tat ttt tca ttt aat ggt ttt ata 48
Leu Leu Asp Glu Val Val Ile Leu Tyr Phe Ser Phe Asn Gly Phe Ile
1 5 10 15
ttt act gta aac gaa aca ata ctt tca ttc cca ctt tta tct gtg gct 96
Phe Thr Val Asn Glu Thr Ile Leu Ser Phe Pro Leu Leu Ser Val Ala
20 25 30
tta act ttt aca att tta ttt gtg cta tta gtt aca tta gga gcc tga 144
Leu Thr Phe Thr Ile Leu Phe Val Leu Leu Val Thr Leu Gly Ala
35 40 45
<210> 44
<211> 47
<212> PRT
<213> Staphylococcus epidermidis
<400> 44
Leu Leu Asp Glu Val Val Ile Leu Tyr Phe Ser Phe Asn Gly Phe Ile
1 5 10 15
Phe Thr Val Asn Glu Thr Ile Leu Ser Phe Pro Leu Leu Ser Val Ala
20 25 30
Leu Thr Phe Thr Ile Leu Phe Val Leu Leu Val Thr Leu Gly Ala
35 40 45
<210> 45
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hypothetical protein coding sequence
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(357)
<400> 45
atg aat aaa tta aat aac aaa gat tat aaa aat att gaa ggc aaa ttg 48
Met Asn Lys Leu Asn Asn Lys Asp Tyr Lys Asn Ile Glu Gly Lys Leu
1 5 10 15
aat tac gat cat atc gta aat ggc aaa aag cac att aaa aaa atg agc 96
Asn Tyr Asp His Ile Val Asn Gly Lys Lys His Ile Lys Lys Met Ser
20 25 30
aaa cta tta caa aaa cgt cgt aac aaa gat att tca att att aaa aaa 144
Lys Leu Leu Gln Lys Arg Arg Asn Lys Asp Ile Ser Ile Ile Lys Lys
35 40 45
atg tac cct tat tta aat aat aat gaa att tta gaa atc act aat gat 192
Met Tyr Pro Tyr Leu Asn Asn Asn Glu Ile Leu Glu Ile Thr Asn Asp
50 55 60
tat caa gaa tac aaa aat ctt gtt caa gct act gaa act ttt aca gac 240
Tyr Gln Glu Tyr Lys Asn Leu Val Gln Ala Thr Glu Thr Phe Thr Asp
65 70 75 80
ttt cct agc att tac gaa ggt tct aat att agt aaa ttc tta act gaa 288
Phe Pro Ser Ile Tyr Glu Gly Ser Asn Ile Ser Lys Phe Leu Thr Glu
85 90 95
gat gat att gca gat tta aaa atg gct gtt gaa gaa atg cta gct ttt 336
Asp Asp Ile Ala Asp Leu Lys Met Ala Val Glu Glu Met Leu Ala Phe
100 105 110
gtt gaa aga ttg gag gag tag 357
Val Glu Arg Leu Glu Glu
115
<210> 46
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 46
Met Asn Lys Leu Asn Asn Lys Asp Tyr Lys Asn Ile Glu Gly Lys Leu
1 5 10 15
Asn Tyr Asp His Ile Val Asn Gly Lys Lys His Ile Lys Lys Met Ser
20 25 30
Lys Leu Leu Gln Lys Arg Arg Asn Lys Asp Ile Ser Ile Ile Lys Lys
35 40 45
Met Tyr Pro Tyr Leu Asn Asn Asn Glu Ile Leu Glu Ile Thr Asn Asp
50 55 60
Tyr Gln Glu Tyr Lys Asn Leu Val Gln Ala Thr Glu Thr Phe Thr Asp
65 70 75 80
Phe Pro Ser Ile Tyr Glu Gly Ser Asn Ile Ser Lys Phe Leu Thr Glu
85 90 95
Asp Asp Ile Ala Asp Leu Lys Met Ala Val Glu Glu Met Leu Ala Phe
100 105 110
Val Glu Arg Leu Glu Glu
115
<210> 47
<211> 750
