KR20190113623A - (2e,4e)-5-페닐-펜타-2,4-다이엔-1-온 유도체 - Google Patents

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KR20190113623A
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김종우
이치우
김학성
딜가라즈
권상훈
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Abstract

본 출원은 신규한 펜타다이에오닐 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 출원의 펜타다이에오닐 화합물은 세포 내 지방 형성 및 지방 축적을 억제하고 지방 대사를 활성화하여 지방간 및 지방간 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 또한 본 출원의 펜타다이에오닐 화합물은 세포 내 SIRT1의 발현량을 증가시키거나 SIRT1의 활성을 증가시켜 SIRT1과 관련 있는 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 또한 본 출원의 펜타다이에오닐 화합물은 세포 내 CK2의 발현량을 감소시키거나 CK2의 활성을 감소시켜 CK2와 관련 있는 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.

Description

(2E,4E)-5-페닐-펜타-2,4-다이엔-1-온 유도체 {(2E,4E)-5-Phenyl-penta 2,4-dien-1-one derivatives}
본 출원은 신규한 펜타다이에노일 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한 지방간 및 지방간 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있는 펜타다이에노일 화합물 또는 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
비만은 고혈압, 지질대사이상, 인슐린저항성 등을 수반하는 대사증후군의 발생 위험을 증가시킨다. 또한 비만은 당뇨병, 지방간, 심혈관계 질환 등의 만성질환을 유발한다. 비만치료제로 개발 및 승인된 약물들이 존재하나, 이들이 부작용을 수반하는 경우가 많다.
비알코올성 지방간 질환은 비만, 제 2형 당뇨병, 이상지질혈증, 대사증후군 등과 밀접한 연관성을 보인다. 실제로 대사증후군이나 제2형 당뇨병 환자에게 비알코올성 지방간의 유병률이 상대적으로 높게 관찰된다. 비알코올성 지방간질환 환자의 90 %는 대사증후군의 요소 중 한 가지 이상을 가지며, 1/3는 대사증후군을 동반하고 있다. 전 세계적으로 비알코올성 간질환의 유병률은 10 ~ 24 %로 추정되며 비만인구에서는 유병률이 57 ~ 74 %까지 증가한다. 아시아에서 비알코올성 간질환은 12 ~ 24 %로 추정되며 중국과 일본, 한국에서 비만 인구과 비알코올성 간질환의 유병률은 빠르게 증가하고 있다.
비알코올성 지방간의 치료방법으로는 생활습관 개선과 약물치료가 있다. 생활습관을 개선하는 방법은 체중감량, 식사요법, 운동요법 병행이 있다. 약물치료로는 당뇨병 치료제로 사용되는 티아졸리딘디온(Thiazolidinedione), 메트포르민(Metformin)과 고지혈증 치료제가 사용되고 있으나, 효과적이면서 안전하게 장기간 사용 가능한 약물의 개발이 요구되고 있다.
피페린은 후추와 장후추 등에서 발견되는 염기성의 식물성분으로 분자식은 C17H19NO3이다. 피페린의 잘 알려진 생리활성 반응으로는 항염증반응, 해열작용, 항진균성 반응, 항산화효과, 지사효과, 항암효과 등이 있다. 피페린은 마이코톡신(mycotoxin)의 생리활성을 억제함으로써, 쥐의 간암세포에서의 아플라톡신(aflatoxin)을 감소시켰고 마우스에서는 폐암을 유발시키는 발암물질인 벤조(a)피렌에 의한 소핵형성을 억제하였다. 또한 지질의 과산화반응을 저해하고 글루타치온의 합성을 향상시키는 산화적 변화를 조절하는 등의 다양한 기능이 알려져 있다.
최근에는 피페린이 비만 예방과 치료에 중요한 기능을 하는 것이 밝혀지고 있다(한국등록특허 제1,078,376호). 또한, 피페린의 유도체들도 비만과 지방간, 이상지질혈증, 당뇨 및 인슐린 저항성 증후군과 같은 대사질환의 예방 또는 치료활성을 나타내는 것이 밝혀진 바 있다(한국등록특허 제1,186,500호 및 한국등록특허 제 1,498,218호). 아래는 상기 피페린의 유도체들 중 하나인 LJ-2501 (이하 YU2014)의 구조식을 나타낸 것이다 (한국등록특허 제1,498,218호).
Figure pat00001
YU2014
본 출원의 목적은 지방간 및 지방간 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있는 펜타다이에노일 화합물 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 출원의 다른 목적은 SIRT1 활성화 물질로 사용될 수 있는 펜타다이에노일 화합물을 제공하는 데 있다.
본 출원의 다른 목적은 SIRT1과 관련 있는 (SIRT1-mediated) 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있는 펜타다이에노일 화합물 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 출원의 다른 목적은 CK2 억제 물질로 사용될 수 있는 펜타다이에노일 화합물을 제공하는 데 있다.
본 출원의 다른 목적은 CK2와 관련 있는 (CK2-mediated) 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있는 펜타다이에노일 화합물 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 출원의 목적을 달성하기 위하여, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 화학식 1에서,
R1, R2, R3, R4, 및 R5 는 독립적으로 H, -OR11, 및 -SR11로부터 선택되고;
A는
Figure pat00003
,
Figure pat00004
,
Figure pat00005
, 및
Figure pat00006
로부터 선택되고;
R11은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이고;
R21 및 R21'은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이고;
X1, X2, X3, X4, 및 X5는 독립적으로 CR6R6', O, 및 NR7로부터 선택되고;
R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, 할로, R31, -OH, -OR31, -SH, -SR31, -CN, -N3, -NH2, -NHR31, -N(R31)2, -C(=O)H, -C(=O)R31, -C(=O)OH, -C(=O)OR31, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR31, -C(=O)N(R31)2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)OH, 및 -NHC(=O)R31로부터 선택되고;
R7은 각각 H, 할로, R31, -OH, -OR31, -SH, -SR31, -C(=0)H, -C(=O)R31, -C(=O)OH, -C(=O)OR31, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR31, 및 -C(=O)N(R31)2로부터 선택되고; 그리고
R31은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이다.
본 출원은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 지방간 및 지방간 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 이때 상기 지방간 및 지방간 관련 질환은 지방간, 비만, 비알콜성 지방간 질환, 비알콜성 지방간염, 간 섬유화, 간경변, 당뇨, 이상지질혈증, 고인슐린혈증, 인슐린 저항성, 인슐린 저항성 증후군, 및 대사증후군을 포함할 수 있다.
본 출원은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 SIRT1과 관련 있는 (SIRT1-mediated) 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 출원은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 CK2와 관련 있는 (CK2-mediated) 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 출원은 세포 내의 지방 생성을 억제하기 위해 사용될 수 있는 펜타다이에노일 화합물 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 출원은 세포 내의 지방 축적을 억제하기 위해 사용될 수 있는 펜타다이에노일 화합물 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 출원은 세포 내의 지방산 베타 산화 기전을 활성화하기 위해 사용될 수 있는 펜타다이에노일 화합물 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 출원은 세포 내의 지방생합성 기전을 억제하기 위해 사용될 수 있는 펜타다이에노일 화합물 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 출원은 세포 내의 지방 대사 조절 기전을 활성화하기 위해 사용될 수 있는 펜타다이에노일 화합물 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 출원은 지방간 및 지방간 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있는 펜타다이에노일 화합물 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 출원은 SIRT1 활성화 물질로 사용될 수 있는 펜타다이에노일 화합물을 제공한다.
본 출원은 SIRT1과 관련 있는 (SIRT1-mediated) 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있는 펜타다이에노일 화합물 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 출원은 CK2 억제 물질로 사용될 수 있는 펜타다이에노일 화합물을 제공한다.
본 출원은 CK2와 관련 있는 (CK2-mediated) 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있는 펜타다이에노일 화합물 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
도 1 및 도 2는 본 출원의 화합물의 지방구 생성 억제 효과을 확인한 결과를 나타낸다. 실험예 1에 따라 3T3-L1 지방전구세포의 분화 유도 후 ORO (Oil-Red O) 염색을 통해 지방구를 확인하였다.
도 3은 실험예 2에 따라 본 출원의 화합물의 3T3-L1 세포 내 트라이글리세라이드 함량 감소 효과을 확인한 결과를 나타낸다.
*도 4는 실험예 3에 따라 본 출원의 화합물의 3T3-L1 세포 내 글리세롤 함량 감소 효과을 확인한 결과를 나타낸다.
도 5 내지 도 9는 실험예 4에 따라 본 출원의 화합물의 Huh-7 세포 내 지방 축적 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸다.
도 10은 본 출원의 화합물이 지방증이 유도된 Huh-7 세포 내 Pparα mRNA 양을 증가시키는 효과를 확인한 결과를 나타낸다. 상기 효과는 실험예 5에 따라 qRT-PCR을 통해 확인하였다.
도 11은 본 출원의 화합물이 지방증이 유도된 Huh-7 세포 내 PPARα 단백질 양을 증가시키는 효과를 확인한 결과를 나타낸다. 상기 효과는 실험예 6에 따라 웨스턴 블롯을 통해 확인하였다.
도 12는 본 출원의 화합물이 지방증이 유도된 Huh-7 세포 내 Fgf21 mRNA 양을 증가시키는 효과를 확인한 결과를 나타낸다. 상기 효과는 실험예 5에 따라 qRT-PCR을 통해 확인하였다.
도 13은 본 출원의 화합물이 지방증이 유도된 Huh-7 세포 내 Fas mRNA 양을 감소시키는 효과를 확인한 결과를 나타낸다. 상기 효과는 실험예 5에 따라 qRT-PCR을 통해 확인하였다.
도 14는 본 출원의 화합물이 지방증이 유도된 Huh-7 세포 내 Srebp1c mRNA 양을 감소시키는 효과를 확인한 결과를 나타낸다. 상기 효과는 실험예 5에 따라 qRT-PCR을 통해 확인하였다.
도 15는 본 출원의 화합물이 지방증이 유도된 Huh-7 세포 내 SREBP1 단백질 양을 감소시키는 효과를 확인한 결과를 나타낸다. 상기 효과는 실험예 6에 따라 웨스턴 블롯을 통해 확인하였다.
도 16은 본 출원의 화합물이 지방증이 유도된 Huh-7 세포 내 Sirt1 mRNA 양을 증가시키는 효과를 확인한 결과를 나타낸다. 상기 효과는 실험예 5에 따라 qRT-PCR을 통해 확인하였다.
도 17은 본 출원의 화합물이 지방증이 유도된 Huh-7 세포 내 SIRT1 단백질 양을 증가시키는 효과를 확인한 결과를 나타낸다. 상기 효과는 실험예 6에 따라 웨스턴 블롯을 통해 확인하였다.
도 18은 본 출원의 화합물이 SIRT1의 활성을 증가시키는 효과를 확인한 결과를 나타낸다. 실험예 7에 따라 Sirt1 direct fluorescent screening assay kit를 통해 확인하였다.
도 19는 본 출원의 화합물이 지방증이 유도된 Huh-7 세포 내 Ck2α mRNA 양을 감소시키는 효과를 확인한 결과를 나타낸다. 상기 효과는 실험예 5에 따라 qRT-PCR을 통해 확인하였다.
도 20은 본 출원의 화합물이 지방증이 유도된 Huh-7 세포 내 CK2α 단백질 양을 감소시키는 효과를 확인한 결과를 나타낸다. 상기 효과는 실험예 6에 따라 웨스턴 블롯을 통해 확인하였다.
도 21은 본 출원의 화합물이 CK2의 활성을 감소시키는 효과를 확인한 결과를 나타낸다. 실험예 8에 따라 CycLex CK2 kinase assay/inhibitor screening kit 를 통해 확인하였다.
본 출원의 용어 "알킬"은 일반식 CnH2n+1 (n은 양의 정수)로 나타나는 직쇄형 또는 분지형 하이드로카빌을 (hydrocarbyl)을 포함한다. 예를 들어, C1 - C6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 및 n-헥실과 같은 직쇄형 알킬을 포함할 수 있다. 또한, C1 - C6 알킬은 아이소프로필, sec-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필, 3-메틸부틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 2,2-다이메틸프로필, 2-메틸펜틸 등과 같은 분지형 알킬을 포함할 수 있다.
본 출원의 용어 "알킬"은 일반식 CnH2n-1 (n은 양의 정수)로 나타나는 고리형 하이드로카빌을 포함한다. 예를 들어, C1 - C6 알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함할 수 있다.
본 출원의 용어 "할로젠"또는 "할로"는 플루오린 (F), 클로린 (Cl), 브로민 (Br), 및 아이오딘 (I)을 포함한다.
본 출원의 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 원자를 의미한다. 예를 들어, 헤테로원자는 질소 (N), 산소 (O), 황 (S), 인 (P), 플루오린 (F), 클로린 (Cl), 브로민 (Br), 및 아이오딘 (I)을 포함할 수 있다.
본 출원의 용어 "헤테로고리"는 적어도 서로 다른 두 개 이상의 원소를 고리 상에 포함하고 있는 고리 구조를 의미한다.
헤테로고리는 적어도 하나의 탄소 원자 및 적어도 하나의 질소 원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 헤테로고리는 피페리딘을 포함할 수 있다. 예를 들어, 헤테로고리는 피페라진을 포함할 수 있다.
헤테로고리는 적어도 하나의 탄소 원자, 적어도 하나의 질소 원자, 및 적어도 하나의 산소 원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 헤테로고리는 모르폴린을 포함할 수 있다.
본 출원의 용어 "치환"은 특정 원자에 결합되어 있는 수소 원자가 다른 원자 또는 작용기로 대체되는 것을 의미한다.
서투인 1 (Sirtuin 1, 이하 SIRT1)은 NAD 의존성 탈아세틸화 효소 (NAD-dependent deacetylase)로 히스톤 뿐만 아니라 ChREBP, SREBP-1, PPARα, PGC-1α, 및 NF-κB 등의 유전자 조절 단백질 (gene-regulatory protein)의 탈아세틸화 및 활성을 조절하는 것으로 알려져 있다.
SIRT1은 지방산 산화 및 간 지방 대사에 관계 있는 것으로 알려져 있다. 지방간 질환의 초기 단계인 지방증은 간 내에 과도한 트라이글리세라이드가 지방구 형태로 축적되어 있는 특징이 있다. 하나의 원인으로 트라이글리세라이드가 풍부한 카일로마이크론 (triglyceride-rich chylomicron) 및 유리 지방산 (free fatty acid)이 막관통 단백질을 통해 간에 유입되는 것이 있다. 다른 원인으로 높은 수준의 글루코오스 및 인슐린이 새로운 지질 생성을 촉진시키고, 그리고 전사 인자 ChREBP, SREBP1c와 같은 전사 인자들이 활성화되고, 이들이 FAS, ACC1, SCD1, 및 ELOVL6와 같은 지질 생성 효소를 활성화시켜 간에서 트라이글리세라이드 및 유리 지방산이 합성되는 것이 있다. 이러한 트라이글리세라이드 및 지방산을 제거하기 위한 경로 중 하나로는 미토콘드리아에서 PPARα/PGC-1α 시그널링 경로를 통한 지방산 베타 산화가 있고, 다른 하나로는 트라이글리세라이드를 VLDL (very low-density lipoprotein) 형태로 혈액으로 방출하는 것이 있다. SIRT1이 활성화되면 ChREBP 및 SREBP1c를 탈아세틸화하여 지질 생성 관련 유전자의 발현을 막아 새로운 지질 생성 (lipogenesis)를 억제하고, PPARα/PGC-1α를 탈아세틸화하여 지방산 베타 산화를 증가시킬 수 있다 (Ding RB, Bao J, Deng CX. Int J Biol Sci. (2017) 13(7):852-867).
Purushotham A, et al. Cell Metab. (2009) 9(4):327-38에 따르면, 간 세포 특이적인 SIRT1 삭제 (deletion)는 PPARα 시그널링을 손상시키고 지방산의 베타 산화 (beta-oxidation)를 감소시킨다. 또한, 간 특이적으로 SIRT1이 녹아웃된 (knockout) 마우스에 고지방식을 섭취시킨 경우, 간 지방증 (hepatic steatosis) 및 간 염증 (hepatic inflammation)이 관찰되었다.
Choi SE, Kwon S, Seok S, et al. Mol Cell Biol. (2017) 37(15):e00006-17에 따르면, CK2에 의해 SIRT1이 인산화되어 SIRT1의 활성이 저하되면 생체 내 지방 대사 감소, 지방 생성 증가, 염증 반응 증가 등과 같이 지방간 및 지방간 관련 질환의 증상이 악화된다.
상기 연구 결과를 고려할 때, SIRT1 활성화 물질은 지방간 및 지방간 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있을 것으로 예상된다.
SIRT1 활성화 물질은 비만, NAFLD, 및 당뇨 등의 예방 또는 증상 개선에 효과가 있는 것으로 알려져 있다. SIRT1을 활성화하는 화합물로 알려진 것 중에는 레스베라트롤 (resveratrol)이 있다. 레스베라트롤 (3,4',5-trihydroxystilbene)은 포도 등 식물에서 발견되는 폴리페놀 화합물로 분자식은 C14H12O3이다. 심장 질환, 암, 당뇨, 및 비알코올성 지방간 질환 (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) 등의 예방 또는 치료에 대한 resveratrol의 효과가 연구되고 있다.
카제인 카이네이즈 2 (Casein kinase 2, 이하 CK2) 는 세린/트레오닌 단백질 카이네이즈 (serine/threonine protein kinase)이다. CK2는 두 개의 α 촉매 서브유닛과 두 개의 β 조절 서브유닛으로 구성되는 테트라머로 나타난다. 상기 α 촉매 서브유닛은 β 조절 서브유닛 없이도 촉매 활성을 나타낼 수 있다.
CK2 기능이 감소된 마우스 모델에서 간의 중성 지방이 줄어들고 글루코오스 조절 기능이 향상된다는 연구 결과가 존재한다.
지방증의 원인 중 하나인 높은 수준의 인슐린에 의한 지질 생성 촉진 과정에서 중심적인 역할을 하는 효소인 FASN의 활성화에 CK2가 연관되어 있다는 사실이 마우스 모델에서 확인되었다 (Viscarra JA, Wang Y, Hong IH, Sul HS. Sci Signal. (2017) 10(467):eaai8596). 또한 CK2 넉다운 (knockdown) 또는 CK2 억제가 간의 지질 생성을 억제하고 트라이글리세라이드 함량을 낮출 수 있다는 사실이 밝혀졌다.
최근 연구에서 CK2가 SIRT1의 S164 인산화를 통해 SIRT1의 활성을 저하시킨다는 사실이 밝혀졌다 (Choi SE, Kwon S, Seok S, et al. Mol Cell Biol. (2017) 37(15):e00006-17). 같은 연구에서 지방간 및 지방간 관련 질환 환자의 간에서 CK2 레벨이 높게 나타나는 사실이 확인되었다.
상기 연구 결과를 고려할 때, CK2 억제 물질은 지방간 및 지방간 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있을 것으로 예상된다. 상기 CK2 억제 물질은 CK2α 억제 물질을 포함할 수 있다. 상기 CK2 억제 물질은 CK2β 억제 물질을 포함할 수 있다.
CK2 억제 물질은 암, 혈액암, 악성 림프종 등의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어 CK2 억제 물질은 CLL, ALL, CML, AML, MM 등의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
CK2 억제 물질은 교아 세포종, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 루게릭 병, 알츠하이머 병 등의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 출원의 용어 "단백질 활성화 물질"은 단백질의 발현을 증가시키거나 in vivo 또는 in vitro에서 단백질의 적어도 하나 이상의 기능을 증가시키는 화합물을 말한다.
단백질 활성화 물질은 세포 내에 존재하는 단백질의 전사량 또는 단백질의 mRNA 양을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, SIRT1 활성화 물질 (SIRT1-activating compound)는 세포 내 Sirt1 mRNA 양을 증가시킬 수 있다.
단백질 활성화 물질은 세포 내에 존재하는 단백질의 번역량 또는 단백질의 양을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, SIRT1 활성화 물질은 세포 내 SIRT1 양을 증가시킬 수 있다.
단백질 활성화 물질은 in vivo 또는 in vitro에서 단백질의 적어도 하나 이상의 기능을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, SIRT1 활성화 물질은 in vitro SIRT1의 탈아세틸화 활성을 증가시킬 수 있다.
본 출원의 용어 "단백질 억제 물질"은 단백질의 발현을 감소시키거나 in vivo 또는 in vitro에서 단백질의 적어도 하나 이상의 기능을 감소시키는 화합물을 말한다.
단백질 억제 물질은 세포 내에 존재하는 단백질의 전사량 또는 단백질의 mRNA 양을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, CK2 억제 물질 (CK2-inhibiting compound)은 세포 내 Ck2α mRNA 양을 감소시킬 수 있다.
단백질 억제 물질은 세포 내에 존재하는 단백질의 번역량 또는 단백질의 양을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, CK2 억제 물질은 세포 내 CK2 양을 감소시킬 수 있다.
단백질 억제 물질은 in vivo 또는 in vitro에서 단백질의 적어도 하나 이상의 기능을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, CK2 억제 물질은 in vitro CK2의 인산화 활성을 감소시킬 수 있다.
본 출원의 용어 "지방간 및 지방간 관련 질환"은 지방간 및 지방간의 증상, 지방간의 원인이 되는 증상 또는 질병, 지방간의 진행에 따라 나타나는 증상 또는 질병을 말한다.
예를 들어, "지방간 및 관련 질환"은 지방간, 비만, 비알콜성 지방간 질환, 비알콜성 지방간염, 간 섬유화, 간경변, 당뇨, 이상지질혈증, 고인슐린혈증, 인슐린 저항성, 인슐린 저항성 증후군, 대사증후군 등을 포함할 수 있다. 다른 예로, "지방간 및 관련 질환"은 지방증 (steatosis), 비알콜성 지방간염 (NASH), 간 섬유화 (hepatic fibrosis) 등을 포함할 수 있다.
본 출원의 용어 "비만"은 체내에 지방조직이 과다하게 축적된 상태를 의미하는 것으로, 진단시 신체비만지수(체질량지수, Body Mass Index: 체중(kg)을 신장(m)의 제곱으로 나눈 값)가 25 이상(서양인은 30 이상)이면 비만으로 정의한다.
혈장으로부터 지방세포로 유입된 지방산과 포도당이 에스테르화하여 주로 중성지방의 형태로 축적되며, 비만은 고지혈증, 고혈압, 동백경화, 당뇨병, 지방간, 관절이상의 발생비율을 현저하게 증가시키는 것으로 알려져 있다.
본 출원의 용어 "지방증"은 간 세포 또는 간 조직에 지질 또는 지방질이 과다하게 축적되는 증상을 말한다. 지방증은 지방간 질환의 초기 단계로 간 내에 과도한 트라이글리세라이드가 지방구 형태로 축적되어 있는 특징이 있다.
본 출원의 용어 "지방간"은 간에 지방이 과다하게 껴서 생기는 질병으로, 지방질, 특히 중성지방인 간 무게의 5% 이상일 때를 말한다. 보통 음주로 인한 지방간인 알코올성 지방간과 알코올에 의한 것이 아닌 비알코올성 지방간으로 나뉘어지며, 협심증, 심근경색, 뇌졸중, 동맥경화 및 췌장염 등과 같은 다양한 질병의 원인이 된다. 비알코올성 지방간 질환은 원인이 알코올에 기인되지 않은 경우를 말하며 간 내 단순 지방침착부터 지방간염, 간경변에 이르는 일련의 과정을 모두 포함하는 용어이다. 비알코올성 지방간은 바이러스성, 알코올성 등 원인이 뚜렷한 경우를 제외한 만성 간질환의 원인으로 가장 큰 비중을 차지하고 있다.
비알코올성 지방간의 원인으로는 항부정맥제, 항바이러스제, 스테로이드, 세포독성약물 등의 부작용이나 과다한 탄수화물 등의 칼로리 섭취, 비만, 당뇨, 일부 유전적인 원인 등이 존재한다. 지방간이 진행되면 지방간염이 되고, B형 간염 혹은 기타 건강상 문제와 결합하는 경우 간경변, 간암으로 발전하기도 한다.
본 출원의 용어 "간 섬유화"는 대부분의 만성 간 질환에서 나타나는 증상으로 콜라겐 등 세포외 기질 단백질 (extracellular matrix protein)이 과다하게 축적되는 것을 말한다. 간 섬유화가 진행되면 간경변, 간부전이 발생할 수 있다.
본 출원의 용어 "간경변 (cirrhosis, hepatocirrhosis)"은 간 손상이 장기간 계속되면서 섬유 조직이 증가하여 간세포를 섬유가 둘러싸고 있는 형태의 재생 결절이 간 조직에 분포된 상태을 말한다. 간경변의 대표적인 원인으로는 간염, 비알콜성 지방간 등이 알려져 있다.
본 출원의 용어 "당뇨" 또는 "당뇨병"은 인슐린의 분비량이 부족하거나 정상적인 기능이 이루어지지 않는 등의 대사질환의 일종으로, 혈중 포도당의 농도가 높은 것을 특징으로 하는 질환을 의미한다. 제1형과 제2형으로 구분되는데, 제1형은 인슐린 의존성 당뇨병으로 β-세포의 파괴에 의해 주로 초래된다. 제2형 당뇨는 인슐린 비의존성 당뇨병으로서, 식사 후 불충분한 인슐린 분비에 의해 초래되거나 또는 인슐린 내성에 의해 초래된다.
