KR20190118554A - 골재생 물질 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 직경이 50pm 이상인 기공, 바람직하게는 직경이 50 내지　100pm인 기공을 갖는 거대 다공성(macroporous)인 천연 유래의 히드록시아파타이트(hydroxyapatite)의 제1 고체상, 및 상기 제1 고체상을 강화(enrich)시키도록 의도된 칼슘 포스페이트의 제2 합성 고체상을 포함하는 골재생 물질에 관한 것으로, 상기 제2 합성 고체상은 0.2 내지 2, 바람직하게는 0.3 내지　1.8, 바람직하게는 0.5 내지　1.65인 Ca/P 몰비를 갖고, 상기 골재생 물질은 99/1 내지 1/99의 상기 천연 유래의 히드록시아파타이트의 제1 고체상:상기 칼슘 포스페이트의 제2 합성 고체상의 정의된 중량비를 갖는다.

Description

골재생 물질
본 발명은 직경이 50μm 이상, 바람직하게는 직경이 50 내지　100μm인 기공을 갖는, 거대 다공성인 천연 유래의 히드록시아파타이트의 제1 고체상을 포함하는 골재생 물질에 관한 것이다.
이러한 골재생 물질은 문헌 국제특허공보 WO 제2015/049336호에 공지되어 있고, 교정 또는 미용 수술을 비롯한 상이한 분야에서 골손상(bone damage) 치료의 일환으로 이용되고 있다.
히드록시아파타이트는 포스페이트 패밀리(phosphate family)의 미네랄 종(mineral species)으로, 그 화학식은 Ca5(PO4)3(OH)이다. 더욱 구체적으로는, 히드록시아파타이트는 하나의 동일한 육방 구조(hexagonal structure)를 갖는 동형 화합물 (isomorphic compound)인 아파타이트 결정학 패밀리 (apatite crystallographic family)에 속한다. 히드록시아파타이트가 가장 빈번한 결정성 칼슘 포스페이트(crystalline calcium phosphate)이고, 뼈, 법랑질(tooth enamel) 및 상아질(dentine)의 제1 미네랄 구성성분이기 때문에, 이 화합물은 상이한 의학적 전문분야에서 생리활성물질(biomaterial)로서 다년간 널리 쓰이고 있다. 또한, 히드록시아파타이트　(및 특히, 천연 유래의 히드록시아파타이트)는 세포 또는 단백질의 좋은 생체적합성(biocompatibility) 및 특정한 흡착 특성(adsorption property)을 가진다.
따라서, 천연 유래의 히드록시아파타이트는 골전도 특성(osteoconductive property), 및 인간이 지니는 천연 골물질의 결정 구조(crystalline structure) 및 형태학과 동일한 결정 구조 및 형태학을 가진다는 것이 알려져 있고, 그러므로 히드록시아파타이트는 골재건 수술 또는 교정 수술의 일환으로 더할 나위 없이 적합하다. 이런 의미에서, 히드록시아파타이트를 포함하는 많은 물질들이 결함 또는 손상을 갖는 골 부위(bone site)에서의 골 재건을 촉진하는 치과 이식물(dental implant)로서 현재 이용되고 있다. 특히, 유기물(단백질, 프리온, 펩티드 및 지질)이 세정된 골 샘플로부터 비롯된 천연 히드록시아파타이트를 이용하는 것은　기질, 특히 이의 인공적인 유사체에 비해 골재생에 특정한 기질의 수득을 가능하게 한다. 이식물(implant)이 유기체에 의해 정확하게 수용/통합되도록, 임의의 극미량의 유기물이 골재생 물질로부터 사전에 정제되는 것과, 골재생 물질이 이식물이 위치되는 생물학적 매질(biological medium)과 생체적합성이며 골전도(osteoconduction)에 의해 상호 작용할 수 있는 것이 바람직하다.
예시로서, 히드록시아파타이트는 대체 물질(substitution material)로 이용되어 병이 들거나 손상된 조직을 대체하거나 재생할 수 있다. 또한, 이들은 티타늄 보철물(titanium prothesis)에 대한 코팅으로 빈번히 이용되어 골유착(osteointegration)을 용이하게 하거나 또는 이식물과 골 사이에서 미세운동(micromovement)으로 인한 마모(wear)를 또한 예방할 수 있다. 또한, 히드록시아파타이트를 시멘트(cement)로 이용해서 자가 골 이식편(autogenic bone graft)을 대체할 수 있다. 더욱이, 투약 벡터(medication vector)로 개발되는 히드록시아파타이트 응용이 점점 증가하고 있는데, 이는 히드록시아파타이트가 상호 연결된 미세기공(interconnected micropore)을 지닌 구조를 갖기 때문이다.
상기 언급된 대로, 히드록시아파타이트는 골의 미네랄 상(mineral phase)의 화학적 조성, 이의 생물학적 특성 및 이의 생체 적합성과 매우 가까운 화학적 조성, 생물학적 특성 및 생체 적합성을 가지는데, 이는 히드록시아파타이트를 우수한 골 대체물(bone substitution product)로 만든다. 골 군집화(bone colonisation)가 골재생 물질의 다공성 특징(porous characteristics) 및 이의 거대기공(macropore) 사이의　상호 연결(수 및 크기)에 의해 좌우된다는 것이 명시되어 있다. 이러한 상호연결은 기공들 사이에서의 세포 및 혈액순환의 통과를 가능하게 하는 일종의 "터널(tunnel)"을 구성해서 골형성을 촉진한다.
