KR20190085952A - 헬리코박터 파일로리-위염 및 관련 위험을 갖는 위축 위염의 검출을 위한 개선된 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 예시적 양태에 따르면, 전체 혈액 샘플, 샘플 수집 시간 및 샘플 보관 온도뿐만 아니라 관련 바이오마커 함량 분석을 기초로 하여 헬리코박터 파일로리 감염, 관련 위험을 갖는 위축 위염 및/또는 위 기능 장애를 갖는 무증상 및 증상 대상체의 스크리닝을 위한 개선된 방법이 제공된다.

Description

헬리코박터 파일로리-위염 및 관련 위험을 갖는 위축 위염의 검출을 위한 개선된 방법
본 발명은 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염 및/또는 관련 위험을 갖는 위축 위염을 나타내는 바이오마커를 갖는 사람을 검사하기 위한 방법에 관한 것이다. 더욱 정확하게는, 본 발명은 상기 언급된 질병 및 위 점막의 기능의 스크리닝 및 검출과 관련된 분석 단계를 개선시키기 위한 방법에 관한 것이다.
독특한 헬리코박터 파일로리 검사인 GastroPanel®은 하기와 같은 상태를 검출할 수 있다:
1) 위암 및 소화 궤양 질병(위 및 십이지장 궤양) 둘 모두의 독립적인 위험 인자인 헬리코박터 파일로리(HP) 감염.
2) 대부분의 경우 무증상인 HP 감염-유발 위축 위염(AG), 뿐만 아니라 코르푸스(corpus) 또는 안트룸(antrum)에서의 AG의 국소적 위치. HP 감염과 별개로, 모든 임상적 결과를 갖는 코르푸스에서의 AG는 또한 위 점막의 자가면역 질병을 통해 발달할 수 있다.
2.1) 코르푸스 점막의 AG는 낮은 산성 산출물 또는 결국에는 산성이 없는(무위산성) 위를 발생시킨다. 이는 위암 또는 식도암의 위험뿐만 아니라 비타민 B12, 칼슘, 마그네슘 및 아연의 흡수장애를 증가시킨다. 또한, 일부 약물, 예를 들어, 디피리다몰(dipyridamol), 일부 철 제제 및 항진균 약물(플루코나졸(fluconazol), 이트라코나졸(itraconazol)), 티록신(thyroxin) 및 아타자노버(atazanovir)의 흡수가 산성이 없는 위로 인해 손상된다. 칼슘 결핍은 골다공증을 유발할 수 있고, 비타민 B12 결핍은 알츠하이머병, 치매, 우울증 또는 말초 신경병증의 발병에 기여할 수 있다. 위에서의 감소된 산성 산출물은 또한 편모충증, 말라리아, 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile), E. 콜리 EHEC 및 폐렴을 포함하는 위장관 및 기도에서의 심각한 감염의 위험을 증가시킬 수 있다.
2.2) 위암의 위험을 증가시키는 안트룸의 AG. 코르푸스 및 안트룸의 AG의 공존(위전역염)은 위암에 대한 단일한 가장 중요한 위험 상태이다.
3) 또한, AG, MALT-림프종 또는 출혈성 소화 궤양을 갖는 대상체, 및 PPI 약물 또는 항생제를 복용하는 대상체에서의 HP 감염. 이들 경우에서, 13C 우레아 호흡 검사(UBT) 또는 대변 HP 항원 검사는 종종 잘못된 음성 결과를 제공하며, HP 감염(이의 모든 가능한 결과와 함께)이 검출되지 않은 채로 남아 있는다. UBT는 산이 없는 위를 갖는 대상체에서 잘못된 양성 결과를 제공할 수 있다. 또한, UBT 및 HP 항원 또는 항체 검사는 HP-감염 또는 자가면역 질병으로 인해 AG를 검출하지 않는다(http://www.biohithealthcare.com/limitations-of-helicobacter-pylori-diagnostics).
4) 잠재적 합병증과 함께 식도 역류성 질환에 걸리기 쉬운 위 점막의 높은 산성 산출물. 이들은 궤양성 식도염, 바렛 식도 또는 하부 식도암이다.
증상 헬리코박터 파일로리(HP) 감염, 위축 위염(AG) 및 높은 산성 산출물은 위내시경검사에 대한 적응증이다.
GastroPanel® 혁신은 핀란드 및 에스토니아의 연구 그룹에 의해 수행된 위염 환자에 대한 추적 연구 및 2005년에 노벨상을 받은 위염 및 소화 궤양 질병의 발병기전에서의 헬리코박터 파일로리의 역할의 발견, 뿐만 아니라 Biohit의 R&D 및 수직 광선 측정 원리의 발명을 기초로 한 마이크로플레이트 면역검정 분석기를 기초로 한다.
