KR20190080132A - 분리칩 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 특정한 형상을 가지는 와이어(60)의 일단부가 유체의 흐름방향과 평행하도록 구성함으로써, 자성입자가 함유된 시료 및 완충용액 등의 유체로부터 자성입자를 효율적으로 분리 배출시킬 수 있는 분리칩에 관한 것으로, 자성입자가 함유된 시료 및 완충용액을 포함하는 유체를 내부에 수용하여 이송되고, 상기 유체가 유입되는 유입구와 시료로부터 분리된 자성입자 및 완충용액이 유출되는 유출구를 포함하는 채널부(50); 및 상기 채널부(50)의 외부 일면에 위치하여 상기 자성입자를 분리하기 위한 자기상 구배를 생성시키고 파형의 곡선을 가지며, 변곡점이 2개 이상인, 2개 이상의 와이어(60)를 포함하는 자성부(70)를 포함하여 이루어지고, 상기 2개 이상의 와이어(60)는 상호 일정한 거리를 두고 유체의 흐름방향으로 배열되고, 2개 이상의 와이어(60) 중 일부의 유출구측과 타부의 유입구측이 중첩되는 것을 포함하여 구성된다.

Description

분리칩 {Discrimination Chip}
본 발명은 분리칩에 관한 것으로, 보다 상세하게는 특정한 형상을 가지는 와이어의 일단부가 유체의 흐름방향과 평행하도록 구성함으로써, 자성입자가 함유된 시료 및 완충용액 등의 유체로부터 자성입자를 효율적으로 분리 배출시킬 수 있는 분리칩에 관한 것이다.
최근 암 조기 진단의 증가와 표적요법(targeted therapy)과 같은 치료법의 발전에도 불구하고 암은 여전히 사망 원인의 많은 부분을 차지하고 있으며, 대부분의 암들은 아직도 수술적인 제거를 통해 완치될 수 있을 뿐이다. 하지만 원발성 종양(primary tumor)이 제거된 후에도 많은 인자들의 관여에 의해 암의 국소적 재발(relapse) 및 원격 전이(metastasis)가 일어나는 것으로 확인되고 있다. 따라서 암 치료성적과 예후를 결정짓는 가장 중요한 요소중 하나는 첫 진단 시 또는 치료 중에 전이된 암세포의 존재 여부를 판별하는 것이다.
암세포가 림프절이나 골수로 전이된 것을 “파종암 세포(disseminated tumor cell, DTC)", “암환자의 말초혈액 내에서 순환하는 암세포를 혈중순환암세포(circulating tumor cell, CTC)"라고 정의하며, 이러한 암세포들은 원발 병소 또는 전이 병소로부터 탈락된 세포들이다.
혈중순환암세포(circulating tumor cell, CTC)는 암 진단, 치료 예후 분석, 미세전이 분석 등에 있어서 유력한 바이오마커로 기대되고 있을 뿐 만 아니라 기존의 암 진단 방법에 비해 분석 방법에 있어서 비침습(non-invasive) 방법이라는 장점을 가지고 있기 때문에 미래의 암 진단 방법으로 매우 유망하다. 하지만 혈중 암세포는 혈액 중 분포 비율이 전체 세포 10억개 당 암세포 1개 또는 백혈구 106~107개 당 암세포 1개 수준으로 매우 낮기 때문에 정확한 분석이 매우 어려우며 매우 정교한 분석 방법을 필요로 한다.
세포 표면 분자마커를 이용하여 세포를 분리하는 기술은 생명과학, 약학, 의학 등에 있어서 매우 중요한 역할을 하고 있다. 특히 자성(magnetic)을 이용하여 세포를 분리하는 기술은 대량의 표적 세포들을 신속하게 분리할 수 있게 하였으며, 단백질 분리부터 세포기반 치료요법까지 다양한 범위에 적용되고 있다.
최근에는 표적 세포의 표면 마커를 특이적으로 인지하는 단일항체등과 같은 프로브(probe)와 결합된 강자성입자가 세포에 레이블(lable)되어 분리되는 기술이 이용되고 있는데, 표면에 표적 생체분자와 결합될 수 있는 프로브(probe)를 자성입자를 샘플 용액에 투입하여 표적 생체분자를 포획하게 하고, 샘플 용액으로부터 다시 자성입자를 분리함으로써 표적 생체 분자를 추출한다. 이렇게 자성 비드를 이용하여 표적 생체분자를 분리하는 방법은 이미 상용화 되어서, 세포, 단백질, 핵산 또는 기타 생체 분자 등을 분리 하는데 널리 사용되고 있다. 고구배 자기장(HGMS : High gradient magnetic separation)을 이용하여 자성입자를 분리하는 자기영동(magnetophoresis) 분리 기술은 효율이 높고 사용이 간편하며, 자성입자와 바이오 분석물 간의 생친화적 결합에 의하여 생물적 특이성이 유지되고, 또한 자기장은 장치내 완충용액나 샘플에 의해 영향을 받지 않는 장점이 있다.
