KR20190070343A - 피부 필러 응용을 위한 코아세르베이트 하이알루로난 하이드로겔 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하이알루론산-기반 하이드로겔을 포함하는 피부 필러(dermal filler)를 제공한다. 상기 하이드로겔은 음이온성 다당류(예컨대, 하이알루론산)와 양이온성 다당류(예컨대, 키토산) 사이의 이온 상호작용을 통해 형성되는 코아세르베이트이다. 피부 필러는 연조직을 확대하고, 연조직 결함을 감소시키고, 피부질을 개선하는 데 유용하다.
Description
본 발명은 대체로 주사가능한 피부 필러(injectable dermal filler)에 관한 것이다. 피부 필러는 음이온성 다당류 및 양이온성 다당류를 포함하는 하이드로겔 조성물이다. 더 구체적으로는, 하이드로겔은 하이알루론산과 양이온성 다당류 사이의 이온성 복합체(ionic complex)를 포함한다.
주사가능한 피부 필러는 피부에서의 볼륨화재(volumizer)로 작용하거나, 또는 피부 내의 또는 피부 아래의 공극(void)을 충전하여 주름 또는 다른 피부 결함의 출현을 감소시키는 공간 점유제(space occupying agent)로 작용하는 겔이다. 피부 필러는 또한 안면 특징부를 포함한 특정 연조직 특징부를 조각(sculpting)하거나, 또는 피부 조직을 대체하기 위해 사용될 수 있다. 피부 필러 재료는 생물학적으로 불활성이어서, 인접한 조직에 대한 기계적 압력에 의해서만 그의 목적을 달성한다. 피부 필러는 최대 18개월 동안 체내에 지속적으로 존재하는 것으로 밝혀져 있다. 깊은 주름 또는 피부 결함을 교정하는 데 있어서, 또는 특정 얼굴 특징부를 성형하는 데 있어서 바람직한 결과를 달성하기 위하여, 이들 겔은 충분한 리프팅 능력(lifting capacity), 우수한 성형성(moldability) 및/또는 주사성(injectability)을 갖는 것이 바람직하다.
하이알루로난으로도 알려진 하이알루론산(HA)은 결합 조직, 상피 조직, 및 신경 조직을 비롯한, 인체 전체에 걸쳐 많은 조직에서 발견되는 비-황산화 글리코사미노글리칸이다. HA는 피부의 상이한 층들에 풍부하게 존재하며, 이곳에서 그것은 우수한 수화를 보장하고, 세포외 기질의 조직화를 보조하고, 필러 재료로서 작용하고, 조직 수복 기전에 참여하는 것과 같은 다양한 기능을 갖는다. 그러나, HA 및 피부에 존재하는 다른 기질 중합체, 예컨대 콜라겐 및 엘라스틴의 양은 연령에 따라 감소한다. 예를 들어, 태양 또는 다른 공급원으로부터의 자외광에 대한 반복된 노출은 피부 세포의 HA의 생성을 감소시킬 뿐만 아니라 그의 분해 속도를 증가시키는 원인이 된다. 이러한 물질의 손실은 다양한 피부 병태, 예컨대 주름, 패임(hollowness), 수분 손실, 및 노화의 출현에 기여하는 다른 바람직하지 않은 병태를 야기한다.
주사가능한 피부 필러는 노화 피부를 치료하는 데, 그리고 흉터 또는 연조직 윤곽 결함과 같은 다른 피부 결함을 감소시키는 데 성공적으로 사용되어 왔다. 필러는 이러한 피부 병태를 치료하기 위하여, 손실된 내인성 기질 중합체를 대체하거나, 또는 기존의 기질 중합체의 기능을 향상/촉진할 수 있다.
HA는 그의 탁월한 생체적합성으로 인해, 피부 필러 응용에 대한 이상적인 후보로 간주되어 왔다. HA는 유리 카르복실레이트 기를 갖는 반복 이당류 단위로 구성되며; 이에 따라, HA는 생리학적 pH에서 음이온성 다당류이다.
피부 필러로서 최적의 지속기간에 효과적이기 위하여, HA는 통상 화학적으로 가교결합되는데, 이는, 비가교결합된 HA는 생체내(in vivo)에서 짧은 지속 시간을 갖기 때문이다. 화학적 가교결합 방법은 가교결합제로서 다이아민 또는 폴리아민을 사용하는 마이클 부가(Michael addition), 티올-엔 커플링, 자유 라디칼 중합, 카르보다이이미드 화학(예를 들어, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카르보다이이미드(EDC)), 그리고 가교결합제로서 1,4-부탄다이올 다이글리시딜 에테르(BDDE)를 사용하는 에폭시 화학을 포함한다. 다른 일반적으로 사용되는 화학적 가교결합제는 다이비닐 설폰(DVS) 및 1,2,7,8-다이에폭시옥탄(DEO), 및 본 명세서에 개시된 추가의 작용제를 포함한다. 이들 화학적 가교결합 방법은 공유적으로(covalently) 결합된 프레임워크를 HA에 제공한다.
통상적인 화학적으로 가교결합된 하이드로겔의 하나의 제한사항은 이들이 종종 번잡한 정제 단계를 필요로 한다는 것이다. 통상적인 가교결합 공정을 사용하여 제조되는 화학적으로 가교결합된 HA 하이드로겔의 다른 제한사항은, 이들은 일반적으로 이들이 가교결합되는 순간부터 주사가능하지 않고, 이들을 피부 필러로서 주사가능하도록 추가로 가공되어야 한다는 것이다. 예를 들어, 미세 바늘을 통해 주사가능하도록, 가교결합된 HA 겔은 전형적으로 원하는 농도로 재수화되고, 이어서 수화된 겔을 미세한 다공성 스크린 또는 균질화 공정을 통해 크기설정(sizing)함으로써 추가로 가공된다. 겔의 윤활성 및 주사성을 향상시키기 위하여, 비가교결합된 HA가 때때로 또 추가의 가공 단계로서 첨가된다. 가교결합된 HA 하이드로겔의 추가의 가공의 한 가지 결점은, 이러한 추가의 가공 단계 동안, 특히 높은 저장 모듈러스(G')를 갖는 하이드로겔의 경우에, 겔이 그의 응집성을 통상 상실한다는 것이다. 따라서, 피부 또는 연조직의 치료에 사용하는 데 있어서 재료의 리프팅 능력 및 성형성이 손상될 수 있으며, 예를 들어 재료는 깊은 주름 및 조각 응용에 있어서 손상될 수 있다.
화학적으로 가교결합된 하이드로겔의 제한사항을 극복하기 위한 다른 접근법은 화학적- 또는 UV-가교결합성 작용기를 함유하는 저점도 HA를 주사하고, 원위치(in situ)에서 하이드로겔을 형성하는 것이다. 이러한 접근법에 대한 결점은 전구체가 반응성이고, 제조, 취급 및 저장이 어렵고, 의사의 낮은 사용성이 문제가 된다는 것이다.
피부를 포함한 연조직의 외관을 치료 및 개선하기 위한 더 우수한 피부 필러에 대한 필요성이 남아 있다.
본 발명은 대상체의 연조직, 예컨대 피부를 치료하는 데 유용한 코아세르베이트 하이드로겔을 포함하는 피부 필러 조성물을 제공한다. 코에르베이트 하이드로겔은 본 명세서에 추가로 기재된 바와 같은 "음이온성 HA" 다당류(예컨대, 하이알루론산)와 양이온성 다당류 사이의 전하-전하 상호작용을 기반으로 하는 비공유적 복합체(noncovalent complex)를 포함한다. 상기 복합체는 다당류의 음이온과 양이온 사이의 정전기 및/또는 이온 상호작용을 통해 생성된다. 더 구체적으로는, 상호작용은 음이온성 HA 다당류 이온과 양이온성 다당류 이온 사이에서 일어난다. 일부 태양에서, 상호작용은 HA의 카르복실레이트 음이온과 양이온성 다당류의 양이온 사이의 이온 상호작용을 통해 일어난다. 결과적으로, 본 발명의 코아세르베이트 HA 하이드로겔의 다당류들 사이의 결합 상호작용은 공유 결합에 의해 결합된, 전통적인 가교결합된 HA 하이드로겔의 고정된 상호작용보다 더 동적이다. 예를 들어, 본 코아세르베이트 HA 하이드로겔의 음이온-양이온 상호작용은, 예를 들어 전단 또는 다른 조건 하에서 파괴될 수 있으며, 동일하거나 상이한 음이온-양이온 상호작용은 동일하거나 상이한 음이온-양이온 쌍 사이에서 형성될 수 있다. 이러한 방식으로, 코아세르베이트 하이드로겔은 "자가-치유성(self-healing)"이며, 유리하게도, 사용 전의 다수의 균일화 또는 크기설정 단계에 대한 필요성 없이 응집성 및 성형성을 유지한다. 따라서, 본 발명의 코아세르베이트 HA-기반 하이드로겔은 통상적인 화학적으로 가교결합된 HA-기반 피부 필러에 비해 많은 이점을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 하이드로겔들 중 다수는, 때때로 화학적으로 가교결합된 겔로부터 화학적 잔류물을 제거하는 데 필요한 번잡한 화학적 가교결합 및 복잡한 정제 단계들 중 일부에 대한 필요성 없이; 겔 완전성을 파괴하고, 주사성으로 이어지지 않는 겔 입자의 형성을 야기할 수 있는, 크기설정, 균질화에 의한 추가의 가공에 대한 필요성 없이; 또는 윤활성 또는 주사성을 향상시키기 위해 비가교결합된 HA를 첨가하는 일 없이 피부 필러로서 가공될 수 있다.
일부 태양에서, 본 발명의 코아세르베이트 HA-기반 하이드로겔은 화학적으로 가교결합된 HA-기반 하이드로겔과 대비하여 피부 필러 재료로서의 그의 원하는 응용을 위한 충분하거나 개선된 응집성, 성형성, 리프팅 능력 및/또는 주사성을 비롯한, 충분하거나 개선된 특성을 갖는다.
본 발명의 일 태양에서, 일반적으로 코아세르베이트 HA 하이드로겔을 포함하는 피부 필러가 제공된다. 일부 태양에서, 하이드로겔은 음이온성 HA 및 양이온성 다당류를 포함한다. 일부 태양에서, 하이드로겔은 음이온성 HA와 양이온성 다당류 사이의 이온성 복합체를 포함한다.
일부 태양에서, 하이드로겔은 하이알루론산(HA) 그 자체인 음이온성 HA 다당류를 포함한다. 다른 태양에서, 음이온성 HA는 "변형된 HA", 즉 카르복실레이트 이외의 하나 이상의 음이온성 기를 도입하도록 변형된 HA이며, 여기서 음이온성 기는 본 명세서에 추가로 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 태양에서, 하이드로겔은 호모음이온성(homoanionic)인 음이온성 HA를 포함한다. 다른 태양에서, 하이드로겔은 헤테로음이온성(heteroanionic)인 음이온성 HA를 포함한다. 일부 태양에서, 하이드로겔은 비가교결합된 음이온성 HA, 가교결합된 음이온성 HA, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 음이온성 HA를 포함한다. 일부 태양에서, 하이드로겔은 비가교결합된 HA, 가교결합된 HA, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
일부 태양에서, 코아세르베이트 하이드로겔은 양이온성 다당류를 포함한다. 일부 태양에서, 양이온성 다당류는 그의 비변형된 형태와 대비하여 하나 이상의 추가의 양이온성 기, 및/또는 상이한 양이온성 기를 도입하도록 변형되었다. 일부 태양에서, 하이드로겔은 호모양이온성인 비변형 또는 변형된 양이온성 다당류를 포함한다. 다른 태양에서, 하이드로겔은 헤테로양이온성인 비변형 또는 변형된 양이온성 다당류를 포함한다. 일부 태양에서, 양이온성 다당류는 키토산이다. 다른 태양에서, 양이온성 다당류는 트라이메틸 키토산이다.
본 발명의 다른 태양에서, "양이온성 HA"인 양이온성 다당류 및 이의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 추가의 태양에서, 양이온성 HA를 포함하는 코아세르베이트 하이드로겔이 제공된다. 또 다른 추가의 태양에서, 양이온성 HA는 비가교결합된 양이온성 HA, 가교결합된 양이온성 HA, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
다른 태양에서, 미용제(cosmetic agent) 또는 다른 작용제, 예컨대 비타민, 항산화제 및/또는 피부 미백제를 추가로 포함하는 피부 필러 조성물이 제공된다.
다른 태양에서, 본 발명의 코아세르베이트 HA 하이드로겔은 생리학적으로 허용되는 담체 중에 제공된다. 일부 태양에서, 생리학적으로 허용되는 담체는 인산염 완충 식염수 또는 비가교결합된 HA이다.
다른 태양에서, 본 발명의 코아세르베이트 HA 하이드로겔은 우수한 성형성 특성을 갖는다. 일부 태양에서, 코아세르베이트 HA 하이드로겔은 저장 모듈러스(G')가 약 50 Pa 내지 약 5,000 Pa이다. 다른 태양에서, 코아세르베이트 HA 하이드로겔은 저장 모듈러스가 약 500 Pa 내지 약 2,000 Pa, 또는 약 500 Pa 내지 약 1500 Pa, 또는 약 500 Pa 내지 약 1,000 Pa이다. 다른 태양에서, 코아세르베이트 HA 하이드로겔은 저장 모듈러스가 약 500 Pa이다. 다른 태양에서, 코아세르베이트 HA 하이드로겔은 저장 모듈러스가 약 1450이다.
다른 태양에서, 본 발명의 코아세르베이트 HA 하이드로겔은 적어도 18 게이지, 더 바람직하게는 적어도 27 게이지, 또는 더욱 더 높은 게이지 바늘의 바늘을 통해 주사가능하다. 일부 태양에서, 피부 필러 및 코아세르베이트 HA 하이드로겔 조성물은 주사 전에 조성물의 크기설정 및/또는 균질화를 필요로 하지 않고서 바늘을 통해 주사가능하다.
다른 태양에서, 본 발명은 코아세르베이트 HA 하이드로겔을 포함하는 피부 필러를 제조하는 일반적인 방법을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 음이온성 HA와 양이온성 다당류 사이의 이온성 복합체를 형성하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 HA 그 자체와 양이온성 다당류 사이의 이온성 복합체를 형성하는 단계를 포함한다. 다른 태양에서, 본 발명은, 각 음이온성 HA 다당류 및 양이온성 다당류 각각의 음이온 및/또는 양이온의 pKa 값(들)에 기초하여 형성될 수 있는, 상이한 레올로지 프로파일을 갖는 코아세르베이트 HA 하이드로겔의 제조 방법을 제공한다. 일부 태양에서, 본 방법은 생리학적으로 허용되는 담체 중에 코아세르베이트 HA 하이드로겔을 제공하는 단계를 포함한다. 일부 태양에서, 본 방법은 저장 모듈러스(G')가 약 50 Pa 내지 약 5,000 Pa, 예를 들어 약 500 Pa 내지 약 2,000 Pa, 약 500 Pa 내지 약 1500 Pa, 또는 약 500 Pa 내지 약 1,000 Pa의 범위이거나, 또는 저장 모듈러스가 약 500 Pa 또는 약 1450 Pa인 코아세르베이트 HA 하이드로겔을 제공한다. 본 방법의 일부 태양에서, 제공된 피부 필러는 바늘, 예컨대 미세 바늘을 통한 주사 전에, 크기설정 및/또는 균질화와 같은 추가의 가공 단계를 필요로 하지 않는다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 대상체의 연조직, 예컨대 피부를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 태양에서, 본 치료 방법은 대상체의 피부 또는 연조직을 확대하거나, 피부 또는 연조직의 질을 개선하거나, 또는 피부 또는 연조직의 결함을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 태양에서, 본 방법은 본 발명의 본 발명의 피부 필러를 대상체의 연조직 또는 피부 내로 투여하는(예를 들어, 주사하는) 단계를 포함한다. 일부 태양에서, 본 방법은 피부 필러를 대상체의 진피 영역(dermal region) 또는 하피 영역(hypodermal region) 내로 투여하는(예를 들어, 주사하는) 단계를 포함한다. 일부 태양에서, 본 방법은 피부 필러를 (예를 들어, 볼륨화 및 윤곽형성 목적으로) 대상체의 연조직의 심지어 더 깊은 영역 내로 투여하는(예를 들어, 주사하는) 단계를 포함한다. 일부 태양에서, 치료는 대상체의 연조직 또는 피부를 형상화(shaping), 충전(filling), 볼륨화(volumizing) 또는 조각하는 것을 포함한다. 다른 태양에서, 치료는 대상체의 진피 항상성(dermal homeostasis)을 개선하거나, 피부 두께를 개선하거나, 상처를 치유하거나, 또는 흉터를 감소시키는 것을 포함한다. 일부 태양에서, 피부 결함은 주름, 흉터, 또는 진피 조직의 손실이다. 일부 태양에서, 치료는 적어도 약 3개월의 기간 동안 효과적이다.
본 발명의 이들 및 다른 태양 및 이점은 하기의 도면 및 상세한 설명을 참조하여 더 용이하게 이해되고 인식될 수 있다.
도 1은 비가교결합된 HA 및 양이온성 다당류, 예컨대 키토산을 통해 형성된 코아세르베이트 HA 하이드로겔의 개략도를 나타낸다. A: 비가교결합된 음이온성 다당류, 예컨대 HA는 양이온성 다당류, 예컨대 키토산과 축합 또는 복합체화되고 양이온성 다당류의 양이온성 기와의 정전기 상호작용을 통해 코어로 캡슐화되며, 한편 양이온성 다당류는 축합 또는 복합체화된 음이온성 HA를 캡슐화하는 연속상으로서의 역할을 한다. 음이온성 HA의 효소적 분해가 억제되는데, 그 이유는 이것이 양이온성 다당류 매트릭스 내부에 포획되기 때문이며; 예를 들어, 하이알루로니다제의 감소된 접근성이 하이알루로니다제 분해로부터 HA를 보호한다. B: 음이온성 HA와 양이온성 다당류(예를 들어, 키토산) 사이의 전하비는 전하 평형에 가까우며; HA와 키토산은 폴리이온성 복합체를 형성하고 겔 매트릭스를 통해 고르게 분포된다. C: 양이온성 다당류(예를 들어, 키토산)는 음이온성 HA와 축합 또는 복합체화되거나 음이온성 HA의 음이온성 기와의 정전기 상호작용을 통해 코어로 캡슐화되며, 한편 음이온성 HA는 축합 또는 복합체화된 양이온성 다당류(키토산)를 캡슐화하는 연속상으로서의 역할을 한다. 도 1의 B 및 도 1의 C에서, HA는 양이온성 다당류와의 복합체를 형성하여, HA에 대한 하이알루로니다제의 접근성을 감소시키고 하이알루로니다제 분해로부터 HA를 보호한다.
도 2는 가교결합된 HA 및 양이온성 다당류(들)를 통해 형성된 코아세르베이트 HA 하이드로겔의 개략도를 나타낸다. 가교결합된 HA 입자는 양이온성 다당류의 양이온성 기와의 정전기 상호작용을 통해 매트릭스 내에 포함된다. 이러한 경우에 HA는 가교결합되어 있기 때문에, HA는 효소적 분해에 대한 소정의 저항성을 이미 갖고 있으며, 이러한 저항성은 코아세르베이트 하이드로겔 내에서 구체화됨으로써 추가로 증가될 수 있다. 양이온성 다당류는 가교결합된 HA 겔 입자들을 함께 유지하는 역할을 한다. 겔은 이온 결합의 불특정(즉, 동적 또는 "자가-치유성") 성질의 결과로서 개선된 응집성 및 성형성을 갖는다.
도 3은 가교결합된 HA 및 변동하는 농도의 고도로 순수한 키토산(HPC)으로 제조된 하이드로겔의 외관 및 기계적 특성을 나타내며; 실시예 4를 참조한다. (A) 주사기에서 제조된 하이드로겔은 파선으로 표시되어 있다. HPC 함량이 0.04 당량으로부터 0.20 당량으로 증가함에 따라, 하이드로겔은 더 불투명해졌다. (B) HPC 함량이 증가함에 따라, 하이드로겔 저장 모듈러스(G')는 단계적으로 감소하였다. 저장 모듈러스는 1%의 변형률 및 5 ㎐의 주파수에 대해 기록되어 있다.
도 4는 실시예 4의 하이드로겔에 대한 겔 팽윤/해리 시험의 결과를 나타낸다. 하이드로겔(대략 250 μL)을 원통형 몰드 내에 주입하고 원심분리하여 버블을 제거하였다. 이어서, 하이드로겔을 PBS(20 mL) 중에 옮기고, 37℃ 및 200 RPM으로 회전 진탕기 상에서 인큐베이션하였다. 처음 24시간 이내에, 하이드로겔은 팽윤 평형에 도달하였으며, 이어서 PBS 중에서의 추가의 해리 또는 산란 없이 완전성을 유지하였다. 키토산이 첨가되지 않은 겔은 2일 이내에 PBS 완충액 중에서 해리되었지만(도시되지 않음), 키토산을 함유하는 모든 제형은 적어도 29일 동안 안정하게 유지되었다.
도 2는 가교결합된 HA 및 양이온성 다당류(들)를 통해 형성된 코아세르베이트 HA 하이드로겔의 개략도를 나타낸다. 가교결합된 HA 입자는 양이온성 다당류의 양이온성 기와의 정전기 상호작용을 통해 매트릭스 내에 포함된다. 이러한 경우에 HA는 가교결합되어 있기 때문에, HA는 효소적 분해에 대한 소정의 저항성을 이미 갖고 있으며, 이러한 저항성은 코아세르베이트 하이드로겔 내에서 구체화됨으로써 추가로 증가될 수 있다. 양이온성 다당류는 가교결합된 HA 겔 입자들을 함께 유지하는 역할을 한다. 겔은 이온 결합의 불특정(즉, 동적 또는 "자가-치유성") 성질의 결과로서 개선된 응집성 및 성형성을 갖는다.
도 3은 가교결합된 HA 및 변동하는 농도의 고도로 순수한 키토산(HPC)으로 제조된 하이드로겔의 외관 및 기계적 특성을 나타내며; 실시예 4를 참조한다. (A) 주사기에서 제조된 하이드로겔은 파선으로 표시되어 있다. HPC 함량이 0.04 당량으로부터 0.20 당량으로 증가함에 따라, 하이드로겔은 더 불투명해졌다. (B) HPC 함량이 증가함에 따라, 하이드로겔 저장 모듈러스(G')는 단계적으로 감소하였다. 저장 모듈러스는 1%의 변형률 및 5 ㎐의 주파수에 대해 기록되어 있다.
도 4는 실시예 4의 하이드로겔에 대한 겔 팽윤/해리 시험의 결과를 나타낸다. 하이드로겔(대략 250 μL)을 원통형 몰드 내에 주입하고 원심분리하여 버블을 제거하였다. 이어서, 하이드로겔을 PBS(20 mL) 중에 옮기고, 37℃ 및 200 RPM으로 회전 진탕기 상에서 인큐베이션하였다. 처음 24시간 이내에, 하이드로겔은 팽윤 평형에 도달하였으며, 이어서 PBS 중에서의 추가의 해리 또는 산란 없이 완전성을 유지하였다. 키토산이 첨가되지 않은 겔은 2일 이내에 PBS 완충액 중에서 해리되었지만(도시되지 않음), 키토산을 함유하는 모든 제형은 적어도 29일 동안 안정하게 유지되었다.
본 발명은 코아세르베이트 HA 하이드로겔을 포함하는 피부 필러를 제공한다. 하이드로겔은 음이온성 HA와 양이온성 다당류 사이의 이온성 복합체를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 음이온성 HA는 하이알루론산이며, 이는 가교결합 또는 비가교결합되어 있을 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "겔"은 유체에 의해 전체 부피에 걸쳐 팽창되는 비유체 중합체 네트워크를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "하이드로겔"은 수성 유체에 의해 전체 부피에 걸쳐 팽창되는 비유체 중합체 네트워크를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "코아세르베이트 하이드로겔"은 비유체 중합체 네트워크가 음이온성 다당류와 양이온성 다당류 사이의 이온성 복합체를 포함하는 하이드로겔을 지칭하며, 여기서 음이온성 다당류 및 양이온성 다당류는 각각 독립적으로 가교결합 또는 비가교결합되어 있다. 상기 이온성 복합체는 비공유적 복합체이며; 즉, 음이온성 다당류와 양이온성 다당류는 서로 공유적으로 가교결합되어 있지 않다.
본 발명의 코아세르베이트 하이드로겔은 음이온성 다당류를 포함하는 수성 조성물을 양이온성 다당류를 포함하는 수성 조성물과 혼합하여, 수성 유체에 의해 전체 부피에 걸쳐 팽창되는 비유체 중합체 네트워크를 제공함으로써 형성될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "코아세르베이트 HA 하이드로겔"은 비유체 중합체 네트워크가 음이온성 HA 다당류와 양이온성 다당류 사이의 이온성 복합체를 포함하는 하이드로겔을 지칭하며, 여기서 음이온성 HA 다당류 및 양이온성 다당류는 각각 독립적으로 가교결합 또는 비가교결합되어 있다. 상기 이온성 복합체는 비공유적 복합체이며; 즉, 음이온성 HA 다당류와 양이온성 다당류는 서로 공유적으로 가교결합되어 있지 않다.
