KR20190096462A - 바제독시펜 아세테이트 결정형 d형을 포함하는 안정성이 증가된 약제학적 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 바제독시펜 아세테이트 결정형 D형을 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 바제독시펜 결정형 D형을 사용하면서도, A형을 사용하는 경우 이상으로 용해도가 향상되고 우수한 안정성을 나타낸다.

Description

바제독시펜 아세테이트 결정형 D형을 포함하는 안정성이 증가된 약제학적 조성물 및 그 제조방법{Stabilized Pharmaceutical Composition Comprising Bazedoxifene Acetate Crystalline Form D and Preparation Method Thereof}

본 발명은 바제독시펜 아세테이트 결정형 D형을 포함하는 안정성이 증가된 약제학적 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.　

더 상세하게는 본 발명은 높은 용해도를 갖는 것으로 알려진 바제독시펜 아세테이트 결정형 A형 대신에 D형을 사용하면서도, A형을 사용하는 경우 이상으로 용해도가 향상되고 안정성이 개선된 약제학적 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.

바제독시펜 아세테이트는 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-하이드록시-페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올 아세트산의 화학명을 가지는 제3 세대 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)이다.

바제독시펜 아세테이트는 자궁 및 유방 조직에 대해서는 항에스트로겐성이지만 뼈 및 심혈관 지질 파라미터에 대해서는 에스트로겐성으로서 조직 선택성 활성을 나타낸다. 바제독시펜 아세테이트는 최근 여성의 폐경기 후 골다공증 치료에 관하여 유럽 연합의 승인을 얻어 상품명 Conbriza 하에서 판매되고 있다. 바제독시펜 아세테이트의 화학구조식은 하기에 나타내었다.

바제독시펜 아세테이트의 생물학적 활성에 대한 설명은 예를 들어 미국특허 제5,998,402호 및 미국특허 제6,479,535호에 자세히 기술되어 있다.

바제독시펜 아세테이트는 상이한 결정성 다형체 A형, B형, C형 및 D형을 가지며 이들은 여러 가지 물리적 특성에서 구분되는 것으로 알려져 있다. 예를 들어 바제독시펜 아세테이트의 다형체 A형은 미국특허 제7,683,051호, 다형체 B형은 미국특허 제7,683,052호, 다형체 C형은 미국공개특허 제2010-0016290　A1호, 그리고 다형체 D형은 미국특허 제8,063,041호에 자세히 기술되어 있다.

특정 약물의 결정성 다형체 형태는 약물의 제조용이성, 안정성, 용해성 및 생체 내 약리학을 결정하는데 중요한 역할을 수행한다. 다형체 형태는 동일한 조성물의 물질이 상이한 격자배열로 결정화되어 특정한 다형체 형태에 대해 특이적인 상이한 열역학적 특성 및 안정성을 초래한다.

바제독시펜 아세테이트 A형은 다른결정성 형태에 비하여 긴 보관 수명을 갖고 수성 및 유기 용매 시스템에서 보다 높은 용해도를 갖는 것으로 알려져 있다. 이는 특정 조성물의 용해도 및 안정성에 관련한 특정 제형 또는 용량에 이점을 나타낸다.

그러나, 결정다형간의 상호 변환 실험에서 바제독시펜 아세테이트의 A형은 결정화 용매 중에서 D형으로 신속하게 변환되는 것이 관찰되었고, 결정다형 안정성 추가의 연구 결과 D형이 A형보다 열역학적으로는 더욱 안정적이라는 것이 밝혀졌다. 공업적 결정화 용매 중에서의 바제독시펜 아세테이트 A형의 포화 현탁액은 비가역적으로 폼 D로 변환하는 것이 확인되었다. 이와 같이 바제독시펜 아세테이트 A형은 약제 제조 공정 중에 조우하는 조건 하에서 D형보다 준 안정적(meta-stable)이다.

본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.

미국특허 제8,063,041호

본 발명은 약제 제조 공정 중의 조건 하에서 바제독시펜 아세테이트 A형보다 열역학적으로 stable한 D형을 사용하여, A형 이상으로 용해도가 향상되고 안정성이 더욱 개선된 약제학적 조성물 및 제조방법을 제공하고자 한다.

따라서, 본 발명의 목적은 바제독시펜 아세테이트 결정형 D형을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적은 바제독시펜 아세테이트 결정형 D형을 유효성분으로 포함하는 경구투여 제제, 특히 정제를 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.

본 발명의 또 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.

