KR20190072333A

KR20190072333A - Par1 활성 강화제 및 이를 포함하는 상처 치료용 조성물

Info

Publication number: KR20190072333A
Application number: KR1020170173603A
Authority: KR
Inventors: 남궁완; 서요한; 전동규
Original assignee: 연세대학교 산학협력단
Priority date: 2017-12-15
Filing date: 2017-12-15
Publication date: 2019-06-25
Also published as: KR102000367B1

Abstract

본 발명은 PAR1 활성 강화제 및 이를 포함하는 상처 치료용 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게 본 발명은 PAR1 활성을 강화시키는 저분자 화합물, 이를 포함하는 PAR1 활성 강화제 조성물, 상처 치유, 피부 재생 촉진, 출혈성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 의약외품 조성물 및 화장품 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 PAR1 수용체를 자체적으로 활성화 시키지 않고 인체에서 트롬빈 등에 의해서 PAR1 수용체가 활성화 될 때만 PAR1 수용체의 활성을 강화시키는 특징을 가지기 때문에 부작용이 발생할 가능성을 크게 낮춰주며, PAR1 활성 강화를 통해 각질형성세포, 섬유아세포의 성장 및 이동을 촉진함으로써 상처회복 속도를 현저히 증가시킬 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 PAR1 수용체의 활성을 강화시켜 상처 치료에 특이적으로 작용하는 새로운 상처 치료제 혁신 신약으로 개발될 수 있을 뿐만 아니라, 피부 재생용 화장품, 혈액 응고 질환의 예방 및 치료용 조성물로 활용될 수 있다.

Description

PAR1 활성 강화제 및 이를 포함하는 상처 치료용 조성물{PAR1 enhancer and composition for treating wounds including the same}

본 발명은 PAR1 활성 강화제 및 이를 포함하는 상처 치료용 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게 본 발명은 PAR1 활성을 강화시키는 저분자 화합물, 이를 포함하는 PAR1 활성 강화제 조성물, 상처 치유, 피부 재생 촉진, 출혈성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 의약외품 조성물 및 화장품 조성물에 관한 것이다.

PAR1(protease-activated receptor 1)은 G 단백결합수용체(G protein-coupled receptor, GPCR)의 하나로 상피세포, 혈관 내피세포, 신경세포, 면역세포, 섬유아세포, 근육세포, 골세포 등 다양한 세포에 발현하며, APC, meziothrombin, granzyme A, plasmin, MMP1, Cathepsin G, 트롬빈과 같은 세린단백질 가수분해효소에 의해서 활성화되어 혈액응고와 지혈작용 그리고 피부 상처치유 촉진 등 다양하고 중요한 생리적 기능을 수행한다. 특히, 상처치유의 과정의 경우 지혈(hemostasis), 세포의 성장과 이동(proliferation), 조직의 재생(remodeling) 등의 과정이 중요한데, 혈소판과 혈관내피세포 등에 발현하는 PAR1 수용체의 활성화는 상처치유가 일어나는 지혈 과정에서 혈소판 응집과정을 도와주고 피브린 형성을 촉진하여 혈액응고가 일어나게 하고, 상처부위에 일어난 염증을 제거하기 위해 비만세포와 호중성 백혈구 등 염증세포의 유입을 도우며 새로운 혈관생성에 관여한다(Coughlin, 2000, Nature). 그리고 PAR1 활성화는 피부의 섬유화(fibrosis)와 섬유아세포의 성장 그리고 세포외기질(ECM) 생성을 촉진한다(Mol Med. 2014; 20(1): 410-416). 따라서 PAR1 수용체 활성제는 지혈촉진, 혈액응고, 상처치유 등의 치료제로 사용될 수 있다.

현재까지 개발된 PAR1 활성화제(activator)는 펩타이드 활성화제가 유일하며, 저분자 화합물 강화제(allosteric enhancer)는 아직까지 알려진 바가 없다. 상처 및 흉터 치료제 분야의 글로벌 마켓이 2022년까지 319억달러 규모를 형성할 것으로 예측되는 바, 펩타이드 약물의 단점을 보완할 수 있는 저분자 화합물의 개발이 시급한 실정이다.

이에 본 발명자들은 PAR1 수용체 강화제로서 안정적인 활성을 나타내는 저분자 화합물을 개발하기 위해 예의 노력한 결과, 본 발명의 화합물(GB83)이 최초의 저분자 화합물 PAR1 수용체 강화제(positive allosteric modulator)임을 밝혔고, A2058 세포, T-84 세포, Calu-3 세포의 PAR1의 수용체 활성을 대조군보다 2배 이상 증가시키는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 PAR1의 활성을 강화시키는 저분자 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 포함하는 상처 치유, 피부 재생 촉진, 출혈성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 포함하는 상처 치유, 피부 재생 촉진, 출혈성 질환의 예방 또는 치료용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 포함하는 상처 치유, 피부 재생 촉진용 화장품 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 상술한 문제점을 해결하기 위한 것으로, 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는PAR1(protease-activated receptor 1) 활성 강화제 조성물을 제공한다:

[화학식]

본 명세서의 용어 "상기 화합물" 또는 "GB83"은 상기 화학식으로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 염 형태를 모두 포함한다.