더욱 정확하게는, BIOHIT GastroPanel®은 위 점막 구조 및 기능의 4개의 생물학적 마커인 펩시노겐 I(PGI), 펩시노겐 II(PGII), 가스트린-17(G-17) 및 헬리코박터 파일로리 IgG 항체의 혈장 농도를 측정하는 정량적 ELISA 검정 패널이다. GastroPanel®에 대한 용도의 주요 조치는 1) H. 파일로리 감염, 2) 위축성 위염(AG), 3) 위 기능 장애를 갖는 무증상 및 증상 대상체의 진단 및 스크리닝을 돕는 것이다.
GastroPanel®은 헬리코박터 파일로리(Hp) 감염(세계 인구의 5-80%), 소화불량을 갖는 모든 환자(서구 인구의 20-40%)의 검사, 뿐만 아니라 위암 및 식도암과 같은 관련 위험을 갖는 위축 위염(AG)의 스크리닝을 위한 1차 진단 검사이다(1-3). 위축 위염은 또한 비타민 B12, 철, 마그네슘, 아연, 칼슘 및 일부 의약의 흡수장애 위험을 높인다. Hp 감염에 대한 13C 우레아 호흡 검사(UBT), 대변 항원 검사 및 항체 검사는 Hp 감염에 의해 유발되는 위축 위염 또는 자가면역 질병 또는 산성 산출물의 수준을 검출하지 못한다. 또한, 13C 우레아 호흡 검사 및 대변 항원 검사는 환자가 a) 위축 위염, b) MALT 림프종, c) 출혈성 소화 궤양 질병을 갖거나, d) 환자가 현재 항생제 또는 PPI를 받고 있는 경우 잘못된 음성 결과를 제공할 수 있다.
GastroPanel®은 정상적인 위 생리학의 주요 조절인자를 대표하는 주요 위-특이적 바이오마커로 구성된다. 이들 4개의 바이오마커는 위 점막의 구조 및 기능 둘 모두에 대한 정보를 제공하도록 설계된 펩시노겐 I(PGI), 펩시노겐 II(PGII), 아미드화 가스트린-17(G-17), 및 Hp-항체를 포함한다(1-6). 가장 중요하게는, 이러한 패널은 위산 및 G-17을 각각 분비하는 코르푸스 및 안트룸 점막의 능력뿐만 아니라 위암 및 이의 임상적 결과의 증가된 위험을 나타낼 수 있는(1) 위축 위염의 염증, 등급 및 국소해부학(7-9)과 같은 중요한 위 병리학의 정확한 추정을 제공한다.
4개 모두의 바이오마커의 정상 혈장 수준은 위 점막이 정상 구조 및 기능을 갖는 것을 나타내는 반면, 이상 수준은 건강하지 않은 위의 징후이며, 이는 코르푸스의 산성 산출물, PG 및 G-17 사이의 피드백 메커니즘의 교란을 반영한다. G-17 평가를 위해, G-17 기저(G-17b) 값, 및 G-17 자극(G-17s) 값의 2개의 옵션이 있으며, 후자는 안트룸의 기능 장애(G-17s 정상)와 안트룸에서의 AG(G-17s는 AG에서 증가하지 않음) 사이를 구별하는데 특히 중요하다(10, 11).
위 점막 건강에 대한 최초의 비-침습성 진단 검사인 GastroPanel®은 결과가 상기 목적을 위해 특별히 설계된 소프트웨어 응용프로그램(GastroSoft)(http://www.gastropanel.com)에 의해 해석된다는 점에서 또한 독특하다. GastroPanel® 결과는 1) 정상 점막, 2) 표재성(Hp) 위염, 3) 안트룸에서의 AG, 4) 코르푸스에서의 AG, 및 5) 안트룸 및 코르푸스 둘 모두에서의 AG(위전역염)의 5개의 가능한 진단 부류 중 하나로 분류된다(11,12). 따라서, GastroPanel®은 이들 동일한 5개의 진단 부류를 기초로 한 위염의 분류를 위한 업데이트된 시드니 시스템(Updated Sydney System; USS)과 함께 사용하도록 최적화되어 있다(13).