본 발명의 하나의 관점은 바제독시펜 아세테이트 결정형 D형 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 부형제는 가용화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 바제독시펜 아세테이트는 결정형 D형은 2θ에서 10.6°, 14.0°, 17.1°, 17.5° 및 24.2°의 특징적 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.

바제독시펜 아세테이트 결정형 D형은 그 특징적인 라만 스펙트럼에 의해서도 동정 가능하는데, 몇몇의 실시형태에 있어서 약 1,561 cm^-1, 약 1,589 cm^-1 및 약 1,613 cm^-1에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 특징적 피크를 가지는 라만 스펙트럼에 의해 특성화할 수 있다.

또한 바제독시펜 아세테이트는 결정형 D형은 그 특징적인 시차 주사 열량 측정 트레이스를 가질 수 있는데, 몇몇의 실시형태에 있어서 D형은 약 166℃과 약 168℃의 사이의 유리 전이 온도에 의해 특성화할 수 있다. 다만, DSC 분석이 이루어진 주사 속도, 이용되는 교정 표준, 기기 교정, 상대습도 및 상대 순도에 의존하여 특정 결정형의 흡열 프로파일은 고온 측 또는 저온 측으로 변화할 수 있음이 고려되어야 한다.

이와 같이 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 바제독시펜 아세테이트는 결정형 D형은 고순도로 제재화하거나, 또는 다른 형태의 결정다형과 혼합하여 사용하는 것도 가능하다.

본 발명의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 바제독시펜 아세테이트는 결정형 D형은 에스트로겐 결핍 또는 과다 질환의 치료 또는 예방을 위한 유효성분으로서 사용될 수 있다.

바제독시펜 아세테이트는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)로 서, 자궁 및 유방에 존재하는 에스트로겐 수용체(ER)에 대해서 친화성을 나타내어 에스트로겐 길항제로서 작용하는 반면에, 골감소증의 난소 절제 래트 모델의 골량 감소 예방(골다공증 치료) 및 고콜레스테롤 혈증 치료에 있어서는 에스트로겐 작용 제형 효과를 나타낸다. 이와 같이 바제독시펜 아세테이트는 조직 선택적으로 작용하기에 에스트로겐 결핍 또는 과다와 관련된 다양한 질환의 치료 또는 예방을 위하여 사용될 수 있다.

일 구현예에 따르면, 상기 에스트로겐 결핍 또는 과다 질환은 골다공증, 고지혈증, 유방암, 난소암, 자궁내막암, 자궁내막증, 자궁 평활근종, 질 위축증, 성선 기능 저하증, 갱년기 증후군(menopausal syndrome), 폐경 후 근육량 감소증, 폐경 후 여성의 골다공증을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 약제학적 조성물에 있어서, 바제독시펜 아세테이트 결정형 D형은 관련된 병태, 질환 또는 장애를 치료하는데 유효한 양으로 조성물 중에 포함될 수 있다.

여기서 유효한 양이란 객체의 생존을 연장하거나, 질환의 증상을 방지, 경감 또는 완화시키는데 유효한 화합물의 양을 의미하는데, 유효량의 결정은 본 발명의 속하는 분야에서 알려져 있는 방법을 사용하여 통상의 기술자가 결정할 수 있다. 예를 들어 임의의 화합물에 대한 치료적 유효량은 세포 배양 분석으로부터 초기에 측정될 수 있으며, 선량(dose)은 세포 배양에서 결정된 IC50를 포함하는 순환 농도 범위를 얻기 위하여 동물 모델에서 계산될 수 있다. 그러한 정보는 인간에서의 유용한 선량을 더욱 정확히 결정하는데 사용될 수 있다.

또한 임의의 화합물의 독성과 치료 효율성은, 예를 들어, LD50(군집의 50%에 대한 치사량)과 ED50(군집의 50%에 대해 치료 효과를 갖는 선량)을 결정하기 위하여, 세포 배양 또는 실험동물에서의 표준 제약 과정들에 의해 산정될 수 있다. 독성과 치료 효과 간의 선량 비가 치료 지수이고 이것은 LD50과 ED50 간의 비율로서 표현될 수 있다. 여기서 높은 치료 지수를 보이는 화합물들이 바람직한데, 이들 세포 배양 분석에서 얻어진 데이터는 인간에 사용하는 선량의 범위를 산정하는데 사용될 수 있다. 그러한 화합물의 투여량(dosage)은 바람직하게는 독성이 없거나 거의 없는 상태에서 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다.