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hypothetical protein coding sequence
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(750)
<400> 47
atg cta aac ttt gag tta aag aaa cac tta aaa gat aaa gat atg act 48
Met Leu Asn Phe Glu Leu Lys Lys His Leu Lys Asp Lys Asp Met Thr
1 5 10 15
att agt gaa tta agc gaa aaa act gga ata tca aga aat tct tta gga 96
Ile Ser Glu Leu Ser Glu Lys Thr Gly Ile Ser Arg Asn Ser Leu Gly
20 25 30
tta tta ata aat gga aaa agt aga gga gtt caa ttt gaa aca ctt gaa 144
Leu Leu Ile Asn Gly Lys Ser Arg Gly Val Gln Phe Glu Thr Leu Glu
35 40 45
aaa att tct aga gtt atg aat gta gat atc aaa aat tta ttt tca atg 192
Lys Ile Ser Arg Val Met Asn Val Asp Ile Lys Asn Leu Phe Ser Met
50 55 60
act ttt gac ttt ata gaa ata tct gca aaa aat gaa aaa tta cgt agt 240
Thr Phe Asp Phe Ile Glu Ile Ser Ala Lys Asn Glu Lys Leu Arg Ser
65 70 75 80
tct gaa gta gga gtt gat tac aat gcg tct tat gat ttt aaa caa tta 288
Ser Glu Val Gly Val Asp Tyr Asn Ala Ser Tyr Asp Phe Lys Gln Leu
85 90 95
gtc tgt aat atg aat ata gat gga aca gaa tat gaa ttt tct gtt caa 336
Val Cys Asn Met Asn Ile Asp Gly Thr Glu Tyr Glu Phe Ser Val Gln
100 105 110
tat gaa ata gat tta cag tta aac ata tta aaa gat cat agt tct gaa 384
Tyr Glu Ile Asp Leu Gln Leu Asn Ile Leu Lys Asp His Ser Ser Glu
115 120 125
gtt aaa att act att gat tta aga aag ttt aac tac cta aat tta ttt 432
Val Lys Ile Thr Ile Asp Leu Arg Lys Phe Asn Tyr Leu Asn Leu Phe
130 135 140
tta ccc atc aat tct gac gta gat aat gaa ata gca tat tta act cat 480
Leu Pro Ile Asn Ser Asp Val Asp Asn Glu Ile Ala Tyr Leu Thr His
145 150 155 160
gtt tat ttt ata gac act ata ctc aaa atc aat aaa gat gaa att tta 528
Val Tyr Phe Ile Asp Thr Ile Leu Lys Ile Asn Lys Asp Glu Ile Leu
165 170 175
gaa tta atg ggt aaa ggt ata aaa ata tct tca aat caa att tct tat 576
Glu Leu Met Gly Lys Gly Ile Lys Ile Ser Ser Asn Gln Ile Ser Tyr
180 185 190
gta ata ata aaa gac gct ttt cac att att tca tct ggt att tta tat 624
Val Ile Ile Lys Asp Ala Phe His Ile Ile Ser Ser Gly Ile Leu Tyr
195 200 205
atg aat aat ttc aag att aca caa aaa gag ttt tat gtt aat aaa ctc 672
Met Asn Asn Phe Lys Ile Thr Gln Lys Glu Phe Tyr Val Asn Lys Leu
210 215 220
aaa act agt aat act ata aat tac atc gaa gac tcc aat aaa ata ctt 720
Lys Thr Ser Asn Thr Ile Asn Tyr Ile Glu Asp Ser Asn Lys Ile Leu
225 230 235 240
ttt aca agc agg cat aaa aat gtt aca taa 750
Phe Thr Ser Arg His Lys Asn Val Thr
245
<210> 48
<211> 249
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 48
Met Leu Asn Phe Glu Leu Lys Lys His Leu Lys Asp Lys Asp Met Thr