당뇨병으로 이한 만성적 고혈당은 신체 각 기관의 손상과 기능 부전을 초래하게 되는데 특히, 망막, 신장, 신경에 나타나는 미세혈관 합병증과 동맥경화, 심혈관, 뇌혈관질환과 같은 거대 혈관 합병증을 유발하고 이로 인한 사망률을 증가시킨다.
본 출원의 용어 "이상지질혈증"은 혈중에 총 콜레스테롤, LDL콜레스테롤, 중성지방이 증가된 상태이거나 HDL콜레스테롤이 감소된 상태를 의미하며, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증을 포함하는 질환이다.
대부분 비만, 당뇨병, 음주와 같은 원인에 의해서 발생할 수 있으나 유전적 요인으로 혈액 내 특정 지질이 증가되어 나타나는 경우도 있다.
상기 고지혈증은 혈중에 콜레스테롤과 중성지방을 포함한 지질이 증가된 상태를 말한다. 고지혈증은 동맥경화나 심근경색과 같은 관상동맥질환의 위험을 증가시킬 수 있다.
상기 고콜레스테롤혈증은 혈중에 콜레스테롤이 증가된 상태로 총콜레스테롤과 LDL콜레스테롤이 높게 나타나는 질환을 말한다.
상기 고중성지방혈증은 혈중에 중성지방이 증가된 상태를 말한다.
본 출원의 용어 "고인슐린혈증"은 혈중에 인슐린이 증가된 상태를 말한다.
본 출원의 용어 "인슐린 저항성"은 인슐린의 기능이 저하되어 세포가 포도당을 효과적으로 연소하지 못하는 현상을 말한다. 인슐린 저항성이 높은 경우, 고혈압, 이상지질혈증, 심장병, 당뇨병 등을 초래할 수 있다.
본 출원의 용어 "인슐린 저항성 증후군"은 인슐린 저항성에 의해 유발되는 질환을 총칭한다. 인슐린 저항성 증후군의 증상으로는 고인슐린혈증, 초저밀도지단백 (VLDL, very low density lipoprotein) 증가, 중성지방 증가, 고밀도지단백 (HDL, high density lipoprotein) 감소, 고혈압 등이 있다.
본 출원의 용어 "대사증후군" 또는 "대사질환"은 각종 심혈관 질환과 제2형 당뇨병의 위험 요인을 이루는 현상을 한 가지 질환군을 말한다. 인슐린 저항성 및 이와 관련된 대사 이상과 임상 양상이 모두 포함된다.
본 출원의 용어 질병 또는 질환의 "예방"은 질병 또는 질환이 발생하기 전 발생할 수 있는 위험 요인을 감소시키거나 제거하는 것을 말한다. 또한 질병의 적어도 하나 이상의 증상의 시작을 늦추는 것을 포함한다. 또한 질병의 적어도 하나 이상의 증상의 빈도를 줄이는 것을 포함한다.
본 출원의 용어 질병 또는 질환의 "치료"는 적어도 하나 이상의 증상을 경감시키거나 낫게 하는 것을 말한다.
본 출원은 하기 화학식 1로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00007
상기 화학식 1에서,
R1, R2, R3, R4, 및 R5 는 독립적으로 H, -OR11, 및 -SR11로부터 선택되고;
A는
Figure pat00008
,
Figure pat00009
,
Figure pat00010
, 및
Figure pat00011
로부터 선택되고;
R11은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이고;
R21 및 R21'은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이고;
X1, X2, X3, X4, 및 X5는 독립적으로 CR6R6', O, 및 NR7로부터 선택되고;
R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, 할로, R31, -OH, -OR31, -SH, -SR31, -CN, -N3, -NH2, -NHR31, -N(R31)2, -C(=O)H, -C(=O)R31, -C(=O)OH, -C(=O)OR31, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR31, -C(=O)N(R31)2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)OH, 및 -NHC(=O)R31로부터 선택되고;
R7은 각각 H, 할로, R31, -OH, -OR31, -SH, -SR31, -C(=0)H, -C(=O)R31, -C(=O)OH, -C(=O)OR31, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR31, 및 -C(=O)N(R31)2로부터 선택되고; 그리고
R31은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이다.
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 펜타다이에노일 화합물은 5번 자리의 치환기로 페닐 (phenyl)을 포함할 수 있다. 상기 페닐은 적어도 하나의 치환기를 포함할 수 있다. 상기 적어도 하나의 치환기는 알콕시 및 알킬싸이오를 포함할 수 있다. 상기 알콕시는 메톡시를 포함할 수 있다. 상기 알킬싸이오는 메틸싸이오를 포함할 수 있다. 상기 적어도 하나의 치환기는 페닐의 3번 자리에 위치할 수 있다. 상기 적어도 하나의 치환기는 페닐의 4번 자리에 위치할 수 있다.
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 1로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00012
상기 화학식 1에서,
R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 3개는 H이고, 나머지 2개는 독립적으로 -OR11 및 -SR11로부터 선택되고;
A는
Figure pat00013
,
Figure pat00014
,
Figure pat00015
, 및
Figure pat00016
로부터 선택되고;
R11은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이고;
R21 및 R21'은 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이고;
X1, X2, X3, X4, 및 X5는 독립적으로 CR6R6', O, 및 NR7로부터 선택되고;
R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, 할로, R31, -OH, -OR31, -SH, -SR31, -CN, -N3, -NH2, -NHR31, -N(R31)2, -C(=O)H, -C(=O)R31, -C(=O)OH, -C(=O)OR31, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR31, -C(=O)N(R31)2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)OH, 및 -NHC(=O)R31로부터 선택되고;
R7은 각각 H, 할로, R31, -OH, -OR31, -SH, -SR31, -C(=0)H, -C(=O)R31, -C(=O)OH, -C(=O)OR31, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR31, 및 -C(=O)N(R31)2로부터 선택되고; 그리고
R31은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이다.
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 1로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00017
상기 화학식 1에서,
R1, R4, 및 R5는 H이고;
R2 및 R3는 독립적으로 -OR11 및 -SR11로부터 선택되고; 그리고
A, R11, R21, R21', X1, X2, X3, X4, X5, R6, R6', R7, 및 R31은 상기 기재된 바와 같다.
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 1로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00018
상기 화학식 1에서,
R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 4개는 H이고, 나머지 하나는 -OR11 및 -SR11로부터 선택되고; 그리고
A, R11, R21, R21', X1, X2, X3, X4, X5, R6, R6', R7, 및 R31은 상기 기재된 바와 같다.
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 1로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00019
상기 화학식 1에서,
R1, R3, R4, 및 R5는 H이고;
R2는 -OR11 및 -SR11로부터 선택되고; 그리고
A, R11, R21, R21', X1, X2, X3, X4, X5, R6, R6', R7, 및 R31은 상기 기재된 바와 같다.
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 1로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00020
상기 화학식 1에서,
R1, R2, R4, 및 R5는 H이고;
R3는 -OR11 및 -SR11로부터 선택되고; 그리고
A, R11, R21, R21', X1, X2, X3, X4, X5, R6, R6', R7, 및 R31은 상기 기재된 바와 같다.
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 1로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00021
상기 화학식 1에서,
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 독립적으로 H, -OR11, 및 -SR11로부터 선택되고;
A는
Figure pat00022
이고;
R11은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이고;
X1, X2, X3, X4, 및 X5는 독립적으로 CR6R6', O, 및 NR7로부터 선택되고;
R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, 할로, R31, -OH, -OR31, -SH, -SR31, -CN, -N3, -NH2, -NHR31, -N(R31)2, -C(=O)H, -C(=O)R31, -C(=O)OH, -C(=O)OR31, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR31, -C(=O)N(R31)2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)OH, 및 -NHC(=O)R31로부터 선택되고;
R7은 각각 H, 할로, R31, -OH, -OR31, -SH, -SR31, -C(=0)H, -C(=O)R31, -C(=O)OH, -C(=O)OR31, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR31, 및 -C(=O)N(R31)2로부터 선택되고; 그리고
R31은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이다.
본 출원의 몇몇 실시형태에서,
상기 화학식 1에서,
R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 3개는 H이고, 나머지 2개는 독립적으로 -OR11 및 -SR11로부터 선택된다.
본 출원의 다른 실시형태에서,
상기 화학식 1에서,
R1, R4, 및 R5는 H이고; 그리고
R2 및 R3는 독립적으로 -OR11 및 -SR11로부터 선택된다.
본 출원의 다른 실시형태에서,
상기 화학식 1에서,
R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 4개는 H이고, 나머지 하나는 -OR11 및 -SR11로부터 선택된다.
본 출원의 다른 실시형태에서,
상기 화학식 1에서,
R1, R3, R4, 및 R5는 H이고; 그리고
R2는 -OR11 및 -SR11로부터 선택된다.
본 출원의 다른 실시형태에서,
상기 화학식 1에서,
R1, R2, R4, 및 R5는 H이고; 그리고
R3는 -OR11 및 -SR11로부터 선택된다.
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 1a로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1a]
Figure pat00023
상기 화학식 1a에서,
X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 3개는 독립적으로 CH2-, CHF, CHCl, CHBr, CHI, CHOH, 및 CHNH2로부터 선택되고, 나머지 2개는 독립적으로 CR6R6', O, 및 NR7로부터 선택되고; 그리고
R1, R2, R3, R4, R5, R11, R6, R6', R7, 및 R31은 상기 기재된 바와 같다.
본 출원의 몇몇 실시형태에서,
상기 화학식 1a에서,
R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 3개는 H이고, 나머지 2개는 독립적으로 -OR11 및 -SR11로부터 선택된다.
본 출원의 다른 실시형태에서,
상기 화학식 1a에서,
R1, R4, 및 R5는 H이고; 그리고
R2 및 R3는 독립적으로 -OR11 및 -SR11로부터 선택된다.
본 출원의 다른 실시형태에서,
상기 화학식 1a에서,
R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 4개는 H이고, 나머지 하나는 -OR11 및 -SR11로부터 선택된다.
본 출원의 다른 실시형태에서,
상기 화학식 1a에서,
R1, R3, R4, 및 R5는 H이고; 그리고
R2는 -OR11 및 -SR11로부터 선택된다.
본 출원의 다른 실시형태에서,
상기 화학식 1a에서,
R1, R2, R4, 및 R5는 H이고; 그리고
R3는 -OR11 및 -SR11로부터 선택된다.
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 1a로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1a]
Figure pat00024
상기 화학식 1a에서,
X1, X2, 및 X5는 독립적으로 CH2-, CHF, CHCl, CHBr, CHI, CHOH, 및 CHNH2로부터 선택되고;
X3 및 X4는 독립적으로 CR6R6', O, 및 NR7로부터 선택되고; 그리고
R1, R2, R3, R4, R5, R11, R6, R6', R7, 및 R31은 상기 기재된 바와 같다.
본 출원의 몇몇 실시형태에서,
상기 화학식 1a에서,
R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 3개는 H이고, 나머지 2개는 독립적으로 -OR11 및 -SR11로부터 선택된다.
본 출원의 다른 실시형태에서,
상기 화학식 1a에서,
R1, R4, 및 R5는 H이고; 그리고
R2 및 R3는 독립적으로 -OR11 및 -SR11로부터 선택된다.
본 출원의 다른 실시형태에서,
상기 화학식 1a에서,
R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 4개는 H이고, 나머지 하나는 -OR11 및 -SR11로부터 선택된다.
본 출원의 다른 실시형태에서,
상기 화학식 1a에서,
R1, R3, R4, 및 R5는 H이고; 그리고
R2는 -OR11 및 -SR11로부터 선택된다.
본 출원의 다른 실시형태에서,
상기 화학식 1a에서,
R1, R2, R4, 및 R5는 H이고; 그리고
R3는 -OR11 및 -SR11로부터 선택된다.
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 1a로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1a]
Figure pat00025
상기 화학식 1a에서,
X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 4개는 CH2-, CHF, CHCl, CHBr, CHI, CHOH, 및 CHNH2로부터 선택되고, 나머지 하나는 CR6R6', O, 및 NR7로부터 선택되고; 그리고
R1, R2, R3, R4, R5, R11, R6, R6', R7, 및 R31은 상기 기재된 바와 같다.
본 출원의 몇몇 실시형태에서,
상기 화학식 1a에서,
R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 3개는 H이고, 나머지 2개는 독립적으로 -OR11 및 -SR11로부터 선택된다.
본 출원의 다른 실시형태에서,
상기 화학식 1a에서,
R1, R4, 및 R5는 H이고; 그리고
R2 및 R3는 독립적으로 -OR11 및 -SR11로부터 선택된다.
본 출원의 다른 실시형태에서,
상기 화학식 1a에서,
R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 4개는 H이고, 나머지 하나는 -OR11 및 -SR11로부터 선택된다.
본 출원의 다른 실시형태에서,
상기 화학식 1a에서,
R1, R3, R4, 및 R5는 H이고; 그리고
R2는 -OR11 및 -SR11로부터 선택된다.
본 출원의 다른 실시형태에서,
상기 화학식 1a에서,
R1, R2, R4, 및 R5는 H이고; 그리고
R3는 -OR11 및 -SR11로부터 선택된다.
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 1a로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1a]
Figure pat00026
상기 화학식 1a에서,
X1, X2, X3, 및 X5는 CH2-, CHF, CHCl, CHBr, CHI, CHOH, 및 CHNH2로부터 선택되고;
X4는 CR6R6', O, 및 NR7로부터 선택되고; 그리고
R1, R2, R3, R4, R5, R11, R6, R6', R7, 및 R31은 상기 기재된 바와 같다.
본 출원의 몇몇 실시형태에서,
상기 화학식 1a에서,
R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 3개는 H이고, 나머지 2개는 독립적으로 -OR11 및 -SR11로부터 선택된다.
본 출원의 다른 실시형태에서,
상기 화학식 1a에서,
R1, R4, 및 R5는 H이고; 그리고
R2 및 R3는 독립적으로 -OR11 및 -SR11로부터 선택된다.
본 출원의 다른 실시형태에서,
상기 화학식 1a에서,
R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 4개는 H이고, 나머지 하나는 -OR11 및 -SR11로부터 선택된다.
본 출원의 다른 실시형태에서,
상기 화학식 1a에서,
R1, R3, R4, 및 R5는 H이고; 그리고
R2는 -OR11 및 -SR11로부터 선택된다.
본 출원의 다른 실시형태에서,
상기 화학식 1a에서,
R1, R2, R4, 및 R5는 H이고; 그리고
R3는 -OR11 및 -SR11로부터 선택된다.
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 1a로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1a]
Figure pat00027
상기 화학식 1a에서,
X1, X2, X4, 및 X5는 CH2-, CHF, CHCl, CHBr, CHI, CHOH, 및 CHNH2로부터 선택되고;
X3는 CR6R6', O, 및 NR7로부터 선택되고; 그리고
R1, R2, R3, R4, R5, R11, R6, R6', R7, 및 R31는 상기 기재된 바와 같다.
본 출원의 몇몇 실시형태에서,
상기 화학식 1a에서,
R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 3개는 H이고, 나머지 2개는 독립적으로 -OR11 및 -SR11로부터 선택된다.
본 출원의 다른 실시형태에서,
상기 화학식 1a에서,
R1, R4, 및 R5는 H이고; 그리고
R2 및 R3는 독립적으로 -OR11 및 -SR11로부터 선택된다.
본 출원의 다른 실시형태에서,
상기 화학식 1a에서,
R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 4개는 H이고, 나머지 하나는 -OR11 및 -SR11로부터 선택된다.
본 출원의 다른 실시형태에서,
상기 화학식 1a에서,
R1, R3, R4, 및 R5는 H이고; 그리고
R2는 -OR11 및 -SR11로부터 선택된다.
본 출원의 다른 실시형태에서,
상기 화학식 1a에서,
R1, R2, R4, 및 R5는 H이고; 그리고
R3는 -OR11 및 -SR11로부터 선택된다.
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 펜타다이에노일 화합물은 1번 자리의 치환기로 고리 구조를 포함할 수 있다. 상기 고리 구조는 헤테로고리를 포함할 수 있다. 상기 헤테로고리는 적어도 하나 이상의 질소 원자 (N)를 포함할 수 있다. 상기 헤테로고리는 6원 고리 (6-membered ring)를 포함할 수 있다. 상기 헤테로고리는 피페리디닐 (piperidinyl), 피페라지닐 (piperazinyl), 및 모르폴리닐 (morpholinyl)을 포함할 수 있다. 상기 헤테로고리는 적어도 하나의 치환기를 포함할 수 있다. 상기 고리 구조가 1번 자리에 위치하는 펜타다이에노일 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함할 수 있다.
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 2로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 2]
Figure pat00028
상기 화학식 2에서,
R2 및 R3는 독립적으로 H, -OR11, 및 -SR11로부터 선택되고;
R11은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이고;
X3 및 X4는 독립적으로 CR6R6', O, 및 NR7로부터 선택되고;
R6 및 R6'은 독립적으로 H, 할로, R31, -OH, -OR31, -SH, -SR31, -CN, -N3, -NH2, -NHR31, -N(R31)2, -C(=O)H, -C(=O)R31, -C(=O)OH, -C(=O)OR31, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR31, -C(=O)N(R31)2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)OH, 및 -NHC(=O)R31로부터 선택되고;
R7은 H, 할로, R31, -OH, -OR31, -SH, -SR31, -C(=0)H, -C(=O)R31, -C(=O)OH, -C(=O)OR31, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR31, 및 -C(=O)N(R31)2로부터 선택되고; 그리고
R31은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이다 (상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸, 및 tert-부틸을 포함할 수 있다).
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 펜타다이에노일 화합물은 1번 자리의 치환기로 피페리디닐을 포함할 수 있다. 상기 피페리디닐은 피페리딘-1-일을 포함할 수 있다. 상기 피페리디닐은 적어도 하나의 치환기를 포함할 수 있다. 상기 적어도 하나의 치환기는 적어도 하나의 작용기 (functional group)를 포함할 수 있다. 상기 적어도 하나의 치환기는 상기 피페리디닐 및 상기 펜타다이에노일 화합물의 친수성을 조절할 수 있는 작용기를 포함할 수 있다. 상기 작용기는 할로, 알킬, 하이드록실, 알콕시, 설프하이드릴 (싸이올), 알킬싸이오, 사이아나이드, 아자이드, 아민, 알데하이드, 아실, 카르복실릭 애시드, 에스터, 및 아마이드를 포함할 수 있다. 상기 작용기는 알킬, 하이드록실, 알콕시, 아자이드, 아민, 아실, 에스터, 및 아마이드 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 상기 작용기는 하이드록실, 알콕시, 아자이드, 및 아민 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 상기 적어도 하나의 치환기는 상기 피페리디닐의 3번 자리에 위치할 수 있다. 상기 적어도 하나의 치환기는 상기 피페리디닐의 4번 자리에 위치할 수 있다. 상기 적어도 하나의 치환기를 포함하는 피페리디닐이 1번 자리에 위치하는 펜타다이에노일 화합물은 하기 화학식 2 내지 화학식 10 중 어느 하나로 표시되는 화합물을 포함할 수 있다.
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 2로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 2]
Figure pat00029
상기 화학식 2에서,
R2 및 R3는 독립적으로 H, -OR11, 및 -SR11로부터 선택되고;
R11은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이고 (상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸, 및 tert-부틸을 포함할 수 있다);
X3 및 X4는 CR6R6'이고;
X3 및 X4가 모두 CH2이지는 않고;
R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, 할로, R31, -OH, -OR31, -SH, -SR31, -CN, -N3, -NH2, -NHR31, -N(R31)2, -C(=O)H, -C(=O)R31, -C(=O)OH, -C(=O)OR31, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR31, -C(=O)N(R31)2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)OH, 및 -NHC(=O)R31로부터 선택되고 (또는, R6은 -OH, -OR31, -NH2, 및 -N3 로부터 선택되고, R6'은 H이고); 그리고
R31은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이다 (상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸, 및 tert-부틸을 포함할 수 있다).
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 3으로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 3]
Figure pat00030
상기 화학식 3에서,
R2는 -OR11 및 -SR11로부터 선택되고;
R11은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이고;
R6는 할로, R31, -OH, -OR31, -SH, -SR31, -CN, -N3, -NH2, -NHR31, -N(R31)2, -C(=O)H, -C(=O)R31, -C(=O)OH, -C(=O)OR31, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR31, -C(=O)N(R31)2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)OH, 및 -NHC(=O)R31로부터 선택되고 (또는, R6는 -OH, -OR31, -NH2, 및 -N3 로부터 선택되고); 그리고
R31은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이다 (상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸, 및 tert-부틸을 포함할 수 있다).
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 4로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 4]
Figure pat00031
상기 화학식 4에서,
R2는 -OR11 및 -SR11로부터 선택되고;
R11은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이고;
R6는 할로, R31, -OH, -OR31, -SH, -SR31, -CN, -N3, -NH2, -NHR31, -N(R31)2, -C(=O)H, -C(=O)R31, -C(=O)OH, -C(=O)OR31, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR31, -C(=O)N(R31)2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)OH, 및 -NHC(=O)R31로부터 선택되고 (또는, R6는 -OH, -OR31, -NH2, 및 -N3 로부터 선택되고); 그리고
R31은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이다 (상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸, 및 tert-부틸을 포함할 수 있다).
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 5로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 5]
Figure pat00032
본 출원의 몇몇 실시형태에서,
상기 화학식 5에서,
R3는 -OR11 및 -SR11로부터 선택되고;
R11은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이고;
R6는 할로, R31, -OH, -OR31, -SH, -SR31, -CN, -N3, -NH2, -NHR31, -N(R31)2, -C(=O)H, -C(=O)R31, -C(=O)OH, -C(=O)OR31, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR31, -C(=O)N(R31)2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)OH, 및 -NHC(=O)R31로부터 선택되고 (또는, R6는 -OH, -OR31, -NH2, 및 -N3 로부터 선택되고); 그리고
R31은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이다 (상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸, 및 tert-부틸을 포함할 수 있다).
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 6으로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 6]
Figure pat00033
상기 화학식 6에서,
R3는 -OR11 및 -SR11로부터 선택되고;
R11은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이고;
X3는 NR7이고;
R6는 할로, R31, -OH, -OR31, -SH, -SR31, -CN, -N3, -NH2, -NHR31, -N(R31)2, -C(=O)H, -C(=O)R31, -C(=O)OH, -C(=O)OR31, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR31, -C(=O)N(R31)2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)OH, 및 -NHC(=O)R31로부터 선택되고 (또는, R6는 -OH, -OR31, -NH2, 및 -N3 로부터 선택되고); 그리고
R31은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이다 (상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸, 및 tert-부틸을 포함할 수 있다).
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 3]
Figure pat00034
[화학식 4]
Figure pat00035
상기 화학식 3 또는 상기 화학식 4에서,
R2는 -OCH3 및 -SCH3로부터 선택되고;
R6는 -OH, -OR31, -NH2, 및 -N3 로부터 선택되고; 그리고
R31은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다.
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 5 또는 화학식 6으로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 5]
Figure pat00036
[화학식 6]
Figure pat00037
상기 화학식 5 또는 상기 화학식 6에서,
R3는 -OCH3 및 -SCH3로부터 선택되고;
R6는 -OH, -OR31, -NH2, 및 -N3 로부터 선택되고; 그리고
R31은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다.
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 펜타다이에노일 화합물은 1번 자리의 치환기로 피페라지닐을 포함할 수 있다. 상기 피페라지닐은 피페라진-1-일을 포함할 수 있다. 상기 피페라지닐은 적어도 하나의 치환기를 포함할 수 있다. 상기 적어도 하나의 치환기는 적어도 하나의 작용기를 포함할 수 있다. 상기 적어도 하나의 치환기는 상기 피페라지닐 및 상기 펜타다이에노일 화합물의 친수성을 조절할 수 있는 작용기를 포함할 수 있다. 상기 작용기는 할로, 알킬, 하이드록실, 알콕시, 설프하이드릴 (싸이올), 알킬싸이오, 알데하이드, 아실, 카르복실릭 애시드, 에스터, 및 아마이드를 포함할 수 있다. 상기 작용기는 아실, 에스터, 및 아마이드 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 상기 작용기은 아실 및 에스터 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 상기 적어도 하나의 치환기는 상기 피페라지닐의 4번 자리에 위치할 수 있다. 상기 펜타다이에노일 화합물의 1번 자리의 치환기로 하기 피페라진-1-일을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure pat00038
Figure pat00039
상기 펜타다이에노일 화합물은 하기 화학식 2 및 화학식 7 내지 화학식 14 중 어느 하나로 표시되는 화합물을 포함할 수 있다. 상기 적어도 하나의 치환기를 포함하는 피페라지닐이 1번 자리에 위치하는 펜타다이에노일 화합물은 하기 화학식 2, 화학식 8, 및 화학식 10 내지 14 중 어느 하나로 표시되는 화합물을 포함할 수 있다.
