KR20190056420A - 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드-저항성 또는 -민감성 전이성 거세저항성 전립선암의 진단 및 치료 방법 - Google Patents

아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드-저항성 또는 -민감성 전이성 거세저항성 전립선암의 진단 및 치료 방법 Download PDF

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료 오야마
자이마라 패텔
데니스 스미르노프
데보라 리치
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 명세서에는 전이성 거세저항성 전립선암을 갖는 환자에서 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 치료에 대한 저항성 및 민감성을 검출하기 위한 신규한 바이오마커가 개시된다. 또한, 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 저항성 및 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 민감성 전이성 거세저항성 전립선암을 진단 및 치료하는 방법이 제공된다.

Description

아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드-저항성 또는 -민감성 전이성 거세저항성 전립선암의 진단 및 치료 방법
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2016년 9월 30일자로 출원된 미국 가출원 제62/402,196호에 대한 우선권을 주장하며, 그의 개시내용은 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.
기술분야
본 명세서에는, 환자에서 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 치료 저항성 및 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 치료 민감성 전이성 거세저항성 전립선암을 진단 및 치료하는 방법, 및 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 치료에 대한 획득 저항성을 갖는 것으로 환자를 진단하기 위한 바이오마커가 제공된다.
전립선암은 미국 내 남성에서 두 번째로 흔한 암이다. 이것은 또한 모든 인종 및 히스패닉 태생 인구의 남성에서 암 사망의 주요 원인 중 하나이다. 2010년에, 미국 내의 19만6천38명의 남성이 전립선암을 갖는 것으로 진단되었으며, 한편 미국 내의 2만8천560명의 남성은 전립선암으로 인해 사망하였다. 인구 고령화, 식습관의 서구화, 및 진보된 진단 기술에 의해, 일본에서 전립선암을 갖는 환자의 수가 최근에 증가하였다.
전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC)을 갖는 환자에서 사용하기 위한 다수의 치료제가 FDA에 의해 승인되었다. 이들 치료 옵션 중에는 도세탁셀, 아비라테론 아세테이트, 카바지탁셀, 엔잘루타미드, 미톡산트론, 라듐-223, 및 시퓨루셀-T가 있다. 결과적으로, 임상의 및 환자에게는 임상적 의사 결정을 더 복잡하게 만드는 다수의 치료 옵션 및 이들 제제의 잠재적 순서화(potential sequencing)가 난제이다.
본 명세서에는, 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드로 치료 받은 환자에서, 환자의 생물학적 샘플 중의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준이 상승될 때 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 치료 저항성 전이성 거세저항성 전립선암을 갖는 것으로 환자를 진단하는 단계, 및 진단된 환자를 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 이외의 치료제로, 또는 추가의 치료제와 조합한 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드로 치료하는 단계를 포함하고/하거나, 이들로 구성되고/되거나, 이들로 본질적으로 구성되는, 환자에서 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 치료 저항성 전이성 거세저항성 전립선암을 진단 및 치료하는 방법이 개시된다.
또한 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드로 치료 받은 환자에서; 환자의 생물학적 샘플 중의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준이 상승되지 않을 때 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 치료 민감성 전이성 거세저항성 전립선암을 갖는 것으로 환자를 진단하는 단계, 및 진단된 환자를 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트 및 치료적 유효량의 글루코코르티코이드로 치료하는 단계를 포함하고/하거나, 이들로 구성되고/되거나, 이들로 본질적으로 구성되는, 환자에서 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 민감성 전이성 거세저항성 전립선암을 진단 및 치료하는 방법이 개시된다.
아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료를 받은 환자로부터의 생물학적 샘플 중의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 결정하며, 여기서 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 상승된 수준은 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료에 대한 획득 저항성을 나타내고, PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 상승되지 않은 수준은 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료에 대한 민감성을 나타내는 단계를 포함하고/하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 본질적으로 구성되는, 전이성 거세저항성 전립선암을 갖는 환자에서 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 치료에 대한 저항성 또는 민감성을 검출하는 방법이 또한 제공된다.
치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트 및 치료적 유효량의 글루코코르티코이드를 환자에게 투여하며, 여기서 환자는 ACADL, NPY, UBE2C 또는 이들의 임의의 조합의 상승된 수준을 갖지 않는 단계를 포함하고/하거나, 이들로 구성되거나, 이들로 본질적으로 구성되는, 환자에서 전이성 거세저항성 전립선암을 치료하는 방법이 개시된다.
전이성 거세저항성 전립선암을 갖는 환자에서 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료에 대한 민감성 또는 획득 저항성을 예측하는 단계에 있어서 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 용도가 또한 개시된다.
개시된 방법 및 용도에서, 글루코코르티코이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 하이드로코르티손, 덱사메타손, 코르티손 또는 메틸프레드니솔론일 수 있다.
발명의 내용뿐만 아니라, 이에 뒤따르는 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 이해된다. 개시된 방법을 예시하는 목적을 위해, 본 방법의 예시적인 실시 형태를 도면에 나타내지만; 본 방법은 개시된 특이적 실시 형태로 제한되지 않는다. 도면에서:
도 1a는 PSMA에 대한 기준선 및 EOT에서의 유전자 발현을 예시한다. 도 1b는 전장 안드로겐 수용체(AR) 및 안드로겐 수용체 변이체(ARV)에 대한 기준선 및 EOT에서의 유전자 발현을 예시한다. 발현(%)은 30명의 건강한 대상 대조군에 비교하여 나타낸다.
도 2a는 기준선 및 EOS/T에서의 PSMA 유전자 발현 및 2차 종점과의 연관성을 예시한다. 도 2b는 기준선 및 EOS/T에서의 AR 및 ARV 유전자 발현 및 2차 종점과의 연관성을 예시한다. 별표는 통계적 유의성을 나타낸다(p < 0.05).
도 3a는 기준선 및 EOS/T에서의 CTC 카운트(AR+ CTC 카운트)에 의한 AR 단백질 발현을 예시한다. 도 3a는 기준선 및 EOS/T에서의 CTC 카운트(AR- CTC 카운트)에 의한 AR 단백질 발현을 예시한다. 연결된 라인들은 페어링된 샘플들을 나타낸다.
예시적인 실시 형태의 상세한 설명
개시된 방법은 본 개시내용의 일부를 형성하는 첨부 도면과 관련하여 취해지는 하기 상세한 설명을 참조함으로써 더 용이하게 이해될 수 있다. 개시된 방법은 본 명세서에 기재되고/되거나 나타낸 특이적 방법으로 제한되지 않으며, 본 명세서에 사용된 용어는 특정 실시 형태를 단지 예로서 기재하는 목적을 위한 것이고 청구된 방법을 제한하려는 의도가 아님이 이해되어야 한다.
달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 가능한 작용 기전 또는 방식 또는 개선 이유에 대한 임의의 설명은 단지 예시적인 것으로 의미되며, 개시된 방법은 임의의 그러한 제시된 작용 기전 또는 방식 또는 개선 이유의 정확함 또는 부정확함에 의해 구속되어서는 안 된다.
본 명세서에서 수치 값의 범위가 나열되거나 확립되는 경우, 그 범위는 그의 종점 및 그 범위 내의 모든 개별 정수 및 분수를 포함하며, 이들 종점 및 내부 정수 및 분수의 모든 가능한 다양한 조합에 의해 형성된 그 안의 더 좁은 범위 각각을 또한 포함하여, 이들 더 좁은 범위 각각이 명시적으로 나열된 것과 동일한 정도로 언급된 범위 내의 값의 더 큰 군의 하위군을 형성한다. 수치 값의 범위가 언급된 값보다 큰 것으로 본 명세서에 언급되는 경우, 그럼에도 불구하고 그 범위는 유한하며, 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 맥락 내에서 작동가능한 값에 의해 그의 상한이 제한된다. 수치 값의 범위가 언급된 값 미만인 것으로 본 명세서에 언급되는 경우, 그럼에도 불구하고 그 범위는 0 이 아닌 값에 의해 그의 하한이 제한된다.