1 5 10 15
Ile Ser Glu Leu Ser Glu Lys Thr Gly Ile Ser Arg Asn Ser Leu Gly
20 25 30
Leu Leu Ile Asn Gly Lys Ser Arg Gly Val Gln Phe Glu Thr Leu Glu
35 40 45
Lys Ile Ser Arg Val Met Asn Val Asp Ile Lys Asn Leu Phe Ser Met
50 55 60
Thr Phe Asp Phe Ile Glu Ile Ser Ala Lys Asn Glu Lys Leu Arg Ser
65 70 75 80
Ser Glu Val Gly Val Asp Tyr Asn Ala Ser Tyr Asp Phe Lys Gln Leu
85 90 95
Val Cys Asn Met Asn Ile Asp Gly Thr Glu Tyr Glu Phe Ser Val Gln
100 105 110
Tyr Glu Ile Asp Leu Gln Leu Asn Ile Leu Lys Asp His Ser Ser Glu
115 120 125
Val Lys Ile Thr Ile Asp Leu Arg Lys Phe Asn Tyr Leu Asn Leu Phe
130 135 140
Leu Pro Ile Asn Ser Asp Val Asp Asn Glu Ile Ala Tyr Leu Thr His
145 150 155 160
Val Tyr Phe Ile Asp Thr Ile Leu Lys Ile Asn Lys Asp Glu Ile Leu
165 170 175
Glu Leu Met Gly Lys Gly Ile Lys Ile Ser Ser Asn Gln Ile Ser Tyr
180 185 190
Val Ile Ile Lys Asp Ala Phe His Ile Ile Ser Ser Gly Ile Leu Tyr
195 200 205
Met Asn Asn Phe Lys Ile Thr Gln Lys Glu Phe Tyr Val Asn Lys Leu
210 215 220
Lys Thr Ser Asn Thr Ile Asn Tyr Ile Glu Asp Ser Asn Lys Ile Leu
225 230 235 240
Phe Thr Ser Arg His Lys Asn Val Thr
245
<210> 49
<211> 600
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hypothetical protein coding sequence
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(600)
<400> 49
ttg tcg att tta att agt ttt ctt agt tta att tta tca act ttc gct 48
Leu Ser Ile Leu Ile Ser Phe Leu Ser Leu Ile Leu Ser Thr Phe Ala
1 5 10 15
ttt tta tat gcg aac aaa aga cat aag ttg aat atg tta gat cat tta 96
Phe Leu Tyr Ala Asn Lys Arg His Lys Leu Asn Met Leu Asp His Leu
20 25 30
gat gat aaa tca gaa tgg aga aaa aaa cta ttt gaa att gca ggt tct 144
Asp Asp Lys Ser Glu Trp Arg Lys Lys Leu Phe Glu Ile Ala Gly Ser
35 40 45
tca aaa att gga atg gga aat tta tat caa ttt aga gct gca tta aga 192
Ser Lys Ile Gly Met Gly Asn Leu Tyr Gln Phe Arg Ala Ala Leu Arg
50 55 60
ttc aca tac aaa aat gaa gat gaa tat tat gaa tat aat tat ttt gag 240
Phe Thr Tyr Lys Asn Glu Asp Glu Tyr Tyr Glu Tyr Asn Tyr Phe Glu
65 70 75 80
tgc atg aac ata att att ata aaa tat tgt gaa aaa tta ata agt caa 288
Cys Met Asn Ile Ile Ile Ile Lys Tyr Cys Glu Lys Leu Ile Ser Gln
85 90 95
aat cga ata gaa gat cac aaa cac aac gaa aac gaa aag gat caa tct 336
Asn Arg Ile Glu Asp His Lys His Asn Glu Asn Glu Lys Asp Gln Ser
100 105 110
tat tta aaa aat tat gaa atg gat tca att aga tta ttt tgt att tac 384
Tyr Leu Lys Asn Tyr Glu Met Asp Ser Ile Arg Leu Phe Cys Ile Tyr
115 120 125
atg tta gca gat cat tgg gaa aaa aaa caa aac aaa aat ttt aaa ttt 432
