KR20150058955A - 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 외부 자기장에 의하여 미세 입자를 분리할 뿐만 아니라, 원하는 위치에 분리된 미세 입자를 포획할 수 있는 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치에 관한 것이다.
Description
본 발명은 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 외부 자기장에 의하여 미세 입자를 분리할 뿐만 아니라, 분리된 미세 입자를 원하는 위치에 포획할 수 있는 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치에 관한 것이다.
바이오칩은 극미량의 시료를 사용하여 동시 분석 또는 초고속 분석이 가능하도록 하는 기술로써 유전자 발현양상, 유전자 결함, 단백질 분포 등의 생물학적 정보를 얻거나 생화학적 동정 및 반응속도 또는 정보처리 속도를 높이는 도구나 장치를 말한다. 바이오칩의 잠재적 응용분야는 크게 제약/의료, 환경/에너지, 식품/농축수산, 정보/전자, 엔터테인먼트 등으로 나누어 볼 수 있다.
바이오칩은 크게 마이크로어레이칩(microarray chip)과 마이크로플루이딕스 칩(microfluidics chip)의 두 가지로 나눌 수 있다. 마이크로플루이딕스 칩은 미세유동 기술을 응용하여 극소량의 유체의 위치나 이동을 제어하고 분석함으로써, 미량의 분석 대상물질을 흘려보내면서 칩에 집적되어 있는 각종 생물분자 혹은 센서와 반응하는 양상을 분석할 수 있는 바이오칩으로, 최근에는 이를 기반으로 분석물질의 분리, 합성, 정량분석 등이 하나의 칩 상에서 가능한 랩온어칩(lab-on-a-chip)이 개발되고 있다.
한편 최근 주목받고 있는 세포칩의 경우, 기존 바이오칩이 대부분 기판 위에 항체나 단백질 리간드를 이용한 물질 분석에 기반을 둔 반면, 세포 자체를 사용함으로써 화학적, 생물학적 활성의 변화, 반응 메커니즘, 이물질에 대한 반응을 측정할 수 있다.
또한, 최근 세포 검사의 정확성이 향상되면서 간편하고 정확한 질병의 진단이 가능해졌다. 특히, 많은 환자들이 불필요한 조직 검사를 회피하면서, 보다 정확한 진단을 얻기 위해 세포 검사의 중요성이 강조되고 있다.
특히, 최근에는 혈액 내 암세포, 즉, 혈중암세포를 연구하는 것이 중요해지고 있다. 혈중 암세포란 암환자의 말초 혈액 (peripheral blood)에 존재하는 암세포를 통칭하며 원발병소 또는 전이 병소로부터 탈락된 암세포들이다. 악성 종양과 관련한 사망은 대부분 최초로 종양이 발생한 지점으로부터 떨어진 조직 및 기관으로의 전이(metastasis)에 기인한다. 따라서, 종양의 조기 발견 및 종양의 성장을 모니터링하는 것은 암 환자의 성공적인 치료에 중요한 요소이다. 이러한 혈중 암세포는 암 진단, 치료 예후 분석, 미세전이 분석 등에 있어서 유력한 바이오마커로 기대되고 있다. 뿐만 아니라 기존의 암 진단 방법에 비해 혈중 암세포 분석은 비침습 (non-invasive) 방법이라는 장점을 가지고 있기 때문에 미래의 암진단 방법으로 매우 유망하다. 하지만 혈중 암세포는 혈액중 분포 비율이 전체 세포 10억개 당 암세포 1개 또는 백혈구 106~107개 당 암세포 1개 수준으로 매우 낮기 때문에 정확한 분석이 매우 어려우며 매우 정교한 분석 방법을 필요로 한다.
혈중 암세포 분리 방법으로 다양한 방법이 연구되고 있으나, 검사 시간이 오래 걸리고 암세포의 유무 및 수량에 대한 정보만을 제시할 뿐 암 종류 등에 대한 분석이 곤란하다는 단점이 있다. 또한 비특이 결합되는 혈구 세포에 의한 간섭이 문제가 된다.