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 2로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 2]
Figure pat00040
상기 화학식 2에서,
R2 및 R3는 독립적으로 H, -OR11, 및 -SR11로부터 선택되고;
R11은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이고 (상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸, 및 tert-부틸을 포함할 수 있다);
X3 및 X4는 독립적으로 CH2 및 NR7로부터 선택되고;
X3 및 X4가 모두 CH2이지는 않고;
R7은 H, 할로, R31, -OH, -OR31, -SH, -SR31, -C(=0)H, -C(=O)R31, -C(=O)OH, -C(=O)OR31, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR31, 및 -C(=O)N(R31)2로부터 선택되고 (또는, R7은 -C(=O)OR31 및 -C(=O)R31로부터 선택되고); 그리고
R31은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이다 (상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸, 및 tert-부틸을 포함할 수 있다).
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 7로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 7]
Figure pat00041
상기 화학식 7에서,
R2는 -OR11 및 -SR11로부터 선택되고;
R11은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이고;
X1, X2, X3, 및 X5는 CH2이고;
X4는 NR7이고;
R7은 H, 할로, R31, -OH, -OR31, -SH, -SR31, -C(=0)H, -C(=O)R31, -C(=O)OH, -C(=O)OR31, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR31, 및 -C(=O)N(R31)2 로부터 선택되고(또는, R7은 -C(=O)OR31 및 -C(=O)R31로부터 선택되고); 그리고
R31은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이다 (상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸, 및 tert-부틸을 포함할 수 있다).
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 8로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 8]
Figure pat00042
상기 화학식 8에서,
R2는 -OR11 및 -SR11로부터 선택되고;
R11은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이고;
X3는 NR7이고;
R7은 H, 할로, R31, -OH, -OR31, -SH, -SR31, -C(=0)H, -C(=O)R31, -C(=O)OH, -C(=O)OR31, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR31, 및 -C(=O)N(R31)2 로부터 선택되고(또는, R7은 -C(=O)OR31 및 -C(=O)R31로부터 선택되고); 그리고
R31은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이다 (상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸, 및 tert-부틸을 포함할 수 있다).
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 9로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 9]
Figure pat00043
상기 화학식 9에서,
R3는 -OR11 및 -SR11로부터 선택되고;
R11은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이고;
X4는 NR7이고;
R7은 H, 할로, R31, -OH, -OR31, -SH, -SR31, -C(=0)H, -C(=O)R31, -C(=O)OH, -C(=O)OR31, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR31, 및 -C(=O)N(R31)2 로부터 선택되고(또는, R7은 -C(=O)OR31 및 -C(=O)R31로부터 선택되고); 그리고
R31은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이다 (상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸, 및 tert-부틸을 포함할 수 있다).
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 10으로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 10]
Figure pat00044
상기 화학식 10에서,
R3는 -OR11 및 -SR11로부터 선택되고;
R11은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이고;
X3는 NR7이고;
R7은 H, 할로, R31, -OH, -OR31, -SH, -SR31, -C(=0)H, -C(=O)R31, -C(=O)OH, -C(=O)OR31, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR31, 및 -C(=O)N(R31)2 로부터 선택되고(또는, R7은 -C(=O)OR31 및 -C(=O)R31로부터 선택되고); 그리고
R31은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이다 (상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸, 및 tert-부틸을 포함할 수 있다).
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 11 또는 화학식 12로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 11]
Figure pat00045
[화학식 12]
Figure pat00046
상기 화학식 11 또는 상기 화학식 12에서,
R2는 -OCH3 및 -SCH3로부터 선택되고;
R31은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다.
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 13 또는 화학식 14로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 13]
Figure pat00047
[화학식 14]
Figure pat00048
상기 화학식 13 또는 상기 화학식 14에서,
R3는 -OCH3 및 -SCH3로부터 선택되고;
R31은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다.
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 펜타다이에노일 화합물은 1번 자리의 치환기로 모르폴리닐을 포함할 수 있다. 상기 모르폴리닐은 모르폴린-4-일을 포함할 수 있다. 상기 펜타다이에노일 화합물은 하기 화학식 2 및 화학식 15 내지 화학식 20 중 어느 하나로 표시되는 화합물을 포함할 수 있다. 상기 모르폴리닐이 1번 자리에 위치하는 펜타다이에노일 화합물은 하기 화학식 2, 화학식 16, 및 화학식 18 내지 20 중 어느 하나로 표시되는 화합물을 포함할 수 있다.
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 2로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 2]
Figure pat00049
상기 화학식 2에서,
R2 및 R3는 독립적으로 H, -OR11, 및 -SR11로부터 선택되고;
R11은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이고 (상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸, 및 tert-부틸을 포함할 수 있다);
X3 및 X4는 독립적으로 CR6R6'및 O 중에서 선택되고;
X3 및 X4가 모두 CH2이지는 않고;
R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, 할로, R31, -OH, -OR31, -SH, -SR31, -CN, -N3, -NH2, -NHR31, -N(R31)2, -C(=O)H, -C(=O)R31, -C(=O)OH, -C(=O)OR31, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR31, -C(=O)N(R31)2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)OH, 및 -NHC(=O)R31로부터 선택되고 (또는, R6 및 R6'은 H이고); 그리고
R31은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이다 (상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸, 및 tert-부틸을 포함할 수 있다).
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 15로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 15]
Figure pat00050
상기 화학식 15에서,
R2는 -OR11 및 -SR11로부터 선택되고;
R11은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이고;
R6는 H, 할로, R31, -OH, -OR31, -SH, -SR31, -CN, -N3, -NH2, -NHR31, -N(R31)2, -C(=O)H, -C(=O)R31, -C(=O)OH, -C(=O)OR31, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR31, -C(=O)N(R31)2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)OH, 및 -NHC(=O)R31로부터 선택되고 (또는, R6는 H이고); 그리고
R31은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이다 (상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸, 및 tert-부틸을 포함할 수 있다).
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 16으로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 16]
Figure pat00051
상기 화학식 16에서,
R2는 -OR11 및 -SR11로부터 선택되고;
R11은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이고;
R6는 H, 할로, R31, -OH, -OR31, -SH, -SR31, -CN, -N3, -NH2, -NHR31, -N(R31)2, -C(=O)H, -C(=O)R31, -C(=O)OH, -C(=O)OR31, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR31, -C(=O)N(R31)2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)OH, 및 -NHC(=O)R31로부터 선택되고 (또는, R6는 H이고); 그리고
R31은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이다 (상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸, 및 tert-부틸을 포함할 수 있다).
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 17로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 17]
Figure pat00052
상기 화학식 17에서,
R3는 -OR11 및 -SR11로부터 선택되고;
R11은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이고;
R6는 H, 할로, R31, -OH, -OR31, -SH, -SR31, -CN, -N3, -NH2, -NHR31, -N(R31)2, -C(=O)H, -C(=O)R31, -C(=O)OH, -C(=O)OR31, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR31, -C(=O)N(R31)2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)OH, 및 -NHC(=O)R31로부터 선택되고 (또는, R6는 H이고); 그리고
R31은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이다 (상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸, 및 tert-부틸을 포함할 수 있다).
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 18로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 18]
Figure pat00053
상기 화학식 18에서,
R3는 -OR11 및 -SR11로부터 선택되고;
R11은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이고;
R6는 H, 할로, R31, -OH, -OR31, -SH, -SR31, -CN, -N3, -NH2, -NHR31, -N(R31)2, -C(=O)H, -C(=O)R31, -C(=O)OH, -C(=O)OR31, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR31, -C(=O)N(R31)2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)OH, 및 -NHC(=O)R31로부터 선택되고 (또는, R6는 H이고); 그리고
R31은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이다 (상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸, 및 tert-부틸을 포함할 수 있다).
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 19로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 19]
Figure pat00054
상기 화학식 19에서,
R2는 -OCH3 및 -SCH3로부터 선택된다.
본 출원의 몇몇 실시형태에서, 하기 화학식 20으로 표시되는 펜타다이에노일 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 20]
Figure pat00055
상기 화학식 20에서,
R3는 -OCH3 및 -SCH3로부터 선택된다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 구체적으로 하기 표 1의 R-1 내지 30의 구조를 가지는 화합물을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
번호 구조식
R-1
Figure pat00056
R-2
Figure pat00057
R-3
Figure pat00058
R-4
Figure pat00059
R-5
Figure pat00060
R-6
Figure pat00061
R-7
Figure pat00062
R-8
Figure pat00063
R-9
Figure pat00064
R-10
Figure pat00065
R-11
Figure pat00066
R-12
Figure pat00067
R-13
Figure pat00068
R-14
Figure pat00069
R-15
Figure pat00070
R-16
Figure pat00071
R-17
Figure pat00072
R-18
BWL-233
Figure pat00073
R-19
BWL-258
Figure pat00074
R-20
BWL-215
Figure pat00075
R-21
BWL-216
Figure pat00076
R-22
BWL-231
Figure pat00077
R-23
BWL-211
Figure pat00078
R-24
BWL-212
Figure pat00079
R-25
BWL-232
Figure pat00080
R-26
BWL-213
Figure pat00081
R-27
BWL-214
Figure pat00082
R-28
BWL-102
Figure pat00083
R-29
Figure pat00084
R-30
Figure pat00085
상기 화합물 R-1은 상기 화학식 1에서,
R1, R2, R4, 및 R5는 H이고;
R3는 -OCH3이고; 그리고
A는
Figure pat00086
이고,
이때 R21은 메틸인 화합물이다.
상기 화합물 R-2는 상기 화학식 1에서,
R1, R2, R4, 및 R5는 H이고;
R3는 -OCH3이고; 그리고
A는
Figure pat00087
이고,
이때 R21은 에틸인 화합물이다.
상기 화합물 R-3은 상기 화학식 1에서,
R1, R2, R4, 및 R5는 H이고;
R3는 -OCH3이고; 그리고
A는
Figure pat00088
이고,
이때 R21은 메틸이고 R21'은 메틸인 화합물이다.
상기 화합물 R-4는 상기 화학식 1에서,
R1, R2, R4, 및 R5는 H이고;
R3는 -SCH3이고; 그리고
A는
Figure pat00089
이고,
이때 R21은 메틸이고 R21'은 메틸인 화합물이다.
상기 화합물 R-5는 상기 화학식 5에서,
R3는 -OCH3이고; 그리고
R6는 -OH인 화합물이다.
상기 화합물 R-6은 상기 화학식 6에서,
R3는 -OCH3이고; 그리고
R6는 -OH인 화합물이다.
상기 화합물 R-7은 상기 화학식 5에서
R3는 -SCH3이고; 그리고
R6는 -OH인 화합물이다.
상기 화합물 R-8은 상기 화학식 6에서,
R3는 -SCH3이고; 그리고
R6는 -OH인 화합물이다.
상기 화합물 R-9는 상기 화학식 6에서,
R2는 -SCH3이고; 그리고
R6는 -OR31이고,
이때 R31은 메틸인 화합물이다.
상기 화합물 R-10은 상기 화학식 6에서,
R3는 -SCH3이고; 그리고
R6는 -NH2인 화합물이다.
상기 화합물 R-11은 상기 화학식 6에서,
R3는 -SCH3이고; 그리고
R6는 -NHC(=O)R31이고,
이때 R31은 메틸인 화합물이다.
상기 화합물 R-12는 상기 화학식 6에서,
R3는 -SCH3이고; 그리고
X6는 -N3인 화합물이다.
상기 화합물 R-13은 상기 화학식 10에서,
R3는 -OCH3이고; 그리고
R7은 H인 화합물이다.
상기 화합물 R-14는 상기 화학식 10에서,
R3는 -SCH3이고; 그리고
R7은 H인 화합물이다.
상기 화합물 R-15는 상기 화학식 10에서,
R3는 -OCH3이고; 그리고
R7은 메틸인 화합물이다.
상기 화합물 R-16은 상기 화학식 10에서,
R3는 -SCH3이고; 그리고
R7은 메틸인 화합물이다.
상기 화합물 R-17은 상기 화학식 13에서,
R3는 -SCH3이고; 그리고
R31은 메틸인 화합물이다.
상기 화합물 R-18 (BWL-233)은 상기 화학식 13에서,
R3는 -OCH3이고; 그리고
R31은 에틸인 화합물이다.
상기 화합물 R-19 (BWL-258)는 상기 화학식 13에서,
R3는 -SCH3이고; 그리고
R31은 에틸인 화합물이다.
상기 화합물 R-20 (BWL-215)은 상기 화학식 14에서,
R3는 -OCH3이고; 그리고
R31은 메틸인 화합물이다.
상기 화합물 R-21 (BWL-216)은 상기 화학식 14에서,
R3는 -SCH3이고; 그리고
R31은 메틸인 화합물이다.
상기 화합물 R-22 (BWL-231)는 상기 화학식 12에서,
R2는 -OCH3이고; 그리고
R31은 에틸인 화합물이다.
상기 화합물 R-23 (BWL-211)은 상기 화학식 14에서,
R3는 -OCH3이고; 그리고
R31 은 에틸인 화합물이다.
상기 화합물 R-24 (BWL-212)는 상기 화학식 14에서,
R3는 -SCH3이고; 그리고
R31 은 에틸인 화합물이다.
상기 화합물 R-25 (BWL-232)는 상기 화학식 12에서,
R2는 -OCH3이고; 그리고
R31은 아이소프로필인 화합물이다.
상기 화합물 R-26 (BWL-213)은 상기 화학식 14에서,
R3는 -OCH3이고; 그리고
R31은 아이소프로필인 화합물이다.
상기 화합물 R-27 (BWL-214)은 상기 화학식 14에서,
R3는 -SCH3이고; 그리고
R31은 아이소프로필인 화합물이다.
상기 화합물 R-28 (BWL-102)은 상기 화학식 14에서,
R3는 -SCH3이고; 그리고
R31은 tert-부틸인 화합물이다.
상기 화합물 R-29는 상기 화학식 20에서,
R3는 -OCH3인 화합물이다.
상기 화합물 R-30은 상기 화학식 20에서,
R3는 -SCH3인 화합물이다.
본 출원의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 이 때 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화-H산, 요오드화-H산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 다이카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 출원에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화합물의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 출원은 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 입체 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 세포 내의 지방 생성을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 지방 세포 내의 지방 생성을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 간 세포 내의 지방 생성을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 생체 조직 내 지방 생성을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 지방 조직 내 지방 생성을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 간 조직 내 지방 생성을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 생체 내 지방 생성을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 세포 내의 지방 축적을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 지방 세포 내의 지방 축적을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 간 세포 내의 지방 축적을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 생체 조직 내 지방 축적을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 지방 조직 내 지방 축적을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 간 조직 내 지방 축적을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 생체 내 지방 축적을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 세포 내의 지방산 베타 산화 기전을 활성화하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 지방 세포의 지방산 베타 산화 기전을 활성화하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 간 세포의 지방산 베타 산화 기전을 활성화하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 지방 조직 내 지방산 베타 산화 기전을 활성화하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 간 조직 내 지방산 베타 산화 기전을 활성화하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 생체 조직 내 지방산 베타 산화 기전을 활성화하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 생체 내 지방산 베타 산화 기전을 활성화하기 위해 사용될 수 있다.
본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 세포 내의 지방생합성 기전을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 지방 세포의 지방생합성 기전을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 간 세포의 지방생합성 기전을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 지방 조직 내 지방생합성 기전을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 간 조직 내 지방생합성 기전을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 생체 조직 내 지방생합성 기전을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 생체 내 지방생합성 기전을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 세포 내의 지방 대사 조절 기전을 활성화하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 지방 세포의 지방 대사 조절 기전을 활성화하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 간 세포의 지방 대사 조절 기전을 활성화하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 지방 조직 내 지방 대사 조절 기전을 활성화하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 간 조직 내 지방 대사 조절 기전을 활성화하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 생체 조직 내 지방 대사 조절 기전을 활성화하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 생체 내 지방 대사 조절 기전을 활성화하기 위해 사용될 수 있다.
본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 지방간 및 지방간 관련 질환 중 적어도 하나를 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 비만, 지방간, 비알콜성 지방간 질환, 비알콜성 지방간염, 간 섬유화, 간경변, 간암, 당뇨, 이상지질혈증, 고인슐린혈증, 인슐린 저항성, 인슐린 저항성 증후군, 및 대사증후군 중 적어도 하나를 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 지방증 (steatosis), 비알콜성 지방간염 (NASH), 간 섬유화 (hepatic fibrosis) 중 적어도 하나를 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 SIRT1 활성화 물질로 사용될 수 있다.
본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 SIRT1과 관련 있는 질병의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
노화/스트레스
한 측면에서, 본 출원은 세포를 SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시킴으로써, 세포의 수명을 연장시키거나, 세포의 증식 능력을 연장시키거나, 세포의 노화를 저속화시키거나, 세포의 생존을 촉진하거나, 세포에서 세포성 노쇠를 지연시키거나, 칼로리 제한의 효과를 모방하거나, 스트레스에 대한 세포의 저항성을 증가시키거나, 또는 세포의 아폽토시스를 방지하는 방법을 제공할 수 있다. 예시적 실시형태에서, 방법 또는 용도는 세포를 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 것을 포함할 수 있다.
본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 세포, 특히 1차 세포 (즉, 유기체, 예를 들어 인간으로부터 수득된 세포)가 세포 배양 시에 생존하도록 유지될 수 있는 시간의 양을 증가시키는데 사용될 수 있다. 배아 줄기 (ES) 세포 및 만능 세포, 및 그로부터 분화된 세포를 또한 SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 처리하여 배양 시에 세포 또는 그의 자손을 더 장기간 동안 유지할 수 있다. 이러한 세포는 또한, 예를 들어 생체외 변형 후, 대상체로의 이식에 사용될 수 있다.
한 측면에서, 장기간 동안 보존되도록 의도된 세포는 SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 처리될 수 있다. 세포는 현탁액 (예를 들어, 혈액 세포, 혈청, 생물학적 성장 배지 등), 또는 조직 또는 기관에 존재할 수 있다. 예를 들어, 수혈의 목적을 위해 개체로부터 수집된 혈액을 SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 처리하여 혈액 세포를 더 장기간 동안 보존할 수 있다. 추가로, 법의학적 목적에 사용될 혈액을 또한 SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하여 보존할 수 있다. 수명을 연장시키거나 또는 아폽토시스에 대해 보호하도록 처리될 수 있는 다른 세포는 소비를 위한 세포, 예를 들어 비-인간 포유동물로부터의 세포 (예컨대 고기) 또는 식물 세포 (예컨대 채소)를 포함한다.
SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한, 예를 들어 발생 및/또는 성장 과정을 변경, 지연 또는 촉진하기 위해 포유동물, 식물, 곤충 또는 미생물에서의 발생기 및 성장기 동안 적용될 수 있다.
또 다른 측면에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어 고형 조직 이식편, 기관 이식물, 세포 현탁액, 줄기 세포, 골수 세포 등을 포함한 이식 또는 세포 요법에 유용한 세포를 처리하는데 사용될 수 있다. 세포 또는 조직은 자가이식편, 동종이식편, 동계이식편 또는 이종이식편일 수 있다. 세포 또는 조직은 대상체로의 투여/이식 전에, 투여/이식과 공동으로, 및/또는 투여/이식 후에 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 처리될 수 있다. 세포 또는 조직은 공여자 개체로부터의 세포의 제거 전에, 공여자 개체로부터의 세포 또는 조직의 제거 후에 생체외에서, 또는 수용자로의 이식 후에 처리될 수 있다. 예를 들어, 공여자 또는 수용자 개체는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전신으로 처리될 수 있거나, 또는 SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하여 국부로 처리된 세포/조직의 하위세트를 가질 수 있다. 특정 실시형태에서, 세포 또는 조직 (또는 공여자/수용자 개체)은 이식편 생존을 연장시키기에 유용한 또 다른 치료제, 예컨대 예를 들어 면역억제제, 시토카인, 혈관형성 인자 등으로 추가로 처리될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 세포를 생체내 SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 처리하여, 예를 들어 그의 수명을 증가시키거나 또는 아폽토시스를 방지할 수 있다. 예를 들어, 피부 또는 상피 세포를 SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 처리함으로써 피부를 노화 (예를 들어, 주름 발생, 탄력 손실 등)로부터 보호할 수 있다. 예시적 실시형태에서, 피부를 SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제약 또는 화장품 조성물과 접촉시킨다. 본 출원에 기재된 방법 또는 용도에 따라 치료될 수 있는 예시적인 피부 고통 또는 피부 상태는 염증, 일광 손상 또는 자연 노화와 연관되거나 또는 그에 의해 유발된 장애 또는 질환을 포함한다. 예를 들어, 상기 조성물은 접촉성 피부염 (자극성 접촉성 피부염 및 알레르기성 접촉성 피부염 포함), 아토피성 피부염 (알레르기성 습진으로도 공지됨), 광선 각화증, 각질화 질환 (습진 포함), 수포성 표피박리 질환 (천포창 포함), 박탈성 피부염, 지루성 피부염, 홍반 (다형성 홍반 및 결절성 홍반 포함), 일광 또는 다른 광원에 의해 유발된 손상, 원판상 홍반성 루푸스, 피부근염, 건선, 피부암 및 자연 노화 영향의 예방 또는 치료에 유용하다. 또 다른 실시형태에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어 1도, 2도 또는 3도 화상 및/또는 열, 화학 또는 전기 화상을 포함한 상처 및/또는 화상을 치료하여 치유를 촉진하는데 사용될 수 있다. 제제는 피부 또는 점막 조직에 국소로 투여될 수 있다.
SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 1종 이상의 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 국소 제제는 또한 예방적, 예를 들어 화학예방적 조성물로서 사용될 수 있다. 화학예방적 방법에 사용되는 경우에, 감수성 피부는 특정한 개체에서의 임의의 가시적 상태 전에 처리될 수 있다.
본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에게 국부로 또는 전신으로 전달될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 주사, 국소 제제 등에 의해 대상체의 조직 또는 기관에 국부로 전달될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에서 세포성 노쇠에 의해 유발 또는 악화되는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위해; 예를 들어 노쇠의 발병 후, 대상체의 노쇠 속도를 감소시키는 방법 또는 그를 위한 용도; 대상체의 수명을 연장시키는 방법; 수명과 관련된 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법 또는 그를 위한 용도; 세포의 증식성 능력과 관련된 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법 또는 그를 위한 용도; 및 세포 손상 또는 사멸로부터 유발된 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법 또는 그를 위한 용도에 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 방법은 대상체의 수명을 단축시키는 질환의 발생률을 감소시킴으로써 작용하지는 않는다. 특정 실시형태에서, 방법은 질환, 예컨대 암에 의해 유발된 치사율을 감소시킴으로써 작용하지는 않는다.
또 다른 실시형태에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 일반적으로 대상체의 세포의 수명을 증가시키고, 대상체의 세포를 스트레스 및/또는 아폽토시스에 대해 보호하기 위해 대상체에게 투여될 수 있다. 대상체를 본 출원에 기재된 화합물로 치료하는 것은 대상체를 호르메시스, 즉 유기체에 유익하며 그의 수명을 연장시킬 수 있는 가벼운 스트레스에 적용하는 것과 유사한 것으로 여겨진다.
SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 노화 및 노화-관련 예후 또는 질환, 예컨대 졸중, 심장 질환, 심부전, 관절염, 고혈압 및 알츠하이머병을 예방하기 위해 대상체에게 투여될 수 있다. 치료될 수 있는 다른 상태는, 예를 들어 눈의 노화와 연관된 안구 질환, 예컨대 백내장, 녹내장 및 황반 변성을 포함한다. SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 세포 사멸과 연관된 질환, 예를 들어 만성 질환을 치료하여 세포를 세포 사멸로부터 보호하기 위해 대상체에게 투여될 수 있다. 예시적인 질환은 신경 세포 사멸, 뉴런 기능질환, 또는 근육 세포 사멸 또는 기능질환과 연관된 것들, 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 및 근육 이영양증; AIDS; 전격성 간염; 뇌의 변성에 연관된 질환, 예컨대 크로이츠펠트-야콥병, 색소성 망막염 및 소뇌 변성; 골수이형성증 예컨대 재생불량성 빈혈; 허혈성 질환 예컨대 심근경색 및 졸중; 간 질환 예컨대 알콜성 간염, B형 간염 및 C형 간염; 관절-질환 예컨대 골관절염; 아테롬성동맥경화증; 탈모증; UV 광으로 인한 피부에 대한 손상; 편평 태선; 피부의 위축; 백내장; 및 이식편 거부를 포함한다. 세포 사멸은 또한 수술, 약물 요법, 화학물질 노출 또는 방사선 노출에 의해 유발될 수 있다.
SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 급성 질환, 예컨대 기관 또는 조직 손상을 앓고 있는 대상체, 예를 들어 졸중 또는 심근경색을 앓고 있는 대상체 또는 척수 손상을 앓고 있는 대상체에게 투여될 수 있다. SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 알콜성 간을 복구하는데 사용될 수 있다.
심혈관 질환
또 다른 실시형태에서, 본 출원은 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써, 심혈관 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공할 수 있다.
SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있는 심혈관 질환은 심근병증 또는 심근염; 예컨대 특발성 심근병증, 대사 심근병증, 알콜성 심근병증, 약물-유발 심근병증, 허혈성 심근병증, 및 고혈압 심근병증을 포함한다. 본 출원에 기재된 화합물 및 방법 또는 용도를 사용하여 또한 치료가능 또는 예방가능한 것은 주요 혈관, 예컨대 대동맥, 관상 동맥, 경동맥, 뇌혈관 동맥, 신동맥, 장골 동맥, 대퇴 동맥 및 슬와 동맥의 아테롬성 질환 (대혈관 질환)이다. 치료 또는 예방될 수 있는 다른 혈관 질환은 혈소판 응집, 망막 세동맥, 사구체 세동맥, 신경벽 혈관, 심장 세동맥, 및 눈, 신장, 심장, 및 중추 및 말초 신경계의 연합 모세혈관상과 관련된 것들을 포함한다. SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 개체의 혈장 중 HDL 수준을 증가시키는데 사용될 수 있다.
SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 치료될 수 있는 또 다른 질환은, 예를 들어 관상동맥 개입 후, 재협착, 및 고밀도 및 저밀도 콜레스테롤의 비정상적 수준과 관련된 질환을 포함한다.
특정 실시형태에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또 다른 심혈관제와의 조합 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 항부정맥제와의 조합 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또 다른 심혈관제와의 조합 요법의 일부로서 투여될 수 있다.
세포 사멸/암
SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 소정 용량의 방사선 또는 독소를 최근에 수용하였거나 또는 수용할 가능성이 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 상기 용량의 방사선 또는 독소는 직업-관련 또는 의료 절차의 일부로서 수용되며, 예를 들어 예방적 조치로서 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 방사선 또는 독소 노출은 의도치 않게 수용된다. 이러한 경우에, 화합물은 바람직하게는 아폽토시스 및 급성 방사선 증후군의 후속 발생을 억제하기 위해 노출 후 가능한 한 빨리 투여된다.
본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 암을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 암을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다. 칼로리 제한은 암을 포함한 연령-관련 질환의 발생의 감소와 연관된 바 있다. 따라서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성에서의 증가는 연령-관련 질환, 예컨대 예를 들어 암의 발생을 치료 및/또는 예방하기에 유용할 수 있다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하여 치료될 수 있는 예시적인 암은 뇌 및 신장의 암; 유방암, 전립선암, 고환암 및 난소암을 포함한 호르몬-의존성 암; 림프종, 및 백혈병이다. 고형 종양과 연관된 암에서, 조정 화합물은 종양에 직접 투여될 수 있다. 혈액 세포의 암, 예를 들어 백혈병은 조정 화합물을 혈류 또는 골수에 투여함으로써 치료될 수 있다. 양성 세포 성장, 예를 들어 사마귀가 또한 치료될 수 있다. 치료될 수 있는 다른 질환은 자가면역 세포가 제거되어야 하는 자가면역 질환, 예를 들어 전신 홍반성 루푸스, 경피증 및 관절염을 포함한다. 바이러스 감염 예컨대 포진, HIV, 아데노바이러스 및 HTLV-1 연관 악성 및 양성 질환은 또한 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여에 의해 치료될 수 있다. 대안적으로, 세포를 대상체로부터 수득하고, 생체외 처리하여 특정의 바람직하지 않은 세포, 예를 들어 암 세포를 제거하고, 동일하거나 상이한 대상체에게 다시 투여할 수 있다.
화학요법제는 항암 활성을 갖는 것으로서 본 출원에 기재된 조정 화합물, 예를 들어 아폽토시스를 유발하는 화합물, 수명을 감소시키는 화합물, 또는 세포를 스트레스에 대해 감수성으로 만드는 화합물과 공-투여될 수 있다. 화학요법제는 그 자체로 세포 사멸을 유발하거나, 수명을 감소시키거나, 또는 스트레스에 대한 감수성을 증가시키는 것으로 본 출원에 기재된 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 및/또는 다른 화학요법제와 조합되어 사용될 수 있다. 통상적인 화학요법제 이외에도, 본 출원에 기재된 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 원치 않는 세포 증식에 기여하는 세포 성분의 발현을 억제하기 위해 안티센스 RNA, RNAi 또는 다른 폴리뉴클레오티드와 함께 사용될 수 있다.
본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 통상적인 화학요법제를 포함하는 조합 요법은 관련 기술분야에 공지된 조합 요법에 비해 유리할 수 있으며, 이는 조합이 통상적인 화학요법제가 더 낮은 투여량에서 더 큰 효과를 발휘하는 것을 가능하게 하기 때문이다. 몇몇 실시형태에서, 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합되어 사용되는 경우에, 화학요법제 또는 통상적인 화학요법제의 조합에 대한 유효 용량 (ED50)은 화학요법제 단독에 대한 ED50보다 적어도 2배 더 적으며, 보다 더 바람직하게는 5배, 10배 또는 심지어 25배 더 적다. 반대로, 본 출원에 기재된 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합되어 사용되는 경우에, 이러한 화학요법제 또는 이러한 화학요법제의 조합의 치료 지수 (TI)는 통상적인 화학치료 요법 단독에 대한 TI보다 적어도 2배 더 크며, 보다 더 바람직하게는 5배, 10배 또는 심지어 25배 더 클 수 있다.
뉴런 질환/질환
특정 측면에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 신경변성 질환, 및 중추 신경계 (CNS), 척수 또는 말초 신경계 (PNS)에 대한 외상성 또는 기계적 손상을 앓고 있는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 신경변성 질환은 전형적으로 뇌 세포의 위축 및/또는 사멸로 인한 것일 수 있는 인간 뇌의 질량 및 부피의 감소를 수반하며, 이는 노화에 기인하는 건강한 사람에서의 것들보다 훨씬 더 심하다. 신경변성 질환은 특정한 뇌 영역의 진행성 퇴행 (예를 들어, 신경 세포 기능질환 및 사멸)으로 인해 장기간의 정상적인 뇌 기능 후에 점진적으로 발생할 수 있다. 대안적으로, 외상 또는 독소와 연관된 것들과 같은 신경변성 질환은 급속한 발병을 가질 수 있다. 뇌 변성의 실제 발병은 임상적 발현보다 수년만큼 선행할 수 있다. 신경변성 질환의 예는 알츠하이머병 (AD), 파킨슨병 (PD), 헌팅톤병 (HD), 근위축성 측삭 경화증 (ALS; 루게릭병), 미만성 루이 소체 질환, 무도병-유극적혈구증가증, 원발성 측삭 경화증, 안구 질환 (안구 신경염), 화학요법-유발 신경병증 (예컨대 빈크리스틴, 파클리탁셀, 보르테조밉으로부터), 당뇨병-유발 신경병증 및 프리드라이히 운동실조를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 이들 질환 및 하기 기재된 바와 같은 다른 것을 치료하는데 사용될 수 있다.
AD는 기억 상실, 비통상적 행동, 인격 변화, 및 지적 능력의 저하를 일으키는 CNS 질환이다. 이들 손실은 특정한 유형의 뇌 세포의 사멸, 및 이들 사이의 연결 및 그의 지지 네트워크 (예를 들어, 신경교 세포)의 파괴와 관련되어 있다. 가장 초기 증상은 최근 기억의 상실, 판단 오류, 및 인격 변화를 포함한다. PD는 비제어된 신체 운동, 경직, 진전 및 이상운동증을 일으키는 CNS 질환이며, 도파민을 생산하는 뇌 영역에서의 뇌 세포의 사멸과 연관되어 있다. ALS (운동 뉴런 질환)는 뇌를 골격근과 연결시키는 CNS의 성분인 운동 뉴런을 공격하는 CNS 질환이다.
HD는 비제어된 운동, 지적 능력의 상실, 및 정서 질환을 유발하는 또 다른 신경변성 질환이다. 테이-작스병 및 샌드호프병은 GM2 강글리오시드 및 β-헥소사미니다제에 대한 관련 당지질 기질이 신경계에 축적되고 급성 신경변성을 촉발하는 당지질 축적 질환이다.
아폽토시스는 면역계에서 AIDS 발병기전에서 역할을 하는 것으로 널리 공지되어 있다. 그러나, HIV-1은 또한 신경계 질환을 유발하며, 이는 본 출원의 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 치료될 수 있다.
뉴런 손실은 프리온 질환, 예컨대 인간에서의 크로이츠펠트-야콥병, 소에서의 BSE (광우병), 양 및 염소에서의 스크래피 질환, 및 고양이에서의 고양이 해면상 뇌병증 (FSE)의 두드러진 특색이다. SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 이들 이전 질환으로 인한 뉴런 손실을 치료 또는 예방하기에 유용할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 축삭병증을 수반하는 임의의 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 원위 축삭병증은 말초 신경계 (PNS) 뉴런의 일부 대사 또는 독성 질환으로부터 유발된 유형의 말초 신경병증이다. 이는 대사 또는 독성 질환에 대한 신경의 가장 흔한 반응이며, 이와 같이 대사 질환 예컨대 당뇨병, 신부전, 결핍 증후군, 예컨대 영양실조 및 알콜중독, 또는 독소 또는 약물의 영향에 의해 유발될 수 있다. 원위 축삭병증을 갖는 것들은 통상적으로 대칭적 글로브-스타킹 감각-운동 질환을 제시한다. 심부건 반사 및 자율 신경계 (ANS) 기능은 또한 이환 부위에서 상실 또는 감소된다.
당뇨병성 신경병증은 당뇨병과 연관된 신경병증성 질환이다. 당뇨병성 신경병증과 연관될 수 있는 비교적 흔한 상태는 제3 신경 마비; 단일신경병증; 다발성 단일신경염; 당뇨병성 근위축; 통증성 다발신경병증; 자율 신경병증; 및 흉복부 신경병증을 포함한다.
말초 신경병증은 신경의 질환에 의해 또는 전신 질병의 부작용으로부터 유발될 수 있는 말초 신경계의 신경 손상에 대한 의학 용어이다. 당뇨병이 가능성이 가장 큰 원인이지만, 말초 신경병증의 주요 원인은 발작, 영양 결핍, 및 HIV를 포함한다.
예시적 실시형태에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 재발성 MS 및 단일증상 MS를 포함한 다발성 경화증 (MS), 및 다른 탈수초성 상태, 예컨대 예를 들어 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (CIDP), 또는 그와 연관된 증상을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 질환으로 인한 외상, 상해 (외과적 개입 포함), 또는 환경적 외상 (예를 들어, 신경독소, 알콜중독 등)을 포함한 신경에 대한 외상을 치료하는데 사용될 수 있다.
SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 다양한 PNS 질환의 증상을 예방, 치료 및 완화하기에 유용할 수 있다. 용어 "말초 신경병증"은 뇌 및 척수 외부의 신경-말초 신경-이 손상된 광범위한 질환을 포괄한다. 말초 신경병증은 또한 말초 신경염으로도 지칭될 수 있거나, 또는 많은 신경이 수반되는 경우에는, 용어 다발신경병증 또는 다발신경염이 사용될 수 있다.
SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 치료가능한 PNS 질환은 하기를 포함한다: 당뇨병, 나병, 샤르코-마리-투스병, 길랑-바레 증후군 및 상완 신경총 신경병증 (상완 신경총의 경부 및 제1 흉부 신경근, 신경 줄기, 신경삭 및 말초 신경 성분의 질환).
또 다른 실시형태에서, 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 폴리글루타민 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 예시적인 폴리글루타민 질환은 척수연수성 근육 위축 (케네디병), 헌팅톤병 (HD), 치상핵적핵-담창구시상하핵 위축 (하우 리버 증후군), 척수소뇌성 운동실조 제1형, 척수소뇌성 운동실조 제2형, 척수소뇌성 운동실조 제3형 (마차도-요셉병), 척수소뇌성 운동실조 제6형, 척수소뇌성 운동실조 제7형, 및 척수소뇌성 운동실조 제17형을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 출원은 세포로의 혈류의 감소에 반응하는 손상을 예방하기 위해 중추 신경계 세포를 치료하는 방법을 제공한다. 전형적으로, 예방될 수 있는 손상의 중증도는 주로 세포로의 혈류의 감소 정도 및 감소 지속기간에 따라 달라질 것이다. 특정 실시형태에서, 아폽토시스성 또는 괴사성 세포 사멸이 예방될 수 있다. 추가 실시형태에서, 허혈-매개 손상, 예컨대 세포독성 부종 또는 중추 신경계 조직 무산소혈증이 예방될 수 있다. 각 실시형태에서, 중추 신경계 세포는 척수 세포 또는 뇌 세포일 수 있다.
또 다른 측면은 중추 신경계 허혈성 상태를 치료하기 위해 대상체에게 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포괄한다. 다수의 중추 신경계 허혈성 상태는 본 출원에 기재된 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 의해 치료될 수 있다. 특정 실시형태에서, 허혈성 상태는 임의의 유형의 허혈성 중추 신경계 손상, 예컨대 아폽토시스성 또는 괴사성 세포 사멸, 세포독성 부종 또는 중추 신경계 조직 무산소증을 일으키는 졸중이다. 졸중은 뇌의 임의의 영역에 충격을 주거나, 또는 졸중의 발생을 일으키는 것으로 통상적으로 공지된 임의의 병인에 의해 유발될 수 있다. 이러한 실시형태의 한 대안에서, 졸중은 뇌간 졸중이다. 이러한 실시형태의 또 다른 대안에서, 졸중은 소뇌 졸중이다. 또 다른 실시형태에서, 졸중은 색전성 졸중이다. 또 다른 대안에서, 졸중은 출혈성 졸중일 수 있다. 추가 실시형태에서, 졸중은 혈전성 졸중이다.
또 다른 측면에서, 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 중추 신경계 허혈성 상태 후 허혈성 코어의 경색 크기를 감소시키기 위해 투여될 수 있다. 더욱이, 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 유익하게는 중추 신경계 허혈성 상태 후 허혈성 반음영 또는 전이 구역의 크기를 감소시키기 위해 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, 조합 약물 요법은 신경변성 질환 또는 이들 상태와 연관된 속발성 상태의 치료 또는 예방을 위한 약물 또는 화합물을 포함할 수 있다. 따라서, 조합 약물 요법은 1종 이상의 SIRT1 활성화제 및 1종 이상의 항신경변성제를 포함할 수 있다.
혈액 응고 질환
다른 측면에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 혈액 응고 질환 (또는 지혈 질환)를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 교환가능하게 본 출원에 사용된 용어 "지혈", "혈액 응고" 및 "혈병 형성"은 혈관수축 및 응고의 생리적 특성을 포함한 출혈의 제어를 지칭한다. 혈액 응고는 손상, 염증, 질환, 선천성 결함, 기능질환 또는 다른 파괴 후 포유동물 순환의 완전성을 유지하는 것을 돕는다. 추가로, 혈병의 형성은 상해의 경우에 출혈을 제한할 뿐만 아니라 (지혈), 중요 동맥 또는 정맥의 폐쇄에 의해 아테롬성동맥경화성 질환의 맥락에서 심각한 기관 손상 및 사망으로 이어질 수 있다. 따라서, 혈전증은 잘못된 시간 및 장소에서의 혈병 형성이다.
따라서, 본 출원의 몇몇 실시형태에서, 혈액 응고 질환, 예컨대 심근경색, 졸중, 말초 동맥 질환에 의한 사지의 손실 또는 폐 색전증을 예방 또는 치료하기 위해 혈병의 형성을 억제하는 것을 목표로 하는 항응고 및 항혈전 치료를 제공할 수 있다.
상호교환가능하게 본 출원에 사용된 "지혈을 조정하는 또는 그의 조정" 및 "지혈을 조절하는 또는 그의 조절"은 지혈의 유도 (예를 들어, 자극 또는 증가), 뿐만 아니라 지혈의 억제 (예를 들어, 감소 또는 저하)를 포함한다.
한 측면에서, 본 출원은 SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써, 대상체에서 지혈을 감소 또는 억제하는 방법을 제공할 수 있다. 본 출원에 개시된 조성물 및 방법 또는 용도는 혈전성 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 본 출원에 사용된 용어 "혈전성 질환"는 과도하거나 또는 원치 않는 응고 또는 지혈 활성을 특징으로 하는 임의의 질환 또는 상태, 또는 응고항진 상태를 포함한다. 혈전성 질환은 혈소판 부착 및 혈전 형성을 수반하는 장애 또는 질환을 포함하며, 혈전의 형성에 대한 증가된 성향, 예를 들어 증가된 수의 혈전, 이른 연령에서의 혈전증, 혈전증에 대한 가족성 경향, 및 비통상적 부위에서의 혈전증으로서 나타날 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 조합 약물 요법은 혈액 응고 질환 또는 이들 상태와 연관된 속발성 상태의 치료 또는 예방을 위한 약물 또는 화합물을 포함할 수 있다. 따라서, 조합 약물 요법은 SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 1종 이상의 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 1종 이상의 항응고제 또는 항혈전제를 포함할 수 있다.
체중 제어
또 다른 측면에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에서 체중 증가 또는 비만을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어 유전성 비만, 식이성 비만, 호르몬 관련 비만, 의약의 투여와 관련된 비만을 치료 또는 예방하거나, 대상체의 체중을 감소시키거나, 또는 대상체에서의 체중 증가를 감소 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 이러한 치료를 필요로 하는 대상체는 비만이거나, 비만이 될 가능성이 있거나, 과체중이거나, 또는 과체중이 될 가능성이 있는 대상체일 수 있다. 비만 또는 과체중이 될 가능성이 있는 대상체는, 예를 들어 가족력, 유전, 식이, 활동 수준, 의약 섭취, 또는 그의 다양한 조합을 기준으로 하여 확인될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에서 체중 감소를 촉진함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 다양한 다른 질환 및 상태를 앓고 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 이러한 질환은, 예를 들어 높은 혈압, 고혈압, 높은 혈액 콜레스테롤, 이상지혈증, 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 글루코스 불내성, 고인슐린혈증, 관상동맥 심장 질환, 협심증, 울혈성 심부전, 졸중, 담석, 담낭염 및 담석증, 통풍, 골관절염, 폐쇄성 수면 무호흡 및 호흡기 문제, 일부 유형의 암 (예컨대 자궁내막암, 유방암, 전립선암 및 결장암), 임신 합병증, 불량한 여성 생식 건강 (예컨대 월경 불순, 불임, 불규칙 배란), 방광 제어 문제 (예컨대 복압성 요실금); 요산 신석증; 심리 질환 (예컨대 우울증, 섭식 질환, 왜곡된 신체상 및 낮은 자존감)를 포함한다. 최종적으로, AIDS를 갖는 환자에서는 AIDS에 대한 조합 요법에 반응하여 지방이영양증 또는 인슐린 저항성이 발생할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 시험관내이든지 또는 생체내이든지 간에 지방생성 또는 지방 세포 분화를 억제하는데 사용될 수 있다. 이러한 방법 또는 용도는 비만을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
다른 실시형태에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 식욕을 감소시키고/거나 포만감을 증가시켜 체중 감소 또는 체중 증가의 회피를 유발하는데 사용될 수 있다. 이러한 치료를 필요로 하는 대상체는 과체중 또는 비만인 대상체, 또는 과체중 또는 비만이 될 가능성이 있는 대상체일 수 있다. 방법은 대상체에게 용량을, 예를 들어 환제 형태로 매일, 또는 격일, 또는 1주 1회 투여하는 것을 포함할 수 있다. 용량은 "식욕 감소 용량"일 수 있다.
예시적 실시형태에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 체중 증가 또는 비만을 치료 또는 예방하기 위한 조합 요법으로서 투여될 수 있다. 예를 들어, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 1종 이상의 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1종 이상의 항비만제와 조합되어 투여될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약물-유발 체중 증가를 감소시키기 위해 투여될 수 있다. 예를 들어, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 식욕을 자극하거나, 또는 체중 증가, 특히 수분 저류 이외의 요인으로 인한 체중 증가를 유발할 수 있는 의약과의 조합 요법으로서 투여될 수 있다.
대사 질환/당뇨병
또 다른 측면에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 대사 질환, 예컨대 인슐린-저항성, 당뇨병전기 상태, 제2형 당뇨병, 및/또는 그의 합병증을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 대상체에서 인슐린 감수성을 증가시키고/거나 인슐린 수준을 감소시킬 수 있다. 이러한 치료를 필요로 하는 대상체는 인슐린 저항성 또는 제2형 당뇨병의 다른 전구 증상을 갖거나, 제2형 당뇨병을 갖거나, 또는 이들 상태 중 임의의 것이 발생할 가능성이 있는 대상체일 수 있다. 예를 들어, 대상체는 인슐린 저항성을 가지며, 예를 들어 높은 순환 수준의 인슐린 및/또는 연관 상태, 예컨대 고지혈증, 이상지방형성증, 고콜레스테롤혈증, 글루코스 내성 질환, 높은 혈액 글루코스 당 수준, 증후군 X의 다른 징후, 고혈압, 아테롬성동맥경화증 및 지방이영양증을 갖는 대상체일 수 있다.
예시적 실시형태에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 대사 질환을 치료 또는 예방하기 위한 조합 요법으로서 투여될 수 있다. 예를 들어, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 1종 이상의 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1종 이상의 항당뇨병제와 조합되어 투여될 수 있다.
염증성 질환
다른 측면에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 염증과 연관된 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 염증의 발병 전에, 염증의 개시 시에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 예방적으로 사용되는 경우에, 화합물은 바람직하게는 임의의 염증 반응 또는 증상에 선행하도록 제공된다. 화합물의 투여는 염증 반응 또는 증상을 예방 또는 감쇠시킬 수 있다.
또 다른 실시형태에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 천식, 기관지염, 폐 섬유증, 알레르기성 비염, 산소 독성, 기종, 만성 기관지염, 급성 호흡 곤란 증후군, 및 임의의 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)을 포함한 알레르기 및 호흡기 상태를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 화합물은 B형 간염 및 C형 간염을 포함한 만성 간염 감염을 치료하는데 사용될 수 있다.
추가로, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 자가면역 질환, 및/또는 자가면역 질환과 연관된 염증, 예컨대 류마티스 관절염, 건선성 관절염 및 강직성 척추염을 포함한 관절염, 뿐만 아니라 기관-조직 자가면역 질환 (예를 들어, 레이노 증후군), 궤양성 결장염, 크론병, 구강 점막염, 경피증, 중증 근무력증, 이식 거부, 내독소 쇼크, 패혈증, 건선, 습진, 피부염, 다발성 경화증, 자가면역 갑상선염, 포도막염, 전신 홍반성 루푸스, 애디슨병, 자가면역 다선성 질환 (자가면역 다선성 증후군으로도 공지됨), 및 그레이브스병을 치료하는데 사용될 수 있다.
특정 실시형태에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 1종 이상의 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 단독으로 또는 염증을 치료 또는 예방하기에 유용한 다른 화합물과 조합되어 취해질 수 있다.
홍조
또 다른 측면에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 질환의 증상인 홍조 및/또는 안면 홍조의 발생률 또는 중증도를 감소시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 출원의 방법은 암 환자에서 홍조 및/또는 안면 홍조의 발생률 또는 중증도를 감소시키기 위해, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 단독으로 또는 다른 작용제와 조합하여 사용하는 것을 포함한다. 다른 실시형태에서, 방법은 폐경기 및 폐경후 여성에서 홍조 및/또는 안면 홍조의 발생률 또는 중증도를 감소시키기 위한, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또 다른 약물 요법의 부작용인 홍조 및/또는 안면 홍조, 예를 들어 약물-유발 홍조의 발생률 또는 중증도를 감소시키기 위한 요법으로서 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 약물-유발 홍조를 치료 및/또는 예방하는 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 적어도 1종의 홍조 유발 화합물, 및 SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 적어도 1종의 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제제를 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시형태에서, 약물 유발 홍조를 치료하는 방법은 홍조를 유발하는 1종 이상의 화합물 및 1종 이상의 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개별적으로 투여하는 것을 포함하며, 예를 들어 여기서 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 홍조 유발제는 동일한 조성물로 제제화된 것은 아니다. 개별 제제를 사용하는 경우에, 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 (1) 홍조 유발제의 투여와 동시에, (2) 홍조 유발제와 간헐적으로, (3) 홍조 유발제의 투여에 대해 시차를 두고, (4) 홍조 유발제의 투여 전에, (5) 홍조 유발제의 투여 후에, 및 (6) 그의 다양한 조합으로 투여될 수 있다. 예시적인 홍조 유발제는, 예를 들어 니아신, 랄록시펜, 항우울제, 항정신병제, 화학요법제, 칼슘 채널 차단제, 및 항생제를 포함한다.
특정 실시형태에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 혈관확장제 또는 항고지혈증제 (항콜레스테롤혈증제 및 친지방제 포함)의 홍조 부작용을 감소시키는데 사용될 수 있다. 예시적 실시형태에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 니아신의 투여와 연관된 홍조를 감소시키는데 사용될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 출원은 감소된 홍조 부작용을 갖는 고지혈증을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공할 수 있다. 또 다른 대표적 실시형태에서, 방법은 랄록시펜의 홍조 부작용을 감소시키기 위한, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 수반할 수 있다. 또 다른 대표적 실시형태에서, 방법은 항우울제 또는 항정신병제의 홍조 부작용을 감소시키기 위한, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 수반할 수 있다. 예를 들어, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 세로토닌 재흡수 억제제 또는 5HT2 수용체 길항제와 함께 사용 (개별적으로 또는 함께 투여)될 수 있다.
특정 실시형태에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 홍조를 감소시키기 위해 세로토닌 재흡수 억제제 (SRI)로의 치료의 일부로서 사용될 수 있다. 또 다른 대표적 실시형태에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 화학요법제, 예컨대 시클로포스파미드 및 타목시펜의 홍조 부작용을 감소시키는데 사용될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀의 홍조 부작용을 감소시키는데 사용될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 항생제의 홍조 부작용을 감소시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, SIRT1 단백질의 수준 및/또는 활성을 증가시키는 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 레보플록사신과 조합되어 사용될 수 있다.
