KR20190083328A - 버스트 방출이 감소된 약물 전달용 이식 가능한 장치 - Google Patents

버스트 방출이 감소된 약물 전달용 이식 가능한 장치 Download PDF

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Abstract

발명은 중합체 (또는 중합체 혼합물) 및 하나 이상의 약물 또는 제약 물질을 포함하는 코어, 및 중합체 (또는 중합체 혼합물) 및 하나 이상의 포로겐 물질을 포함하는 외부 쉘을 포함하는 이식 가능한 약물 전달 장치를 제공한다. 발명은 약물의 버스트 방출을 감소시킨다. 트라이요오드티로닌 (T3) 또는 로피니롤과 같은 약제가 장치에 의해 전달될 수 있다.

Description

버스트 방출이 감소된 약물 전달용 이식 가능한 장치
관련 출원에 대한 상호 참조
본 특허 출원은 2016년 10월 5일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 62/404,643의 우선권 유익을 주장한다. 그 출원의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 버스트 방출이 감소된, 최소화된, 또는 없는, 긴 시간 동안, 제약 물질(pharmaceutical substance), 예컨대 트라이요오드티로닌의 방출을 위해 환자에게 이식될 수 있는 장치를 제공한다.
많은 환자들이 약물 또는 제약 물질로 장기간, 규칙적인 투약을 필요로 한다. 효과적인 치료는 자주 연장된 시간 동안 일일에 하나 이상의 정제의 섭취를 필요로 한다. 예를 들어, 갑상선 암의 통상적인 치료인 갑상성 절제술을 받은 환자들은 그들의 나머지 삶 동안 경구용 티록신(thyroxine) 정제를 섭취해야 한다. 전형적으로, 환자들은 레보티록신 (T4)을 취하는데, 그것은 생체내에서 트라이요오드티로닌 (T3)으로 전환된다. T4 및 T3은 둘 다 인간에서, 기초대사율을 포함한, 광범위한 대사 경로를 조절한다.
여러 문제점들이 빈번한 투여를 필요로 하는 경구 또는 다른 경로들에 의해 취해진 약물의 장기 투여 중에 발생할 수 있다. 연장된 투약 양생법에 따르는 것은 자주 불편하거나 어려울 수 있다. 예를 들어, 손상된 인지 기능(알츠하이머병 또는 다른 장애로 인해)을 갖고 있는 환자들은 약물을 믿을 수 있게 자가-투여할 수 없고, 약물치료가 적절하게 이루어졌는지를 확실하게 하기 위해 간병인을 필요로 한다. 나아가, 장의 약물 전달은 때때로 특정 적응증을 가진 환자들에서는 빈약하게 허용되거나 금지된다. 빈번한 또는 주기적인 투여는, 예컨대 일일 경구 및 혀밑 전달로 일어날 수 있고, 초기 투여 후 빠르게 최고조로 올라간 후, 다음 투여 전에 급격하게 떨어지는 약물의 혈중 농도를 초래할 수 있다.
약물 전달에 사용된 이식 가능한 장치는 약물의 경구, 혀밑, 또는 정맥내 투여로 인한 여러 문제점을 극복할 수 있다. 이런 장치들은 약물의 장기간, 연속적인 전달을 생성할 수 있고, 환자와 무관한 순응도를 확보해주며, 약물치료의 안정적인 혈중 수준을 유지하고, 우연한 사용, 남용, 또는 판매용 전환의 가능성을 감소시킬 수 있다. 연장된 기간을 초과한 생체내에서 화합물의 연속적인 방출은 중합체 매트릭스에 캡슐화된 화합물을 함유하는 장치의 이식을 통해 이루어질 수 있다. 연속적인 약물 방출을 위한 이식 가능한 중합체 장치의 실례는 예컨대 미국 특허 제 4,883,666호; 제 5,114,719호; 및 제 5,601,835호에서 기술된다. Patel 등의 미국 특허 출원 공개 번호 2004/00332, 2007/02731, 및 2008/0026031, 및 Kleppner et al. 2006 J. Pharm. Pharmacol. 58:295-302에는 에틸렌 비닐 아세테이트 (EVA 공중합체)와 혼합된 부프레노르핀을 포함한 이식 가능한 장치가 기술된다. Patel 등의 미국 특허 출원 공개 번호 2005/0031668은 날메펜의 지속적인 방출을 위한 이식 가능한 중합체 장치를 기술한다. Patel 등의 미국 특허 출원 공개 번호 2005/0031667은 도파민 작용물질의 지속적인 방출을 위한 이식 가능한 중합체 장치를 기술한다. 추가적인 약물 전달 장치는 약물을 포함한 조성물로 코팅된 스텐트를 포함한다. 다양한 장치 및 코팅이 Harish의 미국 특허 제 6,6,437호; Claude의 미국 특허 제 7,364,748호 및 Hossainy의 미국 특허 제 7,384,660호에서 기술된다. 미국 특허 제 3,625,214호는 나선형 또는 "젤리롤" 방식으로 제자된, 연장된 약물 전달을 위한 약물-전달 장치를 기술한다. 미국 특허 제 3,926,188호는 약물 방출 속도 조절 중합체로 만들어진 외부 라미나들 사이에 끼어있는, 중합체 매트릭스에 분산된 저수용성의 결정성 약물의 코어 라미나를 포함한 3-층 라미네이트 약물 디스펜서를 기술한다. 미국 특허 제 5,683,719호는 활성 물질 및 부형제의 압출된 코어를 포함하는 조절 방출 조성물을 기술하는데, 코어는 수불용성 코팅으로 코팅되어 있다.
임플란트를 포함하여, 실제로 모든 지속성 약물 제제가 부딪히게 되는 한 가지 어려움은 버스트 방출(burst release)이다. 버스트 방출은 제제가 처음에 원하는 방출 속도보다 높은 속도로 투여될 때 약물의 고속 방출이고, 약물의 과잉 수준으로부터 유발되는 해로운 약물학적 효과를 유발할 수 있다. 이것은 특히 갑상선 호르몬을 방출하는 시스템, 예컨대 임플란트에는, 위험한 심장 합병증이 발생할 수 있기 때문에, 바람직하지 않다.
그러므로 T3과 같은 갑상선 호르몬을 포함한, 제약 물질의 전달을 위해 방출 조절 시스템에서 버스트 방출을 감소 또는 제거할 필요가 있다.
발명은 중합체 (또는 중합체 혼합물) 및 하나 이상의 약물 또는 제약 물질을 포함하는 코어, 및 중합체 (또는 중합체 혼합물) 및 하나 이상의 포로겐(porogen) 물질을 포함하는 외부 쉘을 포함하는 이식 가능한 약물 전달 장치를 제공한다. 쉘은 선택적으로 추가적으로 하나 이상의 약물 또는 제약 물질을 포함할 수 있다. 약물-함유 코어를 포로겐-함유 쉘로 둘러싸는 것은 지속성 방출 제제로 자주 관찰되는 버스트 방출을 줄일 수 있다. 좁은 크기 분포를 가지는 포로겐 물질의 사용, 및 결과적으로 포로겐의 제거 후에 쉘에 남겨진 기공의 좁은 크기 분포는 또한 코어로부터 약물의 방출 속도의 더 나은 제어 및 조율을 가능하게 한다.
일부 구체예에서, 발명은 제 1 중합체 물질 및 코어 제약 물질을 포함하는 코어; 및 제 2 중합체 물질 및 포로겐 물질을 포함하는 쉘을 포함하는 제약 물질의 전달을 위한 이식 가능한 장치를 제공한다. 쉘은 제약 물질이 결핍될 수 있고, 또는 대안적으로 쉘은 추가로 제약 물질을 포함할 수 있다 ("쉘 제약 물질"로서 언급됨). 쉘은 약 1 중량% 내지 약 80 중량%의 포로겐 물질을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 포로겐 물질은 구형 입자들을 포함하고 구형 입자의 적어도 약 90%는 약 1 마이크로미터 내지 약 마이크로미터의 직경을 가진다. 일부 구체예에서, 포로겐 물질은 구형 입자들을 포함하고 구형 입자의 적어도 약 90%는 평균 직경으로부터 10% 이하만큼 달라지는 직경을 가진다.
포로겐 물질은 생체분해성(bioerodible) 물질을 포함할 수 있다. 포로겐 물질은 비생체분해성 물질을 포함할 수 있다. 포로겐 물질은 알킬 셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 지방산, 스테아르산, 팔미트산, 미리스트산, 리놀레산, 생체부합성 염, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 및 인산 나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택된 물질을 포함할 수 있고; 일부 구체예에서, 포로겐 물질은 에틸 셀룰로오스를 포함한다. 일부 구체예에서, 포로겐 물질은 이식 가능한 장치가 세척될 때 쉘로부터 용해되거나 해리된다.
제 1 중합체 물질 또는 제 2 중합체 물질은 생체분해성 물질을 포함할 수 있다. 제 1 중합체 물질 또는 제 2 중합체 물질은 비생체분해성 물질을 포함할 수 있다. 제 1 중합체 물질은 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리에테르 에테르 케톤, 폴리에틸렌-코-테트라플루오로에틸렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리올레핀, 폴리프로필렌, 폴리설폰, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 실리콘, ABS 수지, 아크릴계 중합체 및 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체, 알키드 수지, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 단량체의 서로와의 및 올레핀과의 공중합체, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에폭시 수지, 에틸렌 비닐 알코올 공중합체 (보통 일반명 EVOH에 의해 또는 상표명 EVAL에 의해 알려져 있음), 폴리(글리세릴 세바세이트), 폴리(글리콜산-코-트라이메틸렌 카보네이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레이트), 폴리(하이드록시발레레이트), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(트라이메틸렌 카보네이트), 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드, 나일론 66, 폴리카프로락탐, 폴리카보네이트, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리다이옥사논, 폴리에스테르, 폴리에테르, 폴리이미드, 폴리아이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 공중합체, 폴리옥시메틸렌, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 방향족, 폴리스티렌, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐리덴 할라이드, 비닐리덴 플루오라이드 기반 단일- 또는 공중합체, 예를 들어, 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF) 또는 폴리(비닐리덴-코-헥사플루오로프로필렌) (PVDF-co-HFP) 및 폴리비닐리덴 클로라이드, 레이온, 레이온-트라이아세테이트, 실리콘, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 및 이들 중합체와 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG)과의 공중합체들로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다.
제 2 중합체 물질은 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리에테르 에테르 케톤, 폴리에틸렌-코-테트라플루오로에틸렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리올레핀, 폴리프로필렌, 폴리설폰, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 실리콘, ABS 수지, 아크릴계 중합체 및 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체, 알키드 수지, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 단량체의 서로와의 및 올레핀과의 공중합체, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에폭시 수지, 에틸렌 비닐 알코올 공중합체 (보통 일반명 EVOH에 의해 또는 상표명 EVAL에 의해 알려져 있음), 폴리(글리세릴 세바세이트), 폴리(글리콜산-코-트라이메틸렌 카보네이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레이트), 폴리(하이드록시발레레이트), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(트라이메틸렌 카보네이트), 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드, 나일론 66, 폴리카프로락탐, 폴리카보네이트, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리다이옥사논, 폴리에스테르, 폴리에테르, 폴리이미드, 폴리아이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 공중합체, 폴리옥시메틸렌, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 방향족, 폴리스티렌, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐리덴 할라이드, 비닐리덴 플루오라이드 기반 단일- 또는 공중합체, 예를 들어, 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF) 또는 폴리(비닐리덴-코-헥사플루오로프로필렌) (PVDF-co-HFP) 및 폴리비닐리덴 클로라이드, 레이온, 레이온-트라이아세테이트, 실리콘, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 및 이들 중합체의 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG)과의 공중합체들로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다.
제 1 중합체 물질은 에틸렌-비닐 아세테이트를 포함할 수 있다. 제 2 중합체 물질은 에틸렌-비닐 아세테이트를 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 제 1 중합체 물질 및 제 2 중합체 물질은 둘 다 에틸렌-비닐 아세테이트를 포함한다.
이식 가능한 장치는 막대형상일 수 있다. 일부 구체예에서, 이식 가능한 장치는 약 1 mm 내지 약 8 mm의 직경을 가진다. 일부 구체예에서, 이식 가능한 장치는 약 10 mm 내지 약 80 mm의 길이를 가진다. 일부 구체예에서, 이식 가능한 장치는 이식 가능한 장치의 한 단부에서 캡핑된다(capped). 일부 구체예에서, 이식 가능한 장치는 이식 가능한 장치의 양 단부에서 캡핑된다.
코어 제약 물질은 L-티록신 (T4), L-트라이요오드티로닌 (T3), L-티록신 (T4)과 L-트라이요오드티로닌 (T3)의 조합, 로피니롤(ropinirole), 테노포비르(tenofovir), 엠트리씨타빈(emtricitabine), 테노포비르와 엠트리씨타빈의 조합, 보센탄(bosentan), 메틸페니데이트(메틸phenidate), 리라글루티드(liraglutide), 아토바쿠온(atovaquone), 프로구아닐(proguanil), 아토바쿠온과 프로구아닐의 조합, 및 날메펜(nalmefene)으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 코어 제약 물질은 트라이요오드티로닌을 포함한다. 일부 구체예에서, 코어 제약 물질은 로피니롤을 포함한다. 코어 제약 물질은 약 1 중량% 내지 약 80 중량%의 코어를 포함할 수 있다.
쉘 제약 물질은 L-티록신 (T4), L-트라이요오드티로닌 (T3), L-티록신 (T4)과 L-트라이요오드티로닌 (T3)의 조합, 로피니롤, 테노포비르, 엠트리씨타빈, 테노포비르와 엠트리씨타빈의 조합, 보센탄, 메틸페니데이트, 리라글루티드, 아토바쿠온, 프로구아닐, 아토바쿠온과 프로구아닐의 조합, 및 날메펜으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 쉘 제약 물질은 트라이요오드티로닌을 포함한다. 일부 구체예에서, 쉘 제약 물질은 로피니롤을 포함한다. 쉘 제약 물질은 약 1 중량% 내지 약 40 중량%의 쉘을 포함할 수 있다.
코어 제약 물질 및 쉘 제약 물질은 (존재할 때) 동일한 제약 물질, 예컨대 트라이요오드티로닌 또는 로피니롤일 수 있다. 코어 제약 물질 및 쉘 제약 물질은 (존재할 때) 상이한 제약 물질일 수 있다.
일부 구체예에서, 이식 가능한 장치는 추가로 코어 내부에 강화 부재를 포함한다.
발명은 추가로, 제 1 중합체 물질 및 코어 제약 물질을 포함하는 제 1 조성물을 압출하여 코어를 형성하는 단계; 및 제 2 중합체 물질 및 포로겐 물질을 포함하는 제 2 조성물로 코어를 코팅하여 쉘을 형성하는 단계를 포함하는, 이식 가능한 장치를 형성하는 방법을 제공한다. 제 1 조성물은 제 1 중합체 물질을 코어 제약 물질과 조합함으로써 형성될 수 있다. 제 2 조성물은 제 2 중합체 물질을 포로겐 물질과 조합함으로써 형성될 수 있다.
발명은 추가로, 제 1 조성물과 제 2 조성물을 동시 압출하는 단계를 포함하는 이식 가능한 장치를 형성하는 방법을 제공하며, 여기서 제 1 조성물은 코어를 형성하기 위해 압출되고, 제 1 조성물은 제 1 중합체 물질 및 코어 제약 물질을 포함하며; 동시 압출된 제 2 조성물은 코어를 둘러싼 쉘을 형성하고, 제 2 조성물은 제 2 중합체 물질 및 포로겐 물질을 포함한다.
제 1 조성물은 제 1 중합체 물질을 코어 제약 물질과 조합함으로써 형성될 수 있다. 제 2 조성물은 제 2 중합체 물질을 포로겐 물질과 조합함으로써 형성될 수 있다.
방법의 일부 구체예에서, 방법은 추가로 이식 가능한 장치를 세척하는 단계를 포함한다. 이식 가능한 장치는 에탄올, 물, 또는 에탄올과 물의 혼합물로 세척될 수 있다. 장치를 세척하는 단계는 쉘에 복수의 기공을 형성하기 위하여 이식 가능한 장치로부터 포로겐 물질을 용해시키거나, 포로겐 물질을 해리시킬 수 있다.
본원에 개시된 임플란트 또는 방법 중 임의의 것에서, 제 2 조성물은 비-의약 물질일 수 있거나, 또는 제 2 조성물은 추가로 쉘 제약 물질을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 임플란트 또는 방법 중 임의의 것에서, 제 2 조성물은 약 1 중량% 내지 약 40 중량%의 포로겐 물질을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 포로겐 물질은 구형 입자들을 포함하며 구형 입자의 적어도 약 90%는 약 1 마이크로미터 내지 약 마이크로미터의 직경을 가진다. 일부 구체예에서, 포로겐 물질은 평균 직경이 약 1 마이크로미터 내지 약 마이크로미터인 평균 직경을 가진 구형 입자들을 포함한다. 일부 구체예에서, 포로겐 물질은 구형 입자들을 포함하며 구형 입자의 적어도 약 90%는 평균 직경으로부터 10% 이하만큼 달라지는 직경을 가진다.
본원에 개시된 임플란트 또는 방법 중 임의의 것에서, 포로겐 물질은 입자들을 포함하고 입자의 적어도 약 90%의 가장 긴 치수는 약 1 마이크로미터 내지 약 마이크로미터이다. 일부 구체예에서, 포로겐 물질은 입자들을 포함하고 입자들의 평균 최장 치수는 약 1 마이크로미터 내지 약 마이크로미터이다. 일부 구체예에서, 포로겐 물질은 입자들을 포함하고 입자의 적어도 약 90%의 최장 치수는 입자들의 평균 최장 치수로부터 10% 이하만큼 달라진다.
본원에 개시된 임플란트 또는 방법 중 임의의 것에서, 포로겐 물질은 입자들을 포함하고 입자의 적어도 약 90%의 평균 치수는 약 1 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터이고, 여기서 입자의 평균 치수는 입자들의 최장 치수 및 입자들의 최단 치수의 평균이다. 일부 구체예에서, 포로겐 물질은 입자들을 포함하며 입자들의 평균 치수는 약 1 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터이다. 일부 구체예에서, 포로겐 물질은 입자들을 포함하고 입자들의 적어도 약 90%의 평균 치수는 입자들의 평균 치수의 평균으로부터 10% 이하만큼 달라진다.
본원에 개시된 임플란트 또는 방법 중 임의의 것에서, 포로겐 물질은 생체분해성 물질을 포함하거나, 또는 포로겐 물질은 비생체분해성 물질을 포함할 수 있다. 포로겐은 알킬 셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 지방산, 스테아르산, 팔미트산, 미리스트산, 리놀레산, 생체부합성 염, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 및 인산 나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택된 물질을 포함할 수 있다. 포로겐 물질은 에틸 셀룰로오스를 포함할 수 있다.
본원에 개시된 임플란트 또는 방법 중 임의의 것에서, 제 1 중합체 물질 또는 제 2 중합체 물질은 생체분해성 물질을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 임플란트 또는 방법 중 임의의 것에서, 제 1 중합체 물질 또는 제 2 중합체 물질은 비생체분해성 물질을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 임플란트 또는 방법 중 임의의 것에서, 제 1 중합체 물질은 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리에테르 에테르 케톤, 폴리에틸렌-코-테트라플루오로에틸렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리올레핀, 폴리프로필렌, 폴리설폰, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 실리콘, ABS 수지, 아크릴계 중합체 및 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체, 알키드 수지, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 단량체의 서로와의 및 올레핀과의 공중합체, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에폭시 수지, 에틸렌 비닐 알코올 공중합체 (보통 일반명 EVOH에 의해 또는 상표명 EVAL에 의해 알려져 있음), 폴리(글리세릴 세바세이트), 폴리(글리콜산-코-트라이메틸렌 카보네이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레이트), 폴리(하이드록시발레레이트), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(트라이메틸렌 카보네이트), 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드, 나일론 66, 폴리카프로락탐, 폴리카보네이트, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리다이옥사논, 폴리에스테르, 폴리에테르, 폴리이미드, 폴리아이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 공중합체, 폴리옥시메틸렌, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 방향족, 폴리스티렌, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐리덴 할라이드, 비닐리덴 플루오라이드 기반 단일- 또는 공중합체, 예를 들어, 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF) 또는 폴리(비닐리덴-코-헥사플루오로프로필렌) (PVDF-co-HFP) 및 폴리비닐리덴 클로라이드, 레이온, 레이온-트라이아세테이트, 실리콘, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 및 이 중합체들의 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG)과의 공중합체들로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 임플란트 또는 방법 중 임의의 것에서, 제 2 중합체 물질은 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리에테르 에테르 케톤, 폴리에틸렌-코-테트라플루오로에틸렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리올레핀, 폴리프로필렌, 폴리설폰, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 실리콘, ABS 수지, 아크릴계 중합체 및 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체, 알키드 수지, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 단량체의 서로와의 및 올레핀과의 공중합체, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에폭시 수지, 에틸렌 비닐 알코올 공중합체 (보통 일반명 EVOH에 의해 또는 상표명 EVAL에 의해 알려져 있음), 폴리(글리세릴 세바세이트), 폴리(글리콜산-코-트라이메틸렌 카보네이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레이트), 폴리(하이드록시발레레이트), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(트라이메틸렌 카보네이트), 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드, 나일론 66, 폴리카프로락탐, 폴리카보네이트, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리다이옥사논, 폴리에스테르, 폴리에테르, 폴리이미드, 폴리아이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 공중합체, 폴리옥시메틸렌, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 방향족, 폴리스티렌, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐리덴 할라이드, 비닐리덴 플루오라이드 기반 단일- 또는 공중합체, 예를 들어, 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF) 또는 폴리(비닐리덴-코-헥사플루오로프로필렌) (PVDF-co-HFP) 및 폴리비닐리덴 클로라이드, 레이온, 레이온-트라이아세테이트, 실리콘, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 및 이 중합체들의 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG)과의 공중합체들로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 임플란트 또는 방법 중 임의의 것에서, 제 1 중합체 물질은 에틸렌-비닐 아세테이트를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 임플란트 또는 방법 중 임의의 것에서, 제 2 중합체 물질은 에틸렌-비닐 아세테이트를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 임플란트 또는 방법 중 임의의 것에서, 제 1 중합체 물질은 에틸렌-비닐 아세테이트를 포함할 수 있고 제 2 중합체 물질은 에틸렌-비닐 아세테이트를 포함할 수 있다.