본 발명의 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.

본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 상기 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 동량의 상기 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.

또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.

또한, 본 발명의 상기 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.

본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 상기 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.

본 발명의 용어 "PAR1 활성 강화제" 또는 "PAR1 강화제"란, PAR1 수용체를 직접적으로 활성화시키지 않고 트롬빈을 포함하는 세린 단백질 가수분해효소에 의해 PAR1이 활성화될 때 그 활성 작용을 촉진 또는 강화시킴으로써 PAR1에 의한 생체 대사 작용을 증대시킬 수 있는 물질을 의미한다.

본 발명의 PAR1 활성 강화제 조성물은 PAR1 활성을 통해 나타나는 대사 작용을 증대시킬 수 있다. 구체적으로 본 발명의 조성물은 PAR1 활성에 의한 칼슘(Ca² ⁺)의 증가를 특이적으로 강화시킬 수 있다. 또한 본 발명의 조성물은 PAR1 활성에 의한 칼슘 의존적 염소 이온통로(calcium-activated chloride channel, CaCC)의 활성을 강화함으로써 염소(Cl^-)의 분비 증가를 촉진시킬 수 있다.

또한 본 발명의 조성물은 PAR1 활성을 통한 세포의 성장과 이동, 조직의 재생 및 지혈 작용을 촉진함으로써 상처 치유, 피부 재생, 출혈성 질환의 예방 또는 치료 효과를 향상시킬 수 있다.

본 발명은 또한 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 상처 치유, 피부 재생 촉진, 출혈성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 조성물은 PAR1-AP와 병용함으로써 PAR1 활성 강화를 통한 약리 효과를 증진시킬 수 있다.

본 발명의 상기 "출혈성 질환"이란, 지혈 과정에 관여하는 여러 인자들(혈관, 혈소판, 혈액 응고계) 중 한 부분 또는 여러 부분에 생긴 양적, 기능적 이상 때문에 발생하는 것으로서, 외상 후 혹은 외상과 관계 없이 출혈이 유발되고 잘 지혈되지 않는 증상을 보이는 혈액 질환을 의미한다. 구체적으로 출혈성 질환은 혈전저혈소판혈증자색반병(TTP), 용혈요독증후군(HUS), 본태성혈소판혈증, 폰 빌레브란트병(von Willebrand Disease), 베르나르-술리에 증후군(Bernard-Soulier syndrome), 혈소판무력증(Glanzmann병), 특발성혈소판감소성자색반병(ITP), 속발성혈소판감소성자색반병(급성백혈병, 재생불량빈혈), 파종성혈관내응고(DIC, disseminated　intravascular　coagulation), 혈우병(hemophilia), 비타민K결핍, 무피브리노겐혈증, 알레르기자색반병, 유전성출혈모세혈관확장증, 엘러스-단로스 증후군(Ehlers-Danlos syndrome), 괴혈병, 혈관종, 혈관절증(hemarthrosis), 저혈소판증(thrombocytopenia), 또는 인자 V, VII, X, 또는 XI의 선천성 결핍을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 상기 약학적 조성물은, 상기 화합물을 유효 성분으로 함유하는 것에 더하여, 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명에서, 상기 "약학적으로 허용 가능"하다는 것은, 이를 투여 시 생물체를 자극하지 않으면서, 투여되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는, 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 것을 의미한다.

본 발명의 상기 약학적 조성물은, 상기 담체와 함께 제제화되어, 식품, 의약품, 사료 첨가제, 음용수 첨가제 등으로 활용될 수 있다. 본 발명에서, 상기 담체의 종류는 특별히 제한되지 아니하며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 말토 덱스트린, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 상기 약학적 조성물은 필요한 경우, 부형제, 희석제, 항산화제, 완충액 또는 정균제 등 기타 약학적으로 허용 가능한 첨가제 들을 첨가하여 사용할 수 있으며, 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 분산제, 계면 활성제, 결합제 또는 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 사용할 수 있다.

본 발명의 상기 약학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여를 위한 적합한 다양한 제형으로 제제화되어 사용될 수 있다. 상기 경구 투여용 제제의 비제한적인 예로는, 트로키제(troches), 로젠지(lozenge), 정제, 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등을 들 수 있다.