GastroPanel®은 생검-확인 위내시경검사를 기초로 한 여러 대규모 임상시험에서 검증되었으며(14, 15), 이들 모두는 대상체에 대한 최근의 메타-분석에 포함되었다(14). 이들 연구는 종점으로서 5개의 조직학적 부류를 이용하여 패널의 각각의 개별적 바이오마커에 대한 검증된 참조(컷-오프) 값을 확립하는데 활용되었다. 이들 연구는 가장 중요한 연구 종점인 중등증 내지 중증의 AG를 검출하는데 있어서 GastroPanel의 높은 정확도를 확증한다(14-16). 따라서, PGI, PGII 및 이들의 비(PGI/PGII)의 정상 값은 95%가 넘는 NPV를 갖는 코르푸스의 AG를 배제한다. 차례로, 확립된 컷-오프 수준 미만의 PGI 및 PGII의 값뿐만 아니라 이들의 비는 적절히 강화되고 USS 검증된 시리즈에서 0.950을 초과하는 ROC 곡선하 영역(AUC) 값을 갖는 중등증 내지 중증 AG를 예측한다(1,2,3,16,17).
요컨대, PGI의 수준은 코르푸스의 AG(및 위전역염)에서 감소하지만, 모든 다른 조건에서는 정상 범위 내에 머물러 있다. 상승된 PGII 수준은 점막 염증을 반영하며, Hp-관련 비-AG에서 가장 높은 값이 검출된다. G-17b 값은 코르푸스의 AG에서 가장 높은데, 이는 위축성 코르푸스로부터의 산성 산출물에 의한 음성 피드백이 없어 정상적인 안트룸 점막에 의한 G-17b의 억제되지 않는 분비를 발생시키기 때문이다. PPI 약물의 장기간 사용에 의해 산성 산출물이 억제되는 상황에도 동일하게 적용된다. 정의에 따르면, 안트룸 점막이 위축성이고, G 세포가 고갈되는 경우, G-17 분비는 단백질 자극(G-17s) 후에도 매우 낮게 남아 있는다(17).
Hp IgG 항체는 3개의 바이오마커에 유의한 추가 진단적 가치를 제공한다. Hp에 대한 IgG 혈청학은 1) 진행 중인 Hp-감염, 또는 2) Hp에 대한 이전의 노출의 잠재적으로 2개의 상이한 조건을 측정한다. GastroPanel®은 이들 둘 사이를 구별할 수 없으나, Hp 병발에 대한 증거는 유의한 추가 진단적 가치를 제공한다. 유일한 비정상 마커로서, Hp는 Hp-관련 표재성 위염(AG를 갖지 않음)을 암시하는 한편, 다른 3개의 마커에서의 이상과 관련된, 상승된 Hp-항체 역가는 Hp-관련 AG의 진단(안트룸 또는 코르푸스)을 확인한다(1,3,18,19).
GastroPanel®결과의 해석에서의 더 자세한 사항은, http://www.gastropanel.com을 참조한다.
또한, WO 2009/053537호에는 GastroPanel 혁신과 관련된 주요 방법 및 개념이 기재되어 있다.
또한, 문헌[
Figure pct00001
(2016)]은 위축 위염의 진단에서 GastroPanel®에 대한 모든 관련 연구의 체계적 검토 및 메타-분석을 제공하며, AG의 진단 및 스크리닝에서 GastoPanel®을 주장하는 국제적인 전문가의 의견을 확증한다. 안트룸의 AG 및 코르푸스의 AG 둘 모두에 대한 높은 특이성으로 인해, GastroPanel®은 위 건강에 대한 진정한 검사이다.
GastroPanel®검사에서, 4개의 바이오마커의 농도가 혈액 샘플로부터 결정된다. 위 점막에서 세포에 의해 분비되는 이들 바이오마커인 펩시노겐 I(PGI), 펩시노겐 II(PGII) 및 가스트린-17(G17)이 측정된다. 또한, 헬리코박터 파일로리 항체가 측정된다. 4개 모두의 바이오마커 결과의 전반적인 해석은 개별적인 바이오마커를 별도로 이용함으로써 달성될 수 있는 것보다 위 점막의 구조 및 기능의 더욱 신뢰성 있고 포괄적인 이해를 제공한다. 그러나, 이들 바이오마커의 농도는 가능한 한 빨리 결정되어야 하거나, 샘플이 분석 전에 적절히 보관되고 취급되도록 주의해야 한다. 혈액 샘플은 샘플의 수집으로부터 30분 이내에 원심분리되어야 하는 것이 권장된다. 임의의 분석물의 분해를 방지하기 위해 분리된 혈장 튜브에 특별한 안정제 물질이 첨가되어야 한다. 안정제는 3일 동안 실온(20-25℃)에서, 또는 7일 이하 동안 냉장고(2-8℃)에서 샘플의 보관을 가능하게 한다. 분석 전에 지연 시간이 더 긴 경우, 샘플은 2주 이하 동안 -20℃에서의 보관이 용인된다. 임의의 더 긴 보관 시간에 대해서는, 샘플은 -70℃에서 유지되어야 한다. 그러나, 샘플을 원심분리할 수 없는 경우, 적혈구가 용혈되기 때문에 안정제를 이용할 수 없다. 따라서, 전체 혈액 샘플의 보관 및 운반 동안 온도 및 시간의 영향은 매우 중요하다.