본원에 개시된 임플란트 또는 방법 중 임의의 것에서, 이식 가능한 장치는 막대 형상일 수 있다. 본원에 개시된 임플란트 또는 방법 중 임의의 것에서, 이식 가능한 장치는 약 1 mm 내지 약 8 mm의 직경을 가질 수 있다. 본원에 개시된 임플란트 또는 방법 중 임의의 것에서, 이식 가능한 장치는 약 10 mm 내지 약 80 mm의 길이를 가질 수 있다.
본원에 개시된 임플란트 또는 방법 중 임의의 것은 추가로 이식 가능한 장치를 이식 가능한 장치의 한 단부에서 캡핑하는 것을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 임플란트 또는 방법 중 임의의 것은 추가로 이식 가능한 장치를 이식 가능한 장치의 양 단부에서 캡핑하는 것을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 임플란트 또는 방법 중 임의의 것에서, 코어 제약 물질은 L-티록신 (T4), L-트라이요오드티로닌 (T3), L-티록신 (T4)과 L-트라이요오드티로닌 (T3)의 조합, 로피니롤, 테노포비르, 엠트리씨타빈, 테노포비르와 엠트리씨타빈의 조합, 보센탄, 메틸페니데이트, 리라글루티드, 아토바쿠온, 프로구아닐, 아토바쿠온과 프로구아닐의 조합, 및 날메펜으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 임플란트 또는 방법 중 임의의 것에서, 코어 제약 물질은 트라이요오드티로닌을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 임플란트 또는 방법 중 임의의 것에서, 코어 제약 물질은 로피니롤을 포함할 수 있다. 코어 제약 물질은 약 1 중량% 내지 약 80 중량%의 제 1 조성물을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 임플란트 또는 방법 중 임의의 것에서, 쉘 제약 물질은 L-티록신 (T4), L-트라이요오드티로닌 (T3), L-티록신 (T4)과 L-트라이요오드티로닌 (T3)의 조합, 로피니롤, 테노포비르, 엠트리씨타빈, 테노포비르와 엠트리씨타빈의 조합, 보센탄, 메틸페니데이트, 리라글루티드, 아토바쿠온, 프로구아닐, 아토바쿠온과 프로구아닐의 조합, 및 날메펜으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 임플란트 또는 방법 중 임의의 것에서, 쉘 제약 물질은 트라이요오드티로닌을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 임플란트 또는 방법 중 임의의 것에서, 쉘 제약 물질은 로피니롤을 포함할 수 있다. 쉘 제약 물질은 약 1 중량% 내지 약 40 중량%의 제 2 조성물을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 발명은 본원에 개시된 이식 가능한 장치들 중 임의의 것을 대상체에게 이식하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 질환은 갑상선 기능저하증(hypothyroidism), 파킨슨병, 하지불안 증후군(restless leg syndrome, RLS), HIV 감염, 레트로바이러스 감염, 폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension), 주의력 결핍/과잉행동 장애(attention deficit/hyperactivity disorder), 제 2형 당뇨병, 대사 증후군, 고지혈증, 비만, 말라리아, 알코올 의존증, 또는 알코올 중독일 수 있다.
일부 구체예에서, 발명은 질환의 치료에 사용하기 위한, 본원에 개시된 이식 가능한 장치들 중 임의의 것을 제공한다. 질환은 갑상선 기능저하증, 파킨슨병, 하지불안 증후군 (RLS), HIV 감염, 레트로바이러스 감염, 폐동맥 고혈압, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 제 2형 당뇨병, 대사 증후군, 고지혈증, 비만, 말라리아, 알코올 의존증, 또는 알코올 중독일 수 있다.
일부 구체예에서, 발명은 질환의 치료를 위해 본원에 개시된 이식 가능한 장치들 중 임의의 것의 사용을 제공한다. 질환은 갑상선 기능저하증, 파킨슨병, 하지불안 증후군 (RLS), HIV 감염, 레트로바이러스 감염, 폐동맥 고혈압, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 제 2형 당뇨병, 대사 증후군, 고지혈증, 비만, 말라리아, 알코올 의존증, 또는 알코올 중독일 수 있다.
일부 구체예에서, 발명은 갑상선 기능저하증, 대사 증후군, 고지혈증, 또는 비만의 치료를 위한 본원에 기술된 이식 가능한 장치들 중 임의의 것의 제조를 위한 L-티록신 (T4), L-트라이요오드티로닌 (T3), 또는 L-티록신 (T4)과 L-트라이요오드티로닌 (T3)의 조합의 사용; 파킨슨병 또는 하지불안 증후군의 치료를 위한 본원에 기술된 이식 가능한 장치들 중 임의의 것의 제조를 위한 로피니롤의 사용; HIV 감염, 레트로바이러스 감염의 치료, 또는 HIV 감염 또는 레트로바이러스 감염에 대한 예방을 위한 본원에 기술된 이식 가능한 장치들 중 임의의 것의 제조를 위한 테노포비르, 엠트리씨타빈, 또는 테노포비르와 엠트리씨타빈의 조합의 사용; 폐동맥 고혈압의 치료를 위한 본원에 기술된 이식 가능한 장치들 중 임의의 것의 제조를 위한 보센탄의 사용; 주의력 결핍/과잉행동 장애의 치료를 위한 본원에 기술된 이식 가능한 장치들 중 임의의 것의 제조를 위한 메틸페니데이트의 사용; 제 2형 당뇨병 또는 비만의 치료를 위한 본원에 기술된 이식 가능한 장치들 중 임의의 것의 제조를 위한 리라글루티드의 사용; 말라리아의 치료를 위한, 또는 말라리아에 대한 예방을 위한 본원에 기술된 이식 가능한 장치들 중 임의의 것의 제조를 위한 독시사이클린(doxycycline), 아토바쿠온, 프로구아닐, 또는 아토바쿠온과 프로구아닐의 조합의 사용; 또는 알코올 의존증 또는 알코올 중독의 치료를 위한 본원에 기술된 이식 가능한 장치들 중 임의의 것의 제조를 위한 날메펜의 사용을 제공한다.
일부 구체예에서, 발명은 본원에 개시된 이식 가능한 장치들 중 임의의 것을 대상체에게 이식하는 단계를 포함하는, HIV의 노출전 예방 또는 레트로바이러스 획등의 예방을 제공하는 방법을 제공한다.
이식 가능한 장치는 대상체에 이식되었을 때 처음 30일 동안 일일당 평균 약 10 μg 내지 약 150 μg의 코어 제약 물질을 방출할 수 있다. 이식 가능한 장치는 대상체에 이식되었을 때 처음 30일 동안 일일 평균 방출량으로부터 약 10% 미만의 일일 변량으로 코어 제약 물질을 방출할 수 있다.
이식 가능한 장치는, 대상체에 이식되었을 때, 쉘이 없는 비교 임플란트로부터의 초기 버스트보다 적어도 50% 더 낮은 초기 버스트로 코어 제약 물질을 방출할 수 있다. 비교를 위한 초기 버스트 기간은 이식 후 처음 한 시간, 이식 후 처음 6시간, 이식 후 처음 12시간, 이식 후 처음 24시간, 이식 후 처음 48시간, 이식 후 처음 3일, 이식 후 처음 4일, 이식 후 처음 5일, 이식 후 처음 6일, 이식 후 처음 7일, 이식 후 처음 8일, 이식 후 처음 9일, 또는 이식 후 처음 10일일 수 있다. 한 구체예에서, 쉘이 없는 비교 임플란트는 코어-쉘 임플란트의 약물이 들어있는 코어만을 가지며 쉘이 없는 임플란트이다. 그러므로, 예를 들어, 도 1에서, 쉘이 없는 비교 임플란트는 간단하게 외부 쉘이 제거되었을 것이다. 다른 구체예에서, 쉘이 없는 비교 임플란트는, 코어 및 쉘을 가지는 대신, 전체 비교 임플란트가 코어-쉘 임플란트와 동일한 크기를 가진 코어를 형성하는 물질로 만들어진 임플란트이다. 그러므로, 예를 들어, 도 1에서, 쉘이 없는 비교 임플란트는 코어 제약 물질을 함유하는 추가적인 코어 물질로 대체된 외부 쉘을 가질 것이어서, 비교 임플란트는 발명의 임플란트와 동일한 크기를 갖지만, 코어 제약 물질을 포함하여, 코어 물질로 균일하게 만들어진다.
본원에 기술된 구체예들 중 임의의 것에서, 코어 제약 물질은 염, 용매화물, 또는 활성 물질의 수화물의 형태로 존재할 수 있다.
또 다른 측면으로, 이식 가능한 장치는 환자의 혈액 중의 제약 물질 또는 약물의 정상 상태 수준, 대략 일정한 수준, 또는 본질적으로 일정한 수준을 제공한다.
도 1은 외부 쉘에 약 30% 내지 약 60%의 포로겐 충전제 (쉘의 나머지는 에틸렌-비닐 아세테이트로 이루어짐) 및 코어에 약 60%의 T3을 가진 (코어의 나머지는 에틸렌-비닐 아세테이트로 이루어짐), 발명의 임플란트의 한 구체예의 도면을 도시한다. 도면은 치수에 비례하지 않는다.
도 1A는 발명의 임플란트의 횡단면(110)을 도시한다. 도면은 치수에 비례하지 않는다.
도 2A는 쉘에 30%의 에틸셀룰로오스 포로겐 및 코어에 60%의 T3을 가진 T3 임플란트를 가진 개에서의 T3 혈장 수준 (ng/dL)을 도시한다.
도 2B는 도 2A로부터 215 내지 225일의 연장 버전을 도시한다.
도 3은 쉘에 30%의 에틸셀룰로오스 포로겐 및 코어에 60%의 T3을 가진 임플란트의 제거 전과 후의 개에서의 T4 혈장 수준 (mcg/dL)을 도시한다.
도 4A는 플라시보 (비-T3 함유) 임플란트의 제거 후 대조군 개에서의 T4 혈장 수준 (mcg/dL)을 도시한다.
도 4B는 플라시보 (비-T3 함유) 임플란트의 제거 후 대조군 개에서의 T3 혈장 수준 (mcg/dL)을 도시한다.
도 4C는 플라시보 (비-T3 함유) 임플란트의 제거 후 대조군 개에서의 TSH 혈장 수준 (mcg/dL)을 도시한다.
도 5는 쉘에 60%의 에틸셀룰로오스 포로겐 및 코어에 60%의 T3을 가진 T3 임플란트에서 계단식 용량 증가가 있고, 이어서 모든 T3 임플란트를 제거한 개에서의 T3 혈장 수준 (ng/dL)을 도시한다.
도 6은 쉘에 60%의 에틸셀룰로오스 포로겐 및 코어에 60%의 T3을 가진 T3 임플란트에서 계단식 용량 증가가 있고, 이어서 모든 T3 임플란트를 제거한 개에서의 T4 혈장 수준 (mcg/dL)을 도시한다.
도 7은 각각 쉘에 60%의 에틸셀룰로오스 포로겐 및 코어에 60%의 T3을 가진 T3 임플란트를 포함한, 정상 래트에 대비된 갑상선 절제수술을 받은 래트에서의 T3 혈장 수준 (ng/dL)을 도시한다. 도 7에서 정상 래트에 대한 데이터는 또한 도 12A 및 도 12B에서 상이한 단위를 사용하여 도시된다.
도 8은 쉘에 30%의 에틸셀룰로오스 포로겐 및 코어에 60%의 T3을 가진 T3 임플란트의 제거 전과 후의 개에서의 LDL 수준을 도시한다.
도 9는 쉘에 30%의 에틸셀룰로오스 포로겐 및 코어에 60%의 T3을 가진 T3 임플란트의 제거 전과 후의 개에서의 트라이글리세리드 수준을 도시한다.
도 10은 쉘에 30%의 에틸셀룰로오스 포로겐 및 코어에 60%의 T3을 가진 T3 임플란트의 제거 전과 후의 개에서의 HDL 수준을 도시한다.
도 11은 미처리 개의 시간 경과에 따라 예측된 체중에 대비된 쉘에 30%의 에틸셀룰로오스 포로겐 및 코어에 60%의 T3을 가진 T3 임플란트를 가진 개의 시간 경과에 따라 관찰된 평균 체중을 도시한다.
도 12A는 코어 및 쉘이 모두 약물을 함유한 임플란트와 비교된, 약물-함유 코어/포로겐 쉘 임플란트의 초기 이식시 버스트 방출의 감소를 도시한다. 선형 스케일이 Y-축에 사용되는데, 그것은 ng/mL의 단위를 사용한다. 약물-함유 코어/포로겐 쉘 임플란트에 대한 데이터는 또한 상이한 단위를 사용하여 도 7에서 도시된다.
도 12B는 Y-축에 대한 로그 스케일 (ng/mL)을 사용하여, 도 12A와 동일한 데이터를 도시한다. 약물-함유 코어/포로겐 쉘 임플란트에 대한 데이터는 또한 상이한 단위를 사용하여 도 7에서 도시된다.
도 13A는 쉘이 없는 임플란트의 코어와 비교된, 로피니롤-함유 코어/포로겐 쉘 임플란트의 초기 이식 시 버스트 방출의 감소를 도시한다. 선형 스케일이 Y-축에 사용되고, 그것은 ng/mL의 단위를 사용한다.
도 13B는 Y-축에 대한 로그 스케일 (ng/mL)을 사용하여, 도 13A와 동일한 데이터를 도시한다.
도 14는 세척 후 보이드(기공)를 보여주는, 상부 (상부 열, 패널 A1, B1, 및 C1) 및 횡단면 (하부 열, 패널 A2, B2, 및 C2) 관점으로부터 보여진 세척된 EVA 시트의 환경 주사 전자 현미경사진을 도시한다. 패널 A1 및 A2는 포로겐으로서 시트르산을 사용하였다. 패널 B1 및 B2는 포로겐으로서 벤조산을 사용하였다. 패널 C1 및 C2는 포로겐으로서 벤조산의 상이한 조제물을 사용하였다. 각각의 패널은 샘플의 대략 685 마이크로미터-와이드 뷰를 나타낸다.
발명은 장기간 지속성 약물 전달을 위한 이식 가능한 장치를 제공한다. 한 구체예에서, 장치는 이식될 때 버스트 방출이 감소된다. 장치는 다음을 포함한다:
1) 약물 또는 제약 물질 (또는 다중 약물 또는 제약 물질)과 혼합된 중합체 (또는 중합체 혼합물)를 포함하는 코어, 및
2) 포로겐과 혼합된 중합체 (또는 중합체 혼합물)를 포함하는 쉘. 쉘은 선택적으로 또한 약물 또는 제약 물질 (또는 다중 약물 또는 제약 물질)을 포함한다.
한 구체예에서, 포로겐은 환자에게 이식될 때 장치에 포함된다. 환자에게 이식된 후에, 쉘 중의 포로겐은 용해되고, 쉘 중합체에 기공이 남겨진다. 그런 후 간질액(interstitial fluid)이 코어에 접근할 수 있어서, 약물이 간질액으로 및 궁극적으로는 전신 순환으로 유출되는 것을 초래한다.
다른 구체예에서, 포로겐은 이식 전에 포로겐으로부터 제거된다. 환자에게 이식된 후에, 간질액은 코어에 접근할 수 있어서, 약물의 용해 및 결과적으로 형성된 기공을 통한 간질액으로의 및 궁극적으로 전신 순환으로의 확산을 초래한다.
발명은 또한 지속성 약물 방출을 제공하기 위한 방법 및 발명의 장치를 사용하여 질환 및 장애를 치료하는 방법, 및 발명의 방법에 유용한 키트를 제공한다.
정의 및 일반적인 설명
"약물" 및 "제약 물질"은 동등한 용어이며 상호교환적으로 사용되고, 환자, 개체, 또는 필요로 하는 대상체에서 치료, 진단, 또는 영양적 사용을 위해 의도된 임의의 물질을 포함한다. "약물" 및 "제약 물질"은 한정하는 것은 아니지만, 진단제, 치료제, 호르몬, 영양제, 비타민, 및 미네랄을 포함한다.
포로겐은 제 2 물질에 삽입되거나 혼합되는 제 1 물질이고, 제 2 물질로부터 (예를 들어, 용해, 확산, 또는 분해에 의하여) 제거될 수 있다. 포로겐의 제거는 제 2 물질에서 기공의 생성을 초래한다.
"생체부합성"은 물질 또는 시스템을 설명하기 위해 사용될 때, 유기체, 예컨대 인간과 접촉시 유해 반응을 유발하지 않거나, 단지 최소한의 허용되는 유해 반응만을 유발하는 물질 또는 시스템을 나타낸다.
"환자", "개체" 또는 "대상체"는 포유류, 바람직하게는 인간, 농경 동물, 예컨대 소, 돼지, 염소, 또는 양, 또는 가축, 예컨대 개 또는 고양이를 나타낸다. 바람직한 구체예에서, 환자, 개체, 또는 대상체는 인간이다.
질환 또는 장애를 본원에 개시된 장치 및 방법으로 "치료하는" 것은 질환 또는 장애 중 어느 하나, 또는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 감소 또는 제거하기 위하여, 또는 질환 또는 장애 또는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키기 위하여, 또는 질환 또는 장애 또는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키기 위하여, 추가 작용제가 있거나 없이, 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 장치를 하나 이상 투여하는 것으로서 정의된다. 본원에 개시된 장치 및 방법으로 질환 또는 장애의 "억제"는 질환 또는 장애의 임상적 표시를 억제하기 위하여, 또는 질환 또는 장애의 유해 증상의 표시를 억제하기 위하여, 추가 작용제가 있거나 없이, 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 장치를 하나 이상 투여하는 것으로서 정의된다. 치료와 억제 사이의 구분은 질환 또는 장애의 유해 증상들이 환자에게서 나타난 후에 치료가 발생하는 한편, 억제는 질환 또는 장애의 유해 증상들이 환자에게서 나타나기 전에 발생하는 것이다. 억제는 부분적이거나, 실질적으로 전체적이거나, 또는 전체적일 수 있다. 일부 질환 또는 장애가 유전적이기 때문에, 질환 또는 장애의 위험이 있는 환자들을 확인하기 위해 유전적 스크리닝이 사용될 수 있다. 그런 후에 방법의 장치 및 방법이, 임의의 유해 증상의 출현을 억제하기 위하여, 질환 또는 장애의 임상적 증상들을 발병시킬 위험이 있는 비증상 환자들을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 개시된 장치의 "치료적 사용"은 상기에서 정의된 것과 같은 질환 또는 장애를 치료하기 위해 본원에 개시된 장치를 하나 이상 사용하는 것으로서 정의된다. 약물 또는 치료제의 "치료적 유효량"은 환자에게 투여될 때, 질환 또는 장애 중 어느 하나 또는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 감소 또는 증가시키기 위하여, 또는 질환 또는 장애 또는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키기 위하여, 또는 질환 또는 장애 또는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키기 위하여 충분한 약물 또는 작용제의 양이다. 치료적 유효량은 단일 용량으로서 환자에게 투여될 수 있거나, 또는 다중 용량으로서 나누어지고 투여될 수 있다.