모든 범위는 포괄적이며 조합가능하다. 값이 선행사 "약"을 사용하여 근사치로서 표현될 때, 특정 값은 다른 실시 형태를 형성한다는 것이 이해될 것이다. 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 특정 수치 값에 대한 언급은 적어도 이러한 특정 값을 포함한다.
명확함을 위해 별도의 실시 형태와 관련하여 본 명세서에 기재된 개시된 방법의 소정 특징들이 단일 실시 형태로 조합되어 또한 제공될 수 있다는 것이 인정되어야 한다. 역으로, 간결함을 위해 단일 실시 형태와 관련하여 기재된 개시된 방법의 다양한 특징들이 별도로 또는 임의의 하위조합으로 또한 제공될 수 있다.
하기 약어가 개시내용 전체에 걸쳐 사용된다: 아비라테론 아세테이트(AA); 아비라테론 아세테이트 + 저용량 프레드니손(AA + P); 순환 종양 세포(CTC); 치료 종료(EOT); 연구 종료(EOS); 치료/연구 종료(EOT/S); 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC); 전체 생존(OS); 무진행 생존(PFS); 및 방사선학적 PFS(rPFS).
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단수형("a," "an" 및 "the")은 복수형을 포함한다.
발명을 실시하기 위한 구체적인 내용의 측면과 관련된 다양한 용어가 본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용된다. 달리 지시되지 않는 한, 이러한 용어는 본 기술 분야에서의 이의 통상적인 의미로 주어져야 한다. 다른 구체적으로 정의된 용어는 본 명세서에 제공된 정의와 일치하는 방식으로 해석된다.
아비라테론 아세테이트("AA") 또는 ZYTIGA 브랜드 아비라테론 아세테이트는 고환, 부신 및 전립선 종양에서의 안드로겐 합성을 차단하는 17a-하이드록실라제/C17,20-리아제(CYP17) 억제제이다.
용어 "포함하는"은 용어 "본질적으로 구성되는" 및 "구성되는"에 의해 망라되는 예를 포함하도록 의도되며; 유사하게, 용어 "본질적으로 구성되는"은 용어 "구성되는"에 의해 망라되는 예를 포함하도록 의도된다.
치료 종료(EOT), 연구 종료(EOS), 및 치료/연구 종료(EOT/S)는 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "치료적 유효량"은 환자에서 임의의 치료 반응을 생성하는 것으로 결정된 치료제의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "치료하는"은 전립선암을 포함하는 암의 치유 또는 개선을 위한 치료제의 사용을 의미한다.
개시된 방법은, 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료를 받은 환자에서 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 mRNA 수준을 사용하여 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 저항성 또는 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 민감성 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC)을 진단 및/또는 치료할 수 있다는 발견에 기초한다. 기저 전립선암의 진단 및 치료에 있어서의 이들 바이오마커의 용도는 일상적이지 않고 통상적이지 않다.
아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료를 받은 환자에서 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 저항성 또는 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 민감성 mCRPC를 진단하는 방법은,
아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료를 받은 환자에서, 환자의 생물학적 샘플 중의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준이 상승될 때, 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 저항성 mCRPC를 갖는 것으로 환자를 진단하는 단계; 또는
환자의 생물학적 샘플 중의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준이 상승되지 않을 때, 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 민감성 mCRPC를 갖는 것으로 환자를 진단하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 글루코코르티코이드는 프레드니손이며, 일부 실시 형태에서, 글루코코르티코이드는 프레드니솔론이다. 일부 실시 형태에서, 글루코코르티코이드는 하이드로코르티손이다. 일부 실시 형태에서, 글루코코르티코이드는 덱사메타손이다. 일부 실시 형태에서, 글루코코르티코이드는 코르티손이다. 일부 실시 형태에서, 글루코코르티코이드는 메틸프레드니솔론이다.
일부 실시 형태에서, 본 방법은 진단 전에 환자의 생물학적 샘플 중의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 검출하는 단계를 추가로 포함한다.
또한, 환자에서 전이성 거세저항성 전립선암을 치료하는 방법이 개시된다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트 및 치료적 유효량의 글루코코르티코이드를 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 환자는 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 상승된 수준을 갖지 않는다. 따라서, 본 방법은 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 민감성 mCRPC를 갖는 환자를 치료하기 위해 사용할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 환자에서 전이성 거세저항성 전립선암을 치료하는 방법은 아비라테론 아세테이트 및/또는 글루코코르티코이드 이외의 치료제를 투여하거나 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 + 추가의 치료제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 환자는 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 상승된 수준을 갖는다. 따라서, 본 방법은 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 저항성 mCRPC를 갖는 환자를 치료하기 위해 사용할 수 있다.
치료 방법의 일부 실시 형태에서, 환자는 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료를 받았다. 따라서, mCRPC를 치료하는 방법은 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료를 받은 환자에게 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트 및 치료적 유효량의 글루코코르티코이드를 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 환자는 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 상승된 수준을 갖지 않는다.
치료 방법의 일부 실시 형태에서, 글루코코르티코이드는 프레드니손이다. 일부 실시 형태에서, 글루코코르티코이드는 프레드니솔론이다. 일부 실시 형태에서, 글루코코르티코이드는 하이드로코르티손이다. 일부 실시 형태에서, 글루코코르티코이드는 덱사메타손이다. 일부 실시 형태에서, 글루코코르티코이드는 코르티손이다. 일부 실시 형태에서, 글루코코르티코이드는 메틸프레드니솔론이다.
치료 방법의 일부 실시 형태에서, PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준은 PSMA, ACADL, NPY, 또는 UBE2C mRNA의 수준이다. 따라서, 본 방법은 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트 및 치료적 유효량의 글루코코르티코이드를 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 환자는 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 상승된 mRNA 수준을 갖지 않는다. PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 대조군에 비교할 수 있다. 따라서, 일부 태양에서, 환자는 대조군에 비교하여 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 상승된 수준을 갖지 않는다. 적합한 대조군은 환자로부터의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 이전 수준, 또는 전이성 거세저항성 전립선암을 갖지 않는 환자 또는 환자 집단에서의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 포함한다. 일부 태양에서, 대조 수준(환자로부터의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 이전 수준, 또는 mCRPC를 갖지 않는 환자 또는 환자 집단으로부터의 수준)은 혈액 샘플로부터 얻어진다.
진단 방법 및 치료 방법을 조합하여 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 저항성 또는 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 민감성 mCRPC를 진단 및 치료하는 방법을 제공할 수 있다. 본 방법은 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료를 받은 환자에 대해 수행될 수 있다. 환자에서 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 민감성 전이성 거세저항성 전립선암을 진단 및 치료하는 방법은,
아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료를 받은 환자에서, 환자의 생물학적 샘플 중의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준이 상승되지 않을 때, 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 민감성 전이성 거세저항성 전립선암을 갖는 것으로 환자를 진단하는 단계; 및
진단된 환자를 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트 및 치료적 유효량의 글루코코르티코이드로 치료하는 단계를 포함한다.