유기체에서 히드록시아파타이트의 높은 생체 적합성 수준과 이의 느린 흡수(resorption)를 통해서, 히드록시아파타이트는 다양한 응용을 위해 상이한 형태로, 많은 조직에서 투여될 수 있다. 특히, 제조된 다음에 치료될 영역 -히드록시아파타이트계 가단성 시멘트(hydroxyapatite-based malleable cement)가 경화되는- 에 투여되는 히드록시아파타이트계 가단성 시멘트는 차이를 보인다. 이러한 시멘트는 이의 좋은 골유착(osteointegration) 및 생체 재흡수력(bioresorbability)으로 인해 골 대체물로 이용되어 시간에 따라 신생된 골(neoformed bone)로 대체되는 것을 가능하게 한다.
또한, 카르복시메틸셀룰로오스를 비롯한 중합체를 함유할 수 있는 용액 및 히드록시아파타이트계 겔(hydroxyapatite-based gel)이 존재한다. 따라서, 생리활성 세라믹-중합체 조성 이식물(bioactive ceramic-polymer composite implant)에 대해서 말하자면, 이러한 생성물은 치과 수술에서 치주 결핍(periodontal deficiency)을 충전하거나 또는 정형외과적 수술 (orthopaedic surgery)에서 충전을 수행하는 것을 비롯한 상이한 분야에 이용될 수 있다.
또한, 어떤 히드록시아파타이트계 생성물은 치과 이식물에 대한 충전제 또는 보완물로서 정형외과에서 이용되는 블록(block), 분말 또는 과립의 형태로 제시된다.
히드록시아파타이트계 생성물 중에서, 다수는 즉시 사용 가능한(ready for use) 것이 아니고 사전에 제조를 필요로 한다. 특히, 이는 인 시츄 경화 (in situ hardening)가 수행되는 치료될 영역 상에 또는 영역에서의 부착(deposition) 전에, 분말과 용액을 사전에 혼합하는 것을 필요로 하는 히드록시아파타이트계 시멘트에 대한 경우이다. 또한, 다른 히드록시아파타이트계 생성물은 치료될 영역 상에 또는 영역에서 이식 전에 성형(shaping)되는 것을 필요로 한다.
불행히도, 이러한 거대 다공성인 천연 유래의 히드록시아파타이트의 고체상을 포함하는 골재생 물질이 골내 이식(endo-osseous implantation)에 특정한 특성을 갖고, 이의 생체 적합성 및 골전도 용량 (osteoconductive capacity) 덕분에 정확한 골재생을 가능하게 하나, 실제로는 이 유형의 골재생 물질이 항상 최적인 것이 아니고, 골재생 과정을 위한 기간이 항상 상대적으로 길다　(1mm/개월)는 것이 관찰된다. 더욱이, 골재생 품질(bone regeneration quantity)은 빈번히 불충분했는데, 이는 전체적인 골화(ossification) 보다는 부분적인 섬유화들(partial fibroses)의 형성을 야기했다.
골재생 과정의 가속화를 목표로, 문헌 US 제2002/0114755호는 히드록시아파타이트 및　트리칼슘 포스페이트(tricalcium phosphate) 50 내지　90 중량%를 포함하는 물질을 개시하고, 상기 선행 문헌에 따른 물질은 증가된 온도에서 Mg++ 이온을 추가하여 수성 포스페이트 용액 중 경질의 조류 조직(hard algal tissue)을 전환함으로써 수득된다.
상기 선행 문헌에 따른, 즉, 천연 유래의 트리칼슘 포스페이트 50 내지　90중량% 및 히드록시아파타이트를 포함하는 골재생 물질은 가속화된 골재생을 야기하는 유기체에서의 개선되고 제어 가능한 재흡수(resorption), 상호 연결된 다공성 구조를 가진다.
불행히도, 문헌 US 제2002/0114755에 따른 골재생 물질이 이식 부위의 직접 매질(direct medium) 중 유리 이온의 형태로 칼슘 및 인의 기여(contribution)를 증가시킴으로써 골재생 과정의 가속화를 가능하게 하나, 이 유형의 물질이 최적이 아님이 관찰되었다.
사실, 이러한 골재생 물질을 수득하는 방법은 히드록시아파타이트를 트리칼슘 포스페이트(tricalcium phosphate)로 변형시키는 단계로 구성되어 있다. 그러므로, 이는 제1 천연상(natural phase)의 제2 천연상으로의 전환이며, 히드록시아파타이트가 트리칼슘 포스페이트로 대체된다.