본원에 개시된 장치의 "예방적 사용"은 상기에서 정의된 것과 같은 질환 또는 장애를 억제하기 위해 본원에 개시된 장치를 하나 이상 사용하는 것으로서 정의된다. 약물 또는 치료제의 "예방적 유효량"은 환자에게 투여될 때, 질환 또는 장애의 임상적 표시를 억제하기 위해, 또는 질환 또는 장애의 유해 증상의 표시를 억제하기 위해 충분한 약물 또는 작용제의 양이다. 예방적 유효량은 단일 용량으로서 환자에게 투여될 수 있거나, 또는 다중 용량으로서 나누어지고 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 "혈액 수준"은 대상체의 혈액 중의 약물, 치료제, 호르몬, 대사산물, 또는 기타 물질의 농도를 나타낸다. 혈액 수준은 전혈, 혈청, 또는 혈장에서 검정될 물질에 대한 표준 임상 실험실 실시에 따라 측정될 수 있다.
본우너에서 사용되는, 단일한 것을 나타내는 형태의 용어들은 다르게 표시되지 않거나 맥락이 분명하게 다른 것을 가리키지 않는 한 복수의 대상물을 포함한다.
수치가 본원에서 용어 "약" 또는 용어 "대략"를 사용하여 표현될 때, 명시된 값뿐만 아니라, 명시된 값에 타당하게 가까운 값들이 모두 포함되는 것으로 인지된다. 예를 들어, "약 50℃" 또는 "대략 50℃"란 기술은 50℃ 자체뿐만 아니라, 50℃에 가까운 값들의 기술 모두를 포함한다. 그러므로, 구절 "약 X" 또는 "대략 X"는 값 X 자체의 기술을 포함한다. 만약 범위가, 예컨대 "대략 50℃ 내지 60℃" 또는 "약 50℃ 내지 60℃"로 표시되면, 종점에 의해 명시된 두 값이 포함되며, 각 종점 또는 두 종점에 가까운 값들이 각 종점 또는 두 종점에 대해 포함되는 것으로 인지된다; 즉, "대략 50℃ 내지 60℃" (또는 "약 50℃ 내지 60℃")는 "50℃ 내지 60℃" 및 "대략 50℃ 내지 대략 60℃" (또는 "약 50℃ 내지 60℃")를 모두 나열하는 것과 동등하다.
본 설명에서 개시된 숫자 범위와 관련하여, 구성요소에 대한 임의의 개시된 상한은 범위를 제공하기 위한 그 구성요소에 대한 임의의 개시된 하한과 조합될 수 있다 (단 상한은 조합될 하한보다 크다). 개시된 상한 및 하한의 이런 조합의 각각은 본원에서 분명하게 예상된다. 예를 들어, 특정 구성요소의 양에 대한 범위가 10% 내지 30%, 10% 내지 12%, 및 15% 내지 20%로서 제시되는 경우, 10% 내지 20% 및 15% 내지 30%의 범위가 또한 예상되며, 반면 15% 하한과 12% 상한의 조합은 가능하지 않고 따라서 예상되지 않는다.
다르게 명시되지 않는 한, 조성물의 성분들의 백분율은 중량% 또는 중량/중량%로서 표현된다. 조성물에서 상대적인 중량 백분율에 대한 언급은 조성물의 모든 구성요소의 조합된 총 중량 백분율이 최대 100까지 더해지는 것을 가정하는 것으로 인지된다. 추가로 하나 이상의 구성요소의 상대적인 중량 백분율은 조성물의 구성요소들의 중량%가 총 100으로 조합되도록 상향 또는 하향 조정될 수 있고, 단 임의의 특정 구성요소의 중량%는 그 구성요소에 대해 명시된 범위의 한계 밖으로 벗어나지 않는 것으로 인지된다.
본원에 기술된 일부 구체예들은 그것들의 다양한 요소들에 관련하여 "포함하는" 또는 "포함한다"로서 나열된다. 대체 구체예에서, 그런 요소들은 그런 요소들에 적용된 것과 같이 과도적인 구절 "으로 본질적으로 구성되는" 또는 "으로 본질적으로 구성된다"로 나열될 수 있다. 추가의 대체 구체예에서, 그런 요소들은 그런 요소들에 적용된 것과 같이 과도적인 구절 "으로 구성되는" 또는 "으로 구성된다"로 나열될 수 있다. 그러므로, 예를 들어, 조성물 또는 방법이 A 및 B를 포함하는 것으로서 본원에서 개시된다면, "A 및 B로 본질적으로 구성되는" 그 조성물 또는 방법에 대한 대체 구체예 및 "A 및 B로 구성되는" 그 조성물 또는 방법에 대한 대체 구체예 또한 본원에서 개시된 것으로 간주된다. 마찬가지로, 다양한 요소들과 관련하여 "으로 본질적으로 구성되는" 또는 "으로 구성되는"으로서 나열된 구체예들 또한 그런 요소들에 대해 적용된 것과 같이 "포함하는"으로서 나열될 수 있다. 마지막으로, 다양한 요소들과 관련하여 "으로 본질적으로 구성되는"으로서 나열된 구체예들은 또한 그런 요소들에 대해 적용된 것과 같이 "으로 구성되는"으로서 나열될 수 있고, 다양한 요소들과 관련하여 "으로 구성되는"으로서 나열된 구체예들은 또한 그런 요소들에 대해 적용된 것과 같이 "으로 본질적으로 구성되는"으로서 나열될 수 있다.
장치, 조성물, 또는 시스템이 열거된 요소들"로 본질적으로 구성되는"으로서 기술된 경우, 장치, 조성물, 또는 시스템은 분명하게 열거된 요소들을 함유하며, 치료되는 상태 (상태를 치료하기 위한 조성물의 경우), 또는 기술된 장치 또는 시스템의 특성에 실질적으로 영향을 주지 않는 다른 요소들을 함유할 수 있다. 그러나, 장치, 조성물, 또는 시스템은 분명하게 열거된 요소들 이외에 치료되는 상태에 실질적으로 영향을 미치는 임의의 다른 요소들을 함유하지 않거나 (시스템을 치료하기 위한 조성물의 경우) 장치 또는 시스템의 특성에 실질적으로 영향을 미치는 임의의 다른 요소들을 함유하지 않는다; 또는, 장치, 조성물, 또는 시스템이 치료되는 상태 또는 시스템의 특성에 실질적으로 영향을 줄 수 있는 열거된 것들 이외의 투가의 요소들을 함유한다면, 장치, 조성물, 또는 시스템은 조성물에 의해 치료되는 상태 또는 장치 또는 시스템의 특성에 실질적으로 영향을 미치기에 충분한 농도 또는 양의 그런 추가의 요소들을 함유하지 않는다. 방법이 열거된 단계들"로 본질적으로 구성되는"으로서 기술되는 경우, 방법은 열거된 단계들을 함유하고, 그 방법에 의해 치료되는 상태 또는 그 방법에 의해 생성된 또는 사용된 장치 또는 시스템의 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 단계들을 함유할 수 있지만, 방법은 그 방법에 의해 치료되는 상태 또는 분명하게 열거된 그런 단계들 이외에 생성된 또는 사용된 장치 또는 시스템에 실질적으로 영향을 주는 임의의 다른 단계들을 함유하지 않는다.
본 개시는 여러 구체예들을 제공한다. 임의의 구체예로부터의 임의의 특징들이 가능한 경우 임의의 다른 구체예로부터의 임의의 특징들과 조합될 수 있는 것으로 고려된다. 이런 방식으로, 개시된 특징들의 혼성 형태가 본 발명의 범주 내에 포함된다.
장치 구조 및 제조
발명의 장치의 물리적 매개변수들
일부 구체예에서 발명의 장치는 막대 형상이거나 일반적으로 막대 형상이고, 약 0.5 cm 내지 10 cm의 길이, 예컨대 약 1 cm 내지 약 6 cm의 길이, 또는 약 1 cm 내지 약 5 cm의 길이, 또는 약 1 cm 내지 약 4 cm의 길이, 또는 약 1 cm 내지 3 cm의 길이, 또는 약 1.5 cm 내지 3.5 cm의 길이, 또는 약 2 cm 내지 4 cm의 길이, 또는 약 2 cm 내지 약 3 cm의 길이, 또는 약 2 cm 내지 약 5 cm의 길이, 또는 약 2 cm 내지 약 6 cm의 길이, 또는 약 3 cm 내지 약 5 cm의 길이, 또는 약 3 cm 내지 약 6 cm의 길이, 또는 약 4 cm 내지 약 5 cm의 길이, 또는 약 4 cm 내지 약 6 cm의 길이, 또는 약 2.6 cm의 길이이다. 일부 구체예에서, 장치는 막대 형상이거나 일반적으로 막대 형상이고, 약 3 cm 내지 약 5 cm의 길이, 또는 약 3.5 cm 내지 약 4.5 cm, 또는 약 4 cm이다. 일부 구체예에서, 장치는 막대 형상이거나 일반적으로 막대 형상이고, 약 5 cm 내지 약 7 cm의 길이, 또는 약 5.5 cm 내지 약 6.5 cm, 또는 약 6 cm이다.
한 구체예에서, 장치는 막대 형상이거나 일반적으로 막대 형상이고, 장치의 전체 직경을 언급하면 (즉 코어와 쉘을 모두 포함하여) 약 1 내지 약 3 mm의 직경이다. 일부 구체예에서, 장치는 막대 형상이거나 일반적으로 막대 형상이고, 약 0.5 내지 약 7 mm의 직경, 또는 약 2 내지 약 5 mm의 직경, 또는 약 2 내지 약 3 mm의 직경, 또는 약 2.4 mm의 직경, 또는 약 3 mm의 직경의 치수를 포함한다. 일부 구체예에서, 장치는 막대 형상이거나 일반적으로 막대 형상이고, 약 2.4 mm의 총 직경 및 약 2.6 cm의 총 길이의 치수를 포함한다.
코어 및 쉘은 독립적으로 두께가 다를 수 있다. 도 1A는 코어(130)를 둘러싸고 있는 쉘(120)을 가진 임플란트의 한 구체예의 횡단면(110)을 도시한다. 코어의 직경은 132로 표지된 화살표로 표시되는 한편, 쉘의 두께는 122로 표지된 화살표로 표시된다. 112로 표지된 화살표로 표시된, 임플란트 장치의 전체 직경은 코어의 직경(132) 플러스 쉘의 직경(122)의 두배인 것이 주지되어야 한다. 한 구체예에서, 코어는 독립적으로 약 0.25 mm 내지 약 6.75 mm의 직경을 가지며 쉘은 독립적으로 약 0.125 mm 내지 약 3.375 mm의 두께를 가지고, 단, 코어의 직경과 쉘의 두께의 두배의 합은 약 7 mm 이하이다 (즉, 이식 가능한 장치의 총 직경은 약 7 mm 이하이다). 한 구체예에서, 코어는 독립적으로 약 0.25 mm 내지 약 4 mm의 직경을 가지며 쉘은 독립적으로 약 0.125 mm 내지 약 2 mm의 두께를 가지며, 단 코어의 직경과 쉘의 두께의 두배의 합은 약 7 mm 이하이다. 한 구체예에서, 코어는 독립적으로 약 1 mm 내지 약 4 mm의 직경을 가지며 쉘은 독립적으로 약 0.125 mm 내지 약 2 mm의 두께를 가지고, 단, 코어의 직경과 쉘의 두께의 두배의 합은 약 7 mm 이하이다. 한 구체예에서, 코어는 독립적으로 약 2 mm 내지 약 4 mm의 직경을 가지며 쉘은 독립적으로 약 0.125 mm 내지 약 0.625 mm의 두께를 가지며, 단, 코어의 직경과 쉘의 두께의 두배의 합은 약 7 mm 이하이다 (이 구체예에서, 코어의 직경과 쉘의 두께의 두배의 합은 약 5.25 mm를 초과할 수 없다). 바람직한 구체예에서, 코어는 독립적으로 약 2.5 mm 내지 약 3 mm, 예컨대 2.75 mm의 직경을 가지며, 쉘은 독립적으로 약 0.3 mm 내지 약 0.5 mm, 예컨대 약 0.375 mm의 두께를 가진다. (코어가 2.75 mm의 직경을 가지고 쉘이 약 0.375 mm의 두께를 가지는 구체예에서, 임플란트의 총 직경은 약 {2.75 mm + (2 x 0.375 mm)} = 3.5 mm이다.)
막대 형상 장치에 대해, 강화 부재가 코어 안에 혼입될 수 있다. 그러한 강화 부재는 약물-함유 코어 내에 중합체 물질의 동시 압출에 의해 혼입될 수 있고, 혼입된 후에 강화 부재, 강화 부재를 함유하는 또는 둘러싸는 약물-함유 코어, 및 포로겐-함유 쉘을 가지는, 장치의 제 3 부분을 형성할 것이다. 강화 부재는 양호한 기계적 강도 및 회복력을 가지는 중합체, 예컨대 순수한 에틸렌-비닐 아세테이트를 포함할 수 있다. 강화 부재는 생체부합성 금속, 예컨대 금, 구리, 알루미늄, 또는 스테인레스 강으로 만들어진 금속 와이어일 수 있다.
동시 압출에 의해 막대 형상의 장치가 제조된 후에, 압출된 막대는 절단되어 원기둥 형상의 막대가 생성된다. 원기둥의 두 단부 (원기둥의 기부들)는 노출된 코어 영역을 가질 것이다. 장치의 어느 한 단부에서 노출된 코어 영역으로부터 약물의 용출을 방지하기 위해서는, 장치의 한 단부 또는 양 단부가 캡핑 물질로 캡핑될 수 있다. 캡핑 물질은 중합체, 예컨대 에틸렌-비닐 아세테이트, 실리콘, 또는 분해성 중합체일 수 있다. 캡핑 물질은 1 mm 두께, 2 mm 두께, 또는 3 mm 두께일 수 있다. 캡핑 물질은 코어 제약 물질에 대해 불침투성일 수 있고, 그것은 장치의 단부로부터 코어 제약 물질의 용출을 방지하는 작용을 한다. 캡핑 물질은 코어 제약 물질에 대해 침투성일 수 있고, 그것은 장치의 단부들로부터 코어 제약 물질의 용출을 조절하는 작용을 한다.
발명의 장치의 화학적 조성
코어: 장치의 코어는 중합체 및 약물을 포함한다. 한 구체예에서, 코어는 약 40% 내지 약 80%의 약물, 예컨대 T3, 또는 약 45% 내지 약 75%의 약물, 예컨대 T3, 또는 약 50% 내지 약 70%의 약물, 예컨대 T3, 또는 약 55% 내지 약 65%의 약물, 예컨대 T3, 또는 약 60% 약물, 예컨대 T3을 포함한다. 코어의 나머지는 중합체로 이루어진다; 바람직한 중합체는 에틸렌-비닐 아세테이트 (EVA)이다. EVA 혼합물은 약 60% 내지 약 75%의 에틸렌 함량 및 약 40% 내지 약 25%의 비닐 아세테이트 함량을 가질 수 있다. 바람직한 EVA 혼합물은 약 33%의 비닐 아세테이트 함량을 가진다.
쉘: 장치의 쉘은 중합체 및 포로겐을 포함한다. 바람직한 포로겐은 에틸셀룰로오스이다. 한 구체예에서, 쉘은 약 1% 내지 약 80%의 포로겐, 예컨대 에틸셀룰로오스, 또는 약 1% 내지 약 40%의 포로겐, 예컨대 에틸셀룰로오스, 또는 약 30% 내지 약 80%의 포로겐, 예컨대 에틸셀룰로오스, 또는 약 5% 내지 약 25%의 포로겐, 예컨대 에틸셀룰로오스, 또는 약 5% 내지 약 15%의 포로겐, 예컨대 에틸셀룰로오스, 또는 약 25% 내지 약 50%의 포로겐, 예컨대 에틸셀룰로오스, 또는 약 30% 내지 약 60%의 포로겐, 예컨대 에틸셀룰로오스, 또는 약 35% 내지 약 55%의 포로겐, 예컨대 에틸셀룰로오스, 또는 약 40% 내지 약 50%의 포로겐, 예컨대 에틸셀룰로오스, 또는 약 30% 내지 약 40%의 포로겐, 예컨대 에틸셀룰로오스, 또는 약 50% 내지 약 60%의 포로겐, 예컨대 에틸셀룰로오스를 함유한다. 쉘의 나머지는 중합체로 이루어진다. 한 구체예에서, 코어에 대해 사용된 것과 동일한 중합체가 쉘에 대해서도 사용되는데, 예컨대 EVA, 예컨대 약 33%의 비닐 아세테이트를 가진 EVA가 사용된다. 다른 구체예에서, 코어에 대해 사용된 것과 상이한 중합체가 쉘에 대해서 사용된다.
추가의 바람직한 포로겐은 시트르산 및 벤조산, 또는 시트르산 또는 벤조산의 염, 예컨대 나트륨 및 칼륨 염이다. 시트르산 및 벤조산은 EVA 쉘을 가진 임플란트, 또는 EVA 쉘 및 EVA 코어를 가진 임플란트에서 쉘 포로겐으로서 특히 유용하다. 시트르산 및 벤조산은 저렴하며, 보통 USP/NF 등급으로 이용 가능하고, 기본적인 HPLC 분석 중에 그것들의 자외선 흡광 시그니처에 의해 쉽게 확인될 수 있다. 벤조산은 227 (= lmax) 및 275 nm에서 특히 강력한 특징적인 흡광도를 가진다. 한 구체예에서, 쉘은 약 1% 내지 약 80%의 포로겐, 예컨대 벤조산, 벤조산 염, 시트르산, 또는 시트르산 염, 또는 약 1% 내지 약 40%의 포로겐, 예컨대 벤조산, 벤조산 염, 시트르산, 또는 시트르산 염, 또는 약 30% 내지 약 80%의 포로겐, 예컨대 벤조산, 벤조산 염, 시트르산, 또는 시트르산 염, 또는 약 5% 내지 약 25%의 포로겐, 예컨대 벤조산, 벤조산 염, 시트르산, 또는 시트르산 염, 또는 약 5% 내지 약 15%의 포로겐, 예컨대 벤조산, 벤조산 염, 시트르산, 또는 시트르산 염, 또는 약 25% 내지 약 50%의 포로겐, 예컨대 벤조산, 벤조산 염, 시트르산, 또는 시트르산 염, 또는 약 30% 내지 약 60%의 포로겐, 예컨대 벤조산, 벤조산 염, 시트르산, 또는 시트르산 염, 또는 약 35% 내지 약 55%의 포로겐, 예컨대 벤조산, 벤조산 염, 시트르산, 또는 시트르산 염, 또는 약 40% 내지 약 50%의 포로겐, 예컨대 벤조산, 벤조산 염, 시트르산, 또는 시트르산 염, 또는 약 30% 내지 약 40%의 포로겐, 예컨대 벤조산, 벤조산 염, 시트르산, 또는 시트르산 염, 또는 약 50% 내지 약 60%의 포로겐, 예컨대 벤조산, 벤조산 염, 시트르산, 또는 시트르산 염, 또는 약 60% 내지 약 70%의 포로겐, 예컨대 벤조산, 벤조산 염, 시트르산, 또는 시트르산 염, 또는 약 50% 내지 약 70%의 포로겐, 예컨대 벤조산, 벤조산 염, 시트르산, 또는 시트르산 염, 또는 약 50% 내지 약 80%의 포로겐, 예컨대 벤조산, 벤조산 염, 시트르산, 또는 시트르산 염을 함유한다. 쉘의 나머지는 중합체로 이루어진다. 한 구체예에서, 코어에 대해 사용된 것과 동일한 중합체가 쉘에 대해서도 사용되는데, 예컨대 EVA, 예컨대 약 33%의 비닐 아세테이트를 가진 EVA가 사용된다. 다른 구체예에서, 코어에 대해 사용된 것과 상이한 중합체가 쉘에 대해서 사용된다.
벤조산은 알코올-가용성이고, 포로겐 쉘로부터 쉽게 제거될 수 있다. 벤조산은 또한 현재 미국 식품의약국 (FDA)에 의해 국소, 경구, 직장, 질, 근육내, 및 정맥내 투여 경로에 대해 승인되어 있다. 시트르산에 비해 벤조산은 금속 가공 장비에 대해 부식성이 덜하다. 이에 더불어, 벤조산은 120℃의 융점을 가지며, 가열된 노즐을 통해 통과하기 때문에 합성된 중합체-포로겐 압출물에 대한 표면 구배로서 작용할 수 있다.
발명의 일부 구체예에서, 장치는 추가적으로 방사선 불투과성 물질을 포함한다. 방사선 불투과성 물질은 바람직하게는 X-선 방사선에 대해 불투과성이다. 방사선 불투과성 물질은 비침습성 방식으로, 예를 들어, X-선 또는 CT 스캔에서 임플란트를 정확하게 위치시키는 것을 보조한다. 방사선 불투과성 물질은 코어에, 쉘에, 또는 코어와 쉘에 모두 위치할 수 있다. 황산 바륨이 바람직한 방사선 불투과성 물질이다. 사용될 수 있는 다른 방사선 불투과성 물질로는, 한정하는 것은 아니지만, 산화 지르코늄, 산화 비스무스, 비스무스 염, 및 텅스텐산 칼슘이 있다.
발명의 일부 구체예에서, 장치는 추가적으로 MRI 스캔 중에 임플란트를 위치시키는 데 사용하기 위한, 자기 공명 영상화에 의해 검출 가능한 물질을 포함한다. 자기 공명 영상화에 의해 검출 가능한 물질은 코어에, 쉘에, 또는 코어와 쉘에 모두 위치할 수 있다.