환자에서 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 저항성 전이성 거세저항성 전립선암을 진단 및 치료하는 방법은,
아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료를 받은 환자에서, 환자의 생물학적 샘플 중의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준이 상승될 때, 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 저항성 전이성 거세저항성 전립선암을 갖는 것으로 환자를 진단하는 단계; 및
진단된 환자를 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 이외의 치료제 또는 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 + 추가의 치료제로 치료하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 민감성 또는 저항성 전이성 거세저항성 전립선암을 진단 및 치료하는 방법은, 진단 전에 환자의 생물학적 샘플 중의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 검출하는 단계를 추가로 포함한다. "생물학적 샘플"은 PSMA, ACADL, NPY, 또는 UBE2C 중 하나 이상을 함유하거나 함유할 수 있는 환자로부터의 임의의 샘플을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 생물학적 샘플은 순환 종양 세포(CTC)를 포함한다. CTC 상의 바이오마커의 특성화는 종양 세포 동역학의 "실시간", 비-침습성 평가를 가능하게 하며, 이는 신선한 종양 생검물의 수집이 표준 치료의 일부가 아니기 때문에 mCRPC의 평가에서 바람직할 수 있다.
일부 실시 형태에서, PSMA, ACADL, NPY, 또는 UBE2C의 수준은 PSMA, ACADL, NPY, 또는 UBE2C mRNA의 수준이다.
개시된 진단 방법, 또는 진단 및 치료 방법은, 진단 전에 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 대조군에 비교하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 예를 들어, 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료를 받은 환자에서 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 저항성 또는 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 민감성 mCRPC를 진단하는 방법은, 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료를 받은 환자의 생물학적 샘플 중의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 대조군에 비교하는 단계; 및
환자의 생물학적 샘플 중의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준이 상승될 때, 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 저항성 mCRPC를 갖는 것으로 환자를 진단하는 단계; 또는
환자의 생물학적 샘플 중의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준이 상승되지 않을 때, 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 민감성 mCRPC를 갖는 것으로 환자를 진단하는 단계를 포함한다.
본 진단 방법은, 진단 전에 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료를 받은 환자의 생물학적 샘플 중의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 검출하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
개시된 방법에서, 환자의 생물학적 샘플 중의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 mRNA의 수준이 상승될 때, 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 저항성 mCRPC를 갖는 것으로 환자를 진단할 수 있다. 개시된 방법에서, 환자의 생물학적 샘플 중의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 mRNA의 수준이 상승되지 않을 때, 아비라테론 아세테이트 민감성 mCRPC를 갖는 것으로 환자를 진단할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 환자에서 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 민감성 mCRPC를 진단 및 치료하는 방법은, 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료를 받은 환자의 생물학적 샘플 중의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 대조군에 비교하는 단계;
환자의 생물학적 샘플 중의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준이 상승되지 않을 때, 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 민감성 mCRPC를 갖는 것으로 환자를 진단하는 단계; 및
진단된 환자를 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트 및 치료적 유효량의 글루코코르티코이드로 치료하는 단계를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 환자에서 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 저항성 mCRPC를 진단 및 치료하는 방법은, 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료를 받은 환자의 생물학적 샘플 중의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 대조군에 비교하는 단계;
환자의 생물학적 샘플 중의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준이 상승될 때, 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 저항성 mCRPC를 갖는 것으로 환자를 진단하는 단계; 및
진단된 환자를 아비라테론 아세테이트 및/또는 글루코코르티코이드 이외의 치료제 또는 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 + 추가의 치료제로 치료하는 단계를 포함한다.
진단 및 치료 방법은, 비교 전에 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료를 받은 환자의 생물학적 샘플 중의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 검출하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
대조군은 환자로부터의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 이전 수준을 포함할 수 있다. 일부 태양에서, PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 이전 수준은 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드를 이용한 치료 전의 환자로부터의 것이다. 일부 태양에서, PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 이전 수준은 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드를 이용한 치료 중의 환자로부터의 것이다.
대조군은 mCRPC를 갖지 않는 환자 또는 환자 집단으로부터의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 포함할 수 있다.
진단된 환자를 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트 및 치료적 유효량의 글루코코르티코이드로 치료하는 단계는 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드의 동시 또는 순차적 투여를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드는 병용 투여된다. 일부 실시 형태에서, 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드는 어느 순서로든 순차적으로 투여된다.
진단된 환자를 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 이외의 치료제 또는 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 + 추가의 치료제로 치료하는 단계는 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 대신에, 또는 그에 더하여 공지의 mCRPC 요법으로 환자를 치료하는 단계를 포함할 수 있다.
또한, mCRPC를 갖는 환자에서 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료에 대한 저항성 또는 민감성을 검출하는 방법이 개시되며, 본 방법은, 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료를 받은 환자로부터의 생물학적 샘플 중의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 측정하는 단계를 포함하며, 여기서 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 상승된 수준은 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 치료에 대한 획득 저항성을 나타내고, PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 상승되지 않은 수준은 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 치료에 대한 민감성을 나타낸다.
일부 실시 형태에서, PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준은 PSMA, ACADL, NPY, 또는 UBE2C mRNA의 수준이다.
저항성 또는 민감성을 검출하는 방법의 일부 실시 형태에서, 글루코코르티코이드는 프레드니손이다. 일부 실시 형태에서, 글루코코르티코이드는 프레드니솔론이다. 일부 실시 형태에서, 글루코코르티코이드는 하이드로코르티손이다. 일부 실시 형태에서, 글루코코르티코이드는 덱사메타손이다. 일부 실시 형태에서, 글루코코르티코이드는 코르티손이다. 일부 실시 형태에서, 글루코코르티코이드는 메틸프레드니솔론이다.
일부 실시 형태에서, 환자는 대조군에 비교하여 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 상승된 수준 또는 상승되지 않은 수준을 갖는다. 대조군은 환자로부터의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 이전 수준을 포함할 수 있다. 일부 태양에서, PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 이전 수준은 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드를 이용한 치료 전의 환자로부터의 것이다. 일부 태양에서, PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 이전 수준은 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드를 이용한 치료 중의 환자로부터의 것이다. 대조군은 mCRPC를 갖지 않는 환자 또는 환자 집단으로부터의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 포함할 수 있다.
또한, mCRPC를 갖는 환자에서 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 요법에 대한 민감성 또는 획득 저항성을 예측하는 단계에 있어서 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 용도가 개시된다. 전이성 거세저항성 전립선암을 갖는 환자에서 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 치료에 대한 민감성 또는 획득 저항성을 예측하는 단계에 사용하기 위한 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합이 추가로 제공된다.
개시된 용도의 일부 실시 형태에서, 글루코코르티코이드는 프레드니손이다. 일부 실시 형태에서, 글루코코르티코이드는 프레드니솔론이다. 일부 실시 형태에서, 글루코코르티코이드는 하이드로코르티손이다. 일부 실시 형태에서, 글루코코르티코이드는 덱사메타손이다. 일부 실시 형태에서, 글루코코르티코이드는 코르티손이다. 일부 실시 형태에서, 글루코코르티코이드는 메틸프레드니솔론이다.
일부 실시 형태에서, PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합은 환자로부터의 생물학적 샘플로부터 얻어지는 mRNA이며, 여기서 환자는 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드를 받았다.
환자에게 투여되는 아비라테론 아세테이트의 양은 약 250 내지 약 1500 mg/일, 약 500 내지 약 1000 mg/일, 약 500 mg/일, 약 750 mg/일, 또는 약 1000 mg/일일 수 있다.
환자에게 투여되는 글루코코르티코이드의 양은 약 2.5 내지 약 15 mg/일, 약 5 내지 약 10 mg/일, 약 5 mg/일 약 7.5 mg/일, 약 10 mg. 일, 또는 약 12.5 mg/일일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 예를 들어, 글루코코르티코이드는 프레드니손이며, 투여되는 프레드니손의 양은 약 2.5 내지 약 15 mg/일, 약 5 내지 약 10 mg/일, 약 5 mg/일 약 7.5 mg 일/일, 약 10 mg. 일, 또는 약 12.5 mg/일이다.