본 발명의 상기 약학적 조성물을 경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴(Amylopectin), 셀룰로오스(Cellulose) 또는 젤라틴(Gelatin) 등과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트(Dicalcium phosphate) 등과 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 등과 같은 붕괴제; 스테아르산 마그네슘(Magnesium stearate), 스테아르산 칼슘(Calcium stearate), 스테아릴 푸마르산 나트륨(Sodium stearyl fumarate) 또는 폴리에틸렌 글리콜 왁스(Polyethylene glycol wax) 등과 같은 윤활유 등을 사용할 수 있으며, 감미제, 방향제, 시럽제 등도 사용할 수 있다.

나아가 캡슐제의 경우에는 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체 등을 추가로 사용할 수 있다.

상기 비경구용 제제의 비제한적인 예로는, 주사액, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 연고, 도포용 파우더, 오일, 크림 등을 들 수 있다.

본 발명의 상기 약학적 조성물을 비경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조 제제, 외용제 등을 사용할 수 있으며, 상기 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.

또한, 보다 구체적으로 본 발명의 상기 약학적 조성물을 주사액으로 제제화하는 경우, 본 발명의 상기 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플(ampoule) 또는 바이알(vial)의 단위 투여용으로 제제화할 수 있다. 또한, 본 발명의 상기 약학적 조성물을 에어로졸제로 제제화하는 경우, 수분산된 농축물 또는 습윤 분말이 분산되도록 추진제 등이 첨가제와 함께 배합할 수 있다.

또한, 본 발명의 상기 약학적 조성물을 연고, 크림 등으로 제제화하는 경우에는, 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화 아연 등을 담체로 사용하여 제제화할 수 있다.

본 발명의 상기 약학적 조성물의 약학적 유효량, 유효 투여량은 상기 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 상기 약학적 조성물의 투여로 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 투여 대상이 되는 개체의 종류, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 질병의 증세나 정도, 성별, 식이, 배설, 해당 개체에 동시 또는 이시에 함께 사용되는 약물 기타 조성물의 성분 등을 비롯한 여러 인자 및 의약 분야에서 잘 알려진 유사 인자에 따라 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.

본 발명의 상기 약학적 조성물의 보다 바람직한 효과를 위한 투여량은, 바람직하게는 1일 0.1 mg/kg 내지 1,000 mg/kg, 보다 바람직하게는 10 mg/kg 내지 500 mg/kg일 수 있다. 본 발명의 상기 약학적 조성물의 투여는 하루에 1 회 투여될 수 있고, 수회에 나누어 투여될 수 있다. 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

본 발명의 상기 약학적 조성물의 투여 경로 및 투여 방식은 각각 독립적일 수 있으며, 그 방식에 있어 특별히 제한되지 아니하며, 목적하는 해당 부위에 상기 약학적 조성물이 도달할 수 있는 한 임의의 투여 경로 및 투여 방식에 따를 수 있다. 상기 약학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있다.

상기 비경구 투여하는 방법으로는, 예를 들어 정맥 내 투여, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 경피 투여 또는 피하 투여 등을 이용할 수 있으며, 상기 조성물을 질환 부위에 도포하거나 분무, 흡입하는 방법 또한 이용할 수 있으나 이들에 제한되지 아니한다.

본 발명은 또한 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 상처 치유, 피부 재생 촉진, 출혈성 질환의 예방 또는 치료용 의약외품 조성물을 제공한다.

본 발명의 상기 화합물을 의약외품 조성물의 유효성분으로 사용할 경우, 상처 치유, 피부 재생, 지혈 및 응고 작용 촉진 효과를 나타내는 상기 화합물을 그대로 첨가하거나, 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다.

본 발명의 의약외품 조성물은 그 제형에 있어서 특별히 한정하지 않으며, 상처 치유, 피부 재생, 지혈 및 응고 작용 촉진 효과를 나타내는 것으로 당업계에 공지된 의약외품의 형태로 다양하게 제형화될 수 있다. 상기 제형화된 의약외품은 연고제, 로션제, 스프레이제, 패치제, 크림제, 산제, 현탁제, 젤제, 팩제, 손 세정제, 세제, 비누, 소독청결제, 물티슈, 마스크, 연고제, 패치 또는 필터 충진제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 의약외품을 모두 포함한다.

또한, 각 제형에 있어서 본 발명의 의약외품 조성물은 다른 성분들을 기타 의약외품의 제형 또는 사용목적 등에 따라 임의로 선정하여 배합할 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 사용목적에 따라 적합하게 결정될 수 있고, 예를 들면 점증제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 및 담체 등을 포함할 수 있다.

상기 조성물의 함량은 총 중량을 기준으로 각각 0.0001 내지 10 중량%인 것이 바람직하고, 10 중량%를 초과하는 경우에는 조성물 제조 시 색상 및 안정성이 떨어지며, 0.0001 중량% 미만일 경우에는 그 효과가 미미하다는 단점이 있다. 본 발명의 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 의약외품 조성물은 치료 지수에서 확인한 바와 같이 세포에 대한 독성 및 부작용이 거의 없어 의약외품 재료로서 유용하게 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 상기 화합물 또는 이의 화장품학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 상처 치유, 피부 재생 촉진, 출혈성 질환의 예방 또는 개선용 화장품 조성물을 제공한다.