발명의 일부 구체예에서, 장치는 추가적으로 방사선 불투과성 물질 및 자기 공명 영상화에 의해 검출 가능한 물질을 모두 포함한다. 자기 공명 영상화에 의해 검출 가능한 물질은 코어에, 쉘에, 또는 코어와 쉘에 모두 위치할 수 있고, 방사선 불투과성 물질은 코어에, 쉘에, 또는 코어와 쉘에 모두 위치할 수 있다.
발명의 장치를 사용한 버스트 방출의 감소
발명의 장치로부터의 버스트 방출은 이전에 사용된 장치에 비해 감소한다: 예를 들어 버스트 방출의 감소의 도 12A, 도 12B, 도 13A, 및 도 13B 참조. 발명의 장치는 버스트 방출의 감소를 포로겐이 없는 장치와 비교하여 조정하기 위하여 포로겐의 백분율을 변화시키고 포로겐의 크기를 변화시키면서 제조될 수 있다. 일부 구체예에서, 버스트 방출은 적어도약 3자릿수만큼 감소한다. 일부 구체예에서, 버스트 방출은 최대 약 3자릿수만큼 감소한다. 일부 구체예에서, 버스트 방출은 약 2 내지 3자릿수만큼 감소한다. 일부 구체예에서, 버스트 방출은 적어도 약 2자릿수만큼 감소한다. 일부 구체예에서, 버스트 방출은 최대 약 2자릿수만큼 감소한다. 일부 구체예에서, 버스트 방출은 약 2자릿수만큼 감소한다. 일부 구체예에서, 버스트 방출은 약 1 내지 약 2자릿수만큼 감소한다. 일부 구체예에서, 버스트 방출은 적어도 약 1자릿수만큼 감소한다. 일부 구체예에서, 버스트 방출은 최대 약 1자릿수만큼 감소한다. 일부 구체예에서, 버스트 방출은 약 1자릿수만큼 감소한다. 일부 구체예에서, 버스트 방출은 약 50%만큼 감소한다.
버스트 방출이 비교를 위해 측정되는 초기 기간은 이식후 처음 1시간, 이식 후 처음 6시간, 이식 후 처음 12시간, 이식 후 처음 24시간, 이식 후 처음 48시간, 이식 후 처음 3일, 이식 후 처음 4일, 이식 후 처음 5일, 이식 후 처음 6일, 이식 후 처음 7일, 이식 후 처음 8일, 이식 후 처음 9일, 또는 이식 후 처음 10일일 수 있다.
장치에 사용하기 위한 제약 물질 및 약물
다양한 제약 물질 및 약물이 발명의 장치에 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 코어 중의 제약 물질 또는 약물은 L-티록신 (T4), L-트라이요오드티로닌 (T3), 또는 그것들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된 물질을 포함한다. 한 구체예에서, 코어 중의 제약 물질 또는 약물은 L-트라이요오드티로닌 (T3)을 포함한다. 한 구체예에서, 코어 중의 제약 물질 또는 약물은 L-티록신 (T4)을 포함한다. 한 구체예에서, 코어 중의 제약 물질 또는 약물은 L-티록신 (T4) 및 L-트라이요오드티로닌 (T3)을 포함한다.
한 구체예에서, 코어 중의 제약 물질 또는 약물은 로피니롤을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 코어 중의 제약 물질 또는 약물은 테노포비르를 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 코어 중의 제약 물질 또는 약물은 엠트리씨타빈을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 코어 중의 제약 물질 또는 약물은 테노포비르와 엠트리씨타빈의 조합을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 코어 중의 제약 물질 또는 약물은 보센탄을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 코어 중의 제약 물질 또는 약물은 메틸페니데이트를 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 코어 중의 제약 물질 또는 약물은 리라글루티드를 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 코어 중의 제약 물질 또는 약물은 아토바쿠온, 프로구아닐, 또는 아토바쿠온과 프로구아닐의 조합을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 코어 중의 제약 물질 또는 약물은 날메펜을 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 코어 중의 제약 물질 또는 약물은 독시사이클린, 아토바쿠온, 프로구아닐, 또는 아토바쿠온과 프로구아닐의 조합을 포함할 수 있다.
코어에 사용될 수 있는 제약 물질 또는 약물 중 임의의 것이 또한 쉘 제약 물질을 가지는 임플란트 및 방법에서 임플란트의 쉘 제약 물질로서 사용될 수 있다.
본원에 기술된 제약 물질 또는 약물 중 임의의 것이 그것들의 비-염 형태로, 또는 제약 물질 또는 약물의 염으로서 사용될 수 있다. 본원에 기술된 제약 물질 또는 약물 중 임의의 것이 그것들의 비-용매화물 또는 비-수화물 형태로, 또는 제약 물질 또는 약물의 용매화물 또는 수화물로서 사용될 수 있다.
발명의 장치로 치료 가능한 질환
발명의 장치는 다양한 질환의 치료 방법에 사용될 수 있다. 그러한 질환으로는 갑상성 기능저하증, 대사 증후군, 고지혈증, 및 비만 ((T3, T4, 또는 T3과 T4의 조합을 포함하는 장치를 사용함), 파킨슨병 (로피니롤을 포함하는 장치를 사용함), 하지불안 증후군 (RLS) (로피니롤을 포함하는 장치를 사용함), HIV 또는 기타 레트로바이러스 획득의 노출전 예방 또는 HIV 및 기타 레트로바이러스 감염의 치료 (테노포비르, 엠트리씨타빈, 또는 테노포비르와 엠트리씨타빈의 조합을 포함하는 장치를 사용함); 폐동맥 고혈압 (보센탄을 포함하는 장치를 사용함), 주의력 결핍/과잉행동 장애 (메틸페니데이트를 포함하는 장치를 사용함), 및 제 2형 당뇨병 (리라글루티드를 포함하는 장치를 사용함)이 있다. 발명의 장치는 또한 비만 및 체중 손실을 치료하기 위해 사용될 수 있다 (리라글루티드를 포함하는 장치를 사용함). 발명의 장치는 또한 말라리아를 치료하기 위해, 또는 말라리아에 대해 예방하기 위해 사용될 수 있다 (독시사이클린, 아토바쿠온, 프로구아닐, 또는 아토바쿠온과 프로구아닐의 조합을 포함하는 장치를 사용함). 발명의 장치는 또한 알코올 의존증 또는 알코올 중독을 치료하는 데 사용될 수 있다 (날메펜을 포함하는 장치를 사용함).
장치에 사용하기 위한 예시적인 중합체
상기 주지된 것과 같이, 임플란트의 코어와 쉘 둘 다에 사용하기 위한 바람직한 중합체는 에틸렌 비닐 아세테이트 (EVA)이다. 그러나, 다른 중합체도 발명에 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 "중합체" 또는 "중합체 물질"은 반복되는 단량체 단위 또는 공단량체 단위를 포함하는 거대분자를 의미한다. 중합체는 생체분해성이거나 비-생체분해성일 수 있다. 중합체는 단일중합체, 공중합체, 삼원중합체이거산, 또는 3개 이상의 단량체를 함유할 수 있다. 중합체는 바람직하게는 생체부합성이다.
발명의 장치를 제조하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 중합체로는 다음을 포함한다: 아크릴계, 아가로오스, 알긴산염, 및 조합, 셀룰로오스 에테르, 콜라겐, 공중합체 함유 폴리(에틸렌 글리콜) 및 폴리부틸렌 테레프탈레이트 세그먼트 (PEG/PBT) (PolyActive(TM)), 폴리(락틱) 및 글리콜산의 공중합체, 그것들의 폴리(에틸렌 글리콜)과의 공중합체, 그것들의 유도체 및 혼합물, 덱스트란, 덱스트로오스, 엘라스틴, 에폭시드, 에틸렌 비닐 아세테이트 (EVA 공중합체), 플루오로중합체, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 말레산 무수물 공중합체, 메틸 셀룰로오스 및 에틸 셀룰로오스, 수불용성 셀룰로오스 아세테이트, 수불용성 키토산, 수불용성 하이드록시에틸 셀룰로오스, 수불용성 하이드록시프로필 셀룰로오스, 펩타이드, PLLA-폴리-글리콜산 (PGA) 공중합체 (폴리-L-락트산-코-글리콜산, 또는 PLGA로도 알려져 있음), 폴리 (L-락트산), 폴리(2-에톡시에틸 메타크릴레이트), 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(2-메톡시에틸 아크릴레이트), 폴리(2-메톡시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴아미드), 폴리(알긴산), 폴리(아미노산), 폴리(무수물), 폴리(아스파르트산), 폴리(벤질 글루타메이트), 폴리(베타-하이드록시부티레이트), 폴리(카프로락톤), 폴리(D,L-락트산), 폴리(D,L-락타이드)(PLA), 폴리(D,L-락타이드-코-카프로락톤)(PLA/PCL) 및 폴리(글리콜라이드-코-카프로락톤) (PGA/PCL), 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) (PLA/PGA), 폴리(에테르우레탄 우레아), 폴리(에틸 글루타메이트-코-글루탐산), 폴리(에틸렌 카보네이트), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌-코-비닐 알코올), 폴리(글루탐산), 폴리(글루탐산-코-에틸 글루타메이트), 폴리(글리콜산), 폴리(글리콜라이드-코-트라이메틸렌 카보네이트) (PGA/PTMC), 폴리(하이드록시프로필 메타크릴아미드), 폴리(이미노 카보네이트), 폴리(류신), 폴리(류신-코-하이드록시에틸 글루타민), 폴리(L-락타이드-코-D,L-락타이드) (PLLA/PLA), 폴리(L-락타이드-코-글리콜라이드)(PLLA/PGA), 폴리(리신), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(오르토에스테르), 폴리(옥사아미드), 폴리(옥사에스테르), 폴리(포스페이트 에스테르), 폴리(포스파젠), 폴리(포스포 에스테르), 폴리(포스포에스테르), 폴리(프로필렌 카보네이트), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(피롤), 폴리(tert-부틸옥시-카르보닐메틸 글루타메이트), 폴리(테트라메틸렌 글리콜), 폴리(트라이메틸렌 카보네이트), 폴리(우레아), 폴리(우레탄), 폴리(우레탄-우레아), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐 알코올-코-비닐 아세테이트), 고분자량 폴리(비닐피롤리돈) (PVP), 폴리[(97.5% 다이메틸-트라이메틸렌 카보네이트)-코-(2.5% 트라이메틸렌 카보네이트)], 폴리아크릴산, 폴리알킬렌 산화물, 폴리아미드, 폴리카프로락톤 (PCL) 폴리-(하이드록시부티레이트-코-하이드록시발레레이트) 공중합체 (PHBV), 폴리카프로락톤 (PCL), 폴리카프로락톤 코-부틸아크릴레이트, 폴리뎁시펩타이드, 폴리다이옥사논 (PDS), 폴리에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 산화물 (PEO), 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (PET), 폴리글리콜산 및 공중합체 및 그것들의 혼합물, 예컨대 폴리(L-락타이드) (PLLA), 폴리글리콜산[폴리글리콜라이드 (PGA)], 폴리하이드록시부티레이트 (PHBT) 및 폴리하이드록시부티레이트의 공중합체, 폴리이미노카보네이트, 폴리락트산, 폴리메타크릴산, 폴리올레핀, 폴리포스파젠 중합체, 폴리프로필렌 푸마레이트, 다당, 예컨대 히알루론산, 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE 테플론(R)), 폴리우레탄, 실리콘, 티로신-유래 폴리아크릴레이트, 티로신-유래 폴리카보네이트, 티로신-유래 폴리이미노카보네이트, 티로신-유래 폴리포스포네이트, 우레탄, 및 그것들의 조합, 유도체 및 혼합물.
발명의 장치를 제조하는 데 사용될 수 있는 예시적인 분해성 또는 생체분해성 중합체로는 폴리아미드, 지방족 폴리카보네이트, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리안하이드라이드, 폴리카르복실ic acid, 폴리에스테르, 폴리(하이드록시부티레이트), 폴리이미드, 폴리(이미노카보네이트), 폴리카프로락톤 (PCL), 폴리-D,L-락트산 (DL-PLA), 폴리다이옥사논, 폴리(글리콜산), 폴리-L-락트산 (L-PLA), 폴리-L-락트산-코-글리콜산 (PLGA), 폴리오르토에스테르, 폴리포스파젠, 및 폴리포스포에스테르, 폴리(트라이메틸렌 카보네이트), 및 그것들의 유도체 및 혼합물의 분해성 또는 생체분해성 형태가 있다. 중합체는 또한 셀룰로오스 에스테르, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리에테르 에테르 케톤, 폴리에틸렌-코-테트라플루오로에틸렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리올레핀, 폴리프로필렌, 폴리설폰, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 실리콘, 및 그것들의 유도체 및 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된 물질로부터 형성될 수 있다.
발명에 사용하기 위한 중합체의 추가적인 대표적인 실례로는, 한정하는 것은 아니지만, ABS 수지, 아크릴계 중합체 및 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체, 알키드 수지, 및 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 셀로판, 셀룰로오스 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 니트레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 비닐 단량체의 서로와의 및 올레핀과의 공중합체, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에폭시 수지, 에틸렌 비닐 알코올 공중합체 (보통 일반명 EVOH에 의해 또는 상표명 EVAL에 의해 알려져 있음), 폴리(글리세릴 세바세이트), 폴리(글리콜산-코-트라이메틸렌 카보네이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레이트), 폴리(하이드록시발레레이트), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(트라이메틸렌 카보네이트), 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드, 예컨대 나일론 66 및 폴리카프로락탐, 폴리카보네이트, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리다이옥사논, 폴리에스테르, 폴리에테르, 폴리이미드, 폴리아이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 공중합체, 폴리옥시메틸렌, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 방향족, 예컨대 폴리스티렌, 폴리비닐 에스테르, 예컨대 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 에테르, 예컨대 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐리덴 할라이드, 예컨대 상표명 Solef(TM) 또는 Kynar(TM) 하의 비닐리덴 플루오라이드 기반 단일- 또는 공-중합체, 예를 들어, 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF) 또는 폴리(비닐리덴-코-헥사플루오로프로필렌) (PVDF-co-HFP) 및 폴리비닐리덴 클로라이드, 레이온, 레이온-트라이아세테이트, 실리콘, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 예컨대 폴리비닐 클로라이드, 이 중합체들의 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG)과의 공중합체, 또는 이것들의 조합이 있다.
일부 구체예에서, 중합체는 폴리(락틱) 및 글리콜산, 폴리(무수물), 폴리(D,L-락트산), 폴리(D,L-락타이드), 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(에틸렌 카보네이트), 폴리(글리콜산), 폴리(글리콜라이드), 폴리(L-락트산), 폴리(L-락타이드), 폴리(L-락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(옥사아미드), 폴리(옥사에스테르), 폴리(포스파젠), 폴리(포스포 에스테르), 폴리(포스포에스테르), 폴리(프로필렌 카보네이트), 폴리(트라이메틸렌 카보네이트), 폴리(티로신 유래 카보네이트), 폴리(티로신 유래 이미노카보네이트), 폴리(티로신 유래 아릴레이트)의 공중합체, 이 중합체들의 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG)과의 공중합체, 또는 그것들의 조합일 수 있다.
본 발명에 유용한 비-생체분해성 중합체의 예로는 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트) (EVA), 폴리비닐알코올 및 폴리우레탄, 예컨대 폴리카보네이트-기반 폴리우레탄이 있다.
앞서 주지된 것과 같이, 발명의 장치의 코어 및 쉘 둘 다에 대해 바람직한 중합체는 에틸 비닐 아세테이트 (EVA)이다.
장치는 단일 유형의 중합체 또는 둘 이상의 중합체의 혼합물을 포함할 수 있다. 두 중합체의 혼합물은 약물의 방출 속도를 조정할 수 있다. 약물의 치료적 유효량은 발명의 장치로부터 타당하게 긴 시간 동안 방출되는 것이 바람직하다. Yang 등의 미국 특허 제 6,258,121호는 방출 속도가 상이한 두 중합체를 혼합하고 그것을 단일 층에 통합시킴을써 방출 속도를 변경시키는 방법을 개시하였다; 이 기법은 이식시 약물의 버스트 방출을 감소시키는 것을 보조할 수 있다.
예시적인 포로겐
쉘에 사용될 수 있는 포로겐의 실례로는 알킬 셀룰로오스 및 하이드록시알킬 셀룰로오스, 예컨대 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 및 하이드록시메틸셀룰로오스; 지방산, 예컨대 스테아르산, 팔미트산, 미리스트산, 및 리놀레산; 생체부합성 염, 예컨대 염화 나트륨, 염화 칼륨, 또는 인산 나트륨; 및 가용성 중합체, 예컨대 저분자량 폴리비닐피롤리돈 (PVP)이 있다. 포로겐 입자는 기공 크기를 초과하여 제어하는 것을 가능하게 하기 위하여 꼭 맞는 크기 분포로 바람직하게 사용된다. 사용된 포로겐의 평균 직경은 약 1 마이크로미터 내지 약 300 마이크로미터일 수 있다. 일부 구체예에서, 포로겐의 평균 직경은 쉘의 두께보다 크다. 일부 구체예에서, 포로겐의 평균 직경은 쉘의 두께와 대략 같다. 일부 구체예에서, 포로겐의 평균 직경은 쉘의 두께보다 작다. 일부 구체예에서, 포로겐의 평균 직경은 쉘의 두께의 약 75% 미만이다. 일부 구체예에서, 포로겐의 평균 직경은 쉘의 두께의 약 50% 미만이다. 일부 구체예에서, 포로겐의 평균 직경은 쉘의 두께의 약 25% 미만이다.
포로겐 (포로겐성 물질)은 이식 가능한 장치의 쉘에서 기공을 생성하는 기능을 하고, 바람직한 구체예에서, 제약학적으로 활성인 물질 또는 약물이 아니다. 대체 바람직한 구체예에서, 포로겐 (포로겐성 물질)은 이식 가능한 장치가 치료하고자 하는 질환 또는 상태에 대한 제약학적으로 활성인 물질 또는 약물이 아니다. 그러므로, 예를 들어, 포로겐이 시트르산인 경우, 이식 가능한 장치는 시트르산이 치료에 유용한 질환 또는 상태를 치료하기 위해 의도되지 않는다.
일부 구체예에서, 포로겐 물질은 구형 입자 또는 대략 구형 입자를 포함하며, 입자의 적어도 약 90%는 약 1 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터의 직경을 가진다. 일부 구체예에서, 포로겐 물질은 구형 입자 또는 대략 구형 입자를 포함하며, 이때 평균 직경은 약 1 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터이다. 일부 구체예에서, 포로겐 물질은 구형 입자 또는 대략 구형 입자를 포함하며, 입자의 적어도 약 90%는 평균 직경으로부터 약 10% 이하만큼 달라지는 직경을 가진다.
일부 구체예에서, 포로겐 물질은 입자를 포함하고 입자의 적어도 약 90%의 최장 치수는 약 1 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터이다. 일부 구체예에서, 포로겐 물질은 입자를 포함하고 입자의 최장 치수는 약 1 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터이다. 일부 구체예에서, 포로겐 물질은 입자를 포함하고 입자의 적어도 약 90%의 최장 치수는 입자의 평균 최장 치수로부터 10% 이하만큼 달라진다.
일부 구체예에서, 포로겐 물질은 입자를 포함하고 입자의 적어도 약 90%의 평균 치수는 약 1 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터이고, 입자의 평균 치수는 입자의 최장 치수 및 입자의 최단 치수의 평균이다. 일부 구체예에서, 포로겐 물질은 입자를 포함하고 입자의 평균 치수는 약 1 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터이다. 일부 구체예에서, 포로겐 물질은 입자를 포함하고 입자의 적어도 약 90%의 평균 치수는 입자의 평균 치수로부터 10% 이하만큼 달라진다.
포로겐 입자, 예컨대 구형 입자 또는 대략 구형 입자의 평균 직경은 약 1 마이크로미터 내지 약 300 마이크로미터이다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 평균 직경으로부터 약 10% 이하만큼 달라지는 직경을 가지며, 여기서 평균 직경은 약 1 마이크로미터 내지 약 300 마이크로미터이다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 평균 직경으로부터 약 10% 이하만큼 달라지는 직경을 가지며, 여기서 평균 직경은 약 1 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터이다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 평균 직경으로부터 약 10% 이하만큼 달라지는 직경을 가지며, 여기서 평균 직경은 약 1 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터이다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 평균 직경으로부터 약 10% 이하만큼 달라지는 직경을 가지며, 여기서 평균 직경은 약 1 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터이다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 평균 직경으로부터 약 10% 이하만큼 달라지는 직경을 가지며, 여기서 평균 직경은 약 1 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터이다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 평균 직경으로부터 약 10% 이하만큼 달라지는 직경을 가지며, 여기서 평균 직경은 약 1 마이크로미터 내지 약 25 마이크로미터이다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 평균 직경으로부터 약 10% 이하만큼 달라지는 직경을 가지며, 여기서 평균 직경은 약 1 마이크로미터 내지 약 20 마이크로미터이다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 평균 직경으로부터 약 10% 이하만큼 달라지는 직경을 가지며, 여기서 평균 직경은 약 1 마이크로미터 내지 약 10 마이크로미터이다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 평균 직경으로부터 약 10% 이하만큼 달라지는 직경을 가지며, 여기서 평균 직경은 약 1 마이크로미터 내지 약 5 마이크로미터이다.