안구 질환
본 출원의 몇몇 측면에서 환자에게 치료 투여량의 본 출원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 대사 유도체로부터 선택된 SIRT1 활성화 물질 또는 억제 물질을 투여함으로써, 시각 질환을 억제, 감소 또는 달리 치료하는 방법을 제공할 수 있다.
본 출원의 특정 측면에서, 시각 질환은 시신경 또는 중추 신경계에 대한 손상에 의해 유발된다. 특정한 실시형태에서, 시신경 손상은 높은 안내압, 예컨대 녹내장에 의해 생성된 것에 의해 유발된다. 다른 특정한 실시형태에서, 시신경 손상은 시신경염에서와 같이 종종 감염 또는 면역 (예를 들어, 자가면역) 반응과 연관된 신경의 팽윤에 의해 유발된다.
본 출원의 특정 측면에서, 시각 질환은 망막 손상에 의해 유발된다. 특정한 실시형태에서, 망막 손상은 눈으로의 혈류에서의 질환 (예를 들어, 동맥경화증, 혈관염)에 의해 유발된다. 특정한 실시형태에서, 망막 손상은 황반의 파괴 (예를 들어, 삼출성 또는 비-삼출성 황반 변성)에 의해 유발된다.
예시적인 망막 질환은 삼출성 연령 관련 황반 변성, 비삼출성 연령 관련 황반 변성, 망막 전자 인공삽입물 및 RPE 이식 연령 관련 황반 변성, 급성 다초점성 판상 색소 상피병증, 급성 망막 괴사, 베스트병, 분지 망막 동맥 폐쇄, 분지 망막 정맥 폐쇄, 암 연관 및 관련 자가면역 망막병증, 중심 망막 동맥 폐쇄, 중심 망막 정맥 폐쇄, 중심 장액성 맥락망막병증, 일스병, 황반전막, 격자 변성, 대혈관류, 당뇨병성 황반 부종, 어바인-가스 황반 부종, 황반 원공, 망막하 신생혈관막, 미만성 단안 아급성 시신경망막염, 비인공수정체성 낭포양 황반 부종, 추정 안구 히스토플라스마 증후군, 삼출성 망막 박리, 수술후 망막 박리, 증식성 망막 박리, 열공성 망막 박리, 견인성 망막 박리, 색소성 망막염, CMV 망막염, 망막모세포종, 미숙아 망막병증, 산탄 망막병증, 배경 당뇨병성 망막병증, 증식성 당뇨병성 망막병증, 혈색소병증성 망막병증, 푸르처 망막병증, 발살바 망막병증, 소아 망막층간분리, 노인성 망막층간분리, 터슨 증후군 및 백반 증후군을 포함한다.
다른 예시적인 질환은 안구 박테리아 감염 (예를 들어, 결막염, 각막염, 결핵, 매독, 임질), 바이러스 감염 (예를 들어, 안구 단순 포진 바이러스, 수두 대상포진 바이러스, 시토메갈로바이러스 망막염, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)) 뿐만 아니라 HIV 또는 다른 HIV-연관 및 다른 면역결핍-연관 안구 질환에 대해 속발성인 진행성 외부 망막 괴사를 포함한다. 추가로, 안구 질환은 진균 감염 (예를 들어, 칸디다 맥락막염, 히스토플라스마증), 원충 감염 (예를 들어, 톡소플라스마증) 및 다른 것 예컨대 안구 톡소카라증 및 사르코이드증을 포함한다.
본 출원 다른 측면에서 시각 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 투여량의 본 출원에 개시된 SIRT1 활성화 물질 또는 억제 물질을 투여함으로써, 화학요법 약물 (예를 들어, 신경독성 약물, 또는 안내압을 상승시키는 약물, 예컨대 스테로이드)로의 치료를 겪는 대상체에서 시각 질환을 억제, 감소 또는 치료하는 방법을 제공할 수 있다.
본 출원의 다른 측면에서 시각 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 투여량의 본 출원에 개시된 SIRT1 활성화 물질 또는 억제 물질을 투여함으로써, 안구 수술 또는 복와위에서 수행되는 다른 수술, 예컨대 척수 수술을 포함한 수술을 겪는 대상체에서 시각 질환을 억제, 감소 또는 치료하는 방법을 제공할 수 있다. 안구 수술은 백내장, 홍채절개 및 수정체 대체를 포함한다.
본 출원의 또 다른 측면은 백내장, 안구 건조, 연령-관련 황반 변성 (AMD), 망막 손상 등을 포함한 연령 관련 안구 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 투여량의 본 출원에 개시된 SIRT1 활성화 물질 또는 억제 물질을 투여하는 것에 의한 상기 질환의 억제 및 예방적 치료를 포함한 치료이다.
본 출원의 또 다른 측면은 스트레스, 화학적 손상 또는 방사선에 의해 유발된 눈에 대한 손상의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 투여량의 본 출원에 개시된 SIRT1 활성화 물질 또는 억제 물질을 투여함으로써, 상기 손상의 예방 또는 치료이다. 눈에 대한 방사선 또는 전자기 손상은 CRT, 또는 태양광 또는 UV에 대한 노출에 의해 유발된 것을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 조합 약물 요법은 안구 질환 또는 이들 상태와 연관된 속발성 상태의 치료 또는 예방을 위한 약물 또는 화합물을 포함할 수 있다. 따라서, 조합 약물 요법은 1종 이상의 SIRT1 활성화제, 및 안구 질환의 치료를 위한 1종 이상의 치료를 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, SIRT1 활성화 물질 또는 억제 물질은 안내압을 감소시키기 위한 요법과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, SIRT1 활성화 물질 또는 억제 물질은 녹내장을 치료 및/또는 예방하기 위한 요법과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, SIRT1 활성화 물질 또는 억제 물질은 시신경염을 치료 및/또는 예방하기 위한 요법과 함께 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, SIRT1 활성화 물질 또는 억제 물질은 CMV 망막병증을 치료 및/또는 예방하기 위한 요법과 함께 투여될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, SIRT1 활성화 물질 또는 억제 물질은 다발성 경화증을 치료 및/또는 예방하기 위한 요법과 함께 투여될 수 있다.
미토콘드리아-연관 장애 및 질환
특정 실시형태에서, 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻을 장애 또는 질환을 치료하는 방법 또는 그를 위한 용도를 제공할 수 있다. 방법 또는 용도는 치료 유효량의 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 수반한다. 증가된 미토콘드리아 활성은 미토콘드리아의 전체 수 (예를 들어, 미토콘드리아 질량)를 유지하면서 미토콘드리아 활성을 증가시키는 것, 미토콘드리아의 수를 증가시켜 미토콘드리아 활성을 증가시키는 것 (예를 들어, 미토콘드리아 생물발생을 자극함으로써), 또는 그의 조합을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻을 장애 및 질환은 미토콘드리아 기능질환과 연관된 장애 또는 질환을 포함한다.
특정 실시형태에서, 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻을 장애 또는 질환을 치료하는 방법 또는 그를 위한 용도는 미토콘드리아 기능질환을 앓고 있는 대상체를 확인하는 것을 포함할 수 있다. 미토콘드리아 기능질환을 진단하는 방법 또는 그를 위한 용도는 분자 유전학적, 병리학적 및/또는 생화학적 분석을 수반할 수 있다. 미토콘드리아 기능질환과 연관된 장애 및 질환은 미토콘드리아 호흡 사슬 활성의 결핍이 포유동물에서의 이러한 장애 또는 질환의 병리생리상태의 발생에 기여하는 장애 및 질환을 포함한다. 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻을 장애 또는 질환은 일반적으로, 예를 들어 자유 라디칼 매개 산화성 상해가 조직 변성으로 이어지는 질환, 세포가 부적절하게 아폽토시스를 겪는 질환, 및 세포가 아폽토시스를 겪는데 실패하는 질환을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 출원은 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻을 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 1종 이상의 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 또 다른 치료제, 예컨대 예를 들어 미토콘드리아 기능질환을 치료하기에 유용한 작용제 또는 미토콘드리아 기능질환을 수반하는 장애 또는 질환과 연관된 증상을 감소시키기에 유용한 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애 또는 질환을 치료하는 방법 또는 그를 위한 용도를 제공한다.
예시적 실시형태에서, 본 출원은 대상체에게 치료 유효량의 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써, 증가된 미토콘드리아 활성으로부터 이익을 얻을 장애 또는 질환을 치료하는 방법 또는 그를 위한 용도를 제공한다. 예시적인 장애 또는 질환은, 예를 들어 신경근육 질환 (예를 들어, 프리드라이히 운동실조, 근육 이영양증, 다발성 경화증 등), 뉴런 불안정성 질환 (예를 들어, 발작 질환, 편두통 등), 발달 지체, 신경변성 질환 (예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증 등), 허혈, 신세관성 산증, 연령-관련 신경변성 및 인지 저하, 화학요법 피로, 연령-관련 또는 화학요법-유발 폐경기, 또는 월경 주기 또는 배란의 불순, 미토콘드리아 근병증, 미토콘드리아 손상 (예를 들어, 칼슘 축적, 흥분독성, 산화질소 노출, 저산소증 등), 및 미토콘드리아 탈조절을 포함한다.
근육 이영양증은 종종 골격근의 위축 및 심근 기능질환, 예컨대 뒤시엔느 근육 이영양증을 일으키는, 신경근육 구조 및 기능의 열화를 수반하는 질환의 패밀리를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 근육 이영양증을 갖는 환자에서 근육 기능 능력의 저하 속도를 감소시키고, 근육 기능 상태를 개선시키는데 사용될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 미토콘드리아 근병증 치료에 유용할 수 있다. 미토콘드리아 근병증은 경증의 천천히 진행되는 외안근의 약화로부터 중증의 치명적 영아 근병증 및 다계통 뇌근병증까지 이른다. 일부 증후군이 정의된 바 있으며, 일부는 그들 사이에서 중복되어 있다. 근육에 이환되는 확립된 증후군은 진행성 외안근마비, 컨스-세이어 증후군 (안근마비, 색소성 망막병증, 심장 전도 결손, 소뇌 운동실조, 및 감각신경성 난청 동반), MELAS 증후군 (미토콘드리아 뇌근병증, 락트산 산증, 및 졸중-유사 에피소드), MERFF 증후군 (근대간성 간질 및 불균일 적색 근섬유), 지대 분포 약화, 및 영아 근병증 (양성 또는 중증 및 치명적)을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 미토콘드리아에 대한 독성 손상, 예컨대 칼슘 축적, 흥분독성, 산화질소 노출, 약물 유발 독성 손상 또는 저산소증으로 인한 독성 손상을 앓고 있는 환자를 치료하기에 유용할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 미토콘드리아 탈조절과 연관된 장애 또는 질환을 치료하기에 유용할 수 있다.
본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 CK2 억제 물질로 사용될 수 있다.
본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 CK2와 관련 있는 질병의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 출원의 몇몇 실시형태에서, CK2 관련의 질환은 증식성 질환 및/또는 염증성 질환이다. 몇몇 실시형태에서, 증식성 질환은 암을 포함한다. 암은 유방암, 전립선암, 결장암, 직장암, 췌장암, 간암, 뇌암, 두경부암, 폐암(SCLC 또는 NSCLC) 또는 피부암(예컨대 흑색종)일 수 있다. 구체적인 실시형태에서, 암은 전립선암 또는 유방암이다. 특정 실시형태에서, 암은 염증성 유방암이다. 다른 실시형태에서, 질환은 급성 또는 만성 골수 백혈병, 급성 림프모구성, 만성 림프구성 백혈병, Bcr/Abl-양성 백혈병, 림프종 또는 다발성 골수종이다. 다른 실시형태에서, 질환은 진행성 고형 종양을 비롯한 고형 종양이다. 다른 실시형태에서, 질환은 캐슬맨병(Castleman's disease)이다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 질환은 염증성 질환이다. 때때로, 염증성 질환은 사구체신염, 다발성 경화증, 전신홍반루푸스, 류마티스 관절염 또는 연소성 관절염이다. 몇몇 실시형태에서, 화합물은 염증 통증을 경감시키기 위해 사용되는데, 이는 뮤린(murine) 모델에서 CK2가 통각 신호 전달을 조절하고, 척수 내로 주입시 마우스에서 통증 반응을 감소시키는 것으로 나타냈기 때문이다.
몇몇 실시형태에서, CK2 관련 질환은 신경변성 질환, 통증, 혈관계의 질환, 골격근 또는 뼈 조직의 병태생리학적 질환, 원충 기생충증 또는 바이러스 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, CK2 관련 질환은 신경변성 질환이다. 이러한 몇몇 실시형태에서, 신경변성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 기억력 손상, 뇌 허혈, 괌-파킨슨 치매, 18번 염색체 결실 증후군, 진행성핵상마비, 쿠프스병 또는 픽병이다.
몇몇 실시형태에서, CK2 관련 질환은 혈관계의 질환이다. 이러한 몇몇 실시형태에서, 혈관계의 질환은 죽상동맥경화증, 층의 전단 응력 또는 저산소증이다.
몇몇 실시형태에서, CK2 관련 질환은 골격근 또는 뼈 조직의 병태생리학적 질환이다. 이들 병증은 죽상동맥경화증, 층의 전단 응력 및 저산소증 및 관련 병증을 포함한다. 이러한 몇몇 실시형태에서, 질환은 심근세포 비대, 인슐린 신호전달 손상 및 뼈 조직 광물질화이다.
몇몇 실시형태에서, 질환은 원충 기생충증이다. 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 특히 테일레리아 파바, 톡소플라스마 곤디이, 트립파노소마 크루지(샤가스병), 레이시마니아 도노바니, 헤르페토모나스 무스카룸 무스카룸, 플라스모듐 팔시파룸, 트립파노소마 브루세이 및 스키스토소마 만소니에 기인한 기생충증의 치료에 유용하다.
몇몇 실시형태에서, 질환은 바이러스 질환이다. 이러한 몇몇 실시형태에서, 바이러스 질환은 인간 면역결핍 바이러스 1형(HIV-1), 인간 파필로마 바이러스, 엡스테인-바 바이러스 또는 단순 헤르페스 바이러스이다. 다른 실시형태에서, 바이러스 질환은 인간 파필로마 바이러스, 인간 사이토메갈로바이러스, C형 또는 B형 간염, 보르나병 바이러스, 아데노바이러스, 콕사키 바이러스, 코로나바이러스 또는 바리셀라 조스터 바이러스이다.
본 발명의 조성물은 추가로 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 담체"는 액체 또는 고체 필러, 희석제, 첨가제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같이 대상 화학 물질을 신체의 하나의 기관 또는 부분에서 신체의 다른 기관 또는 부분으로 운반 또는 수송하는데 관련된 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 운반체를 포함한다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 사이클로덱스트린, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 리포좀 등을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액 등 다른 통상의 첨가제를 더 포함할 수 있다. 각 담체는 제제의 다른 성분과 양립 가능하고 환자에 무해하여야 한다.
또한 부형제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제, 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제화에 관해서는 레밍턴의 문헌 (Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 출원에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 /또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
나아가, 본 출원의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70Kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1-1000 mg/일이며, 바람직하게는 1-500 mg/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여 할 수도 있다.
또한, 본 출원은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
여기서, 상기 대사성 질환은 지방간, 비만, 당뇨병 및 이상지질혈증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 출원의 건강기능식품은, 비제한적으로 각종 음료, 껌, 차, 과자, 비타민 복합체, 건강 보조식품 등의 형태로 제조될 수 있다.
또한, 본 출원의 건강기능식품은 지방간, 비만, 당뇨병 및 이상지질혈증과 같은 대사성 질환 개선을 목적으로 건강식품에 첨가되는 경우 또한 포함하며, 식품의 종류에 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 출원의 건강기능식품의 바람직한 섭취량은 섭취자의 상태 및 체중, 증상의 정도, 식품 형태, 섭취 기간에 따라 다르며 적절하게 선택될 수 있다. 본 출원의 건강기능식품은 유효 성분이 1일 0.2㎎/㎏ 내지 200㎎/㎏으로 섭취되도록 하는 것이 최적의 효과를 위해 바람직하다.
하기 제조예 및 실험예는 예시이며, 어떠한 방식으로든 본 출원의 범주를 제한하도록 의도된 것은 아니다.
제조예
[제조예 1] para-메틸싸이오기를 포함하는 펜타다이에노일 화합물의 합성
Figure pat00090
(1) (2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)-1-(피페리딘-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성 (YU2014)
단계 1: (E)-메틸 4-(디에톡시포스포릴)부트-2-에노에이트의 합성
메틸-4-브로모크로토네이트(85%, 1.40 mL, 12.03 mmol)와 트라이에틸 포스파이트(2 g, 12.03 mmol)를 섞은 후, 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응이 종결된 후 부반응물인 에틸 브로마이드를 38℃에서 가열하면서 제거하여 (E)-메틸 4-(다이에톡시포스포릴)부트-2-에노에이트(2.6 g, 92%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.88 (ddd, 1H, J = 15.4, 15.4, 7.8 Hz), 5.96 (dd, 1H, J = 15.6, 4.9 Hz), 4.1 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 2.74 (dd, 2H, 22.9, 7.8 Hz), 1.31 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
단계 2: (2E,4E)-메틸 5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이에노에이트의 합성
(E)-메틸 4-(다이에톡시포스포릴)부트-2-에노에이트(173 mg, 0.732 mmol)와 4-(메틸싸이오)벤즈알데하이드(0.097 mL, 0.732 mmol)와 몰레큘라시브(4Å, 1.09 g) 그리고 무수 리튬 하이드록사이드(26.3 mg)를 섞은 후 진공으로 수분을 제거하였다. 무수 아르곤으로 진공을 채운 후 무수 THF(5 mL)를 넣고 24 시간 동안 가열환류하였다. 반응이 완결된 후 물(10 mL), 에틸 아세테이트(10 mL)를 넣고 교반하고 셀라이트를 통해 여과하여 얻은 여과액을 에틸아세테이트와 수층으로 나눈 후, 수층을 에틸 아세테이트로(15 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층은 포화 염화 나트륨 수용액으로 씻은 후 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후 감압증류하였다. 이렇게 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인/에틸아세테이트 = 10/1)로 정제하여 (2E,4E)-메틸 5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이에노에이트(109 mg, 64%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (ddd, 1H, J = 15.4, 7.6, 2.7 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.2 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.86-6.81 (m, 2H), 5.97 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 3.76 (s, 3H), 2.49 (s,3H).
단계 3: (2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이에노익 애시드의 합성
(2E,4E)-메틸 5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이에노에이트(109 mg, 0.465 mmol)와 2M LiOH (in water, 34 μL, 0.812 mmol)를 섞은 후 혼합물을 균일하게 만들기 위해 메탄올/물(10/1)의 혼합 용매(8 mL)를 가하고 상온에서 20 시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 메탄올을 감압증류로 제거한 후 물(3 mL)을 가한 후 6N 염산으로 pH 2까지 산성화한 후 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 여과하고 감압증류하여 정제되지 않은 (2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이에노익 애시드(80.4 mg, 78%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (ddd, 1H, J = 15.4, 8.8, 1.7 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.92-6.82 (m, 2H), 5.96 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 2.49 (s, 3H).
단계 4: (2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)-1-(피페리딘-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성
(2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이에노익 애시드(80 mg, 0.363 mmol)와 피페리딘(92.7 mg, 1.088 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(3.6 mL)에 녹이고 고체 카르보닐 다이이미다졸(177 mg, 1.088 mmol)을 첨가한 후 상온에서 20시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 테트라하이드로퓨란을 감압 증류하여 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL), 물 (10 mL)에 분배한 후 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출한 후 유기층을 합치고 브라인(10 mL)으로 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과, 감압 증류하여 얻은 잔여물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥세인 : 에틸 아세테이트 = 1 : 3)으로 정제하여 (2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)-1-(피페리딘-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온(48 mg, 46%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (dd, 1H, J = 14.6, 10.2 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.2 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.9-6.75 (m, 2H), 6.45 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.68-3.48 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.72-1.5 (m, 6H).
(2) (2E,4E)-1-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성 (R-8)
상기 (2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)-1-(피페리딘-1-일)펜타-2,4-다이엔-1- 온의 합성과정에서, 단계 4의 피페리딘 대신 피페리딘-4-올을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법을 사용하여 합성하였다(28.1 mg, 99%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (dd, 1H, J = 14.6, 10.0 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.89-6.75 (m, 2H), 6.45 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.24-3.78 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.38-3.23 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 2H).
(3) (2E,4E)-1-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성 (R-7)
상기 (2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)-1-(피페리딘-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성과정에서, 단계 4의 피페리딘 대신 피페리딘-3-올을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법을 사용하여 합성하였다(32.4 mg, 76%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (dd, 1H, J = 15.4, 10.0 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.2 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.9-6.76 (m, 2H), 6.45 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 3.96-3.38 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.2-1.42 (m, 6H).
(4) (2E,4E)-1-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성 (R-16)
상기 (2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)-1-(피페리딘-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성과정에서, 단계 4의 피페리딘 대신 N-메틸피페라진을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법을 사용하여 합성하였다(20.1 mg, 49%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, 1H, J = 14.6, 9.2 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.2 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.9-6.77 (m, 2H), 6.42 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.8-3.55 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.45-2.4 (m, 4H), 2.31(s, 3H).
(5) tert-부틸 4-((2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이에노일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성 (R-28)
상기 (2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)-1-(피페리딘-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성과정에서, 단계 4의 피페리딘 대신 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고 동일한 방법을 사용하여 합성하였다(63.9 mg, 47%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (dd, 1H, J = 14.6, 10.5 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.05-6.94 (m, 2H), 6.6 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.62-3.48 (m, 8H), 2.51 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
(6) (2E,4E)-1-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성 (R-17)
(2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이에노익 애시드(14.5 mg, 0.066 mmol)와 (피페라진-1-일)에타논(7 mg, 0.055 mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드(1 mL)에 녹인 후 EDAC(15.2 mg, 0.066 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 상온에서 12시간 교반한 후 메틸렌 클로라이드를 감압증류로 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(10 mL), 물(10 mL)에 분배한 후 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출한 후 유기층을 합치고 브라인(10 mL)으로 씻은 다음, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 증류하여 얻은 잔여물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥세인 : 에틸 아세테이트 = 1 : 3)로 정제하여 (2E,4E)-1-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이엔-1-온(5.8 mg, 28%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (ddd, 1H, J = 2.4, 8.0, 14.6 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.2 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.92-6.8 (m, 2H), 6.4 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.81-3.46 (m, 8H), 2.49 (s, 3H), 2.13 (s,3H).
(7) (2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)-1-모르폴리노펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성 (R-30)
상기 (2E,4E)-1-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성과정에서 사용된 (피페라진-1-일)에타논 대신 모르폴린을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법을 사용하여 합성하였다(67 mg, 70%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (ddd, 1H, J = 14.6, 8.0, 2.2 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.2 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.9-6.77 (m, 2H), 6.39 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.8-3.5 (m, 8H), 2.48 (s, 3H).
(8) (2E,4E)-N,N-디메틸-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이엔아마이드의 합성 (R-4)
상기 (2E,4E)-1-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성과정에서 사용된 (피페라진-1-일)에타논 대신 다이메틸아민 (in THF)을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법을 사용하여 합성하였다(38 mg, 99%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (dd, 1H, J = 14.6, 10 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.2 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.91-6.77 (m, 2H), 6.44 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.11 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
[제조예 2] para-메틸싸이오기를 포함하는 펜타다이에노일 화합물의 합성
Figure pat00091
(1) (2E,4E)-1-(4-메톡시피페리딘-1-일)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성 (R-9)
NaH (60% in mineral oil, 18 mg, 0.45 mmol)를 무수 THF(2 mL)에 현탁시킨 후 무수 THF(1 mL)에 용해된 (2E,4E)-1-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이엔-1-온(72.3 mg, 0.24 mmol)을 -10℃에서 천천히 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후 과량의 메틸 아이오다이드(0.1 mL)를 천천히 첨가한 후 반응물을 상온으로 올리고 5시간 교반하였다. 반응의 완결을 확인한 후 과량의 NaH 는 0℃에서 물을 첨가하여 파괴시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트(20 mL)와 물(10 mL)에 분배하고 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출한 후 유기층을 합치고 브라인(10 mL)으로 씻은 다음, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과, 감압 증류하여 얻은 잔여물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥세인 : 에틸 아세테이트 = 1 : 3)로 정제하여 (2E,4E)-1-(4-메톡시피페리딘-1-일)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이엔-1-온을 얻었다(26.4 mg, 35%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, 1H, J = 14.6, 10 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.2 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.9-6.76 (m, 2H), 6.45 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.1-3.38 (m, 5H), 3.36 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 2H).