약리학적 유효량은 채용된 투여 형태와 이용된 투여루트에 따라 변화될 수 있다. 정확한 산정, 투여 루트 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 개개의 의사에 의해 선택될 수 있다(예를 들어, Fingl et al. 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p. 1 참조). 통상적으로, 환자에게 투여되는 조성물의 투여량은 환자 체중의 약 0.5 내지 1000 mg/kg 일 수 있다.

일 구현예에서, 본원 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 바제독시펜 아세테이트 결정형 D형의 약리학적 유효량은 1 내지 100 mg, 바람직하게는 10 내지 50 mg, 더 바람직하게는 20 내지 25 mg, 더욱 더 바람직하게는 22.6 mg일 수 있다.

한편, 본 발명의 약제학적 조성물은 가용화제를 포함하는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 한다.

상기　가용화제는 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 지칭하는데, 비이온성　가용화제, 음이온성　가용화제 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있으며, 둘 이상의　약제학적으로 허용되는　가용화제들의 배합물을 포함할 수 있다.

상기　약제학적으로 허용되는 비이온성　가용화제는 폴리올 지방산 에스테르, 폴리알콕실화 폴리올 지방산 에스테르, 폴리알콕실화 지방 알코올 에테르, 토코페릴 화합물 또는 이들 중의 둘 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기　약제학적으로 허용되는 음이온성　가용화제는 알킬 설페이트, 알킬 카복실레이트, 알킬벤졸 설페이트 및 2급 알칸 설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.

상기 비이온성　가용화제는 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리알콕실화 지방산 에스테르(예: 폴리알콕실화 글리세라이드, 폴리알콕실화 소르비탄 지방산 에스테르, 또는 폴리알킬렌 글리콜의 지방산 에스테르), 지방 알코올의 폴리알콕실화 에테르, 토코페릴 화합물, 또는 이들 중 둘 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 이들 화합물 중의 지방산 쇄는 8개 내지 22개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 상기 폴리알킬렌 옥사이드 블록은 분자당 평균 4개 내지 50개의 알킬렌 옥사이드 단위, 바람직하게는 에틸렌 옥사이드 단위를 포함할 수 있다.

적합한 소르비탄 지방산 에스테르로는 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트 및 소르비탄 모노올레에이트 등이 있으며 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 가용화제는 바람직하게는 폴리소르베이트(폴리알콕실화 소르비탄 지방산 에스테르)를 포함한다. 적합한 폴리소르베이트로는 예컨대 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트 (트윈　80), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 트리스테아레이트 (트윈　65), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 트리올레에이트 (트윈　85), 폴리옥시에틸렌 (4) 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 (4) 소르비탄 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 (4) 모노올레에이트로부터 선택되는 1 이상을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게는 항산화제를 실질적으로 포함하지 않을 수 있다.

용어 “실질적으로 포함하지 않는”은 해당 성분을 완전히 결여하거나, 또는 효과가 해당 성분이 완전히 결여된 경우와 동일한 수 있을 정도로 해당 성분을 거의 함유하지 않는 것일 수 있다. 다시 말해서, 성분 또는 요소를 “실질적으로　포함하지 않는" 조성물은 이의 측정가능한 효과가 없는 한 이러한 항목을 여전히 실제적으로 함유할 수 있다. 용어 "실질적으로 포함하지 않는”는 달리 나타내지 않는 한 조성물 총 함량 대비 3 중량% 이하, 바람직하게는 2 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 1중량% 이하, 더욱 더 바람직하게는 0.1 중량% 이하를 의미한다.

본 발명의 약제학적 조성물에 실질적으로 포함되지 않는 상기 항산화제란 산소와 반응하고 이에 의해 산화 작용으로부터 유효성분을 보호하는 물질을 의미하고, 예를 들어 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 글루타티온, 리포산, 우레아산, 티오우레아, 카로틴, 토코페롤, 유비퀴놀, 나트륨 비설파이트, 나트륨 설파이트, 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 티오설파이트, 나트륨 포름알데히드 설폭실레이트, 아세틸시스테인, 시스테인, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 티오락트산, 디티오히트레이톨, 프로필 갈레이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 3급 부틸 하이드로퀴논 및 노르디하이드로구아이아레트산으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상일 수 있으나 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 상기 부형제는 가용화제와 함께 충전제, 붕해제 및 윤활제를 더 포함할 수 있는데, 바람직하게는 상기 가용화제는 약제학적 조성물의 0.01 내지 10 중량%로 포함될 수 있고, 충전제는 약제학적 조성물의 10 내지 90 중량%; 상기 붕해제는 약제학적 조성물의 0.01내지 10 중량%; 및 상기 윤활제는 약제학적 조성물의 0.01내지 10중량%로 포함될 수 있으나 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 약제학적 조성물에 추가로 포함될 수 있는 상기 충전제로는 타정 시 입자간에 충분한 결합력(압축성)을 부여할 수 있는 것이 선택될 수 있다. 예컨대　충전제로 통상적으로 사용되는 무수유당, 옥수수전분, 프리젤라틴화전분 등 전분류, 미결정셀룰로오스, 규화미결정셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨 등 셀룰로오스 유도체, 덱스트린류, 및 알긴산나트륨 등이　충전제로 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