한 구체예에서, 입자의 적어도 약 75%는 약 300 마이크로미터 미만의 직경을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 75%는 약 200 마이크로미터 미만의 직경을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 75%는 약 100 마이크로미터 미만의 직경을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 75%는 약 50 마이크로미터 미만의 직경을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 75%는 약 30 마이크로미터 미만의 직경을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 75%는 약 25 마이크로미터 미만의 직경을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 75%는 약 20 마이크로미터 미만의 직경을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 75%는 약 10 마이크로미터 미만의 직경을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 75%는 약 5 마이크로미터 미만의 직경을 가진다.
한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 약 300 마이크로미터 미만의 직경을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 약 200 마이크로미터 미만의 직경을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 약 100 마이크로미터 미만의 직경을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 약 50 마이크로미터 미만의 직경을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 약 30 마이크로미터 미만의 직경을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 약 25 마이크로미터 미만의 직경을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 약 20 마이크로미터 미만의 직경을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 약 10 마이크로미터 미만의 직경을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 약 5 마이크로미터 미만의 직경을 가진다.
비-구형 또는 불규칙적 형상인 입자, 예컨대 바늘형 입자의 경우, 입자는 그것들의 최장 치수에 의해 특성화될 수 있다. 포로겐의 평균 최장 치수는 약 1 마이크로미터 내지 약 300 마이크로미터일 수 있다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 평균 최장 치수로부터 약 10% 이하만큼 달라지는 최장 치수를 가지며, 여기서 평균 최장 치수는 약 1 마이크로미터 내지 약 300 마이크로미터이다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 평균 최장 치수로부터 약 10% 이하만큼 달라지는 최장 치수를 가지며, 여기서 평균 최장 치수는 약 1 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터이다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 평균 최장 치수로부터 약 10% 이하만큼 달라지는 최장 치수를 가지며, 여기서 평균 최장 치수는 약 1 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터이다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 평균 최장 치수로부터 약 10% 이하만큼 달라지는 최장 치수를 가지며, 여기서 평균 최장 치수는 약 1 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터이다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 평균 최장 치수로부터 약 10% 이하만큼 달라지는 최장 치수를 가지며, 여기서 평균 최장 치수는 약 1 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터이다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 평균 최장 치수로부터 약 10% 이하만큼 달라지는 최장 치수를 가지며, 여기서 평균 최장 치수는 약 1 마이크로미터 내지 약 25 마이크로미터이다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 평균 최장 치수로부터 약 10% 이하만큼 달라지는 최장 치수를 가지며, 여기서 평균 최장 치수는 약 1 마이크로미터 내지 약 20 마이크로미터이다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 평균 최장 치수로부터 약 10% 이하만큼 달라지는 최장 치수를 가지며, 여기서 평균 최장 치수는 약 1 마이크로미터 내지 약 10 마이크로미터이다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 평균 최장 치수로부터 약 10% 이하만큼 달라지는 최장 치수를 가지며, 여기서 평균 최장 치수는 약 1 마이크로미터 내지 약 5 마이크로미터이다.
한 구체예에서, 입자의 적어도 약 75%는 약 300 마이크로미터 미만의 최장 치수를 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 75%는 약 200 마이크로미터 미만의 최장 치수를 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 75%는 약 100 마이크로미터 미만의 최장 치수를 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 75%는 약 50 마이크로미터 미만의 최장 치수를 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 75%는 약 30 마이크로미터 미만의 최장 치수를 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 75%는 약 25 마이크로미터 미만의 최장 치수를 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 75%는 약 20 마이크로미터 미만의 최장 치수를 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 75%는 약 10 마이크로미터 미만의 최장 치수를 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 75%는 약 5 마이크로미터 미만의 최장 치수를 가진다.
한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 약 300 마이크로미터 미만의 최장 치수를 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 약 200 마이크로미터 미만의 최장 치수를 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 약 100 마이크로미터 미만의 최장 치수를 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 약 50 마이크로미터 미만의 최장 치수를 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 약 30 마이크로미터 미만의 최장 치수를 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 약 25 마이크로미터 미만의 최장 치수를 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 약 20 마이크로미터 미만의 최장 치수를 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 약 10 마이크로미터 미만의 최장 치수를 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 약 5 마이크로미터 미만의 최장 치수를 가진다.
비-구형 또는 불규칙적 형상인 입자, 예컨대 바늘형 입자의 경우, 입자는 또한 그것의 최장 치수 및 최단 치수의 평균 ("LD 및 SD의 평균")에 의해 특성화될 수 있다. 포로겐의 LD 및 SD의 평균의 평균(average mean)은 약 1 마이크로미터 내지 약 300 마이크로미터일 수 있다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 LD 및 SD의 평균의 평균으로부터 약 10% 이하만큼 달라지는 LD 및 SD의 평균을 가지며, 여기서 LD 및 SD의 평균의 평균은 약 1 마이크로미터 내지 약 300 마이크로미터이다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 LD 및 SD의 평균의 평균으로부터 약 10% 이하만큼 달라지는 LD 및 SD의 평균을 가지며, 여기서 LD 및 SD의 평균의 평균은 약 1 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터이다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 LD 및 SD의 평균의 평균으로부터 약 10% 이하만큼 달라지는 LD 및 SD의 평균을 가지며, 여기서 LD 및 SD의 평균의 평균은 약 1 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터이다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 LD 및 SD의 평균의 평균으로부터 약 10% 이하만큼 달라지는 LD 및 SD의 평균을 가지며, 여기서 LD 및 SD의 평균의 평균은 약 1 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터이다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 LD 및 SD의 평균의 평균으로부터 약 10% 이하만큼 달라지는 LD 및 SD의 평균을 가지며, 여기서 LD 및 SD의 평균의 평균은 약 1 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터이다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 LD 및 SD의 평균의 평균으로부터 약 10% 이하만큼 달라지는 LD 및 SD의 평균을 가지며, 여기서 LD 및 SD의 평균의 평균은 약 1 마이크로미터 내지 약 25 마이크로미터이다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 LD 및 SD의 평균의 평균으로부터 약 10% 이하만큼 달라지는 LD 및 SD의 평균을 가지며, 여기서 LD 및 SD의 평균의 평균은 약 1 마이크로미터 내지 약 20 마이크로미터이다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 LD 및 SD의 평균의 평균으로부터 약 10% 이하만큼 달라지는 LD 및 SD의 평균을 가지며, 여기서 LD 및 SD의 평균의 평균은 약 1 마이크로미터 내지 약 10 마이크로미터이다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 LD 및 SD의 평균의 평균으로부터 약 10% 이하만큼 달라지는 LD 및 SD의 평균을 가지며, 여기서 LD 및 SD의 평균의 평균은 약 1 마이크로미터 내지 약 5 마이크로미터이다.
한 구체예에서, 입자의 적어도 약 75%는 약 300 마이크로미터 미만의 LD 및 SD의 평균을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 75%는 약 200 마이크로미터 미만의 LD 및 SD의 평균을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 75%는 약 100 마이크로미터 미만의 LD 및 SD의 평균을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 75%는 약 50 마이크로미터 미만의 LD 및 SD의 평균을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 75%는 약 30 마이크로미터 미만의 LD 및 SD의 평균을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 75%는 약 25 마이크로미터 미만의 LD 및 SD의 평균을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 75%는 약 20 마이크로미터 미만의 LD 및 SD의 평균을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 75%는 약 10 마이크로미터 미만의 LD 및 SD의 평균을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 75%는 약 5 마이크로미터 미만의 LD 및 SD의 평균을 가진다.
한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 약 300 마이크로미터 미만의 LD 및 SD의 평균을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 약 200 마이크로미터 미만의 LD 및 SD의 평균을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 약 100 마이크로미터 미만의 LD 및 SD의 평균을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 약 50 마이크로미터 미만의 LD 및 SD의 평균을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 약 30 마이크로미터 미만의 LD 및 SD의 평균을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 약 25 마이크로미터 미만의 LD 및 SD의 평균을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 약 20 마이크로미터 미만의 LD 및 SD의 평균을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 약 10 마이크로미터 미만의 LD 및 SD의 평균을 가진다. 한 구체예에서, 입자의 적어도 약 90%는 약 5 마이크로미터 미만의 LD 및 SD의 평균을 가진다.
단일 물질이 쉘에 사용된 포로겐으로서 사용될 수 있다. 대안적으로, 둘 이상의 상이한 포로겐 물질이 사용될 수 있다.
발명의 장치의 제조
일부 구체예에서, 발명의 이식 가능한 장치는 장치의 약물-함유 코어 및 포로겐-함유 쉘을 동시 압출시킴으로써 제조될 수 있다. 약물 물질은 밀링(milling) (예컨대, 볼-밀링(ball-milling), 임팩트-밀링), 분무 건조, 용매 침전, 스크리닝, 또는 미세 입자를 제조하기 위해 당업계에 알려져 있는 다른 방법 또는 방법들의 조합에 의해 미세 입자로 환원된다. 약물은 또한 약물-함유 코어를 만들기 위해 사용된 혼합물을 형성하기 위해 미세 입자로서 제조된 중합체와 조합될 수 있다. 마찬가지로, 포로겐-함유 쉘은 중합체의 미세 입자를 원하는 크기의 포로겐의 입자와 혼합함으로써 제조된다. 각각의 혼합된 혼합물은 압출에 적합한 온도, 예컨대 중합체의 연화점으로 가열된다. 이 지점에서, 선택적으로 및 필요에 따라, 연화된 혼합물 중 어느 하나 또는 둘 다가 균질화될 수 있다. 혼합물은 그런 후에, 예컨대 Microtruder 스크류 압출기, 모델 넘버 RCP-025, Randcastle 압출 시스템, Cedar Grove, NJ를 통해, 또는 산업계에 알려져 있는 다른 압출 장치를 통해 동시 압출된다. 압출의 직경, 뿐만 아니라 온도, 압력 및 다른 매개변수들은 각각의 약물 및 중합체에 대해 필요에 따라 제어될 수 있다.
압출물은 수평으로 압출되고 추가의 가공을 위해 수집될 수 있다. 압출물은 원하는 길이로, 예컨대 약 1 내지 약 3 cm로 절단될 수 있다. 그런 다음 압출물은 용매, 예컨대 임플란트의 표면으로부터 과잉 약물을 용해시켜서 제거하는 용매, 또는 멸균을 보조하는 용매로 세척될 수 있다. 쉘로부터 포로겐을 제거하는 용매로의 세척 또는 담금 또한, 포로겐이 이식 전에 제거되는 것이 바람직한 경우에 사용될 수 있다. 임플란트의 세척에 사용될 수 있는 용매의 실례로는 물, 식염수, 수성 완충액, 및 알코올, 예컨대 에탄올 또는 아이소프로판올이 있다. 물과 알코올의 혼합물, 예컨대 에탄올-물 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 바람직한 용매는 100% 에탄올 또는 물-에탄올 혼합물이다. 그런 다음 임플란트는 건조되고 포장될 수 있다.
세척에 이어 용매를 제거하기 위한 건조가 이어질 수 있다. 건조는 전형적으로 약 30℃ 내지 약 60℃에서 약 24시간 동안, 예컨대 약 40℃에서 약 12시간 동안 수행된다.
건조에 이어서 포장 및 멸균이 이어질 수 있다. 임플란트는 습기 장벽 호일 파우치에 진공 포장되고, 열 밀봉 및/또는 진공 밀봉된 후, 감마선 조사, 예컨대 약 20 내지 30 킬로그레이, 또는 약 25 킬로그레이, 또는 약 2.5 내지 약 3.5 메가래드, 또는 약 2.9 내지 약 3.1 Mrad, 또는 약 3 Mrad를 사용하여 멸균될 수 있다.
장치의 제약학적 특성
약물동역학
임플란트는 대략 일정한 혈액 수준을 제공할 수 있다. 약물 전달의 수준은 바람직하게는 약물의 치료 범위 내에, 및 독성을 유발할 수준보다 아래에 있다. 한 구체예에서, 발명의 장치는 다중 약물을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 하나 이상의 이식 가능한 장치가 혈액에서 원하는 수준의 약물 농도를 달성하기 위하여 환자에게 삽입될 수 있다.
정상 성인의 총 혈청 T3 (즉, 유리 T3 및 단백질-결합 T3)은 약 0.9 내지 약 2.7 nmol/L (약 60 내지 약 180 ng/dL)의 범위이다 (Klee G.G., Clinical Chemistry 42(1):155 (1996)). 따라서, 발명의 T3-함유 임플란트는 약 0.9 내지 약 2.7 nmol/L (약 60 내지 약 180 ng/dL), 또는 약 1.2 내지 약 2.7 nmol/L (약 80 내지 약 180 ng/dL)의 총 T3 수준을 제공하기 위하여 환자에게 투여될 수 있다. 발명의 T3-함유 임플란트는 약 0.34 내지 약 4.82 uIU/mL의 갑상선-자극 호르몬 혈액 수준을 초래하기 위하여 환자에게 투여될 수 있다.
발명의 장치는 혈액 중의 (예컨대 혈장 또는 혈청 중의) 약물의 정상 상태를 제공하기 위해 설계될 수 있다. 발명의 장치는 결과적으로 얻어지는 약물의 혈중 농도가 연장된 시간 동안 본질적으로 일정하게 유지되도록 설계될 수 있다. 발명의 장치는 결과적으로 얻어지는 약물의 혈중 농도가 연장된 시간 동안 대략 일정하게 유지되도록 설계될 수 있다.
발명의 장치로부터 약물의 방출은 용해 속도 및 중합체 매트릭스를 통한 수동 확산, 및 기타 매개변수들에 따라 좌우된다.
약물 방출 속도는 또한 환자에게 삽입되기 전 임플란트의 세척에 의해 영향을 받는다. 임플란트는 용매, 예컨대 물, 에탄올, 아이소프로판올, 등으로 세척될 수 있다.
"대략 일정한 혈액 수준"은 시간 경과에 따른 대상체 또는 환자의 혈액 중의 약물의 대략 일정한 수준을 나타낸다. 앞서 정의된 것과 같이, "혈액 수준"은 대상체의 혈액 중의 약물, 호르몬, 대사산물, 또는 기타 물질의 농도를 나타내며, 검정될 물질에 대해 표준 임상 실험실 실시에 따라, 전혈, 혈청, 또는 혈장에서 측정될 수 있다. 한 구체예에서, 약물의 대략 일정한 혈액 수준은 1일 후에, 1주일 후에, 1개월 후에, 3개월 후에, 6개월 후에, 또는 9개월 후에, 그 시간에 걸친 평균 혈액 수준과 비교하여 약 ±30% 이하로 달라진다. 다른 구체예에서, 약물의 대략 일정한 혈액 수준은 1일 후에, 1주일 후에, 1개월 후에, 3개월 후에, 6개월 후에, 또는 9개월 후에, 그 시간에 걸친 평균 혈액 수준과 비교하여 약 ±20% 이하로 달라진다. 또 다른 구체예에서, 약물의 대략 일정한 혈액 수준은 1일 후에, 1주일 후에, 1개월 후에, 3개월 후에, 6개월 후에, 또는 9개월 후에, 그 시간에 걸친 평균 혈액 수준과 비교하여 약 ±10% 이하로 달라진다. "대략 일정한 방출 속도"는 대략 일정한 양의 제약 물질이 발명의 장치로부터 시간 경과에 다라, 예컨대 1일 후에, 1주일 후에, 1개월 후에, 3개월 후에, 6개월 후에, 또는 9개월 후에 방출되는 것을 나타낸다. 일부 구체예에서, 대략 일정한 방출 속도는 평균 방출과 비교하여 표시된 시간에 걸쳐 약 ±50%, 약 ±40%, 약 ±30%, 약 ±20%, 또는 약 ±10% 이하로 달라진다. 대략 일정한 방출 속도는 대략 일정한 혈액 수준을 달성하기 위해 바람직하다. "본질적으로 일정한"은 연장된 기간의 약 95% 동안, 혈액 중의 약물 농도가 평균 혈액 수준의 약 3, 약 2, 또는 바람직하게는 약 1의 표준 편차 내에 있는 것을 의미한다. 혈액 수준의 측정은 매 시간마다, 2시간마다, 매일, 주 2회, 주마다, 2주마다, 월마다, 또는 평균 혈액 수준의 측정을 위한 임의의 다른 주기적 간격으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 주 간격으로 샘플화된 약물의 평균 혈액 수준이 2.0 ng/ml이고, 측정의 한 표준 편차가 ±0.1 ng/ml이면, 측정의 약 95%에 대해 약 ±0.3 ng/ml, 약 ±0.2 ng/ml, 또는 바람직하게는 약 ±0.1 ng/ml 내에 속하는 혈액 수준이 본질적으로 일정한 것으로 간주된다. "연장된 시간"이란 약 3개월의 기간 내지 약 1년, 또는 그 이상의 기간을 의미하고, 예컨대 연장된 시간은 약 3개월 또는 적어도 약 3개월, 약 4개월 또는 적어도 약 4개월, 약 5개월 또는 적어도 약 5개월, 약 6개월 또는 적어도 약 6개월, 약 9개월 또는 적어도 약 9개월, 약 12개월 또는 적어도 약 12개월, 약 15개월 또는 적어도 약 15개월, 약 18개월 또는 적어도 약 18개월, 약 21개월 또는 적어도 약 21개월, 약 24개월 또는 적어도 약 24개월, 또는 약 24개월 이상일 수 있다.
약물 전달 장치의 삽입 및 제거
발명의 또 다른 측면은 본원에 개시된 장치 또는 장치들을 환자에게 삽입하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자에게 제약 물질 또는 약물을 전달하는 방법으로서, 제약 물질 또는 약물은 장치 또는 장치들로부터 환자에게로 방출된다. 본 발명의 바람직한 방법에서, 발명의 장치는 피하 이식에 의해 투여된다. 다양한 구체예에서, 장치는 상완, 견갑부, 등, 다리 및 복부로 구성되는 군으로부터 선택된 부위에서 피하로 이식된다. 이식 전에, 환자는 가볍게, 예컨대 이소플루란 또는 당업계에 알려져 있는 다른 마취제로 마취될 수 있고, 및/또는 이식 부위에서 국소적, 경피적, 또는 피하 마취제가 적용될 수 있다. 작은 절개가 피부를 통해 만들어지고 투관침이 피하로 삽입된 후, 한 임플란트가 부하될 수 있다. 임플란트를 제자리에서 붙들기 위해 스타일렛(stylet)이 삽입될 수 있고 투관침이 조심스럽게 제거되면, 임플란트가 피하 공간에 남겨진다. 각 부위는 봉합 밀폐되고 나중에 조사될 수 있다. 합병증, 예컨대 피부 자극, 염증, 감염 또는 기타 부위-특이적 부작용이 모니터링되고, 필요에 따라, 예컨대 항생물질로 치료될 수 있다.
다양한 구체예에서, 발명의 장치는 신체에 최대 1년 이상 동안 남아 있을 수 있다. 그러므로 약물의 신체로의 지속성 방출 기간은 약 1개월 내지 약 1년, 또는 그 이상, 또는 약 3개월 내지 약 1년, 또는 그 이상, 예컨대 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 21개월, 또는 적어도 약 24개월 또는 그 이상이다. 일부 구체예에서 장치는 신체에 1년 이상 동안 남아 있을 수 있다. 임플란트는 신체로부터 치료 기간이 끝났을 때, 겸자를 사용한 절개, 예컨대 3-mm 절개를 통해서 제거될 수 있다.
제 2 임플란트가, 예를 들어, 제 1 임플란트로부터 방출된 약물에 의해 유발된 임의의 부작용을 대응하기 위한 제약 물질을 전달하기 위해 사용될 수 있다.
다중 임플란트는 단일 약물의 전달을 조절하기 위하여, 또는 여러 약물을 전달하기 위하여 단일 환자에게 삽입될 수 있다.
예시적인 구체예들
발명은 다음의 구체예들에 의해 한층 더 기술된다. 각 구체예의 특징은 적절하고 실제적인 경우에 다른 구체예들 중 임의의 구체예와 조합될 수 있다.
구체예 1. 제 1 중합체 물질 및 코어 제약 물질을 포함하는 코어; 및 제 2 중합체 물질 및 포로겐 물질을 포함하는 쉘을 포함하는 제약 물질의 전달을 위한 이식 가능한 장치로서, 이식 가능한 장치는 전체적으로 제 1 중합체 물질 및 코어 제약 물질로 만들어진 비교 장치와 비교하여 버스트 방출이 감소된 것인 장치.