혈중 암세포를 포함한 세포 분리를 위한 세포칩은 신약 개발, 환경 모니터링 등을 위한 바이오칩으로써 큰 관심을 끌고 있으며, 전세계적으로 많은 연구가 이루어지고 있다. 선두 연구그룹으로 Whitehead Institute의 Sabatini 팀으로써 2001년 'Transfected-Cell Microarrays'에 대한 연구결과를 발표한 바 있다[J. Ziauddin and D. M. Sabatini, Nature 411:107-110 (2001)]. 최근에는 많은 수의 미세 기둥과 미세유체 구동을 이용하여 단일 세포를 어레이로 만들고 서로 다른 세포 간의 퓨전(fusion)을 관찰한 사례가 있다 [A.M. Skelly et al., Nature Methods 6:147-152 (2009)]. 그러나 상기와 같은 기존의 세포칩의 경우, 매우 복잡한 제조 공정 과정이 필요하거나, 복잡한 유체구동 기술이 요구된다는 한계가 있다.
본 발명은 상기와 같은 과제를 해결하기 위하여 간단한 구조로 미세입자를 손쉽게 포획할 수 있는 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 상기와 같은 과제를 해결하기 위하여
상부 패널 및 하부 패널을 포함하고 포획하고자 하는 미세 입자가 포함된 유체를 내부에 수용하는 분리부 챔버;
상기 상부 패널, 하부 패널, 또는 상부 패널 및 하부 패널 내에 위치하며, 상기 챔버 내부에 미세 입자 분리를 위한 자기장 구배를 생성시키는 분리용 자성체 미세 구조물;
상기 분리부 챔버의 일 말단에 형성되는 유체 주입부;
상기 분리부 챔버의 타 말단에 연결되는 미세 입자 포획부;
상기 챔버 내부에 상기 분리용 자성체 미세 구조물에 의한 미세 입자 분리를 위한 자기장 구배를 발생시키기 위한 제 1 외부 자기장원; 및
상기 미세 입자 포획부는 상기 상부 패널, 하부 패널 또는 상부 패널 및 하부 패널에 포함되고, 상기 유체의 흐름에 대해 직각 방향으로 형성되는 M1, M2...Mn (n≥2)의 미세 입자 포획용 자성체 미세 구조물;을 포함하는 것을 특징으로 하는 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치를 제공한다.
본 발명에 의한 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치에 있어서, 상기 상부 패널, 하부 패널 또는 상부 패널 및 하부 패널의 표면으로부터 상기 M1, M2...Mn의 포획용 자성체 미세 구조물까지의 거리 d1, d2...dn이 아래 관계를 만족하는 것을 특징으로 한다.
d1 ≥ d2...≥ dn
즉, 본원 발명에 의한 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치에 있어서, 상기 포획부로 유체가 도입되는 부분으로부터 하단부로 갈수록 상부 패널 및 하부 패널의 표면으로부터 상기 M1, M2...Mn의 포획용 자성체 미세 구조물까지의 거리가 점점 감소하여 분리부로부터 이동되어 나오는 미세 입자에게 더 강한 포획력을 인가하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의한 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치에 있어서, 상기 미세입자는 세포, 고분자 입자, 금속나노입자, 반도체나노입자, 생체분자, 또는 약물인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의한 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치에 있어서, 상기 미세 입자 포획부는 상기 미세 입자 포획용 자성체 미세 구조물에 미세 입자 포획을 위한 자기장 구배 발생을 위한 제 2 의 외부 자기장원을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의한 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치에 있어서, 상기 제 2 의 외부 자기장원과 상기 제 1 외부 자기장원은 상호 수직으로 작용하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의한 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치에 있어서, 상기 제 1 외부 자기장원은 본 발명에 의한 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치와 수평 방향으로 위치하고, 상기 제 2 외부 자기장원은 본 발명에 의한 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치와 수직 방향으로 위치하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의한 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치에 있어서, 상기 챔버는 실리콘, 유리 또는 고분자 물질로 제조되는 것을 특징으로 한다.
이하에서는 본 발명을 도면에 의하여 더욱 상세히 설명한다.