Met Leu Ala Asp His Trp Glu Lys Lys Gln Asn Lys Asn Phe Lys Phe
130 135 140
aac aat cca gta aaa gaa gta gaa tta tgt ata gac acc tta caa aaa 480
Asn Asn Pro Val Lys Glu Val Glu Leu Cys Ile Asp Thr Leu Gln Lys
145 150 155 160
ttt ctc aat att aat gat aaa aac tat tgt tat aaa tgc cat aaa agt 528
Phe Leu Asn Ile Asn Asp Lys Asn Tyr Cys Tyr Lys Cys His Lys Ser
165 170 175
aaa tta aat aga gat aat ttt tac tgt ttg tat cac caa agt ata agt 576
Lys Leu Asn Arg Asp Asn Phe Tyr Cys Leu Tyr His Gln Ser Ile Ser
180 185 190
ttg ata aat tct atg aca tcc taa 600
Leu Ile Asn Ser Met Thr Ser
195
<210> 50
<211> 199
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 50
Leu Ser Ile Leu Ile Ser Phe Leu Ser Leu Ile Leu Ser Thr Phe Ala
1 5 10 15
Phe Leu Tyr Ala Asn Lys Arg His Lys Leu Asn Met Leu Asp His Leu
20 25 30
Asp Asp Lys Ser Glu Trp Arg Lys Lys Leu Phe Glu Ile Ala Gly Ser
35 40 45
Ser Lys Ile Gly Met Gly Asn Leu Tyr Gln Phe Arg Ala Ala Leu Arg
50 55 60
Phe Thr Tyr Lys Asn Glu Asp Glu Tyr Tyr Glu Tyr Asn Tyr Phe Glu
65 70 75 80
Cys Met Asn Ile Ile Ile Ile Lys Tyr Cys Glu Lys Leu Ile Ser Gln
85 90 95
Asn Arg Ile Glu Asp His Lys His Asn Glu Asn Glu Lys Asp Gln Ser
100 105 110
Tyr Leu Lys Asn Tyr Glu Met Asp Ser Ile Arg Leu Phe Cys Ile Tyr
115 120 125
Met Leu Ala Asp His Trp Glu Lys Lys Gln Asn Lys Asn Phe Lys Phe
130 135 140
Asn Asn Pro Val Lys Glu Val Glu Leu Cys Ile Asp Thr Leu Gln Lys
145 150 155 160
Phe Leu Asn Ile Asn Asp Lys Asn Tyr Cys Tyr Lys Cys His Lys Ser
165 170 175
Lys Leu Asn Arg Asp Asn Phe Tyr Cys Leu Tyr His Gln Ser Ile Ser
180 185 190
Leu Ile Asn Ser Met Thr Ser
195
<210> 51
<211> 435
<212> DNA
<213> Staphylococcus epidermidis
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(435)
<400> 51
atg ggc tgt acg act gct gat att tta gcc tgt ttt aat cct aat cta 48
Met Gly Cys Thr Thr Ala Asp Ile Leu Ala Cys Phe Asn Pro Asn Leu
1 5 10 15
tat att ttt tta aga ttt gta tgc gca tta tct aac tct aaa cgc tca 96
Tyr Ile Phe Leu Arg Phe Val Cys Ala Leu Ser Asn Ser Lys Arg Ser
20 25 30
gta tta gat act tta act aaa cgc att tcg gta agc act cta cct aat 144
Val Leu Asp Thr Leu Thr Lys Arg Ile Ser Val Ser Thr Leu Pro Asn
35 40 45
aat cca ctg aag ttc gca att tca gat tgc gta ttg gta gat att ttt 192
Asn Pro Leu Lys Phe Ala Ile Ser Asp Cys Val Leu Val Asp Ile Phe
50 55 60
tgc atc aca cgt ccc aga gga acg atg att aaa ata aat aca gga ata 240
Cys Ile Thr Arg Pro Arg Gly Thr Met Ile Lys Ile Asn Thr Gly Ile
65 70 75 80
gta ata aat gtt aat aaa gtt aat ttc caa tcc atg ata aat agc atg 288
Val Ile Asn Val Asn Lys Val Asn Phe Gln Ser Met Ile Asn Ser Met