구체예 2. 구체예 1의 이식 가능한 장치로서, 쉘이 비-의약물질 층인 것인 이식 가능한 장치.
구체예 3. 구체예 1의 이식 가능한 장치로서, 쉘이 추가로 쉘 제약 물질을 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 4. 구체예 1 내지 3 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 쉘이 약 1 중량% 내지 약 80 중량%의 포로겐 물질을 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 5. 구체예 1 내지 4 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 포로겐 물질은 구형 입자를 포함하고 구형 입자의 적어도 90%는 약 1 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터의 직경을 가지는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 6. 구체예 1 내지 5 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 포로겐 물질은 약 1 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터의 평균 직경을 가지는 구형 입자를 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 7. 구체예 1 내지 6 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 포로겐 물질은 구형 입자를 포함하고 구형 입자의 적어도 약 90%는 평균 직경으로부터 10% 이하만큼 달라지는 직경을 가지는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 8. 구체예 1 내지 7 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 포로겐 물질은 생체분해성 물질을 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 9. 구체예 1 내지 7 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 포로겐 물질은 비-생체분해성 물질을 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 10. 구체예 1 내지 7 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 포로겐 물질은 알킬 셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 지방산, 스테아르산, 팔미트산, 미리스트산, 리놀레산, 생체부합성 염, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 및 인산 나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택된 물질을 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 11. 구체예 1 내지 7 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 포로겐 물질은 셀룰로오스를 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 12. 구체예 1 내지 11 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 포로겐 물질은 이식 가능한 장치를 세척할 때 쉘로부터 용해되거나 해리되는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 13. 구체예 1 내지 12 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 제 1 중합체 물질 또는 제 2 중합체 물질은 생체분해성 물질을 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 14. 구체예 1 내지 12 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 제 1 중합체 물질 또는 제 2 중합체 물질은 비-생체분해성 물질을 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 15. 구체예 1 내지 12 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 제 1 중합체 물질은 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리에테르 에테르 케톤, 폴리에틸렌-코-테트라플루오로에틸렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리올레핀, 폴리프로필렌, 폴리설폰, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 실리콘, ABS 수지, 아크릴계 중합체 및 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체, 알키드 수지, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 단량체의 서로와의 및 올레핀과의 공중합체, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에폭시 수지, 에틸렌 비닐 알코올 공중합체 (보통 일반명 EVOH에 의해 또는 상표명 EVAL에 의해 알려져 있음), 폴리(글리세릴 세바세이트), 폴리(글리콜산-코-트라이메틸렌 카보네이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레이트), 폴리(하이드록시발레레이트), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(트라이메틸렌 카보네이트), 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드, 나일론 66, 폴리카프로락탐, 폴리카보네이트, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리다이옥사논, 폴리에스테르, 폴리에테르, 폴리이미드, 폴리아이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 공중합체, 폴리옥시메틸렌, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 방향족, 폴리스티렌, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐리덴 할라이드, 비닐리덴 플루오라이드 기반 단일- 또는 공중합체, 예를 들어, 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF) 또는 폴리(비닐리덴-코-헥사플루오로프로필렌) (PVDF-co-HFP) 및 폴리비닐리덴 클로라이드, 레이온, 레이온-트라이아세테이트, 실리콘, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 및 이 중합체들의 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG)과의 공중합체들로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 16. 구체예 15의 이식 가능한 장치로서, 제 1 중합체 물질은 에틸렌-비닐 아세테이트를 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 17. 구체예 1 내지 12, 15, 및 16 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 제 2 중합체 물질은 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리에테르 에테르 케톤, 폴리에틸렌-코-테트라플루오로에틸렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리올레핀, 폴리프로필렌, 폴리설폰, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 실리콘, ABS 수지, 아크릴계 중합체 및 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체, 알키드 수지, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 단량체의 서로와의 및 올레핀과의 공중합체, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에폭시 수지, 에틸렌 비닐 알코올 공중합체 (보통 일반명 EVOH에 의해 또는 상표명 EVAL에 의해 알려져 있음), 폴리(글리세릴 세바세이트), 폴리(글리콜산-코-트라이메틸렌 카보네이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레이트), 폴리(하이드록시발레레이트), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(트라이메틸렌 카보네이트), 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드, 나일론 66, 폴리카프로락탐, 폴리카보네이트, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리다이옥사논, 폴리에스테르, 폴리에테르, 폴리이미드, 폴리아이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 공중합체, 폴리옥시메틸렌, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 방향족, 폴리스티렌, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐리덴 할라이드, 비닐리덴 플루오라이드 기반 단일- 또는 공중합체, 예를 들어, 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF) 또는 폴리(비닐리덴-코-헥사플루오로프로필렌) (PVDF-co-HFP) 및 폴리비닐리덴 클로라이드, 레이온, 레이온-트라이아세테이트, 실리콘, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 및 이 중합체들의 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG)과의 공중합체들로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 18. 구체예 17의 이식 가능한 장치로서, 제 2 중합체 물질은 에틸렌-비닐 아세테이트를 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 19. 구체예 1 내지 18 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 이식 가능한 장치는 막대 형상인 것인 이식 가능한 장치.
구체예 20. 구체예 19의 이식 가능한 장치로서, 이식 가능한 장치는 약 1 mm 내지 약 8 mm의 직경을 가지는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 21. 구체예 19 또는 20의 이식 가능한 장치로서, 이식 가능한 장치는 약 10 mm 내지 약 80 mm의 길이를 가지는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 22. 구체예 19 내지 21 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 이식 가능한 장치는 이식 가능한 장치의 한 단부에서 캡핑되는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 23. 구체예 19 내지 22 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 이식 가능한 장치는 이식 가능한 장치의 양 단부에서 캡핑되는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 24. 구체예 1 내지 23 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 코어 제약 물질은 L-티록신 (T4), L-트라이요오드티로닌 (T3), L-티록신 (T4)과 L-트라이요오드티로닌 (T3)의 조합, 로피니롤, 테노포비르, 엠트리씨타빈, 테노포비르와 엠트리씨타빈의 조합, 보센탄, 메틸페니데이트, 및 리라글루티드로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 25. 구체예 1 내지 24 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 코어 제약 물질은 로피니롤 또는 트라이요오드티로닌을 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 26. 구체예 1 내지 25 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 코어 제약 물질은 약 1 중량% 내지 약 80 중량%의 코어를 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 27. 구체예 3 내지 26 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 쉘 제약 물질은 L-티록신 (T4), L-트라이요오드티로닌 (T3), L-티록신 (T4)과 L-트라이요오드티로닌 (T3)의 조합, 로피니롤, 테노포비르, 엠트리씨타빈, 테노포비르와 엠트리씨타빈의 조합, 보센탄, 메틸페니데이트, 및 리라글루티드로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 28. 구체예 3 내지 27 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 쉘 제약 물질은 로피니롤 또는 트라이요오드티로닌을 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 29. 구체예 3 내지 28 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 쉘 제약 물질은 약 1 중량% 내지 약 40 중량%의 외부 층을 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 30. 구체예 3 내지 29 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 코어 내부에 추가로 강화 부재를 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 31. 제 1 중합체 물질 및 코어 제약 물질을 포함하는 제 1 조성물을 압출하여 코어를 형성하는 단계; 및 제 2 중합체 물질 및 포로겐 물질을 포함하는 제 2 조성물로 코어를 코팅하여 쉘을 형성하는 단계를 포함하는, 이식 가능한 장치의 형성 방법.
구체예 32. 제 1 조성물과 제 2 조성물을 동시 압출하는 단계를 포함하는, 이식 가능한 장치를 형성하는 방법으로서, 여기서 제 1 조성물은 코어를 형성하기 위해 압출되고, 제 1 조성물은 제 1 중합체 물질 및 코어 제약 물질을 포함하며; 동시 압출된 제 2 조성물은 코어를 둘러싼 쉘을 형성하고, 제 2 조성물은 제 2 중합체 물질 및 포로겐 물질을 포함하는 것인 방법.
구체예 33. 구체예 31 또는 구체예 32의 방법으로서, 제 1 조성물은 제 1 중합체 물질을 코어 제약 물질과 조합함으로써 형성되는 것인 방법.
구체예 34. 구체예 31 내지 33 중 어느 하나의 방법으로서, 제 2 조성물ㅇ으은 제 2 중합체 물질을 포로겐 물질과 조합함으로써 형성되는 것인 방법.
구체예 35. 구체예 31 내지 34 중 어느 하나의 방법으로서, 이식 가능한 장치를 세척하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
구체예 36. 구체예 35의 방법으로서, 이식 가능한 장치는 에탄올, 물, 또는 에탄올과 물의 혼합물로 세척되는 것인 방법.
구체예 37. 구체예 35 또는 구체예 36의 방법으로서, 장치를 세척하는 것은 포로겐 물질을 용해시키거나 이식 가능한 장치로부터 포로겐 물질을 해리시켜서 쉘에 복수의 기공을 형성시키는 것인 방법.
구체예 38. 구체예 31 내지 37 중 어느 하나의 방법으로서, 제 2 조성물은 비-의약 물질인 것인 방법.
구체예 39. 구체예 31 내지 38 중 어느 하나의 방법으로서, 제 2 조성물은 쉘 제약 물질을 더 포함하는 것인 방법.
구체예 40. 구체예 31 내지 39 중 어느 하나의 방법으로서, 제 2 조성물은 약 1 중량% 내지 약 80 중량%의 포로겐 물질을 포함하는 것인 방법.
구체예 41. 구체예 31 내지 40 중 어느 하나의 방법으로서, 포로겐 물질은 구형 입자를 포함하고 구형 입자의 적어도 약 90%는 약 1 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터의 직경을 가지는 것인 방법.
구체예 42. 구체예 31 내지 41 중 어느 하나의 방법으로서, 포로겐 물질은 약 1 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터의 평균 직경을 가지는 구형 입자를 포함하는 것인 방법.
구체예 43. 구체예 31 내지 42 중 어느 하나의 방법으로서, 포로겐 물질은 구형 입자를 포함하고 구형 입자의 적어도 약 90%는 평균 직경으로부터 10% 이하만큼 달라지는 직경을 가지는 것인 방법.
구체예 44. 구체예 31 내지 43 중 어느 하나의 방법으로서, 포로겐 물질은 생체분해성 물질을 포함하는 것인 방법.
구체예 45. 구체예 31 내지 43 중 어느 하나의 방법으로서, 포로겐 물질은 비-생체분해성 물질을 포함하는 것인 방법.
구체예 46. 구체예 31 내지 43 중 어느 하나의 방법으로서, 포로겐은 알킬 셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 지방산, 스테아르산, 팔미트산, 미리스트산, 리놀레산, 생체부합성 염, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 및 인산 나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택된 물질을 포함하는 것인 방법.
구체예 47. 구체예 46의 방법으로서, 포로겐 물질은 에틸 셀룰로오스를 포함하는 것인 방법.
구체예 48. 구체예 31 내지 47 중 어느 하나의 방법으로서, 제 1 중합체 물질 또는 제 2 중합체 물질은 생체분해성 물질을 포함하는 것인 방법.
구체예 49. 구체예 31 내지 47 중 어느 하나의 방법으로서, 제 1 중합체 물질 또는 제 2 중합체 물질은 비-생체분해성 물질을 포함하는 것인 방법.
구체예 50. 구체예 31 내지 47 중 어느 하나의 방법으로서, 제 1 중합체 물질은 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리에테르 에테르 케톤, 폴리에틸렌-코-테트라플루오로에틸렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리올레핀, 폴리프로필렌, 폴리설폰, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 실리콘, ABS 수지, 아크릴계 중합체 및 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체, 알키드 수지, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 단량체의 서로와의 및 올레핀과의 공중합체, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에폭시 수지, 에틸렌 비닐 알코올 공중합체 (보통 일반명 EVOH에 의해 또는 상표명 EVAL에 의해 알려져 있음), 폴리(글리세릴 세바세이트), 폴리(글리콜산-코-트라이메틸렌 카보네이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레이트), 폴리(하이드록시발레레이트), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(트라이메틸렌 카보네이트), 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드, 나일론 66, 폴리카프로락탐, 폴리카보네이트, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리다이옥사논, 폴리에스테르, 폴리에테르, 폴리이미드, 폴리아이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 공중합체, 폴리옥시메틸렌, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 방향족, 폴리스티렌, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐리덴 할라이드, 비닐리덴 플루오라이드 기반 단일- 또는 공중합체, 예를 들어, 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF) 또는 폴리(비닐리덴-코-헥사플루오로프로필렌) (PVDF-co-HFP) 및 폴리비닐리덴 클로라이드, 레이온, 레이온-트라이아세테이트, 실리콘, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 및 이 중합체들의 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG)과의 공중합체들로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함하는 것인 방법.
구체예 51. 구체예 50의 방법으로서, 제 1 중합체 물질은 에틸렌-비닐 아세테이트를 포함하는 것인 방법.
구체예 52. 구체예 31 내지 47, 50, 또는 51 중 어느 하나의 방법으로서, 제 2 중합체 물질은 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리에테르 에테르 케톤, 폴리에틸렌-코-테트라플루오로에틸렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리올레핀, 폴리프로필렌, 폴리설폰, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 실리콘, ABS 수지, 아크릴계 중합체 및 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체, 알키드 수지, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 단량체의 서로와의 및 올레핀과의 공중합체, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에폭시 수지, 에틸렌 비닐 알코올 공중합체 (보통 일반명 EVOH에 의해 또는 상표명 EVAL에 의해 알려져 있음), 폴리(글리세릴 세바세이트), 폴리(글리콜산-코-트라이메틸렌 카보네이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레이트), 폴리(하이드록시발레레이트), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(트라이메틸렌 카보네이트), 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드, 나일론 66, 폴리카프로락탐, 폴리카보네이트, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리다이옥사논, 폴리에스테르, 폴리에테르, 폴리이미드, 폴리아이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 공중합체, 폴리옥시메틸렌, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 방향족, 폴리스티렌, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐리덴 할라이드, 비닐리덴 플루오라이드 기반 단일- 또는 공중합체, 예를 들어, 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF) 또는 폴리(비닐리덴-코-헥사플루오로프로필렌) (PVDF-co-HFP) 및 폴리비닐리덴 클로라이드, 레이온, 레이온-트라이아세테이트, 실리콘, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 및 이 중합체들의 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG)과의 공중합체들로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함하는 것인 방법.
구체예 53. 구체예 구체예 52의 방법으로서, 제 2 중합체 물질은 에틸렌-비닐 아세테이트를 포함하는 것인 방법.
구체예 54. 구체예 31 내지 53 중 어느 하나의 방법으로서, 이식 가능한 장치는 막대 형상인 것인 방법.
구체예 55. 구체예 31 내지 54 중 어느 하나의 방법으로서, 이식 가능한 장치는 약 1 mm 내지 약 8 mm의 직경을 가지는 것인 방법.
구체예 56. 구체예 31 내지 55 중 어느 하나의 방법으로서, 이식 가능한 장치는 약 10 mm 내지 약 80 mm의 길이를 가지는 것인 방법.
구체예 57. 구체예 31 내지 56 중 어느 하나의 방법으로서, 이식 가능한 장치를 이식 가능한 장치의 한 단부에서 캡핑하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
구체예 58. 구체예 31 내지 57 중 어느 하나의 방법으로서, 이식 가능한 장치를 이식 가능한 장치의 양 단부에서 캡핑하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
구체예 59. 구체예 31 내지 58 중 어느 하나의 방법으로서, 코어 제약 물질은 L-티록신 (T4), L-트라이요오드티로닌 (T3), L-티록신 (T4)과 L-트라이요오드티로닌 (T3)의 조합, 로피니롤, 테노포비르, 엠트리씨타빈, 테노포비르와 엠트리씨타빈의 조합, 보센탄, 메틸페니데이트, 및 리라글루티드로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함하는 것인 방법.
구체예 60. 구체예 31 내지 59 중 어느 하나의 방법으로서, 코어 제약 물질은 로피니롤 또는 트라이요오드티로닌을 포함하는 것인 방법.
구체예 61. 구체예 31 내지 60 중 어느 하나의 방법으로서, 코어 제약 물질은 약 1 중량% 내지 약 80 중량%의 제 1 조성물을 포함하는 것인 방법.
구체예 62. 구체예 38 내지 61 중 어느 하나의 방법으로서, 쉘 제약 물질은 L-티록신 (T4), L-트라이요오드티로닌 (T3), L-티록신 (T4)과 L-트라이요오드티로닌 (T3)의 조합, 로피니롤, 테노포비르, 엠트리씨타빈, 테노포비르와 엠트리씨타빈의 조합, 보센탄, 메틸페니데이트, 및 리라글루티드로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함하는 것인 방법.
구체예 63. 구체예 38 내지 62 중 어느 하나의 방법으로서, 쉘 제약 물질은 로피니롤 또는 트라이요오드티로닌을 포함하는 것인 방법.
구체예 64. 구체예 38 내지 63 중 어느 하나의 방법으로서, 쉘 제약 물질은 약 1 중량% 내지 약 40 중량%의 제 2 조성물을 포함하는 것인 방법.
구체예 65. 대상체에서 질환을 치료하는 방법으로서, 구체예 1 내지 30 중 어느 하나에 따르는 이식 가능한 장치를 대상체에게 이식하는 단계를 포함하는 방법.
구체예 66. 구체예 65의 방법으로서, 질환은 갑상선 기능저하증, 파킨슨병, 하지불안 증후군 (RLS), HIV 감염, 레트로바이러스 감염, 폐동맥 고혈압, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 제 2형 당뇨병, 또는 비만인 것인 방법.
구체예 67. HIV의 노출전 예방 또는 레트로바이러스 획득의 예방을 제공하는 방법으로서, 구체예 1 내지 30 중 어느 하나에 따르는 이식 가능한 장치를 대상체에게 이식하는 단계를 포함하는 방법.
구체예 68. 구체예 65 내지 67 중 어느 하나의 방법으로서, 이식 가능한 장치는 대상체에 이식되었을 때 처음 30일 동안 1일에 평균 약 10 μg 내지 약 150 μg 의 코어 제약 물질을 방출하는 것인 방법.
구체예 69. 구체예 64 내지 68 중 어느 하나의 방법으로서, 이식 가능한 장치는 대상체에 이식되었을 때 처음 30일 동안 1일 평균 방출량으로부터 약 10% 미만의 1일 변동량으로 코어 제약 물질을 방출하는 것인 방법.
구체예 70. 구체예 64 내지 68 중 어느 하나의 방법으로서, 이식 가능한 장치는 대상체에 이식되었을 때 쉘이 없는 비교 임플란트로부터의 초기 버스트보다 적어도 50% 더 낮은 초기 버스트로 코어 제약 물질을 방출하는 것인 방법.
구체예 71. 구체예 64 내지 68 중 어느 하나의 방법으로서, 이식 가능한 장치는 대상체에 이식되었을 때 쉘이 추가적인 코어 물질로 교체된 비교 임플란트로부터의 초기 버스트보다 적어도 50% 더 낮은 초기 버스트로 코어 제약 물질을 방출하는 것인 방법.
구체예 A1. 제 1 중합체 물질 및 코어 제약 물질을 포함하는 코어; 및 제 2 중합체 물질 및 포로겐 물질을 포함하는 쉘을 포함하는, 제약 물질의 전달을 위한 이식 가능한 장치.
구체예 A2. 구체예 A1의 이식 가능한 장치로서, 코어 직경은 약 0.5 mm 내지 약 3.5 mm이고, 쉘 두께는 약 0.25 mm 내지 약 1.75 mm 두께인 장치.