본 발명의 코아세르베이트 HA 하이드로겔은 음이온성 HA 다당류를 포함하는 수성 조성물을 양이온성 다당류를 포함하는 수성 조성물과 혼합하여, 수성 유체에 의해 전체 부피에 걸쳐 팽창되는 비유체 중합체 네트워크를 제공함으로써 형성될 수 있다. 음이온성 HA 다당류를 포함하는 수성 조성물은 음이온성 HA 다당류(이는 가교결합 또는 비가교결합되어 있을 수 있음) 및 수성 유체, 예컨대 물, pH-조정된 물(예를 들어, 산성, 중성, 또는 염기성 물), 또는 완충액으로부터 제조되어 수성 조성물을 제공할 수 있으며, 이러한 수성 조성물은 용액, 현탁액, 또는 겔을 포함하지만 이로 한정되지 않는 다양한 형태를 취할 수 있다. 유사하게, 양이온성 다당류를 포함하는 수성 조성물은 양이온성 다당류(이는 가교결합 또는 비가교결합되어 있을 수 있음) 및 수성 유체, 예컨대 물, pH-조정된 물(예를 들어, 산성, 중성, 또는 염기성 물), 또는 완충액으로부터 제조되어 수성 조성물을 제공할 수 있으며, 이러한 수성 조성물은 용액, 현탁액, 또는 겔을 포함하지만 이로 한정되지 않는 다양한 형태를 취할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "음이온성 다당류"는 생리학적 pH에서 용액 중에서 순 음전하(net negative charge)를 갖는 다당류를 지칭한다. 음이온성 다당류에 대한 본 명세서에서의 언급은 음이온성 다당류 상의 하나 이상의 중성 또는 양이온성 작용기의 존재를 배제하지 않으며, 즉, 음이온성 다당류는 생리학적 pH에서(또는 코아세르베이트 복합체가 형성되거나 사용되는 pH에서) 용액 중에서 전체(순) 음전하를 갖기만 하면 된다. 구체적으로, 음이온성 다당류는 (a) 변형되지 않고 충분한 수의 음이온성 기를 포함하여 다당류의 전체(순) 전하가 생리학적 pH에서 음성이 되도록 한 다당류; 및 (b) (i) 충분한 수의 음이온성 기를 포함하도록 변형되어, 변형 후에, 다당류의 전체(순) 전하가 생리학적 pH에서 음성이 되도록 한; (ii) 다당류의 순 전하가 음성으로 유지되는 한, 비변형된 음이온성 다당류의 음이온들 중 하나 이상의 정체를 변화시키도록 변형된; (iii) 다당류의 순 전하가 음성으로 유지되는 한, 비변형된 다당류에 대한 음이온의 수를 변화(증가 또는 감소)시키도록 변형된; 및 (iv) 이들이 조합된 다당류를 지칭한다. 음이온성 다당류의 비제한적인 예에는 HA가 포함되며, 이는, 본 명세서에 개시된 바와 같이, 비변형될 수 있거나 또는 추가의 및/또는 상이한 음이온성 기를 포함하도록 변형될 수 있다. 음이온성 다당류는 호모음이온성 또는 헤테로음이온성일 수 있으며, 가교결합 또는 비가교결합되어 있을 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "음이온성 HA"는 "HA" 및 "변형된 음이온성 HA" 둘 모두를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "HA"는 하이알루론산(HA)을 지칭한다. HA는 음이온성 다당류, 구체적으로는 글리코사미노글리칸이다. 게다가, "HA"는 하이알루론산 및 임의의 이의 하이알루로네이트 염을 지칭하며, 이러한 염에는 소듐 하이알루로네이트, 포타슘 하이알루로네이트, 마그네슘 하이알루로네이트, 칼슘 하이알루로네이트, 및 이들의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "변형된 음이온성 HA"는 하나 이상의 카르복실레이트 음이온을 하나 이상의 대안적인 음이온, 예컨대 설포네이트 및/또는 포스포네이트로 대체하도록 변형된 HA를 지칭한다. 변형된 음이온성 HA는 호모음이온성 또는 헤테로음이온성일 수 있으며, 가교결합 또는 비가교결합되어 있을 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "양이온성 다당류"는 생리학적 pH에서(또는 코아세르베이트 복합체가 형성되거나 사용되는 pH에서) 용액 중에서 순 양전하를 갖는 비변형 또는 변형된 다당류를 지칭한다. 구체적으로, 양이온성 다당류는 (a) 변형되지 않고 충분한 수의 양이온성 기를 포함하여 다당류의 전체(순) 전하가 생리학적 pH에서 양성이 되도록 한 다당류; 또는 (b) (i) 충분한 수의 양이온성 기를 포함하도록 변형되어, 변형 후에, 다당류의 전체 전하가 생리학적 pH에서 양성이 되도록 한; (ii) 다당류의 순 전하가 양성으로 유지되는 한, 비변형된 다당류의 양이온들 중 하나 이상의 정체를 변화시키도록 변형된; (iii) 다당류의 순 전하가 양성으로 유지되는 한, 비변형된 다당류에 대한 양이온의 수를 변화(증가 또는 감소)시키도록 변형된; 및 (iv) 이들이 조합된 다당류를 지칭한다. 양이온성 다당류는 호모양이온성 또는 헤테로양이온성일 수 있으며, 가교결합 또는 비가교결합되어 있을 수 있다. 양이온성 다당류의 비제한적인 예에는 키토산, 트라이메틸 키토산 및 양이온성 HA가 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "양이온성 HA"는 충분한 수의 양이온성 기를 포함하도록 변형되어, 생성된 다당류의 전체(순) 전하가 생리학적 pH에서 양성이 되도록 한 HA를 지칭한다. 양이온성 HA는 양이온성 다당류이다. 양이온성 HA는 호모양이온성 또는 헤테로양이온성일 수 있으며, 가교결합 또는 비가교결합되어 있을 수 있다.
양이온성 작용기의 비제한적인 예에는 암모늄; 구아니디늄; 고리 내에 하나 이상의 양성자화된 질소 원자를 갖는 헤테로사이클릴; 및 고리 내에 하나 이상의 양성자화된 질소 원자를 갖는 헤테로아릴을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "암모늄"은 1차 암모늄, 2차 암모늄, 3차 암모늄, 및 4차 암모늄을 포함한다. 구체적으로, 암모늄은 하기 구조를 갖는다:
상기 식에서, 각각의 Ra, Rb, 및 Rc는 독립적으로 수소 및 비치환 또는 치환된 알킬 기로부터 선택되고, 이들 각각은 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 각각의 Ra, Rb 및 Rc가 수소인 경우, 양이온은 1차 암모늄 양이온이고; 각각의 Ra, Rb 및 Rc가 알킬인 경우, 양이온은 4차 암모늄 양이온이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알킬"은, 직쇄 또는 분지형일 수 있고 사슬 내에 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 바람직한 알킬 기는 사슬 내에 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 더 바람직한 알킬 기는 사슬 내에 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유한다. 분지형은 하나 이상의 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 사슬에 부착됨을 의미한다. "알킬"은 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로, 할로, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 옥심(예를 들어, =N-OH), -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-사이클로알킬, -SF5, 카르복시, -C(O)O-알킬, -C(O)NH(알킬) 및 -C(O)N(알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 적합한 알킬 기의 비제한적인 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로사이클릴"은 약 3 내지 약 10개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자를 포함하는 비방향족 포화 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 고리 시스템을 의미하며, 여기서 고리 시스템 내의 원자들 중 하나 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황이며, 이들은 단독으로 또는 조합된 상태로 존재한다. 고리 시스템에는 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5개 또는 약 6개의 고리 원자를 함유한다. 헤테로사이클릴 어근 명칭 앞에 오는 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 각각, 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클릴 고리 내의 임의의 N은 양성자화된 형태로 존재할 수 있다. 헤테로사이클릴 고리 내의 임의의 -NH는, 예를 들어 -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 기 등으로서 보호될 수 있으며; 그러한 보호는 또한 본 발명의 일부로 간주된다. 헤테로사이클릴은, 동일하거나 상이할 수 있고 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "고리 시스템 치환체"에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-다이옥사이드로 선택적으로 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 고리의 비제한적인 예에는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 락탐 등이 포함된다. "헤테로사이클릴"은 또한 전술한 바와 같은 헤테로사이클릴 고리 내의 =O가 동일한 고리 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소를 대체한 것을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 고리 시스템을 의미하며, 여기서 고리 원자들 중 하나 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황이며, 이들은 단독으로 또는 조합된 상태로 존재한다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5개 또는 약 6개의 고리 원자를 함유한다. 헤테로사이클릴 어근 명칭 앞에 오는 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 각각, 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클릴 고리 내의 임의의 N은 양성자화된 형태로 존재할 수 있다. "헤테로아릴"은, 동일하거나 상이할 수 있고 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 이상의 "고리 시스템 치환체"에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 질소 원자는 선택적으로 상응하는 N-옥사이드로 산화될 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비제한적인 예에는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리돈(N-치환된 피리돈을 포함함), 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥시인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 아이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트라이아지닐, 벤조티아졸릴 등이 포함된다. 용어 "헤테로아릴"은 또한, 예를 들어 예컨대 테트라하이드로아이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴 등과 같은 부분 포화된 헤테로아릴 모이어티를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "고리 시스템 치환체"는 방향족 또는 비방향족 고리 시스템에 부착된 치환체를 의미하며, 이들은, 예를 들어 고리 시스템 상의 이용가능한 수소를 대체한다. 고리 시스템 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 독립적으로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -SF5, -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-사이클로알킬, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(알킬), 옥심(예를 들어, =N-OH), -NY1Y2, -알킬-NY1Y2, -C(O)NY1Y2, -SO2NY1Y2 및 -SO2NY1Y2로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 여기서 Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로, hydrogen, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 양이온성 다당류의 양이온성 작용기는 하나 이상의 아미노산을 다당류 내로 포함시킴으로써 제공되며, 예를 들어, 아르기닌 측쇄는 구아니듐 이온을 제공할 수 있으며; 라이신 또는 오르니틴 측쇄는 암모늄 이온을 제공할 수 있으며; 히스티딘 측쇄는 이미다졸륨 이온을 제공할 수 있으며; 프롤린은 피롤리디늄 이온을 제공할 수 있다.
다른 실시 형태에서, 양이온성 작용기는 다당류의 하나 이상의 반복 단위에 의해 제공된다. 일부 실시 형태에서, 양이온성 기는 D-글루코사민에 의해 제공되며, 여기서는 1차 아미노 기가 양성자화되어 1차 암모늄 이온을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 다당류의 1차 아미노 기는 알킬화되어 상응하는 2차, 3차, 및/또는 4차 암모늄 이온을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 양이온성 다당류는 키토산이다. 폴리글루삼, 데아세틸키틴, 및 폴리-(D)글루코사민으로도 알려진 키토산은 β-(1-4)-연결된 D-글루코사민(탈아세틸화된 단위) 및 N-아세틸-D-글루코사민(아세틸화된 단위)을 포함하는 선형 다당류이다. 키토산(상업적으로 생산된 키토산을 포함함)은 키틴의 탈아세틸화에 의해 제공될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 탈아세틸화도(%DD)는 약 60 내지 약 100%의 범위이다. 일부 실시 형태에서, 키토산의 아미노 기는 약 6.5의 pKa 값을 가지며, 이는 생리학적 pH를 포함한 산성 내지 중성 용액에서의 양성자화(즉, 암모늄 이온의 형성)로 이어지며, 여기서 전하 밀도는 pH 및 %DD에 의존한다. 일부 실시 형태에서, 키토산의 분자량은 약 3800 내지 약 20,000 달톤이다. 다른 실시 형태에서, 양이온성 다당류는 알킬아미노 키토산이다. 그러한 일 실시 형태에서, 양이온성 다당류는 4차 암모늄 이온을 포함하는 4차화된 키토산이다. 특정 실시 형태에서, 양이온성 다당류는 트라이메틸 키토산이다.
일부 실시 형태에서, 양이온을 갖는 기로 다당류의 음이온을 유도체화하여 음이온을 양이온으로 대체함으로써, 양이온성 기가 다당류 내로 도입된다. 일부 실시 형태에서, 다당류는 양이온성 다당류이며, 양이온은, 예를 들어 양이온성 다당류의 pKa를 조절하기 위하여 그리고/또는 다당류를 포함하는 코아세르베이트 하이드로겔의 레올로지 특성을 조정하기 위하여, 추가의 양이온을 다당류 내로 포함시키도록 도입된다. 다른 실시 형태에서, 다당류는 음이온성 다당류이며, 양이온은, 예를 들어 다당류의 pKa를 조절하도록 그리고/또는 다당류를 포함하는 하이드로겔의 레올로지 특성을 조정하도록 도입된다. 일부 실시 형태에서, 다당류는 음이온성 다당류이고, 양이온성 기는 음이온성 다당류를 양이온성 다당류로 전환시키도록 도입된다. 예를 들어, 음이온성 다당류는 HA일 수 있으며, 이는 양이온성 HA로 전환된다.
아민 작용기(즉, 암모늄 양이온의 공급원)를 카르복실산 기를 포함하는 다당류에 도입하는 방법은 다당류를 다이아민 또는 폴리아민과 반응시킴으로써 달성될 수 있다(도 1의 A 및 도 1의 B 참조). 일부 실시 형태에서, 다당류는 HA이다. 예시적인 실시 형태에서, 하나 이상의 카르복실산 기를 포함하는 다당류는 커플링제의 존재 하에서 다이아민 또는 폴리아민과 커플링되어 아미드 결합을 형성한다. 다당류는 HA일 수 있다. 카르복실산 기를 갖는 다당류 내로 양이온을 도입하기에 유용한 아민의 비제한적인 예에는 아미노산, 예컨대 라이신 및 오르니틴, 헥사메틸렌다이아민(HMDA), 스페르민, 스페르미딘, 및 이들의 유도체 또는 보호된 형태가 포함된다. 예를 들어, 아민은 하나 이상의 카르복실레이트 에스테르 및/또는 N-Boc 기, 예컨대 라이신 메틸 에스테르, N엡실론-Boc-라이신 메틸 에스테르, 오르니틴 메틸 에스테르, 및 N델타-Boc-오르니틴 메틸 에스테르를 포함할 수 있다. 다당류의 카르복실산 기와 아민 사이에 펩티드 결합을 형성하는 데 유용한 커플링제의 비제한적인 예에는 카르보다이이미드, 예컨대 다이사이클로헥실카르보다이이미드(DCC), 및 수용성 카르보다이이미드, 예컨대 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카르보다이이미드(EDC), 1-에틸-3-(3-트라이메틸아미노프로필) 카르보다이이미드(ETC), 1-사이클로헥실-3-(2-모르폴리노에틸) 카르보다이이미드(CMC), 및 이들의 염 및 이들의 혼합물이 포함된다.
화합물 내의 작용기가 "보호된"으로 칭해지는 경우, 이는, 화합물이 반응에 놓여질 때 보호된 부위에서 원치 않는 부반응을 배제하도록 변형된 형태임을 의미한다. 적합한 보호기는 당업자에 의해 인식될 뿐만 아니라, 예를 들어 문헌[T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York]과 같은 표준 교재를 참조함으로써 인식될 것이다. 예를 들어, 아미노 기는 -(Boc), -(CBz) 또는 -(Tos) 기 등으로 보호될 수 있으며, 후속으로 탈보호되어 상응하는 아미노 기 또는 상응하는 암모늄 이온을 제공할 수 있다.
제공된 방법의 비제한적인 실시 형태가 반응도식 1a에 나타나 있으며, 이는 EDC의 존재 하에서 카르복실산 기를 포함하는 다당류를 HMDA와 커플링시키는 것을 나타낸다. 이러한 실시 형태에서, HMDA 아미노 기들 중 하나는 아미드 결합을 형성하며, 한편 다른 아미노 기는 암모늄 이온을 제공한다.
다른 비제한적인 실시 형태가 반응도식 1b에 나타나 있으며, 이는 EDC의 존재 하에서 카르복실산 기를 포함하는 다당류를 N엡실론-Boc-라이신 메틸 에스테르와 커플링시켜, 라이신의 알파-아미노 기가 다당류의 카르복실산 기와 아미드 결합을 형성하도록 하고; 후속으로 당업자에게 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 N-엡실론-Boc 기를 탈보호하여 암모늄 이온을 제공하는 것을 나타낸다.
[반응도식 1a]
[반응도식 1b]
일부 실시 형태에서, 다당류의 하나 이상의 아미노 기를 유도체화하여 구아니디늄 이온을 도입한다. 1차 암모늄 이온을 구아니디늄 이온으로 전환시키는 방법은 문헌[Hunt, et al. Tunable, High Modulus Hydrogels Driven by Ionic Coacervation, Advanced Materials, 2011, 23, 2327-2331]에 개시되어 있으며, 이의 전체 개시내용은 본 명세서에 이러한 구체적인 참고로 포함된다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 아미노/암모늄 기를 포함하는 다당류는 1H-피라졸-1-카르복스이미드아미드와 반응하여 구아니디늄 양이온을 제공할 수 있으며, 이는 반응도식 2a 및 2b에 나타낸 바와 같다.
[반응도식 2a]
[반응도식 2b]
일부 실시 형태에서, 다당류의 모든 아미노 기는 구아니디늄 이온으로 전환된다. 다른 실시 형태에서, 다당류의 아미노 기들 중 일부만이 구아니디늄 기로 전환되고, 생성된 다당류는 1차 암모늄 및 구아니디늄 이온 둘 모두를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 다당류의 모든 아미노 기는 알킬화되어, 예를 들어 2차, 3차, 및/또는 4차 암모늄 이온을 포함하는 다당류를 제공한다. 다른 실시 형태에서, 다당류의 아미노 기들 중 일부만이 알킬화되고, 생성된 다당류는 1차 암모늄 이온과 2차, 3차, 및/또는 4차 암모늄 이온을 포함한다.
다른 실시 형태에서, 다당류의 아미노 기들 중 일부는 알킬화되고, 다른 아미노 기는 구아니디늄 이온으로 전환되어, 1차 암모늄 이온, 2차 암모늄 이온, 3차 암모늄 이온, 4차 암모늄 이온, 구아니디늄 이온, 또는 이들의 조합을 포함하는 다당류를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 가교결합된 양이온성 HA는 가교결합된 HA로부터 제조된다. 가교결합된 HA의 제조 방법의 비제한적인 예가 전술되어 있다. 일 실시 형태에서, 가교결합된 HA는, 예를 들어 암모늄 이온을 포함시킴으로써(예를 들어, 반응도식 1a 및 1b 참조), 그리고 선택적으로, 암모늄 이온을 알킬화함으로써, 그리고/또는 구아니디늄 이온을 도입함으로써(예를 들어, 반응도식 2a 및 2b 참조) 양이온성 기를 도입하도록 변형되어, 1차 암모늄, 이차 암모늄, 3차 암모늄, 4차 암모늄, 및/또는 구아니디늄 이온을 갖는 가교결합된 양이온성 HA를 제공한다.
일부 실시 형태에서, 음이온성 기가 다당류 내로 도입된다. 일부 실시 형태에서, 다당류는 양이온성 다당류이며, 음이온은, 예를 들어 양이온성 다당류의 pKa를 조절하기 위하여 그리고/또는 다당류를 포함하는 코아세르베이트 하이드로겔의 레올로지 특성을 조정하기 위하여, 음이온을 다당류 내로 포함시키도록 도입된다. 다른 실시 형태에서, 다당류는 HA이며, 음이온은, 예를 들어 HA의 pKa를 조절하도록 그리고/또는 HA를 포함하는 하이드로겔의 레올로지 특성을 조정하도록 도입된다.
음이온성 작용기의 비제한적인 예에는 카르복실레이트, 포스포네이트, 및 설포네이트가 포함된다. 일부 실시 형태에서, 다당류, 예컨대 HA의 하나 이상의 카르복실레이트 기를 아미노포스폰산과 반응시켜 포스포네이트 이온을 포함하는 다당류를 제공하고/하거나, 아미노설팜산과 반응시켜 설포네이트 이온을 포함하는 다당류를 제공함으로써, 각각 포스포네이트 및/또는 설포네이트 음이온이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 음이온성 작용기는 아미노산을 다당류 내로 포함시킴으로써 제공되는데, 예를 들어 카르복실레이트 이온을 제공할 수 있는 아스파르트산 또는 글루탐산 측쇄이다.
특정 기의 pKa는 7 미만일 수 있지만, 특정 기(예를 들어, 이미다졸 또는 N-말단 아미노)는 양이온으로서의 역할을 할 수 있으며, 이에 따라 이 기가 양성자화되는 pH 조건 하에서 코아세르베이트 겔을 형성하고/하거나 사용하는 데 사용될 수 있음이 이해되어야 한다. 대조적으로, 특정 기의 pKa는 7 초과일 수 있지만, 특정 기는 음이온으로서의 역할을 하여, 이 기가 탈양성자화되는 pH 조건 하에서 코아세르베이트 겔을 형성하고/하거나 사용하는 데 사용될 수 있음이 이해되어야 한다.
일부 실시 형태에서, 각 음이온성 HA 다당류 및 양이온성 다당류 각각의 음이온 및/또는 양이온의 pKa 값(들)에 기초하여 형성될 수 있는, 상이한 레올로지 프로파일을 갖는 코아세르베이트 HA 하이드로겔이 제공된다. 예를 들어, 전하-전하 상호작용의 강도는 음이온 및/또는 양이온의 정체에 좌우되며, 그럼으로써 생성된 겔 특성에 영향을 미친다. 따라서, 하이드로겔의 레올로지 특성은 특정 pKa를 갖는 특정 이온성 기를 선택함으로써, 그리고/또는 각각의 이온성 기의 상대수를 조정함으로써 조정될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 호모음이온성/호모양이온성 복합체, 호모음이온성/헤테로양이온성 복합체, 헤테로음이온성/호모양이온성 복합체, 또는 헤테로음이온성/헤테로양이온성 복합체가 겔 레올로지 특성을 조정하는 데 필요할 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 피부 필러는 HA-기반 하이드로겔을 포함하며, 상기 하이드로겔은 음이온성 HA 및 양이온성 다당류를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 음이온성 HA는 비가교결합되어 있다. 다른 실시 형태에서, 음이온성 HA는 가교결합되어 있다. 일부 실시 형태에서, 양이온성 다당류는 비가교결합되어 있다. 다른 실시 형태에서, 양이온성 다당류는 가교결합되어 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 피부 필러는 HA-기반 하이드로겔을 포함하며, 상기 하이드로겔은 HA 및 양이온성 다당류를 포함한다. 일부 실시 형태에서, HA는 비가교결합되어 있다. 다른 실시 형태에서, HA는 가교결합되어 있다. 일부 실시 형태에서, 양이온성 다당류는 비가교결합되어 있다. 다른 실시 형태에서, 양이온성 다당류는 가교결합되어 있다.
일 실시 형태에서, 비가교결합된 음이온성 HA를 포함하는 코아세르베이트 하이드로겔이 제공된다. 이러한 예에서, 비가교결합된 음이온성 HA는 축합되고(즉, 양이온성 다당류와 복합체화되고) 양이온성 다당류의 양이온성 기와의 상호작용을 통해 코어로 캡슐화되며, 한편 양이온성 다당류는, 축합되고 비가교결합된 음이온성 HA가 분산된 연속상으로서의 역할을 한다(도 1의 A 참조).
다른 실시 형태에서, 비가교결합된 HA 및 비가교결합된 양이온성 다당류, 예컨대 키토산을 포함하는 코아세르베이트 하이드로겔이 제공되며, 여기서는 음이온성 HA와 양이온성 키토산 사이의 전하비가 전하 평형에 가까우며, HA와 키토산은 폴리이온성 복합체를 형성하고 겔 매트릭스를 통해 고르게 분포된다(도 1의 B 참조).
다른 실시 형태에서, 비가교결합된 HA 및 비가교결합된 양이온성 다당류, 예컨대 키토산을 포함하는 코아세르베이트 하이드로겔이 제공되며, 여기서는 비가교결합된 양이온성 다당류는 축합되고(즉, 음이온성 HA와 복합체화되고), 음이온성 HA의 음이온성 기와의 상호작용을 통해 코어로 캡슐화되며, 한편 음이온성 HA는, 축합되고 비가교결합된 양이온성 다당류가 분산된 연속상으로서의 역할을 한다(도 1의 C 참조).
다른 실시 형태에서, 가교결합된 음이온성 HA를 포함하는 코아세르베이트 하이드로겔이 제공된다. 이러한 예에서, 가교결합된 음이온성 HA 다당류는 양이온성 다당류와 복합체화되고, 양이온성 다당류는, 가교결합된 음이온성 HA 입자가 분산된 연속상으로서의 역할을 한다(도 2 참조). 일부 실시 형태에서, 양이온성 다당류는 응집성 "글루(glue)"로서 작용하여, 가교결합된 음이온성 HA 하이드로겔 입자를 유지하거나 캡슐화한다.