이러한 자기영동 분리 기술은 필수구성으로 와이어를 사용하는 것이 일반적이며, 이 경우 와이어로부터 형성되는 자기력과 완충용액 및 시료용액으로부터 형성되는 유체력간의 상호작용에 의해 시료 중 포함된 자성입자가 와이어를 따라 분리된다. 이때, 기존의 와이어는 통상적으로 상호 연결되지 않고, 단일로 구성되어 자성입자의 이송과정 중 입자의 유실 가능성이 문제될 수 있다. 또한, 와이어의 단부에 자성입자가 부착되어, 자성입자의 분리가 용이하게 이루어지지 않을 수도 있다.
한국공개특허 제2015-0058955호 미국공개특허 제2014-0302160호 한국공개특허 제2014-0067888호
본 발명은 상기와 같은 문제를 해결하기 위한 것으로, 시료 등 유체로부터 자성입자를 효율적으로 분리시킬 수 있는 분리칩을 제공하는 데 그 목적이 있다.
이를 위하여, 본 발명에 따른 분리칩은 와이어를 따라 혈액샘플로부터 분리되는 자성입자가 이송과정에서 유실되지 않도록 하는 것에 목적을 두고 있다.
또한, 본 발명은 와이어의 단부로부터 자성입자를 용이하게 분리하여 분리칩의 유출구로 분리 배출될 수 있도록 와이어 구조를 새롭게 형성한 분리칩을 제공하는 데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 와이어의 단부에 부착되어 있는 자성입자를 용이하게 분리하기 위하여 완충용액 및 시료용액 등 유체의 흐름방향에 의한 유체력 이외에 자성입자의 분리력을 추가할 수 있는 분리칩을 제공하는 데 그 목적이 있다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명에 따른 분리칩은 자성입자가 함유된 시료 및 완충용액을 포함하는 유체를 내부에 수용하여 이송되고, 상기 유체가 유입되는 유입구와 시료로부터 분리된 자성입자 및 완충용액이 유출되는 유출구를 포함하는 채널부; 및 상기 채널부의 외부 일면에 위치하여 상기 자성입자를 분리하기 위한 자기상 구배를 생성시키고 파형의 곡선을 가지며, 변곡점이 2개 이상인, 2개 이상의 와이어를 포함하는 자성부를 포함하여 이루어지고, 상기 2개 이상의 와이어는 상호 일정한 거리를 두고 유체의 흐름방향으로 배열되고, 2개 이상의 와이어 중 어느 하나의 와이어와 다른 하나의 와이어가 중첩되는 것을 포함하여 구성된다.
여기에서, 상기 2개 이상의 와이어는 채널부 일측의 1개의 유입구에서 채널부 타측의 1개의 배출구까지 사선의 형태로 중첩 연결되는 것을 특징으로 하며, 또한, 상기 2개 이상의 와이어는 채널부 일측의 2개 이상의 유입구에서 채널부 타측의 1개의 배출구까지 중첩 연결되는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 분리칩에서, 상기 와이어의 일단부는 그 형상이 사각형, 송곳형, 아랫송곳형 또는 윗송곳형 중 어느 하나 인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 분리칩에서, 상기 와이어는 채널부의 외부 일면에 상하의 등간격으로 배열 형성되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 분리칩은 자기영동에 기반한 와이어를 이용하여 혈액 중 특정물질을 분리하기 때문에 세포의 손상을 최소화할 수 있고, 와이어의 단부로부터 자성입자를 용이하게 분리하여 분리칩의 유출구로 분리 배출될 수 있는 효과가 있다.
특히, 본 발명에 따른 분리칩은 와이어를 따라 혈액샘플로부터 분리되는 자성입자가 이송과정에서 유실되지 않는 효과가 있다.
또한, 본 발명은 와이어의 단부의 형상으로 인해 단부에 부착되어 있는 자성입자를 용이하게 분리할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 본 발명에 따른 분리칩의 구성도를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 분리칩에 대한 와이어 배열의 제1실시 양태를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에 따른 분리칩에 대한 와이어 배열의 제2실시 양태를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명에 따른 와이어의 단부의 형상을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명에 따른 분리칩에 대하여 각 도면을 참조하여 설명하기로 한다.