본 발명은 독립항의 특징에 의해 정의된다. 일부 특정 구현예는 종속항에서 정의된다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 전체 혈액 샘플을 획득하는 단계, 샘플 수집 시간, 또는 샘플 보관 온도, 또는 둘 모두의 조합을 기록하는 단계, 관심 바이오마커 농도를 측정하는 단계, 및 상기 정보를 기초로 하여 위 점막의 초기 바이오마커 농도 및 상태를 결정하는 단계를 기초로 한, 헬리코박터 파일로리 감염, 관련 위험을 갖는 위축 위염 및/또는 위 기능 장애를 갖는 무증상 및 증상 대상체를 스크리닝하기 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 제2 양태에 따르면, 혈장 또는 혈청 바이오마커 농도, 전체 혈액 샘플 수집과 혈장 또는 혈청 샘플 분석 사이의 시간, 및 전체 혈액 샘플의 보관 온도의 측정을 기초로 한 초기 바이오마커 농도를 결정하는 장치 또는 프로그램이 제공된다.
본 발명의 제3 양태에 따르면, 상기 수단에 의해 결정된 가스트린-17과 같은 바이오마커의 초기 농도는 헬리코박터 파일로리 감염, 관련 위험을 갖는 위축 위염 및/또는 위 기능 장애를 갖는 무증상 및 증상 대상체의 스크리닝을 위한 비-침습성 검사에서 사용된다.
본 발명은, 예를 들어, 가스트린-17 바이오마커의 농도가 시간 및 온도에 대해 단조롭게 하락한다는 발견을 기초로 한다. 농도가 정량 한계보다 높고, 보관 온도 및 샘플 수집 시간에 대한 정보가 공지되어 있는 경우, 초기 가스트린-17 농도는 신뢰성 있게 추정될 수 있고, 위 점막 건강의 결과를 해석하는 데 사용될 수 있다.
이들 및 다른 양태는 공지된 해법에 비한 이의 장점과 함께 이후에 기재되고 청구되는 바와 같은 본 발명에 의해 달성된다.
더욱 정확하게는, 본 발명의 방법은 청구항 1, 2 및 3항에 언급된 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 장치 또는 프로그램은 청구항 7항에 언급된 것, 및 청구항 9항에 언급된 것에 의한 본 발명에 따른 용도를 특징으로 한다.
본 발명에 의해 상당한 이점이 획득된다. 예를 들어, 혈액 샘플은 추가 분석을 위해 혈장 또는 혈청의 분리를 위한 즉각적인 원심분리를 필요로 하지 않는다. 대신, 샘플은 이들을 먼저 처리하지 않고 전체 혈액 샘플로서 수집되고, 보관되고, 추가 분석을 위해 보내질 수 있다. 이후, 바이오마커가 측정되는 분석 단계에서, 샘플 수집 시간 및 보관 온도가, 예를 들어, 단백질 분해에 의해 영향을 받을 수 있는 획득된 결과를 해석하고 교정하는데 사용된다. 이는 실제 임상 작업을 덜 시간 의존적이고 시간 소모적이게 만들며, 또한 비용을 절감한다. 예를 들어, 혈액 샘플이 채취되는 현장에서 각각의 샘플의 분석을 수행할 필요가 없으며, 이후에 처리되고 분석될 샘플을 수집하는 것으로 충분하다. 또한, 연구 부서에서의 내부 로지스틱스(logistics)가 이에 따라 개선된다. 또한, 혈액 샘플은 보관 목적을 위해 안정제를 필요로 하지 않고, 대신에 추가 분석 사용 전에 전체 혈액 샘플로서, 예를 들어, 실온에서 보관될 수 있다.
다음으로, 본 발명의 기술이 특정 구현에를 참조로 하여 보다 상세하게 기재될 것이다.
구현예
본 발명의 기술은 헬리코박터 파일로리 감염 및/또는 관련 위험을 갖는 위축 위염을 나타내는 GP 바이오마커를 갖거나 갖는 것으로 추정되는 사람을 검사하는 경우 전체 혈액 샘플의 보관 및 운반 동안의 온도 및 시간의 영향에 관한 것이다.