구체예 A3. 구체예 A1의 이식 가능한 장치로서, 코어 직경은 약 0.5 mm 내지 약 3.5 mm이고, 쉘 두께는 약 0.25 mm 내지 약 1.75 mm 두께이며, 단, 코어 직경 플러스 쉘의 두께의 두배의 합은 약 4 mm를 초과하지 않는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A4. 구체예 A1 내지 A3 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 코어 직경은 약 1.5 mm 내지 약 3 mm이고, 쉘 두께는 약 0.25 mm 내지 약 0.75 mm인 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A5. 구체예 A1 내지 A4 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 포로겐 물질은 약 1% 내지 약 80%의 쉘을 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A6. 구체예 A1 내지 A4 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 포로겐 물질은 약 5% 내지 약 25%의 쉘을 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A7. 구체예 A1 내지 A4 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 포로겐 물질은 약 25% 내지 약 50%의 쉘을 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A8. 구체예 A1 내지 A4 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 포로겐 물질은 약 50% 내지 약 70%의 쉘을 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A9. 구체예 A1 내지 A8 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 포로겐 물질은 이식 전에 장치로부터 제거되는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A10. 구체예 A1 내지 A9 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 포로겐 물질은 에틸 셀룰로오스, 벤조산, 벤조산 염, 시트르산, 또는 시트르산 염 중 하나 이상을 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A11. 구체예 A1 내지 A10 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 포로겐 물질은 에틸 셀룰로오스를 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A12. 구체예 A1 내지 A10 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 포로겐 물질은 벤조산을 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A13. 구체예 A1 내지 A10 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 포로겐 물질은 벤조산 염을 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A14. 구체예 A1 내지 A10 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 포로겐 물질은 시트르산을 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A15. 구체예 A1 내지 A10 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 포로겐 물질은 시트르산 염을 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A16. 구체예 A1 내지 A15 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 포로겐 물질은 약 5 마이크로미터 내지 약 200 마이크로미터의 최장 평균 치수를 가지는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A17. 구체예 A1 내지 A15 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 포로겐 물질은 약 10 마이크로미터 내지 약 150 마이크로미터의 최장 평균 치수를 가지는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A18. 구체예 A1 내지 A15 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 포로겐 물질은 약 5 마이크로미터 및 약 30 마이크로미터의 최장 평균 치수를 가지는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A19. 구체예 A1 내지 A18 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 코어 제약 물질은 L-티록신 (T4)인 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A20. 구체예 A1 내지 A18 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 코어 제약 물질은 L-트라이요오드티로닌 (T3)인 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A21. 구체예 A1 내지 A18 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 코어 제약 물질은 L-티록신 (T4)과 L-트라이요오드티로닌 (T3)의 조합인 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A22. 구체예 A1 내지 A18 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 코어 제약 물질은 로피니롤인 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A23. 구체예 A1 내지 A18 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 코어 제약 물질은 테노포비르인 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A24. 구체예 A1 내지 A18 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 코어 제약 물질은 엠트리씨타빈인 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A25. 구체예 A1 내지 A18 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 코어 제약 물질은 테노포비르와 엠트리씨타빈의 조합인 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A26. 구체예 A1 내지 A18 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 코어 제약 물질은 보센탄인 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A27. 구체예 A1 내지 A18 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 코어 제약 물질은 메틸페니데이트인 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A28. 구체예 A1 내지 A18 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 코어 제약 물질은 리라글루티드인 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A29. 구체예 A1 내지 A18 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 코어 제약 물질은 독시사이클린인 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A30. 구체예 A1 내지 A18 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 코어 제약 물질은 프로구아닐인 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A31. 구체예 A1 내지 A18 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 코어 제약 물질은 아토바쿠온인 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A32. 구체예 A1 내지 A18 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 코어 제약 물질은 프로구아닐과 아토바쿠온의 조합인 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A33. 구체예 A1 내지 A18 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 코어 제약 물질은 날메펜인 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A34. 구체예 A1 내지 A33 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 코어 제약 물질은 약 1% 내지 약 80%의 코어를 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A35. 구체예 A1 내지 A33 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 코어 제약 물질은 약 10% 내지 약 80%의 코어를 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A36. 구체예 A1 내지 A33 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 코어 제약 물질은 약 30% 내지 약 70%의 코어를 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A37. 구체예 A1 내지 A33 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 코어 제약 물질은 약 50% 내지 약 70%의 코어를 포함하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A38. 구체예 A1 내지 A37 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 제 1 중합체 물질이 에틸렌 비닐 아세테이트 (EVA)인 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A39. 구체예 A1 내지 A38 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 제 2 중합체 물질이 에틸렌 비닐 아세테이트 (EVA)인 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A40. 구체예 A1 내지 A39 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 이식 가능한 장치는 대상체에 이식되었을 때 쉘이 없는 비교 임플란트로부터의 초기 버스트보다 적어도 50% 더 낮은 초기 버스트로 코어 제약 물질을 방출하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A41. 구체예 A1 내지 A39 중 어느 하나의 이식 가능한 장치로서, 이식 가능한 장치는 대상체에 이식되었을 때, 쉘이 제 1 중합체 물질 및 코어 제약 물질을 포함하는 추가적인 코어 물질로 교체된 비교 임플란트로부터의 초기 버스트보다 적어도 50% 더 낮은 초기 버스트로 코어 제약 물질을 방출하는 것인 이식 가능한 장치.
구체예 A42. 구체예 A1 내지 A41 중 어느 하나의 이식 가능한 장치를 형성하는 방법으로서, 제 1 중합체 물질 및 코어 제약 물질을 포함하는 제 1 조성물을 압출하여 코어를 형성하는 단계; 및 제 2 중합체 물질 및 포로겐 물질을 포함하는 제 2 조성물로 코어를 코팅하여 쉘을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
구체예 A43. 구체예 A1 내지 A41 중 어느 하나의 이식 가능한 장치를 형성하는 방법으로서, 제 1 조성물과 제 2 조성물을 동시 압출하는 단계를 포함하며, 여기서 제 1 조성물은 코어를 형성하기 위해 압출되고, 제 1 조성물은 제 1 중합체 물질 및 코어 제약 물질을 포함하며; 동시 압출된 제 2 조성물은 코어를 둘러싼 쉘을 형성하고, 제 2 조성물은 제 2 중합체 물질 및 포로겐 물질을 포함하는 것인 방법.
구체예 A44. 구체예 1 내지 30 또는 구체예 A1 내지 41 중 어느 하나의 이식 가능한 장치, 또는 구체예 31 내지 71 또는 A42 내지 A43 중 어느 하나의 방법으로서, 포로겐 물질이 제약학적으로 활성인 물질 또는 약물이 아닌 것인 이식 가능한 장치, 또는 방법.
구체예 A45. 구체예 1 내지 30 또는 구체예 A1 내지 41 중 어느 하나의 이식 가능한 장치, 또는 구체예 31 내지 71 또는 A42 내지 A43 중 어느 하나의 방법으로서, 포로겐 물질이 장치 또는 방법이 치료하고자 하는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 제약학적으로 활성인 물질 또는 약물이 아닌 것인 이식 가능한 장치, 또는 방법.
실시예
다음의 실시예들은 발명을 예시하고자 하는 것으로, 예시된 구체예들로 발명을 제한하려는 의도는 아니다.
실시예 1
개과 동물에서 임플란트의 테스트
임플란트를 상기 기술한 것과 같이 동시 압출에 의해 제조하고 두 그룹의 개에서 테스트하였고, 제 3 그룹의 개는 대조군으로서 활용하였다. 각 그룹 (n=3마리)에서 1마리의 개에게 3개의 임플란트 (30% 에틸 셀룰로오스 쉘/60% T3 코어; 26 x 2.4 mm; 75.8 mg T3)를 제공하였고, 약 8개월 동안 (임플란트 제거 후 1주일 포함) 추적하였다. 각 그룹 (n=3마리)의 2마리 개에게는 3개의 임플란트 (60% 에틸 셀룰로오스 쉘/60% T3 코어)를 제 1일에 제공하였고, 3개의 추가적인 T3 임플란트를 제 87일에, 3개의 추가적인 T3 임플란트를 제 118일에, 용량-상승 연구를 위해 제공하였다. T3 임플란트의 코어는 직경이 약 2 mm였고, 쉘 두께는 약 0.2　mm (쉘 두께의 두배를 코어 직경에 더하여 T3 임플란트의 2.4 mm 직경을 얻음)였다. 대조군 개 (n=3마리)에게는 갑상선 호르몬을 함유하지 않은 EVA-기반 임플란트를 제공하였다. 제 1 임플란트는 길이가 4 cm였고 직경이 3 mm였다; 후속 임플란트는 길이가 6 cm였고 직경이 3 mm였다. 임플란트를 사용 전에 에탄올로 세척하였다. T3, T4, 및 TSH 수준을 면역검정에 의해 테스트하였다.
도 2A는 그룹 1의 개에서의 T3 수준을 나타낸다. 도 2B는 제 217일에 임플란트를 제거했을 때의 T3 수준의 클로즈 업을 나타낸다. T3 수준은 임플란트가 제거된 후에 떨어졌고 2일 후에는 되돌아갔다.
도 3은 그룹 1에서 임플란트를 제 217일에 제거했을 때의 T4 수준을 보여준다. T4 수준은 임플란트 제거 후 짧게 떨어진 후 제거 후 4일 후 (제 221일)에 피크로 가파르게 상승하였다. T4가 내생적으로만 생성되고 외인성 T3이 있을 때 억제되기 때문에, 이 결과는 개가 T3의 강하에 대한 반응으로 과잉 T4를 생성하기 시작한 때 그것들이 제거될 때까지 (약 8개월) 임플란트가 T3을 방출했음을 시사한다.
도 4A는 대조군 개에서 비-T3 임플란트를 제거했을 때의 T4 수준을 나타낸다. 도 4B는 대조군 개에서 비-T3 임플란트를 제어했을 때의 T3 수준을 나타낸다. 도 4C는 대조군 개에서 비-T3 임플란트를 제어했을 때의 TSH 수준을 나타낸다. 대조군 비-T3 임플란트를 제거했을 때 T3, TSH 또는 T4 수준에 대한 주지할만한 효과는 관찰되지 않았다.
도 5는 제 1일, 87일, 및 118의 각각에 3개의 T3 임플란트로 이식된, 그룹 2의 개에서의 T3 수준을 나타낸다. 이식 용량의 각각의 증가 후에, T3의 초기 피크가 있었고, 이어서 정상 상태가 이어졌다. 모두 9개의 임플란트를 제거한 후에, T3 수준은 급속도로 강하되었다. 도 6은 그룹 2의 개에서의 T4 수준을 나타낸다. T4 수준은 T3 임플란트 용량의 각각의 증가 후에 강하되었다. 모두 9개의 임플란트를 제거한 후에, T3 수준은 가파르게 상승하였다. TSH 수준 또한 T3 임플란트 용량이 증가할 때 강하되었고, 모든 임플란트가 제거되었을 때 상승하였다 (데이터 미도시).
T4가 아니라, T3이 NIH에 의해 수행된 연구에서 갑상선 기능이 저하된 인간 대상체에서 LDL 및 트라이글리세리드를 저하시키는 것으로 보고되었다. Celi 등은 동등한 용량에서 (뇌하수체에 대하여) L-T4에 대한 L-T3의 치환이 체중을 감량시켰고 지질 대사에 대한 더 큰 갑상선 호르몬 작용을 초래하였다고 보고하였다 (Celi et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (2011), 96(11):3466-74). 따라서, 지질 패널을 그룹 1 개에 대해 작동시켰다. 도 8은 그룹 1의 개에서의 LDL 수준을 나타낸다. 평균 LDL 수준이 T3 임플란트의 제거 후에 짧게 강하된 후, 제거 후 3일째에 피크로 가파르게 상승하였다. 도 9는 그룹 1 개에서의 트라이글리세리드 수준을 나타낸다. 평균 트라이글리세리드 수준은 가파르게 상승하였고 T3 임플란트를 제거한 후 1일 후에 피크가 되었다가, 2일째에 강하하였다가 다시 상승하기 시작하였다. 도 10은 그룹 1 개에서의 HDL 수준을 나타낸다. 평균 HDL 수준은 T3 임플란트를 제거한 후 1일 후에 영향을 받지 않았고, 그런 후 2일째에 가파르게 강하하였다가 3일 째에 되돌아왔다.
도 11은 그룹 1 개의 평균 체중을 나타낸다. T3 임플란트를 받은 개에서 시간 경과에 따른 평균 체중은 Gompertz 식에 의해 유래된 비글 개에 대한 시뮬레이션된 정상 체중 성장 곡선을 따랐다 (Helmsmuller et al. BMC Veterinary Research 2013, 9:203):
mt= mmaxexp(-exp[-(t-c)/b])
식에서 mt는 시간 t에서의 질량이고, mmax는 성숙한 체질량이며, b는 성장 기간에 비례하고, c는 변곡점에서의 나이 (즉, 성숙한 체질량의 36.8%)이고 t는 주 중의 나이이다. 시간 경과에 다른 몇몇 기록된 평균 체중을 또한 일부 비글 개 나이에 대한 체중 값이 "판매로 인해, 나이를 먹음에 따라 무게를 재야 하는 개는 더 적다"는 통보를 담고 있음을 주지하고 있는 동물 공급체 (Ridglan 농장)로부터 얻었는데, 그것은 Ridglan 농장에 의해 기록된 시간 경과에 따른 평균 체중의 높은 가변서을 설명해줄 수 있다.
실시예 2
갑상선 기능이 저하된 래트에서 T3 임플란트의 테스트
외인성 T3의 투여는 갑상선에 의한 내인성 T3의 생성의 감소를 초래한다. 임플란트로부터의 T3 방출의 분석을 교란시키는 내인성 T3의 문제를 처리하기 위하여, 저배경 T3의 갑상선 절제 수술을 받은 래트 모델을 사용하였다.
각각의 갑상선 절제 수술을 받은 래트 (n=3마리)에게 하나의 T3 임플란트 (60% Ethocel 쉘/60% T3 코어; 40 x 3 mm) (ETHOCEL은 에틸 셀룰로오스 중합체에 대해 Dow Chemical Company(Midland, Michigan, United States)의 등록 상표임)를 제공하였다. 그 결과를 도 7에, 정상 래트와 비교하여 나타낸다. 갑상선 절제 수술을 받은 래트에서 T3 임플란트로부터의 T3 방출은 정상 래트에서 이 임플란트들에 대해 볼 수 있는 것과 아주 유사하다. 정량화의 검정 상한선은 1200 ng/dL로 한도를 정했다. 임플란트들을 사용 전에 에탄올로 세척하였다.
60% Ethocel 쉘/60% T3 코어 임플란트를 받은 정상 래트에 대한 데이터를 또한 도 12A 및 도 12B에, 60% T3 쉘/ 코어 임플란트를 받은 정상 래트와 비교하여 나타낸다.
실시예 3
개에서의 로피니롤 임플란트
로피니롤을 함유하는 임플란트를 제조하였다. 쉘이 없는 임플란트 ("코어-단독" 임플란트)를 EVA 중의 60% 로피니롤로 제조하는데, 그것의 직경은 2.4 mm였고 길이는 26 mm였다. 쉘을 포함하는 임플란트의 2개의 상이한 세트를 제조하였다. 쉘을 가진 임플란트의 한 세트는 40 mm 길이와 3 mm 직경을 가지도록 제조하였는데, EVA 코어에 동일한 2.4 mm-직경 60% 로피니롤, 및 EVA 쉘에 10% ETHOCEL을 가지는 0.3 mm-두께 쉘을 포함하였다 (쉘 두께의 두배가 코어 직경에 부가되어 이 임플란트의 3 mm 직경이 얻어진다). 쉘을 포함한 임플란트의 제 2 세트는 유사하지만, 40 mm 길이 대신 60 mm 길이였다. 임플란트들을 피하 이식 전에 에탄올로 세척하였다. 수컷 비글 개의 3개 그룹을 사용하였는데, 각 그룹에 3마리의 개가 있었다. 3마리의 개에게는 각각이 쉘이 없는, 코어-단독 임플란트를 2개 제공하였고; 3마리의 개에게는 각각이 쉘을 가진 40-mm-길이의 임플란트를 2개 제공하였으며, 3마리의 개에게는 각각이 쉘을 가진 60-mm-길이의 임플란트를 2개 제공하였다.
동물의 로피니롤의 혈장 수준을 도 13A (선형 스케일의 Y-축) 및 도 13B (로그 스케일의 Y-축)에 나타낸다. 오차 막대는 평균의 표준 오차 (SEM)를 나타낸다. 쉽게 알 수 있는 것과 같이, 쉘이 없는 임플란트는 유의한 버스트 방출을 나타낸 한편, 포로겐-함유 쉘을 가진 임플란트는 거의 한자릿수가 감소된 버스트 방출을 나타냈으며, 버스트 방출이 없는 것으로서 간주될 수 있었다. 쉘이 없는 임플란트는 2개월에 걸쳐 고도로 가변적인 방출을 나타낸 한편, 포로겐-함유 쉘을 가진 임플란트로부터의 결과적으로 얻어진 혈장 수준은 3개월 동안 연장시 훨씬 더 일정한 혈장 수준을 나타냈고, 적어도 3.5개월이나 지나서도 비-0(zero) 혈장 수준을 나타냈다.
실시예 4
쉘 포로겐으로서의 벤조산 및 시트르산
시트르산 및 벤조산을 에탄올 용액 (10% 중량/부피 고체)으로부터 ProCepT 모델 4M8 시스템을 사용하여 분무 건조시켰다. 시트르산을 단일 분획으로 약 65% 수율로 수집한 한편, 벤조산을 거의 55%의 총 수율로 2개의 분획으로 수집하였다. 분말을 Olympus BX60 광학 현미경을 사용하여 입자 크기 및 형태에 대해 특성화하였다. 분무 건조 작업으로 시트르산 및 벤조산 둘 다에 대해 미세한, 유동성 분말이 초래되었다. 전체적으로, 시트르산 (10 내지 20 μm)이 벤조산 (30 내지 150 μm)보다 더 작은 입자 크기를 나타냈다. 벤조산의 두 개의 조제물은 주로 제 2 분획의 리본-유사 입자들의 우세함에 의해 상이하였다. 시트르산 분말 혼합물은 벤조산 분말 혼합물보다 눈에 띄게 더 조밀하였고, 벤조산 분말 혼합물은 수송을 촉진하기 위해서는 공급기 호퍼의 보다 세심한 청소를 필요로 하였다. 그러나, 궁극적인 압출, 성형, 및 물리적 취급 특성은 혼합물들간에 유사하였다.
분무 건조된 분말을 50 중량%의 포로겐이 부하되어 있는 분쇄된 EVA 중합체와 혼합하였다. 각각 시트르산, 벤조산의 제 1 조제물, 또는 벤조산의 제 2 조제물을 함유한 3개의 별도의 혼합물을 제조하였다. 총 10 내지 15 g의 각각의 혼합물을 제조하고 압출하였다. 순수한 EVA를 사용하여 시트르산과 벤조산 작동 사이에 압출기를 퍼지하였다.
포로젠 제제를 85±5℃로 설정한 배럴 온도에서 압출하였다. 혼합된 분말을 압출기에 수동 공급하였다. 용융된 생성물은 압출기의 3 mm 구멍으로부터 직접 빠져나갔고 (즉, 외부 노즐이 적용되지 않았음), 압출된 필라멘트들은 엔진이 달린 수송 벨트 (Dorner 2200) 상에 수집되었다.
압출된 필라멘트를 약 5 cm로 손으로 절단하고 알루미늄 심(shim) (0.02" 두께)이 장착된 가열된 (100℃) Carver 수압 프레스를 사용하여 시트로 압착하였다. 시트의 양면을 PET 방출 필름으로 보호하였는데, 그것은 냉각 후 제거하였다. 공칭 0.45 mm 두께의 시트를 그런 다음 2×2 cm 정사각형 쿠폰으로 잘랐다. 이것들을 병에 넣고, 밤새도록 20 mL/g의 비율로 첨가된 절대 에탄올에 담가두었다.
담금 후에, 담금 용액을 버리고, 쿠폰 및 용기를 새로운 에탄올로 세정하였다. 세정 후에, 쿠폰을 그것들의 원래 용기에서 진공하에 건조시켰다. 건조 중량을 기록하고, 대표적인 쿠폰을 Zeiss EVO-50 환경 SEM으로 영상화하기 위하여 절단하였다.
압출되고, 압착되고, 세척된 EVA 쿠폰의 건조 후 중량 손실은 포로겐의 거의-정량적 제거를 나타냈고 (표 1 참조), 세척된 표면은 미립자가 없는 것으로 나타났다. 중량 손실의 관찰된 변화는 국소 혼합물 균일성의 차이를 반영할 가능성이 있다.
유기산-부하된 EVA 쿠폰에 대한 중량 손실 거동
EVA/시트르산 EVA/벤조산
(제 1 조제물) 		EVA/벤조산
(제 2 조제물)
중량에 의한 제제화된 포로겐 부하 60.0% 60.0% 60.0%
세척 전 순 중량 (g) 5.211 3.683 4.788
세척 및 건조 후 순 중량 (g) 2.160 1.381 1.847
세척에 대한 퍼센트 중량 손실 58.5% 62.5% 61.4%
도 14는 세척 후의 보이드 (기공)를 보여주는, 상부 관점 (상부 열, 패널 A1, B1, 및 C1) 및 횡단면 관점 (하부 열, 패널 A2, B2, 및 C2)으로부터 본 세척된 EVA 시트의 환경 주사 전자 현미경사진을 도시한다. 패널 A1 및 A2는 포로겐으로서 시트르산을 사용하였다. 패널 B1 및 B2는 포로겐으로서 벤조산을 사용하였다. 패널 C1 및 C2는 포로겐으로서 벤조산의 상이한 조제물을 사용하였다. 각각의 패널은 샘플의 대략 685 마이크로미터-와이드 뷰를 나타낸다.
모두 3개의 테스트 그룹은 압출, 성형, 및 세척 작업 후의 고도로 상호연결된 기공도를 나타냈다. 표면 기공 분포는 벤조산 그룹의 경우 더 균일한 한편, 횡단면 기공 크기 분포는 시트르산 샘플 전체에서 더 작았고 더 균일하였다. 벤조산 분말 혼합물의 벌크 밀도가 더 낮게 제공된다면, 그런 샘플의 압출 중에 더 많은 공기가 도입되었을 가능성이 있다. 세척 후에 두 개의 상이한 벤조산 샘플 사이에 구별되는 특징은 없었다.