(2) (2E,4E)-1-(4-아자이도피페리딘-1-일)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성 (R-12)
단계 1: 1-((2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이에노일)피페리딘-4-일 메탄설포네이트의 합성
(2E,4E)-1-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이엔-1-온(53 mg, 0.175 mmol)과 트라이에틸아민(21.25 mg, 0.21 mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드(2 mL)에 용해한 후 -20℃로 냉각하고 메실 클로라이드(20 mg, 0.175 mmol)를 첨가하였다. 같은 온도에서 1시간 교반한 후 상온으로 온도를 올렸다. 반응이 완결된 것을 확인한 후 메틸렌 클로라이드를 감압증류로 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(10 mL), 물(10 mL)에 분배한 후 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출한 후 유기층을 합치고 브라인(10 mL)으로 씻은 다음, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과, 감압 증류하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥세인 : 에틸 아세테이트 = 1 : 3)로 정제하여 1-((2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이에노일)피페리딘-4-일 메탄설포네이트(41.7 mg, 63%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, 1H, J = 14.6, 8.8 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.2 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.9-6.78 (m, 2H), 6.43 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.96 (m, 1H), 4-3.4 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.08-1.8 (m, 4H).
단계 2: (2E,4E)-1-(4-아자이도피페리딘-1-일)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성
1-((2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이에노일)피페리딘-4-일 메탄설포네이트(99 mg, 0.26 mmol)와 소듐 아자이드(20.3 mg, 0.312 mmol)를 무수 다이메틸포름아마이드 (3 mL)에 용해한 후 90℃로 20시간 동안 가열 교반하였다. 반응이 완결된 후 냉각된 반응물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석시키고 포화 염화 나트륨(5 mL x 5)으로 연속으로 처리하여 DMF를 제거하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과, 감압증류하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥세인 : 에틸 아세테이트 = 1 : 3)로 정제하여 (2E,4E)-1-(4-아자이도피페리딘-1-일)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이엔-1-온을 얻었다(85 mg, 100%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (dd, 1H, J = 14.6, 10.0 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.2 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.89-6.77 (m, 2H), 6.43 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.2-3.74 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.34-3.1 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 2H).
(3) (2E,4E)-1-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성 (R-10)
(2E,4E)-1-(4-아자이도피페리딘-1-일)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이엔-1-온(73.2 mg, 0.223 mmol)과 트라이페닐포스핀(117 mg, 0.446 mmol) 그리고 물(0.020 mL)을 THF(3 mL)에 녹인 후 16시간 동안 가열 환류하였다. 반응이 완결된 후 THF를 감압 증류하고 다이에틸 에테르(10 mL)와 0.1 N 염산 수용액(5 mL)을 넣고 수층을 분리하여 과량의 트라이페닐포스핀과 트라이페닐포스핀 옥사이드를 제거하였다.
수층을 고체 NaHCO3로 처리하여 중화시키고 메틸렌 클로라이드(10 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과, 감압증류하여 (2E,4E)-1-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이엔-1-온을 얻었다(43.8 mg, 67%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, 1H, J = 14.6, 10.0 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.2 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.9-6.75 (m, 2H), 6.45 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.55 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.22-2.72 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.54-1.38 (m, 2H).
(4) N-(1-((2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이에노일)피페리딘-4-일)아세트아마이드의 합성 (R-11)
(2E,4E)-1-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이엔 -1-온(27 mg, 0.089 mmol), 트라이에틸아민 (22.5 mg, 0.223 mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드(2 mL)에 녹인 후 0℃로 냉각시키고 무수 초산(11 mg, 0.107 mmol)을 첨가하였다. 같은 온도에서 30분 동안 교반한 후 상온으로 올렸다. 반응이 완결된 후 포화 NaHCO3 수용액(5 mL)을 가하고 메틸렌 클로라이드(5 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과, 감압증류하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 8 : 1)로 정제하여 N-(1-((2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이에노일)피페리딘-4-일)아세트아마이드를 얻었다 (27 mg, 88%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, 1H, J = 14.6, 10 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.2 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.89-6.76 (m, 2H), 6.43 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 5.43 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.26-3.1 (m, 1H), 2.9-2.73 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.14-1.9 (m, 6H).
[제조예 3] para-메틸싸이오기를 포함하는 펜타다이에노일 화합물의 합성
Figure pat00092
(1) (2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)-1-(피페라진-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성 (R-14)
단계 1: (E)-4-(다이에톡시포스포릴)부트-2-에노익 애시드의 합성
(E)-메틸 4-(다이에톡시포스포릴)부트-2-에노에이트(2.16 g, 9.14 mmol)와 LiOH (2M in water, 8 mL, 16 mmol) 수용액 혼합물에 메탄올/물(10/1, 3.3 mL)을 천천히 넣어 균일하게 만들었다. 상온에서 40분 동안 교반한 후 0℃로 냉각하고 6N HCl 수용액을 가하여 pH 3까지 산성화하였다. 반응 혼합물을 감압 증류하여 메탄올을 제거한 후 에틸 아세테이트(50 mL)를 가하고 고체 소금으로 염석(salting out)하고 유기층을 분리한 후 수층을 에틸 아세테이트(25 mL x 2)로 추출하였다.
합쳐진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과, 감압 증류하여 (E)-4-(다이에톡시포스포릴)부트-2-에노익 애시드(1.8 g, 89%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.93 (ddd, 1H, J = 15.4, 15.4, 7.8 Hz), 5.95 (dd, 1H, J = 15.4, 4.9 Hz), 4.12 (m,4H), 2.78 (dd, 2H, J = 22.9, 7.8 Hz), 1.31 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
단계 2: (E)-2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-(다이에톡시포스포릴)부트-2-에노에이트의 합성
(E)-4-(다이에톡시포스포릴)부트-2-에노익 애시드(718 mg, 3.23 mmol)와 N-하이드록시숙신이미드(372 mg, 3.23 mmol)를 무수 THF(10 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각한 후 다이사이클로헥실다이이미드(in THF (3 mL), 666 mg, 3.23 mmol)를 천천히 가하였다. 상온에서 24시간 교반하고 반응이 완결된 후 여과하였다. 필터 케이크를 THF(5 mL)로 씻고 에틸 아세테이트(15 mL)를 필터액에 가하고 4℃로 냉각한 다음 20분 정도 방치한 후 다시 여과하여 (E)-2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-(다이에톡시포스포릴)부트-2-에노에이트(1.03 g, 100%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (ddd, 1H, J = 15.4, 15.4, 7.8 Hz), 6.15 (dd, 1H, J = 15.6, 4.9 Hz), 4.12 (m, 4H), 2.9-2.78 (m, 6H), 1.33 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
단계 3: (E)-tert-부틸 4-(4-(다이에톡시포스포릴)부트-2-에노일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
(E)-2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 4-(다이에톡시포스포릴)부트-2-에노에이트(687 mg, 2.15 mmol)를 무수 THF/DCM (1/1, 6 mL)에 용해시킨 후, 모노-Boc-피페라진(400 mg, 2.15 mmol)의 THF/DCM (1/1, 4 mL) 용액을 천천히 가하고 상온에서 24 시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압 증류로 모든 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세 테이트(50 mL)와 물(15 mL)에 분배한 후 소금을 이용해 염석(salting out)한 후 유기층을 분리하고 수층은 에틸 아세테이트(10 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과, 감압 증류하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥세인 : 에틸 아세테이트 = 1 :3)로 정제하여 (E)-tert-부틸 4-(4-(다이에톡시포스포릴)부트-2-에노일)피페라진-1-카르복실레이트(909 mg, 100%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.75 (ddd, 1H, J = 15.4, 15.4, 7.8 Hz), 6.4 (dd, 1H, J = 15.4, 4.8 Hz), 4.1 (m, 4H), 3.7-3.34 (m, 8H), 2.74 (dd, 2H, J = 22.0, 7.8 Hz), 1.44 (s, 9H), 1.30 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
단계 4: (E)-다이에틸 (4-옥소-4-(피페라진-1-일)부트-2-엔-1-일)포스포네이트의 합성
4-(4-(다이에톡시포스포릴)부트-2-에노일)피페라진-1-카르복실레이트(908 mg, 2.325 mmol)를 5% 트라이플루오로아세틱 애시드(in 메틸렌 클로라이드, 20 mL)에 용해시킨 후 상온에서 16시간 교반하였다. 반응 후 모든 휘발성 물질을 감압 증류하여 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(5 mL)에 용해시킨 후 충분량의 염기성 수지(암모늄 하이드록사이드 형태)를 가한 후 1시간 이상 교반한 후 여과하고 여과액을 감압증류하여 (E)-다이에틸 (4-옥소-4-(피페라진-1-일)부트-2-엔-1-일)포스포네이트(472 mg, 70%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.73 (ddd, 1H, J = 15.6, 15.6, 7.8 Hz), 6.4 (dd, 1H, J = 15.6, 5.2 Hz), 4.1 (m, 4H), 3.7-3.4 (m, 4H), 2.87-2.81 (m, 4H), 2.72 (ddd, 2H, J = 22.0, 7.8, 1.2 Hz), 1.30 (t, 6H, J = 7.1 Hz).
단계 5: (2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)-1-(피페라진-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성
(E)-다이에틸 (4-옥소-4-(피페라진-1-일)부트-2-엔-1-일)포스포네이트(100 mg, 0.344 mmol)를 무수 메틸렌 클로라이드/다이메틸포름아마이드 (3/1, 3 mL)에 용해시킨 후 p-메틸싸이오벤즈알데하이드(47 mg, 0.31 mmol)를 가하고 0℃로 냉각시켰다. 포타슘 tert-부톡사이드(1M in THF, 0.34 mL)를 천천히 첨가하였다. 6시간 동안 같은 온도에서 교반한 후 물(2 mL)을 가하여 반응을 중지시켰다. 휘발성인 용매를 감압증류로 모두 제거한 후 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)와 물(5 mL)에 분배시키고 유기층을 분리하였다. 수층은 에틸 아세테이트(10 mL x 2)로 추출하고 합쳐진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과, 감압 증류하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 8 : 1)로 정제하여 (2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)-1-(피페라진-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온(99 mg, 47%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.44 (ddd, 1H, J = 14.6, 9.2, 1.0 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.2 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.91-6.77 (m, 2H), 6.43 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.8-3.5 (m, 4H), 2.94-2.85 (m, 4H), 2.48 (s, 3H).
(2) 메틸 4-((2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이에노일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성 (R-21)
트라이포스겐과 메탄올을 이용해 얻어진 메틸 클로로포르메이트를 헥세인(1 mL)에 녹인 후 무수 탄산나트륨을 가하고 촉매량의 트라이에틸아민을 가한 후, (2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)-1-(피페라진-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온(5.80 mg, 0.020 mmol)의 헥세인 용액(0.5 mL)을 가하였다. 반응이 완결된 후 물(1 mL)을 가하고 휘발성 물질을 감압 증류로 제거한 후 잔류물을 에틸 아세테이트(5 mL)와 물 (1 mL)에 분배시키고 유기층을 분리하였다. 수층은 에틸 아세테이트(5 mL x 2)로 추출하고 합쳐진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과, 감압 증류하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥세인 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여 메틸 4-((2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이에노일)피페라진-1-카르복실레이트(4 mg, 57%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (ddd, 1H, J = 14.6, 8.3, 2.0 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.2 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.9-6.79 (m, 2H), 6.4 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.71-3.44 (m, 8H), 2.48 (s, 3H).
(3) 에틸 4-((2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이에노일)피페라진- 1-카르복실레이트의 합성 (R-24)
상기 메틸 4-((2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이에노일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성과정에서, 메탄올 대신 에탄올을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법을 사용하여 합성하였다(2.0 mg, 32%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (ddd, 1H, J = 14.6, 8.8, 2.0 Hz ), 7.36 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.2 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.91-6.78 (m, 2H), 6.4 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.16 (q, 2H), 3.8-3.42 (m, 8H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
(4) 아이소프로필 4-((2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이에노일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성 (R-27)
상기 메틸 4-((2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이에노일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성과정에서, 메탄올 대신 아이소프로판올을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법을 사용하여 합성하였다(2.5 mg, 35%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (ddd, 1H, J = 14.6, 8.5, 1.7 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.2 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.9-6.78 (m, 2H), 6.41 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.94 (m, 1H), 3.81-3.4 (m, 8H), 2.48 (s, 3H), 1.25 (d, 6H, J = 6.4 Hz).
[제조예 4] para-메톡시기를 포함하는 펜타다이에노일 화합물의 합성
Figure pat00093
(1) (2E,4E)-5-(4-메톡시페닐)-1-(피페리딘-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성
단계 1: (2E,4E)-메틸 5-(4-메톡시페닐)펜타-2,4-다이에노에이트의 합성
상기 <제조예 1> 의 (1) (2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)-1-(피페리딘-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성과정 중에 포함된 단계 2의 (2E,4E)-메틸 5-(4-(메틸싸이오)페닐)펜타-2,4-다이에노에이트의 합성과정에서, 4-(메틸싸이오)벤즈알데하이드 대신 p-메톡시벤즈알데하이드를 사용한 것을 제외하고 동일한 방법을 사용하여 합성하였다(675 mg, 73%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.4 (dd, 1H, J = 15.1, 10.2 Hz), 7.08-6.97 (m, 2H), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.03 (d, 1H, J = 15.1 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s,3H).
단계 2: (2E,4E)-5-(4-메톡시페닐)펜타-2,4-다이에노익 애시드의 합성
상기 <제조예 1> 의 (1) (2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)-1-(피페리딘-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성과정 중에 포함된 단계 3과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다 (622 mg, 51%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (dd, 1H, J = 16.4, 8.8 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.82-6.72 (m, 2H), 6.61 (d, 1H, J = 16.4 Hz), 3.82 (s, 3H).
단계 3: (2E,4E)-2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 5-(4-메톡시페닐)펜타-2,4-다이에노에이트 (17)의 합성
(2E,4E)-5-(4-메톡시페닐)펜타-2,4-다이에노익 애시드(622 mg, 3.05 mmol), N-하이드록시숙신이미드(421 mg, 3.66 mmol)를 무수 메틸렌 클로라이드(30 mL)에 용해시키고 상온에서 EDAC(877 mg, 4.58 mmol)를 한번에 가하였다. 반응물을 20시간 상온에서 교반한 후 휘발성 물질을 감압 증류로 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)와 물(10 mL)에 분배시키고 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(10 mL x 2)로 추출하고 합쳐진 유기층을 물(5 mL), 포화 소금물(10 mL)로 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과, 감압증류하여 (2E,4E)-2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 5-(4-메톡시페닐)펜타-2,4-다이에노에이트(737 mg, 80%)를 얻었다. 합성된 NHS 에스터는 별도의 정제 과정을 거치지 않고 다음 반응에 직접 이용되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (dd, 1H, J = 15.4, 11.0 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.82-6.7 (m, 2H), 6.06 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 3.88 (s, 3H), 2.95-2.77 (m, 4H).
단계 4: (2E,4E)-5-(4-메톡시페닐)-1-(피페리딘-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성
(2E,4E)-2,5-다이옥소피롤리딘-1-일 5-(4-메톡시페닐)펜타-2,4-다이에노에이트 (123 mg, 0.409 mmol)를 무수 메틸렌 클로라이드(5 mL)에 용해시킨 후 피페리딘 (104 mg, 1.23 mmol)을 가하였다. 반응이 완결된 후 휘발성 물질을 감압 증류하여 제거한 후 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥세인 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)하여 (2E,4E)-5-(4-메톡시페닐)-1-(피페리딘-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온(54.3 mg, 49%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (dd, 1H, J = 14.6, 10 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.79-6.76 (m, 2H), 6.42 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.66-3.48 (m, 4H), 1.7-1.48 (m, 6H).
(2) (2E,4E)-1-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-5-(4-메톡시페닐)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성 (R-6)
상기(2E,4E)-5-(4-메톡시페닐)-1-(피페리딘-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성과정에서, 피페리딘 대신 4-하이드록시피페리딘을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법을 사용하여 합성하였다(21.6 mg, 35%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (dd, 1H, J = 14.6, 10 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.84-6.72 (m, 2H), 6.43 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.25-3.33 (m, 5H), 3.81 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.68-1.46 (m, 2H).
(3) (2E,4E)-1-(3-하이드록시피페리딘-1-일)-5-(4-메톡시페닐)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성 (R-5)
상기 (2E,4E)-5-(4-메톡시페닐)-1-(피페리딘-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성과정에서, 피페리딘 대신 3-하이드록시피페리딘을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법을 사용하여 합성하였다(15.7 mg, 24%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (dd, 1H, J = 14.4, 10.0 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.82-6.72 (m, 2H), 6.43 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 4.02-3.29 (m, 5H), 3.81 (s, 3H), 2-1.44 (m, 4H).
(4) (2E,4E)-5-(4-메톡시페닐)-1-(4-메틸피페라진-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성 (R-15)
상기(2E,4E)-5-(4-메톡시페닐)-1-(피페리딘-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성과정에서, 피페리딘 대신 N-메틸피페라진을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법을 사용하여 합성하였다(23.3 mg, 33%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (dd, 1H, J = 14.6, 9.8 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.81-6.72 (m, 2H), 6.38 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.8-3.55 (m, 4H), 2.47-2.38 (m, 4H), 2.31(s, 3H).
(5) (2E,4E)-5-(4-메톡시페닐)-1-모르폴리노펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성 (R-29)
상기(2E,4E)-5-(4-메톡시페닐)-1-(피페리딘-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성과정에서, 피페리딘 대신 모르폴린을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법을 사용하여 합성하였다(8.4 mg, 27%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (dd, 1H, J = 14.6, 10.2 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.83-6.72 (m, 2H), 6.35 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.8-3.5 (m, 8H).
(6) (2E,4E)-5-(4-메톡시페닐)-N-메틸펜타-2,4-다이엔아마이드의 합성 (R-1)
상기 (2E,4E)-5-(4-메톡시페닐)-1-(피페리딘-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성과정에서, 피페리딘 대신 메틸아민을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법을 사용 하여 합성하였다(12.4 mg, 33%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.33 (m, 3H), 6.91- 6.64 (m, 4H), 5.89 (d, 1H, J = 14.9 Hz), 5.48 (bs, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.9 (d, 3H, J = 5.13).
(7) (2E,4E)-N-에틸-5-(4-메톡시페닐)펜타-2,4-다이엔아마이드의 합성 (R-2)
상기 (2E,4E)-5-(4-메톡시페닐)-1-(피페리딘-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성과정에서, 피페리딘 대신 에틸아민을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법을 사용하여 합성하였다(11.2 mg, 41%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.84-6.66 (m, 2H), 5.87 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 5.43 (bs, 1H), 3.81 (s,3H), 3.4 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
(8) (2E,4E)-5-(4-메톡시페닐)-N,N-다이메틸펜타-2,4-다이엔아마이드의 합성 (R-3)
상기 (2E,4E)-5-(4-메톡시페닐)-1-(피페리딘-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성과정에서, 피페리딘 대신 다이메틸아민을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법을 사용하여 합성하였다(16.8 mg, 43%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (ddd, 1H, J = 14.6, 8.8, 1.2 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.81-6.73 (m, 2H), 6.4 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.03 (s, 3H).
[제조예 5] para-메톡시기를 포함하는 펜타다이에노일 화합물의 합성
Figure pat00094
(1) (2E,4E)-5-(4-메톡시페닐)-1-(피페라진-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온의
합성 (R-13)
상기 <제조예 3>의 (1) (2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)-1-(피페라진-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성과정에서, p-메틸싸이오벤즈알데하이드 대신 p-메톡시벤즈알데하이드을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법을 사용하여 합성하였다(93 mg, 45%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, 1H, J = 10.6, 9.8 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.82-6.72 (m, 2H), 6.38 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.8-3.5 (m, 4H), 2.93-2.85 (m, 4H).
(2) 메틸 4-((2E,4E)-5-(4-메톡시페닐)펜타-2,4-다이에노일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성 (R-20, BWL-215)
트라이포스겐과 메탄올을 이용해 얻어진 메틸 클로로포르메이트를 헥세인(1 mL)에 녹인 후 무수 탄산나트륨을 가하고 촉매량의 트라이에틸아민을 가한 후, (2E,4E)-5-(4-(메톡시페닐)-1-(피페라진-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온(5.80 mg, 0.020 mmol)의 헥세인 용액(0.5 mL)을 가하였다. 반응이 완결된 후 물(1 mL)을 가하고 휘발성 물질을 감압 증류로 제거한 후 잔류물을 에틸 아세테이트(5 mL)와 물 (1 mL)에 분배시키고 유기층을 분리하였다. 수층은 에틸 아세테이트(5 mL x 2)로 추출하고 합쳐진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과, 감압 증류하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥세인 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여 메틸 4-((2E,4E)-5-(4-(메톡시페닐)펜타-2,4-다이에노일)피페라진-1-카르복실레이트를 얻었다(3.7 mg, 51%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (dd, 1H, J = 14.6, 10.2 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.83-6.72 (m, 2H), 6.36 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.71-3.44 (m, 8H).
(3) 에틸 4-((2E,4E)-5-(4-메톡시페닐)펜타-2,4-다이에노일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성 (R-23, BWL-211)
상기 메틸 4-((2E,4E)-5-(4-메톡시페닐)펜타-2,4-다이에노일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성과정에서, 메탄올 대신 에탄올을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법을 사용하여 합성하였다(3.4 mg, 42%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (dd, 1H, J = 14.6, 10.2 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.83-6.72 (m, 2H), 6.37 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.16 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.8-3.42 (m, 8H), 1.27 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
(4) 아이소프로필 4-((2E,4E)-5-(4-메톡시페닐)펜타-2,4-다이에노일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성 (R-26, BWL-213)
상기 메틸 4-((2E,4E)-5-(4-메톡시페닐)펜타-2,4-다이에노일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성과정에서, 메탄올 대신 아이소프로판올을 사용한 것을 제외하고 동일한 방법을 사용하여 합성하였다(3.2 mg, 49%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (dd, 1H, J = 14.6, 10.0 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.83-6.72 (m, 2H), 6.36 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 4.94 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.8-3.42 (m, 8H), 1.26 (d, 6H, J = 6.4 Hz).
(5) (2E,4E)-5-(4-메톡시페닐)-1-(4-프로피오닐피페라진-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성 (R-18, BWL-233)
(2E,4E)-5-(4-메톡시페닐)-1-(피페라진-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온 (5.9 mg, 0.0216 mmol)과 트라이에틸아민(20 uL)를 무수 메틸렌 클로라이드(2 mL)에 용해시킨 후 상온에서 무수 프로피오닉산(2.8 uL)를 첨가하고 한 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 휘발성 용매를 감압증류로 제거하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)를 첨가한 후 증류수 (2 mL)와 포화 중탄산나트륨 용액 (2 mL)를 가하여 분배시키고 유기층을 분리하였다. 유기층을 소금물로 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과, 감압 증류하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 8 : 1)로 정제하여 (2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)-1-(4-프로피오닐피페라진-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온(4.2 mg, 60%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (dd, 1H, J= 10.1, 14.6 Hz), 7.39 (d, J = 8.5 Hz), 6.73-6.91 (m, 4H), 6.38 (d, J = 14.6 Hz). 3.81 (s, 3H), 3.43-3.79 (m, 8H), 2.37 (q, 1H, J = 7.3 Hz), 1.16 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
[제조예 6] meta-메톡시기를 포함하는 펜타다이에노일 화합물의 합성
Figure pat00095
(1) (2E,4E)-5-(3-메톡시페닐)-1-(피페라진-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온의 합성
(E)-다이에틸 (4-옥소-4-(피페라진-1-일)부트-2-엔-1-일)포스포네이트(85 mg, 0.294 mmol)를 무수 메틸렌 클로라이드/다이메틸포름아마이드(4/1, 3 mL)에 용해시킨 후 p-메톡시벤즈알데하이드(40 mg, 0.31 mmol)를 가하고 0 ℃로 냉각시켰다. 포타슘 tert-부톡사이드(1M in THF, 0.30 mL)를 천천히 첨가하였다. 6시간 동안 같은 온도에서 교반한 후 물(2 mL)을 가하여 반응을 중지시켰다. 휘발성인 용매를 감압 증류로 모두 제거한 후 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)와 물(5 mL)에 분배시키고 유기층을 분리하였다. 수층은 에틸 아세테이트(10 mL x 2)로 추출하고 합쳐진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과, 감압 증류하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 8 : 1)로 정제하여 (2E,4E)-5-(4-(메틸싸이오)페닐)-1-(피페라진-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온(14.6 mg, 8%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (ddd, 1H, J= 1.0, 9.3, 14.6 Hz), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.04 (bd, 7.6 Hz), 6.79-6.98 (m, 4H), 6.43 (d, J = 14.9 Hz). 3.82 (s, 3H), 2.79-2.97 (m, 8H).