따라서, 문헌 US 제2002/0114755호에 따른 골재생 물질의 이식 동안에, 히드록시아파타이트 보다 더 가용성(more soluble)인 트리칼슘 포스페이트는 빠르게 가용성화(solubilizing)되어 칼슘 및 인 이온을 이식 부위의 매질로 방출할 것이다. 상기 언급된 대로, 이러한 골재생 물질의 트리칼슘 포스페이트는 50 내지 90 중량% 존재하며, 시작 물질에 함유되어 있는 히드록시아파타이트, 즉, 경질의 조류 조직의 일부의 전환에 의해 수득된다. 그 결과, 상기 선행 문헌에 따른 골재생 물질을 이용하여,　50 내지　90 중량%　(트리칼슘 포스페이트에 대응하는)는 이식 후 빠르게 가용성화되어 넓은 빈 영역(empty zone)을 갖는 천연 히드록시아파타이트를 초래해서 확실히 천연 유래이긴 하나, 더 이상 최적의 형상적 특징(topographic characteristics) (다공성, 비표면적 등)을 갖지 않는 히드록시아파타이트 물질 -좋은 골재생을 가능하게 하는- 을 야기한다.
그러므로, 문헌 US 제2002/0114755호에 따른 골재생 물질이 이식되면 적합한 미세 다공성 구조의 천연 히드록시아파타이트를 장기간 동안 유지하는 것이 가능하지 않으므로, 이러한 물질이 이식되면 표면적인 형상(superficial topography)과 적합한 미세 다공성을 더 이상 지니지 않기 때문에 골세포의 증식(proliferation) 및 분화(differentiation)에 대한 이식부위에서의 최적의 골재생 과정을 보장하는 것이 가능하지 않다.
본 발명은 골재생 잠재력을 자극하면서 골재생 시간을 최소화하는 것을 가능하게 하여, 최적의 재생 골량(regenerated bone quantity) 수득하는 골재생 물질을 제공함으로써 당해 분야의 불리한 점을 극복하는 것을 목표로 한다.
본 발명에 따른 골재생 물질은 골재생 시간의 최소화를 가능하게 하는 화학적 특성　(유리 이온 형태인 칼슘 및 인의 최적화된 염석(salting-out))을 가질 뿐만 아니라, 좋은 골 군집화를 가능하게 해서 최적의 재생 골량을 수득하는 최적의 물리적 특성　(형상 및 보존된 다공성)을 가진다.
이러한 문제점들을 해결하기 위해, 본 발명에 따른 골재생 물질이 제공되는데, 상기 물질은 직경이 50μm 이상인 기공, 바람직하게는 직경이 50 내지　100μm인 기공을 갖는 거대 다공성인 천연 유래의 히드록시아파타이트의 제1 고체상을 포함하고, 본 발명에 따른 골재생 물질은 상기 제1 고체상을 강화시키도록 의도된 칼슘 포스페이트의 제2 합성 고체상을 더 포함하고, 상기 제2 합성 고체상은 0.2 내지　2, 바람직하게는 0.3 내지　1.8, 바람직하게는　0.5 내지　1.65인 Ca/P 몰비를 가지며, 상기 골재생 물질은 99/1 내지　1/99의 상기 천연 유래의 히드록시아파타이트의 제1 고체상과 칼슘 포스페이트의 제2 합성 고체상 사이의 정의된 중량비를 갖는다.
유리하게는, 본 발명에 따르면, 상기 천연 유래의 히드록시아파타이트의 제1 고체상과 칼슘포스페이트의 제2 합성 고체상 사이의 정의된 중량비는 95/5,　90/10,　85/15,　80/20,　75/25,　70/30,　65/35,　60/40,　55/45,　50/50,　45/55,　40/60,　35/65,　30/70,　25/75,　20/80,　15/85,　10/90 또는　5/95이다.
본 발명의 범위에서, 다음을 갖는 본 발명에 따른 골재생 물질이 강조되어 있다:
- 직경이 50μm 이상인 기공, 바람직하게는 직경이 50 내지　100μm인 기공을 갖는 천연 유래의 히드록시아파타이트의 제1 고체상;
- 상기 제1 고체상을 강화시키도록 의도된 칼슘 포스페이트의 제2 합성 고체상;
- 0.2 내지　2, 바람직하게는 0.3 내지　1.8, 바람직하게는　0.5 내지　1.65의 칼슘 포스페이트의 제2 합성 고체상에 대한 Ca/P 몰비; 및
- 99/1 내지　1/99의 상기 천연 유래의 히드록시아파타이트의 제1 고체상 및 칼슘 포스페이트의 제2 합성 고체상 사이의 정의된 중량비.
상기 골재생 물질은 골재생 부위의 매질에서 칼슘 및 인이 골세포의 증식과 분화 및 무기질화(mineralisation)를 현저히 촉진함으로써 주변의 생물학적 조직의 재성장(regrowth)의 프로모터의 역할을 할 수 있도록, 칼슘(예를 들어, 세포 외 유리 Ca2 + 이온의 형태) 및 인(예를 들어, 세포 외 유리 PO4 3- 이온의 형태)의 적합한 염석의 보장을 가능하게 한다.
더욱이, 놀랍게도 본 발명에 따른 골 재생 물질, 즉, 칼슘 포스페이트의 제2 상에 의해 강화되는 히드록시아파타이트의 고체상은 히드록시아파타이트의 천연 상(natural phase)인 골재생 물질이 좋은 골 군집화를 가능하게 함으로써 심지어 골재생 물질의 이식 후에도 골재생의 최적화를 가능하게 하는 최적의 형상적 특징　(다공성, 비표면적 등)을 가진다는 것이 관찰되었다.