다른 실시 형태에서, 하이드로겔은 비가교결합된 음이온성 HA와 가교결합된 양이온성 HA 사이의 이온성 복합체를 포함한다. HA는, 가교결합된 양이온성 HA 입자가 분산된 연속상으로서의 역할을 한다. 일부 실시 형태에서, 음이온성 HA는 응집성 "글루"로서 작용하여, 가교결합된 양이온성 HA 하이드로겔 입자를 유지하거나 캡슐화한다.
일부 실시 형태에서, 코아세르베이트 하이드로겔은 호모음이온성 HA 다당류를 포함하며, 여기서는 각각의 음이온이 동일한 정체를 갖는다. 예를 들어, 호모음이온성 다당류는 HA일 수 있으며, 여기서는 각각의 음이온이 카르복실레이트 음이온이다.
일부 실시 형태에서, 하이드로겔은 변형된 헤테로음이온성 HA(즉, 카르복실레이트 대신에 하나 이상의 음이온을 도입하도록 변형된 HA)를 포함하며, 여기서는 음이온이 상이한 정체(예를 들어, 카르복실레이트, 포스포네이트, 및/또는 설포네이트)를 가지며, 이들 각각은 동일하거나 상이한 pKa 값을 가질 수 있다. 예를 들어, HA는 포스포네이트 음이온을 갖는 호모음이온성 HA를 제공하는 조건 하에서 아미노포스폰산과 반응할 수 있다. 다른 예에서, HA는 설포네이트 음이온을 갖는 호모음이온성 HA를 제공하는 조건 하에서 아미노설팜산과 반응할 수 있다. 다른 예에서, HA는 카르복실레이트 및 포스포네이트 음이온 둘 모두를 갖는 헤테로음이온성 HA를 제공하는 조건 하에서 아미노포스폰산과 반응할 수 있다. 다른 예에서, HA는 카르복실레이트 및 설포네이트 음이온 둘 모두를 갖는 헤테로음이온성 HA를 제공하는 조건 하에서 아미노설팜산과 반응할 수 있다. 다른 예에서, HA는 카르복실레이트, 포스포네이트, 및 설포네이트 기를 갖는 헤테로음이온성 HA를 제공하는 조건 하에서 아미노포스폰산 및 아미노설팜산과 동시에 또는 순차적으로 반응할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 코아세르베이트 HA 하이드로겔은 호모양이온성 다당류를 포함하며, 여기서는 각각의 양이온이 동일한 정체를 가지며, 예를 들어 각각의 양이온은 1차 암모늄 이온이다. 일부 실시 형태에서, 호모양이온성 다당류는 키토산이다.
다른 실시 형태에서, 코아세르베이트 HA 하이드로겔은 헤테로양이온성 다당류를 포함하며, 여기서는 2개 이상의 양이온이 상이한 정체(예를 들어, 1차 암모늄, 4차 암모늄, 구아니디늄, 및/또는 이미다졸륨)를 가지며, 이들 각각은 동일하거나 상이한 pKa 값을 가질 수 있다.
일부 실시 형태에서, 코아세르베이트 하이드로겔은 호모음이온성 HA 및 호모양이온성 다당류를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 호모음이온성 HA는 HA이고, 호모양이온성 다당류는 키토산이다.
일부 실시 형태에서, 코아세르베이트 하이드로겔은 호모음이온성 HA 및 헤테로양이온성 다당류를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 호모음이온성 HA는 HA이다.
일부 실시 형태에서, 코아세르베이트 하이드로겔은 헤테로음이온성 HA 및 호모양이온성 다당류를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 호모양이온성 다당류는 양이온성 HA이다. 일부 실시 형태에서, 호모양이온성 다당류는 키토산이다.
일부 실시 형태에서, 코아세르베이트 하이드로겔은 헤테로음이온성 HA 및 헤테로양이온성 다당류를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 하이드로겔은 호모음이온성 HA와 호모양이온성 다당류 사이의 이온성 복합체를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 호모음이온성 HA는 HA이다. 일부 실시 형태에서, 호모양이온성 다당류는 양이온성 HA이다. 일부 실시 형태에서, 호모음이온성 HA는 HA이고, 호모양이온성 다당류는 양이온성 HA 또는 키토산이다.
일부 실시 형태에서, 하이드로겔은 호모음이온성 HA와 헤테로양이온성 다당류 사이의 이온성 복합체를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 호모음이온성 HA는 HA이다.
일부 실시 형태에서, 하이드로겔은 헤테로음이온성 HA와 호모양이온성 다당류 사이의 이온성 복합체를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 호모양이온성 다당류는 양이온성 HA 또는 키토산이다.
일부 실시 형태에서, 하이드로겔은 헤테로음이온성 HA와 헤테로양이온성 다당류 사이의 이온성 복합체를 포함한다.
본 발명의 비제한적인 실시 형태는 음이온성 다당류와 양이온성 다당류 사이의 이온성 복합체를 포함하는 하이드로겔을 포함하며, 여기서 음이온성 다당류는 표 1의 음이온성 다당류 실시 형태로부터 선택되고, 양이온성 다당류는 표 1의 양이온성 다당류 실시 형태로부터 선택되며, 이때 음이온성 다당류와 양이온성 다당류의 가능한 조합(들)에 관한 제한은 없다.
[표 1]
추가의 실시 형태에서, 표 1에 기재된 바와 같은 코아세르베이트 HA 하이드로겔이 제공되며, 상기 하이드로겔은 미용제, 비타민, 항산화제, 피부 미백제, 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다.
추가의 실시 형태에서, 표 1 및 선행 단락에 기재된 바와 같은 코아세르베이트 HA 하이드로겔은, 예를 들어 인산염 완충 식염수(PBS) 또는 비가교결합된 HA와 같은 생리학적으로 허용되는 담체 중에 제공된다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 HA 하이드로겔은, 통상적인 화학적으로 가교결합된 HA-기반 피부 필러에 비하여 개선을 가지면서, 피부 필러로서의 그의 의도된 응용에 있어서 충분하거나 개선된 성형성, 리프팅 능력 및/또는 주사성을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 겔은 저장 모듈러스(G')가 약 50 Pa 내지 약 5,000 Pa, 예를 들어 약 500 Pa 내지 약 2000 Pa, 약 500 Pa 내지 약 1500 Pa, 또는 약 500 Pa 내지 약 1000 Pa의 범위이거나, 또는 저장 모듈러스가 약 500 Pa 또는 약 1450 Pa이다. 일부 태양에서, 높은 G'을 갖는 겔은 음이온성 HA와 양이온성 다당류의 농도, 음이온성 HA와 양이온성 다당류의 상대비를 변동시킴으로써, 그리고/또는 복합체를 형성하기 위해 상이한 음이온 및 양이온을 사용하여 음이온-양이온 상호작용을 조정함으로써 얻어질 수 있으며; 예를 들어, 음이온-양이온 쌍은 강한 음이온-양이온 상호작용, 예컨대 설포네이트와 구아니디늄 사이의 이온 상호작용을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 실시 형태에서, 코아세르베이트 HA 하이드로겔은 가수분해 효소에 대한 접근성을 차단하여, 피부와 같은 연조직에서 더 우수한 하이드로겔 완전성, 지속시간, 또는 둘 모두를 가져온다. 일 실시 형태에서, 하이알루로니다제 접근성이 차단된다. 다른 실시 형태에서, 양이온성 다당류를 가수분해하는 효소가 차단된다. 다른 실시 형태에서, 에스테라제가 차단된다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 피부 필러는 피부 또는 다른 연조직에 도입된 후 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 또는 적어도 약 6개월 동안 지속된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 피부 필러는 피부 또는 다른 연조직 내로 도입된 후 최대 약 1년 동안 지속된다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 피부 필러는 피부 또는 다른 연조직 내로 도입된 후 최대 약 18개월 동안 지속된다. 특정 실시 형태에서, 피부 필러는 피부 또는 다른 연조직 내로 도입된 후 약 3개월 내지 약 18개월 동안 지속된다.
일부 실시 형태에서, 코아세르베이트 HA 하이드로겔은 분자량이 약 50K 내지 약 3백만 달톤, 약 100K 내지 약 3백만 달톤, 약 500K 내지 약 3백만 달톤, 또는 약 50K 내지 약 2백만 달톤, 약 100K 내지 약 2백만 달톤, 또는 약 500K 내지 약 2백만 달톤의 범위인 비가교결합된 음이온성 HA(예컨대, 비가교결합된 HA)를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 하이드로겔의 HA 성분은 가교결합된 음이온성 HA 다당류, 예컨대 가교결합된 HA이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "가교결합된"은 개별 중합체 분자들, 또는 단량체 사슬들을 결합하여 겔과 같은 더 안정한 구조를 형성하는 분자간 결합을 지칭한다. 이와 같이, 가교결합된 음이온성 HA 다당류는 적어도 하나의 개별 다당류 분자를 다른 하나의 개별 다당류 분자에 결합시키는 적어도 하나의 분자간 결합을 갖는다.
글리코사미노글리칸 다당류, 예컨대 HA의 가교결합은 전형적으로 하이드로겔의 형성을 야기한다. 그러한 하이드로겔은 높은 점도를 가지며, 미세 바늘을 통해 압출하는 데 상당한 힘을 필요로 한다. 일반적으로 HA를 비롯한 글리코사미노글리칸 다당류는 다이알데하이드 및 다이설파이드 가교결합제를 사용하여 가교결합될 수 있으며, 이러한 가교결합제에는 제한 없이, 다작용성 PEG-기반 가교결합제, 다이비닐 설폰, 다이글리시딜 에테르, 및 비스-에폭사이드, 비스카르보다이이미드가 포함된다. HA 가교결합제의 비제한적인 예에는 다작용성 PEG-기반 가교결합제, 예컨대 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르(PETGE), 다이비닐 설폰(DVS), 1,4-부탄다이올 다이글리시딜 에테르(BDDE), 1,2-비스(2,3-에폭시프로폭시)에틸렌(EGDGE), 1,2,7,8-다이에폭시옥탄(DEO), (페닐렌비스-(에틸)-카르보다이이미드 및 1,6 헥사메틸렌비스(에틸카르보다이이미드), 아디프산 다이하이드라지드(ADH), 비스(설포석신이미딜)수베레이트(BS), 헥사메틸렌다이아민(HMDA), 1-(2,3-에폭시프로필)-2,3-에폭시사이클로헥산, 또는 이들의 조합이 포함된다. 다른 유용한 가교결합제는 미국 특허 출원 공개 제2011/0077737호(Stroumpoulis and Tezel, Tunably Crosslinked Polysaccharide Compositions)에 개시되어 있으며, 이는 전체적으로 참고로 포함된다. 글리코사미노글리칸 다당류를 가교결합하는 방법의 비제한적인 예는, 예를 들어 미국 특허 출원 공개 제2003/0148995호(Piron and Tholin, Polysaccharide Crosslinking, Hydrogel Preparation, Resulting Polysaccharides(s) and Hydrogel(s), uses Thereof); 미국 특허 출원 공개 제2010/0226988호(Lebreton, Cross-Linking of Low and High Molecular Weight Polysaccharides, Preparation of Injectable Monophase Hydrogels, Polysaccharides and Hydrogels Obtained); 미국 특허 출원 공개 제2008/0089918호(Lebreton, Viscoelastic Solutions Containing Sodium Hyaluronate and Hydroxypropyl Methyl Cellulose, Preparation and Uses); 미국 특허 출원 공개 제2010/0028438호(Lebreton, Hyaluronic Acid-Based Gels Including Lidocaine); 및 미국 특허 출원 공개 제2006/0194758호(Polysaccharides and Hydrogels thus Obtained); 및 국제 특허 출원 공개 WO 2004/073759호(Di Napoli, Composition and Method for Intradermal Soft Tissue Augmentation, International Patent Publication); 미국 특허 출원 공개 제2013/0096081호(Njikang et al., Dermal Filler Compositions)에 기재되어 있으며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
일부 실시 형태에서, 가교결합된 변형된 음이온성 HA 다당류는 가교결합된 HA로부터 제조된다. 가교결합된 HA의 제조 방법의 비제한적인 예가 전술되어 있다. 일 실시 형태에서, 가교결합된 HA는 카르복실레이트에 더하여 또는 그 대신에 음이온성 기를 도입하도록 변형된다. 예를 들어, 가교결합된 HA를 아미노포스폰산과 반응시켜, 포스포네이트 음이온을 갖는 가교결합된 호모음이온성 HA를 제공할 수 있다. 다른 예에서, 가교결합된 HA를 아미노설팜산과 반응시켜, 설포네이트 음이온을 갖는 가교결합된 호모음이온성 HA를 제공할 수 있다. 다른 예에서, 가교결합된 HA를 아미노포스폰산과 반응시켜, 카르복실레이트 및 포스포네이트 음이온 둘 모두를 갖는 가교결합된 헤테로음이온성 HA를 제공할 수 있다. 다른 예에서, 가교결합된 HA를 아미노설팜산과 반응시켜, 카르복실레이트 및 설포네이트 음이온 둘 모두를 갖는 가교결합된 헤테로음이온성 HA를 제공할 수 있다. 다른 예에서, 가교결합된 HA를 아미노포스폰산 및 아미노설팜산과 동시에 또는 순차적으로 반응시켜, 카르복실레이트, 포스포네이트, 및 설포네이트 기를 갖는 가교결합된 헤테로음이온성 HA를 제공할 수 있다.
본 명세서에 따르면, 제형 내의 "%"는 중량/중량(즉, w/w) 백분율로서 정의된다. 한 예로서, 1% (w/w)는 10 mg/g의 농도를 의미한다.
일 실시 형태에서, 하이드로겔 조성물은 본 명세서에 개시된 바와 같은 연조직 또는 피부 병태를 치료하기에 충분한 양으로 존재하는 음이온성 HA 다당류(예컨대, HA)를 포함한다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 조성물은, 예를 들어 총 조성물의 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 또는 약 9 중량%, 또는 약 10 중량%를 나타내는 음이온성 HA(예컨대, HA)를 포함한다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 조성물은, 예를 들어 총 조성물의 최대 1 중량%, 최대 2 중량%, 최대 3 중량%, 최대 4 중량%, 최대 5 중량%, 최대 6 중량%, 최대 7 중량%, 최대 8 중량%, 최대 9 중량%, 또는 최대 10 중량%를 나타내는 음이온성 HA(예컨대, HA)를 포함한다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 조성물은, 예를 들어 총 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 20 중량%, 약 1 중량% 내지 약 17 중량%, 약 3 중량% 내지 약 15 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 10 중량%, 예를 들어 약 11 중량%, 약 15 중량% 또는 약 17 중량%를 나타내는 음이온성 HA(예컨대, HA)를 포함한다.
이러한 실시 형태의 태양에서, 하이드로겔 조성물은, 예를 들어 약 2 mg/g, 약 3 mg/g, 약 4 mg/g, 약 5 mg/g, 약 6 mg/g, 약 7 mg/g, 약 8 mg/g, 약 9 mg/g, 약 10 mg/g, 약 11 mg/g, 약 12 mg/g, 약 13 mg/g, 약 13.5 mg/g, 약 14 mg/g, 약 15 mg/g, 약 16 mg/g, 약 17 mg/g, 약 18 mg/g, 약 19 mg/g, 또는 약 20 mg/g의 농도로 존재하는 음이온성 HA(예컨대, HA)를 포함한다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 조성물은, 예를 들어 적어도 1 mg/g, 적어도 2 mg/g, 적어도 3 mg/g, 적어도 4 mg/g, 적어도 5 mg/g, 적어도 10 mg/g, 적어도 15 mg/g, 적어도 20 mg/g, 또는 적어도 25 mg/g, 또는 약 40 mg/g의 농도로 존재하는 음이온성 HA(예컨대, HA)를 포함한다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 조성물은, 예를 들어 최대 1 mg/g, 최대 2 mg/g, 최대 3 mg/g, 최대 4 mg/g, 최대 5 mg/g, 최대 10 mg/g, 최대 15 mg/g, 최대 20 mg/g, 최대 25 mg/g, 또는 최대 40 mg/g의 농도로 존재하는 음이온성 HA(예컨대, HA)를 포함한다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 조성물은, 예를 들어 약 7.5 mg/g 내지 약 19.5 mg/g, 약 8.5 mg/g 내지 약 18.5 mg/g, 약 9.5 mg/g 내지 약 17.5 mg/g, 약 10.5 mg/g 내지 약 16.5 mg/g, 약 11.5 mg/g 내지 약 15.5 mg/g, 또는 약 12.5 mg/g 내지 약 14.5 mg/g, 또는 최대 약 40 mg/g의 농도로 존재하는 음이온성 HA(예컨대, HA)를 포함한다.
본 발명의 태양은 소정 가교결합도를 갖는 가교결합된 음이온성 HA 다당류를 포함하는 하이드로겔 조성물을 부분적으로 제공한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "가교결합도"는 가교결합제에 결합된 음이온성 HA 다당류 단량체 단위(예컨대, HA의 이당류 단량체 단위)의 백분율을 지칭한다. 가교결합도는 가교결합제 대 음이온성 HA의 중량비(%)로서 표현된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 코아세르베이트 하이드로겔은 약 1 중량% 내지 약 15 중량%, 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%, 약 3 중량% 내지 약 10 중량% 또는 약 5 중량% 내지 약 10 중량%의 가교결합도를 갖는 가교결합된 음이온성 HA를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 코아세르베이트 하이드로겔은 약 10% 미만의 가교결합도를 갖는 가교결합된 음이온성 HA를 포함한다.
본 발명의 태양은 비가교결합된 음이온성 HA 다당류를 포함하는 하이드로겔 조성물을 부분적으로 제공한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "비가교결합된"은 개별 음이온성 다당류 분자들, 또는 단량체 사슬들을 결합시키는 분자간 결합의 결여를 지칭한다. 이와 같이, 비가교결합된 음이온성 HA 다당류(비가교결합된 HA를 포함함)는 공유적인 분자간 결합에 의해 임의의 다른 음이온성 HA 다당류에 연결되지 않는다. 이러한 실시 형태의 태양에서, 피부 필러 조성물은 비가교결합된 음이온성 HA 다당류, 예컨대 비가교결합된 HA를 포함한다. 다른 태양에서, 피부 필러는 코아세르베이트 HA 하이드로겔을 포함하며, 코아세르베이트 복합체는 비가교결합된 음이온성 HA 다당류, 예컨대 비가교결합된 HA를 포함한다.
비가교결합된 HA 다당류는 수용성이며, 일반적으로 본질적으로 유체 상태로 유지된다. 이와 같이, 비가교결합된 HA 다당류는 윤활제로서 코아세르베이트 HA 다당류-기반 하이드로겔과 혼합되어 미세 바늘을 통한 조성물의 압출 과정을 촉진할 수 있다.
본 발명의 태양은 저분자량의 음이온성 HA 다당류, 고분자량의 음이온성 HA 다당류, 또는 저분자량 및 고분자량 둘 모두의 음이온성 HA 다당류를 포함하는 하이드로겔 조성물을 부분적으로 제공한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "음이온성 HA"를 언급할 때 용어 "고분자량"은 1,000,000 Da 이상의 평균 분자량을 갖는 음이온성 HA 다당류(HA를 포함함)를 지칭한다. 고분자량 음이온성 HA 다당류(HA를 포함함)의 비제한적인 예는 약 1,500,000 Da, 약 2,000,000 Da, 약 2,500,000 Da, 약 3,000,000 Da, 약 3,500,000 Da, 약 4,000,000 Da, 약 4,500,000 Da, 또는 약 5,000,000 Da의 것들이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "음이온성 HA"를 언급할 때 용어 "저분자량"은 1,000,000 Da 미만의 평균 분자량을 갖는 음이온성 HA 다당류(HA를 포함함)를 지칭한다. 저분자량 음이온성 HA 다당류(예컨대, HA)의 비제한적인 예는 약 100,000 Da, 약 200,000 Da, 약 300,000 Da, 약 400,000 Da, 약 500,000 Da, 약 600,000 Da, 약 700,000 Da, 약 800,000 Da, 또는 약 900,000 Da의 것들이다.
일 실시 형태에서, 피부 필러 조성물은 비가교결합된 저분자량 음이온성 HA 다당류를 포함하거나, 비가교결합된 저분자량 음이온성 HA로부터 제조된 가교결합된 음이온성 HA 다당류를 포함하며, 여기서 비가교결합된 저분자량 음이온성 HA는 평균 분자량이, 예를 들어 약 100,000 Da, 약 200,000 Da, 약 300,000 Da, 약 400,000 Da, 약 500,000 Da, 약 600,000 Da, 약 700,000 Da, 약 800,000 Da, 또는 약 900,000 Da이다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 비가교결합된 저분자량 음이온성 HA는 평균 분자량이, 예를 들어 최대 100,000 Da, 최대 200,000 Da, 최대 300,000 Da, 최대 400,000 Da, 최대 500,000 Da, 최대 600,000 Da, 최대 700,000 Da, 최대 800,000 Da, 최대 900,000 Da, 또는 최대 950,000이다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 비가교결합된 저분자량 HA는 평균 분자량이, 예를 들어 약 100,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 200,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 400,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 500,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 600,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 700,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 800,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 600,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 700,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 800,000 Da, 또는 약 400,000 Da 내지 약 700,000 Da이다.
다른 실시 형태에서, 조성물은 비가교결합된 고분자량 음이온성 HA 다당류(예컨대, 비가교결합된 HA)를 포함하거나, 비가교결합된 고분자량 음이온성 HA로부터 제조된 가교결합된 음이온성 HA 다당류를 포함하며, 여기서 비가교결합된 고분자량 음이온성 HA는 평균 분자량이, 예를 들어 약 1,000,000 Da, 약 1,500,000 Da, 약 2,000,000 Da, 약 2,500,000 Da, 약 3,000,000 Da, 약 3,500,000 Da, 약 4,000,000 Da, 약 4,500,000 Da, 또는 약 5,000,000 Da이다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 비가교결합된 고분자량 음이온성 HA는 평균 분자량이, 예를 들어 적어도 1,000,000 Da, 적어도 1,500,000 Da, 적어도 2,000,000 Da, 적어도 2,500,000 Da, 적어도 3,000,000 Da, 적어도 3,500,000 Da, 적어도 4,000,000 Da, 적어도 4,500,000 Da, 또는 적어도 5,000,000 Da이다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 비가교결합된 고분자량 음이온성 HA는 평균 분자량이, 예를 들어 약 1,000,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 1,500,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 2,000,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 2,500,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 2,000,000 Da 내지 약 3,000,000 Da, 약 2,500,000 Da 내지 약 3,500,000 Da, 또는 약 2,000,000 Da 내지 약 4,000,000 Da이다. 또 다른 태양에서, 비가교결합된 고분자량 음이온성 HA는 평균 분자량이, 예를 들어 2,000,000 Da 초과 및 약 3,000,000 Da 미만, 2,000,000 Da 초과 및 약 3,500,000 Da 미만, 2,000,000 Da 초과 및 약 4,000,000 Da 미만, 2,000,000 Da 초과 및 약 4,500,000 Da 미만, 2,000,000 Da 초과 및 약 5,000,000 Da 미만이다.
다른 실시 형태에서, 피부 필러는 다양한 비의 고분자량 음이온성 HA 다당류와 저분자량 음이온성 HA 다당류 둘 모두의 조합을 포함하며; 예를 들어, 고분자량 음이온성 HA 대 저분자량 음이온성 HA의 비는 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 5:1, 약 1:1, 약 1:5 약 1:10, 약 1:15, 또는 약 1:20일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 고분자량 음이온성 HA 다당류는 저분자량 음이온성 HA 다당류와 전술한 비로 가교결합된다.
일부 실시 형태에서, 코아세르베이트 하이드로겔의 양이온성 다당류는 본 명세서에 개시된 바와 같은 피부 병태를 치료하기에 충분한 양으로 존재한다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 조성물은, 예를 들어 총 조성물의 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 또는 약 9 중량%, 또는 약 10 중량%를 나타내는 양이온성 다당류를 포함한다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 조성물은, 예를 들어 총 조성물의 최대 1 중량%, 최대 2 중량%, 최대 3 중량%, 최대 4 중량%, 최대 5 중량%, 최대 6 중량%, 최대 7 중량%, 최대 8 중량%, 최대 9 중량%, 또는 최대 10 중량%를 나타내는 양이온성 다당류를 포함한다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 조성물은, 예를 들어 총 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 20 중량%, 약 1 중량% 내지 약 17 중량%, 약 3 중량% 내지 약 15 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 10 중량%, 예를 들어 약 11 중량%, 약 15 중량% 또는 약 17 중량%를 나타내는 양이온성 다당류를 포함한다.