본 발명의 화장품 조성물에 포함되는 성분은 유효 성분으로서의 상기 화합물 또는 이의 화장품학적으로 허용 가능한 염 이외에 화장품 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함한다.

본 발명의 화장품 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로 플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.

본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.

본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 PAR1 수용체를 자체적으로 활성화 시키지 않고 인체에서 트롬빈 등에 의해서 PAR1 수용체가 활성화 될 때만 PAR1 수용체의 활성을 강화시키는 특징을 가지기 때문에 부작용이 발생할 가능성을 크게 낮춰주며, PAR1 활성 강화를 통해 각질형성세포, 섬유아세포의 성장 및 이동을 촉진함으로써 상처회복 속도를 현저히 증가시킬 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 PAR1 수용체의 활성을 강화시켜 상처 치료에 특이적으로 작용하는 새로운 상처 치료제 혁신 신약으로 개발될 수 있을 뿐만 아니라, 피부 재생용 화장품, 혈액 응고 질환의 예방 및 치료용 조성물로 활용될 수 있다.

도 1은 NIH-3T3 세포에서 PAR1-AP에 의한 세포 내 칼슘 농도 증가를 강화시키는 GB83의 특성을 확인한 결과이다: A는 GB83 및 ATP 처리, B는 PAR1-AP 처리, C는 GB83를 전처리한 후 PAR1-AP의 칼슘 농도 증가 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 NIH-3T3 세포에서 PAR1의 활성을 강화시키는 GB83의 효과를 확인한 결과이다: A는 농도별 PAR1-AP의 효과, B는 GB83을 농도별도 전처리했을 때 강화 효과, C는 농도별로 전처리한 GB83의 PAR1-AP에 의한 세포내 칼슘 증가 강화효과를 막대그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 NIH-3T3 세포에서 PAR1의 활성을 강화시키는 GB83의 효과를 확인한 결과이다: A는 농도별 트롬빈(TRB)의 효과, B는 GB83을 농도별도 전처리했을 때 강화 효과, C는 농도별로 전처리한 GB83의 TRB에 의한 세포내 칼슘 증가 강화효과를 막대그래프로 나타낸 것이다.
도 4는 GB83에 의한 PAR1-AP의 세포 내 칼슘 농도 증가 효과의 변화를 확인한 결과이다.
도 5는 A2058(A), T-84(B) 및 Calu-3(C) 세포에서 PAR1 수용체의 활성화를 강화시키는 GB83의 효과를 확인한 결과이다.
도 6은 폐암세포(Calu-3)에서 GB83의 PAR1의 활성강화를 통한 Cl- 분비 촉진 효과를 확인한 결과이다.
도 7은 흑색종세포(A-2058)에서 PAR2-AP와 PAR1-AP 처리 후 칼슘 농도 변화를 확인한 결과이다.
도 8은 흑색종세포(A-2058)에서 GB83 및 PAR1-AP 처리에 따른 세포 생존율 변화를 확인한 결과이다.
도 9는 FBS의 농도별 배지에서 배양한 흑색종 세포(A-2058)의 GB83로 인한 세포 성장 촉진 효과를 확인한 결과이다.
도 10은 흑색종 세포(A2058)에서 GB83의 상처 치유 촉진 효과를 확인한 결과이다.
도 11은 각질형성세포(HaCaT, A)와 인간진피섬유세포(NHDF, B)에서 GB83의 세포 성장 촉진 효과를 확인한 결과이다.
도 12는 인간진피섬유아세포(NHDF)에서 GB83의 상처 치유 촉진 효과를 확인한 결과이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

실시예 1. NIH-3T3 세포에서 PAR1 -AP에 의한 세포 내 칼슘증가를 강화

본 발명의 화합물 GB83은 Axon Medichem에서 구매하여 사용하였다. CAS number는 1252806-86-2, 화합물 IUPAC 이름은 N-((S)-3-cyclohexyl-1-((2S,3S)-1-(2,3-dihydrospiro[indene-1,4'-piperidine]-1'-yl)-3-methyl-1-oxopentan-2-ylamino)-1-oxopropan-2-yl)isoxazole-5-carboxamide이다.

섬유아세포(NIH-3T3)를 DMEM 배양액으로 96 well 마이크로 플레이트(micro plate)에서 48시간 동안 배양한 후 배양액을 제거한 다음, Flou4-NW dye mixture 100 μl를 넣은 후 빛을 차단한 상태에서 Ca² ⁺ dye가 세포에 로딩(loading) 되도록 1시간 동안 안정화 시켰다. 그 다음 30 μM GB83, 100 μM ATP를 순서대로 처리하며 1초 간격으로 총 150초간 측정하여 세포 내의 칼슘 농도 변화를 측정하였다. 그 결과 도 1A에 나타난 바와 같이, GB83을 섬유아세포(NIH-3T3)에서 단독으로 처리했을 때 세포 내 칼슘 농도는 증가하지 않았고, ATP를 처리했을 때 세포 내 칼슘이 증가하였다.