좋은 골 군집화는 골 발생 물질(bone generation material)의 다공성 특징 및 이의 거대기공 사이의 상호 연결 (수 및 크기)에 좌우되고, 이러한 상호 연결은 일종의 "터널"을 구성하는데, 이는 골형성을 촉진하는 기공들 사이에서의 세포 및 혈액 순환의 통과를 가능하게 한다. 그러므로, 천연 히드록시아파타이트의 형상적인 특징의 보존은 적합한 골재생의 수득에 있어서 다른 무엇보다 중요한데, 히드록시아파타이트의 천연 상의 일부 (50 내지 90중량%)가 트리칼슘 포스페이트의 천연 상으로 전환되는 문헌 US 제2002/0114755호에 따른 재생 물질을 이용한 경우에서는 그렇지 않다.
그러므로, 본 발명에 따른 골재생 물질은 최적의 화학적 특성 및 물리적 특성　(유리 이온 형태인 칼슘 및 인의 최적화된 염석/형상(topography), 다공성)을 모두 가지는데, 이는 문헌 국제특허공보 WO 제2015/049336호 및 US 제2002/0114755호의 골재생 물질을 비롯한 골재생 물질에 대해 유의하게 감소된 시간 내에서 최적화되는 골의 형성 및 골재생을 보장한다.
특히, 본 발명의 범위에서, 상기 천연 유래의 히드록시아파타이트의 제1 고체상과 칼슘 포스페이트의 제2 합성 고체상 사이의 정의된 중량비가 99/1 내지　1/99이고, 바람직하게는 95/5, 90/10, 85/15, 80/20, 75/25, 70/30, 65/35, 60/40, 55/45, 50/50, 45/55, 40/60, 35/65, 30/70, 25/75, 20/80, 15/85, 10/90 또는 5/95인 경우에, 골재생 시간이 현저히 감소한다는 것이 강조되어 있다. 이는, 이러한 비율을 이용하면 유리 이온 형태인 칼슘 및/또는 인의 염석 중 적어도 하나가 칼슘 및/또는 인이 주변의 골재생 매질에서 농도를 유의하게 증가 -자연적으로 접하는 농도에 대해서- 시키는 것이 가능한 양으로 이 매질에 위치되나, 히드록시아파타이트(hydroxyapatite)만 유리 이온 형태인 칼슘 및 인을 포획(capturing)하고 골재생 부위로부터 이의 주변 매질을 고갈(deplete)시키는 것이라는 사실로 인한 것이다.
2상(two-phase) 골재생 물질이 당해 분야에 기술되어 있고, 특히 합성 히드록시아파타이트 및 합성 트리칼슘 칼슘 포스페이트 회합(association)으로 구성되어 있는 물질: 그러므로, 이들 물질은 처음에 나타낸 것을 비롯한 재생 물질에 대해서, 상대적으로 긴 골재생 지속 기간을 부과하는 100% 합성 물질이라는 것을 유의해야만 한다. 더욱이, 이러한 완전히 합성인 2상 골재생 물질이 적합한 표면적인 형상(superficial topography)과 적합한 미세 다공성을 지니지 않기 때문에, 이러한 물질은 본 발명에 따른 물질과는 대조적으로 골세포의 증식 및 분화의 관점에서 이식 부위에서의 최적의 골재생을 보장하는 것이 가능하지 않다.
바람직하게는, 본 발명에 따르면, 상기 칼슘 포스페이트의 제2 합성 고체상이 상기 천연 유래의 히드록시아파타이트의 제1 고체상의 Ks 용해도 곱 보다 큰 Ks 용해도 곱을 가진다. 칼슘과 인은 구조적 특성(기공 크기, 비표면적 등) 및 천연 유래의 히드록시아파타이트의 고체상의 조성을 보존하면서도 이식 부위의 직접 매질(direct medium)에서 유리 이온의 형태로 분포되어야 하기 때문에, 이는 특히 유리하다. 제2 상의 용해도가 더 크기 때문에, 특히 유리 이온 형태인 칼슘 및 인 (예, Ca2 + 및 PO4 3-)을 방출하는 기원(origin)은 주로 이 제2 상(phase)이며, 분명히 덜 용해되고 이와 반대로 상기 이온들을 초기의 이식물 매질에 고정하는 경향이 있는 천연 유래의 히드록시아파타이트는 아니다.
유리하게는, 본 발명에 따르면, 상기 천연 유래의 히드록시아파타이트의 제1 고체상은 4m2/g보다 큰 비표면적을 가진다.
바람직하게는, 본 발명에 따르면, 상기 칼슘 포스페이트의 제2 합성 고체상은 모노칼슘 칼슘 포스페이트　(MCP), 디칼슘 칼슘 포스페이트　(DCP), 옥타칼슘 포스페이트　(OCP), 칼슘 결핍 아파타이트　(CDA), 비정질 칼슘 포스페이트　(ACP), 트리칼슘 칼슘 포스페이트　(TCP), 테트라칼슘 칼슘 포스페이트　(TTCP) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
유리하게는, 본 발명에 따르면, 상기 천연 유래의 히드록시아파타이트의 제1 상은 천연 유래의 골물질, 특히 동물 유래의 골물질로부터 수득된 히드록시아파타이트이다. 예를 들어, 천연 유래의 히드록시아파타이트는 포유 동물(소, 말, 돼지 또는 양), 산호 또는 갑오징어(cuttlefish)로부터 비롯된 골물질로부터 수득된 히드록시아파타이트일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명 따르면, 상기 제1 상의 거대 다공성인 천연 유래의 히드록시아파타이트는 적어도 부분적으로 소결된 거대 다공성인 천연 유래의 히드록시아파타이트이다. 유리하게는, 제어된 소결(sintering) (파우더를 용융시키지 않고 이를 가열하는 것)은 적합한 미세 다공성(microporosity)과 적합한 표면 형상을 보존하면서도 증가된 기계적 저항 특성(mechanical resistance property)을 갖는 천연 유래의 히드록시아파타이트의 수득을 가능하게 하는데, 이는 이식을 용이하게 할 수 있고 이식 후에 장기간의 안정성을 개선시킬 수 있다.