이러한 실시 형태의 태양에서, 하이드로겔 조성물은, 예를 들어 약 2 mg/g, 약 3 mg/g, 약 4 mg/g, 약 5 mg/g, 약 6 mg/g, 약 7 mg/g, 약 8 mg/g, 약 9 mg/g, 약 10 mg/g, 약 11 mg/g, 약 12 mg/g, 약 13 mg/g, 약 13.5 mg/g, 약 14 mg/g, 약 15 mg/g, 약 16 mg/g, 약 17 mg/g, 약 18 mg/g, 약 19 mg/g, 또는 약 20 mg/g의 농도로 존재하는 양이온성 다당류를 포함한다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 조성물은, 예를 들어 적어도 1 mg/g, 적어도 2 mg/g, 적어도 3 mg/g, 적어도 4 mg/g, 적어도 5 mg/g, 적어도 10 mg/g, 적어도 15 mg/g, 적어도 20 mg/g, 또는 적어도 25 mg/g, 또는 약 40 mg/g의 농도로 존재하는 양이온성 다당류를 포함한다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 조성물은, 예를 들어 최대 1 mg/g, 최대 2 mg/g, 최대 3 mg/g, 최대 4 mg/g, 최대 5 mg/g, 최대 10 mg/g, 최대 15 mg/g, 최대 20 mg/g, 최대 25 mg/g, 또는 최대 40 mg/g의 농도로 존재하는 양이온성 다당류를 포함한다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 조성물은, 예를 들어 약 7.5 mg/g 내지 약 19.5 mg/g, 약 8.5 mg/g 내지 약 18.5 mg/g, 약 9.5 mg/g 내지 약 17.5 mg/g, 약 10.5 mg/g 내지 약 16.5 mg/g, 약 11.5 mg/g 내지 약 15.5 mg/g, 또는 약 12.5 mg/g 내지 약 14.5 mg/g, 또는 최대 약 40 mg/g의 농도로 존재하는 양이온성 다당류를 포함한다.
본 발명의 태양은 소정 가교결합도를 갖는 가교결합된 양이온성 다당류를 포함하는 하이드로겔 조성물을 부분적으로 제공한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "가교결합도"는 가교결합제에 결합된 양이온성 다당류 단량체 단위(예컨대, 양이온성 다당류의 이당류 단량체 단위)의 백분율을 지칭한다. 가교결합도는 가교결합제 대 양이온성 HA의 중량비(%)로서 표현된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 코아세르베이트 하이드로겔은 약 1 중량% 내지 약 15 중량%, 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%, 약 3 중량% 내지 약 10 중량% 또는 약 5 중량% 내지 약 10 중량%의 가교결합도를 갖는 가교결합된 양이온성 다당류를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 코아세르베이트 하이드로겔은 약 10% 미만의 가교결합도를 갖는 가교결합된 양이온성 다당류를 포함한다.
본 발명의 태양은 비가교결합된 양이온성 다당류를 포함하는 하이드로겔 조성물을 부분적으로 제공한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "비가교결합된"은 개별 양이온성 다당류 분자들, 또는 단량체 사슬들을 결합시키는 분자간 결합의 결여를 지칭한다. 이와 같이, 비가교결합된 양이온성 다당류는 공유적인 분자간 결합에 의해 임의의 다른 양이온성 다당류에 연결되지 않는다. 이러한 실시 형태의 태양에서, 피부 필러 조성물은 비가교결합된 양이온성 다당류를 포함한다. 다른 태양에서, 피부 필러는 코아세르베이트 HA 하이드로겔을 포함하며, 코아세르베이트 복합체는 비가교결합된 양이온성 다당류를 포함한다.
본 발명의 태양은 저분자량의 양이온성 다당류, 고분자량의 양이온성 다당류, 또는 저분자량 및 고분자량 둘 모두의 양이온성 다당류를 포함하는 하이드로겔 조성물을 부분적으로 제공한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "양이온성 다당류"를 언급할 때 용어 "고분자량"은 1,000,000 Da 이상의 평균 분자량을 갖는 것들을 지칭한다. 고분자량 양이온성 다당류의 비제한적인 예에는 약 1,500,000 Da, 약 2,000,000 Da, 약 2,500,000 Da, 약 3,000,000 Da, 약 3,500,000 Da, 약 4,000,000 Da, 약 4,500,000 Da, 및 약 5,000,000 Da의 것들이 포함된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "양이온성 다당류"를 언급할 때 용어 "저분자량"은 1,000,000 Da 미만의 평균 분자량을 갖는 것들을 지칭한다. 저분자량 양이온성 다당류의 비제한적인 예에는 약 100,000 Da, 약 200,000 Da, 약 300,000 Da, 약 400,000 Da, 약 500,000 Da, 약 600,000 Da, 약 700,000 Da, 약 800,000 Da, 또는 약 900,000 Da의 것들이 포함된다.
일 실시 형태에서, 피부 필러 조성물은 비가교결합된 저분자량 양이온성 다당류, 또는 비가교결합된 저분자량 양이온성 다당류로부터 제조된 가교결합된 양이온성 다당류를 포함하며, 여기서 비가교결합된 저분자량 양이온성 다당류는 평균 분자량이, 예를 들어 약 100,000 Da, 약 200,000 Da, 약 300,000 Da, 약 400,000 Da, 약 500,000 Da, 약 600,000 Da, 약 700,000 Da, 약 800,000 Da, 또는 약 900,000 Da이다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 비가교결합된 저분자량 양이온성 다당류는 평균 분자량이, 예를 들어 최대 100,000 Da, 최대 200,000 Da, 최대 300,000 Da, 최대 400,000 Da, 최대 500,000 Da, 최대 600,000 Da, 최대 700,000 Da, 최대 800,000 Da, 최대 900,000 Da, 또는 최대 950,000이다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 비가교결합된 저분자량 양이온성 다당류는 평균 분자량이, 예를 들어 약 100,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 200,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 400,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 500,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 600,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 700,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 800,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 600,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 700,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 800,000 Da, 또는 약 400,000 Da 내지 약 700,000 Da이다.
다른 실시 형태에서, 조성물은 비가교결합된 고분자량 양이온성 다당류, 또는 비가교결합된 고분자량 양이온성 다당류로부터 제조된 가교결합된 양이온성 다당류를 포함하며, 여기서 비가교결합된 고분자량 양이온성 다당류는 평균 분자량이, 예를 들어 약 1,000,000 Da, 약 1,500,000 Da, 약 2,000,000 Da, 약 2,500,000 Da, 약 3,000,000 Da, 약 3,500,000 Da, 약 4,000,000 Da, 약 4,500,000 Da, 또는 약 5,000,000 Da이다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 비가교결합된 고분자량 양이온성 다당류는 평균 분자량이, 예를 들어 적어도 1,000,000 Da, 적어도 1,500,000 Da, 적어도 2,000,000 Da, 적어도 2,500,000 Da, 적어도 3,000,000 Da, 적어도 3,500,000 Da, 적어도 4,000,000 Da, 적어도 4,500,000 Da, 또는 적어도 5,000,000 Da이다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 비가교결합된 고분자량 양이온성 다당류는 평균 분자량이, 예를 들어 약 1,000,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 1,500,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 2,000,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 2,500,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 2,000,000 Da 내지 약 3,000,000 Da, 약 2,500,000 Da 내지 약 3,500,000 Da, 또는 약 2,000,000 Da 내지 약 4,000,000 Da이다. 또 다른 태양에서, 비가교결합된 고분자량 양이온성 다당류는 평균 분자량이, 예를 들어 2,000,000 Da 초과 및 약 3,000,000 Da 미만, 2,000,000 Da 초과 및 약 3,500,000 Da 미만, 2,000,000 Da 초과 및 약 4,000,000 Da 미만, 2,000,000 Da 초과 및 약 4,500,000 Da 미만, 2,000,000 Da 초과 및 약 5,000,000 Da 미만이다.
다른 실시 형태에서, 피부 필러는 다양한 비의 고분자량 양이온성 다당류와 저분자량 양이온성 다당류 둘 모두의 조합을 포함한다. 이러한 실시 형태의 태양에서, 피부 필러는 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 5:1, 약 1:1, 약 1:5, 약 1:10, 약 1:15, 또는 약 1:20 비의 고분자량 양이온성 다당류와 저분자량 양이온성 다당류 둘 모두의 조합을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 고분자량 양이온성 다당류는 저분자량 양이온성 다당류와 전술한 비로 가교결합된다.
본 명세서에 개시된 피부 필러 조성물 또는 코아세르베이트 HA 하이드로겔은, 조성물이 개체에게 투여될 때 유익한 효과를 제공하는 다른 작용제 또는 작용제들의 배합물을 추가로 포함할 수 있다. 그러한 유익제는, 제한 없이, 미용제 또는 기타 성분을 포함한다. 그러한 유익제의 비제한적인 예에는 항산화제, 항가려움제, 항셀룰라이트제, 흉터방지제, 항염증제, 마취제, 항자극제, 박리제(desquamating agent), 긴장제(tensioning agent), 항여드름제, 피부 미백제, 색소제(pigmentation agent), 탈색소제(anti-pigmentation agent), 보습제, 또는 비타민이 포함된다. 일부 실시 형태에서, 작용제는 작용제의 변형 없이 코아세르베이트 내에 첨가 및 포획되며, 이에 따라 작용제를 서서히 방출하고 전달하는 수단을 제공한다. 이러한 접근법의 중요한 이점은 유익제를 코아세르베이트 HA 겔 복합체에 가교결합시키지 않고서 포함시켜, 성분들이 HA 코아세르베이트 겔의 밀도, 확산 속도, 분해 속도, 및/또는 레올로지 특성에 의해 제어되는 조정된 방출 속도로 그들의 본연의 상태로 포획될 수 있도록 한다는 것이다. 일부 실시 형태에서, 작용제는 코아세르베이트 HA 하이드로겔의 하나 이상의 다당류와의 이온 또는 정전기 상호작용을 형성한다. 일부 실시 형태에서, 작용제의 방출은 작용제와 코아세르베이트 HA 다당류 중 하나 이상 사이의 이온 또는 정전기 상호작용에 의해 제어된다. 추가의 실시 형태에서, 코아세르베이트 HA 복합체는 작용제의 더 빠르거나 더 느린 방출을 위해 조정되며; 예를 들어, 코아세르베이트 HA 복합체의 다당류의 수, 정체, 및/또는 pKa 값이 작용제의 더 빠르거나 더 느린 방출을 위해 조정될 수 있다. 방출 프로파일은 바람직한 이익을 달성하기 위해 수 일, 또는 수 주, 또는 수 개월, 또는 심지어 더 길어질 수 있다.
본 발명의 태양은 마취제 또는 이의 염을 선택적으로 포함할 수 있는 피부 필러 조성물을 부분적으로 제공한다. 마취제는 바람직하게는 국소 마취제, 즉 가역적 국소 마취 및 통각의 상실을 야기하는 마취제, 예컨대 아미노아미드 국소 마취제 및 아미노에스테르 국소 마취제이다. 본 명세서에 개시된 조성물에 포함된 마취제의 양은 피부 필러 조성물의 투여 시에 개체에 의해 겪게 되는 통증을 경감시키기에 효과적인 양이다. 이와 같이, 본 명세서에 개시된 피부 필러 조성물에 포함된 마취제의 양은 총 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%이다. 마취제의 비제한적인 예에는 리도카인, 암부카인, 아몰라논, 아밀로카인, 베녹시네이트, 벤조카인, 베톡시카인, 바이페나민, 부피바카인, 부타카인, 부탐벤, 부타닐리카인, 부테타민, 부톡시카인, 카르티카인, 클로로프로카인, 코카에틸렌, 코카인, 사이클로메티카인, 디부카인, 디메티소퀸, 디메토카인, 디페로돈, 디사이클로닌, 엑고니딘, 엑고닌, 에틸 클로라이드, 에티도카인, 베타-유카인, 유프로신, 페날코민, 포르모카인, 헥실카인, 하이드록시테트라카인, 아이소부틸 p-아미노벤조에이트, 류시노카인 메실레이트, 레복사드롤, 리도카인, 메피바카인, 메프릴카인, 메타부톡시카인, 메틸 클로라이드, 미르테카인, 나에파인, 옥타카인, 오르토카인, 옥세타자인, 파레톡시카인, 페나카인, 페놀, 피페로카인, 피리도카인, 폴리도카놀, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 프로파노카인, 프로파라카인, 프로피포카인, 프로폭시카인, 슈도코카인, 피로카인, 로피바카인, 살리실 알코올, 테트라카인, 톨리카인, 트리메카인, 졸라민, 이들의 조합, 및 이들의 염이 포함된다. 아미노에스테르 국소 마취제의 비제한적인 예에는 프로카인, 클로로프로카인, 코카인, 사이클로메티카인, 시메토카인(라로카인), 프로폭시카인, 프로카인(노보카인), 프로파라카인, 테트라카인(아메토카인)이 포함된다. 아미노아미드 국소 마취제의 비제한적인 예에는 아르티카인, 부피바카인, 신코카인(디부카인), 에티도카인, 레보부피바카인, 리도카인(리그노카인), 메피바카인, 피페로카인, 프릴로카인, 로피바카인, 및 트리메카인이 포함된다. 본 명세서에 개시된 조성물은 단일 마취제 또는 복수의 마취제를 포함할 수 있다. 국소 마취제들의 조합의 비제한적인 예는 리도카인/프릴로카인(EMLA)이다.
이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 본 명세서에 개시된 피부 필러 조성물은, 예를 들어 총 조성물의 약 0.1 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.8%, 약 0.9 중량%, 약 1.0 중량%, 약 2.0 중량%, 약 3.0 중량%, 약 4.0 중량%, 약 5.0 중량%, 약 6.0 중량%, 약 7.0 중량%, 약 8.0 중량%, 약 9.0%, 또는 약 10 중량%의 양으로 마취제를 포함한다. 또 다른 태양에서, 본 명세서에 개시된 조성물은, 예를 들어 총 조성물의 적어도 0.1 중량%, 적어도 0.2 중량%, 적어도 0.3 중량%, 적어도 0.4 중량%, 적어도 0.5 중량%, 적어도 0.6 중량%, 적어도 0.7 중량%, 적어도 0.8 중량% 적어도 0.9 중량%, 적어도 1.0 중량%, 적어도 2.0 중량%, 적어도 3.0 중량%, 적어도 4.0 중량%, 적어도 5.0 중량%, 적어도 6.0 중량%, 적어도 7.0 중량%, 적어도 8.0 중량%, 적어도 9.0 중량%, 또는 적어도 10 중량%의 양으로 마취제를 포함한다. 또 다른 태양에서, 본 명세서에 개시된 피부 필러 조성물은, 예를 들어 총 조성물의 최대 0.1%, 최대 0.2%, 최대 0.3%, 최대 0.4%, 최대 0.5%, 최대 0.6%, 최대 0.7%, 최대 0.8% 최대 0.9%, 최대 1.0%, 최대 2.0%, 최대 3.0%, 최대 4.0%, 최대 5.0%, 최대 6.0%, 최대 7.0%, 최대 8.0%, 최대 9.0%, 또는 최대 10 중량%의 양으로 마취제를 포함한다. 추가의 태양에서, 본 명세서에 개시된 피부 필러 조성물은, 예를 들어 총 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 0.5 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 1.0 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 2.0 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 3.0 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 4.0 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 5.0 중량%, 약 0.2 중량% 내지 약 0.9 중량%, 약 0.2 중량% 내지 약 1.0 중량%, 약 0.2 중량% 내지 약 2.0 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 1.0 중량%, 또는 약 0.5 중량% 내지 약 2.0 중량%의 양으로 마취제를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 피부 필러는 마취제를 포함하지 않는다.
본 발명의 태양은 복소 모듈러스, 탄성 모듈러스, 점성 모듈러스 및/또는 tan δ를 나타내는 코아세르베이트 HA 하이드로겔 조성물을 부분적으로 제공한다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 조성물은, 힘이 가해질 때(응력, 변형), 조성물이 탄성 성분(고체-유사 성분, 예컨대 가교결합된 음이온성 또는 양이온성 HA 다당류) 및 점성 성분(액체-유사 성분, 예컨대 비가교결합된 HA 다당류 또는 담체 상)을 갖는다는 점에서 점탄성이다. 이러한 특성을 기술하는 레올로지 속성은 복소 모듈러스(G*)이며, 이는 변형에 대한 조성물의 총 저항을 정의한다. 복소 모듈러스는 실수부 및 허수부를 갖는 복소수이다: G* = G' + iG". G*의 절대값 Abs(G*) = Sqrt(G'2 + G"2)이다. 복소 모듈러스는 탄성 모듈러스(G')와 점성 모듈러스(G")의 합으로서 정의될 수 있다. 문헌[Falcone, et al., Temporary Polysaccharide Dermal Fillers: A Model for Persistence Based on Physical Properties, Dermatol Surg. 35(8): 1238-1243 (2009)]은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
탄성 모듈러스 또는 탄성 계수는 하이드로겔 재료가 변형에 저항하는 능력을 지칭하거나, 또는 반대로, 힘이 가해질 때 비영구적으로 변형되려는 물체의 경향을 지칭한다. 탄성 모듈러스는 조성물의 견고성(firmness)을 특성화하며, 이는 또한 조성물의 운동으로부터의 에너지의 저장을 기술하기 때문에 저장 모듈러스로도 알려져 있다. 탄성 모듈러스는 탄성과 강도 사이의 상호작용(G' = 응력/변형률)을 기술하며, 그렇기 때문에, 조성물의 경도(hardness) 또는 유연도(softness)의 정량적 측정을 제공한다. 물체의 탄성 모듈러스는 탄성 변형 영역에서의 그의 응력-변형률 곡선의 기울기로서 정의된다: λ = 응력/변형률(여기서, λ는 파스칼 단위의 탄성 모듈러스이고; 응력은 변형을 야기시키는 힘을 힘이 가해진 면적으로 나눈 값이고; 변형률은 응력에 의해 야기된 변화 대 물체의 원래 상태의 비임). 힘이 가해지는 속도에 좌우되더라도, 더 강성인 조성물은 더 높은 탄성 모듈러스를 가질 것이고, 그것은 재료를 주어진 거리(예컨대, 주사)로 변형시키는 데 더 큰 힘을 취할 것이다. 방향을 포함하여, 응력이 어떻게 측정될지를 명시함으로써, 많은 유형의 탄성 모듈러스가 규정될 수 있게 된다. 3개의 1차 탄성 모듈러스는 인장 모듈러스, 전단 모듈러스, 및 벌크 모듈러스이다.
점성 모듈러스는 점성 소산으로서 손실되는 에너지를 기술하기 때문에 손실 모듈러스로도 알려져 있다. Tan δ는 점성 모듈러스와 탄성 모듈러스의 비이며, tan δ = G"/G'이다. (문헌[Falcone, 상기 참조, 2009]). 본 명세서에 개시된 tan δ 값의 경우, tan δ는 1 ㎐의 진동수에서의 동적 모듈러스로부터 얻어진다. 더 낮은 tan δ는 더 강성이거나, 더 경성이거나, 또는 더 탄성인 조성물에 상응한다.
다른 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 코아세르베이트 HA 하이드로겔 조성물은, 예를 들어 약 25 Pa, 약 50 Pa, 약 75 Pa, 약 100 Pa, 약 125 Pa, 약 150 Pa, 약 175 Pa, 약 200 Pa, 약 250 Pa, 약 300 Pa, 약 350 Pa, 약 400 Pa, 약 450 Pa, 약 500 Pa, 약 550 Pa, 약 600 Pa, 약 650 Pa, 약 700 Pa, 약 750 Pa, 약 800 Pa, 약 850 Pa, 약 900 Pa, 약 950 Pa, 약 1,000 Pa, 약 1,200 Pa, 약 1,300 Pa, 약 1,400 Pa, 약 1450 Pa, 약 1,500 Pa, 약 1,600 Pa, 약 1700 Pa, 약 1800 Pa, 약 1900 Pa, 약 2,000 Pa, 약 2,100 Pa, 약 2,200 Pa, 약 2,300 Pa, 약 2,400 Pa, 약 2,500 Pa, 약 3000 Pa, 약 4000 Pa, 약 5000 Pa, 약 6000 Pa, 약 7000 Pa, 약 8000 Pa, 약 9000 Pa, 또는 약 10,000 Pa의 탄성 모듈러스를 나타낸다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 하이드로겔 조성물은, 예를 들어 적어도 25 Pa, 적어도 50 Pa, 적어도 75 Pa, 적어도 100 Pa, 적어도 125 Pa, 적어도 150 Pa, 적어도 175 Pa, 적어도 200 Pa, 적어도 250 Pa, 적어도 300 Pa, 적어도 350 Pa, 적어도 400 Pa, 적어도 450 Pa, 적어도 500 Pa, 적어도 550 Pa, 적어도 600 Pa, 적어도 650 Pa, 적어도 700 Pa, 적어도 750 Pa, 적어도 800 Pa, 적어도 850 Pa, 적어도 900 Pa, 적어도 950 Pa, 적어도 1,000 Pa, 적어도 1,200 Pa, 적어도 1,300 Pa, 적어도 1,400 Pa, 적어도 1,500 Pa, 적어도 1,600 Pa, 적어도 1700 Pa, 적어도 1800 Pa, 적어도 1900 Pa, 적어도 2,000 Pa, 적어도 2,100 Pa, 적어도 2,200 Pa, 적어도 2,300 Pa, 적어도 2,400 Pa, 또는 적어도 2,500 Pa의 탄성 모듈러스를 나타낸다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 하이드로겔 조성물은, 예를 들어 최대 25 Pa, 최대 50 Pa, 최대 75 Pa, 최대 100 Pa, 최대 125 Pa, 최대 150 Pa, 최대 175 Pa, 최대 200 Pa, 최대 250 Pa, 최대 300 Pa, 최대 350 Pa, 최대 400 Pa, 최대 450 Pa, 최대 500 Pa, 최대 550 Pa, 최대 600 Pa, 최대 650 Pa, 최대 700 Pa, 최대 750 Pa, 최대 800 Pa, 최대 850 Pa, 최대 900 Pa, 최대 950 Pa, 최대 1,000 Pa, 최대 1,200 Pa, 최대 1,300 Pa, 최대 1,400 Pa, 최대 1,500 Pa, 또는 최대 1,600 Pa의 탄성 모듈러스를 나타낸다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 하이드로겔 조성물은, 예를 들어 약 25 Pa 내지 약 150 Pa, 약 25 Pa 내지 약 300 Pa, 약 25 Pa 내지 약 500 Pa, 약 25 Pa 내지 약 800 Pa, 약 125 Pa 내지 약 300 Pa, 약 125 Pa 내지 약 500 Pa, 약 125 Pa 내지 약 800 Pa, 약 400 내지 약 1,600 Pa, 약 500 Pa 내지 약 1,600 Pa, 약 600 Pa 내지 약 1,600 Pa, 약 700 Pa 내지 약 1,600 Pa, 약 800 Pa 내지 약 1,600 Pa, 약 900 Pa 내지 약 1,600 Pa, 약 1,000 Pa 내지 약 1,600 Pa, 약 1,100 Pa 내지 약 1,600 Pa, 약 1,200 Pa 내지 약 1,600 Pa, 약 500 Pa 내지 약 2,500 Pa, 약 1,000 Pa 내지 약 2,500 Pa, 약 1,500 Pa 내지 약 2,500 Pa, 약 2,000 Pa 내지 약 2,500 Pa, 약 1,300 Pa 내지 약 1,600 Pa, 약 1,400 Pa 내지 약 1,700 Pa, 약 1,500 Pa 내지 약 1,800 Pa, 약 1,600 Pa 내지 약 1,900 Pa, 약 1,700 Pa 내지 약 2,000 Pa, 약 1,800 Pa 내지 약 2,100 Pa, 약 1,900 Pa 내지 약 2,200 Pa, 약 2,000 Pa 내지 약 2,300 Pa, 약 2,100 Pa 내지 약 2,400 Pa, 또는 약 2,200 Pa 내지 약 2,500 Pa의 탄성 모듈러스를 나타낸다. 또 다른 태양에서, 예를 들어 약 50 Pa 내지 약 5,000 Pa, 약 100 Pa 내지 약 5,000 Pa, 약 100 내지 약 4,000 Pa, 약 100 내지 약 3,000 Pa, 약 100 내지 약 2,000 Pa, 또는 약 100 내지 약 1,000 Pa, 또는 약 500 Pa의 탄성 모듈러스를 나타내는 하이드로겔 조성물이 제공된다. 또 다른 태양에서, 예를 들어 약 20 Pa 내지 약 3,000 Pa, 약 20 Pa 내지 약 2,000 Pa, 약 20 내지 약 1,000 Pa, 약 50 내지 약 3,000 Pa, 약 50 내지 약 2,000 Pa, 또는 약 50 내지 약 1,000 Pa의 탄성 모듈러스를 나타내는 하이드로겔 조성물이 제공된다.
추가의 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은, 예를 들어 적어도 약 500 Pa의 고 탄성 모듈러스(고 저장 모듈러스(G'))를 나타낸다.