(2) 에틸 ((2E,4E)-5-(3-메톡시페닐)펜타-2,4-다이에노일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성 (R-22, BWL-231)
(2E,4E)-5-(3-메톡시페닐)-1-(피페라진-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온 (4.0 mg, 0.0147 mmol)와 과량의 소듐 카보네이트를 무수 THF에 넣은 후 에틸 클로로포르메이트 (4 uL)를 가한 후 두 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 휘발성 용매를 감압증류로 제거하고, 에틸아세테이트 (10 mL)를 첨가한 후 증류수 (2 mL)와 포화 중탄산나트륨 용액 (2 mL)를 가하여 분배시키고 유기층을 분리하였다. 유기층을 소금물로 씻고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과, 감압 증류하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 8 : 1)로 정제하여 에틸 ((2E,4E)-5-(3-메톡시페닐)펜타-2,4-디에노일)피페라진-1-카르복실레이트 (3.1 mg, 61%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (ddd, 1H, J= 1.2, 9.0, 14.7 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.04 (bd, 1H, J = 7.6 Hz), 6.97 (m, 1H), 6.81-6.93 (m, 3H), 6.42 (d, 1H, J = 14.6 Hz). 4.16 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.43-3.79 (m, 8H), 1.27 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
(3) 아이소프로필 ((2E,4E)-5-(3-메톡시페닐)펜타-2,4-다이에노일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성 (R-25, BWL-232)
(2E,4E)-5-(3-메톡시페닐)-1-(피페라진-1-일)펜타-2,4-다이엔-1-온 (4.0 mg, 0.0147 mmol)과 아이소프로필 클로로포르메이트 (4 uL)를 출발물질로 하여 에틸 ((2E,4E)-5-(3-메톡시페닐)펜타-2,4-다이에노일)피페라진-1-카르복실레이트의 합성 방법과 동일한 방법으로 아이소프로필 ((2E,4E)-5-(3-메톡시페닐)펜타-2,4-디에노일)피페라진-1-카르복실레이트 (3.5 mg, 67%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (ddd, 1H, J= 0.8, 9.3, 14.7 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.04 (bd, 1H, J = 7.8 Hz), 6.97 (m, 1H), 6.81-6.93 (m, 3H), 6.43 (d, 1H, J = 14.6 Hz). 4.94 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.43-3.79 (m, 8H), 1.26 (d, 6H, J = 6.3 Hz).
실험예
[화합물 (Chemicals)]
장쇄 지방산 (long chain FA), 올레인산 (oleic acid, OA, 18 : 1) 및 팔미틴산 (palmitic acid, PA, 16 : 0)은 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA)에서 구입하였다.
OA를 다이메틸 설프옥사이드 (DMSO, Sigma-Aldrich)에 용해시키고 에펜도르프 튜브 (Eppendorf tube)에 분액하였다. 원액의 최종 농도는 100 mM이었다.
PA를 DMSO에 용해시키고 56 oC에서 10분 동안 배양하였다. PA 원액을 인큐베이션 중에 뒤집어 볼텍싱 (vortexing)하고 에펜도르프 튜브에 분액하였다. 원액의 최종 농도는 100 mM이었다.
OA 0.66 mM 및 PA 0.33 mM (몰비 2:1)가 포함된 FA가 없는 BSA (FA free bovine serum albumin, GenDEPOT, Katy, TX, USA) 1 %로부터 신선한 OA / PA 혼합물을 제조하였다. 최종 OA / PA 혼합물 농도는 1 mM이었다.
모든 저장 용액은 실험 전에 -20 oC에서 보관하였다.
피페린 및 레스베라트롤은 Sigma-Aldrich로부터 구입하였다. 모든 화합물은 DMSO에 용해되었다.
YU2014와 모든 시험 화합물은 원광대학교 (전라북도 익산)에서 합성되었다. 에탄올 (EtOH)에 용해된 R-25 (BWL-232)를 제외한 모든 화합물은 DMSO에 용해되었다.
[3T3-L1 세포 준비]
3T3-L1 마우스 지방전구세포(American Type Culture Collection)를 37 ℃, 습도 95 %, CO2 5 %로 설정된 인큐베이터에서 배양하였다. 증식배지(Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) supplemented with 5 % Fetal bovine serum (FBS), 100 U/ml of penicillin, and 100 μg/ml of streptomycin)를 사용하여 3T3-L1 마우스 지방전구세포를 충분히 증식시킨 뒤, 분화배지(DMEM containing 5 % FBS, 0.5 mM 3-isobutyl-1-methylxanthine, 1 mM dexamethasone, and 10 μg/ml insulin)를 4일간 처리하였다. 이후, 2일간 유도배지(DMEM containing 5 % FBS and 10 μg/ml insulin, DMEM containing 5 % FBS)를 처리해주고, 시험이 종료될 때까지 분화된 지방세포를 유지하기 위해 유지 배지를 매일 교체하였다. 상기 3T3-L1 세포는 실험예 1, 2, 및 3에 사용되었다.
[Huh-7 세포 준비]
Huh-7 세포는 FBS (fetal bovine serum) 10 %, 페니실린 100U / ml, 및 스트렙토마이신 100 μg / ml을 함유하는 RPMI1640 배지에 유지하였다. 모든 시약은 Life Technologies Corporation (Grand Island, NY, USA)에서 구입하였다.
상기 Huh-7 세포를 5 % CO2가 포함된 대기 하에 37 oC에서 배양하였다.
실험예 4에서는 상기 Huh-7 세포를 24개 웰에 1 ml 당 3X105개 세포로 도포하고 5 % CO2가 포함된 대기 하에 37 oC에서 배양하였다.
실험예 5에서는 상기 Huh-7 세포를 6개 웰 (well)에 1 ml 당 4X105개 세포로 도포하고 5 % CO2가 포함된 대기 하에 37 oC에서 배양하였다.
실험예 6에서는 상기 Huh-7 세포를 24개 웰에 1 ml 당 4X105개 세포로 도포하고 5 % CO2가 포함된 대기 하에 37 oC에서 배양하였다.
1일 후 세포의 밀도가 약 80 % ~ 90 %에 도달하였다. 배지를 FBS가 없는 RPMI1640 배지로 변경하고 5 % CO2를 포함하는 대기 하에 37 oC에서 24시간 배양하였다.
상기 Huh-7 세포는 실험예 4, 5, 및 6에 사용되었다.
[실험예 1] 3T3-L1 지방전구세포 분화 유도 후, Oil-Red-O 염색을 통한 지방구 확인 및 세포내 염색된 지방구 측정
실험 방법
시험물질의 지방구 생성 억제 능력을 확인하기 위해, 지방전구세포인 3T3-L1 세포를 지방세포로 분화 유도 시킨 후 Oil-Red-O 염색을 통하여 지방구를 염색하였다.
먼저, 10 cm2 직경의 dish에 지방전구세포인 3T3-L1 세포를 배양한 후, G1, G2를 제외하고 배양배지로 시험물질을 희석하여 50 μM 로 처리하였다. (표 2 참조)
다음으로, 염색을 위해 먼저 well에 존재하는 세포 상층액을 제거한 후, 4 % 파라포름알데하이드(paraformaldehyde)로 고정하였다. 이후, 100% 1,2-프로페인다이올 디하이드레이션 솔루션(1,2-propanediol dehydration solution)용액을 첨가한 뒤 5분 동안 배양하고, Oil-Red-O 발색 시약(stain solution)을 추가하여 지방구 염색을 진행하였다. Oil-Red-O 염색 후, 85 % 1,2-프로페인다이올 발색 분별 시약(1,2-propanediol stain differential solution)을 첨가하고 워싱 과정을 진행하였다.
마지막으로 염색한 well이 건조되지 않도록 D.W로 well에 채운 뒤 현미경으로 관찰하여 지방구 형성을 확인하였다.
Oil-Red-O 염색을 이용한 지방구 형성을 확인한 뒤, 아이소프로판올을 이용하여 염색된 부분을 용해 시키고, 540 nm의 파장대에서 흡광도를 이용하여 지방구 염색 정도를 확인하였다. O.D(optical density) value를 이용하여 정상 대조군 대비 증감률을 평가하였다.
명칭 지방분화여부 세포수
G1 - 5X105
G2 + 5X105
R-8 + 5X105
R-7 + 5X105
R-28 + 5X105
R-15 + 5X105
R-3 + 5X105
R-29 + 5X105
R-9 + 5X105
R-11 + 5X105
R-17 + 5X105
R-30 + 5X105
R-4 + 5X105
실험 결과
상기 실험의 결과를 도 1 및 도 2에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 모든 시험군에서 지방구 염색이 유발대조군인 G2에 비해 적게 된 것을 확인할 수 있었다.
더욱 정확한 분석을 위해서 염색된 세포들을 아이소프로판올을 이용하여 용해시킨 뒤 흡광도 측정을 통해 지방구 염색 정도를 확인하였으며, 도 2에 나타난 바와 같이, 모든 시험군에서 G2에 비해 염색된 지방구의 양이 적은 것을 확인할 수 있었다. 또한, 도 2에 나타난 바와 같이 R-8, 7, 28, 15, 29, 9, 11, 17, 및 30을 처리한 시험군의 지방구 염색이 R-3 및 4를 처리한 시험군의 지방구 염색보다 적었다. 따라서, 펜타다이에노일 화합물의 1번 자리에 고리 구조가 포함되는 경우의 지방구 생성 억제 효과가 고리 구조가 포함되지 않는 경우보다 뛰어난 것으로 나타났다.
[실험예 2] 3T3-L1 지방전구세포의 분화 유도 후, 트라이글리세라이드(Triglyceride) 함량 측정
실험 방법
상기 실험예 1과 동일한 방법으로, 10 cm2 직경의 dish에 지방전구세포인 3T3-L1 세포를 배양한 후 배양 배지로 시험물질을 희석하여 지정된 농도로 처리하였다. 처리 후, 트라이글리세라이드(Triglyceride)의 함량을 assay kit를 이용하여 확인하였다.
실험 결과
상기 실험의 결과를 도 3에 나타내었다.
모든 시험물질을 처리한 시험군에서 트라이글리세라이드(Triglyceride)의 함량이 G2에 비해 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 이를 통해 시험물질이 지방구의 생성을 억제하고 지방대사 산물인 트라이글리세라이드(Triglyceride)의 함량을 감소시킨다는 사실을 확인할 수 있었다. 또한, 도 3에 나타난 바와 같이 R-8, 7, 28, 15, 29, 9, 11, 17, 및 30을 처리한 시험군의 트라이글리세라이드의 함량이 R-3을 처리한 시험군의 트라이글리세라이드의 함량보다 적었다. 따라서, 펜타다이에노일 화합물의 1번 자리에 고리 구조가 포함되는 경우의 지방구 생성 억제 효과 및 지방대사 산물의 함량 감소 효과가 고리 구조가 포함되지 않는 경우보다 뛰어난 것으로 나타났다.
[실험예 3] 3T3-L1 지방전구세포의 분화 유도 후, 글리세롤 (Glycerol) 함량 측정
실험 방법
상기 실험예 1과 동일한 방법으로, 10 cm2 직경의 dish에 지방전구세포인 3T3-L1 세포를 배양한 후 배양 배지로 시험물질을 희석하여 지정된 농도로 처리하였다. 처리 후, 글리세롤(Glycerol)의 함량을 assay kit를 이용하여 확인하였다.
실험 결과
상기 실험의 결과를 도 4에 나타내었다.
모든 시험물질을 처리한 시험군에서 글리세롤 (Glycerol)의 함량이 G2에 비해 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 이를 통해 시험물질이 지방구의 생성을 억제하고 지방대사 산물인 글리세롤 (Glycerol)의 함량을 감소시킨다는 사실을 확인할 수 있었다. 또한, 도 4에 나타난 바와 같이 R-8, 7, 28, 15, 29, 9, 11, 17, 및 30을 처리한 시험군의 글리세롤의 함량이 R-3을 처리한 시험군의 글리세롤의 함량보다 적었다. 따라서, 펜타다이에노일 화합물의 1번 자리에 고리 구조가 포함되는 경우의 지방구 생성 억제 효과 및 지방대사 산물의 함량 감소 효과가 고리 구조가 포함되지 않는 경우보다 뛰어난 것으로 나타났다.
[실험예 4] 오일-레드 O 염색 및 지방 축적 분석 (Oil-Red O (ORO) staining and lipid accumulation)
실험 방법
대조군 세포를 제외한 각 웰의 Huh-7 세포는 지방증 (steatosis)을 유도하기 위해 OA / PA 혼합물 (단, R-28은 OA)로 1시간 동안 전처리 하였다. 대조군 세포는 1 %의 FA가 없는 BSA로 전처리 하였다.
각 웰에 시험 화합물을 10 μM, 20 μM, 및 40 μM (단, R-28은 2 μM, 10 μM, 50 μM) 처리한 다음 24 시간 동안 배양하였다. 대조군 세포 및 OA / PA 처리된 세포를 DMSO로 처리하였다. 양성 대조군 세포를 레스베라트롤 20 μM, 피페린 10 μM, 및 YU2014 10 μM, 20 μM, 및 40 μM로 처리하였다.
모든 배지를 흡인하고 PBS로 세포를 3번 세척하였다. 포름알데하이드 (Sigma-Aldrich) 4 %로 세포를 고정하고 실온에서 20분 동안 배양하였다. 세포를 PBS로 두 번 세척하고 증류수로 두 번 세척하였다.
ORO 원액 (Sigma-Aldrich) 6 ml와 증류수 4 ml를 혼합 한 다음 0.45 μm 필터로 여과하여 ORO 용액을 제조하였다. 상기 ORO 용액 200 μl를 각 웰에 첨가하고 실온에서 30분 동안 배양하였다. 배경이 깨끗해질 때까지 증류수로 세포를 10번 이상 세척하였다.
Cytation 5 Cell Imaging Multi-Mode Reader (BioTek, Winooski, VT, USA)로부터 이미지를 얻었다. ORO 염색 샘플을 이미징한 후에 각 웰에서 모든 증류수를 제거하고 웰을 완전히 건조하였다.
각 웰에 아이소프로필 알코올 200 μl를 첨가하고 96-웰 플레이트에 수집하였다. 540 nm에서의 흡광도를 측정하고 데이터를 분석하였다.
실험 결과
상기 실험 결과를 도 5 내지 도 9에 나타내었다.
도 5 및 도 6에 나타난 바와 같이, 시험 화합물을 처리한 경우의 지방 염색 정도가 유발대조군 (OA/PA 또는 Oleic acid)보다 적었다.
도 7 및 도 8에 나타난 바와 같이, 시험 화합물은 처리 농도가 증가에 따라 지방 염색 정도가 감소하였다. YU2014는 처리 농도가 증가하여도 지방 염색 정도가 크게 변하지 않았다 (도 5).
도 9에 나타난 바와 같이, 동일한 농도 (20 μM)에서 시험 화합물의 지방 염색 정도와 레스베라트롤 (RSV) 및 YU2014의 지방 염색 정도를 각각 비교하였을 때, 시험 화합물의 지방 염색 정도가 더 적었다.
따라서, 시험 화합물은 기존에 세포 내 지방 축적을 억제하는 것으로 알려진 레스베라트롤 및 피페린보다 세포 내 지방 축적 억제 효과가 뛰어난 것으로 나타났다. 또한, 펜타다이에노일 화합물이 1번 자리에 치환기를 포함하는 고리 구조를 포함하고 있는 경우 (예를 들어, 시험 화합물)의 세포 내 지방 축적 억제 효과가 치환기를 포함하지 않는 고리 구조를 포함하는 경우 (YU2014)보다 더 뛰어난 것으로 나타났다.
[실험예 5] mRNA 정량 분석
전체 RNA 추출 및 cDNA 합성 (Total RNA extraction and cDNA synthesis)
대조군 세포를 제외한 각 웰의 Huh-7 세포는 지방증 (steatosis)을 유도하기 위해 OA / PA 혼합물로 1시간 동안 전처리 하였다. 대조군 세포는 1 %의 FA가 없는 BSA로 전처리 하였다.
각 웰에 시험 화합물을 10 μM 처리한 다음 24 시간 동안 배양하였다. 대조군 세포 및 OA / PA 처리된 세포를 DMSO로 처리하였다. 양성 대조군 세포를 레스베라트롤 10 μM, 피페린 10 μM, 및 YU2014 10 μM로 처리하였다. 모든 배지를 흡인하고 PBS (phosphate buffered saline, Corning, Manassas, VA, USA)로 세포를 두 번 세척하였다.
RNeasy RNA isolation kit (Qiagen, Hilden, Germany)을 사용하여 전체 RNA를 추출하였다.
용해 버퍼 1 ml 당 β-mercaptoethanol (Sigma-Aldrich) 10 μl를 추가하여 RNA 용해 버퍼를 준비하였다. 세포를 차가운 PBS로 두 번 세척하고 RNA 용해 버퍼 600 μl 를 첨가하여 세포를 파괴하였다. RNase-free 주사기에 블런트 20-게이지 니들 (blunt 20-gauge needle, 직경 0.99 mm)을 장착하고 용해물을 15회 균질화하였다. 균질화된 용해물에 DEPC (diethylpyrocarbonate)가 처리된 물과 EtOH를 섞어 만든 70% EtOH을 동일한 부피로 첨가하고, 피펫팅 (pipetting)하여 잘 혼합하고 10 초 동안 격렬히 교반하였다.
각 시료를 스핀 컬럼으로 옮기고 8,000 x g에서 20초 동안 원심 분리하였다. 통과액을 제거하고 스핀 컬럼에 세척 버퍼 700 μl를 첨가하였다. 8,000 x g에서 원심 분리하고 통과액을 제거하였다. 스핀 컬럼에 EtOH를 포함하는 500 μl의 세척 완충액을 첨가하고 8,000 x g에서 2분 동안 원심 분리하였다. 모든 통과액을 버리고 1번 원심 분리하여 스핀 컬럼 막을 완전히 건조시켰다. 스핀 컬럼을 새로운 에펜도르프 튜브에 넣고 RNase가 없는 물 35 μl를 스핀 컬럼 막에 직접 넣고 RNA를 녹여서 분리하기 위해 8,000 x g에서 1분 동안 원심 분리하였다.
Nanophotometer N60 (Implen, Munich, Germany)를 이용하여 O.D. 260 nm에서 RNA 농도를 측정하였다. RNA의 농도와 순도를 흡광도 260/280nm 에서 측정하여 비율로 계산하였다.
올리고 (dT) 프라이머 6 μg/mL, 랜덤 프라이머 3 μg/mL, 역전사 효소 50 U, dNTP 4 mM, dNTP 5 mM, 마그네슘 클로라이드 (MgCl2) 5 mM, 및 RNase 억제제 40 U를 포함하는 제1 가닥 합성 버퍼에서 전체 RNA 중 3 μg을 역전사하였다. cDNA는 5분 동안 95 oC에서 변성, 50분 동안 42 oC에서 cDNA 합성, 및 5 분 동안 95 oC 에서 변성을 거치도록 설정된 PCR (polymerase chain reaction) 기기로 합성하였다.
cDNA 합성 후 DEPC 처리된 물 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)을 사용하여 cDNA를 1/400으로 희석하였다.
정량적 실시간 중합효소 연쇄반응 (quantitative Real-Time PCR, qRT-PCR)
StepOnePlus Real-Time PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)을 이용하여 표 3 유전자에 대해 qRT-PCR을 수행하였다. qRT-PCR의 모든 프라이머는 GenoTech (대전)에서 합성하였다.
cDNA 3 μl, 사이버 그린 (SYBR) 마스터 믹스 (Applied Biosystems) 8 μl, 프라이머 믹스 (센스 프라이머 및 안티센스 프라이머) 3 μl, 증류수 (distilled water, DW)를 섞어 반응 혼합물을 만들었다. 36b4 유전자를 대조군으로 사용하였다.
qRT-PCR은 15초 동안 95 oC에서 변성, 1분 동안 60 oC에서 어닐링 및 합성을 거치도록 설정된 StepOnePlus Real-Time PCR System로 수행하였다. 총 반응은 40 사이클이었다.
표 3 유전자에 대해 정량 분석을 실시하였다.
유전자 종 센스 프라이머
(SEQ ID NO. 1 - 7)		 안티-센스 프라이머
(SEQ ID NO. 8 - 14)
36b4 인간 AAGGCTGTGGTGCTGATG
(SEQ ID NO. 1)		 GGTCCTCCTTGGTGAACA
(SEQ ID NO. 8)
Pparα 인간 ACGCTTTCACCAGCTTCGAG
(SEQ ID NO. 2)		 GAAAGAAGCCCTTGCAGCCT
(SEQ ID NO. 9)
Fgf21 인간 ACCAGAGCCCCGAAAGTCT
(SEQ ID NO. 3)		 CTTGACTCCCAAGATTTGAATAACTC
(SEQ ID NO. 10)
Fas 인간 TGCAGAAGATGTAGATTGTGTGATGA
(SEQ ID NO. 4)		 GGGTCCGGGTGCAGTTTATT
(SEQ ID NO. 11)
Srebp1c 인간 GCAAGGCCATCGACTACATT
(SEQ ID NO. 5)		 GGTCAGTGTGTCCTCCACCT
(SEQ ID NO. 12)
Sirt1 인간 TTGACTGTGAAGCTGTACGAGGA
(SEQ ID NO. 6)		 CAAGCGGTTCATCAGCTGG
(SEQ ID NO. 13)
Ck2α 인간 TGTCAGGGATTTCTTCAGTGC
(SEQ ID NO. 7)		 ATCAAGGAGAGGGTGGACTC
(SEQ ID NO. 14)
실험 결과
상기 실험 결과를 도 10, 도 12, 도 13, 도 14, 도 16, 및 도 19에 나타내었다.
도 10에 나타난 바와 같이, 지방증이 유도된 Huh-7 세포에 시험 화합물이 처리된 경우, Pparα mRNA 양이 유발대조군 (OA/PA)의 Pparα mRNA 양보다 현저히 증가하였다. 또한 지방증이 유도된 Huh-7 세포에 피페린 (Piperine) 또는 YU2014가 처리된 경우, Pparα mRNA 양이 거의 증가하지 않았다.
따라서, 시험 화합물은 지방증이 유도된 간 세포 내 Pparα mRNA 발현 증가 효과가 뛰어난 것으로 나타났다. 이를 통해 시험 화합물이 Pparα 활성화 물질로 사용될 수 있다는 것이 확인되었다. 또한, 펜타다이에노일 화합물이 1번 자리에 치환기를 포함하는 고리 구조를 포함하고 있는 경우 (예를 들어, 시험 화합물)의 지방증이 유도된 간 세포 내 Pparα mRNA 발현 증가 효과가 치환기를 포함하지 않는 고리 구조를 포함하는 경우 (피페린, YU2014)보다 더 뛰어난 것으로 나타났다.
도 12에 나타난 바와 같이, 지방증이 유도된 Huh-7 세포에 시험 화합물이 처리된 경우, Fgf21 mRNA 양이 유발대조군 (OA/PA)의 Fgf21 mRNA 양보다 현저히 증가하였다. 또한 지방증이 유도된 Huh-7 세포에 피페린 (Piperine) 또는 YU2014가 처리된 경우, Fgf21 mRNA 양이 거의 증가하지 않았다.
따라서, 시험 화합물은 지방증이 유도된 간 세포 내 Fgf21 mRNA 발현 증가 효과가 뛰어난 것으로 나타났다. 이를 통해 시험 화합물이 Fgf21 활성화 물질로 사용될 수 있다는 것이 확인되었다. 또한, 펜타다이에노일 화합물이 1번 자리에 치환기를 포함하는 고리 구조를 포함하고 있는 경우 (예를 들어, 시험 화합물)의 지방증이 유도된 간 세포 내 Fgf21 mRNA 발현 증가 효과가 치환기를 포함하지 않는 고리 구조를 포함하는 경우 (피페린, YU2014)보다 더 뛰어난 것으로 나타났다.
도 13에 나타난 바와 같이, 지방증이 유도된 Huh-7 세포에 시험 화합물이 처리된 경우, Fas mRNA 양이 유발대조군 (OA/PA)의 Fas mRNA 양보다 크게 감소하였다. 또한 지방증이 유도된 Huh-7 세포에 피페린 (Piperine) 또는 YU2014가 처리된 경우의 Fas mRNA 양보다 시험 화합물 (R-21 제외)이 처리된 경우의 Fas mRNA 양이 더 감소하였다.
따라서, 시험 화합물은 지방증이 유도된 간 세포 내 Fas mRNA 발현 감소 효과가 뛰어난 것으로 나타났다. 이를 통해 시험 화합물이 Fas 억제 물질로 사용될 수 있다는 것이 확인되었다. 또한, 펜타다이에노일 화합물이 1번 자리에 치환기를 포함하는 고리 구조를 포함하고 있는 경우 (예를 들어, 시험 화합물)의 지방증이 유도된 간 세포 내 Fas mRNA 발현 감소 효과가 치환기를 포함하지 않는 고리 구조를 포함하는 경우 (피페린, YU2014)보다 더 뛰어난 것으로 나타났다.
도 14에 나타난 바와 같이, 지방증이 유도된 Huh-7 세포에 시험 화합물이 처리된 경우, Srebp1c mRNA 양이 유발대조군 (OA/PA)의 Srebp1c mRNA 양보다 크게 감소하였다. 또한 지방증이 유도된 Huh-7 세포에 피페린 (Piperine) 또는 YU2014가 처리된 경우의 Srebp1c mRNA 양보다 시험 화합물이 처리된 경우의 Srebp1c mRNA 양이 더 감소하였다.
따라서, 시험 화합물은 지방증이 유도된 간 세포 내 Srebp1c mRNA 발현 감소 효과가 뛰어난 것으로 나타났다. 이를 통해 시험 화합물이 Srebp1c 억제 물질로 사용될 수 있다는 것이 확인되었다. 또한, 펜타다이에노일 화합물이 1번 자리에 치환기를 포함하는 고리 구조를 포함하고 있는 경우 (예를 들어, 시험 화합물)의 지방증이 유도된 간 세포 내 Srebp1c mRNA 발현 감소 효과가 치환기를 포함하지 않는 고리 구조를 포함하는 경우 (피페린, YU2014)보다 더 뛰어난 것으로 나타났다.