펩시노겐 I, 펩시노겐 II 및 헬리코박터 파일로리는 도 1에 예시된 바와 같이 가스트린-17과 달리 정상 실온에서 수일 보관 동안 실질적 분해 없이 잘 견디는 것을 나타내었다. 이러한 맥락에서, 산화, 광분해, 디설파이드 스크램블링(disulfide scrambling), 탈아미드화, 응집, 침전, 해리, 단편화 등과 같은 상이한 단백질 분해 사건은 중요한 것이 아니라, 단지 보관 시간 및 온도의 영향이다.
도 1은 샘플이 21℃에서 전체 혈액으로서 보관되는 경우에 분석 전에 상이한 기간 경과에 따른 펩시노겐 및 가스트린-17의 상대 농도 변화를 제시하는 도표이다.
도 2 내지 4는 4℃, 21℃의 실온, 및 30℃에서 12, 24, 36 및 48시간 동안 샘플의 보관 후의 가스트린-17 농도를 예시한다. 농도의 상대적 하락은 4℃, 21℃ 및 30℃에서 24시간 내에 각각 약 20%, 40% 및 80%이다.
더욱 정확하게는, 도 2a는 분석 전에 상이한 기간 경과에 따른 4℃에서 전체 혈액으로 보관된 샘플의 가스트린-17 농도를 제시하는 도표이다.
도 2b는 분석 전에 상이한 기간 경과에 따른 4℃에서 전체 혈액으로서의 샘플의 가스트린-17 상대 농도 변화를 제시하는 도표이다.
도 3a는 분석 전에 상이한 기간 경과에 따른 21℃에서 전체 혈액으로서의 샘플의 가스트린-17 농도를 제시하는 도표이다.
도 3b는 분석 전에 상이한 기간 경과에 따른 21℃에서 전체 혈액으로서의 샘플의 가스트린-17 상대 농도 변화를 제시하는 도표이다.
도 4a는 분석 전에 상이한 기간 경과에 따른 30℃에서 전체 혈액으로서의 샘플의 가스트린-17 농도를 제시하는 도표이다.
도 4b는 분석 전에 상이한 기간 경과에 따른 30℃에서 전체 혈액으로서의 샘플의 가스트린-17 상대 농도 변화를 제시하는 도표이다.
보관/운반 온도는 도 5에 제시된 바와 같이 가스트린-17 분해율에 유의한 영향을 미친다. 따라서, 도 5는 2개의 상이한 샘플에 대한 상이한 온도에서의 전체 혈액의 1일(24시간) 보관을 제시하는 도표이다.
도 6은 분석 전에 상이한 기간 경과에 따른 30℃에서 전체 혈액으로서 보관된 샘플의 가스트린-17 농도를 제시하는 도표이다. 파선은 7 pmol/l의 가스트린-17의 높은 기준(높은 기준의 예; 임의의 더 높은 농도는 낮은 산을 나타냄)을 나타낸다.
본 발명의 일 구현예는 헬리코박터 파일로리 감염, 관련 위험을 갖는 위축 위험 및/또는 위 기능 장애를 갖는 무증상 및 증상 대상체를 스크리닝하기 위한 방법이며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 대상체로부터 전체 혈액 샘플을 획득하는 단계,
b) 전체 혈액 샘플 수집 시간을 기록하는 단계,
c) 전체 혈액 샘플로부터 분리된 혈장 또는 혈청 샘플의 가스트린-17 농도를 정량적으로 측정하는 단계,
d) 단계 b) 및 c)로부터 획득된 값을 참조 값과 비교함으로써 초기 가스트린-17 농도를 결정하는 단계, 및
e) 상기 비교를 기초로 하여 위 점막의 구조 및/또는 기능을 해석하는 단계.
본 발명의 또 다른 구현예는 헬리코박터 파일로리 감염, 관련 위험을 갖는 위축 위험 및/또는 위 기능 장애를 갖는 무증상 및 증상 대상체를 스크리닝하기 위한 방법이며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 대상체로부터 전체 혈액 샘플을 획득하는 단계,
b) 전체 혈액 샘플 수집물의 보관 온도를 기록하는 단계,
c) 전체 혈액 샘플로부터 분리된 혈장 또는 혈청 샘플의 가스트린-17 농도를 정량적으로 측정하는 단계,
d) 단계 b) 및 c)로부터 획득된 값을 참조 값과 비교함으로써 초기 가스트린-17 농도를 결정하는 단계, 및
e) 상기 비교를 기초로 하여 위 점막의 구조 및/또는 기능을 해석하는 단계.