다른 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 코아세르베이트 HA 하이드로겔 조성물은 소정의 점성 모듈러스를 나타낸다. 이러한 실시 형태의 태양에서, 하이드로겔 조성물은, 예를 들어 약 10 Pa, 약 20 Pa, 약 30 Pa, 약 40 Pa, 약 50 Pa, 약 60 Pa, 약 70 Pa, 약 80 Pa, 약 90 Pa, 약 100 Pa, 약 150 Pa, 약 200 Pa, 약 250 Pa, 약 300 Pa, 약 350 Pa, 약 400 Pa, 약 450 Pa, 약 500 Pa, 약 550 Pa, 약 600 Pa, 약 650 Pa, 또는 약 700 Pa의 점성 모듈러스를 나타낸다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 하이드로겔 조성물은, 예를 들어 최대 10 Pa, 최대 20 Pa, 최대 30 Pa, 최대 40 Pa, 최대 50 Pa, 최대 60 Pa, 최대 70 Pa, 최대 80 Pa, 최대 90 Pa, 최대 100 Pa, 최대 150 Pa, 최대 200 Pa, 최대 250 Pa, 최대 300 Pa, 최대 350 Pa, 최대 400 Pa, 최대 450 Pa, 최대 500 Pa, 최대 550 Pa, 최대 600 Pa, 최대 650 Pa, 또는 최대 700 Pa의 점성 모듈러스를 나타낸다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 하이드로겔 조성물은, 예를 들어 약 10 Pa 내지 약 30 Pa, 약 10 Pa 내지 약 50 Pa, 약 10 Pa 내지 약 100 Pa, 약 10 Pa 내지 약 150 Pa, 약 70 Pa 내지 약 100 Pa, 약 50 Pa 내지 약 350 Pa, 약 150 Pa 내지 약 450 Pa, 약 250 Pa 내지 약 550 Pa, 약 350 Pa 내지 약 700 Pa, 약 50 Pa 내지 약 150 Pa, 약 100 Pa 내지 약 200 Pa, 약 150 Pa 내지 약 250 Pa, 약 200 Pa 내지 약 300 Pa, 약 250 Pa 내지 약 350 Pa, 약 300 Pa 내지 약 400 Pa, 약 350 Pa 내지 약 450 Pa, 약 400 Pa 내지 약 500 Pa, 약 450 Pa 내지 약 550 Pa, 약 500 Pa 내지 약 600 Pa, 약 550 Pa 내지 약 650 Pa, 또는 약 600 Pa 내지 약 700 Pa의 점성 모듈러스를 나타낸다.
다른 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 코아세르베이트 HA 하이드로겔 조성물은 tan δ를 나타낸다. 이러한 실시 형태의 태양에서, 하이드로겔 조성물은, 예를 들어 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 또는 약 2.5의 tan δ를 나타낸다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 하이드로겔 조성물은, 예를 들어 최대 0.1, 최대 0.2, 최대 0.3, 최대 0.4, 최대 0.5, 최대 0.6, 최대 0.7, 최대 0.8, 최대 0.9, 최대 1.0, 최대 1.1, 최대 1.2, 최대 1.3, 최대 1.4, 최대 1.5, 최대 1.6, 최대 1.7, 최대 1.8, 최대 1.9, 최대 2.0, 최대 2.1, 최대 2.2, 최대 2.3, 최대 2.4, 또는 최대 2.5의 tan δ를 나타낸다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 하이드로겔 조성물은, 예를 들어 약 0.1 내지 약 0.3, 약 0.3 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 0.8, 약 1.1 내지 약 1.4, 약 1.4 내지 약 1.7, 약 0.3 내지 약 0.6, 약 0.1 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 0.9, 약 0.1 내지 약 0.6, 약 0.1 내지 약 1.0, 약 0.5 내지 약 1.5, 약 1.0 내지 약 2.0, 또는 약 1.5 내지 약 2.5의 tan δ를 나타낸다.
본 명세서에 개시된 코아세르베이트 HA 하이드로겔 조성물은, 하이드로겔을 입자로 분쇄함으로써 추가로 가공되고, 선택적으로 담체 상, 예컨대 약제학적으로 허용되는 담체, 예컨대 물, 식염수 용액(PBS를 포함함), 글리세롤 및/또는 비가교결합된 HA와 혼합되어 용액, 오일, 로션, 겔, 연고, 크림, 슬러리, 고약, 또는 페이스트와 같은 주사가능한 물질 또는 국소 물질을 형성할 수 있다. 이와 같이, 개시된 코아세르베이트 HA 하이드로겔 조성물은 단일상 또는 다상 조성물일 수 있다. 코아세베이트 HA 하이드로겔은 직경이 약 10 μm 내지 약 1000 μm, 예컨대 약 15 μm 내지 약 30 μm, 약 50 μm 내지 약 75 μm의 입자 크기로 밀링될 수 있다. 약 100 μm 내지 약 150 μm, 약 200 μm 내지 약 300 μm, 약 450 μm 내지 약 550 μm, 약 600 μm 내지 약 700 μm, 약 750 μm 내지 약 850 μm, 또는 약 900 μm 내지 약 1,000 μm인 입자 크기로 밀링(milling)될 수 있다. 입자는 미세 다공성 스크린을 통한 균질화 또는 크기설정에 의해 추가로 가공될 수 있다.
본 발명의 태양은 주사가능한 본 명세서에 개시된 조성물을 부분적으로 제공한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "주사가능한"은, 바늘, 예컨대 미세 바늘을 갖는 주사 장치를 사용하여 개체의 피부 또는 다른 연조직 내로 조성물을 투여하는 데 필요한 특성을 갖는 물질을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "미세 바늘"은 27 게이지 이상인 바늘을 지칭한다(여기서, 더 높은 게이지는 더 작은 외경을 나타낸다). 본 명세서에 개시된 조성물의 주사성은 상기에 논의된 바와 같이 하이드로겔 입자를 크기설정함으로써 달성될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물의 주사성은 미세 다공성 스크린을 통한 균질화 또는 크기설정에 의한 하이드로겔의 추가의 가공 없이 달성될 수 있다.
이러한 실시 형태의 태양에서, 본 명세서에 개시된 코아세르베이트 HA 하이드로겔 조성물은 미세 바늘을 통해 주사가능하다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은, 예를 들어 18 게이지, 19 게이지, 20 게이지, 21 게이지, 22 게이지, 23 게이지, 24 게이지, 25 게이지, 26 게이지, 27 게이지, 28 게이지, 29 게이지, 30 게이지, 31 게이지 또는 32 게이지의 바늘을 통해 주사가능하다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은, 예를 들어 적어도 21 게이지, 적어도 25 게이지, 적어도 27 게이지, 적어도 30 게이지, 또는 적어도 32 게이지의 바늘을 통해 주사가능하다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은, 예를 들어 18 게이지 내지 35 게이지, 18 게이지 내지 25 게이지, 21 게이지 내지 35 게이지, 21 게이지 내지 34 게이지, 21 게이지 내지 33 게이지, 21 게이지 내지 32 게이지, 21 게이지 내지 27 게이지, 또는 27 게이지 내지 32 게이지의 바늘을 통해 주사가능하다.
이러한 실시 형태의 태양에서, 본 명세서에 개시된 코아세르베이트 HA 하이드로겔 조성물은 100 mm/min의 속도로 약 60 N, 약 55 N, 약 50 N, 약 45 N, 약 40 N, 약 35 N, 약 30 N, 약 25 N, 약 20 N, 또는 약 15 N의 압출력으로 주사될 수 있다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은 약 60 N 이하, 약 55 N 이하, 약 50 N 이하, 약 45 N 이하, 약 40 N 이하, 약 35 N 이하, 약 30 N 이하, 약 25 N 이하, 약 20 N 이하, 약 15 N 이하, 약 10 N 이하, 또는 약 5 N 이하의 압출력으로 27 게이지 바늘을 통해 주사될 수 있다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은 약 60 N 이하, 약 55 N 이하, 약 50 N 이하, 약 45 N 이하, 약 40 N 이하, 약 35 N 이하, 약 30 N 이하, 약 25 N 이하, 약 20 N 이하, 약 15 N 이하, 약 10 N 이하, 또는 약 5 N 이하의 압출력으로 30 게이지 바늘을 통해 주사될 수 있다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은 약 60 N 이하, 약 55 N 이하, 약 50 N 이하, 약 45 N 이하, 약 40 N 이하, 약 35 N 이하, 약 30 N 이하, 약 25 N 이하, 약 20 N 이하, 약 15 N 이하, 약 10 N 이하, 또는 약 5 N 이하의 압출력으로 32 게이지 바늘을 통해 주사될 수 있다.
본 발명의 태양은 응집성을 나타내는 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 부분적으로 제공한다. 응집 인력, 응집력, 또는 압축력으로도 지칭되는 응집성은 재료 내의 유사 분자들을 통합시키도록 작용하는 상기 분자들 사이의 분자간 인력에 의해 야기되는 재료의 물리적 특성이다. 응집성은 그램-힘(gmf)으로 표현된다. 응집성은, 다른 인자들 중에서도, 초기 유리 HA 다당류의 분자량 비, HA 다당류의 가교결합도, 가교결합 후의 잔류 유리 HA 다당류의 양, 및 하이드로겔 조성물의 pH에 의해 영향을 받는다. 조성물은 투여 부위에 국부화된 채로 유지되도록 하기에 충분히 응집성이어야 한다. 추가적으로, 소정 응용에서, 조성물은 기계적 부하 사이클링의 경우에 그의 형상, 및 그에 따른 기능성을 유지하기 위하여 충분한 응집성이 중요하다. 이와 같이, 일 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 코아세르베이트 HA 하이드로겔 조성물은 물과 동등한 응집성을 나타낸다. 또 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은 투여 부위에 국부화된 채로 유지되기에 충분한 응집성을 나타낸다. 또 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은 그의 형상을 유지하기에 충분한 응집성을 나타낸다. 추가의 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은 그의 형상 및 기능성을 유지하기에 충분한 응집성을 나타낸다.
본 발명의 태양은 생리학적으로 허용되는 오스몰 농도(osmolarity)를 나타내는 본 명세서에 개시된 코아세르베이트 HA 하이드로겔 조성물을 부분적으로 제공한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "오스몰 농도"는 용액 중의 삼투 활성 용질(osmotically active solute)의 농도를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "생리학적으로 허용되는 오스몰 농도"는 살아있는 유기체의 정상적인 기능에 따른 또는 그에 특징적인 오스몰 농도를 의미한다. 이와 같이, 본 명세서에 개시된 바와 같은 하이드로겔 조성물의 투여는 포유류에게 투여될 때 장기간 또는 영구적으로 해로운 효과를 실질적으로 갖지 않는 오스몰 농도를 나타낸다. 오스몰 농도는 용매 1 리터당 삼투 활성 용질의 오스몰(Osmol/L 또는 Osm/L)로 표현된다. 오스몰 농도는 용질의 몰수라기보다는 삼투 활성 용질 입자의 몰수를 측정하기 때문에 몰농도(molarity)와는 다르다. 이러한 구별은, 일부 화합물은 용액 중에서 해리될 수 있는 반면, 다른 화합물은 해리될 수 없기 때문에 일어난다. 용액의 오스몰 농도는 하기 표현식으로부터 계산될 수 있다: Osmol/L = ∑ φi ηi Ci(여기서, φ는 용액의 비이상성의 정도를 설명하는 삼투 계수이고; η는 분자의 해리로 형성되는 입자(예를 들어, 이온)의 수이고; C는 용질의 몰농도이고; i는 특정 용질의 정체를 나타내는 지수임). 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물의 오스몰 농도는 용액을 측정하는 통상적인 방법을 사용하여 측정될 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 코아세르베이트 HA 하이드로겔 조성물은 생리학적으로 허용되는 오스몰 농도를 나타낸다. 이러한 실시 형태의 태양에서, 하이드로겔 조성물은, 예를 들어 약 100 mOsm/L, 약 150 mOsm/L, 약 200 mOsm/L, 약 250 mOsm/L, 약 300 mOsm/L, 약 350 mOsm/L, 약 400 mOsm/L, 약 450 mOsm/L, 또는 약 500 mOsm/L의 오스몰 농도를 나타낸다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 하이드로겔 조성물은, 예를 들어 적어도 100 mOsm/L, 적어도 150 mOsm/L, 적어도 200 mOsm/L, 적어도 250 mOsm/L, 적어도 300 mOsm/L, 적어도 350 mOsm/L, 적어도 400 mOsm/L, 적어도 450 mOsm/L, 또는 적어도 500 mOsm/L의 오스몰 농도를 나타낸다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 하이드로겔 조성물은, 예를 들어 최대 100 mOsm/L, 최대 150 mOsm/L, 최대 200 mOsm/L, 최대 250 mOsm/L, 최대 300 mOsm/L, 최대 350 mOsm/L, 최대 400 mOsm/L, 최대 450 mOsm/L, 또는 최대 500 mOsm/L의 오스몰 농도를 나타낸다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 하이드로겔 조성물은, 예를 들어 약 100 mOsm/L 내지 약 500 mOsm/L, 약 200 mOsm/L 내지 약 500 mOsm/L, 약 200 mOsm/L 내지 약 400 mOsm/L, 약 300 mOsm/L 내지 약 400 mOsm/L, 약 270 mOsm/L 내지 약 390 mOsm/L, 약 225 mOsm/L 내지 약 350 mOsm/L, 약 250 mOsm/L 내지 약 325 mOsm/L, 약 275 mOsm/L 내지 약 300 mOsm/L, 또는 약 285 mOsm/L 내지 약 290 mOsm/L의 오스몰 농도를 나타낸다.
본 발명의 태양은 실질적인 안정성을 나타내는 본 명세서에 개시된 코아세르베이트 HA 하이드로겔 조성물을 부분적으로 제공한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 언급할 때 용어 "안정성" 또는 "안정한"은 개체에게 투여하기 전에 저장되는 동안에 임의의 실질적인 또는 유의한 정도로 쉽게 열화, 분해, 또는 파괴되지 않는 조성물을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "실질적인 열 안정성", "실질적으로 열 안정한", "오토클레이브 안정한", 또는 "스팀 멸균 안정한"은 본 명세서에 개시된 바와 같은 열처리를 거칠 때 실질적으로 안정한 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 지칭한다.
본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물(본 명세서에 개시된 임의의 작용제 또는 첨가제를 추가로 포함하는 하이드로겔 조성물을 포함함)의 안정성은, 예를 들어 상압에서의 또는 가압 하에서의 스팀 멸균(예를 들어, 오토클레이빙(autoclaving))과 같은 열처리를 하이드로겔 조성물에 가함으로써 결정될 수 있다. 바람직하게는, 열처리는 약 1분 내지 약 10분 동안 적어도 약 100℃의 온도에서 수행된다. 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물의 실질적인 안정성은 1) 멸균 후 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물의 압출력(AF)의 변화를 결정함으로써[여기서, (명시된 작용제 및/또는 첨가제를 갖는 하이드로겔 조성물의 압출력) - (첨가된 작용제 및/또는 첨가제가 없는 하이드로겔 조성물의 압출력)에 의해 측정될 때 2 N 미만의 압출력의 변화는 실질적으로 안정한 하이드로겔 조성물을 나타냄]; 그리고/또는 2) 멸균 후에 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물의 레올로지 특성의 변화를 결정함으로써[여기서, 0.1 미만의 tan δ 1 ㎐의 변화는 (작용제 및/또는 첨가제를 갖는 겔 제형의 tan δ 1 ㎐) - (작용제 및/또는 첨가제를 갖지 않는 겔 제형의 tan δ 1 ㎐)에 의해 측정될 때 실질적으로 안정한 하이드로겔 조성물을 나타냄] 평가될 수 있다. 이와 같이, 본 명세서에 개시된 실질적으로 안정한 하이드로겔 조성물은 멸균 후 하기 특성들 중 하나 이상을 보유한다: 균질성, 압출력, 응집성, 음이온성 HA 농도, 양이온성 다당류 농도, 작용제 또는 첨가제 농도, 오스몰 농도, pH, 또는 열처리 전에 하이드로겔에 의해 요구되는 다른 레올로지 특성.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 코아세르베이트 HA 하이드로겔은 본 명세서에 개시된 원하는 하이드로겔 특성을 유지하는 열처리를 사용하여 가공된다. 이러한 실시 형태의 태양에서, 본 명세서에 개시된 코아세르베이트 HA 하이드로겔은, 예를 들어 약 100℃, 약 105℃, 약 110℃, 약 115℃, 약 120℃, 약 125℃, 또는 약 130℃의 열처리를 사용하여 가공된다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 본 명세서에 개시된 코아세르베이트 HA 하이드로겔은, 예를 들어 적어도 100℃, 적어도 105℃, 적어도 110℃, 적어도 115℃, 적어도 120℃, 적어도 125℃, 또는 적어도 130℃의 열처리를 사용하여 가공된다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 본 명세서에 개시된 코아세르베이트 HA 하이드로겔은, 예를 들어 약 100℃ 내지 약 120℃, 약 100℃ 내지 약 125℃, 약 100℃ 내지 약 130℃, 약 100℃ 내지 약 135℃, 약 110℃ 내지 약 120℃, 약 110℃ 내지 약 125℃, 약 110℃ 내지 약 130℃, 약 110℃ 내지 약 135℃, 약 120℃ 내지 약 125℃, 약 120℃ 내지 약 130℃, 약 120℃ 내지 약 135℃, 약 125℃ 내지 약 130℃, 또는 약 125℃ 내지 약 135℃의 열처리를 사용하여 가공된다.
본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물의 장기간 안정성은 코아세르베이트 HA 하이드로겔에, 예를 들어 약 45℃ 환경에서 약 60일 동안 저장하는 것과 같은 열처리를 가함으로써 결정될 수 있다. 본 명세서에 개시된 코아세르베이트 HA 하이드로겔의 장기간 안정성은 1) 45℃ 열처리 후 하이드로겔 조성물의 투명성 및 색을 평가함으로써[이때, 투명하고 착색되지 않은 하이드로겔 조성물은 실질적으로 안정한 하이드로겔 조성물을 나타냄]; 2) 45℃ 열처리 후 본 명세서에 개시된 코아세르베이트 HA 하이드로겔의 압출력(AF)의 변화를 결정함으로써[여기서, (45℃ 열처리 전의 하이드로겔 조성물의 압출력) - (45℃ 열처리 후의 하이드로겔 조성물의 압출력)에 의해 측정될 때 2 N 미만의 압출력의 변화는 실질적으로 안정한 코아세르베이트 HA 하이드로겔 조성물을 나타냄]; 그리고/또는 3) 멸균 후 본 명세서에 개시된 코아세르베이트 HA 하이드로겔의 레올로지 특성의 변화를 결정함으로써[여기서, (45℃ 열처리 전의 겔 제형의 tan δ 1 ㎐) - (45℃ 열처리 후의 겔 제형의 tan δ 1 ㎐)에 의해 측정될 때 0.1 미만의 tan δ 1 ㎐의 변화는 실질적으로 안정한 코아세르베이트 HA 하이드로겔 조성물을 나타냄) 평가될 수 있다. 이와 같이, 본 명세서에 개시된 코아세르베이트 HA 하이드로겔 조성물의 장기간 안정성은 45℃ 열처리 후 하기 특성들 중 하나 이상의 보지에 의해 평가된다: 투명성(투명도 및 반투명도), 균질성, 및 응집성.
이러한 실시 형태의 태양에서, 코아세르베이트 HA 하이드로겔 조성물은 실온에서, 예를 들어 약 3개월, 약 6개월, 약 9개월, 약 12개월, 약 15개월, 약 18개월, 약 21개월, 약 24개월, 약 27개월, 약 30개월, 약 33개월, 또는 약 36개월 동안 실질적으로 안정하다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 코아세르베이트 HA 하이드로겔 조성물은 실온에서, 예를 들어 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 12개월, 적어도 15개월, 적어도 18개월, 적어도 21개월, 적어도 24개월, 적어도 27개월, 적어도 30개월, 적어도 33개월, 또는 적어도 36개월 동안 실질적으로 안정하다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 코아세르베이트 HA 하이드로겔 조성물은 실온에서, 예를 들어 약 3개월 내지 약 12개월, 약 3개월 내지 약 18개월, 약 3개월 내지 약 24개월, 약 3개월 내지 약 30개월, 약 3개월 내지 약 36개월, 약 6개월 내지 약 12개월, 약 6개월 내지 약 18개월, 약 6개월 내지 약 24개월, 약 6개월 내지 약 30개월, 약 6개월 내지 약 36개월, 약 9개월 내지 약 12개월, 약 9개월 내지 약 18개월, 약 9개월 내지 약 24개월, 약 9개월 내지 약 30개월, 약 9개월 내지 약 36개월, 약 12개월 내지 약 18개월, 약 12개월 내지 약 24개월, 약 12개월 내지 약 30개월, 약 12개월 내지 약 36개월, 약 18개월 내지 약 24개월, 약 18개월 내지 약 30개월, 또는 약 18개월 내지 약 36개월 동안 실질적으로 안정하다.
본 발명의 태양은 약제학적으로 허용되는 조성물인 본 명세서에 개시된 코아세르베이트 HA 하이드로겔 조성물을 부분적으로 제공한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 개체에게 투여될 때 유해한 반응, 알레르기 반응 또는 다른 불리하거나 원치 않는 반응을 야기하지 않는 임의의 분자 실체 또는 조성물을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 코아세르베이트 HA 하이드로겔 조성물은 의학적 및 수의학적 응용에 유용하다. 약제학적으로 허용되는 코아세르베이트 HA 하이드로겔 조성물은 단독으로, 또는 다른 보충 활성 성분, 작용제, 약물 또는 호르몬과 병용하여 개체에게 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용되는"과 "생리학적으로 허용되는"은 상호교환 가능하게 사용될 수 있다.
본 발명의 태양은 약리학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 본 명세서에 개시된 바와 같은 코아세르베이트 HA 하이드로겔 조성물을 부분적으로 제공한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약리학적으로 허용되는 부형제"는 "약리학적 부형제" 또는 "부형제"와 동의어이며, 포유동물에게 투여될 때 장기간 또는 영구적으로 해로운 효과를 실질적으로 갖지 않으며, 예를 들어 안정화제, 벌킹제, 동결보호제, 동결건조 보호제, 첨가제, 비히클, 담체, 희석제, 또는 보조제와 같은 화합물을 포함한다. 부형제는 일반적으로 활성 성분과 혼합되거나, 활성 성분을 희석시키거나 봉입할 수 있게 하며, 고체, 반고체 또는 액체 작용제일 수 있다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 조성물로의 활성 성분의 가공을 용이하게 하는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있음이 또한 고려된다. 임의의 약리학적으로 허용되는 부형제가 활성 성분과 불상용성이 아닌 한, 약제학적으로 허용되는 조성물에서의 이의 사용이 고려된다. 약리학적으로 허용되는 부형제(담체를 포함함)의 비제한적인 예는, 예를 들어 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7th ed. 1999)]; 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20th ed. 2000)]; 문헌[Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10th ed. 2001)]; 및 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4th edition 2003)]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 문헌 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "담체"와 "허용되는 담체"는 상호교환 가능하게 사용될 수 있으며, 원하는 조성물을 제공하기 위하여 본 개시된 하이드로겔과 배합될 수 있는 담체를 지칭한다. 당업자는 특정 화장용 조성물을 제조하는 데 잘 알려진 다수의 담체를 인식할 것이다. 생리학적으로 및/또는 약제학적으로 허용되는 담체는, 제한 없이, 식염수 용액, 예컨대 인산염 완충 식염수(PBS), 글리세롤 및 비가교결합된 HA를 포함한다.
본 명세서에 개시된 코아세르베이트 HA 하이드로겔은 선택적으로, 제한 없이, 다른 약제학적으로 허용되는 성분을 포함할 수 있는 것으로 추가로 고려되는데, 이러한 다른 약제학적으로 허용되는 성분에는, 제한 없이, 완충액, 담체, 방부제, 장성 조정제, 염, 항산화제, 삼투압 조정제, 유화제, 습윤제 등이 포함된다.
약제학적으로 허용되는 완충액은 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 제조하는 데 사용될 수 있는 완충액이되, 단 이는, 생성된 제제가 약제학적으로 허용된다는 조건에서이다. 약제학적으로 허용되는 완충액의 비제한적인 예에는 아세트산염 완충액, 붕산염 완충액, 시트르산염 완충액, 중성 완충 식염수, 인산염 완충액, 및 인산염 완충 식염수가 포함된다. 생리학적으로 허용되는 완충액의 농도의 비제한적인 예는 약 0.1 mM 내지 약 900 mM의 범위이다. 약제학적으로 허용되는 완충액의 pH는, 생성된 제제가 약제학적으로 허용된다면, 조정될 수 있다. 산 또는 염기가 필요에 따라 약제학적 조성물의 pH를 조정하는 데 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 생리학적으로 허용되는 pH의 비제한적인 예는 약 pH 5.0 내지 약 pH 8.5의 범위이다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물의 pH는 약 5.0 내지 약 8.0, 또는 약 6.5 내지 약 7.5, 약 7.0 내지 약 7.4, 또는 약 7.1 내지 약 7.3일 수 있다.