본 출원에서 “포함한다”, “가지다” 또는 “구비하다” 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 다르게 정의되지 않는 한 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
또한, 본 발명에 있어서, “평행”은 두 방향의 직선이 이루는 각이 ±5°이내를 의미하고, “접촉”은 서로 다른 두 면이 서로 직접 또는 간접적으로 닿는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 분리칩은 자성입자가 함유된 시료 및 완충용액을 포함하는 유체를 내부에 수용하여 이송되고, 상기 유체가 유입되는 유입구와 시료로부터 분리된 자성입자 및 완충용액이 유출되는 유출구를 포함하는 채널부(50); 및 상기 채널부(50)의 외부 일면에 위치하여 상기 자성입자를 분리하기 위한 자기상 구배를 생성시키고 파형의 곡선을 가지며, 변곡점이 2개 이상인, 2개 이상의 와이어(60)를 포함하는 자성부(70)를 포함하여 이루어지고, 상기 2개 이상의 와이어(60)는 상호 일정한 거리를 두고 유체의 흐름방향으로 배열되고, 2개 이상의 와이어(60) 중 일부의 유출구측과 타부의 유입구측이 중첩되는 것을 포함하여 구성된다.
도 1은 본 발명에 따른 분리칩의 구성을 나타낸 것으로, 상부에 채널부(50)가 있고, 그 하부에 자성부(70)가 위치한다. 본 발명에 따른 분리칩에서 상기 채널부(50) 및 자성부(70)는 자기영동 분리기술을 이용하는 당 분야에서 분리칩을 구성하는 일반적인 요소로 구성될 수 있으며, 이에 특별히 한정하지는 않는다. 이외에, 상기 시료 및 완충용액의 주입, 이송, 및 배출은 바람직하게는 실린지 펌프(미도시)의 동작으로 발생한 압력에 의한 유동일 수 있다. 상기 채널부(50)는 자성입자가 함유된 시료 및 완충용액을 포함하는 유체를 내부에 수용하여 이송되고, 상기 유체가 유입되는 유입구와 시료로부터 분리된 자성입자 및 완충용액이 유출되는 유출구를 포함한다. 본 발명은 도 1과 같이, 유입구와 유출구가 각 2개인 것으로 하여 설명하고 있으나, 상기 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로 상대적으로 상측에 위치한 제1유입구(10)는 자성입자가 함유된 시료가 유입되고, 제2유입구(20)는 완충용액이 유입된다. 또한, 상대적으로 상측에 위치한 제1유출구(30)는 시료와 완충용액이 함유된 유체가 유출되고, 제2유출구(40)는 자성입자가 유출된다.
이때, 상기 시료는 혈액일수 있으며, 표적 세포, 비표적 세포를 포함한다. 상기 표적 세포는 혈액 내에 포함된 순환 암세포(circulating tumor cells, CTC)일 수 있다. 상기 비표적 세포는 상기 혈액에 포함되는 백혈구와 같은 정상 세포들일 수 있다.
자성부(70)는 상기 채널부(50)의 외부 일면에 위치하여 상기 자성입자를 분리하기 위한 자기상 구배를 생성시키고, 그 일단부가 상기 유체의 흐름방향과 평행한, 2개 이상의 와이어(60)를 포함한다. 이러한 자성부(70)는 챔버내에 자기력을 부여하여 제1유입구(10)에서 유입된 자성입자가 제2유출구(40)로 이동하여 배출되게 한다. 이때, 와이어(60)는 당 분야에서 일반적으로 사용되는 것으로 특별히 한정하지는 않으며, 구체적으로 강자성 와이어가 사용될 수 있고, 예를 들면 니켈, 철 및 코발트로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 합금이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 분리칩의 중요한 특징은 상기와 같이 혈액샘플에 포함된 자성입자를 분리하고, 이송하는 과정에서 자성입자의 손실을 최소화하고 정확하게 분리, 이송하기 위하여 종래 기술에서 단일화되어 구성된 와이어(60)를 복수 개 중첩 시켜 구성한 것에 있다. 이를 위하여 도 1의 자성부(70)에 나타난 바와 같이, 파형의 곡선을 가지고 변곡점이 2개 이상인, 2개 이상의 와이어(60)가 상호 일정한 거리를 두고 유체의 흐름방향으로 배열되며, 2개 이상의 와이어(60) 중 일부의 유출구측과 타부의 유입구측이 중첩 연결되어 있다. 상기에 나타난 와이어(60)의 중첩 연결과 관련하여, 본 발명에 따른 분리칩에서는 2개의 실시 양태를 가지고 있다. 제1실시양태는 도 2에 나타난 바와 같이, 채널부(50) 일측의 1개의 유입구에서 채널부(50) 타측의 1개의 배출구까지 사선의 형태로 중첨 연결되도록 구성될 수 있다. 또한, 제2실시양태에서는 도 3에 나타난 바와 같이 상기 2개 이상의 와이어(60)는 채널부(50) 일측의 2개 이상의 유입구에서 채널부(50) 타측의 1개의 배출구까지 중첩 연결되도록 구성될 수 있다. 제1 실시양태는 1개의 유입구에서 1개의 배출구와 연결되는 경우에 해당하는 것이며, 제2실시양태는 유입구가 2개 이상일 경우, 배출구가 1개인 경우에 해당하는 것이다.