상기와 같은 방법으로 48시간 배양한 섬유아세포(NIH-3T3)에 Ca² ⁺ dye를 로딩하고 10 μM PAR1-AP(PAR1-activating peptide, TFLLR-NH2)를 처리한 후 1초 간격으로 약 90초간 세포 내의 칼슘 농도 변화를 측정하였다. 그 결과, PAR1-AP에 의해 세포 내 칼슘 농도가 증가한 것을 확인할 수 있었다(도 1B). 이로부터 섬유아세포는 PAR1 수용체를 발현하고 있고 GB83은 PAR1을 자체적으로 활성화시키지 않는다는 것을 알 수 있었다.

한편, Ca² ⁺ dye가 세포에 로딩된 섬유아세포(NIH-3T3)에 10 μM GB83, 10 μM GB83 + 1 μM SCH-79797 (N3-Cyclopropyl-7-[[4-(1-methylethyl)phenyl]methyl]-7H-pyrrolo[3,2-f]quinazoline-1,3-diamine dihydrochloride)을 각각 10분간 전처리한 후 10 μM PAR1-AP를 처리하여 세포 내 칼슘 농도 변화를 측정하였고, 대조군으로 GB83을 전처리하지 않은 경우와 비교하였다. 그 결과, 10 μM GB83을 10분 간 전처리하고 PAR1-AP을 처리했을 때 세포 내 칼슘의 농도 증가가 현저히 상승하는 것을 확인하였고, SCH-79797은 GB83에 의한 PAR1 수용체 활성강화를 억제하였다(도 1C). 이로부터 GB83이 PAR1-AP에 의한 세포 내 칼슘 농도 증가를 강화시키고, SCH-79797은 GB83에 의한 PAR1 수용체 활성강화를 억제한다는 것을 알 수 있었다.

실시예 2. NIH-3T3 세포에서 PAR1의 활성을 농도별로 강화

섬유아세포(NIH-3T3)를 DMEM 배양액으로 96 well 마이크로 플레이트에서 48시간 동안 배양한 후 배양액을 제거한 다음, Flou4-NW dye mixture 100 ul를 넣은 후 빛을 차단한 상태에서 Ca² ⁺ dye가 세포에 로딩되도록 1시간 동안 안정화 시켰다. 그 다음으로 PAR1-AP를 농도별(0.3, 1, 3, 10, 30 μM)로 처리하고 PAR1 활성화에 의한 세포 내 칼슘의 변화를 1초 간격으로 약 40초간 측정하였다(도 2A). GB83로 전처리한 후 PAR1-AP를 처리하였을 때 GB83의 농도에 따른 칼슘 농도 변화를 확인하기 위해 Ca² ⁺ dye가 로딩된 섬유아세포(NIH-3T3)에 GB83을 농도별(0, 1, 3, 10, 30 μM) 로 10분간 전처리하고 1 μM PAR1-AP를 처리하여 PAR1 활성화에 의한 세포 내 칼슘의 변화를 측정하였다(도 2B, 2C). 그 결과 GB83를 농도별(1, 3, 10, 30 μM)로 전처리했을 때 PAR1-AP에 의한 세포 내 칼슘의 증가가 각각 1.6배, 1.9배, 2.7배 및 2.9배 강화된 것을 확인할 수 있었다.

상기와 동일한 방법으로 Ca² ⁺ dye가 로딩된 섬유아세포(NIH-3T3)에 트롬빈(Thrombin, TRB)을 농도별 (10, 15, 20, 25 Unit/ml)로 처리한 후 PAR1 활성화에 의한 세포 내 칼슘의 변화를 1초 간격으로 약 70초간 측정하였다(도 3A). 또한 Ca² ⁺ dye가 로딩된 섬유아세포(NIH-3T3)에 GB83을 농도별(0, 1, 3, 10, 30 μM) 로 10분 간 전처리하고 10 Unit/ml 트롬빈을 처리하여 PAR1 활성화에 의한 세포내 칼슘의 변화를 측정하였다(도 3B, 3C). 그 결과 GB83를 농도별(1, 3, 10, 30 μM)로 전처리했을 때 트롬빈에 의한 세포 내 칼슘의 증가는 각각 1.2배, 1.6배, 2.0배 및 2.3배 강화되었음을 확인할 수 있었다.