일부 실시 형태에서, 글루코코르티코이드는 프레드니솔론, 하이드로코르티손, 덱사메타손, 코르티손, 및 메틸프레드니솔론일 수 있다. 프레드니솔론, 하이드로코르티손, 덱사메타손, 코르티손, 및 메틸프레드니솔론의 양은 약 2 내지 약 10 mg/일, 3 내지 6 mg/일, 4 mg/일, 또는 5 mg/일일 수 있다.
실시예
본 명세서에 개시된 실시 형태의 일부를 추가로 설명하기 위해 하기 예가 제공된다. 실시예는 개시된 실시 형태를 예시하고자 하는 것으로서, 이를 한정하고자 하는 것은 아니다.
연구 설계 및 치료
JPN-201 및 JPN-202라고 지칭되는 2개의 2상 연구를 일본에서 수행하였다. JPN-201 및 JPN-202는 화학요법-무경험(
Figure pct00001
)(JPN-201) 및 화학요법-전처리(JPN-202) mCRPC를 가진 일본 환자에서의 일일 1000 mg 아비라테론 아세테이트 + 10 mg 프레드니손(AA)의 개방-표지, 멀티센터, 단일-아암, 2상 연구였다. 매일 최대 10 pm까지 적어도 식사 1 시간 전 및 식사 2 시간 후 임의의 시간에 아비라테론 아세테이트(1000 mg q.d.)를 환자에게 경구 제공하였다. 추가로, 5 mg의 경구 프레드니솔론을 일 2회 부수적으로 투여하였다. 질환 진행 또는 허용불가능한 독성이 관찰될 때까지 28-일일 투여 사이클을 계속하였다.
1차 종점은 전립선-특이적 항원 연구단(PSAWG: Prostate-Specific Antigen Working Group) 기준에 따라 요법의 12주까지 PSA 반응(즉, 기준선으로부터 50% 이상의 PSA 감소)을 달성하는 환자의 비율이었다. 2차 종점은 하기를 포함하였다:
- 치료 기간 중의 PSA 반응률(확인되거나 확인되지 않음);
- 전체 생존(OS);
- PSAWG 기준에 따라 정의된 진행에 기초하는 PSA-PFS;
- RECIST 버전 1.0에 의해 정의된 진행에 기초하는 방사선학적 PFS(rPFS); 및
- 변형된 PFS.
환자는 5 ng/mL 이상의 PSA 수준 및 0 또는 1의 동부 종양학 협력단 전신 활동도(ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group performance status) 점수를 가질 것이 요구되었다. 연구자가 임상적 이익을 계속 도출하는 것으로 간주하지 않는 한, 환자는 질환 진행 또는 허용불가능한 독성까지 연구 치료를 받았다. 모든 참여 기관에서 감사 위원회가 연구를 승인했으며, 이는 헬싱키 선언에 따라 수행되었다. 모든 환자는 연구에 참여하기 위해 고지에 입각한 서면 동의서를 제공하였다.
바이오마커 분석
JPN-201 및 JPN-202로부터의 환자 데이터에 대해 탐색적 바이오마커 분석을 수행하여, 2개의 연구 사이의 PSA 반응 및 생존의 측정값을 비교함으로써 효능의 잠재적 차이를 탐색하고, mCRPC를 갖는 조합된 일본 환자 집단에서 아비라테론 저항성의 분자 기전을 탐색하였다. 아비라테론의 작용 기전과 연관되거나 전립선암의 발생 및 진행과 연관된 몇몇 바이오마커를 이 분석에서 평가하였다(표 1).
[표 1]
Figure pct00002
AR FL, AR 스플라이스 변이체, KLK3(PSA), PSMA, CYP17, IFIH1, CDH1을 포함하는, 평가된 추가의 mRNA 바이오마커를 정상적인 건강한 환자로부터 확립된 컷오프(정상적인 건강한 환자로부터의 혈액 샘플 중의 최대 발현을 컷오프로 함)에 기초하여 양성 또는 음성 발현으로 양분하였다.
기준선은 C1D1로서 정의된다.
AR(안드로겐 수용체); CTC(순환 종양 세포); C2D1(사이클 2 제1일); EOT(치료 종료).
기준선 및 연구 또는 진행의 종료 시에 취해진 임상 결과와 바이오마커의 연관성 및 확인을 각각의 연구에서 평가하고, 연구에 걸쳐 비교하였다. 임상 종점과 바이오마커의 연관성 분석은 초기에 1차 연구 종점을 이용하여 수행하였다. 양성 연관성이 발견된 경우에는, 2차 종점의 추가의 연관성 분석을 수행하였다. 아비라테론 치료에 반응하지 않은 환자의 서브세트의 분자 특성을 평가하고 양호한 반응을 갖는 환자들과 비교하여, 아비라테론 치료에 대한 저항성과 상관된 바이오마커 프로파일을 확인하였다.
표 1에 나타낸 다양한 시점에 연구 환자로부터 샘플을 수집하였다. 사이클 1(기준선) 내지 사이클 4로부터의 제1일 및 치료 종료(EOT) 시에 CTC 계수를 위한 혈액 샘플(10 mL)을 수집하였다. 사이클 1 제1일(기준선) 및 치료 종료(EOT) 시에 AR 단백질 발현의 결정을 위한 추가의 혈액 샘플을 수집하였다. RNA 분석을 위해 기준선 및 EOT에 EDTA 혈액 샘플을 수집하였다.
CTC 계수
CTC 계수는 Clinical Research Solutions(CRS) 실험실(미국 펜실베이니아주 헌팅던 밸리 소재의 Janssen Diagnostics, LLC)에서 수행하였다. 제조업체의 설명서에 따라 CellSearch® CTC 키트(카탈로그 번호 7900001)를 사용하여 CTC의 수를 결정하였다. 샘플을 CellTracks® AutoPrep® 시스템에서 처리하고 CellTracks® Analyzer II에서 분석하였다.
AR 단백질 발현
제조업체의 설명서에 따라 CellSearch® CXC 키트(카탈로그 번호 7900017)를 사용하여 CRS 실험실에서 AR 단백질 발현 분석(CTC 핵 염색)을 수행하였다. AR 단백질 발현의 검출을 위해 CTC를 피코에리트린-표지 단클론 항체로 염색하였다. AR 마커 시약 없이(배경 대조군), 그리고 AR 마커 시약의 존재 하에(양성 대조군) 처리된 LNCaP 세포로 스파이킹된 정상 혈액을 사용하여, 피코에리트린 채널 내의 배경 신호 및 시약에 대한 대조군을 각각 확립하였다.
유전자 발현 분석
사전정의된 RNA 군으로부터 정량적 RT-PCR을 사용하여 mRNA 바이오마커의 유전자 발현 어세이 패널을 개발하였다. 바이오마커 분석은 단일-마커 분석으로서 수행되었다. 정상 공여자 혈액에서 스파이킹된 전립선 모델 세포주(LNCaP)(0, 10, 50, 및 100 개의 세포)를 사용하여, AR 전장(AR FL), 및 리간드 결합 도메인이 누락된 AR 스플라이싱 변이체(ARV1, ARV7, 및 ARV567), GAPDH 및 RPL19(범용 대조군), PSMA, CDH1, IFIH1, NPY, UBE2C, 및 ACADL을 검출하기 위한 어세이를 개발하였다.