유리하게는, 본 발명에 따른 골재생 물질은 항생제, 항바이러스제, 항-염증제, 스테로이드를 비롯한 호르몬, 골형성 단백질(Bone Morphogenetic Protein, BMP)을 비롯한 성장 인자, 항-거부반응제, 줄기세포 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치료제를 더 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 골재생 물질은 포유동물, 바람직하게는 인간에서의 골형성, 골재생 또는 골교정용 이식물 또는 보철물로서 이용되도록 의도된다.
본 발명에 따른 골재생 물질의 다른 양태는 첨부된 청구항에 나타냈다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 골재생 물질을 포함하는 의료 장치를 목표로 한다.
본 발명에 따른 의료 장치의 다른 양태는 첨부된 청구항에 나타냈다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 골재생 물질을 포함하는 골재생 조성물을 목표로 한다.
본 발명에 따른 조성물의 다른 양태는 첨부된 청구항에 나타냈다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 골재생 물질을 강화시키는 방법에 기초하며, 상기 방법은:
- 골재생 물질을 공급하는 단계; 및
- 상기 골재생 물질을 칼슘 및 인으로 강화시키는 단계;를 포함하고,
상기 칼슘 및 인으로 강화시키는 단계는 임의의 순서로 서로 별도로 수행되는 적어도 1회의 제1 침지(soaking) 및 적어도 1회의 제2의 침지에 의해 수행되며, 상기 적어도 1회의 제1 침지는 칼슘을 포함하는 제1 용액에서 수행되고, 상기 적어도 1회의 제2 침지는 인을 포함하는 제2 용액에서 수행된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 방법에 따라서, 상기 제1 침지는 Ca(NO3)2.4H2O, CaCl2.2H2O, Ca(OH)2, CaSO4.2H2O, 또는 CaCO3의 제1 용액에서 수행된다.
유리하게는, 본 발명에 따른 방법에 따라서, 상기 제2 침지는 Na3PO4, Na2HPO4, NaH2PO4.H2O, K3PO4, K2HPO4, KH2PO4, K2HPO4, (NH4)3PO4, (NH4)2HPO4 또는 NH4H2PO4의 제2 용액에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법의 다른 양태는 첨부된 청구항에 나타냈다.
본 발명의 다른 특징들, 세부 사항들 및 이점들은 아래에 주어진 설명으로부터 한정적이지 않은 방식으로, 첨부된 도면을 참고함으로써 분명해질 것이다.
도 1a, 1b 및 1c는 비-강화된(non-enriched), HBSS 배지에 액침된 천연 소 유래(natural bovine origin)의 히드록시아파타이트의 고체상에 대한 시간에 따른 칼슘(Ca) 농도의 전개; 비-강화된, HBSS 배지에 액침된 천연 소 유래의 히드록시아파타이트의 고체상에 대한 시간에 따른 인(P) 농도의 전개; 및 비-강화된, HBSS 배지에 액침된 천연 소 유래의 히드록시아파타이트의 고체상에 대한 시간에 따른 중량 증가;를 각각 도시한다.
도 2a, 2b 및 2c는 HBSS 용매에 액침되고 칼슘 포스페이트의 합성 고체상에 의해 강화된 천연 소 유래의 히드록시아파타이트의 고체상(비율 90/10)을 포함하는 물질에 대한 시간에 따른 칼슘(Ca) 농도의 전개; HBSS 용매에 액침되고 칼슘 포스페이트의 합성 고체상에 의해 강화된 천연 소 유래의 히드록시아파타이트의 고체상(비율 90/10)을 포함하는 물질에 대한 시간에 따른 인(P)농도의 전개; 및 HBSS 용매에 액침되고 칼슘 포스페이트의 합성 고체상에 의해 강화된 천연 소 유래의 히드록시아파타이트의 고체상(비율 90/10)을 포함하는 물질에 대한 중량 증가;를 각각 도시한다.
도 3a, 3b 및 3c는 HBSS 배지에 액침되고 칼슘 포스페이트의 합성 고체상에 의해 강화된 천연 소 유래의 히드록시아파타이트의 고체상(비율 80/20)을 포함하는 물질에 대한 시간에 따른 칼슘(Ca) 농도의 전개; HBSS 용매에 액침되고 칼슘 포스페이트의 합성 고체상에 의해 강화된 천연 소 유래의 히드록시아파타이트의 고체상(비율 80/20)을 포함하는 물질에 대한 시간에 따른 인(P)농도의 전개; 및 HBSS 용매에 액침되고 칼슘 포스페이트의 합성 고체상에 의해 강화된 천연 소 유래의 히드록시아파타이트의 고체상(비율 80/20)을 포함하는 물질에 대한 중량 증가;를 각각 도시한다.