지방간 또는 지방간 관련 질환이 있는 경우, 간 세포 내에서 베타 산화 (beta-oxidation)와 같은 지방 대사와 관련된 유전자 (예를 들어, Pparα 및 Fgf21) 발현량이 감소하고, 간 세포 내에서 지방 생성 (lipogenesis)와 관련된 유전자 (예를 들어, Fas 및 Srebp1c) 발현량이 증가하는 것으로 알려져 있다.
시험 화합물은 지방증이 유도된 Huh-7 세포 내에서 Pparα mRNA 및 Fgf21 mRNA 발현량을 현저히 증가시키고, Fas mRNA 및 Srebp1c mRNA 발현량을 크게 감소시키는 것으로 나타났다. 반면에 피페린 및 YU2014는 지방증이 유도된 Huh-7 세포 내에서 Fas mRNA 및 Srebp1c mRNA 발현량을 감소시키는 것으로 나타났으나, Pparα mRNA 및 Fgf21 mRNA 발현량에 영향을 미치지 못하였다.
상기 실험을 통해 펜타다이에노일 화합물이 1번 자리에 치환기를 포함하는 고리 구조를 포함하고 있는 경우 (예를 들어, 시험 화합물)의 지방산 베타 산화 활성화 효과가 치환기를 포함하지 않는 고리 구조를 포함하는 경우 (피페린, YU2014)보다 더 뛰어난 것이 확인되었다. 또한 펜타다이에노일 화합물이 1번 자리에 치환기를 포함하는 고리 구조를 포함하고 있는 경우 (예를 들어, 시험 화합물) 지방 생성 억제 효과가 있는 것이 확인되었다. 따라서 치환기를 포함하지 않는 고리 구조를 포함하는 경우 (피페린, YU2014)보다 간 세포 내 지방 대사 조절 기능이 뛰어나 지방증 관련 증상 개선 효과가 뛰어날 것으로 예상된다.
그러므로, 펜타다이에노일 화합물이 1번 자리에 치환기를 포함하는 고리 구조를 포함하고 있는 경우 (예를 들어, 시험 화합물) 지방간 및 지방간 관련 질환의 예방 또는 치료에 탁월한 효과를 기대할 수 있다.
도 16에 나타난 바와 같이, 지방증이 유도된 Huh-7 세포에 시험 화합물이 처리된 경우, Sirt1 mRNA 양이 유발대조군 (OA/PA)의 Sirt1 mRNA 양보다 증가하였다. 또한 일부 시험 화합물 (예를 들어, R-23, R-18, 및 R-22)은 레스베라트롤 (RSV), 피페린 (Piperine), 또는 YU2014보다 Sirt1 mRNA 양을 크게 증가시켰다.
따라서, 시험 화합물은 지방증이 유도된 간 세포 내 Sirt1 mRNA 발현 증가 효과가 뛰어난 것으로 나타났다. 이를 통해 시험 화합물이 SIRT1 활성화 물질로 사용될 수 있다는 것이 확인되었다. 또한, 펜타다이에노일 화합물이 1번 자리에 치환기를 포함하는 고리 구조를 포함하고 있는 경우 (예를 들어, 시험 화합물)의 지방증이 유도된 간 세포 내 Sirt1 mRNA 발현 증가 효과가 치환기를 포함하지 않는 고리 구조를 포함하는 경우 (피페린, YU2014)와 비슷하거나 더 뛰어난 것으로 나타났다.
도 19에 나타난 바와 같이, 지방증이 유도된 Huh-7 세포에 시험 화합물이 처리된 경우, Ck2α mRNA 양이 유발대조군 (OA/PA)의 Ck2α mRNA 양보다 감소하였다. 또한 일부 시험 화합물 (예를 들어, R-24, R-18, 및 R-22)은 레스베라트롤 (RSV), 피페린 (Piperine), 또는 YU2014보다 Ck2α mRNA 양을 크게 감소시켰다.
따라서, 시험 화합물은 지방증이 유도된 간 세포 내 Ck2α mRNA 발현 감소 효과가 뛰어난 것으로 나타났다. 이를 통해 시험 화합물이 CK2 억제 물질로 사용될 수 있다는 것이 확인되었다. 또한, 펜타다이에노일 화합물이 1번 자리에 치환기를 포함하는 고리 구조를 포함하고 있는 경우 (예를 들어, 시험 화합물)의 지방증이 유도된 간 세포 내 Ck2α mRNA 발현 감소 효과가 치환기를 포함하지 않는 고리 구조를 포함하는 경우 (피페린, YU2014)와 비슷하거나 더 뛰어난 것으로 나타났다.
[실험예 6] 웨스턴 블롯 분석 (Western blot analysis)
실험 방법
대조군 세포를 제외한 각 웰의 Huh-7 세포는 지방증 (steatosis)을 유도하기 위해 OA / PA 혼합물로 1시간 동안 전처리 하였다. 대조군 세포는 1 %의 FA가 없는 BSA로 전처리 하였다.
각 웰에 시험 화합물을 20 μM 처리한 다음 24 시간 동안 배양하였다. 대조군 세포 및 OA / PA 처리된 세포를 DMSO로 처리하였다. 양성 대조군 세포를 레스베라트롤 20 μM, 피페린 10 μM, 및 YU2014 20 μM로 처리하였다. 모든 배지를 흡인하고 차가운 PBS로 세포를 3번 부드럽게 세척하였다.
소듐 클로라이드 (NaCl) 150mM, EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) 5mM, pH 8.0, HEPES (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid) 10mM, NP-40 (nonylphenoxypolyethoxylethanol) 1 %, 아프로티닌 (aprotinin) 2 μg/ml, 펩스타틴 A (pepstatin A) 1 μM, 류펩틴 (leupeptin) 10 μM, 소듐 플루오라이드 (NaF) 1 mM, 소듐 오르쏘바나데이트 (Na2VO4) 0.2 mM, 및 PMSF (phenylmethylsulfonyl fluoride) 1 μM를 포함하는 차가운 용해 버퍼를 더하였다. 모든 화학 물질은 Sigma-Aldrich에서 구입하였다.
전체 세포 용해물을 수집하고 완전히 용해되도록 10번 이상 부드럽게 피펫팅하였다. 샘플을 얼음에서 20분 동안 배양하고 13,000 rpm, 4 oC에서 20분 동안 원심 분리 하였다. 상층액을 수집하고 샘플에 TrisCl (pH 6.8) 50mM, SDS 2 %, 브로모페올 블루 (bromopheol blue) 0.1 %, 및 글리세롤 10 %를 포함하는 5X SDS (sodium dodecyl sulfate) 샘플 버퍼를 넣고 95 oC에서 5분 동안 끓였다.
10 % SDS-폴리아크릴아마이드 젤 전기영동 (SDS-polyacrylamide gel electrophoresis, SDS-PAGE)의 웰에 같은 양의 단백질을 분자량 마커와 함께 로딩하였다. 상기 젤을 전기영동 챔버 (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA)에서 1시간 동안 100 V에서 전기영동을 실시하였다.
PVDF (polyvinylidene fluoride) 멤브레인 (MilliporeSigma, Burlington, MA USA)을 메탄올 (MeOH)로 1분 동안 활성화하고 트리스 25mM, 글리신 190mM, 및 MeOH 20 %를 포함하는 트랜스퍼 버퍼로 씻었다. 트랜스퍼 버퍼에 젤을 10분 동안 넣었다.
트랜스퍼 샌드위치 (순서는 종이, 젤, 멤브레인, 및 종이)를 조립하고 트랜스퍼 샌드위치 내에 기포가 끼지 않았는지 확인하였다. 트랜스퍼 샌드위치를 트랜스퍼 탱크 (Bio-Rad Laboratories)에 넣고 트랜스퍼 버퍼가 가열되는 것을 막기 위해 트랜스퍼 탱크에 얼음 덩어리를 넣었다. 1시간 동안 100 V에서 단백질을 젤로부터 PVDF 멤브레인으로 옮겼다.
상기 PVDF 멤브레인을 증류수로 씻어내고 0.1 % 트윈 20 (tween 20) (TBST, Sigma-Aldrich)이 포함된 TBST에 탈지유 (Difco Laboratories, Franklin Lakes, NJ, USA)를 5%로 제조한 블로킹 버퍼로 실온에서 1시간 동안 멤브레인을 블로킹하였다.
1차 항체가 적절히 희석된 버퍼에서 멤브레인을 배양하였다. Sirtuin 1 (SIRT1), Casein Kinase 2 알파 (CK2α), Peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα) 및 Sterol regulatory element-binding protein 1 (SREBP1)의 항체는 Santa Cruz Biotechnology (미국 텍사스 주 달라스)로부터 구입하였다. 멤브레인을 TBST로 5분씩 3번 세척하였다.
블로킹 버퍼에서 HRP (horseradish peroxidase)-접합 2차 마우스 항체의 권장 희석액과 함께 멤브레인을 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 2차 항체는 Santa Cruz Biotechnology로부터 구입하였다.
멤브레인을 TBST로 5분씩 5번 세척하였다. 과량의 시약을 제거하고 투명한 플라스틱 랩으로 멤브레인을 덮었다.
제조사의 권고에 따라 ECL 프라임 웨스턴 블로팅 검출 시약 (GE Healthcare, Chicago, IL, USA)을 적용하였다.
ImageQuant LAS 3000 (Fujifilm, Tokyo, Japan)을 사용하여 이미지를 획득하였다. 데이터를 분석하였다.
실험 결과
상기 실험 결과를 도 11, 도 15, 도 17, 및 도 20에 나타내었다.
도 11에 나타난 바와 같이, 지방증이 유도된 Huh-7 세포에 시험 화합물이 처리된 경우 PPARα 단백질 양이 유발대조군 (OA/PA)의 PPARα 단백질 양보다 증가하였다. 따라서, 시험 화합물은 지방증이 유도된 간 세포 내 PPARα 단백질 발현 증가 효과가 있는 것으로 나타났다.
실험예 5 및 실험예 6의 결과를 고려할 때, 시험 화합물이 Pparα mRNA 양 증가 효과 및 PPARα 단백질 양 증가 효과가 있는 것으로 나타났다. 이를 통해 시험 화합물이 PPARα 활성화 물질로 사용될 수 있다는 것이 확인되었다.
도 15에 나타난 바와 같이, 지방증이 유도된 Huh-7 세포에 시험 화합물이 처리된 경우 SREBP1 단백질 양이 유발대조군 (OA/PA)의 SREBP1 단백질 양보다 감소하였다. 따라서, 시험 화합물은 지방증이 유도된 간 세포 내 SREBP1 단백질 발현 감소 효과가 있는 것으로 나타났다.
실험예 5 및 실험예 6의 결과를 고려할 때, 시험 화합물이 Srebp1c mRNA 양 감소 효과 및 SREBP1 단백질 양 감소 효과가 있는 것으로 나타났다. 이를 통해 시험 화합물이 SREBP1 억제 물질로 사용될 수 있다는 것이 확인되었다.
도 17에 나타난 바와 같이, 지방증이 유도된 Huh-7 세포에 시험 화합물이 처리된 경우 SIRT1 단백질 양이 유발대조군 (OA/PA)의 SIRT1 단백질 양보다 증가하였다. 따라서, 시험 화합물은 지방증이 유도된 간 세포 내 SIRT1 단백질 발현 증가 효과가 있는 것으로 나타났다.
실험예 5 및 실험예 6의 결과를 고려할 때, 시험 화합물이 Sirt1 mRNA 양 증가 효과 및 SIRT1 단백질 양 증가 효과가 있는 것으로 나타났다. 이를 통해 시험 화합물이 SIRT1 활성화 물질로 사용될 수 있다는 것이 확인되었다.
도 20에 나타난 바와 같이, 지방증이 유도된 Huh-7 세포에 시험 화합물이 처리된 경우 CK2α 단백질 양이 유발대조군 (OA/PA)의 CK2α 단백질 양보다 감소하였다. 따라서, 시험 화합물은 지방증이 유도된 간 세포 내 CK2α 단백질 발현 감소 효과가 있는 것으로 나타났다.
실험예 5 및 실험예 6의 결과를 고려할 때, 시험 화합물이 Ck2α mRNA 양 감소 효과 및 CK2α 단백질 양 감소 효과가 있는 것으로 나타났다. 이를 통해 시험 화합물이 CK2 억제 물질로 사용될 수 있다는 것이 확인되었다.
[실험예 7] SIRT1 활성 분석 (SIRT1 direct fluorescent assay)
실험 방법
모든 재료는 Sirt1 direct fluorescent screening assay kit (Cayman, Ann Arbor, MI, USA)로부터 제공되었다.
SIRT1, p53 conjugated AMC (aminomethylcoumarin) 단백질, 및 NAD+ 3 mM를 희석된 분석 버퍼 (Tris-HCl 50 mM, pH 8.0, NaCl 137 mM, KCl 2.7 mM, 및 MgCl2 1 mM)에 첨가하였다.
96-웰 중 100 % 초기 활성 웰 (100 % initial activity wells) 3개에는 분석 버퍼 25 μl, 희석된 SIRT1 5 μl, 및 용매 5 μl를 첨가하였다.
96-웰 중 배경 웰(background wells) 3개에는 분석 버퍼 30 μl 및 용매 5 μl를 첨가하였다.
96웰 중 샘플 웰 (sample wells) 3개에는 분석 버퍼 25 μl, 희석된 SIRT1 5 μl, 및 희석된 시험 화합물 5 μl를 첨가하였다. 최종 DMSO 농도는 2 % 미만이었다.
사용되는 모든 웰에 3 mM의 NAD+가 포함된 기질 용액 15 μl를 첨가하여 반응을 시작하였다. 플레이트 커버로 96웰을 덮고 45분 동안 실온 (25 oC 내지 30oC)에서 쉐이커에서 배양하였다.
반응정지/발생 용액 (stop/developing solution)을 준비하였다. 최종 5ml 용액을 제조하기 위해 30 mg으로 무게를 젠 발색가루에 니코틴아마이드 (nicotinamide, NAM, Sigma-Aldrich)를 200 μl를 첨가하고 희석된 분석 버퍼 4.8 ml를 첨가하고 발색가루가 용액이 될 때까지 교반하였다.
플레이트 커버를 제거하고 반응정지/발색 용액 50 μl를 각 웰에 첨가하였다.
플레이트 커버로 96웰을 덮고 30분 동안 실온 (25 oC 내지 30 oC)에서 배양하였다.
플레이트 커버를 제거하고 흡수 파장 (excitation wavelength) 360 nm 및 방출 파장 (emission wavelength) 450 nm를 사용하여 Cytation 5로 플레이트를 읽었다.
각 샘플의 평균 형광도를 측정하였다.
100 % 시작 활성 웰 및 샘플 웰의 형광도로부터 백그라운드 웰의 형광도를 뺐다.
각 샘플의 퍼센트를 결정하기 위해 100% 초기 활성값에서 각 샘플값을 뺀 후 100% 초기 활성값으로 나눈 다음 100을 곱한 값을 100과 더하여 백분율로 나타내었다.
Figure pat00096
실험 결과
상기 실험 결과를 도 18에 나타내었다.
도 18에 나타난 바와 같이, R-22를 제외한 시험 화합물 2 μM는 SIRT1 활성을 10 % 이상 증가시켰다. R-22 2 μM는 SIRT1 활성을 약 5 % 증가시켰다. 또한 R-26을 제외한 시험 화합물 10 μM는 SIRT1 활성을 20 % 이상 증가시켰다. R-26 10 μM는 SIRT1 활성을 10 % 이상 증가시켰다. YU2014 20 μM가 SIRT1 활성을 약 20% 증가시킨 것을 고려할 때, 시험 화합물은 YU2014보다 적은 농도에서 동등하거나 그 이상의 SIRT1 활성화 효과가 있는 것이 확인되었다. 이를 통해 시험 화합물이 SIRT1 활성화 물질로 사용될 수 있다는 것이 확인되었다.
따라서, 펜타다이에노일 화합물이 1번 자리에 치환기를 포함하는 고리 구조를 포함하고 있는 경우 (예를 들어, 시험 화합물)의 SIRT1 활성화 효과가 치환기를 포함하지 않는 고리 구조를 포함하는 경우 (YU2014)보다 더 뛰어난 것으로 나타났다.
그러므로, 펜타다이에노일 화합물이 1번 자리에 치환기를 포함하는 고리 구조를 포함하고 있는 경우 (예를 들어, 시험 화합물) SIRT1 활성화를 통해 SIRT1와 관련 있는 질환의 예방 또는 치료에 탁월한 효과를 기대할 수 있다.
[실험예 8] CK2 활성 분석 (CK2 kinase assay)
실험 방법
모든 물질은 CycLex CK2 kinase assay/inhibitor screening kit (Medical and Biological Laboratories CO., LTD, Nagoya, Japan)로부터 제공받았다.
모든 시료를 3개씩 (triplicate) 준비하였다.
얼음 위에 위치한 96웰에 희석된 시료 10 μl를 첨가하였다.
CK2α 양성 대조군 (2 unit/μl) 10 μl를 포함하는 3개의 웰을 양성 대조군으로서 각 분석법에 포함시켰다. CK2α는 New England Biolabs (Ipswich, MA, USA)로부터 구입하였다.
각 웰에 인산화효소 반응 버퍼 90 μl를 첨가하여 인산화효소 반응을 시작하고 96웰을 플레이트 커버로 덮었다. 플레이트를 30 oC에서 30분 동안 배양하였다. 각 웰을 세척 버퍼로 5번 씻어내고 각 웰이 완전히 채워졌는지 확인하였다. 부드럽게 두드려 잔류 세척액을 제거하였다.
각 웰에 HRP 접합 검출 항체 100 μl를 첨가하고 플레이트 커버로 플레이트를 덮었다. 실온 (25 oC 내지 30 oC)에서 30분 동안 배양하면서 사용 후 남은 HRP 접합 검출 항체는 제거하였다. 각 웰을 5번 세척하고 부드럽게 두드려 잔류 세척 버퍼를 제거하였다.
각 웰에 100 μl의 기질 시약을 첨가하고 실온 (25 oC 내지 30 oC)에서 15분 동안 배양하였다.
각 웰에 100 μl의 정지 용액을 첨가하고 실온 (25 oC 내지 30 oC)에서 15분 동안 배양하였다.
Cytation 5를 사용하여 450/540 nm 이중 파장에서 각 웰에서 흡광도를 측정하였다. 데이터를 분석하였다.
실험 결과
상기 실험 결과를 도 21에 나타내었다.
도 21에 나타난 바와 같이, 시험 화합물은 2 μM 또는 10 μM 농도에서 CK2 활성을 감소시켰다. 반면, YU2014 20 μM는 CK2 활성 감소 효과가 나타나지 않았다. 이를 통해 시험 화합물이 CK2 억제 물질로 사용될 수 있다는 것이 확인되었다.
따라서, 펜타다이에노일 화합물이 1번 자리에 치환기를 포함하는 고리 구조를 포함하고 있는 경우 (예를 들어, 시험 화합물) CK2 활성 억제 효과가 있는 것으로 나타났다.
그러므로, 펜타다이에노일 화합물이 1번 자리에 치환기를 포함하는 고리 구조를 포함하고 있는 경우 (예를 들어, 시험 화합물) CK2 억제를 통해 CK2와 관련 있는 질환의 예방 또는 치료에 탁월한 효과를 기대할 수 있다.
또한, 실험예 7 및 실험예 8의 결과를 고려할 때, 펜타다이에노일 화합물이 1번 자리에 치환기를 포함하는 고리 구조를 포함하고 있는 경우 (예를 들어, 시험 화합물) SIRT1 활성화 효과 및 CK2 억제 효과가 함께 나타나므로, 펜타다이에노일 화합물이 1번 자리에 치환기를 포함하지 않는 고리 구조를 포함하고 있는 경우 (YU2014)보다 지방간 및 지방간 관련 질환의 예방 또는 치료에 탁월한 효과를 기대할 수 있다.
<110> Bioway, Inc. <120> (2E,4E)-5-Phenyl-penta-2,4-dien-1-one derivatives <130> CP19-015 <150> KR 18/0034825 <151> 2018-03-27 <160> 14 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> sense primer <400> 1 aaggctgtgg tgctgatg 18 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> sense primer <400> 2 acgctttcac cagcttcgag 20 <210> 3 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> sense primer <400> 3 accagagccc cgaaagtct 19 <210> 4 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> sense primer <400> 4 tgcagaagat gtagattgtg tgatga 26 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> sense primer <400> 5 gcaaggccat cgactacatt 20 <210> 6 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> sense primer <400> 6 ttgactgtga agctgtacga gga 23 <210> 7 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> sense primer <400> 7 tgtcagggat ttcttcagtg c 21 <210> 8 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-sense primer <400> 8 ggtcctcctt ggtgaaca 18 <210> 9 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-sense primer <400> 9 gaaagaagcc cttgcagcct 20 <210> 10 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-sense primer <400> 10 cttgactccc aagatttgaa taactc 26 <210> 11 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-sense primer <400> 11 gggtccgggt gcagtttatt 20 <210> 12 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-sense primer <400> 12 ggtcagtgtg tcctccacct 20 <210> 13 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-sense primer <400> 13 caagcggttc atcagctgg 19 <210> 14 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> anti-sense primer <400> 14 atcaaggaga gggtggactc 20

Claims (10)

  1. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure pat00097

    상기 화학식 2에서,
    R2 및 R3는 독립적으로 H, -OR11, 및 -SR11로부터 선택되고;
    R11은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이고;
    X3 및 X4는 독립적으로 CR6R6', O, 및 NR7로부터 선택되고, 이때 X3이 CH2일 때 X4는 CH2가 아님;
    R6 및 R6'은 독립적으로 H, 할로, R31, -OH, -OR31, -SH, -SR31, -CN, -N3, -NH2, -NHR31, -N(R31)2, -C(=O)H, -C(=O)R31, -C(=O)OH, -C(=O)OR31, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR31, -C(=O)N(R31)2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)OH, 및 -NHC(=O)R31로부터 선택되고;
    R7은 H, 할로, R31, -OH, -OR31, -SH, -SR31, -C(=0)H, -C(=O)R31, -C(=O)OH, -C(=O)OR31, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR31, 및 -C(=O)N(R31)2로부터 선택되고; 그리고
    R31은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬임.
  2. 제1항에 있어서,
    R2 및 R3는 독립적으로 H, -OR11, 및 -SR11로부터 선택되고;
    R11은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이고;
    X3 및 X4는 CR6R6'이고, 이때 X3이 CH2일 때 X4는 CH2가 아님;
    R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, 할로, R31, -OH, -OR31, -SH, -SR31, -CN, -N3, -NH2, -NHR31, -N(R31)2, -C(=O)H, -C(=O)R31, -C(=O)OH, -C(=O)OR31, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR31, -C(=O)N(R31)2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)OH, 및 -NHC(=O)R31로부터 선택되고;
    R6 및 R6'이 모두 H이지는 않고; 그리고
    R31은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R6은 -OH, -OR31, -NH2, 및 -N3 로부터 선택되고, R6'은 H
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R2 및 R3는 독립적으로 H, -OR11, 및 -SR11로부터 선택되고;
    R11은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이고;
    X3 및 X4는 독립적으로 CH2 및 NR7로부터 선택되고, 이때 X3이 CH2일 때 X4는 CH2가 아님;
    R7은 H, 할로, R31, -OH, -OR31, -SH, -SR31, -C(=0)H, -C(=O)R31, -C(=O)OH, -C(=O)OR31, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR31, 및 -C(=O)N(R31)2로부터 선택되고; 그리고
    R31은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제4항에 있어서,
    R7은 -C(=O)OR31 및 -C(=O)R31로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R2 및 R3는 독립적으로 H, -OR11, 및 -SR11로부터 선택되고;
    R11은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬이고;
    X3 및 X4는 독립적으로 CR6R6'및 O 중에서 선택되고, 이때 X3이 CH2일 때 X4는 CH2가 아님;
    R6 및 R6'은 각각 독립적으로 H, 할로, R31, -OH, -OR31, -SH, -SR31, -CN, -N3, -NH2, -NHR31, -N(R31)2, -C(=O)H, -C(=O)R31, -C(=O)OH, -C(=O)OR31, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR31, -C(=O)N(R31)2, -NHC(=O)H, -NHC(=O)OH, 및 -NHC(=O)R31로부터 선택되고; 그리고
    R31은 각각 독립적으로 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고 이때 상기 알킬은 직쇄형 알킬, 분지형 알킬, 또는 사이클로알킬
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제6항에 있어서,
    R6 및 R6'은 H인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 지방간 및 지방간 관련 질환 중 적어도 하나의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 지방간 및 지방간 관련 질환은 비만, 지방증, 지방간, 비알콜성 지방간 질환, 비알콜성 지방간염, 간 섬유화, 간경변, 간암, 당뇨, 이상지질혈증, 고인슐린혈증, 인슐린 저항성, 인슐린 저항성 증후군, 및 대사증후군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 조성물은 세포 내 지방 생성 억제, 지방 축적 억제, 지방산 베타 산화 기전 활성화, 지방생합성 기전 억제, 및 지방 대사 조절 기전 활성화 중 적어도 하나의 효과를 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
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