임상 연구 환자로부터의 혈액 샘플을 수집하고, RNA 샘플 제조를 위해 일본 소재의 Janssen Pharmaceutical KK의 계약된 위치로 수송하였다. 제조업체의 설명서에 따라 Qiagen RNeasy® Plus Micro 키트(카탈로그 번호 74034)를 사용하여 임상 연구 환자로부터의 냉동 세포 용해물 샘플로부터 RNA를 추출한 후, 제조업체의 설명서에 따라 RNAse 억제제를 이용하는 고용량 cDNA 역전사 키트(Thermo Fisher Scientific, 카탈로그 번호 4368814)를 사용하여 cDNA 합성이 이어졌다. 제조업체의 설명서에 따라 Taqman Pre-amp 마스터믹스(Thermo Fisher Scientific, 카탈로그 번호 4391128)를 사용하여 예비-증폭을 수행한 후, ABI(Applied Biosystems) Taqman 프라이머/프로브 쌍을 사용하여 PCR 분석을 수행하였다. RPL19(하우스키핑(housekeeping) 유전자; NCBI 유전자 ID: 6143)를 사용하여 RNA 샘플을 분석하고 정규화하였으며, 양성 유전자 발현은 건강한 대조군(59개 샘플)에서 관찰되는 최대 발현보다 더 높은 것으로서 정의되었다(즉, 비-mCRPC 환자에서 관찰되는 최대 발현보다 더 높은 mRNA 발현은 양성 유전자 발현으로 간주되었음).
환자
95 명의 환자(각각 JPN-201 및 JPN-202 내의 48 명의 화학요법-무경험 환자 및 47 명의 화학요법-전처리 환자)를 둘 모두의 시험 사이에 등록하고 치료하였다. 바이오마커 분석은 임상 종점 중 하나 이상으로부터의 데이터를 가졌고 평가가능한 바이오마커 데이터를 가진 연구 상에서 치료된 모든 환자를 포함하였다(표 2). JPN-201 및 JPN 202로부터의 모든 환자는 바이오마커 분석 데이터 세트에 대해 적격이었다. 바이오마커는 하기 사전계획된 기준에 기초하여 분석으로부터 배제되었다:
- CTC 단백질 발현 및 CTC 샘플에 대해 평가가능한 3개 미만의 CTC를 갖는 것은 평가가능하지 않은 것으로 간주하고 분석으로부터 제거하였으며;
- 모든 CTC mRNA 바이오마커에 대해, GAPDH 또는 PSA 측정값 중 임의의 것이 음성인 경우, 샘플은 시험된 모든 mRNA 바이오마커에 대해 평가가능하지 않은 것으로 간주하고 분석으로부터 배제하였다.
[표 2]
Figure pct00003
치료 중단으로 이어지는 심각한 이상 반응을 경험한 환자로부터의 데이터는 분석으로부터 제거하였다. 치료 중에 남아 있는 환자의 분석이 하기에 제공된다.
대응표본 맥네마르 검정(paired McNemar test)을 사용하여 기준선으로부터 EOT까지의 양분된 카테고리의 바이오마커(dichotomized categorical biomarker) 변화의 연관성을 평가하였고, 대응표본 윌콕슨 순위합 검정(paired Wilcoxon rank sum test)을 사용하여 기준선으로부터 EOT까지의 연속 바이오마커 변화를 평가하였다. 조합된 JPN-201 및 JPN-202 연구에서, 그리고 각각의 연구에서 별도로, 임상 반응을 갖는 바이오마커의 변화 및 바이오마커의 연관성 분석을 분석하였다. 로지스틱 회귀(logistic regression) 또는 피셔의 정확 검정(Fisher's exact test)을 사용하여 기준선 또는 EOT에서의 바이오마커 수준과 임상 종점과의 연관성, 또는 EOT에서의 바이오마커 수준의 기준선으로부터의 변화와 PSA 반응과의 연관성을 평가하였다. 임상 결과와 유전자 발현의 연관성 분석에 CTC 카운트를 포함시켜 환자들 사이의 CTC에서의 가변성을 보정하였다. CTC 수 보정을 이용하는 콕스 비례 위험 모델(Cox proportional hazard model)을 사용하여, 이벤트 종점까지의 시간, 전체 생존, rPFS, 및 PSA-기반 PFS와 바이오마커 수준의 연관성을 평가하였다. CTC에 대한 보정을 이용하여 이벤트 종점까지의 시간에 대해 생존 분석을 수행하였다. 모든 분석에 대해 조정되지 않은 P 값을 보고하였다.
EOT 대 기준선 치료 효과, 바이오마커 발현이 하기 표 3에 제공되어 있다.
[표 3]
Figure pct00004
기준선으로부터 EOT/EOS까지 유전자 발현의 변화를 분석하였으며, 관심 유전자에 대한 결과는 도 1a, 도 1b, 및 표 3에 제공되어 있다. 조합된 연구 분석에서 PSMA 발현을 갖는 환자의 백분율은 기준선에 비해 EOT에서 더 높았다(48%에 비해 69%, P= 0.003; 도 1a). AR FL 발현을 갖는 환자의 백분율에서는 기준선으로부터의 유의적인 변화가 관찰되지 않은 반면에(50%에 비해 52%, P = 1.0), ARV 발현 및 ARV7 발현을 갖는 환자는 기준선에 비해 EOT에서 더 높았다(각각 10%에 비해 40% 및 26%에 비해 48%, P < 0.01)(도 1b). ARV567의 기준선 및 EOT 발현은 대부분의 환자 샘플에서 검출가능하지 않았다(데이터는 나타내지 않음).
임상 반응 및 저항성과 기준선 바이오마커의 연관성을 평가하였다. 표 4는 기준선에서의 1차 효능 결과(PSA 반응)를 나타내고, 표 5는 EOT에서의 PSA 반응을 나타낸다.
[표 4]
Figure pct00005
[표 5]
Figure pct00006
1차 종점과 유전자 발현의 연관성에 관련하여, 기준선 및 EOT PSMA 발현은 더 낮은 PSA 반응률과 연관되었다(기준선: PSMA+에서 30% 대 PSMA-에서 63%, P= 0.01; EOT: PSMA+에서 31% 대 PSMA-에서 75%, P= 0.01). 기준선 및 EOT AR FL 발현은 PSA 반응에 유의적인 효과를 갖지 않았다(각각 Ar FL+에서 37% 대 Ar FL-에서 58%, P= 0.10 및 Ar FL+에서 43% 대 Ar FL-에서 48%, P= 0.79). 기준선 ARV1 또는 ARV7 발현은 PSA 반응에 유의적인 효과를 갖지 않았다(ARV1+에서 40% 대 ARV1-에서 48%, P= 0.74; ARV7+에서 44% 대 ARV7-에서 47%, p= 1.0). EOT ARV7 발현은 더 낮은 PSA 반응과 연관되었다(ARV7+에서 29% 대 ARV7-에서 62%, P ≤ 0.02). 양성 EOT NPY 발현은 더 낮은 PSA 반응률과 연관되었다(22% 반응자 대 59% 무반응자, p= 0.011).
바이오마커 분석을 위해 수집된 기준선 환자 샘플 중에서, 44%는 5 이상의 CTC를 가졌다(표 6). 기준선 CTC가 5 이상인 환자 중에서, 34% 내지 54%는 치료 시에 5 미만의 CTC로 전환되었고 20%는 EOT/EOS에 5 미만의 CTC를 유지하였다. 기준선 CTC가 5 미만인 대부분의 샘플(기준선에서 56%)은 진행까지(41% EOT/EOS) 치료 시에(89 내지 94%) 5 미만으로 유지되었다.