본 발명에 따른 분리칩에서는, 혈액샘플에 포함된 자성입자의 분리와 이송을 신뢰성 있게 진행하기 위하여, 상기에 기재된 중첩 연결된 와이어(60) 형상외, 와이어(60)의 단부에 특정한 형상을 구성하고 있다. 이를 위하여 도 4에서와 같이, 와이어(60)의 단부는 와이어(60)로부터 자성입자의 분리를 용이하게 하기 위하여, 사각형, 송곳형, 아랫송곳형, 윗송곳형, 유선형의 형상을 가질 수 있다.
실시예
자성입자가 포함된 혈액시료가 150 μl/min의 유량으로 시료 유입구로 유입되었으며, PBS 버퍼용액이 300 μl/min의 유량으로 완충용액 유입구로 유입되었다. 이때, 항체와 결합된 자성입자를 이용하고, 암세포와 결합이 가능한 항체는 EpCAM 이 이용되었다. 자기영동력을 가질 수 있게 자성을 띤 6개의 니켈코발트 와이어(60)가 구성되었으며, 이때 상기 와이어(60)의 일단부는 유체의 흐름방향과 평행되게 수평으로 구성되었고, 와이어(60)들 사이 중 단부의 상부에 인접하여 마름모 형상의 볼록형 돌출부가 구성되어있다. 또한, 상기 와이어(60)의 유출구축 말단의 형상은 송곳형으로 구성되었다. 이때 와이어(60)의 형상은 채널부(50)의 1개의 유입구에서 채널부(50)의 1개의 배출구까지 사선의 형태로 중첩 연결되도록 구성되었다.
상기의 실시예에 따라, 실시한 결과, 본 발명에 따른 난류형성부로 인해 와이어(60)의 단부에서 셀이 정상적으로 분리되었고, 셀이 뭉쳐져 있는 경우에도 셀의 분산이 용이하게 이루어졌다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니며, 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연하다.
10 : 제1유입구 20 : 제2유입구
30 : 제1유출구 40 : 제2유출구
50 : 채널부 60 : 와이어
70 : 자성부 80 : 제3유입구
90 : 제3배출구

Claims (5)

  1. 자성입자가 함유된 시료 및 완충용액을 포함하는 유체를 내부에 수용하여 이송되고, 상기 유체가 유입되는 유입구와 시료로부터 분리된 자성입자 및 완충용액이 유출되는 유출구를 포함하는 채널부(50); 및
    상기 채널부(50)의 외부 일면에 위치하여 상기 자성입자를 분리하기 위한 자기상 구배를 생성시키고 파형의 곡선을 가지며, 변곡점이 2개 이상인, 2개 이상의 와이어(60)를 포함하는 자성부(70)를 포함하여 이루어지고,
    상기 2개 이상의 와이어(60)는 상호 일정한 거리를 두고 유체의 흐름방향으로 배열되고, 2개 이상의 와이어(60) 중 어느 하나의 와이어와 다른 하나의 와이어가 중첩되는 것을 포함하여 구성되는 분리칩
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 2개 이상의 와이어(60)는 채널부(50) 일측의 1개의 유입구에서 채널부(50) 타측의 1개의 배출구까지 사선의 형태로 중첩 연결되는 것을 특징으로 하는 분리칩
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 2개 이상의 와이어(60)는 채널부(50) 일측의 2개 이상의 유입구에서 채널부(50) 타측의 1개의 배출구까지 중첩 연결되는 것을 특징으로 하는 분리칩
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 와이어(60)의 일단부는 그 형상이 사각형, 송곳형, 아랫송곳형 또는 윗송곳형 중 어느 하나 인 것을 특징으로 하는 분리칩
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 와이어(60)는 채널부(50)의 외부 일면에 상하의 등간격으로 배열 형성되는 것을 특징으로 하는 분리칩.

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