본 발명의 또 다른 구현예는 헬리코박터 파일로리 감염, 관련 위험을 갖는 위축 위험 및/또는 위 기능 장애를 갖는 무증상 및 증상 대상체를 스크리닝하기 위한 방법이며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 대상체로부터 전체 혈액 샘플을 획득하는 단계,
b) 전체 혈액 샘플 수집 시간을 기록하는 단계,
c) 전체 혈액 샘플 수집물의 보관 온도를 기록하는 단계,
d) 전체 혈액 샘플로부터 분리된 혈장 또는 혈청 샘플의 가스트린-17 농도를 정량적으로 측정하는 단계,
e) 단계 b), c) 및 d)로부터 획득된 값을 참조 값과 비교함으로써 초기 가스트린-17 농도를 결정하는 단계, 및
f) 상기 비교를 기초로 하여 위 점막의 구조 및/또는 기능을 해석하는 단계.
가스트린-17 농도에 더하여, 펩시노겐 I, 펩시노겐 II 및 헬리코박터 파일로리 IgG 항체의 농도가 또한 혈장 또는 혈청 샘플로부터 결정되는 방법이 본 발명의 범위에 속한다.
하나의 적합하나, 이에 제한되지는 않는, 샘플의 초기 농도를 추정하기 위한 분석 함수는 하기와 같다. 농도 감소가 분자의 수에 비례한다고 가정하면,
Figure pct00002
이고, 여기서
N은 분자의 수이고, k는 감소가 발생하는 속도를 나타내고, t는 시간이다.
1차 미분 방정식에 대한 해법은 하기와 같이 제시될 수 있다:
Figure pct00003
, 여기서
Figure pct00004
는 분자의 초기 수, 즉, 분석물의 초기 농도이고,
Figure pct00005
는 분자(
Figure pct00006
농도)인 경우 측정된 수이다.
측정된 농도가 보관 온도에 의해 영향을 받으므로, 함수는 하기 일반적인 형태로 제시될 수 있다:
Figure pct00007
, 여기서
T는 샘플의 보관 온도이다.
농도 하프 시간
Figure pct00008
은 하기 식으로 풀 수 있다:
Figure pct00009
하프 시간
Figure pct00010
및
Figure pct00011
는 측정된 데이터로부터 추정될 수 있다.
농도가 시간 및 온도에 대해 단조롭게 하락함에 따라, 농도가 정량 한계(LoQ)보다 높고, 보관 온도 및 샘플 수집 시간의 정보가 공지된 경우, 초기 농도를 추정하고, 결과를 해석하는 경우에 상기 정보를 이용하는 것이 가능하다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 높은(참조 범위에 비함) 가스트린-17 농도는 산성이 없는 위를 나타낸다. 측정 전에 일정 시간 동안 보관된 샘플이 여전히 높은 농도 값을 제공하는 경우, 초기 농도도 또한 높아야 한다. 상기 상황은 측정이 샘플 수집으로부터 다음날(24시간)에 수행된 것을 가정하고 도 5의 샘플 BN1999에 의해 예시된다. 보관된 샘플 결과에 대한 해석은 샘플이 수집 직후에 분석된 것처럼 유효하다.
또한, 온도 체계가 특정 온도를 초과하지 않은 것을 확신하면, 농도 대 참조 범위를 예측할 수 있으며, 결과를 해석하는 경우 이의 사용을 가능하게 한다. 예를 들어, 도 5의 샘플 BN1998을 측정 전에 실온(21℃)에서 보관하고, 측정된 값이 5 pmol/l인 경우, 하프 시간이 24시간 미만이라고 가정될 수 있으므로, 초기 값이 7 pmol/l의 예시적인 높은 참조값보다 높다는 것이 확신될 수 있다. 따라서, 이러한 경우에도 위에서의 산의 결핍을 나타내며, 예를 들어, 펩시노겐 수준이 낮으면 위축 위염 진단의 특이성이 증가할 것이다.
또한, 샘플이 측정 전에 24시간 동안 보관되고, 값이 약 2 pmol/l인 것으로 가정하는 경우, 이는 위의 산 함량이 정상이며, 참조 범위의 상한보다 작음을 나타낸다.
그러나, 측정된 농도가 LoQ보다 적은 경우, 초기 농도를 예측할 수 없다. 이 경우, 가스트린-17 결과는 해석에 사용될 수 없다. 이후, GastroPanel®해석은 다른 바이오마커 값을 기초로 하여 이루어져야 한다.
일 구현예에 따르면, 전체 혈액 샘플은 안정제 없이 수집되고 보관된다.
일 구현예에 따르면, 전체 혈액 샘플 수집과 혈장 또는 혈청 샘플로부터의 추가 분석 사이의 기간은 0 내지 120시간, 더욱 바람직하게는 0 내지 72시간, 가장 적합하게는 0 내지 48시간이다.
일 구현예에 따르면, 혈장 및/또는 혈청의 분리 및 바이오마커 농도의 분석 전에 전체 혈액 샘플은 0 내지 30℃, 예를 들어, 4℃, 21℃ 또는 30℃의 온도에서 수집되고 보관된다.