[ 실시예 ]
상이한 골재생 물질에 대한 시간에 따른 유리 이온 형태인 칼슘 및 인의 염석의 비교 - 용해도 테스트
생체 내 이식 조건(in vivo implantation condition)을 재현하는 배지에서, 비교 테스트를 수행하여 상이한 골재생 물질의 시작에서 시간에 따라 염석된 칼슘 및 인의 양(농도)을 측정했다(용해도 테스트).
1. 방법론
이를 수행하기 위해, 염석된 칼슘 및 인 비율과 양 (농도)을 생체 내 이식 조건 (인간 혈액 혈장)을 시뮬레이션하는 배지, 즉, pH가 7이며 조성이 아래의 표 1에 기술되어 있는 행크 평형 염 배지(Hank's balanced salt medium, HBSS)에서 측정하였다.
[표 1]
Figure pct00001
다음의 골재생 물질이 테스트되었다:
- 물질　1:　비-강화된, 크기가 50 내지　100μm인 기공을 갖는 천연 소 유래의 히드록시아파타이트의 고체상 0.5g;
- 물질　2: 크기가 50 내지　100μm인 기공을 가지며, 히드록시아파타이트의 고체상/칼슘 포스페이트의 합성 고체상(1.67 미만의 Ca/P 몰비를 갖는 칼슘 포스페이트의 상)의 중량비 90/10에 따라 칼슘 포스페이트의 합성 고체상에 의해 강화된, 천연 소 유래의 히드록시아파타이트의 고체상 0.5g; 및
- 물질　3:　크기가　50 내지　100μm인 기공을 가지며, 히드록시아파타이트의 고체상/칼슘 포스페이트의 합성 고체상(1.67 미만의 Ca/P 몰비를 갖는 칼슘 포스페이트의 상)의 중량비 80/20에 따라 칼슘 포스페이트의 합성 고체상에 의해 강화된, 천연 소 유래의 히드록시아파타이트의 고체상 0.5g.
천연 소 유래의 히드록시아파타이트의 고체상이 문헌 WO 제2015/049336호에 기술된 방법에 따라 수득되고, 더욱 구체적으로는 0.25mm 내지　1mm의 크기를 갖는 히드록시아파타이트 입자들로 구성되어 있다.
Ca(NO3)2.4H2O　(1M, pH=10) 및 NaH2PO4.H2O　(0.5M, pH=10)의 별도의 욕(bath)에서 천연 유래의 히드록시아파타이트의 제1 고체상 (히드록시아파타이트 입자들)의 5분의 지속기간 동안, 연속적이고 번갈아(alternate) 수행되는 침지(soaking)에 의해 천연 유래의 히드록시아파타이트의 제1 고체상 및 칼슘 포스페이트의 제2 합성 고체상을 포함하는 물질을 수득했다. 첫번째 욕(bath)은 천연 유래의 히드록시아파타이트 입자를 칼슘 (Ca2 +)으로 강화시킬 수 있고, 두번째 욕은 인(PO4 3-)으로 강화시킬 수 있다.
4번의 연속적인 침지 (각 욕마다 2번의 침지) 후에 90/10의 히드록시아파타이트의 고체상/칼슘 포스페이트의 합성 고체상의 중량비를 수득하였거나 또는 6번의 연속적인 침지 (각 욕마다 3번의 침지) 후에 80/20의 히드록시아파타이트의 고체상/칼슘 포스페이트의 합성 고체상의 중량비를 수득하였고, 칼슘 및 인으로 강화된 천연 유래의 히드록시아파타이트 입자를 세척하여 과량의 칼슘 및 인을 제거한 다음에 100℃의 온도에서 6시간 동안 건조시켰다.
전체　36개의 샘플(0.5g)을 37℃의 온도에서 10ml의 HBSS 배지에 액침(immersing)함으로써 후속적으로 테스트했다. 8시간,　24시간,　48시간,　1주,　2주 및　3주 후에 각 물질에 대한 두 샘플에서 각 기간별로 유리 이온 형태인 칼슘 및 인 염석 측정을 수행했는데, 이들 샘플들을 각각의 기간 후에 세척했고 100℃의 온도에서 건조시켰다.
원심분리에 의해 HBSS 배지 중에 현탁되어 있는, 있을 수 있는 물질(possible material)을 제거한 후에, HBSS 배지 중 각 샘플의 초기에서 염석된 칼슘 및 인의 양　(농도)을 고주파 유도 결합 플라즈마 - 원자 방출 분광학 (Inductively Coupled Plasma - Atomic Emission Spectroscopy, ICP-AES) 기법에 따라 측정했다. 상기 언급된 각 기간마다 HBSS 배지에 액침하기 전과 후에 물질을 칭량하여 [중량측정(gravimetry)] 물질의 중량을 측정하였다.
2. 결과
획득된 결과는 도 1 내지 도 3에 도시되어 있다. 각 물질(샘플)마다, 시작 칼슘 농도 및 인 농도는 각각 1.26mmol/l 및 0.78mmol/l였는데, 이는 초기 HBSS 배지 중 이들 이온의 농도에 대응하는 것이다.