[표 6]
Figure pct00007
2차 종점과 유전자 발현의 연관성에 관련하여(도 2a 및 도 2b), 기준선 PSMA 발현은 더 짧은 rPFS, PFS, 및 OS(각각 HR, 2.3, 3.2, 및 4.9, P < 0.05)와 연관되었다(도 2a). EOT PSMA 발현은 더 짧은 PFS(HR, 3.1, P = 0.04)와 연관되었다(도 2a). 기준선 AR FL 발현은 더 짧은 PFS(HR, 2.5, P= 0.004) 및 더 짧은 rPFS(HR, 1.77, P= 0.048; 도 2b)와 연관되었다. EOT AR FL 발현과 rPFS, PFS, 또는 OS 사이의 유의적인 연관성의 증거는 관찰되지 않았다(각각 HR, 1.46, P= 0.25; HR, 1.90, P= 0.06; 및 HR, 0.63, P= 0.32)(도 2b). 기준선 ARV7 발현은 rPFS, PFS, 또는 OS와 유의적인 연관성을 나타내지 않은 반면에, EOT ARV7 발현은 단지 더 짧은 PFS와 유의적인 연관성을 나타냈다(HR, 2.7, P= 0.01; 도 2b). CDH1의 EOT 발현은 더 짧은 PFS와 연관되었고(HR, 2.32, P= 0.04), IFIH1은 더 짧은 rPFS와 연관되었다(HR, 4.54, P= 0.06)(표 7). UBE2C(증식 마커)의 양성 EOT 발현은 더 짧은 OS와 연관되었고(HR, 3.70, P = 0.03) ACADL(안드로겐-관련 지방산 β-산화 효소)은 더 짧은 PFS와 연관되었다(HR, 2.48, P= 0.02)(표 7).
[표 7]
Figure pct00008
조합된 연구 분석에서 기준선에 비해 EOT에서 AR 단백질 발현의 유의적인 변화가 관찰되지 않았으며(표 8), AR+ 및 AR- CTC의 절대 카운트에 유의적인 변화(기준선 대 EOT)가 없었다. AR FL+ 유전자 발현과 AR+ 단백질 발현 사이의 불일치가 관찰되었으며(표 9); AR+ CTC를 갖는 18개의 환자 샘플 중 16개(89%)는 AR FL+였던 반면에, AR- CTC를 갖는 12개의 환자 샘플 중 10개(83%)는 AR FL+였다. 양성 기준선 및 EOT AR 발현은 PSA 반응에 유의적인 효과를 갖지 않았다(AR+에서 37% 대 AR-에서 36%, P= 1.0 및 AR+에서 36% 대 AR-에서 37%, P= 1.0)(표 9). 기준선 또는 EOT AR 발현 중 어느 것도 2차 임상 종점과 유의적으로 연관되지 않았으나(P > 0.05); AA + 프레드니손-치료 환자에서 기준선 AR 발현이 rPFS의 개선과 연관되는 경향이 관찰되었다(HR, 0.56, P= 0.17; 표 10).
[표 8]
Figure pct00009
[표 9]
Figure pct00010
[표 10]
Figure pct00011
논의
바이오마커 전략의 전반적인 목표는 일본 환자의 mCRPC에서 AA + 프레드니손에 대한 민감성 또는 저항성과 연관된 바이오마커 프로파일을 확인하는 것이었다. AA + 프레드니손 저항성 후의 치료 선택이 난제이므로, 이 분석은 그들의 분자 프로파일에 기초하여 특이적 환자에 대한 최적 요법을 선택하기 위한 바이오마커 가이드를 제공할 수 있다. 이 바이오마커 분석은 또한, 그것이 포괄적인 AR을 주축으로 하는 CTC 바이오마커 연구를 수행하기 위한 실행가능한 접근법을 제공하고 CTC에서 AR 및 그의 스플라이스 변이체를 평가하는 방법을 최초로 확립한다는 점에서 임상 실무에서 더 광범위한 영향을 갖는다.
기준선 및 EOT PSMA 발현은 mCRPC를 갖는 환자에서 더 나쁜 결과와 연관된 잠재적인 바이오마커로서 확인되었다. 조합된 mCRPC 환자 집단 및 화학요법-무경험 환자에 대해 양성 PSMA 발현은 무반응자에서 더 빈번하게 검출되었다. 추가로, 화학요법-무경험 환자에 대해 양성 기준선 PSMA 발현과 더 짧은 PFS 및 rPFS 사이의 연관성이 관찰되었다. 바이오마커로서의 PSMA 발현은, 특히 이전의 화학요법을 갖지 않은 사람들에 대해, mCRPC를 갖는 환자를 위한 AA + 프레드니손 이후의 치료 의사 결정 및 치료 전략의 설계를 위한 관련성을 갖는다.
EOT ARV7 발현은 더 낮은 PSA 반응(ARV7+에서 29% 대 ARV7-에서 62%, p ≤ 0.02) 및 더 짧은 PFS(HR, 2.7, P= 0.01)와 연관된 반면에, ARV7의 기준선 발현은 임상 결과와의 연관성을 나타내지 않았다. CTC에서의 양성 AR 핵 염색 또는 야생형 AR 또는 AR 스플라이스 변이체의 발현은 PSA 반응과의 연관성을 나타내지 않았으며, 이는 AA에 대한 1차 저항성 기전의 존재 및 AR 신호전달 경로의 불균질성을 시사한다. 이들 결과는, 거세저항성 전립선암을 갖는 환자로부터의 ARV7 발현이 아비라테론에 대한 저항성과 연관될 수 있다는 최근의 보고(문헌[Antonarakis E.S., et al. AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer. N Engl J Med 2014;371:1028-1038]; 문헌[Qu F, et al. Association of AR-V7 and prostate specific antigen RNA levels in blood with efficacy of abiraterone acetate and enzalutamide treatment in men with prostate cancer. Clin Cancer Res 2017;23:726-34]; 문헌[Del Re M., et al. The detection of androgen receptor splice variant 7 in plasma-derived exosomal RNA strongly predicts resistance to hormonal therapy in metastatic prostate cancer patients. Eur Urol 2017;71:680-7]; 및 문헌[Todenhofer T, et al. AR-V7 transcripts in whole blood RNA of patients with metastatic castration resistant prostate cancer correlate with response to abiraterone acetate. J Urol 2017;197:135-42])와 상반된다. 아비라테론 아세테이트를 받는 남성들 중에서, ARV7-양성 환자는 ARV7-음성 환자보다 더 낮은 PSA 반응률(0% 대 68%, p= 0.004) 및 더 짧은 PSA-PFS(중앙값, 1.3개월 대 도달하지 않음; p < 0.001), 임상 또는 방사선학적 무진행 생존(중앙값, 2.3개월 대 도달하지 않음; p < 0.001), 및 전체 생존(중앙값, 10.6개월 대 도달하지 않음, p= 0.006)을 가졌다. 혈중의 높은 기준선 ARV7 발현 또한 mCRPC를 갖는 AA-치료 환자에서 더 나쁜 OS 결과를 예측하는 것으로 보고되었다. 혈장 유래 엑소솜으로부터 신규한 RNA 추출 방법을 평가한 연구에서, AA 또는 엔잘루타미드로 치료한 CRPC를 갖는 ARV7- 환자와 비교하여 기준선에서의 ARV7+ 참여자에서 OS가 유의적으로 더 짧았다(8개월 대 도달되지 않음, p < 0.001). 그러나, 연구는 또한, CRPC를 갖는 환자의 특정 하위군이 그들의 CTTC에서의 ARV7 스플라이스 변이체의 검출에도 불구하고 AA + 프레드니손 및/또는 엔잘루타미드로부터 이익을 얻을 수 있음을 나타냈다(문헌[Bernemann C, et al. Expression of AR-V7 in circulating tumour cells does not preclude response to next generation androgen deprivation therapy in patients with castration resistant prostate cancer. Eur Urol 2017;71:1-3]). 2개의 연구가 조합될 때 PSA 반응자에서보다 PSA 무반응자에서 양성 PSMA 발현을 갖는 환자의 더 높은 빈도가 관찰되었다.
mRNA 및 단백질 AR 발현과 이들 바이오마커와 임상 결과 사이의 연관성 분석 사이에 불일치가 관찰되었다. 이 분석에서, mRNA 어세이는 단백질 분석보다 더 높은 감도를 갖는 것으로 보인다. 기준선 AR FL 발현은 AA + 프레드니손-치료 환자에서 더 나쁜 임상 결과와 상관된 반면에(특히 더 짧은 PFS와의 유의적인 연관성(HR, 2.5, P= 0.004)), 기준선 AR 단백질 발현은 개선된 임상 결과에 대한 경향, 구체적으로는 개선된 rPFS에 대한 경향(HR, 0.56, P= 0.17)을 나타냈다. 이들 결과에서의 불일치는 AA + 프레드니손의 임상적 이익을 위한 AR 발현의 의존성에 기인할 수 있는데, 이는 이 분석에서 환자에서의 AR FL 발현이 AR 발현과 상관되지 않았기 때문이다. AA는 도세탁셀 저항성 종양에서 전형적으로 감소되는 유전자(예를 들어, IFIH1, CDH1)의 발현을 억제하였다. 이들 유전자는 2개의 CRPC 세포주에서 도세탁셀에 대한 저항에 대한 탐색적 마이크로어레이 분석에 의해 확인되었다(22). 상피 세포 부착 분자 CDH1은 상피-중간엽 전이 과정에 관련되는 반면에, IFIH1은 항바이러스 세포 반응 중에 연관되었다(22).