상기 붕해제(disintegrators)는 팽윤 등에 의하여 붕해성을 촉진하는 물질로서, 셀룰로오스, 전분, 알기닌산나트륨, CMC, CMC 칼슘염, CMC 나트륨염, 감초말, 젤라틴, 쉘락, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 소듐 스타치 글리콜레이트, 트라가칸타, MC, HPS, 벤토나이트, 라우릴황산나트륨, 인산칼슘 등이 사용될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

윤활제(lubricants)는 압축조작을 원활하게 하고 정제의 다이 배출을 용이하게 하는 등 마찰을 줄이기 위한 물질로서, 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 탈크, 옥수수전분, 경화식물유, 경화유동파라핀, 폴리에칠렌글리콜, 안식향산나트륨, 폴리옥시에칠렌모노스테아레이트, 글리세릴트리아세테이트, 카르나우바납, 경질무수규산, 규산마그네슘, 합성규산알루미늄, 백납, 산화티탄, 미결정셀룰로오스, 마크로골, 미리스틴산이소프로필, 인산수소칼슘, 왁스 등이 사용될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

본 발명에 따른　약제학적 조성물은 상기 첨가제 이외에도 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제 등의 제제학 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제를 더 함유할 수 있다.

본 발명에 따른　약제학적 조성물은 이와 같이 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제들 또는 보조제들을 포함하여 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로서 제형화될 수 있으며, 적합한 제형은 선택된 투여 루트에 따라 좌우된다. 공지 기술들, 담체 및 부형제들 중의 어느 것이라도 적합하게, 그리고 당해 분야, 예를 들어 전술한 Remingston's Pharmaceutical Sciences에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다.

바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른　약제학적 조성물은 경구투여 제제로 제형화될 수 있으며, 예를 들어 나정, 필름코팅정, 단층정, 이층정, 다층정 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제 또는 캡슐제 등으로 제형화 할 수 있고, 더욱 바람직하게는 정제(tablet)로 제제화될 수 있다.

본 발명의 다른 관점은 바제독시펜 아세테이트 결정형 D형 및 부형제를 혼합하는 단계; 및 상기 혼합물을 성형하는 단계를 포함하는 바제독시펜 아세테이트 정제(tablet)를 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 여기서, 상기 부형제는 가용화제를 포함하는 것을 특징으로 하고, 상기 혼합물은 바람직하게는 항산화제를 실질적으로 포함하지 아니할 수 있다.

상기 혼합물을 성형하는 단계는 습식과립압축법, 건식과립압축법 또는 직접타정법에 의하여 수행될 수 있으며 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 방법은 상기 성형을 실시한 후에 나정에 코팅기제를 입히는 코팅 단계를 더 포함할 수도 있다. 이 경우 복용 용이성이 뛰어나면서 타정성 및 보관안정성을 더욱 개선할 수 있는 장점이 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 바제독시펜 결정형 D형을 사용하면서도, A형을 사용하는 경우 이상으로 용해도가 향상되고 우수한 안정성을 나타낸다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명 하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

실시예

바제독시펜아세테이트 정제의 제조

1. 대조예 1

주성분 바제독시펜아세테이트 22.6mg이 포함된 비비안트정 20mg(화이자제약, Lot No. R75845 )정제를 구입하였다.

2. 실시예 1 및 2

하기 표 1의 성분 및 분량에 따라 실시예 1과 실시예2 를 다음과 같이 제조하였다.

1) 결합액 제조: 에탄올에 폴리소르베이트80을 용해시키어 결합액을 제조하였다.

2) 1차 혼합: 바제독시펜 아세테이트 결정형 D형과 무수유당, 미결정셀룰로오스를 혼합하고, 콜레칼시페롤 농축분말과 무수유당을 혼합한 후, 바제독시펜 아세테이트 혼합물과 콜레칼시페롤 농축분말 혼합물을 혼합하였다.