이들 결과는 물질 1 -비-강화된, 천연 소 유래의 히드록시아파타이트의 고체상- 이 HBSS 배지에 액침된 경우에, 유리 이온 형태인 칼슘 및 인 농도가 안정화되기 전에 감소하는 것을 나타낸다(도 1a 및 도 1b). 동시에, 물질 1의 중량의 증가가 관찰된다 (도 1c). 예를 들어, 3주 후에, 샘플 5mg 당 평균 중량 증가에 대한 배지 중 칼슘 농도는 0.06mmol/l인 한편, 배지 중 인의 농도는 0.03mmol/l이다.
물질 2 -칼슘 포스페이트의 합성 고체상에 의해 강화된 천연 소 유래의 히드록시아파타이트의 고체상(비율 90/10)- 에 대해서, 칼슘 농도 및 인 농도는 칼슘 농도의 빠른 안정화(0.6mmol/l)와 함께 감소하기 시작한 한편, 인 농도는 액침 3주 후에 1.34mmol/l의 최종값에 도달할 때까지 계속해서 증가하는데 (도 2a 및 2b), 이 농도는 HBSS 배지 중 초기의 인 농도보다 큰 것이다. 물질 2의 샘플의 중량은 3.5mg의　중량 손실까지 감소되기 전에는, 처음에 거의 증가하지 않는다 (도 2c).
물질 3 -칼슘 포스페이트의 합성 고체상에 의해 강화된 천연 소 유래의 히드록시아파타이트의 고체상 (비율 80/20)- 에 대해서, 칼슘 농도 및 인 농도는 시간에 따라 증가하나, 샘플의 중량은 감소한다 (도 3a 내지 3c). HBSS 배지에 액침 3주 후 최종 칼슘 농도 및 인 농도는 12.5mg의 중량 손실에 대해서 각각 3.69mmol/l 및　2.78mmol/l였는데, 이들 농도는 HBSS 배지에서 초기에 측정된 칼슘 농도 및 인 농도보다 크다.
3. 결론
물질 1 -비-강화된, 천연 소 유래의 히드록시아파타이트의 고체상- 을 이용해 획득된 결과는 HBSS 배지 중에 존재하는 유리 이온 형태인 칼슘과 인을 고정해서 이의 표면상에 아파타이트 층을 형성하는 능력을 강조한다. 액침 8시간 후 이미 대부분의 칼슘 유리 이온 및 인 유리 이온은 샘플의 표면에서 흡수된다. 이러한 결과는 샘플이 액침 3주 후에 더 무겁다는 것을 나타내는 중량측정 기록(gravimetric recording)에 대응한다. 그러므로, 이러한 결과는 물질 1 (비-강화된 히드록시아파타이트)이 유리 이온 형태인 칼슘과 인을 고정하고, HBSS 배지 중 히드록시아파타이트의 용해가 한계가 있다(marginal)는 것을 나타낸다.
이러한 결과는 물질 2 -칼슘 포스페이트의 합성 고체상에 의해 강화된 천연 소 유래의 히드록시아파타이트의 고체상(비율　90/10)- 에 대해서, 칼슘 농도와 인 농도가 처음에 모두 감소했기 때문에, 두 현상이 동시에 발생했다는 것을 나타내는데, 이는 다시 한번 히드록시아파타이트가 이들 이온을 고정해야 하는 능력과 관계되어 있다. 그러나, 배지 중 인 농도는 증가하고, 심지어 초기 HBSS 배지 중 인의 농도를 초과하나, 칼슘 농도는 HBSS 배지에서 초기에 측정된 농도 미만인데, 이는 물질 1이 동일한 배지에 액침되는 경우에서 측정된 농도보다는 크다. 동시에, 3주 후, 중량측정 결과는 샘플이 중량 손실을 겪었다는 것을 제시한다. 물질 2에 대한 이러한 결과 모두는 이 물질이 HBSS 배지 중에 용해된다는 것을 나타내는데, 물질 1을 이용해 획득된 결과는 동일한 조건하에서 히드록시아파타이트의 용해가 전적으로 한계가 있다는 것을 나타냈기 때문에, 이는 오직 상의 강화(칼슘 포스페이트의 합성 고체상) 덕분일 수 있다.
반면, 물질 3 -칼슘 포스페이트의 합성 고체상에 의해 강화된 천연 소 유래의 히드록시아파타이트의 고체상(비율　80/20)- 을 이용해 획득된 결과는 샘플의 중량이 감소하는 동시에 시간에 따라 칼슘 농도와 인 농도가 증가하기 때문에, 칼슘 농도 및 인 농도의 감소가 발생하지 않는다는 것을 증명한다. 이 관측으로부터, 물질 1을 이용해 획득된 결과는 동일한 조건하에서 히드록시아파타이트의 용해가 전적으로 한계가 있는 것으로 나타났기 때문에, 칼슘 농도와 인 농도의 이러한 증가는 HBSS 배지 중 물질 3의 제2 상의 용해로 인한 것으로 결론내릴 수 있다. 더욱이, 물질 3이 염석된 유리 이온 형태인 칼슘 및 인을 고정하지 않거나 또는 단지 한계가 있다는 것을 관찰할 수 있었는데, 이는 후자가 용액에 남아 있다는 것을 보장한다.