상기와 동일한 방법으로 섬유아세포(NIH-3T3)에 30 μM GB83을 약 10분 간 전처리하고 PAR1-AP를 농도별(0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30 μM)로 처리하여 GB83이 PAR1 활성화에 의한 세포 내 칼슘의 변화를 강화시키는지 측정하였다(도 4A). 또한 섬유아세포에서 측정한 농도별 PAR1-AP에 의한 세포 내 칼슘농도 변화와 30 μM GB83을 전처리하고 PAR1-AP 의해 증가된 칼슘농도 변화를 비교하기 위해 Graphpad prism을 이용하여 dose response curve로 나타내었다(도 4B). 그 결과 30 μM GB83을 전처리하고 농도별 PAR1-AP에 의한 칼슘농도 변화를 측정했을 때 GB83은 PAR1 수용체 활성화를 EC50 0.83 ± 0.03 mM 에서 4.34 ± 0.07 mM 으로 약 5.23배 강화하였다는 것을 알 수 있었다.

실시예 3. A2058, T-84 그리고 Calu -3 세포에서 PAR1 수용체의 활성화를 강화시키는 GB83의 효과

흑색종 세포(A-2058), 대장암세포(T-84) 및 폐암세포(Calu-3)에서 PAR1 수용체의 활성화에 미치는 영향을 확인하기 위해 각각의 세포를 배양하였다. 구체적으로 흑색종 세포(A-2058)는 DMEM 배양액으로, 대장암세포(T-84), 폐암세포(Calu-3)는 DMEM/Ham`s F12 1:1 배양액으로 48시간 동안 배양한 후 배양액을 제거한 다음, Flou4-NW dye mixture 100 ml를 넣고 차광 상태에서 Ca² ⁺ dye가 세포에 로딩되도록 1시간 동안 안정화 시켰다. 그 다음 30 μM GB83을 10분간 전처리 한 후 10 μM PAR1-AP를 처리하여 형광의 변화를 1초 간격으로 약 50초간 측정하였다(도 5A, 5B, 5C). 흑색종 세포(A-2058), 대장암세포(T-84) 및 폐암세포(Calu-3)에서 GB83이 PAR1-AP에 의한 세포 내 칼슘 증가를 얼마나 더 강화 시키는지 막대그래프로 나타내었다(도 5D).

그 결과 30 μM GB83은 흑색종세포(A2058), 대장암세포(T-84) 및 폐암세포(Calu-3)에서 PAR1-AP에 의한 세포 내 칼슘 증가를 각각 약 2.0배, 2.7배 및 3.1배 강화시켰다는 것을 확인할 수 있었다.

실시예 4. GB83의 PAR1의 활성강화를 통한 Cl ^- 분비 촉진 효과

PAR1을 발현하는 폐암세포(Calu-3)를 트랜스웰(transwell)에 8일간 배양하여 분화시킨 뒤 유싱 챔버(Ussing chamber)를 이용하여 단락 전류(short-circuit currents)를 측정하였다. 유싱 챔버의 luminal bath와 basolateral bath에 Regular HCO^3- 용액(120 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl₂, 2.5 mM HEPES, 1 mM CaCl₂, 10 mM Glucose, 25 mM NaHCO₃)을 넣고 20분간 안정화 시킨 다음, GB83을 농도별(0, 10, 30 μM)로 10분간 전처리하였다. 음성 대조군으로 30 μM GB83 + 1 μM SCH-79797 (N3-Cyclopropyl-7-[[4-(1-methylethyl)phenyl]methyl]-7H-pyrrolo[3,2-f]quinazoline-1,3-diamine dihydrochloride)을 사용하였다. 그 다음 10 μM PAR1-AP를 처리하여 PAR1 수용체 활성화를 통한 CaCC(Calcium activated Chloride channel) 의존적인 Cl^- 분비 촉진 효과를 측정하였다(도 6A). GB83이 PAR1 수용체의 활성을 강화하여 CaCC 의존적인 Cl^- 분비를 얼마나 촉진하는지 단락전류 측정 결과를 막대그래프로 나타내었다(도 6B).

그 결과 분화시킨 폐암세포(Calu-3)에서 GB83(10, 30 μM)으로 전처리한 경우는 PAR1의 활성을 강화하여 CaCC를 통한 Cl^- 분비를 각각 약 2.0배, 3.2배 강화 시켰다는 것을 확인할 수 있었다. 한편, PAR1 수용체의 선택적인 억제제로 알려진 1 μM SCH-79797은 PAR1 수용체 활성강화로 인한 CaCC 의존적인 Cl^- 분비를 모두 억제하였다.

실시예 5. GB83의 PAR1 수용체의 활성 강화를 통한 A2058 세포의 성장

흑색종 세포(A-2058)를 DMEM 배양액으로 96 well 마이크로 플레이트에서 48시간 배양한 후 배양액을 제거한 다음 Flou4-NW dye mixture 100 μl를 넣은 후 차광상태에서 Ca² ⁺ dye가 세포에 로딩되도록 1시간 동안 안정화 시켰다. 그 다음 10 μM PAR2-AP를 처리하고 90초 후 10 μM PAR1-AP를 처리하여 1초 간격으로 약 150초 간 세포 내 칼슘의 농도 변화를 측정하였다. 그 결과 흑색종 세포(A-2058)는 PAR2 보다 PAR1을 특이적이고 강하게 발현하고 있다는 것을 알 수 있었다(도 7).