85 90 95
act aat gaa cct act aac gtt aaa aca gaa ggc aat aaa tta ggt agc 336
Thr Asn Glu Pro Thr Asn Val Lys Thr Glu Gly Asn Lys Leu Gly Ser
100 105 110
ttt tgt gaa ata aat tca tta atc act ttt gta tca tct gtt aga cga 384
Phe Cys Glu Ile Asn Ser Leu Ile Thr Phe Val Ser Ser Val Arg Arg
115 120 125
ctc att aat tgg cca ctt tca ttt tta tca aag aac ggc att ttt aat 432
Leu Ile Asn Trp Pro Leu Ser Phe Leu Ser Lys Asn Gly Ile Phe Asn
130 135 140
tga 435
<210> 52
<211> 144
<212> PRT
<213> Staphylococcus epidermidis
<400> 52
Met Gly Cys Thr Thr Ala Asp Ile Leu Ala Cys Phe Asn Pro Asn Leu
1 5 10 15
Tyr Ile Phe Leu Arg Phe Val Cys Ala Leu Ser Asn Ser Lys Arg Ser
20 25 30
Val Leu Asp Thr Leu Thr Lys Arg Ile Ser Val Ser Thr Leu Pro Asn
35 40 45
Asn Pro Leu Lys Phe Ala Ile Ser Asp Cys Val Leu Val Asp Ile Phe
50 55 60
Cys Ile Thr Arg Pro Arg Gly Thr Met Ile Lys Ile Asn Thr Gly Ile
65 70 75 80
Val Ile Asn Val Asn Lys Val Asn Phe Gln Ser Met Ile Asn Ser Met
85 90 95
Thr Asn Glu Pro Thr Asn Val Lys Thr Glu Gly Asn Lys Leu Gly Ser
100 105 110
Phe Cys Glu Ile Asn Ser Leu Ile Thr Phe Val Ser Ser Val Arg Arg
115 120 125
Leu Ile Asn Trp Pro Leu Ser Phe Leu Ser Lys Asn Gly Ile Phe Asn
130 135 140
<210> 53
<211> 120
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hypothetical protein coding sequence
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(120)
<400> 53
atg att cta tgg aag aaa tat ggg agc tat gaa atg caa att gca ttt 48
Met Ile Leu Trp Lys Lys Tyr Gly Ser Tyr Glu Met Gln Ile Ala Phe
1 5 10 15
aaa gat ttc aat gaa gat aag caa act att aat gag tat act cat ttt 96
Lys Asp Phe Asn Glu Asp Lys Gln Thr Ile Asn Glu Tyr Thr His Phe
20 25 30
tta gtt cag aaa gaa cta cat tga 120
Leu Val Gln Lys Glu Leu His
35
<210> 54
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 54
Met Ile Leu Trp Lys Lys Tyr Gly Ser Tyr Glu Met Gln Ile Ala Phe
1 5 10 15
Lys Asp Phe Asn Glu Asp Lys Gln Thr Ile Asn Glu Tyr Thr His Phe
20 25 30
Leu Val Gln Lys Glu Leu His
35
<210> 55
<211> 270
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hypothetical protein coding sequence
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(270)
<400> 55
atg gat gat tat aac tct aat aat gat acg aat gat tgg cat gaa atc 48
Met Asp Asp Tyr Asn Ser Asn Asn Asp Thr Asn Asp Trp His Glu Ile
1 5 10 15
att gaa cag ctg aag aac gat aac gag ata ctc aaa tct aac aat caa 96
Ile Glu Gln Leu Lys Asn Asp Asn Glu Ile Leu Lys Ser Asn Asn Gln
20 25 30
gaa ctt cag caa cat att cat cag ctg gaa gac gag ata gac cca atg 144