또한, 이러한 결과 모두는 강화 (칼슘 포스페이트의 합성 고체상)가 히드록시아파타이트 보다 더 가용성이고, 주변 배지(혈액 혈장을 모방하는 HBSS) 중 유리 이온 형태인 칼슘과 인(Ca2 + 및 PO4 3-)을 염석하는 것이 가능하다는 것을 제시한다.
본 발명은 상기 기술된 양태에 결코 한정되는 것이 아니며, 첨부된 청구항의 범위를 벗어나지 않고 변형이 이에 공헌될 수 있다는 것이 잘 이해될 것이다.

Claims (13)

  1. 직경이 50μm 이상인 기공, 바람직하게는 직경이 50 내지　100μm인 기공을 갖는 거대 다공성(macroporous)인 천연 유래의 히드록시아파타이트(hydroxyapatite)의 제1 고체상을 포함하는 골재생 물질로서, 상기 골재생 물질은 상기 제1 고체상을 강화(enrich)시키도록 의도된 칼슘 포스페이트의 제2 합성 고체상을 더 포함하고, 상기 제2 합성 고체상은 0.2 내지 2, 바람직하게는 0.3 내지　1.8, 바람직하게는 0.5 내지　1.65인 Ca/P 몰비 (molar ratio)를 가지며, 상기 골재생 물질은 99/1 내지　1/99의 상기 천연 유래의 히드록시아파타이트의 제1 고체상과 칼슘 포스페이트의 제2 합성 고체상 사이의 정의된 중량비(weight ratio)를 갖는 것인, 골재생 물질.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 칼슘 포스페이트의 제2 합성 고체상이 상기 천연 유래의 히드록시아파타이트의 제1 고체상의 Ks 용해도 곱 (Ks solubility product) 보다 큰 Ks 용해도 곱을 갖는 것인, 골재생 물질.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 천연 유래의 히드록시아파타이트의 제1 고체상이 4m2/g 보다 큰 비표면적(specific surface area)을 갖는 것인, 골재생 물질.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 칼슘 포스페이트의 제2 합성 고체상이 모노칼슘 칼슘 포스페이트　(monocalcium calcium phosphate, MCP), 디칼슘 칼슘 포스페이트　(dicalcium calcium phosphate, DCP), 옥타칼슘 포스페이트　(octacalcium phosphate,　OCP), 칼슘 결핍 아파타이트　(calcium deficient apatite,　CDA), 비정질 칼슘 포스페이트　(amorphous calcium phosphate,　ACP), 트리칼슘 칼슘 포스페이트　(tricalcium calcium phosphate,　TCP), 테트라칼슘 칼슘 포스페이트　(tetracalcium calcium phosphate, TTCP) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 골재생 물질.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 천연 유래의 히드록시아파타이트의 제1 고체상이 천연 유래의 골물질(bone material), 특히 동물 유래의 골물질(bone material)로부터 수득된 히드록시아파타이트인, 골재생 물질.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 거대 다공성인 천연 유래의 히드록시아파타이트의 제1 고체상은 적어도 부분적으로 소결된(sintered) 거대 다공성인 천연 유래의 히드록시아파타이트인, 골재생 물질.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 골재생 물질은 항생제, 항바이러스제, 항-염증제, 스테로이드를 비롯한 호르몬, 골형성 단백질(Bone Morphogenetic Protein, BMP)을 비롯한 성장 인자, 항-거부반응제(anti-rejection agent), 줄기세포 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치료제를 더 포함하는 것인, 골재생 물질.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 골재생 물질은 포유동물에서, 바람직하게는 인간에서 골형성(bone formation), 골재생(bone regeneration) 또는 골교정(bone correction)용 이식물 또는 보철물(prothesis)로서 이용되도록 의도된 것인, 골재생 물질.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 골재생 물질을 포함하는, 의료 장치.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 골재생 물질을 포함하는 골재생 조성물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 골재생 물질을 강화시키는 방법으로서, 상기 방법은:
    골재생 물질을 공급하는 단계; 및
    상기 골재생 물질을 칼슘 및 인으로 강화시키는 단계;를 포함하고,
    상기 칼슘 및 인으로 강화시키는 단계는 임의의 순서로 서로 별도로 수행되는 적어도 1회의 제1 침지(soaking) 및 적어도 1회의 제2 침지에 의해 수행되며, 상기 적어도 1회의 제1 침지는 칼슘을 포함하는 제1 용액에서 수행되고, 상기 적어도 1회의 제2 침지는 인을 포함하는 제2 용액에서 수행되는 것인, 골재생 물질을 강화시키는 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 제1 침지가 Ca(NO3)2.4H2O, CaCl2.2H2O, Ca(OH)2, CaSO4.2H2O 또는 CaCO3의 제1 용액에서 수행되는 것인, 골재생 물질을 강화시키는 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    상기 제2 침지가 Na3PO4, Na2HPO4, NaH2PO4.H2O, K3PO4, K2HPO4, KH2PO4, K2HPO4, (NH4)3PO4, (NH4)2HPO4 또는 NH4H2PO4의 제2 용액에서 수행되는 것인, 골재생 물질을 강화시키는 방법.
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