결론
기준선 및 EOT PSMA의 더 높은 빈도는 더 나쁜 결과와 연관되었다(즉, 특히 화학요법-무경험 mCRPC 환자의 경우, mCRPC를 갖는 환자에서 AA에 대한 저항성 바이오마커). 기준선 및 EOT ARv7은 결과와의 약한 연관성을 나타냈다. NPY, UBE2C, 및 ACADL의 EOT 발현은 더 나쁜 결과와 연관되었다. AA는 도세탁셀 저항성 종양에서 전형적으로 감소되는 유전자 IFIH1 및 CDH1의 발현을 억제하였다.
당업자는 다수의 변화 및 변형이 본 발명의 바람직한 실시 형태에 대해 이루어질 수 있으며, 그러한 변화 및 변형은 본 발명의 사상을 벗어나지 않고서 이루어질 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 청구된 청구범위는 모든 이러한 동등한 변형을 본 발명의 사상 및 범주 내로서 포함한다.
본 문서에 인용되거나 기재된 각각의 특허, 특허 출원, 및 간행물의 개시내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
실시 형태
하기 실시 형태의 목록은 이전 설명을 대신하거나 대체하기보다는 보완하기 위한 것이다.
실시 형태 1.
아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료를 받은 환자에서, 환자의 생물학적 샘플 중의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준이 상승될 때, 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 저항성 전이성 거세저항성 전립선암에 걸린 것으로 환자를 진단하는 단계; 및
진단된 환자를 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 이외의 치료적 유효량의 치료제 또는 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 + 치료적 유효량의 추가의 치료제로 치료하는 단계를 포함하는, 환자에서 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 저항성 전이성 거세저항성 전립선암을 진단 및 치료하는 방법.
실시 형태 2.
아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료를 받은 환자에서, 환자의 생물학적 샘플 중의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준이 상승되지 않을 때, 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 민감성 전이성 거세저항성 전립선암에 걸린 것으로 환자를 진단하는 단계; 및
진단된 환자를 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료로 치료하는 단계를 포함하는, 환자에서 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 민감성 전이성 거세저항성 전립선암을 진단 및 치료하는 방법.
실시 형태 3.
실시 형태 1 또는 실시 형태 2에 있어서, 진단 전에 환자의 생물학적 샘플 중의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 검출하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시 형태 4.
실시 형태 3에 있어서, 생물학적 샘플이 순환 종양 세포를 포함하는 방법.
실시 형태 5.
실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 한 실시 형태에 있어서, PSMA, ACADL, NPY, 또는 UBE2C의 수준이 PSMA, ACADL, NPY, 또는 UBE2C mRNA의 수준인 방법.
실시 형태 6.
실시 형태 1 내지 실시 형태 5 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 진단 전에 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 대조군에 비교하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시 형태 7.
실시 형태 6에 있어서, 대조군이 환자로부터의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 이전 수준을 포함하는 방법.
실시 형태 8.
실시 형태 6에 있어서, 대조군이 전이성 거세저항성 전립선암에 걸리지 않은 환자 또는 환자 집단으로부터의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 포함하는 방법.
실시 형태 9.
아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료를 받은 환자로부터의 생물학적 샘플 중의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 측정하는 단계를 포함하며,
여기서 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 상승된 수준은 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 치료에 대한 획득 저항성을 나타내고,
PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 상승되지 않은 수준은 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 치료에 대한 민감성을 나타내는, 전이성 거세저항성 전립선암에 걸린 환자에서 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료에 대한 저항성 또는 민감성을 검출하는 방법.
실시 형태 10.
실시 형태 9에 있어서, PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준이 PSMA, ACADL, NPY, 또는 UBE2C mRNA의 수준인 방법.
실시 형태 11.
실시 형태 9 또는 실시 형태 10에 있어서, 환자가 대조군에 비교하여 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 상승된 수준 또는 상승되지 않은 수준을 갖는 방법.
실시 형태 12.
실시 형태 11에 있어서, 대조군이 환자로부터의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 이전 수준을 포함하는 방법.
실시 형태 13.
실시 형태 11에 있어서, 대조군이 전이성 거세저항성 전립선암에 걸리지 않은 환자 또는 환자 집단에서의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 포함하는 방법.
실시 형태 14.
치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트 및 치료적 유효량의 글루코코르티코이드를 mCRPC에 걸린 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 환자는 ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 상승된 수준을 갖지 않는, 전이성 거세저항성 전립선암을 치료하는 방법.
실시 형태 15.
실시 형태 14에 있어서, 환자가 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료를 받은 방법.
실시 형태 16.
실시 형태 15에 있어서, 환자가 PSMA의 상승된 수준을 갖지 않는 방법.
실시 형태 17.
실시 형태 14 내지 실시 형태 16 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드가 동시에 또는 순차적으로 투여되는 방법.
실시 형태 18.
실시 형태 14 내지 실시 형태 17 중 어느 한 실시 형태에 있어서, PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준이 PSMA, ACADL, NPY, 또는 UBE2C mRNA의 수준인 방법.
실시 형태 19.
실시 형태 14 내지 실시 형태 18 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 환자가 대조군에 비교하여 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 상승된 수준을 갖지 않는 방법.
실시 형태 20.
실시 형태 19에 있어서, 대조군이 환자로부터의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 이전 수준을 포함하는 방법.
실시 형태 21.
실시 형태 20에 있어서, 대조군이 전이성 거세저항성 전립선암에 걸리지 않은 환자 또는 환자 집단에서의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 포함하는 방법.
실시 형태 22.
아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료를 받은 환자에게 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트 및 치료적 유효량의 글루코코르티코이드를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 환자는 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 상승된 수준을 갖지 않는, 전이성 거세저항성 전립선암을 치료하는 방법.
실시 형태 23.
실시 형태 22에 있어서, 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드가 동시에 또는 순차적으로 투여되는 방법.
실시 형태 24.
실시 형태 22 또는 실시 형태 23에 있어서, PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준이 PSMA, ACADL, NPY, 또는 UBE2C mRNA의 수준인 방법.
실시 형태 25.
실시 형태 22 내지 실시 형태 24 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 환자가 대조군에 비교하여 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 상승된 수준을 갖지 않는 방법.
실시 형태 26.
실시 형태 25에 있어서, 대조군이 환자로부터의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 이전 수준을 포함하는 방법.
실시 형태 27.
실시 형태 25에 있어서, 대조군이 전이성 거세저항성 전립선암에 걸리지 않은 환자 또는 환자 집단에서의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 포함하는 방법.
실시 형태 28.
ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 상승된 수준을 갖지 않는 환자에게, 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트 및 치료적 유효량의 글루코코르티코이드를 투여하여 전이성 거세저항성 전립선암을 치료하는 단계를 포함하는, 전이성 거세저항성 전립선암을 치료하는 방법.
실시 형태 29.
실시 형태 28에 있어서, 환자가 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료를 받은 방법.
실시 형태 30.
실시 형태 29에 있어서, 환자가 PSMA의 상승된 수준을 갖지 않는 방법.
실시 형태 31.
실시 형태 28 내지 실시 형태 30 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드가 동시에 또는 순차적으로 투여되는 방법.
실시 형태 32.
실시 형태 28 내지 실시 형태 31 중 어느 한 실시 형태에 있어서, PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준이 PSMA, ACADL, NPY, 또는 UBE2C mRNA의 수준인 방법.
실시 형태 33.
실시 형태 28 내지 실시 형태 32 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 환자가 대조군에 비교하여 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 상승된 수준을 갖지 않는 방법.
실시 형태 34.
실시 형태 33에 있어서, 대조군이 환자로부터의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 이전 수준을 포함하는 방법.
실시 형태 35.
실시 형태 34에 있어서, 대조군이 전이성 거세저항성 전립선암에 걸리지 않은 환자 또는 환자 집단에서의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 포함하는 방법.
실시 형태 36.
PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 상승된 수준을 갖지 않는 환자에게, 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트 및 치료적 유효량의 글루코코르티코이드를 투여하여 전이성 거세저항성 전립선암을 치료하는 단계를 포함하는, 전이성 거세저항성 전립선암을 치료하는 방법.
실시 형태 37.
실시 형태 36에 있어서, 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드가 동시에 또는 순차적으로 투여되는 방법.
실시 형태 38.
실시 형태 36 또는 실시 형태 37에 있어서, PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준이 PSMA, ACADL, NPY, 또는 UBE2C mRNA의 수준인 방법.
실시 형태 39.
실시 형태 36 내지 실시 형태 38 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 환자가 대조군에 비교하여 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 상승된 수준을 갖지 않는 방법.
실시 형태 40.
실시 형태 39에 있어서, 대조군이 환자로부터의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 이전 수준을 포함하는 방법.
실시 형태 41.
실시 형태 40에 있어서, 대조군이 전이성 거세저항성 전립선암에 걸리지 않은 환자 또는 환자 집단에서의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 포함하는 방법.
실시 형태 42.
전이성 거세저항성 전립선암에 걸린 환자에서 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 치료에 대한 민감성 또는 획득 저항성을 예측하는 데 있어서의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 용도.
실시 형태 43.
전이성 거세저항성 전립선암에 걸린 환자에서 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 치료에 대한 민감성 또는 획득 저항성을 예측하는 데 사용하기 위한 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합.
실시 형태 44.
실시 형태 42 또는 실시 형태 43에 있어서, PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합이 환자로부터의 생물학적 샘플로부터 얻어지는 mRNA이며, 여기서 환자는 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료를 받은 용도.
실시 형태 45.
글루코코르티코이드가 프레드니손, 프레드니솔론, 하이드로코르티손, 덱사메타손, 코르티손, 또는 메틸프레드니솔론인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 41 중 어느 한 실시 형태의 방법 또는 실시 형태 42 내지 실시 형태 44 중 어느 한 실시 형태의 용도.

Claims (30)

  1. 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료를 받은 환자에서, 환자의 생물학적 샘플 중의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준이 상승될 때, 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 저항성 전이성 거세저항성 전립선암에 걸린 것으로 환자를 진단하는 단계; 및
    진단된 환자를 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 이외의 치료제, 또는 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드, 및 추가의 치료제로 치료하는 단계를 포함하는, 환자에서 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 저항성 전이성 거세저항성 전립선암을 진단 및 치료하는 방법.
  2. 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료를 받은 환자에서, 환자의 생물학적 샘플 중의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준이 상승되지 않을 때, 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 민감성 전이성 거세저항성 전립선암에 걸린 것으로 환자를 진단하는 단계; 및
    진단된 환자를 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드로 치료하는 단계를 포함하는, 환자에서 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 민감성 전이성 거세저항성 전립선암을 진단 및 치료하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 진단 전에 환자의 생물학적 샘플 중의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 검출하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 생물학적 샘플이 순환 종양 세포를 포함하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, PSMA, ACADL, NPY 또는 UBE2C의 수준이 PSMA, ACADL, NPY 또는 UBE2C mRNA의 수준인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 진단 전에 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 대조군에 비교하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 대조군이 환자로부터의PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 이전 수준을 포함하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 대조군이 전이성 거세저항성 전립선암에 걸리지 않은 환자 또는 환자 집단으로부터의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 포함하는 방법.
  9. 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료를 받은 환자로부터의 생물학적 샘플 중의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 측정하는 단계를 포함하며,
    여기서 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 상승된 수준은 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 치료에 대한 획득 저항성을 나타내고,
    PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 상승되지 않은 수준은 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 치료에 대한 민감성을 나타내는, 전이성 거세저항성 전립선암에 걸린 환자에서 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료에 대한 저항성 또는 민감성을 검출하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준이 PSMA, ACADL, NPY 또는 UBE2C mRNA의 수준인 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 환자가 대조군에 비교하여 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 상승된 수준 또는 상승되지 않은 수준을 갖는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 대조군이 환자로부터의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 이전 수준을 포함하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 대조군이 전이성 거세저항성 전립선암에 걸리지 않은 환자 또는 환자 집단에서의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 포함하는 방법.
  14. 환자에게 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드를 투여하여 전이성 거세저항성 전립선암을 치료하는 단계를 포함하며, 여기서 환자는 ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 상승된 수준을 갖지 않는, 환자에서 전이성 거세저항성 전립선암을 치료하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 환자가 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료를 받은 방법.
  16. 제15항에 있어서, 환자가 PSMA의 상승된 수준을 갖지 않는 방법.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드가 동시에 또는 순차적으로 투여되는 방법.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준이 PSMA, ACADL, NPY 또는 UBE2C mRNA의 수준인 방법.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 대조군에 비교하여 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 상승된 수준을 갖지 않는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 대조군이 환자로부터의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 이전 수준을 포함하는 방법.
  21. 제19항에 있어서, 대조군이 전이성 거세저항성 전립선암에 걸리지 않은 환자 또는 환자 집단에서의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 포함하는 방법.
  22. 환자에게 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드를 투여하여 전이성 거세저항성 전립선암을 치료하는 단계를 포함하며, 여기서 환자는 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료를 받았고, 환자는 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 상승된 수준을 갖지 않는, 환자에서 전이성 거세저항성 전립선암을 치료하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드가 동시에 또는 순차적으로 투여되는 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준이 PSMA, ACADL, NPY 또는 UBE2C mRNA의 수준인 방법.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 대조군에 비교하여 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 상승된 수준을 갖지 않는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 대조군이 환자로부터의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 이전 수준을 포함하는 방법.
  27. 제25항에 있어서, 대조군이 전이성 거세저항성 전립선암에 걸리지 않은 환자 또는 환자 집단에서의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 포함하는 방법.
  28. 전이성 거세저항성 전립선암에 걸린 환자에서 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 치료에 대한 민감성 또는 획득 저항성을 예측하는 데 있어서의 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합의 용도.
  29. 전이성 거세저항성 전립선암에 걸린 환자에서 아비라테론 아세테이트-글루코코르티코이드 치료에 대한 민감성 또는 획득 저항성을 예측하는 데 사용하기 위한 PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, PSMA, ACADL, NPY, UBE2C, 또는 이들의 임의의 조합이 환자로부터의 생물학적 샘플로부터 얻어지는 mRNA이며, 여기서 환자는 아비라테론 아세테이트 및 글루코코르티코이드 치료를 받은, 용도.
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