Glu Leu Gln Gln His Ile His Gln Leu Glu Asp Glu Ile Asp Pro Met
35 40 45
aga caa gaa aat gat gtt ttt cat cat tta tta caa cat ttt gat agt 192
Arg Gln Glu Asn Asp Val Phe His His Leu Leu Gln His Phe Asp Ser
50 55 60
aca gca ttt atg aac ttc aat aca tat cgt gat gat cgc cca tta aaa 240
Thr Ala Phe Met Asn Phe Asn Thr Tyr Arg Asp Asp Arg Pro Leu Lys
65 70 75 80
aat gcg att aaa cga ttg aaa gaa caa taa 270
Asn Ala Ile Lys Arg Leu Lys Glu Gln
85
<210> 56
<211> 89
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 56
Met Asp Asp Tyr Asn Ser Asn Asn Asp Thr Asn Asp Trp His Glu Ile
1 5 10 15
Ile Glu Gln Leu Lys Asn Asp Asn Glu Ile Leu Lys Ser Asn Asn Gln
20 25 30
Glu Leu Gln Gln His Ile His Gln Leu Glu Asp Glu Ile Asp Pro Met
35 40 45
Arg Gln Glu Asn Asp Val Phe His His Leu Leu Gln His Phe Asp Ser
50 55 60
Thr Ala Phe Met Asn Phe Asn Thr Tyr Arg Asp Asp Arg Pro Leu Lys
65 70 75 80
Asn Ala Ile Lys Arg Leu Lys Glu Gln
85
<210> 57
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer sequence
<400> 57
cgcgcgaaga ccggttac 18
<210> 58
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Partial template strand
<220>
<221> misc_feature
<222> (7)..(7)
<223> N is T or G
<400> 58
ggcggcngta accggtcttc gcgcg 25
Claims (24)
- 전암(pre-cancer), 암 또는 신생물성 세포 또는 병원체를 억제 유효량의, 하기 화학식 I(a)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 프로드럭(prodrug)을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 전암, 암 또는 신생물성 세포의 성장, 이동, 증식 및/또는 전이를 억제하거나, 또는 병원체를 억제하는 방법:
<화학식 I(a)>
상기 식에서,
N1-N5는 질소 원자이고;
X1-X2는 탄소 원자이고;
파선으로 연결된 R 기가 존재하거나, 또는 이러한 R 기가 이중 공유 결합에 의해 또 다른 원자에 결합된 원자에 연결되면, 이는 존재하지 않고;
직선 및 파선 둘 모두로 표시된 결합은 이러한 결합이 단일 공유 결합 또는 이중 공유 결합일 수 있다는 것을 나타내고;
융합된 헤테로시클릭 고리 시스템은 X1과 이중 결합을 형성하는 N2 또는 N3, 및 X2와 이중 결합을 형성하는 N4 또는 N5와의 3개의 이중 결합을 포함하고;
R1은 히드록실, 에스테르, 카르복실산, 또는 -O-R10이고;
R2, R4, R5, R7-R9는 독립적으로 H, D, 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-알키닐, 임의로 치환된 (C3-C12)시클로알킬, 임의로 치환된 (C4-C12)시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴이고;
R3 및 R6은 독립적으로 H, D, 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알키닐, 임의로 치환된 (C3-C12)시클로알킬, 임의로 치환된 (C4-C12)시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클, 할라이드, 히드록실, 카르보닐, 알데히드, 카르복실, 에스테르, 알콕시, 카르복시아미드, 아민, 이민, 아지드, 시아노, 니트로, 니트로소, 티올, 술피드, 술폭시드, 술폰, 및 포스페이트로부터 선택되고;
R10은 D, 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알키닐, 임의로 치환된 (C3-C12)시클로알킬, 임의로 치환된 (C4-C12)시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로시클로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 I(b)의 일반 화학식, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 것인 방법:
<화학식 I(b)>
상기 식에서,
N1-N5는 질소 원자이고;
X1-X2는 탄소 원자이고;
파선으로 연결된 R 기가 존재하거나, 또는 이러한 R 기가 이중 공유 결합에 의해 또 다른 원자에 결합된 원자에 연결되면, 이는 존재하지 않고;
직선 및 파선 둘 모두로 표시된 결합은 이러한 결합이 단일 공유 결합 또는 이중 공유 결합일 수 있다는 것을 나타내고;
융합된 헤테로시클릭 고리 시스템은 X1과 이중 결합을 형성하는 N2 또는 N3, 및 X2와 이중 결합을 형성하는 N4 또는 N5와의 3개의 이중 결합을 포함하고;
R1은 히드록실, 에스테르, 카르복실산, 또는 -O-R10이고;
R2, R4, R5, 및 R7은 독립적으로 H, D, 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-알키닐, 임의로 치환된 (C3-C12)시클로알킬, 임의로 치환된 (C4-C12)시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴이고;
R10은 D, 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알키닐, 임의로 치환된 (C3-C12)시클로알킬, 임의로 치환된 (C4-C12)시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로시클로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, 화합물이 하기 일반 화학식 II, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 프로드럭; 또는 화학식 II의 화합물의 호변이성질체, 또는 그의 화학식 II의 화합물의 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 것인 방법:
<화학식 II>
.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 전암, 암 또는 신생물성 세포가 흑색종, 편평 세포 암종, 광선 각화증, 각화극세포종, 및 기저 세포 암종으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 암 세포가 생체내에서 접촉되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 접촉이 국소 투여를 통해 이루어지는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 화학요법제를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 국소 투여용으로 제형화되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 전신 투여용으로 제형화되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 화학식 I(a), I(b) 또는 II의 화합물을 생산하는 공생 프로바이오틱 박테리아를 포함하는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 공생 프로바이오틱 박테리아가 서열 번호: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 및/또는 55에 기재된 서열 중 1개 이상의 것을 발현하는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 공생 프로바이오틱 박테리아가 S. 에피더미디스(S. epidermidis) 균주 MO34 및/또는 MO38을 포함하는 것인 방법.
- 치료 유효량의 또는 억제 유효량의, 하나 이상의, 하기 화학식 I(a)의 구조를 가지는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는, 피부 마이크로바이옴 균형(skin microbiome balance)을 생성하거나 또는 그를 유지시키기 위한, 및/또는 감염 또는 신생물을 치료하기 위한, 국소용 프로바이오틱 조성물:
<화학식 I(a)>
상기 식에서,
N1-N5는 질소 원자이고;
X1-X2는 탄소 원자이고;
파선으로 연결된 R 기가 존재하거나, 또는 이러한 R 기가 이중 공유 결합에 의해 또 다른 원자에 결합된 원자에 연결되면, 이는 존재하지 않고;
직선 및 파선 둘 모두로 표시된 결합은 이러한 결합이 단일 공유 결합 또는 이중 공유 결합일 수 있다는 것을 나타내고;
융합된 헤테로시클릭 고리 시스템은 X1과 이중 결합을 형성하는 N2 또는 N3, 및 X2와 이중 결합을 형성하는 N4 또는 N5와의 3개의 이중 결합을 포함하고;
R1은 히드록실, 에스테르, 카르복실산, 또는 -O-R10이고;
R2, R4, R5, R7-R9는 독립적으로 H, D, 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-알키닐, 임의로 치환된 (C3-C12)시클로알킬, 임의로 치환된 (C4-C12)시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴이고;