약제학적으로 허용되는 방부제는, 제한 없이, 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 아세틸시스테인, 부틸화 하이드록시아니솔 및 부틸화 하이드록시톨루엔을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 방부제는, 제한 없이, 벤잘코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐제2수은 아세테이트, 페닐제2수은 니트레이트, 안정화된 옥시 클로로 조성물, 예컨대 PURITE®(미국 캘리포니아주 어바인 소재의 Allergan, Inc.) 및 킬레이트제, 예컨대 DTPA 또는 DTPA-비스아미드, 칼슘 DTPA, 및 CaNaDTPA-비스아미드를 포함한다.
본 명세서에 개시된 코아세르베이트 HA 하이드로겔 조성물에 유용한 약제학적으로 허용되는 장성 조정제는, 제한 없이, 염, 예컨대 염화나트륨 및 염화칼륨; 및 글리세린을 포함한다. 본 조성물은 염으로서 제공될 수 있으며, 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 석신산 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는 많은 산을 사용하여 형성될 수 있다. 염은 상응하는 유리 염기 형태보다 수성 또는 다른 양성자성 용매에 더 가용성인 경향이 있다. 약리학 분야에 공지된 이들 및 다른 물질이 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물에 포함될 수 있음이 이해된다. 약리학적으로 허용되는 성분의 다른 비제한적인 예는, 예를 들어 문헌[Ansel, 상기 참조, (1999)]; 문헌[Gennaro, 상기 참조, (2000)]; 문헌[Hardman, 상기 참조, (2001)]; 및 문헌[Rowe, 상기 참조, (2003)]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 문헌 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명은 코아세르베이트 HA 하이드로겔의 일반적인 제조 방법을 추가로 제공한다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 음이온성 HA 이온과 양이온성 다당류 이온 사이의 이온 결합 상호작용을 포함하는 복합체를 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한, 각 음이온성 HA 다당류 및 양이온성 다당류 각각의 음이온 및/또는 양이온의 수, 정체, 및/또는 pKa 값(들)에 기초하여 형성될 수 있는, 상이한 레올로지 프로파일을 갖는 코아세르베이트 HA 하이드로겔의 제조 방법을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 하이드로겔은 비가교결합된 음이온성 HA와 양이온성 다당류 사이의 이온 상호작용을 통해 형성되며, 이때 음이온을 갖는 음이온성 HA는 카르복실레이트, 설포네이트, 및/또는 포스포네이트를 포함하지만 이로 한정되지 않으며; 양이온을 갖는 양이온성 다당류는 1차 암모늄, 4차 암모늄 및/또는 구아니디늄을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
다른 실시 형태에서, 하이드로겔은 가교결합된 음이온성 HA와 양이온성 다당류 사이의 이온 상호작용을 통해 형성되며, 이때 음이온을 갖는 음이온성 HA는 카르복실레이트, 설포네이트, 및/또는 포스포네이트를 포함하지만 이로 한정되지 않으며; 양이온을 갖는 양이온성 다당류는 1차 암모늄, 4차 암모늄 및/또는 구아니디늄을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 양이온성 다당류는 응집제로서의 역할을 하여, 가교결합된 음이온성 HA 겔 응집성을 개선한다.
일부 실시 형태에서, 하이드로겔은 호모음이온성 HA와 호모양이온성 다당류 사이의 이온성 복합체를 형성함으로써 제조된다. 일부 실시 형태에서, 호모음이온성 HA는 HA이다. 일부 실시 형태에서, 호모양이온성 다당류는 양이온성 HA이다. 일부 실시 형태에서, 호모양이온성 다당류는 키토산이다. 추가의 실시 형태에서, 호모양이온성 다당류는 트라이메틸 키토산이다.
일부 실시 형태에서, 하이드로겔은 호모음이온성 HA와 헤테로양이온성 다당류 사이의 이온성 복합체를 형성함으로써 제조된다. 일부 실시 형태에서, 호모음이온성 HA는 HA이다.
일부 실시 형태에서, 하이드로겔은 헤테로음이온성 HA와 호모양이온성 다당류 사이의 이온성 복합체를 형성함으로써 제조된다. 일부 실시 형태에서, 호모양이온성 HA는 양이온성 HA이다. 다른 실시 형태에서, 호모양이온성 다당류는 키토산이다. 추가의 실시 형태에서, 호모양이온성 다당류는 트라이메틸 키토산이다.
일부 실시 형태에서, 하이드로겔은 헤테로음이온성 HA와 헤테로양이온성 다당류 사이의 이온성 복합체를 형성함으로써 제조된다.
본 발명의 하이드로겔을 형성하는 방법의 비제한적인 실시 형태는 음이온성 다당류와 양이온성 다당류 사이의 이온성 복합체를 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 음이온성 다당류는 표 1의 음이온성 다당류 실시 형태로부터 선택되고, 양이온성 다당류는 표 1의 양이온성 다당류 실시 형태로부터 선택되며, 이때 음이온성 다당류와 양이온성 다당류의 조합(들)에 관한 제한은 없다.
일 실시 형태에서, 비가교결합된 HA 및 비가교결합된 양이온성 HA를 포함하는 하이드로겔의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은, 예를 들어 각각의 다당류를 인산염 완충 식염수 중에 용해시킴으로써, 각각의 다당류를 개별적으로 수화하는 단계; 이어서, 수화된 HA를 수화된 양이온성 HA와, 예를 들어 약 1:20 내지 약 20:1의 가변 전하비로, 코아세르베이트 겔이 달성될 때까지 혼합하는 단계를 포함한다. 선택적으로, 원심분리를 가하여 과량의 물을 제거한다.
다른 실시 형태에서, 가교결합된 HA 및 비가교결합된 양이온성 다당류, 예컨대 구아니디늄 양이온성 기를 함유하는 비가교결합된 양이온성 HA를 포함하는 하이드로겔의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은 완충액(예를 들어, pH 7.5 PBS 완충액) 중에서 가교결합된 HA를 구아니디늄 양이온성 기를 함유하는 1 중량% 비가교결합된 양이온성 HA와, 약 1:10 내지 약 50:1의 가변 전하 비(-COOH/구아니디늄)로, 코아세르베이트 겔이 달성될 때까지 혼합하는 단계를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 가교결합된 HA 및 키토산을 포함하는 하이드로겔의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은 수화된 가교결합된 HA(즉, HA 겔, 예컨대 JUP)를 제공하는 단계, 고순도 키토산(HPC)을 제공하는 단계, HPC를 산성 수용액 중에 용해시키는 단계, 선택적으로, 산성 수용액 중에서 HPC를 스팀 멸균하는 단계, 생성된 용액을 (예를 들어, 0.4 mg/ml 내지 1.9 mg/ml 범위의 HPC 농도를 달성하도록) 물로 희석시키는 단계, 및 묽은 HPC 용액을 수화된 가교결합된 HA와 혼합하여, 가교결합된 HA 및 키토산을 포함하는 코아세르베이트 하이드로겔을 달성하는 단계를 포함한다.
다른 태양에서, 본 발명의 하이드로겔은 약 0.01 내지 약 1 몰당량의 양이온성 다당류를 약 1 몰당량의 음이온성 다당류와 배합함으로써 제조된다. 추가의 태양에서, 약 0.02 내지 약 0.5 몰당량의 양이온성 다당류가 1 몰당량의 음이온성 다당류와 배합된다. 또 다른 추가의 태양에서, 약 0.04 내지 약 0.2 몰당량의 양이온성 다당류가 약 1 몰당량의 음이온성 다당류와 배합된다. 바람직하게는, 음이온성 다당류는 HA이다. 더 바람직하게는, 음이온성 다당류는 가교결합된 HA이고, 양이온성 다당류는 키토산이다.
본 발명의 태양은 본 명세서에 개시된 피부 필러 조성물을 투여함으로써 개체의 연조직 병태를 치료하는 방법을 부분적으로 제공한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "연조직"은 신체의 다른 구조 또는 기관을 둘러싸거나, 지탱하거나, 또는 연결하는 조직을 지칭한다. 연조직의 비제한적인 예에는 결합 조직, 예컨대 피부, 섬유질 조직, 지방, 근막, 건, 인대, 및 활막이 포함된다. 연조직은 또한 비결합 조직, 예컨대 신경, 근육 및 혈관을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하는"은 연조직을 확대하거나, 연조직 질을 개선하거나, 또는 연조직 결함을 감소시키거나; 또는 연조직 결손 및/또는 결함을 특징으로 하는 연조직 병태의 미용적 증상을 개체에서 감소시키거나 제거하거나; 또는 연조직 결손 및/또는 결함을 특징으로 하는 병태의 미용적 증상의 발병을 개체에서 지연 또는 예방하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 용어 "치료하는"은 연조직 결함을 특징으로 하는 병태의 증상을, 예를 들어 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 100%만큼 감소시키는 것을 의미할 수 있다. 연조직 질 및/또는 결함을 특징으로 하는 병태를 치료하는 데 있어서의 본 명세서에 개시된 피부 필러 조성물의 유효성은 병태와 관련된 하나 이상의 미용적 및/또는 생리학적 지표를 관찰함으로써 결정될 수 있다. 연조직 확대 또는 연조직 질 및/또는 결함 장애의 개선의 유효성은 또한 동시 요법에 대한 감소된 필요성에 의해 지시될 수 있다. 당업자는 특정 연조직 결함과 관련된 적절한 증상 또는 지표를 알 것이며, 개체가 본 명세서에 개시된 조성물에 의한 치료를 위한 후보인지를 결정하는 방법을 알 것이다.
소정 태양에서, 본 방법은 코아세르베이트 HA 하이드로겔을 포함하는 본 발명의 피부 필러를 약 1 mm 이하의 깊이에서 대상체의 연조직 또는 피부 내로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 표면에(superficially), 즉 약 0.8 mm 이하, 약 0.6 mm 이하, 또는 약 0.4 mm 이하의 깊이에서 주사된다.
다른 태양에서, 본 발명은 대상체의 얼굴을 포함한 대상체의 미적 외관을 개선하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 일반적으로 코아세르베이트 HA 하이드로겔을 포함하는 피부 필러를 대상체의 연조직 또는 피부, 예컨대 대상체의 얼굴 내로 투여하는 단계를 포함한다. 소정 태양에서, 본 방법은 일반적으로 코아세르베이트 HA 하이드로겔을 포함하는 본 발명의 피부 필러를 약 1 mm 이하의 깊이에서 대상체의 피부 영역, 예컨대 진피 영역, 예컨대 대상체의 얼굴 내로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 표면에, 즉 약 0.8 mm 이하, 약 0.6 mm 이하, 또는 약 0.4 mm 이하의 깊이에서 주사된다.
하이드로겔 조성물은 개체에게 투여된다. 본 명세서에서 대상체 또는 환자로도 지칭되는 개체는 전형적으로 임의의 연령, 성별 또는 인종의 인간이다. 전형적으로, 연조직 병태를 치료하기 위한 통상적인 시술을 위한 후보인 임의의 개체가 본 명세서에 개시된 방법에 대한 후보이다. 노화 피부의 징후를 겪고 있는 대상체가 성인이지만, 조기 노화 또는 치료에 적합한 다른 피부 병태(예를 들어, 흉터)를 겪고 있는 대상체가 또한 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물로 치료될 수 있다. 게다가, 본 개시된 하이드로겔 조성물 및 방법은 기존의 연조직 이식 기술로는 기술적으로 불가능하거나 미적으로 허용 불가능할 수 있는 신체 부분 또는 영역의 작은/보통 정도의 확대, 형상 변화 또는 윤곽 변경을 모색하고 있는 개체에게 적용될 수 있다. 수술전 평가는 전형적으로 시술의 모든 관련 위험 및 이익을 개시하는 철저한 사전동의에 더하여 일상적인 병력 및 신체 검사를 포함한다.
본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물 및 방법은 연조직 병태를 치료하는 데 유용하다. 연조직 병태는, 제한 없이, 연조직 결손 및/또는 결함을 포함한다. 연조직 병태의 비제한적인 예에는 안면 결손 및/또는 결함, 예컨대 안면 확대, 안면 재건, 메조테라피(mesotherapy), 패리-롬버그(Parry-Romberg) 증후군, 심재성 홍반성 루푸스, 진피 패임(dermal divot), 흉터, 볼꺼짐(sunken cheek), 얇은 입술, 코 결손 또는 결함, 후안와동 결손 또는 결함, 안면 접힘, 주름 및/또는 주름살, 예컨대 미간 주름, 비순 주름, 입주위 주름, 및/또는 마리오네트 주름, 및/또는 안면의 다른 윤곽 기형 또는 결손; 목 결손 및/또는 결함; 피부 결손 및/또는 결함; 다른 연조직 결손 및/또는 결함, 예컨대 윗팔, 아랫팔, 손, 어깨, 등, 복부를 포함한 몸통, 궁둥이, 윗다리, 장딴지를 포함한 아랫다리, 발바닥 지방 패드(plantar fat pad)를 포함한 발, 눈, 생식기, 또는 다른 신체 부분, 부위 또는 영역의 확대 또는 재건이 포함된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "메조테라피"는 표피, 진피-표피 접합부, 및/또는 진피 내로 작은 다수의 액적으로서 투여되는 작용제의 표피내, 진피내, 및/또는 피하 주사를 수반하는 피부의 비외과적 미용적 치료 기법을 지칭한다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 임의의 방법과 함께 사용되는 하이드로겔 조성물의 양은 전형적으로 원하는 변경 및/또는 개선, 원하는 연조직 병태 증상의 감소 및/또는 제거, 개체 및/또는 의사에 의해 요구되는 효과, 및 치료되는 신체 부위 또는 영역에 기초하여 결정될 것이다. 조성물 투여의 유효성은 하기 측정사항들 중 하나 이상에 의해 나타날 수 있다: 변경 및/또는 개선된 연조직 형상, 변경 및/또는 개선된 연조직 크기, 변경 및/또는 개선된 연조직 윤곽, 변경 및/또는 개선된 조직 기능, 개선된 환자 만족감 및/또는 삶의 질, 및 이식가능한 외래 물질의 감소된 사용.
다른 예로서, 안면 연조직을 치료하는 데 있어서의 조성물 및 방법의 유효성은 하기 측정사항들 중 하나 이상에 의해 나타날 수 있다: 안면 특징부의 증가된 크기, 형상, 및/또는 윤곽, 예컨대 입술, 뺨 또는 눈 영역의 증가된 크기, 형상, 및/또는 윤곽; 안면 특징부의 변경된 크기, 형상, 및/또는 윤곽, 예컨대 입술, 뺨 또는 눈 영역 형상의 변경된 크기, 형상, 및/또는 윤곽; 피부에서의 주름살, 접힘 또는 주름의 감소 또는 제거; 피부에서의 주름살, 접힘 또는 주름에 대한 저항; 피부의 재수화; 피부에 대한 증가된 탄력; 피부 거칠음(skin roughness)의 감소 또는 제거; 증가된 및/또는 개선된 피부 탱탱함(tautness); 튼살 라인 또는 튼살 흔적의 감소 또는 제거; 증가된 및/또는 개선된 피부 톤, 윤기, 밝기 및/또는 광채; 증가된 및/또는 개선된 피부 색상, 피부의 창백함의 감소 또는 제거; 개선된 환자 만족도 및/또는 삶의 질.
이러한 실시 형태의 태양에서, 투여되는 하이드로겔 조성물의 양은, 예를 들어 약 0.01 g, 약 0.05 g, 약 0.1 g, 약 0.5 g, 약 1 g, 약 5 g, 약 10 g, 약 20 g, 약 30 g, 약 40 g, 약 50 g, 약 60 g, 약 70 g, 약 80 g, 약 90 g, 약 100 g, 약 150 g, 또는 약 200 g이다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 투여되는 하이드로겔 조성물의 양은, 예를 들어 약 0.01 g 내지 약 0.1 g, 약 0.1 g 내지 약 1 g, 약 1 g 내지 약 10 g, 약 10 g 내지 약 100 g, 또는 약 50 g 내지 약 200 g이다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 투여되는 하이드로겔 조성물의 양은, 예를 들어 약 0.01 mL, 약 0.05 mL, 약 0.1 mL, 약 0.5 mL, 약 1 mL, 약 5 mL, 약 10 mL, 약 15 mL, 약 20 mL, 약 30 mL, 약 40 mL, 약 50 mL, 약 60 mL, 약 70 g, 약 80 mL, 약 90 mL, 약 100 mL, 약 150 mL, 또는 약 200 mL이다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 투여되는 하이드로겔 조성물의 양은, 예를 들어 약 0.01 mL 내지 약 0.1 mL, 약 0.1 mL 내지 약 1 mL, 약 1 mL 내지 약 10 mL, 약 1 mL 내지 약 20 mL, 약 10 mL 내지 약 100 mL, 또는 약 50 mL 내지 약 200 mL이다.
치료의 지속기간은 전형적으로 개체 및/또는 의사에 의해 요구되는 효과 및 치료되는 신체 부위 또는 영역에 기초하여 결정될 것이다. 이러한 실시 형태의 태양에서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물의 투여는, 예를 들어 약 6개월, 약 7개월, 약 8개월, 약 9개월, 약 10개월, 약 11개월, 약 12개월, 약 13개월, 약 14개월, 약 15개월, 약 18개월, 또는 약 24개월 동안 연조직 병태를 치료할 수 있다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물의 투여는 연조직 병태를, 예를 들어 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 13개월, 적어도 14개월, 적어도 15개월, 적어도 18개월, 또는 적어도 24개월 동안 치료할 수 있다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물의 투여는 연조직 병태를, 예를 들어 약 6개월 내지 약 12개월, 약 6개월 내지 약 15개월, 약 6개월 내지 약 18개월, 약 6개월 내지 약 21개월, 약 6개월 내지 약 24개월, 약 9개월 내지 약 12개월, 약 9개월 내지 약 15개월, 약 9개월 내지 약 18개월, 약 9개월 내지 약 21개월, 약 6개월 내지 약 24개월, 약 12개월 내지 약 15개월, 약 12개월 내지 약 18개월, 약 12개월 내지 약 21개월, 약 12개월 내지 약 24개월, 약 15개월 내지 약 18개월, 약 15개월 내지 약 21개월, 약 15개월 내지 약 24개월, 약 18개월 내지 약 21개월, 약 18개월 내지 약 24개월, 또는 약 21개월 내지 약 24개월 동안 치료할 수 있다.
본 발명의 태양은 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 투여하는 것을 부분적으로 제공한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "투여하는"은 잠재적으로 유익한 결과를 가져오는, 개체에게 본 명세서에 개시된 조성물을 제공하는 임의의 전달 메커니즘을 의미한다. 조성물을 개체에게 투여하는 데 사용되는 실제의 전달 메커니즘은, 제한 없이, 병태의 유형, 병태의 위치, 병태의 원인, 병태의 중증도, 원하는 이익의 정도, 원하는 이익의 지속기간, 사용되는 특정 조성물, 사용되는 특정 조성물의 생분해율(rate of biodegradation), 사용되는 특정 조성물에 포함된 다른 작용제의 성질, 특정 투여 경로, 개체의 특별한 특성, 병력 및 위험 인자, 예컨대 연령, 체중, 전반적인 건강 등, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한 인자들을 고려함으로써 당업자에 의해 결정될 수 있다. 이러한 실시 형태의 일 태양에서, 본 명세서에 개시된 조성물은 주사에 의해 개체의 연조직 또는 피부에 투여된다.
개별 환자에 대한 하이드로겔 조성물의 투여 경로는 전형적으로 개체 및/또는 의사에 의해 요구되는 미용적 효과 및 치료되는 신체 부위 또는 영역에 기초하여 결정될 것이다. 본 명세서에 개시된 조성물은, 제한 없이, 바늘을 갖는 주사기, 피스톨(예를 들어, 수공압-압축(hydropneumatic-compression) 피스톨)을 포함한 당업자에게 알려진 임의의 수단에 의해, 또는 직접 외과적 이식에 의해 투여될 수 있다. 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은 연조직 또는 피부, 예컨대 진피 영역, 하피 영역, 또는 심지어 더 깊은 영역 내로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은 약 0.26 mm 내지 약 0.4 mm의 직경 및 약 4 mm 내지 약 14 mm 범위의 길이를 갖는 바늘 또는 캐뉼러를 이용하여 주사될 수 있다. 대안적으로, 바늘 또는 캐뉼러는 21 내지 32 게이지일 수 있고, 약 4 mm 내지 약 70 mm의 길이를 가질 수 있다. 다른 적합한 바늘 게이지가 본 명세서에 개시된다. 바람직하게는, 바늘은 일회용 바늘이다. 바늘은 주사기, 카테터, 및/또는 피스톨과 조합될 수 있다. 캐뉼러는 다양한 크기를 가질 수 있고, 강성 또는 가요성 버전을 포함할 수 있다.
게다가, 본 명세서에 개시된 조성물은 1회로 또는 복수회에 걸쳐 투여될 수 있다. 궁극적으로, 사용 시기는 품질 관리 표준을 따를 것이다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 피부 필러 조성물은 1회로 또는 수회 세션에 걸쳐 투여될 수 있으며, 이때 세션들은 수일 또는 수주 간격으로 떨어져 있다. 예를 들어, 개체에는 매 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일마다 또는 매 1, 2, 3, 또는 4주마다 본 명세서에 개시된 피부 필러 조성물이 투여될 수 있다. 개체에 대한 본 명세서에 개시된 피부 필러 조성물의 투여는 매달 또는 2개월 기준으로 행해질 수 있거나 또는 매 3, 6, 9, 또는 12개월마다 투여될 수 있다.
본 발명의 태양은 부분적으로 피부에 관한 것이다. 피부는 다음 3개의 주요 층으로 구성된다: 내수성을 제공하고 감염에 대한 장벽으로서의 역할을 하는 표피; 피부의 부속기(appendage)에 대한 위치로서의 역할을 하는 진피; 및 하피(피하 지방 층). 표피는 혈관을 함유하지 않으며, 진피로부터의 확산에 의해 영양을 공급받는다. 표피를 구성하는 세포의 주요 유형은 각질세포, 멜라닌세포, 랑게르한스 세포 및 메르켈 세포이다. 피부는 "진피 영역"을 포함한다.
본 발명의 태양은 진피 영역을 부분적으로 제공한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "진피 영역"은 표피-진피 접합부 및 진피를 포함하는 피부의 영역을 지칭한다. 표피-진피 접합부는 표피-진피 접착, 표피에 대한 기계적 지지체, 및 접합부에 걸친 세포 및 일부 큰 분자의 교환에 대한 장벽을 제공한다. 진피는 표면 진피(superficial dermis)(유두상 영역) 및 심부 진피(망상 영역)를 포함한다.
진피는, 결합 조직으로 이루어지고 응력 및 변형으로부터 신체에 완충작용을 하는 표피 바로 아래의 피부 층이다. 진피는 기저막에 의해 표피에 단단히 연결되어 있다. 이는 또한, 터치 및 열의 감지를 제공하는 많은 기계적 수용기/신경 말단을 수용한다. 그것은 모낭, 땀샘, 피지선, 아포크린선, 림프관 및 혈관을 수용한다. 진피 내의 혈관은 그 자신의 세포로부터의, 그리고 이뿐만 아니라 표피의 기저층(Stratum basale)으로부터의 영양공급 및 노폐물 제거를 제공한다. 진피는 다음 2개의 영역으로 구조적으로 세분된다: 유두상 영역으로 불리는 표피에 인접한 표면 영역, 및 망상 영역으로 알려진 더 두꺼운 심부 영역.
유두상 영역은 성긴 유륜상 결합 조직으로 구성된다. 이는 표피를 향해 연장되는 유두(papillae)라 불리는 그의 손가락모양 돌기로 인해 명명된 것이다. 유두는 표피와 상호맞물린 "울퉁불퉁한(bumpy)" 표면을 진피에 제공하여, 피부의 2개의 층들 사이의 연결을 강화시킨다. 망상 영역은 유두 영역 내에 깊숙이 놓이며, 통상 훨씬 더 두껍다. 이는 치밀한 불규칙적인 결합 조직으로 구성되고, 그 전체에 걸쳐 짜여진 콜라겐성, 탄성, 및 망상 섬유의 치밀한 농도로부터 명명된 것이다. 이들 단백질 섬유는 진피에 그의 강도, 신장성(extensibility), 및 탄성 특성을 제공한다. 또한, 모근, 피지선, 땀샘, 수용기, 손발톱, 및 혈관이 망상 영역 내에 위치된다. 문신(tattoo ink)이 진피 내에 유지된다. 임신으로부터의 튼살 흔적이 또한 진피 내에 위치된다.
하피는 진피 아래에 놓여 있다. 이의 목적은 피부의 진피 영역을 그 아래에 놓인 뼈 및 근육에 부착시키는 것뿐만 아니라 이것에 혈관 및 신경을 공급하는 것이다. 이는 성긴 결합 조직 및 엘라스틴으로 이루어진다. 주요 세포 유형은 섬유아세포, 대식세포 및 지방세포이다(하피는 체지방의 50%를 구성한다). 지방은 신체에 대한 패딩 및 절연으로서의 역할을 한다.