혈장 또는 혈청 바이오마커 농도, 전체 혈액 샘플 수집과 혈장 및/또는 혈청 샘플 분석 사이의 시간, 및 전체 혈액 샘플의 보관 온도의 측정을 기초로 한 초기 바이오마커 농도를 결정하는 장치 또는 프로그램이 본 발명의 범위에 속한다.
바람직하게는, 혈장 또는 혈청 바이오마커 농도는 정량 한계 초과이고, 전체 혈액 샘플 수집과 혈장 및/또는 샘플 분석 사이의 시간은 0 내지 48시간이고, 전체 혈액 샘플의 보관 온도는 0 내지 30℃이다.
따라서, 상기 장치 또는 프로그램은, 예를 들어, 본 발명의 상기 언급된 필수 파라미터를 고려하도록 변형된 GastroPanel 결과를 해석하도록 설계된 GastroSoft 프로그램일 수 있다.
본 발명의 추가 일 구현예는 헬리코박터 파일로리 감염, 관련 위험을 갖는 위축 위험 및/또는 위 기능 장애를 갖는 무증상 및 증상 대상체를 스크리닝하기 위한 비-침습성 검사에 개시된 바와 같은 방법을 이용하는 것이다.
개시된 본 발명의 구현예는 관련 기술 분야의 당업자에 의해 인지되는 바와 같이 본원에 개시된 특정 구조, 공정 단계, 또는 물질에 제한되지 않고, 이의 동등물로 확장되는 것이 이해되어야 한다. 본원에서 사용되는 용어는 단지 특정 구현예를 기재하기 위한 것으로 사용되며, 이로 제한하고자 하는 것이 아님이 또한 이해되어야 한다.
일 구현예 또는 구현예에 대한 본 명세서 전체에 걸친 언급은 상기 구현예에 관련하여 기재된 특정한 특징, 구조, 또는 특성이 본 발명의 적어도 하나의 구현예에 포함되는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸쳐 다양한 곳에서의 어구 "일 구현예" 또는 "구현예"의 출현은 반드시 동일한 구현예를 모두 지칭하는 것은 아니다. 예를 들어, 약 또는 실질적으로와 같은 용어를 이용하여 수치 값을 언급하는 경우, 정확한 수치 값이 또한 개시된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 복수의 항목, 구조적 요소, 조성 요소, 및/또는 물질은 편의상 공통의 목록으로 제공될 수 있다. 그러나, 이러한 목록은 목록의 각각의 구성원이 별도 및 고유한 구성원으로 개별적으로 확인되는 것처럼 해석되어야 한다. 따라서, 상기 목록의 개별적 구성원은 반대에 대한 표시 없이 공통 그룹 내의 이들의 표시만을 기초로 하여 동일 목록의 임의의 다른 구성원의 사실상 동등물로 해석되어선 안된다. 또한, 본 발명의 다양한 구현예 및 실시예는 이의 다양한 구성요소에 대한 대안과 함께 본원에서 언급될 수 있다. 상기 구현예, 실시예, 및 대안은 서로 사실상 동등물로 해석되어선 안되며, 본 발명의 별도의 자율적인 표현으로 해석되어야 하는 것이 이해된다.
또한, 기재된 특징, 구조, 또는 특성은 하나 이상의 구현예에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다. 하기 설명에서, 본 발명의 구현예의 충분한 이해를 제공하기 위해 다수의 특정 세부사항이 제공된다. 그러나, 관련 기술 분야의 당업자는 본 발명이 하나 이상의 특정 세부사항 없이, 또는 다른 방법, 구성요소, 물질 등과 함께 실시될 수 있음을 인지할 것이다. 다른 예에서, 본 발명의 불명료한 양태를 피하기 위해 널리 공지된 구조, 물질, 또는 작업은 상세히 제시되거나 기재되지 않는다.
상기 실시예는 하나 이상의 특정 적용에서 본 발명의 원리를 예시하는 것이나, 형태, 사용 및 구현의 세부사항에서의 다수의 변형이 발명의 기능의 실시 없이, 그리고 본 발명의 원리 및 개념을 벗어나지 않고 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 하기 기재된 청구항을 제외하고는 본 발명은 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
동사 "포함하다(to comprise)" 및 "포함하다(in include)"는 또한 언급되지 않은 특징의 존재를 배제하거나 요구하지 않는 개방적 제한으로 본 문서에서 사용된다. 종속항에서 언급된 특징은 달리 명시되지 않는 한 상호 자유롭게 조합 가능하다. 또한, 본 문서 전체에 걸친 단수 형태의 사용은 복수를 배제하지 않는 것이 이해되어야 한다.