도 1 은 본 발명의 일 실시예에 의하여 제조된 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치의 모식도를 나타낸다. 도 1에서 분리부 챔버(100)의 AA' 단면의 형태 및 미세 입자 포획부(300)의 BB' 단면의 형태를 각각 도 2 및 도 3에 나타내었다.
도 1에서 보는 바와 같이 본 발명의 일 실시예에 의하여 제조된 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치는 상부 패널 및 하부 패널을 포함하고 포획하고자 하는 미세 입자가 포함된 유체를 내부에 수용하는 분리부 챔버(100); 상기 분리부 챔버의 상부 패널, 하부 패널, 또는 상부 패널 및 하부 패널 내에 위치하며, 상기 분리부 챔버 내부에 미세 입자 분리를 위한 자기장 구배를 생성시키는 분리용 자성체 미세 구조물(110); 상기 분리부 챔버의 일 말단에 형성되는 유체 주입부(200, 210, 220); 상기 분리부 챔버의 타 말단에 연결되는 미세 입자 포획부(300); 및 상기 분리부 챔버의 분리용 자성체 미세 구조물(110)에 수평 방향의 자기장 발생을 위한 제 1 외부 자기장원(미도시), 상기 미세 입자 포획부(300)에 수직 방향의 자기장 발생을 위한 제 2 외부 자기장원(미도시);을 구비한다.
본 발명의 일 실시예에 의하여 제조된 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치에 있어서, 상기 미세 입자 포획부는 상기 상부 패널, 하부 패널 또는 상부 패널 및 하부 패널에 포함되고, 상기 유체의 흐름에 대해 직각 방향으로 형성되는 M1, M2...Mn (n≥2)의 미세 입자 포획용 자성체 미세 구조물(310);을 포함하는 것을 특징으로 한다.
도 2 에서 보는 바와 같이 분리부 챔버(100)는 상부 패널(120), 하부 패널(130)을 포함하고, 하부 패널은 미세 입자를 원하는 방향으로 이동을 유도하고 미세 입자를 분리하기 위한 분리용 자성체 미세 구조물(110)을 포함한다.
또한, 미세 입자 포획부(300)의 단면 BB' 는 도 3에서 보는 바와 같이 상부 패널(120), 하부 패널(130)을 포함하고, 상기 상부 패널(120), 또는 하부 패널(130) 에는 유체의 흐름에 대해 직각 방향으로 복수개의 포획용 자성체 미세 구조물(310)을 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 의하여 제조된 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치에 있어서, 미세 입자 포획부의 입구로부터 상기 복수개의 포획용 자성체 미세 구조물(310)을 각각 M1, M2...Mn 이라고 하는 경우 도 3 에서 보는 바와 같이 상기 M1, M2...Mn의 포획용 자성체 미세 구조물은 하부 패널의 표면으로부터 각각 d1, d2...dn 의 깊이를 가지고 하부 패널에 매립되며, 상기 d1, d2...dn 은 아래와 같은 관계식을 만족하는 것을 특징으로 한다.
d1 ≥ d2...≥ dn
본 발명의 일 실시예에 의하여 제조된 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치는 이와 같은 복수개의 포획용 자성체 미세 구조물(310)을 포함함으로써 챔버 내의 미세 입자가 효율적으로 포획되게 된다. 즉, 본원 발명에 의한 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치에 있어서, 상기 포획부로 유체가 도입되는 부분으로부터 하단부로 갈수록 상부 패널 및 하부 패널의 표면으로부터 상기 M1, M2...Mn의 포획용 자성체 미세 구조물까지의 거리가 점점 감소하여 분리부로부터 이동되어 나오는 미세 입자에게 더 강한 포획력을 인가하는 것을 특징으로 한다.
도 4 및 도 5 에 본 발명의 다른 실시예에 의한 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치를 나타내었다. 도 4 및 도 5 에서 보는 바와 같이 유체 주입부(200')의 용액 주입부와 미세 입자 포함 시료 주입부가 분리되어 분리부 챔버(100)로 연결되는 구체적인 형상은 당업자가 자유롭게 변경하는 것이 가능하다.
분리부 챔버 내의 분리용 자성체 미세 구조물(110)은 상기 도 1 및 도 4, 도 5 에서 보는 바와 같이 상기 미세 입자 포획부로 원하는 미세 입자를 분리시키기 위한 구조로 당업자가 자유롭게 제조할 수 있으며 특별히 한정되지 않는다.