이러한 실시 형태의 일 태양에서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은 진피 영역 또는 하피 영역 내로의 주사에 의해 개체의 피부에 투여된다. 이러한 실시 형태의 태양에서, 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물은, 예를 들어 표피-진피 접합부 영역, 유두상 영역, 망상 영역, 또는 이들의 임의의 조합 내로 주사함으로써 개체의 진피 영역에 투여된다.
본 발명의 다른 태양은 피부 병태를 치료하는 방법을 부분적으로 개시하며, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 피부 병태의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 조성물의 투여는 피부 병태를 개선하여 피부 병태를 치료한다. 이러한 실시 형태의 일 태양에서, 피부 탈수를 치료하는 방법은 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 피부 탈수를 겪고 있는 개체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 조성물의 투여는 피부를 재수화하여 피부 탈수를 치료한다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 피부 탄성의 결여를 치료하는 방법은 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 피부 탄성의 결여를 겪고 있는 개체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 조성물의 투여는 피부의 탄성을 증가시켜 피부 탄성의 결여를 치료한다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 피부 거칠음을 치료하는 방법은 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 피부 거칠음을 겪고 있는 개체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 조성물의 투여는 피부 거칠음을 감소시켜 피부 거칠음을 치료한다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 피부 탱탱함의 결여를 치료하는 방법은 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 피부 탱탱함의 결여를 겪고 있는 개체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 조성물의 투여는 피부를 탱탱하게 하여 피부 탱탱함의 결여를 치료한다.
이러한 실시 형태의 추가의 태양에서, 피부 튼살 라인 또는 튼살 흔적을 치료하는 방법은 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 피부 튼살 라인 또는 튼살 흔적을 겪고 있는 개체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 조성물의 투여는 피부 튼살 라인 또는 튼살 흔적을 감소 또는 제거하여 피부 튼살 라인 또는 튼살 흔적을 치료한다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 피부 창백함을 치료하는 방법은 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 피부 창백함을 겪고 있는 개체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 조성물의 투여는 피부 톤 또는 광채를 증가시켜 피부 창백함을 치료한다. 이러한 실시 형태의 다른 태양에서, 피부 주름을 치료하는 방법은 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 피부 주름을 겪고 있는 개체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 조성물의 투여는 피부 주름을 감소 또는 제거하여 피부 주름을 치료한다. 이러한 실시 형태의 또 다른 태양에서, 피부 주름을 치료하는 방법은 본 명세서에 개시된 하이드로겔 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 조성물의 투여는 피부를 피부 주름에 저항하게 해서 피부 주름을 치료한다. 본 발명은 또한 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 코아세르베이트 HA 하이드로겔을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 주름의 출현을 감소시키는 방법이 제공된다. 다른 실시 형태에서, 연조직 안면 특징부를 포함한 연조직 특징부를 조각하는 방법이 제공된다. 다른 실시 형태에서, 하이드로겔에 인접한 조직에 대해 기계적 압력을 인가하는 방법이 제공된다. 다른 실시 형태에서, 투여된 하이드로겔에 인접한 조직에 리프팅 능력을 제공하는 방법이 제공된다.
본 발명은 또한 코아세르베이트 HA 하이드로겔의 용도를 제공한다. 본 발명의 코아세르베이트 HA 하이드로겔의 비제한적인 용도는 피부에서의 볼륨화제로서의 용도, 또는 피부 내의 또는 피부 아래의 공극을 충전하여 주름의 출현을 감소시키거나, 또는 특정 연조직 특징부, 예컨대 연조직 안면 특징부를 조각하는 공간 점유제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 코아세르베이트 HA 하이드로겔은 하이드로겔에 인접한 조직에 대해 기계적 압력을 인가하는 데 사용된다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 코아세르베이트 HA 하이드로겔은 투여된 하이드로겔에 인접한 조직에 리프팅 능력을 제공한다. 다른 실시 형태에서, 코아세르베이트 HA 하이드로겔은 미용제 또는 다른 작용제를 대상체의 조직에 전달하는 데 사용된다. 코아세르베이트 HA 하이드로겔로 전달되는 작용제의 비제한적인 예에는 항산화제, 항가려움제, 항셀룰라이트제, 흉터방지제, 항염증제, 마취제, 항자극제, 박리제, 긴장제, 항여드름제, 피부 미백제, 색소제, 탈색소제, 보습제, 또는 비타민이 포함된다.
본 발명의 추가의 비제한적인 실시 형태가 하기에 기술된다.
1. 실시 형태 1에서는, 하이드로겔을 포함하는 피부 필러가 제공되며, 상기 하이드로겔은
(a) 음이온성 하이알루론산(HA) 다당류; 및
(b) 양이온성 다당류를 포함한다.
2. 실시 형태 2에서는, 상기 하이드로겔이 코아세르베이트 하이드로겔인, 실시 형태 1의 피부 필러가 제공된다.
3. 실시 형태 3에서는, 상기 하이드로겔이 상기 음이온성 다당류와 상기 양이온성 다당류 사이의 비공유적 이온성 복합체를 포함하는, 실시 형태 1 또는 실시 형태 2의 피부 필러를 제공한다.
4. 실시 형태 4에서는, 상기 음이온성 HA 다당류가 비가교결합된 음이온성 HA, 가교결합된 음이온성 HA, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 실시 형태 1, 실시 형태 2 또는 실시 형태 3에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
5. 실시 형태 5에서는, 상기 음이온성 HA 다당류가 비가교결합된 HA, 가교결합된 HA, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 실시 형태 1, 실시 형태 2, 실시 형태 3 또는 실시 형태 4에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
6. 실시 형태 6에서는, 상기 양이온성 다당류가 비가교결합된 양이온성 다당류, 가교결합된 양이온성 다당류, 및 이들의 혼합물로부터 선택되며; 바람직하게는, 상기 양이온성 다당류는 비가교결합된 양이온성 다당류인, 실시 형태 5에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
7. 실시 형태 7에서는, 상기 양이온성 다당류가 양이온성 HA, 비가교결합된 키토산 및 비가교결합된 트라이메틸 키토산으로부터 선택되는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 6 중 어느 하나에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
8. 실시 형태 8에서는, 상기 양이온성 다당류가 비가교결합된 키토산인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 7 중 어느 하나에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
9. 실시 형태 9에서는, 상기 음이온성 다당류가 가교결합된 하이알루론산인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 8 중 어느 하나에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
10. 실시 형태 10에서는, 상기 음이온성 HA가 가교결합된 하이알루론산이고, 상기 양이온성 다당류가 비가교결합된 키토산인, 실시 형태 1의 피부 필러가 제공된다.
11. 실시 형태 11에서는, 상기 음이온성 HA 다당류와 양이온성 다당류가 약 1 : 1000, 약 1 : 100, 약 1 : 10, 약 1 : 9, 약 1 : 8, 약 1 : 7, 약 1 : 6, 약 1 : 5, 약 1 : 4, 약 1 : 3, 약 1 : 2, 약 1 : 1, 약 1 : 0.04, 약 1 : 0.1, 약 1 : 0.01, 또는 약 1 : 0.001의 몰비로 존재하며; 바람직하게는, 상기 피부 필러는 약 1 몰당량의 상기 음이온성 다당류 대 약 0.04 내지 약 0.20 몰당량의 상기 양이온성 다당류를 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 10 중 어느 하나에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
12. 실시 형태 12에서는, 미용제를 추가로 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 11 중 어느 하나에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
13. 실시 형태 13에서는, 항산화제, 항가려움제, 항셀룰라이트제, 흉터방지제, 마취제, 항자극제, 박리제, 긴장제, 항여드름제, 피부 미백제, 색소제, 탈색소제, 보습제, 비타민, 및 이들 중 하나 이상의 임의의 조합으로부터 선택되는 작용제를 추가로 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 11 중 어느 하나에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
14. 실시 형태 14에서는, 상기 작용제가 상기 피부 필러를 상기 연조직에 투여한 후 적어도 약 3주 동안 투여 부위의 그리고/또는 그 주변의 상기 연조직 내로 방출되는, 실시 형태 12 또는 실시 형태 13에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
15. 실시 형태 15에서는, 생리학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 14 중 어느 하나에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
16. 실시 형태 16에서는, 상기 담체가 인산염 완충 식염수 또는 비가교결합된 HA인, 실시 형태 15에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
17. 실시 형태 17에서는, 상기 하이드로겔의 저장 모듈러스(G')가 약 50 Pa 내지 약 5,000 Pa, 약 50 Pa 내지 약 3,000 Pa, 약 50 Pa 내지 약 1000 Pa, 약 50 내지 약 500 Pa, 약 50 내지 약 400 Pa, 약 50 내지 약 300 Pa, 또는 약 100 내지 약 300 Pa; 바람직하게는, 약 30 Pa 내지 약 500 Pa인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 16 중 어느 하나에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
18. 실시 형태 18에서는, 바늘을 통해 주사가능하며, 바늘 게이지는 적어도 18 게이지, 적어도 21 게이지, 적어도 23 게이지, 적어도 25 게이지, 적어도 27 게이지, 또는 적어도 30 게이지; 바람직하게는, 적어도 27 게이지인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 17 중 어느 하나에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
19. 실시 형태 19에서는, 적어도 약 500 Pa의 G'을 가지며, 상기 피부 필러는 주사 전에 상기 피부 필러를 크기설정 또는 균질화하지 않고서 바늘을 통해 주사가능하며, 상기 바늘은 적어도 27 게이지인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 18 중 어느 하나에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
20. 실시 형태 20에서는, 약 1 몰당량의 상기 음이온성 다당류 대 약 0.01 내지 약 1 몰당량의 양이온성 다당류(예를 들어, 약 1 : 0.01, 1 : 0.02, 1 : 0.04, 1 : 0.06, 1 : 0.08, 1 : 0.10, 1 : 0.15, 1 : 0.20, 1 : 0.40, 1 : 0.60, 1 : 0.80, 또는 1 : 1 당량의 음이온 대 양이온 다당류, 또는 이들 사이의 임의의 비)를 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 하나에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
21. 실시 형태 21에서는, 약 1 몰당량의 상기 음이온성 다당류 대 약 0.02 내지 약 0.5 몰당량의 상기 양이온성 다당류를 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 하나에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
22. 실시 형태 22에서는, 약 1 몰당량의 상기 음이온성 다당류 대 약 0.04 내지 약 0.2 몰당량의 양이온성 다당류(예를 들어, 약 1: 0.04, 약 1 : 0.06, 약 1 : 0.08, 약 1 : 0.1, 약 1 : 0.15, 약 1 : 0.20, 또는 이들 사이의 임의의 비)를 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 하나에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
23. 실시 형태 23에서는, 상기 음이온성 다당류가 가교결합된 하이알루론산이고, 상기 양이온성 다당류가 비가교결합된 키토산인, 실시 형태 20, 실시 형태 21, 또는 실시 형태 22에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
24. 실시 형태 24에서는, 대상체의 연조직(예컨대, 피부)을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 실시 형태 1 내지 실시 형태 23 중 어느 하나에 따른 피부 필러를 상기 대상체의 연조직 내로 주사하는 단계를 포함한다.
25. 실시 형태 25에서는, 상기 연조직이 피부이며, 상기 방법은 실시 형태 1 내지 실시 형태 23 중 어느 하나에 따른 피부 필러를 상기 대상체의 피부의 진피 영역 내로 주사하는 단계를 포함하는, 실시 형태 24의 방법이 제공된다.
26. 실시 형태 26에서는, 상기 치료가 상기 대상체의 연조직을 확대하거나, 상기 대상체의 연조직의 질을 개선하거나, 또는 상기 대상체의 연조직의 결함을 감소시키는 것을 포함하는, 실시 형태 24 또는 실시 형태 25에서와 같은 방법이 제공된다.
27. 실시 형태 27에서는, 상기 치료가 상기 대상체의 연조직을 형상화, 충전, 볼륨화 또는 조각하는 것을 포함하는, 실시 형태 24 내지 실시 형태 26 중 어느 하나에서와 같은 방법이 제공된다.
28. 실시 형태 28에서는, 상기 치료가 상기 대상체의 진피 항상성을 개선하거나, 피부 두께를 개선하거나, 상처를 치유하거나, 또는 흉터를 감소시키는 것을 포함하는, 실시 형태 24 내지 실시 형태 27 중 어느 하나에서와 같은 방법이 제공된다.
29. 실시 형태 29에서는, 상기 결함이 주름, 흉터, 또는 피부 조직의 손실인, 실시 형태 26에서와 같은 방법이 제공된다.
30. 실시 형태 30에서는, 상기 피부 필러가 상기 대상체의 연조직(예컨대, 피부) 내로 상기 필러를 주사한 후 적어도 약 3개월, 4개월, 5개월, 또는 6개월 동안 상기 대상체의 연조직 내에 지속적으로 존재하는, 실시 형태 24 내지 실시 형태 29 중 어느 하나에서와 같은 방법이 제공된다.
31. 실시 형태 31에서는, 상기 피부 필러가 상기 대상체의 진피 영역 내로 상기 필러를 주사한 후 적어도 약 3개월, 4개월, 5개월, 또는 6개월 동안 상기 대상체의 진피 영역 내에 지속적으로 존재하는, 실시 형태 24 내지 실시 형태 29 중 어느 하나에서와 같은 방법이 제공된다.
32. 실시 형태 32에서는, 상기 치료가 적어도 약 3개월의 기간 동안 효과적인, 실시 형태 24 내지 실시 형태 31 중 어느 하나에서와 같은 방법이 제공된다.
33. 실시 형태 33에서는, 상기 연조직이 피부인, 실시 형태 24 내지 실시 형태 32 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
1a. 실시 형태 1a에서는, 하이알루론산(HA) 하이드로겔을 포함하는 피부 필러가 제공되며, 상기 하이드로겔은
(a) 음이온성 HA 다당류; 및
(b) 양이온성 다당류를 포함하며;
상기 하이드로겔은 상기 음이온성 HA 다당류와 상기 양이온성 다당류 사이의 비공유적 이온성 복합체를 포함하고, 상기 음이온성 HA 다당류 및 양이온성 다당류는 각각 독립적으로 가교결합 또는 비가교결합되어 있다.
2a. 실시 형태 2a에서는, 상기 음이온성 HA 다당류가 하이알루론산인, 실시 형태 1a에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
3a. 실시 형태 3a에서는, 상기 음이온성 HA 다당류가 비가교결합된 음이온성 HA, 가교결합된 음이온성 HA, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 실시 형태 1a에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
4a. 실시 형태 4a에서는, 상기 음이온성 HA 다당류가 비가교결합된 HA, 가교결합된 HA, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 실시 형태 2a에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
6a. 실시 형태 6a에서는, 상기 양이온성 다당류가 비가교결합된 양이온성 다당류, 가교결합된 양이온성 다당류, 및 이들의 혼합물로부터 선택되며; 바람직하게는, 상기 양이온성 다당류는 비가교결합된 양이온성 다당류인, 실시 형태 5a에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
7a. 실시 형태 7a에서는, 상기 양이온성 다당류가 양이온성 HA, 비가교결합된 키토산 및 비가교결합된 트라이메틸 키토산으로부터 선택되는, 실시 형태 1a 내지 실시 형태 4a 중 어느 하나에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
8a. 실시 형태 8a에서는, 상기 양이온성 다당류가 키토산 및 트라이메틸 키토산으로부터 선택되며, 이들 각각은 비가교결합된, 실시 형태 7a에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
9a. 실시 형태 9a에서는, 상기 양이온성 다당류가 비가교결합된 키토산인, 실시 형태 1a 내지 실시 형태 4a 중 어느 하나에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
10a. 실시 형태 10a에서는, 상기 음이온성 HA가 가교결합된 하이알루론산이고, 상기 양이온성 다당류가 비가교결합된 키토산인, 실시 형태 1a의 피부 필러가 제공된다.
11a. 실시 형태 11a에서는, 상기 음이온성 HA 다당류와 양이온성 다당류가 약 1 : 1000, 약 1 : 100, 약 1 : 10, 약 1 : 9, 약 1 : 8, 약 1 : 7, 약 1 : 6, 약 1 : 5, 약 1 : 4, 약 1 : 3, 약 1 : 2, 약 1 : 1, 약 1 : 0.1, 약 1 : 0.01, 또는 약 1 : 0.001의 몰비로 존재하며; 바람직하게는, 상기 피부 필러는 약 1 몰당량의 상기 음이온성 다당류 대 약 0.04 내지 약 0.20 몰당량의 상기 양이온성 다당류를 포함하는, 실시 형태 1a 내지 실시 형태 10a 중 어느 하나에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
12a. 실시 형태 12a에서는, 미용제를 추가로 포함하는, 실시 형태 1a 내지 실시 형태 11a 중 하나에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
13a. 실시 형태 13a에서는, 항산화제, 항가려움제, 항셀룰라이트제, 흉터방지제, 마취제, 항자극제, 박리제, 긴장제, 항여드름제, 피부 미백제, 색소제, 탈색소제, 보습제, 비타민, 및 이들 중 하나 이상의 임의의 조합으로부터 선택되는 작용제를 추가로 포함하는, 실시 형태 1a 내지 실시 형태 11a 중 어느 하나에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
14a. 실시 형태 14a에서는, 상기 작용제가 상기 피부 필러를 상기 연조직에 투여한 후 적어도 약 3주 동안 투여 부위의 또는 그 주변의 상기 연조직 내로 방출되는, 실시 형태 12a 또는 실시 형태 13a에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
15a. 실시 형태 15a에서는, 생리학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는, 실시 형태 1a 내지 실시 형태 14a 중 어느 하나에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
16a. 실시 형태 16a에서는, 상기 담체가 인산염 완충 식염수 또는 비가교결합된 HA인, 실시 형태 15a에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
17a. 실시 형태 17a에서는, 상기 HA 하이드로겔의 저장 모듈러스(G')가 약 50 Pa 내지 약 5,000 Pa, 약 50 Pa 내지 약 3,000 Pa, 약 50 Pa 내지 약 1000 Pa, 약 50 내지 약 500 Pa, 약 50 내지 약 400 Pa, 약 50 내지 약 300 Pa, 또는 약 100 내지 약 300 Pa; 바람직하게는, 약 30 Pa 내지 약 500 Pa인, 실시 형태 1a 내지 실시 형태 16a 중 어느 하나에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
18a. 실시 형태 18a에서는, 바늘을 통해 주사가능하며, 바늘 게이지는 적어도 18 게이지, 적어도 21 게이지, 적어도 23 게이지, 적어도 25 게이지, 적어도 27 게이지, 또는 적어도 30 게이지; 바람직하게는, 적어도 27 게이지인, 실시 형태 1a 내지 실시 형태 17a 중 어느 하나에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
19a. 실시 형태 19a에서는, 적어도 약 500 Pa의 G'을 가지며, 상기 피부 필러는 주사 전에 상기 피부 필러를 크기설정 또는 균질화하지 않고서 바늘을 통해 주사가능하며, 상기 바늘은 적어도 27 게이지인, 실시 형태 1a 내지 실시 형태 18a 중 어느 하나에서와 같은 피부 필러가 제공된다.
20a. 실시 형태 20a에서는, 대상체의 연조직(예컨대, 피부)을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 실시 형태 1a 내지 실시 형태 19a 중 어느 하나에 따른 피부 필러를 상기 대상체의 연조직 내로 주사하는 단계를 포함한다.
21a. 실시 형태 21a에서는, 상기 연조직이 피부이며, 상기 방법은 실시 형태 1a 내지 실시 형태 19a 중 어느 하나에 따른 피부 필러를 상기 대상체의 진피 영역 내로 주사하는 단계를 포함하는, 실시 형태 20a의 방법이 제공된다.
22a. 실시 형태 22a에서는, 상기 치료가 상기 대상체의 연조직을 확대하거나, 상기 대상체의 연조직의 질을 개선하거나, 또는 상기 대상체의 연조직의 결함을 감소시키는 것을 포함하는, 실시 형태 20a 또는 실시 형태 21a에서와 같은 방법이 제공된다.
23a. 실시 형태 23a에서는, 상기 치료가 상기 대상체의 연조직을 형상화, 충전, 볼륨화 또는 조각하는 것을 포함하는, 실시 형태 20a 내지 실시 형태 22a 중 어느 하나에서와 같은 방법이 제공된다.
24a. 실시 형태 24a에서는, 상기 치료가 상기 대상체의 진피 항상성을 개선하거나, 피부 두께를 개선하거나, 상처를 치유하거나, 또는 흉터를 감소시키는 것을 포함하는, 실시 형태 20a 내지 실시 형태 22a 중 어느 하나에서와 같은 방법이 제공된다.
25a. 실시 형태 25a에서는, 상기 결함이 주름, 흉터, 또는 피부 조직의 손실인, 실시 형태 22a에서와 같은 방법이 제공된다.
26a. 실시 형태 26a에서는, 상기 피부 필러가 상기 대상체의 연조직(예컨대, 피부) 내로 상기 필러를 주사한 후 적어도 약 3개월, 4개월, 5개월, 또는 6개월 동안 상기 대상체의 연조직 내에 지속적으로 존재하는, 실시 형태 20a 내지 실시 형태 25a 중 어느 하나에서와 같은 방법이 제공된다.
27a. 실시 형태 27a에서는, 상기 피부 필러가 상기 대상체의 진피 영역 내로 상기 필러를 주사한 후 적어도 약 3개월, 4개월, 5개월, 또는 6개월 동안 상기 대상체의 진피 영역 내에 지속적으로 존재하는, 실시 형태 21a 내지 실시 형태 25a 중 어느 하나에서와 같은 방법이 제공된다.
28a. 실시 형태 28a에서는, 상기 치료가 적어도 약 3개월의 기간 동안 효과적인, 실시 형태 20a 내지 실시 형태 27a 중 어느 하나에서와 같은 방법이 제공된다.
29a. 실시 형태 29a에서는, 상기 연조직이 피부인, 실시 형태 20a 내지 실시 형태 28a 중 어느 하나의 방법이 제공된다.
실시 형태 (I)에서는, 상기 하이드로겔이, 상기 음이온성 HA 다당류(a) 및 상기 양이온성 다당류(b)로 이루어진 중합체 성분을 포함하는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 23 중 어느 하나의 피부 필러가 제공된다.
실시 형태 (Ia)에서는, 상기 중합체 성분이 가교결합된 하이알루론산 및 비가교결합된 양이온성 다당류로 이루어진, 실시 형태 (I)의 피부 필러가 제공된다.
실시 형태 (Ib)에서는, 상기 비가교결합된 양이온성 다당류가 키토산인, 실시 형태 (Ia)의 피부 필러가 제공된다.
실시 형태 (II)에서는, 상기 하이드로겔이, 상기 음이온성 HA 다당류(a) 및 상기 양이온성 다당류(b)로 이루어진 중합체 성분을 포함하는, 실시 형태 1a 내지 실시 형태 19a 중 어느 하나의 피부 필러가 제공된다.
실시 형태 (IIa)에서는, 상기 중합체 성분이 가교결합된 하이알루론산 및 비가교결합된 양이온성 다당류로 이루어진, 실시 형태 (II)의 피부 필러가 제공된다.
실시 형태 (IIb)에서는, 상기 비가교결합된 양이온성 다당류가 키토산인, 실시 형태 (IIa)의 피부 필러가 제공된다.
실시예
실시예 1. 피부 필러로서 유용한 본 하이드로겔의 제조를 위한 재료
A. 비가교결합된 HA. 분자량이 약 50K 내지 약 3백만 달톤인 비가교결합된 HA를 HTL Biotechnology(France)로부터 구매하였다.
B. 가교결합된 HA. 가교결합된 HA의 공급원은 구매가능한 HA 하이드로겔, 예컨대 Juvederm® 브랜드 피부 필러(Allergan, Inc.), 예를 들어 Juvederm® 울트라 플러스(Ultra Plus) 피부 필러 또는 Juvederm® 볼루마(Voluma) 피부 필러를 포함한다. 저장 모듈러스(G')가 약 500 내지 약 1,000 Pa인 연구 등급 가교결합된 HA가 또한 사용될 수 있다. 가교결합된 HA의 제조 방법은 Lebreton(미국 특허 출원 공개 제2010/0226988호, 제2008/0089918호, 제2010/0028438호 및 제2006/0194758호; 상기 참조), 및 Njikang et al.(미국 특허 출원 공개 제2013/0096081호; 상기 참조)에 의해 기재되어 있다.
C. 양이온성 HA. 양이온성 HA는, 예를 들어 하기에 나타낸 바와 같이, 본 명세서에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
반응도식 3. HA 내로의 암모늄 양이온의 도입. HA를 EDC의 존재 하에서 HMDA와 커플링하여 1차 암모늄 이온을 갖는 양이온성 HA를 제공한다.
반응도식 4. HA 내로의 암모늄 양이온의 도입. HA를 EDC의 존재 하에서 N엡실론-BOC-라이신-메틸 에스테르와 커플링하고, 후속으로 BOC 보호기를 제거하여 1차 암모늄 이온을 갖는 양이온성 HA를 제공한다.