산업상 이용 가능성
본 발명의 적어도 일부 구현예는, 예를 들어, 소화불량을 갖는 환자의 스크리닝 및 검사뿐만 아니라 위암 및 식도암과 같은 관련 위험을 갖는 위축 위염(AG)의 스크리닝 및 검출을 위한 산업적 응용을 발견한다.
인용 목록
특허 문헌:
1. WO 2009/053537
비 특허 문헌:
Figure pct00012
Figure pct00013

Claims (9)

  1. 하기 단계를 포함하는 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염, 관련 위험을 갖는 위축 위험 및/또는 위 기능 장애를 갖는 무증상 및 증상 대상체를 스크리닝하기 위한 방법:
    a) 대상체로부터 전체 혈액 샘플을 획득하는 단계,
    b) 전체 혈액 샘플 수집 시간을 기록하는 단계,
    c) 전체 혈액 샘플로부터 분리된 혈장 또는 혈청 샘플의 가스트린-17 농도를 정량적으로 측정하는 단계,
    d) 단계 b) 및 c)로부터 획득된 값을 참조 값과 비교함으로써 초기 가스트린-17 농도를 결정하는 단계, 및
    e) 상기 비교를 기초로 하여 위 점막의 구조 및/또는 기능을 해석하는 단계.
  2. 하기 단계를 포함하는 헬리코박터 파일로리 감염, 관련 위험을 갖는 위축 위험 및/또는 위 기능 장애를 갖는 무증상 및 증상 대상체를 스크리닝하기 위한 방법:
    a) 대상체로부터 전체 혈액 샘플을 획득하는 단계,
    b) 전체 혈액 샘플 수집물의 보관 온도를 기록하는 단계,
    c) 전체 혈액 샘플로부터 분리된 혈장 또는 혈청 샘플의 가스트린-17 농도를 정량적으로 측정하는 단계,
    d) 단계 b) 및 c)로부터 획득된 값을 참조 값과 비교함으로써 초기 가스트린-17 농도를 결정하는 단계, 및
    e) 상기 비교를 기초로 하여 위 점막의 구조 및/또는 기능을 해석하는 단계.
  3. 하기 단계를 포함하는 헬리코박터 파일로리 감염, 관련 위험을 갖는 위축 위험 및/또는 위 기능 장애를 갖는 무증상 및 증상 대상체를 스크리닝하기 위한 방법:
    a) 대상체로부터 전체 혈액 샘플을 획득하는 단계,
    b) 전체 혈액 샘플 수집 시간을 기록하는 단계,
    c) 전체 혈액 샘플 수집물의 보관 온도를 기록하는 단계,
    d) 전체 혈액 샘플로부터 분리된 혈장 또는 혈청 샘플의 가스트린-17 농도를 정량적으로 측정하는 단계,
    e) 단계 b), c) 및 d)로부터 획득된 값을 참조 값과 비교함으로써 초기 가스트린-17 농도를 결정하는 단계, 및
    f) 상기 비교를 기초로 하여 위 점막의 구조 및/또는 기능을 해석하는 단계.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 가스트린-17 농도에 더하여, 펩시노겐 I, 펩시노겐 II 및 헬리코박터 파일로리 IgG 항체의 농도가 또한 혈장 또는 혈청 샘플로부터 측정되는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 전체 혈액 샘플이 안정제 없이 수집되고, 보관되는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 전체 혈액 샘플이 수집되고, 혈장 및/또는 혈청의 분리 및 바이오마커 농도의 분석 전에 0 내지 30℃의 온도에서 보관되는 방법.
  7. 하기를 기초로 하여 초기 바이오마커 농도를 결정하는 장치 또는 프로그램:
    - 혈장 또는 혈청 바이오마커 농도의 측정,
    - 전체 혈액 샘플 수집과 혈장 또는 혈청 샘플 분석 사이의 시간, 및
    - 전체 혈액 샘플의 보관 온도.
  8. 제7항에 있어서,
    - 혈장 또는 혈청 바이오마커 농도가 정량 한계를 초과하고,
    - 전체 혈액 샘플 수집과 혈장 또는 혈청 샘플 분석 사이의 시간이 0 내지 48시간이고,
    - 전체 혈액 샘플의 보관 온도가 0 내지 30℃인,
    장치 또는 프로그램.
  9. 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 헬리코박터 파일로리 감염, 관련 위험을 갖는 위축 위염 및/또는 위 기능 장애를 갖는 무증상 및 증상 대상체를 스크리닝하기 위한 비-침습성 검사에서 이용하기 위한 방법.
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