본 발명에 의한 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치에 있어서, 상기 미세 입자 포획부(300)는 이물질 배출부(320, 330)과는 분리되고, 상기 미세 입자 포획부(300)는 포획된 미세 입자를 분리하기 위한 시약을 주입하기 위한 별도의 시약 주입부(340)를 더 포함할 수 있다. 즉, 미세 입자가 미세입자 포획부에 포획되고난 후, 상기 제 2의 외부 자기장원을 제거함으로써 상기 미세입자 포획부에 포획된 미세입자는 상기 포획용 자성체 미세 구조물로부터 떨어지며, 시약 주입부(340)로 주입된 용액 또는 시약과 함께 상기 미세입자 배출부(350)로 분리된다.
도 6 내지 도 10은 본 발명의 다른 실시예에 의한 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치에서 미세 입자 포획부 및 상기 미세 입자 포획부에 포함되는 미세 입자 포획용 자성체 미세 구조물의 형태를 나타내었다.
도 6 내지 도 10에서 보는 바와 같이 본 발명의 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치에서 미세입자 포획부(300)는 미세 입자 포획용 자성체 미세 구조물이 직선 형태로 연속적으로 연결되거나(310), 간헐적으로 단절된 형태(310', 311', 311", 311"') 상태일 수 있으며, 유체의 흐름 방향으로 절곡되어 수용부를 포함하는 형태(311', 311", 311"') 것이 가능하다.
본 발명의 일 실시예에 의하여 제조된 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치에서 분리될 수 있는 미세입자는 외부 자기장에 의해 이동이 제어될 수 있는 세포, 고분자입자, 금속나노입자, 반도체나노입자, 생체분자, 또는 약물이 모두 가능하다.
본 발명에 의한 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치는 분리 장치와 연결되는 세포 포획부를 포함하며, 세포 포획부에 포획용 자성체 미세 구조물을 포함하는 간단한 구조로 미세 입자를 효율적으로 분리 및 포획할 수 있다.
도 1 내지 도 3 은 본 발명의 일 실시예에 의하여 제조된 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치의 모식도를 나타낸다.
도 4 및 도 5는 본 발명의 일 실시예에 의하여 제조된 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치의 단면도를 나타낸다.
도 6 내지 도 10은 본 발명의 일 실시예에 의하여 제조된 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치의 미세입자 포획부를 나타낸다.
도 11 및 도 12는 본 발명의 일 실시예에 의하여 제조된 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치에서 미세입자를 포획한 결과를 나타낸다.
도 4 및 도 5는 본 발명의 일 실시예에 의하여 제조된 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치의 단면도를 나타낸다.
도 6 내지 도 10은 본 발명의 일 실시예에 의하여 제조된 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치의 미세입자 포획부를 나타낸다.
도 11 및 도 12는 본 발명의 일 실시예에 의하여 제조된 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치에서 미세입자를 포획한 결과를 나타낸다.
이하에서는 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명이 이하의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1> 미세 입자 분리 장치의 제조
미소유체채널을 형성하기 위하여 0.7 mm 두께의 바닥 유리기판(BorofloatTM, Howard Glass Co.,Worchester,MA)에 Ti/Cu/Cr seed layer를 증착하고, 포토레지스트를 통해 패턴을 형성한 뒤, 도금 과정을 통하여 30 ㎛ 두께의 강자성 니켈 와이어를 형성하였다.
세포가 미세 유체 채널 표면에 붙는 현상을 줄이기 위하여 상기 강자성 니켈 와이어를 분리용 미소 유체 채널부의 채널 표면으로부터 100 ㎛ 이격되도록 구성하였다. 포토리지스트를 제거하고, 에폭시 접착제를 도포하고 표면을 평탄하게 함으로써 자성 구조체로서 강자성 니켈 와이어를 포함하는 하부 기판을 제조하였다.