반응도식 5. HA 내로의 구아니디늄 양이온의 도입. 반응도식 3에 따라 제조된 양이온성 HA를 1H-피라졸-1-카르복스아미딘과 반응시켜 구아니디늄 이온을 갖는 양이온성 HA를 제공한다.
반응도식 6. HA 내로의 구아니디늄 양이온의 도입. 반응도식 4에 따라 제조된 양이온성 HA를 1H-피라졸-1-카르복스아미딘과 반응시켜 구아니디늄 이온을 갖는 양이온성 HA를 제공한다.
(i) 1차 암모늄 이온을 포함하는 비가교결합된 양이온성 HA. 간략하게 말하면, 15 ml 주사기에서, 약 50 mg의 비가교결합된 HA(MW: 300 내지 800K 달톤) 및 14.4 mg의 헥사메틸렌다이아민(HMDA)을 pH 5.0 MES 완충액 중에 용해시킬 것이다. 이어서, 5 ml의 pH 5.0 MES 완충액이 담긴 별도의 15 mL 주사기에, 23.9 mg의 1-에틸-3-[3-다이메틸아미노프로필]카르보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC) 및 14.3 mg의 N-하이드록시석신이미드(NHS)를 첨가할 것이다. 2개의 주사기를 커넥터를 통해 서로 연결하고, 주사기 플런저의 반복적인 삽입/후퇴에 의해 20회 혼합할 것이다. 생성된 혼합물을 바이알에 옮기고, 약 6시간 동안 정치되게 한 후, 분자량 컷오프가 20,000 달톤인 투석 튜브를 사용하여 PBS에 대한 투석에 의해 추가로 정제할 것이다. 최종 용액을 동결건조시켜 건조 분말이 되게 할 것이다. 생성된 비가교결합된 HA(HA-HMDA)는 1차 아민 작용기를 가질 것이며, 즉 비가교결합된 HA-HMDA는 생리학적 pH에서 1차 암모늄 기를 포함한다.
(ii) 구아니디늄 이온을 포함하는 비가교결합된 양이온성 HA. 비가교결합된 HA-HMDA(상기에서 제조된 바와 같음)를 pH 10 PBS 완충액에서 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 하이드로클로라이드와 반응시킬 것이다. 간략하게 말하면, 10 mg의 비가교결합된 HA-HMDA를 5 ml의 pH 10 PBS 완충액 중에 용해시키고, 이어서 20 mg의 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 하이드로클로라이드를 첨가할 것이다. 반응을 약 5시간 동안 정치되게 할 것이다. 생성된 용액을 분자량 컷오프가 20,000 달톤인 투석 튜브를 사용하여 pH 7 PBS 완충액에 대해 투석시킬 것이다. 최종 용액을 동결건조시켜 건조 분말이 되게 할 것이다. 생성된 비가교결합된 양이온성 HA는 구아니디늄 기를 가질 것이다.
(iii) 1차 암모늄 이온을 포함하는 가교결합된 HA. 약 50 mg의 가교결합된 HA(실시예 1 B에서와 같이 제공됨) 및 14.4 mg의 HMDA를 pH 5.0 MES 완충액 중에 용해시킬 것이다. 이어서, 5 ml의 pH 5.0 MES 완충액이 담긴 별도의 15 mL 주사기에, 23.9 mg의 EDC 및 14.3 mg의 NHS를 첨가할 것이다. 2개의 주사기를 커넥터를 통해 서로 연결하고, 주사기 플런저의 반복적인 삽입/후퇴에 의해 20회 혼합할 것이다. 생성된 혼합물을 바이알에 옮기고, 약 6시간 동안 정치되게 한 후, 분자량 컷오프가 20,000 달톤인 투석 튜브를 사용하여 투석에 의해 추가로 정제할 것이다. 최종 용액을 동결건조시켜 건조 분말이 되게 할 것이다. 생성된 가교결합된 HA-HMDA는 1차 아민 작용기를 가질 것이며, 즉 가교결합된 HA-HMDA는 생리학적 pH에서 1차 암모늄 기를 가질 것이다.
(iv) 구아니디늄 이온을 포함하는 가교결합된 HA. 가교결합된 HA-HMDA(상기에서 제조된 바와 같음)를 pH 10 PBS 완충액에서 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 하이드로클로라이드와 반응시킬 것이다. 간략하게 말하면, 10 mg의 가교결합된 HA-HMDA를 5 ml의 pH 10 PBS 완충액 중에 용해시키고, 이어서 20 mg의 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 하이드로클로라이드를 첨가할 것이다. 반응을 약 5시간 동안 정치되게 할 것이다. 생성된 용액을 pH 7 PBS 완충액에 대해 투석시킬 것이다. 최종 용액을 동결건조시켜 건조 분말이 되게 할 것이다. 생성된 가교결합된 양이온성 HA는 구아니디늄 기를 가질 것이다.
D. 변형된 음이온성 HA.
(i) 포스폰산 작용기로 변형된 비가교결합된 HA. 이 물질은, EDC 화학을 사용하여, 비가교결합된 HA를 아미노포스폰산과 반응시킴으로써 제조될 것이다. 간략하게 말하면, 15 ml 주사기에서, 약 50 mg의 비가교결합된 HA(MW: 300 내지 800 달톤) 및 27.8 mg의 아미노메틸포스폰산을 pH 5.0 MES 완충액 중에 용해시킬 것이다. 이어서, 5 ml의 pH 5.0 MES 완충액이 담긴 별도의 15 mL 주사기에, 23.9 mg의 EDC 및 14.3 mg의 NHS를 첨가할 것이다. 2개의 주사기를 커넥터를 통해 서로 연결하고, 주사기 플런저의 반복적인 삽입/후퇴에 의해 약 20회 혼합할 것이다. 생성된 혼합물을 바이알에 옮기고, 약 6시간 동안 정치되게 한 후, 분자량 컷오프가 20,000 달톤인 투석 튜브를 사용하여 투석에 의해 추가로 정제할 것이다. 최종 용액을 동결건조시켜 건조 분말이 되게 하여, 포스포네이트 기를 포함하는 비가교결합된 음이온성 HA를 제공할 것이다.
(ii) 설폰산 작용기로 변형된 비가교결합된 HA. 이 물질은 실시예 1 D(i)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조될 것이며, 이때 아미노포스폰산 대신에 아미노설팜산을 사용하여 HA를 작용화하여, 설포네이트 기를 포함하는 비가교결합된 음이온성 HA를 제공할 것이다.
(iii) 포스폰산 작용기로 변형된 가교결합된 HA. 가교결합된 HA(실시예 B에서와 같이 제공됨)를 본질적으로 실시예 1 D(i)에 기재된 바와 같은 조건 하에서 포스폰산 작용기로 변형시켜, 포스폰산 기를 포함하는 가교결합된 HA를 제공한다. 대안적으로, 실시예 D (i)에 기재된 바와 같은 포스폰산 기로 변형된 비가교결합된 HA를 Lebreton(미국 특허 출원 공개 제2010/0226988호, 미국 특허 출원 공개 제2008/0089918호, 미국 특허 출원 공개 제2010/0028438호 및 미국 특허 출원 공개 제2006/0194758호; 상기 참조), 및 Njikang et al.(상기 참조)에 의해 기재된 바와 같은 HA 가교결합 절차를 사용하여 가교결합하여 포스폰산 기를 포함하는 가교결합된 HA를 제공한다.
(iv) 설폰산 작용기로 변형된 가교결합된 HA. 가교결합된 HA(실시예 1 B에서와 같이 제공됨)를 본질적으로 실시예 1 D(ii)에 기재된 바와 같은 조건 하에서 설폰산 작용기로 변형시켜, 설폰산 기를 포함하는 가교결합된 HA를 제공한다. 대안적으로, 실시예 D(ii)에 기재된 바와 같은 설폰산 기로 변형된 비가교결합된 HA를 Lebreton(미국 특허 출원 공개 제2010/0226988호, 미국 특허 출원 공개 제2008/0089918호, 미국 특허 출원 공개 제2010/0028438호 및 미국 특허 출원 공개 제2006/0194758호; 상기 참조), 및 Njikang et al.(상기 참조)에 의해 기재된 바와 같은 HA 가교결합 절차를 사용하여 가교결합하여 설폰산 기를 포함하는 가교결합된 HA를 제공한다.
E. 키토산.
(i) Mw가 60,000 내지 120,000인 고순도 키토산(HPC)을 Sigma-Aldrich로부터 구매하였다. 분자량이 약 10,000 Da 내지 약 1,000,000 Da인 HPC를 상업적 공급원으로부터 입수한다.
(ii) 트라이메틸 키토산은 상업적 공급원으로부터 입수가능하거나, 또는 키토산(예컨대, HPC)을 알킬화하는 확립된 방법에 의해 제조될 수 있다.
실시예 2. 비가교결합된 HA 및 양이온성 HA를 사용한 하이드로겔의 제조.
10 ml 주사기에서, 분자량이 약 1백만 내지 약 3백만 달톤인 비가교결합된 HA 약 25 mg을 5 ml의 1 × PBS로 수화시킨다. 비가교결합된 양이온성 HA(실시예 1 C)를 1 × PBS 중에 약 1 중량%의 농도로 별도로 용해시킨다. 수화된 HA를 비가교결합된 양이온성 HA와, 1:20 내지 20:1의 가변 전하비(-COOH/구아니디늄)로, 코아세르베이트 겔이 달성될 때까지 혼합한다. 추가의 원심분리를 가하여 과량의 물을 제거할 수 있다.
실시예 3. 높은 G'의 가교결합된 HA 및 양이온성 HA를 사용한 하이드로겔의 제조.
10 ml 주사기에서, pH 7.5 PBS 완충액 중에서, 저장 모듈러스(G')가 약 500 Pa 내지 약 1000 Pa인 가교결합된 HA 약 2 ml를 구아니디늄 양이온성 기를 함유하는 1 중량%의 비가교결합된 양이온성 HA(실시예 1 C(ii)에 기재된 바와 같이 제조됨)를, 1:10 내지 50:1의 가변 전하비(-COOH/구아니디늄)로, 코아세르베이트 겔이 달성될 때까지 혼합한다.
실시예 4. Juvederm® 울트라 플러스 및 키토산을 사용한 하이드로겔의 제조
키토산 용액 제조: 고순도 키토산(HPC; 실시예 1 E 참조; Mw 85 kDa, 아세틸화도 24.4 몰%)을 산성수(96 마이크로리터의 진한 HCI을 함유하는 4.904 mL의 milliQ 물) 중에 38.76 mg/mL의 최종 농도로 용해시키고, 이후에 용액을 스팀 멸균하였다(128℃, 5분). 이어서, 생성된 HPC 용액을 milliQ 물을 사용하여 0.4 mg/ml 내지 1.9 mg/ml 범위의 다양한 농도로 추가로 희석시키고, 희석된 용액을 사용하여 상이한 하이드로겔 제형을 제조하였다.
하이드로겔 제조: Juvederm® 울트라 플러스(JUP; 1 cc)를 50 마이크로리터의 각각의 희석된 HPC 수용액(0.4 mg/ml 내지 1.9 mg/ml)과 혼합하여, HPC 대 JUP의 당량비가 0.04:1 내지 0.2:1 범위인 겔 혼합물을 수득하였다. 겔에 레올로지 시험 및 팽윤/해리 시험을 수행하였다.
하이드로겔 제형의 기계적 특성: 혼합 후, 하이드로겔의 물리적 외관 및 모듈러스의 변화가 관찰되었다(도 3). HPC의 농도가 점차적으로 증가함에 따라, 하이드로겔 물질은 더 불투명하게 보였다.
겔 레올로지 특성의 결정. 진동 평행판 유량계(Anton Paar, Physica MCR 302)를 사용하여 겔의 레올로지 특성을 측정하였다. 사용된 플레이트의 직경은 25 mm였다. 플레이트들 사이의 갭(gap)을 1 mm로 설정하였다. 각각의 측정에 대해, 일정한 변형률에서의 주파수 스윕(sweep)을 먼저 실시한 후, 고정된 주파수에서의 변형 스윕을 실시하였다. 하이드로겔의 G'(저장 모듈러스)을 1% 변형률 및 5 ㎐의 변형 속도에서의 변형 스윕 곡선으로부터 획득하였다. 저장 모듈러스(G')는 HPC 농도의 증가에 따라 단계적으로 감소하였다(도 3의 B). 시험 범위에 걸쳐, 모듈러스는 키토산의 최고 농도에 대해 대략 9.5% 감소하였다.
겔 팽윤/해리 시험: 각각의 하이드로겔(대략 250 μL)을 원통형 몰드 내에 주입하고 원심분리하여 버블을 제거하였다. 이어서, 하이드로겔을 PBS(20 mL) 중에 옮기고, 37℃ 및 200 RPM으로 회전 진탕기 상에서 인큐베이션하였다. 처음 24시간 이내에, 하이드로겔은 팽윤 평형에 도달하였으며, 이어서 PBS 중에서의 추가의 해리 또는 산란 없이 완전성을 유지하였다. 키토산이 첨가되지 않은 겔은 2일 이내에 PBS 완충액 중에서 해리되고 산재되었지만(데이터는 도시되지 않음), 키토산을 함유하는 모든 제형은 적어도 29일 동안 안정하게 유지되었다(도 4).
실시예 5. 희석된 조건 하에서의 겔 응집 시험.
실시예 4에서 제조된 하이드로겔을 풍부한 PBS 용액 중에 침지하였다. 혼합물에 200 rpm의 진탕 조건을 가하였다. 겔 완전성의 보유를 시각적 관찰에 의해 결정하였다.
실시예 6. 겔 성형성 시험
상기 실시예에서 제조된 하이드로겔을 겔 리프팅 능력 및 성형성에 대해 평가한다.
겔 리프팅 능력의 정량적 분석을 위해, 선형 압축 시험을 수행하여, 평행판 진동 유량계(Anton Paar, MCR302)를 사용하여 리프팅 능력을 평가한다. 이 시험에서는, 기지 질량의 필러를 플레이트들 사이에 놓고, 법선력(반대방향 변형)을 측정하면서 상부 플레이트를 일정 속도로 낮추는데; 이때, 법선력의 더 높은 값은 변형에 대한 더 높은 저항을 나타낸다.
주사된 필러가 규정된 외력에 놓여질 때 변형에 대한 취약성을 측정함으로써 겔 성형성을 평가한다. 필러의 조작에 사용되는 주사기의 엄지의 힘을 시뮬레이션하도록 319 그램의 인가된 힘이 선택된다. Canfield 3D 이미징을 사용하여 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트 모델에서 9일의 기간에 걸쳐 필러의 성형성을 측정할 것이다.
겔은 우수한 리프팅 능력 및 성형성을 갖는 것으로 판단된다.
마무리함에 있어서, 본 발명의 태양들이 다양한 실시 형태를 참조하여 기술되었지만, 당업자는 개시된 구체적인 실시예가 본 명세서에 개시된 발명 요지의 원리를 단지 예시하고 있을 뿐이라는 것을 쉽게 인식할 것임이 이해되어야 한다. 따라서, 개시된 발명 요지는 본 명세서에 기재된 특정 방법, 프로토콜, 및/또는 시약 등으로 결코 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 이와 같이, 당업자는 개시된 발명 요지에 대한 많은 다양한 변형 또는 변경, 또는 그의 대안적인 구성이 본 발명의 사상으로부터 벗어남이 없이 본 명세서의 교시내용에 따라 이루어질 수 있게 할 수 있다. 첨부된 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 사상으로부터 벗어남이 없이 세부적인 변경이 이루어질 수 있다. 마지막으로, 본 명세서에 사용된 용어는 단지 특정 실시 형태를 설명하기 위한 것이며, 오직 청구범위에 의해서만 정의되는 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다. 게다가, 상기 설명에 포함되어 있거나 첨부 도면에 도시된 모든 사항은 단지 예시적인 것으로 해석될 뿐이며 제한적인 것으로 해석되어서는 안 되는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명은 정확하게 도시되고 설명된 바와 같은 것으로 제한되지 않는다.
본 발명을 수행하기 위한 본 발명자들에게 알려진 최상의 양태를 포함하여, 본 발명의 소정 실시 형태가 본 명세서에 기재된다. 물론, 기재된 이들 실시 형태에 대한 변형이 전술한 설명을 읽을 때 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명자는 당업자가 필요에 따라 그러한 변형을 채택할 것으로 예상하며, 본 발명자들은 본 발명이 본 명세서에 구체적으로 기재된 것과 다른 방식으로 실시될 것을 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용가능한 법칙에 의해 허용될 때 본 명세서에 첨부된 청구범위에 인용된 발명 요지의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 더욱이, 본 명세서에서 달리 지시되거나 문맥에 의해 달리 명확하게 모순되지 않는 한, 모든 가능한 변형 형태의 전술된 요소들의 임의의 조합이 본 발명에 포함된다.
본 명세서에 개시된 본 발명의 대안적인 요소 또는 실시 형태의 그룹화는 제한으로서 해석되어서는 안 된다. 각각의 그룹 구성원은 개별적으로 또는 그룹의 다른 구성원들 또는 본 명세서에서 발견되는 다른 요소들과의 임의의 조합으로 언급되고 청구될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원은 편의성 및/또는 특허성을 이유로 그룹 내에 포함되거나 그로부터 삭제될 수 있는 것으로 예상된다. 임의의 그러한 포함 또는 삭제가 일어날 때, 본 발명은 변경된 그대로의 그룹을 함유하는 것으로 여겨지며, 이에 따라 첨부된 청구범위에 사용되는 모든 마쿠쉬 그룹의 서면에 의한 상세한 설명을 충족시킨다.
달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용되는 성분의 양, 특성, 예컨대 분자량, 반응 조건 등을 표현하는 모든 수는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식된 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 그렇게 수식된 항목, 파라미터 또는 항이 언급된 항목, 파라미터 또는 항의 값의 위와 아래로 ±10%의 범위를 포괄함을 의미한다. 따라서, 반대로 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 파라미터는 근사치로, 이는 본 발명에 의해 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 변동될 수 있다. 최소한으로, 그리고 청구범위의 범주에 대한 균등론의 적용을 제한하려는 시도로서가 아니라, 각각의 수치 파라미터는 적어도 보고된 유효숫자의 개수의 관점에서 그리고 보통의 반올림 기법을 적용함으로써 해석되어야 한다. 본 발명의 넓은 범주를 나타내는 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 구체적인 실시예에 기재된 수치들은 가능한 한 정확하게 기록하였다. 그러나, 임의의 수치 값은 본질적으로 그의 각자의 시험 측정치에서 발견되는 표준 편차로부터 필연적으로 유래하는 소정의 오차를 포함한다.
본 발명을 기술하는 문맥에서(특히, 하기 청구범위와 관련하여) 사용되는 단수 용어("a", "an", "the") 및 유사한 지시 대상은 본 명세서에 달리 지시되지 않거나 문맥에 의해 명확히 모순되지 않는 한, 단수 및 복수 둘 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서에서의 값의 범위의 언급은 단지 그 범위 내에 속하는 각각의 별개의 값을 개별적으로 지칭하는 약칭 방법으로서의 역할을 하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 달리 지시되지 않는 한, 각각의 개별 값은 마치 그것이 본 명세서에 개별적으로 인용된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 본 명세서에 기재된 모든 방법은 본 명세서에 달리 지시되지 않거나 문맥에 의해 달리 명확하게 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에 제공된 임의의 그리고 모든 예, 또는 예시적인 표현(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 조명하고자 함이며, 달리 청구된 본 발명의 범주에 대한 제한을 제기하지 않는다. 본 명세서에서의 어떠한 표현도 본 발명의 실시에 필수적인 어떠한 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 명세서에 개시된 구체적인 실시 형태는 '~로 이루어진' 또는 '~로 본질적으로 이루어진'이라는 표현을 사용하여 청구범위에서 추가로 제한될 수 있다. 출원되든 보정서에 따라 추가되든 어느 것이든, 청구범위에서 사용될 때, 이행 용어 "~로 이루어진"은 청구범위에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 배제한다. 이행 용어 "~로 본질적으로 이루어진"은 명시된 재료 또는 단계, 및 기본적이고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들로 청구범위의 범주를 제한한다. 그렇게 청구된 본 발명의 실시 형태는 본 명세서에 고유적으로 또는 명시적으로 설명되고 권한이 부여된다.
본 명세서에서 참조되고 확인된 모든 특허, 특허 공보, 및 다른 간행물은, 예를 들어 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 그러한 간행물에 기재된 조성물 및 방법을 설명하고 개시할 목적으로, 개별적으로 그리고 명시적으로 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다. 이들 간행물은 본 출원의 출원일 이전의 그들의 개시내용에 대해서만 제공된다. 이와 관련하여 어떠한 것도, 본 발명자들이 종래 발명에 의해 또는 임의의 다른 이유로 그러한 개시내용보다 앞설 권리가 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이들 문헌의 내용에 대한 날짜 또는 표현에 대한 모든 언급은 본 출원인들에게 입수가능한 정보에 기초하며, 이들 문헌의 날짜 또는 내용의 정확성에 대한 어떠한 인정도 제공하지 않는다.
Claims (25)
- 하이드로겔을 포함하는 피부 필러(dermal filler)로서,
상기 하이드로겔은
(a) 음이온성 하이알루론산(HA); 및
(b) 양이온성 다당류를 포함하는, 피부 필러. - 제1항에 있어서, 상기 하이드로겔은 코아세르베이트 하이드로겔인, 피부 필러.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 하이드로겔은 상기 음이온성 HA와 상기 양이온성 다당류 사이의 이온성 복합체를 포함하는, 피부 필러.
- 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 음이온성 HA는 비가교결합된 음이온성 HA, 가교결합된 음이온성 HA, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 피부 필러.
- 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 음이온성 HA는 비가교결합된 HA, 가교결합된 HA, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 피부 필러.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 양이온성 다당류는 비가교결합된 양이온성 다당류인, 피부 필러.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 양이온성 다당류는 양이온성 HA, 비가교결합된 키토산 및 비가교결합된 트라이메틸키토산으로부터 선택되는, 피부 필러.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 양이온성 다당류는 비가교결합된 키토산인, 피부 필러.
- 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 음이온성 HA는 가교결합된 HA인, 피부 필러.
- 제1항, 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 음이온성 HA 대 상기 양이온성 다당류의 몰당량의 비는 약 1 : 0.01 내지 약 1 : 1; 바람직하게는, 약 1 : 0.04 내지 약 1 : 0.20인, 피부 필러.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 미용제(cosmetic agent)를 추가로 포함하는, 피부 필러.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제, 항가려움제, 항셀룰라이트제, 흉터방지제, 마취제, 항자극제, 박리제(desquamating agent), 긴장제(tensioning agent), 항여드름제, 피부 미백제, 색소제(pigmentation agent), 탈색소제(anti-pigmentation agent), 보습제, 비타민, 및 이들 중 하나 이상의 임의의 조합으로부터 선택되는 작용제를 추가로 포함하는, 피부 필러.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 작용제는 상기 피부 필러를 상기 연조직에 투여한 후 적어도 약 3주 동안 투여 부위 주변의 상기 연조직 내로 방출되는, 피부 필러.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 생리학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는, 피부 필러.
- 제14항에 있어서, 상기 담체는 인산염 완충 식염수 또는 비가교결합된 HA인, 피부 필러.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이드로겔은 저장 모듈러스(G')가 약 50 Pa 내지 약 500 Pa인, 피부 필러.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 바늘을 통해 주사가능하고, 바늘 게이지는 적어도 27 게이지인, 피부 필러.
- 제17항에 있어서, 주사 전에 상기 피부 필러를 크기설정(sizing) 또는 균질화하지 않고서 상기 바늘을 통해 주사가능한, 피부 필러.
- 대상체의 연조직을 치료하는 방법으로서,
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 피부 필러를 상기 대상체의 연조직 내로 주사하는 단계를 포함하는, 방법. - 제19항에 있어서, 상기 연조직은 피부이며, 상기 방법은 상기 피부 필러를 상기 대상체의 진피 영역(dermal region) 내로 주사하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 치료는 상기 대상체의 연조직을 확대하거나, 상기 대상체의 연조직의 질을 개선하거나, 또는 상기 대상체의 연조직의 결함을 감소시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제19항, 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 치료는 상기 대상체의 연조직을 형상화(shaping), 충전(filling), 볼륨화(volumizing) 또는 조각(sculpting)하는 것을 포함하는, 방법.
- 제19항, 제20항 또는 제22항에 있어서, 상기 치료는 상기 대상체의 진피 항상성(dermal homeostasis)을 개선하거나, 피부 두께를 개선하거나, 상처를 치유하거나, 또는 흉터를 감소시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 결함은 주름, 흉터, 또는 진피 조직의 손실인, 방법.
- 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피부 필러는 상기 대상체의 연조직 내로 상기 피부 필러를 주사한 후 적어도 약 3개월, 4개월, 5개월, 또는 6개월 동안 상기 대상체의 연조직 내에 지속적으로 존재하는, 방법.
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