R3 및 R6은 독립적으로 H, D, 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알키닐, 임의로 치환된 (C3-C12)시클로알킬, 임의로 치환된 (C4-C12)시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클, 할라이드, 히드록실, 카르보닐, 알데히드, 카르복실, 에스테르, 알콕시, 카르복시아미드, 아민, 이민, 아지드, 시아노, 니트로, 니트로소, 티올, 술피드, 술폭시드, 술폰, 및 포스페이트로부터 선택되고;
R10은 D, 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알키닐, 임의로 치환된 (C3-C12)시클로알킬, 임의로 치환된 (C4-C12)시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로시클로부터 선택된다. - 제13항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 I(b)의 일반 화학식, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 것인 국소용 프로바이오틱 조성물:
<화학식 I(b)>
상기 식에서,
N1-N5는 질소 원자이고;
X1-X2는 탄소 원자이고;
파선으로 연결된 R 기가 존재하거나, 또는 이러한 R 기가 이중 공유 결합에 의해 또 다른 원자에 결합된 원자에 연결되면, 이는 존재하지 않고;
직선 및 파선 둘 모두로 표시된 결합은 이러한 결합이 단일 공유 결합 또는 이중 공유 결합일 수 있다는 것을 나타내고;
융합된 헤테로시클릭 고리 시스템은 X1과 이중 결합을 형성하는 N2 또는 N3, 및 X2와 이중 결합을 형성하는 N4 또는 N5와의 3개의 이중 결합을 포함하고;
R1은 히드록실, 에스테르, 카르복실산, 또는 -O-R10이고;
R2, R4, R5, 및 R7은 독립적으로 H, D, 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-알키닐, 임의로 치환된 (C3-C12)시클로알킬, 임의로 치환된 (C4-C12)시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴이고;
R10은 D, 임의로 치환된 (C1-C6)-알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)-알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알케닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-알키닐, 임의로 치환된 (C1-C6)-헤테로알키닐, 임의로 치환된 (C3-C12)시클로알킬, 임의로 치환된 (C4-C12)시클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로시클로부터 선택된다. - 제13항에 있어서, 화합물이 하기 일반 화학식 II, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 프로드럭; 또는 화학식 II의 화합물의 호변이성질체, 또는 그의 화학식 II의 화합물의 호변이성질체의 제약상 허용되는 염 또는 프로드럭을 포함하는 것인, 국소용 프로바이오틱 조성물:
<화학식 II>
.
- 제13항에 있어서, 적어도 하나의 프로바이오틱 공생 피부 박테리아를 포함하는, 국소용 프로바이오틱 조성물.
- 제16항에 있어서, 프로바이오틱 공생 피부 박테리아가 S. 에피더미디스 균주 MO34 및/또는 MO38인 것인, 국소용 프로바이오틱 조성물.
- 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 로션, 쉐이크 로션, 크림, 연고, 겔, 폼(foam), 분말(powder), 고체, 페이스트 또는 팅크(tincture)로 제형화되는 것인 국소용 프로바이오틱 조성물.
- 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항의 국소용 프로바이오틱 조성물을 포함하는 붕대 또는 드레싱.
- 피부를 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항의 국소용 프로바이오틱 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, UV 방사선(UV radiation)에 기인하는 피부 손상을 치료하는 방법.
- 화학식 I(a), I(b) 및/또는 II의 화합물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 제21항에 있어서, 하나 이상의 화학요법제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제21항 또는 제22항에 있어서, 조성물이 경구, 비경구, 또는 국소 투여에 적합한 것인 제약 조성물.
- 제23항에 있어서, 국소 투여 형태가 크림, 연고, 겔, 스프레이 또는 로션의 형태인 것인 제약 조성물.
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