다음으로, 2% FBS가 포함된 DMEM 배양액 또는 FBS가 포함되지 않은 DMEM 배양액으로 배양한 흑색종 세포(A-2058)에 3 μM GB83, 30 nM SCH-79797, 20 μM PAR1-AP를 24시간마다 한 번씩 총 96시간 동안 4차례 처리하고 MTS (세포 생존율 실험)을 하였다. 그 결과, 2% FBS가 포함된 DMEM으로 배양한 세포에서는 GB83 처리로 인해 세포 생존률이 약 15% 증가되었고 PAR1-AP, GB83을 병용 처리하였을 때는 세포 생존률이 23% 이상 되었다(도 8A). 그러나 FBS가 포함되지 않은 DMEM으로 배양한 세포에서 단독으로 처리한 GB83의 세포생존율 증가 효과는 미미하였으며, PAR1-AP를 처리하였을 때 약 5% 증가하였고, PAR1-AP와 GB83을 병용처리 하였을 때는 약 8% 증가한 것을 확인하였다(도 8B).

다음으로, 농도별 FBS(0, 0.5, 1, 2, 3, 5, 10%)가 포함된 DMEM 배양액으로 배양한 흑색종 세포(A-2058)에 음성 대조군과 3 μM GB83을 각각 24시간마다 한 번씩 총 96시간 동안 4차례 처리하고 MTS (세포 생존율 측정)을 하였다. 그 결과 0.5%, 1% 및 2% FBS가 포함되어 있는 DMEM 배양액으로 키운 세포에 3 μM GB83을 처리하였을 때 각각 5.8 ± 0.6%, 13.8 ± 2.7% 및 16.5 ± 2.3% 세포의 성장이 증가된 것을 확인하였다(도 9).

상기 결과로부터 흑색종 세포의 세포 성장은 0.5 내지 2% FBS가 포함된 DMEM 배양액에 들어 있는 트롬빈에 의한 PAR1 수용체 활성이 GB83에 의해 강화된 것을 알 수 있었다.

실시예 6. GB83의 PAR1 수용체의 활성강화를 통한 A2058 세포의 상처치유 촉진 효과

흑색종 세포에서 GB83의 상처 치유 효과를 확인하기 위하여, 2% FBS가 포함된 DMEM 배양액으로 24시간 동안 흑색종 세포(A-2058)를 배양하여 배양 플레이트의 98% 이상의 면적을 채우도록 배양하고, Wound Maker™ (Essen BioScience, Michigan, USA)로 일정 간격의 상처를 주었다. 다음으로 무혈청 배지(serum free medium)로 2번 세척하고 2% FBS가 포함된 DMEM 배양액으로 배양한 후, 30 nM SCH-79797, 3 μM GB83을 처리하고 1시간 간격으로 24시간 동안 IncuCyte ZOOM (Essen BioScience)으로 상처가 치유되는 정도를 측정하였으며, 18시간 후의 세포 현미경 사진을 촬영하였다(도 10A). 또한 3 μM GB83, 30 nM SCH-79797이 흑색종 세포(A-2058)의 상처 치유를 얼마나 강화시키는지 그래프로 나타내었다(도 10B). 그 결과, 흑색종 세포(A-2058)에서 3 μM GB83이 상처 치유 효과를 음성대조군에 비해 25% 강화시킨다는 것을 알 수 있었다.

실시예 7. GB83의 PAR1 수용체의 활성 강화를 통한 HaCaT , NHDF세포의 성장

2% FBS가 포함된 DMEM 배양액으로 배양한 각질형성세포(HaCaT)와 인간진피섬유세포(NHDF, Normal Human Dermal Fibroblast)에 3 μM GB83, 30 nM SCH-79797, 20 μM PAR1-AP를 24시간마다 한 번씩 총 96시간 동안 4차례 처리하고 MTS(세포 생존율 측정)을 하였다.

그 결과 각질형성세포(HaCaT)에서 GB83과 PAR1-AP를 병용처리한 경우 PAR1 수용체가 활성화되어 세포성장이 약 25% 이상 증가되었다. 그러나 PAR1 수용체 선택적인 억제제로 알려진 SCH-79797 (N3-Cyclopropyl-7-[[4-(1-methylethyl)phenyl]methyl]-7H-pyrrolo[3,2-f]quinazoline-1,3-diamine dihydrochloride)을 처리한 경우는 PAR1 수용체 활성화에 의한 세포생존율 증가를 모두 억제하였다(도 11A). 또한 인간진피섬유아세포(NHDF) GB83과 PAR1-AP를 병용처리한 경우 PAR1 수용체가 활성화되어 세포성장이 약 20% 이상 증가되었다. 이로부터 PAR1 억제제인 SCH-79797이 음성 대조군보다 세포성장을 약 20% 억제한 것으로 보아, FBS에 포함되어 있는 트롬빈에 의한 PAR1 수용체의 기본적인 활성이 억제된 것을 알 수 있었다(도 11B).