3) 연합 및 건조: 2)의 1차 혼합물에 1)의 결합액을 넣어 연합물을 조제 및 건조 후 체과하였다.

4) 2차 혼합: 3)의 건조물에 라우릴황산나트륨, 전분글리콘산나트륨을 넣어 혼합하였다.

5) 활택혼합: 4)의 혼합물에 콜로이드성 이산화규소와 스테아르산 마그네슘을 넣어 혼합하였다.

6) 성형: 타정을 실시하였다.

7) 코팅: 나정에 코팅기제를 에탄올과 정제수에 녹인 후 코팅을 수행하였다.

[표 1] 정제처방

실험예 1: 용해도 측정

대조예, 실시예 1 및 실시예 2를 각각 10정씩 50 ml 정제수에 녹인 후 24시간 동안 37℃, 50rpm 인큐베이터에 넣어둔 후 각각의 용해도를 HPLC 법으로 측정하고 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

[표 2]

상기 표 2의 대조예와 실시예 1에서 알 수 있는 바와 같이, 결정형 A형을 주성분으로 갖는 대조예와 결정형 D형을 주성분으로 갖는 실시예 1에서 용해도의 차이가 있음을 알 수 있다.

실험예 2: 아스코르브산 양에 따른 바제독시펜아세테이트 안정성시험

하기 표 3 에서와 같이 아스코르브산의 양을 조절하여 실시예 3~5를 조제하였다.

[표 3]

대조예 및 실시예 2 내지 5에 대하여 가속조건에서 기시용출률, 함량 및 유연물질을 측정하고 실험결과를 각각 하기 표 4, 표 5 및 표 6에 나타내었다.

바제독시펜아세테이트 완제품의 기시용출 조건은 0.2% 폴리소르베이트80+10mM아세트산 900ml, 회전속도 50rpm, 시험시간 30분 용출률은 75%(Q)이상이었다.

[표 4] 가속조건 (45℃, 75RH) 에서 기시용출률 확인

[표 5] 가속조건 (45℃, 75RH) 에서 함량확인

[표 6] 가속조건 (45℃, 75RH) 에서 유연물질확인 (가속 1달)

상기 표 6에서 알 수 있는 바와 같이, 아스코르브산 4.5mg을 사용한 실시예 2에 비하여 아스코르브산을 사용하지 않은 실시예 5가 가속 1달에서 유연물질 발생양이 현저히 감소함을 확인할 수 있었다.

Claims (9)

1. 바제독시펜 아세테이트 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물로서,
   상기 바제독시펜 아세테이트는 2θ에서 10.6°, 14.0°, 17.1°, 17.5° 및 24.2°의 특징적 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 결정형 D형으로 존재하고, 상기 조성물은 항산화제를 실질적으로 포함하지 아니하며, 상기 부형제는 가용화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 항산화제는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 글루타티온, 리포산, 우레아산, 티오우레아, 카로틴, 토코페롤, 유비퀴놀, 나트륨 비설파이트, 나트륨 설파이트, 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 티오설파이트, 나트륨 포름알데히드 설폭실레이트, 아세틸시스테인, 시스테인, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 티오락트산, 디티오트레이톨, 프로필 갈레이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 3급 부틸 하이드로퀴논 및 노르디하이드로구아이아레트산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
3. 제1항에 있어서, 상기 가용화제는 폴리소르베이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
4. 제1항에 있어서, 상기 가용화제는 약제학적 조성물의 0.01 내지 10 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
5. 제1항에 있어서, 상기 부형제는 충전제, 붕해제 및 윤활제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
6. 제5항에 있어서, 상기 충전제는 약제학적 조성물 총 중량의 10 내지 90 중량%; 상기 붕해제는 약제학적 조성물 총 중량의 0.01내지 10 중량%; 및 상기 윤활제는 약제학적 조성물 총 중량의 0.01내지 10중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
7. 제1항에 있어서, 상기 바제독시펜 아세테이트 결정형 D형은 166℃ 내지 168℃의 유리 전이 온도를 가지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
8. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 정제(tablet)로 제형화되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
9. 바제독시펜 아세테이트 결정형 D형 및 부형제를 혼합하는 단계; 및 혼합물을 성형하는 단계를 포함하는 바제독시펜 아세테이트 정제를 제조하는 방법으로서, 상기 부형제는 가용화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.