전술한 발명이 예시 및 실시예에 의해 이해를 분명히 할 목적으로 일부 상세하게 기술되었지만, 당업자들은 특정 변화 및 변형이 발명의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 실시될 수 있다는 것이 명백할 것이다. 그러므로, 기술된 것은 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
본원에서 인용된 모든 출판물, 특허, 및 특허 출원은 그 전문이 참조로 본원에 포함된다.

Claims (81)

  1. 제약 물질의 전달을 위한 이식 가능한 장치로서,
    제 1 중합체 물질 및 코어 제약 물질을 포함하는 코어; 및
    제 2 중합체 물질 및 포로겐 물질을 포함하는 쉘을 포함하며,
    이식 가능한 장치는 전체적으로 제 1 중합체 물질 및 코어 제약 물질로 만들어진 비교 장치에 비교하여 버스트 방출이 감소된, 이식 가능한 장치.
  2. 제 1 항에 있어서, 쉘은 비-의약층인 것을 특징으로 하는 이식 가능한 장치.
  3. 제 1 항에 있어서, 쉘은 쉘 제약 물질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 장치.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 쉘은 약 1 중량% 내지 약 80 중량%의 포로겐 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 장치.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 포로겐 물질은 입자를 포함하고 입자의 적어도 약 90%는 약 1 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터의 최장 치수를 가지는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 장치.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 포로겐 물질은 약 1 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터의 평균 최장 치수를 가지는 입자들을 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 장치.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 포로겐 물질은 입자를 포함하고 입자의 적어도 약 90%는 입자들의 평균 치수의 평균으로부터 10% 이하만큼 달라지는 평균 치수를 가지는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 장치.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 포로겐 물질은 생체분해성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 장치.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 포로겐 물질은 비-생체분해성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 장치.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 포로겐 물질은 알킬 셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 지방산, 스테아르산, 팔미트산, 미리스트산, 리놀레산, 생체부합성 염, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 및 인산 나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택된 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 장치.
  11. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 포로겐 물질은 에틸 셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 장치.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 포로겐 물질은 이식 가능한 장치를 세척할 때 쉘로부터 용해되거나 해리되는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 장치.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 중합체 물질 또는 제 2 중합체 물질은 생체분해성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 장치.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 중합체 물질 또는 제 2 중합체 물질은 비-생체분해성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 장치.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 중합체 물질은 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리에테르 에테르 케톤, 폴리에틸렌-코-테트라플루오로에틸렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리올레핀, 폴리프로필렌, 폴리설폰, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 실리콘, ABS 수지, 아크릴계 중합체 및 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체, 알키드 수지, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 단량체의 서로와의 및 올레핀과의 공중합체, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에폭시 수지, 에틸렌 비닐 알코올 공중합체 (보통 일반명 EVOH에 의해 또는 상표명 EVAL에 의해 알려져 있음), 폴리(글리세릴 세바세이트), 폴리(글리콜산-코-트라이메틸렌 카보네이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레이트), 폴리(하이드록시발레레이트), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(트라이메틸렌 카보네이트), 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드, 나일론 66, 폴리카프로락탐, 폴리카보네이트, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리다이옥사논, 폴리에스테르, 폴리에테르, 폴리이미드, 폴리아이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 공중합체, 폴리옥시메틸렌, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 방향족, 폴리스티렌, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐리덴 할라이드, 비닐리덴 플루오라이드 기반 단일- 또는 공중합체, 예를 들어, 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF) 또는 폴리(비닐리덴-코-헥사플루오로프로필렌) (PVDF-co-HFP) 및 폴리비닐리덴 클로라이드, 레이온, 레이온-트라이아세테이트, 실리콘, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 및 이 중합체들의 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG)과의 공중합체들로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 장치.
  16. 제 15 항에 있어서, 제 1 중합체 물질은 에틸렌-비닐 아세테이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 장치.
  17. 제 1 항 내지 제 12 항, 제 15 항, 및 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2 중합체 물질은 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리에테르 에테르 케톤, 폴리에틸렌-코-테트라플루오로에틸렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리올레핀, 폴리프로필렌, 폴리설폰, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 실리콘, ABS 수지, 아크릴계 중합체 및 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체, 알키드 수지, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 단량체의 서로와의 및 올레핀과의 공중합체, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에폭시 수지, 에틸렌 비닐 알코올 공중합체 (보통 일반명 EVOH에 의해 또는 상표명 EVAL에 의해 알려져 있음), 폴리(글리세릴 세바세이트), 폴리(글리콜산-코-트라이메틸렌 카보네이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레이트), 폴리(하이드록시발레레이트), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(트라이메틸렌 카보네이트), 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드, 나일론 66, 폴리카프로락탐, 폴리카보네이트, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리다이옥사논, 폴리에스테르, 폴리에테르, 폴리이미드, 폴리아이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 공중합체, 폴리옥시메틸렌, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 방향족, 폴리스티렌, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐리덴 할라이드, 비닐리덴 플루오라이드 기반 단일- 또는 공중합체, 예를 들어, 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF) 또는 폴리(비닐리덴-코-헥사플루오로프로필렌) (PVDF-co-HFP) 및 폴리비닐리덴 클로라이드, 레이온, 레이온-트라이아세테이트, 실리콘, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 및 이 중합체들의 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG)과의 공중합체들로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 장치.
  18. 제 17 항에 있어서, 제 2 중합체 물질은 에틸렌-비닐 아세테이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 장치.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 이식 가능한 장치는 막대 형상인 것을 특징으로 하는 이식 가능한 장치.
  20. 제 19 항에 있어서, 이식 가능한 장치는 약 1 mm 내지 약 8 mm의 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 장치.
  21. 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서, 이식 가능한 장치는 약 10 mm 내지 약 80 mm의 길이를 가지는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 장치.
  22. 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 이식 가능한 장치는 이식 가능한 장치의 한 단부에서 캡핑되는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 장치.
  23. 제 19 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 이식 가능한 장치는 이식 가능한 장치의 양 단부에서 캡핑되는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 장치.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 코어 제약 물질은 L-티록신 (T4), L-트라이요오드티로닌 (T3), L-티록신 (T4)과 L-트라이요오드티로닌 (T3)의 조합, 로피니롤, 테노포비르, 엠트리씨타빈, 테노포비르와 엠트리씨타빈의 조합, 보센탄, 메틸페니데이트, 리라글루티드, 독시사이클린, 프로구아닐, 아토바쿠온, 프로구아닐과 아토바쿠온의 조합, 및 날메펜으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 장치.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 코어 제약 물질은 로피니롤 또는 트라이요오드티로닌을 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 장치.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 코어 제약 물질은 약 1 중량% 내지 약 80 중량%의 코어를 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 장치.
  27. 제 3 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 쉘 제약 물질은 L-티록신 (T4), L-트라이요오드티로닌 (T3), L-티록신 (T4)과 L-트라이요오드티로닌 (T3)의 조합, 로피니롤, 테노포비르, 엠트리씨타빈, 테노포비르와 엠트리씨타빈의 조합, 보센탄, 메틸페니데이트, 리라글루티드, 독시사이클린, 프로구아닐, 아토바쿠온, 프로구아닐과 아토바쿠온의 조합, 및 날메펜으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 장치.
  28. 제 3 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 쉘 제약 물질은 로피니롤 또는 트라이요오드티로닌을 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 장치.
  29. 제 3 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 쉘 제약 물질은 약 1 중량% 내지 약 40 중량%의 외부 층을 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 장치.
  30. 제 3 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 코어 내부에 강화 부재를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 이식 가능한 장치.
  31. 이식 가능한 장치의 형성 방법으로서,
    제 1 중합체 물질 및 코어 제약 물질을 포함하는 제 1 조성물을 압출하여 코어를 형성하는 단계; 및
    제 2 중합체 물질 및 포로겐 물질을 포함하는 제 2 조성물로 코어를 코팅하여 쉘을 형성하는 단계
    를 포함하는 방법.
  32. 이식 가능한 장치의 형성 방법으로서,
    제 1 조성물과 제 2 조성물을 동시 압출하는 단계를 포함하며, 여기서 제 1 조성물은 코어를 형성하기 위해 압출되고, 제 1 조성물은 제 1 중합체 물질 및 코어 제약 물질을 포함하며; 동시 압출된 제 2 조성물은 코어를 둘러싼 쉘을 형성하고, 제 2 조성물은 제 2 중합체 물질 및 포로겐 물질을 포함하는, 방법.
  33. 제 31 항 또는 제 32 항에 있어서, 제 1 조성물은 제 1 중합체 물질을 코어 제약 물질과 조합함으로써 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 31 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2 조성물은 제 2 중합체 물질을 포로겐 물질과 조합함으로써 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 31 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 이식 가능한 장치를 세척하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 35 항에 있어서, 이식 가능한 장치는 에탄올, 물, 또는 에탄올과 물의 혼합물로 세척되는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 35 항 또는 제 36 항에 있어서, 장치를 세척하는 단계는 쉘에 복수의 기공을 형성하기 위하여 이식 가능한 장치로부터 포로겐 물질을 용해시키거나 포로겐 물질을 해리시키는 것임을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 31 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2 조성물은 비-의약 물질인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 31 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2 조성물은 쉘 제약 물질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 31 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2 조성물은 약 1 중량% 내지 약 80 중량%의 포로겐 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 31 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 포로겐 물질은 구형 입자를 포함하고 구형 입자의 약 90%는 약 1 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터의 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 31 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 포로겐 물질은 약 1 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터의 평균 직경을 가지는 구형 입자들을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 31 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 포로겐 물질은 구형 입자들을 포함하고 구형 입자의 적어도 약 90%는 평균 직경으로부터 10% 이하만큼 달라지는 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 31 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 포로겐 물질은 생체분해성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 31 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 포로겐 물질은 비-생체분해성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 31 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 포로겐은 알킬 셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 지방산, 스테아르산, 팔미트산, 미리스트산, 리놀레산, 생체부합성 염, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 및 인산 나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택된 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 46 항에 있어서, 포로겐 물질은 에틸 셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 31 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 중합체 물질 또는 제 2 중합체 물질은 생체분해성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제 31 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 중합체 물질 또는 제 2 중합체 물질은 비-생체분해성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제 31 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 중합체 물질은 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리에테르 에테르 케톤, 폴리에틸렌-코-테트라플루오로에틸렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리올레핀, 폴리프로필렌, 폴리설폰, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 실리콘, ABS 수지, 아크릴계 중합체 및 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체, 알키드 수지, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 단량체의 서로와의 및 올레핀과의 공중합체, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에폭시 수지, 에틸렌 비닐 알코올 공중합체 (보통 일반명 EVOH에 의해 또는 상표명 EVAL에 의해 알려져 있음), 폴리(글리세릴 세바세이트), 폴리(글리콜산-코-트라이메틸렌 카보네이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레이트), 폴리(하이드록시발레레이트), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(트라이메틸렌 카보네이트), 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드, 나일론 66, 폴리카프로락탐, 폴리카보네이트, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리다이옥사논, 폴리에스테르, 폴리에테르, 폴리이미드, 폴리아이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 공중합체, 폴리옥시메틸렌, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 방향족, 폴리스티렌, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐리덴 할라이드, 비닐리덴 플루오라이드 기반 단일- 또는 공중합체, 예를 들어, 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF) 또는 폴리(비닐리덴-코-헥사플루오로프로필렌) (PVDF-co-HFP) 및 폴리비닐리덴 클로라이드, 레이온, 레이온-트라이아세테이트, 실리콘, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 및 이 중합체들의 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG)과의 공중합체들로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제 50 항에 있어서, 제 1 중합체 물질은 에틸렌-비닐 아세테이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 31 항 내지 제 47 항, 제 50 항 또는 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2 중합체 물질은 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리에테르 에테르 케톤, 폴리에틸렌-코-테트라플루오로에틸렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리올레핀, 폴리프로필렌, 폴리설폰, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 실리콘, ABS 수지, 아크릴계 중합체 및 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체, 알키드 수지, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 단량체의 서로와의 및 올레핀과의 공중합체, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에폭시 수지, 에틸렌 비닐 알코올 공중합체 (보통 일반명 EVOH에 의해 또는 상표명 EVAL에 의해 알려져 있음), 폴리(글리세릴 세바세이트), 폴리(글리콜산-코-트라이메틸렌 카보네이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레이트), 폴리(하이드록시발레레이트), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(트라이메틸렌 카보네이트), 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드, 나일론 66, 폴리카프로락탐, 폴리카보네이트, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리다이옥사논, 폴리에스테르, 폴리에테르, 폴리이미드, 폴리아이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 공중합체, 폴리옥시메틸렌, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 방향족, 폴리스티렌, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐리덴 할라이드, 비닐리덴 플루오라이드 기반 단일- 또는 공중합체, 예를 들어, 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF) 또는 폴리(비닐리덴-코-헥사플루오로프로필렌) (PVDF-co-HFP) 및 폴리비닐리덴 클로라이드, 레이온, 레이온-트라이아세테이트, 실리콘, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 및 이 중합체들의 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG)과의 공중합체들로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제 52 항에 있어서, 제 2 중합체 물질은 에틸렌-비닐 아세테이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 제 31 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, 이식 가능한 장치는 막대 형상인 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 제 31 항 내지 제 54항 중 어느 한 항에 있어서, 이식 가능한 장치는 약 1 mm 내지 약 8 mm의 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 제 31 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항에 있어서, 이식 가능한 장치는 약 10 mm 내지 약 80 mm의 길이를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제 31 항 내지 제 56 항 중 어느 한 항에 있어서, 이식 가능한 장치를 이식 가능한 장치의 한 단부에서 캡핑하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제 31 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서, 이식 가능한 장치를 이식 가능한 장치의 양 단부에서 캡핑하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제 31 항 내지 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서, 코어 제약 물질은 L-티록신 (T4), L-트라이요오드티로닌 (T3), L-티록신 (T4)과 L-트라이요오드티로닌 (T3)의 조합, 로피니롤, 테노포비르, 엠트리씨타빈, 테노포비르와 엠트리씨타빈의 조합, 보센탄, 메틸페니데이트, 리라글루티드, 독시사이클린, 프로구아닐, 아토바쿠온, 프로구아닐과 아토바쿠온의 조합, 및 날메펜으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 제 31 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서, 코어 제약 물질은 로피니롤 또는 트라이요오드티로닌을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 제 31 항 내지 제 60 항 중 어느 한 항에 있어서, 코어 제약 물질은 약 1 중량% 내지 약 80 중량%의 제 1 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 제 38 항 내지 제 61 항 중 어느 한 항에 있어서, 쉘 제약 물질은 L-티록신 (T4), L-트라이요오드티로닌 (T3), L-티록신 (T4)과 L-트라이요오드티로닌 (T3)의 조합, 로피니롤, 테노포비르, 엠트리씨타빈, 테노포비르와 엠트리씨타빈의 조합, 보센탄, 메틸페니데이트, 리라글루티드, 독시사이클린, 프로구아닐, 아토바쿠온, 프로구아닐과 아토바쿠온의 조합, 및 날메펜으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  63. 제 38 항 내지 제 62 항 중 어느 한 항에 있어서, 쉘 제약 물질은 로피니롤 또는 트라이요오드티로닌을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  64. 제 38 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항에 있어서, 쉘 제약 물질은 약 1 중량% 내지 약 40 중량%의 제 2 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  65. 대상체에서 질환을 치료하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 따르는 이식 가능한 장치를 대상체에게 이식하는 단계를 포함하는 방법.
  66. 대상체에서 갑상선 기능저하증, 대사 증후군, 고지혈증, 또는 비만을 치료하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 23 항, 제 26 항, 제 29 항, 또는 제 30 항 중 어느 한 항에 따르는 이식 가능한 장치를 대상체에게 이식하는 단계를 포함하며, 여기서 코어 제약 물질은 L-티록신 (T4), L-트라이요오드티로닌 (T3), 또는 L-티록신 (T4)과 L-트라이요오드티로닌 (T3)의 조합을 포함하는, 방법.
  67. 대상체에서 HIV의 노출전 예방 또는 레트로바이러스 획득의 예방을 제공하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 23 항, 제 26 항, 제 29 항, 또는 제 30 항 중 어느 한 항에 따르는 이식 가능한 장치를 대상체에게 이식하는 단계를 포함하며, 여기서 코어 제약 물질은 테노포비르, 엠트리씨타빈, 또는 테노포비르와 엠트리씨타빈의 조합을 포함하는, 방법.
  68. 대상체에서 HIV 감염 또는 레트로바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 23 항, 제 26 항, 제 29 항, 또는 제 30 항 중 어느 한 항에 따르는 이식 가능한 장치를 대상체에게 이식하는 단계를 포함하며, 여기서 코어 제약 물질은 테노포비르, 엠트리씨타빈, 또는 테노포비르와 엠트리씨타빈의 조합을 포함하는, 방법.
  69. 대상체에서 말라리아에 대한 예방을 제공하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 23 항, 제 26 항, 제 29 항, 또는 제 30 항 중 어느 한 항에 따르는 이식 가능한 장치를 대상체에게 이식하는 단계를 포함하며, 여기서 코어 제약 물질은 독시사이클린, 아토바쿠온, 프로구아닐, 또는 아토바쿠온과 프로구아닐의 조합을 포함하는, 방법.
  70. 대상체에서 파킨슨병을 치료하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 23 항, 제 26 항, 제 29 항, 또는 제 30 항 중 어느 한 항에 따르는 이식 가능한 장치를 대상체에게 이식하는 단계를 포함하며, 여기서 코어 제약 물질은 로피니롤을 포함하는, 방법.
  71. 대상체에서 하지불안 증후군을 치료하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 23 항, 제 26 항, 제 29 항, 또는 제 30 항 중 어느 한 항에 따르는 이식 가능한 장치를 대상체에게 이식하는 단계를 포함하며, 여기서 코어 제약 물질은 로피니롤을 포함하는, 방법.
  72. 대상체에서 폐동맥 고혈압을 치료하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 23 항, 제 26 항, 제 29 항, 또는 제 30 항 중 어느 한 항에 따르는 이식 가능한 장치를 대상체에게 이식하는 단계를 포함하며, 여기서 코어 제약 물질은 보센탄을 포함하는, 방법.
  73. 대상체에서 주의력 결핍/과잉행동 장애를 치료하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 23 항, 제 26 항, 제 29 항, 또는 제 30 항 중 어느 한 항에 따르는 이식 가능한 장치를 대상체에게 이식하는 단계를 포함하며, 여기서 코어 제약 물질은 메틸페니데이트를 포함하는, 방법.
  74. 대상체에서 제 2형 당뇨병을 치료하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 23 항, 제 26 항, 제 29 항, 또는 제 30 항 중 어느 한 항에 따르는 이식 가능한 장치를 대상체에게 이식하는 단계를 포함하며, 여기서 코어 제약 물질은 리라글루티드를 포함하는, 방법.
  75. 대상체에서 비만을 치료하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 23 항, 제 26 항, 제 29 항, 또는 제 30 항 중 어느 한 항에 따르는 이식 가능한 장치를 대상체에게 이식하는 단계를 포함하며, 여기서 코어 제약 물질은 리라글루티드를 포함하는, 방법.
  76. 대상체에서 알코올 의존증 또는 알코올 중독을 치료하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 23 항, 제 26 항, 제 29 항, 또는 제 30 항 중 어느 한 항에 따르는 이식 가능한 장치를 대상체에게 이식하는 단계를 포함하며, 여기서 코어 제약 물질은 날메펜을 포함하는, 방법.
  77. 제 65 항 내지 제 76 항 중 어느 한 항에 있어서, 이식 가능한 장치는 대상체에 이식되었을 때 처음 30일 동안 1일에 약 10 μg 내지 약 150 μg의 코어 제약 물질을 방출하는 것을 특징으로 하는 방법.
  78. 제 65 항 내지 제 77 항 중 어느 한 항에 있어서, 이식 가능한 장치는 대상체에 이식되었을 때 처음 30일 동안 1일 평균 방출량으로부터 약 10% 미만의 1일 변동량으로 코어 제약 물질을 방출하는 것을 특징으로 하는 방법.
  79. 제 65 항 내지 제 78 항 중 어느 한 항에 있어서, 이식 가능한 장치는 대상체에 이식되었을 때 쉘이 없는 비교 임플란트로부터의 초기 버스트보다 적어도 50% 더 낮은 초기 버스트로 코어 제약 물질을 방출하는 것을 특징으로 하는 방법.
  80. 제 65 항 내지 제 78 항 중 어느 한 항에 있어서, 이식 가능한 장치는 대상체에 이식되었을 때 쉘이 추가의 코어 물질로 교체되어 있는 비교 임플란트로부터의 초기 버스트보다 적어도 50% 더 낮은 초기 버스트로 코어 제약 물질을 방출하는 것을 특징으로 하는 방법.
  81. 제 65 항 내지 제 80 항 중 어느 한 항에 있어서, 이식 가능한 장치는 대상체에 피하로 이식되는 것을 특징으로 하는 방법.
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