이후, 상부 유리 기판에 SU-8 을 미세 유체 채널 패턴으로 형성하고, Nitril rubber O-rings(size 001-1/2, McMaster-Carr, IL, USA) 를 사용하여 시료 주입부를 만들어 상부 유리 기판을 제조하고, 상기 제조된 하부 유리 기판과 UV 접착제(1187-M, DYMAX Co., Torrington, CT)로 접합함으로써 자기 유동을 이용한 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치를 도 11과 같이 최종 완성하였다.
<
실험예
1> 미세 입자 분리
미세입자 분리 및 포획을 위한 장치의성능을 측정하기 위하여 말초혈액에 유방암 세포주인 SKBR3를 섞어 시료를 준비하였다. 상기 준비한 시료를 미세입자 주입부에 주입하고 동시에 상기 용액 주입부에 PBS 용액을 함께 주입하고 세포가 포획되는 상태를 도 11에 나타내었다.
도 11 에서 보는 바와 같이 혈액세포들은 이물질 배출구로 배출되고 SKBR3 세포들은 상기 미세 입자 포획부로 포획되는 것을 확인하였다.
분리된 SKBR3 세포들은 도 11에서 보는 것처럼 상기 미세 입자 포획부의 하부 패널에 있는 상기 포획용 자성체 미세 구조물에 포획됨을 확인하였으며, 상기 포획용 자성체 미세 구조물의 위치에 따른 세포 포획 퍼센트를 측정하고 그 결과를 도 12에 나타내었다. 도 12에서 보는 바와 같이 분리부 챔버와 근접한 포획용 자성체 미세 구조물에 포획된 세포가 가장 많고, 이후로 갈수록 포획되는 세포의 비율이 감소하는 것을 알 수 있다.
Claims (7)
- 상부 패널 및 하부 패널을 포함하고 포획하고자 하는 미세 입자가 포함된 유체를 내부에 수용하는 분리부 챔버;
상기 분리부 챔버의 상부 패널, 하부 패널, 또는 상부 패널 및 하부 패널 내에 위치하며, 상기 분리부 챔버 내부에 미세 입자 분리를 위한 자기장 구배를 생성시키는 분리용 자성체 미세 구조물;
상기 분리부 챔버의 일 말단에 형성되는 유체 주입부;
상기 분리부 챔버의 타 말단에 연결되는 미세 입자 포획부;
상기 챔버 내부에 상기 분리용 자성체 미세 구조물에 의한 미세 입자 분리를 위한 자기장 구배를 발생시키기 위한 제 1 외부 자기장원; 및
상기 미세 입자 포획부는 상기 상부 패널, 하부 패널 또는 상부 패널 및 하부 패널에 포함되고, 상기 유체의 흐름에 대해 직각 방향으로 형성되는 M1, M2...Mn (n≥2)의 미세 입자 포획용 자성체 미세 구조물;을 포함하는 것을 특징으로 하는 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치.
- 제 1 항에 있어서,
상기 상부 패널, 하부 패널 또는 상부 패널 및 하부 패널의 표면으로부터 상기 M1, M2...Mn의 포획용 자성체 미세 구조물까지의 거리 d1, d2...dn이 아래 관계를 만족하는 것을 특징으로 하는 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치.
d1 ≥ d2...≥dn
- 제 1 항에 있어서,
상기 미세 입자는 세포, 고분자입자, 금속나노입자, 반도체나노입자, 생체분자, 또는 약물인 것을 특징으로 하는 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치.
- 제 1 항에 있어서,
상기 미세 입자 포획부는 상기 미세 입자 포획용 자성체 미세 구조물에 미세 입자 포획을 위한 자기장 구배 발생을 위한 제 2 의 외부 자기장원을 포함하는 것을 특징으로 하는 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치.
- 제 4 항에 있어서,
상기 제 2 의 외부 자기장원과 상기 제 1 외부 자기장원은 상호 수직으로 작용하는 것을 특징으로 하는 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치.
- 제 1 항에 있어서,
상기 미세 입자 포획부는 포획된 미세 입자를 분리하기 위한 시약을 주입하기 위한 시약 주입부를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치.
- 제 1 항에 있어서,
상기 챔버는 실리콘, 유리 또는 고분자물질로 제조되는 것을 특징으로 하는 미세입자 분리 및 포획을 위한 장치.
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