실시예 8. GB83의 PAR1 수용체의 활성강화를 통한 NHDF세포의 상처 치유 촉진 효과

인간진피섬유세포(NHDF)에서 GB83의 상처치유 효과를 실험하기 위해, 2% FBS가 포함된 DMEM 배양액으로 24시간 동안 인간진피섬유아세포(NHDF)를 배양하여 플레이트의 100% 면적을 채우도록 한 후, Wound Maker™(Essen BioScience, Michigan, USA)로 일정 간격의 상처를 주었다. 그 다음으로 무혈청배지로 2번 세척하고 2% FBS 가 포함된 DMEM 배양액을 넣은 뒤 30 nM SCH-79797, 3 μM GB83을 처리하고 2시간 간격으로 24시간 동안 IncuCyte ZOOM(Essen BioScience)으로 상처가 치유되는 정도를 측정하였으며, 18시간 후의 세포 현미경 사진을 촬영하였다(도 12A). 또한 3 μM GB83, 30 nM SCH-79797이 인간진피섬유아세포(NHDF)에 미치는 상처 치유 강화 효과를 그래프로 나타내었다(도 12B).

그 결과, 인간진피섬유아세포(NHDF)에서 3 μM GB83이 음성 대조군보다 상처치유 효과를 약 23% 증가시켰지만, PAR1 억제제인 SCH-79797가 음성 대조군보다 상처치유 효과를 약 20% 억제한 것으로 보아, FBS에 포함되어 있는 트롬빈에 의한 PAR1 수용체의 기본적인 활성이 억제된 것을 알 수 있었다. 따라서 GB83은 PAR1-AP 또는 트롬빈에 의한 PAR1 수용체의 활성을 강화시켜 세포의 성장과 상처치유를 강화시키는 강화제임을 알 수 있었다.

Claims

하기 화학식으로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 PAR1(protease-activated receptor 1) 활성 강화제 조성물:
[화학식]

.
제1항에 있어서,
상기 조성물은 PAR1활성에 의한 칼슘(Ca² ⁺)의 증가를 촉진하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서,
상기 조성물은 PAR1활성에 의한 염소(Cl^-)의 분비 증가를 촉진하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서,
상기 조성물은 PAR1활성에 의한 세포의 성장 또는 이동을 촉진시키는 것을 특징으로 하는 조성물.
제4항에 있어서,
상기 세포는 섬유아세포(NIH-3T3), 흑색종 세포(A2058), 대장암세포(T-84), 폐암세포(Calu-3), 각질형성세포(HaCaT) 및 인간진피섬유세포(NHDF)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서,
상기 조성물은 PAR1 활성에 의한 상처 치유, 피부 재생, 혈액 응고 또는 지혈 작용을 촉진시키는 것을 특징으로 하는 조성물.
하기 화학식으로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 상처 치유, 피부 재생 촉진, 출혈성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식]

.
제7항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 PAR1-AP(TFLLR-NH2)와 병용하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제7항에 있어서,
상기 조성물은 PAR1의 활성을 강화시키는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제7항에 있어서,
상기 상기 출혈성 질환은 혈전저혈소판혈증자색반병(TTP), 용혈요독증후군(HUS), 본태성혈소판혈증, 폰 빌레브란트병(von Willebrand Disease), 베르나르-술리에 증후군(Bernard-Soulier syndrome), 혈소판무력증(Glanzmann병), 특발성혈소판감소성자색반병(ITP), 속발성혈소판감소성자색반병(급성백혈병, 재생불량빈혈), 파종성혈관내응고(DIC, disseminated　intravascular　coagulation), 혈우병(hemophilia), 비타민K결핍, 무피브리노겐혈증, 알레르기자색반병, 유전성출혈모세혈관확장증, 엘러스-단로스 증후군(Ehlers-Danlos syndrome), 괴혈병, 혈관종, 혈관절증(hemarthrosis), 저혈소판증(thrombocytopenia), 및 인자 V, VII, X, 또는 XI의 선천성 결핍으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
하기 화학식으로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 상처 치유, 피부 재생 촉진, 출혈성 질환의 예방 또는 치료용 의약외품 조성물:
[화학식]

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하기 화학식으로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 상처 치유, 피부 재생 촉진, 출혈성 질환의 예방 또는 개선용 화장품 조성물:
[화학식]

.