KR20190041202A - 항바이러스 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

항바이러스 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명의 일 측면에 있어서, 신규한 항바이러스 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공된다.

Description

항바이러스 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Antiviral compound, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing or treating viral diseases containing the same as an active ingredient}
항바이러스 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
피코르나바이러스(picornavirus)는 7.2 - 8.5 Kb의 양성 단일가닥(positive single stranded) RNA 바이러스로서, 약 22 - 30 nm의 매우 작은 구형바이러스로서 외피가 없으며, 가장 오래전에 알려진 바이러스이다.
상기 피코르나바이러스에 의해 유발되는 질병에는 소아마비, 급성출혈성 결막염, 바이러스성 수막염, 수족구병, 수포병, A형 간염, 근육염, 심근염, 췌장염, 당뇨, 유행성 근육통, 뇌염, 감기, 포진성 구협염, 구제역 등 호흡기질환, 소화기질환, 순환기질환, 피부질환 등이 있다.
또한, 피코르나바이러스는 음식 또는 물을 통하여 전염되며, 수돗물에 포함되는 경우가 많은 바이러스이나, 매우 안정하여 소독이 용이하지 못하다. 따라서, 피코르나바이러스과에 속하는 바이러스들은 보건·사회·경제적 문제를 야기하는 다양한 질환을 유발한다. 이에 피코르나바이러스 관련 질환의 치료제의 개발이 활발히 진행되고 있다. 그러나, 현재까지 이를 치료하기 위해 개발된 치료제는 없으며, 개발 중인 약물들의 대부분은 탈외피(uncoating) 저해제이다.
피코르나바이러스과에 속하는 바이러스는 라이노바이러스(Rhinovirus), 폴리오바이러스(Poliovirus), 콕사키바이러스(Coxsackie virus) A, 콕사키바이러스 B, 에코바이러스(echovirus), 헤파티티스(hepatitis) A 바이러스를 포함하는 엔테로바이러스(enterovirus) 등을 포함한다.
구체적으로, 인간 라이노바이러스(hRV)는 호흡기 바이러스의 일종으로서, 가장 일반적인 천식 악화 인자로 알려져 있으며, 많은 수의 안정된 천식 환자의 기관지 조직에도 인간 라이노바이러스가 존재하는 것으로 알려져 있다. 천식 환자와 비천식 환자 각각에서 기관지 점막 생검 표본을 채취하여 비교한 결과, 하기도 조직에서 인간 라이노바이러스가 발견되는 빈도는 비천식군에 비해 천식군에서 유의하게 높았으며, 인간 라이노바이러스의 존재와 천식의 임상적 중증도에도 상관관계가 있다는 보고가 있다. 또한, 인간 라이노바이러스로 인하여 발병하는 증상으로는 천식 이외에도, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐렴, 축농증, 중이염을 일으키기도 하며, 감기의 주된 원인이 되는 바이러스 중 하나이나, 현재 효과적인 치료제는 개발되지 않았다.
또한, 폴리오바이러스는 음식물 섭취를 통하여 감염되어, 바이러스가 구강인두점막(oropharyngeal mucosa)이나 장 점막(intestinal mucosa)에서 증식한다. 림프조직에 침투하여 일차 증식한 후, 혈중으로 들어가 일차 바이러스 혈증 (primary viremia)를 유도하며, 대부분의 감염은 이 단계에서 멈추어, 불현성 감염 (inapparent infection)이 된다. 한편, 감염된 사람의 1% 정도에서는, 바이러스가 중추신경계에 침투하여 마비성질환을 유발할 수 있으며, 특히, 어린이에게 감염되어 소아마비를 유발한다. 과거, 전세계적으로 감염이 분포되었던 질환이나, 현재, 효과적인 백신이 개발되어 예방할 수 있으나, 니제르, 나이지리아, 이집트, 인도, 파키스탄, 아프카니스탄 등 백신이 잘 보급되지 않은 국가에서는 여전히 발병하고 있다.
나아가, 콕사키바이러스는 뉴욕주의 콕사키에서 감염된 어린이의 대변에서 분리되었으며, 엔테로 바이러스속에 속하는 바이러스로, 입자는 지름 27~28nm의 정20면체로 유전체는 7,401염기의 (＋)사슬 RNA이며, 경구적으로 감염된다. 콕사키바이러스는 콕사키바이러스 A와 콕사이바이러스 B의 두가지 그룹으로 존재하며, 콕사키바이러스 A는 이완마비, B는 경련성마비를 일으킨다. 유발 질환으로는, 수막염, 근육염, 심근염 마비 등이 있으며, 특히, 콕사키바이러스 B는 심각할 경우 심장이식까지 필요한 특발성 확장성 심근증(idiopathic dilated cardiomyopathy)인 심근염(myocarditis)의 원인으로 알려져 있다. 현재, 효과적인 치료제는 아직 개발되지 않았다.
또한, 헤파티티스 A 바이러스는 A형 간염(hepatitis A)을 유발한다. 헤파티티스 A 바이러스에 대한 백신이 개발된 상태인 반면, 뇌막염, 호흡기 감염증 등을 유발하는 엔테로바이러스 및 무균성수막염, 설사, 기도감염증 등을 유발하는 에코바이러스에 대한 백신은 아직 개발되지 않았다.
한편, 상기와 같은 피코르나바이러스군와 관련된 질환 치료제의 개발이 연구되고 있는데, 엔비록심 유도체가 넓은 항-엔테로바이러스(장바이러스) 및 항-라이노바이러스 활성을 지니는 유망한 후보물질로서 연구된 바 있다. 엔비록심은 바이러스 재생시에 RNA 중간체의 형성에 요구되는 바이러스 단백질 3A에 결합됨에 의해 플러스-가닥 RNA의 합성을 방해한다(비특허문헌 1). 하지만, 임상 연구에서 보통의 치료적 효과를 지니거나 효과가 전혀 없는 것으로 관찰되었고, 불충분한 약물동력학 및 원치않는 부작용이 관찰되었다.
또한, 프로테아제 억제제 AG 7088이 바이러스 프로테아제 2C의 정교한 구조 및 기능에 대한 지식에 기초하여 연구되었다. 나노몰 농도 범위의 세포 배양액에서, AG 7088은 48개 라이노바이러스 유형 및 콕사키바이러스 A21, B3, 장바이러스 70 및 에코바이러스 11에 대해 효과를 지니는 것으로 나타났다.
나아가, 피코르나바이러스 캡시드의 분자 구조가 명확해짐에 따라, 캡시드 차단제인 "WIN 물질"의 중대한 설계에 대한 선결조건이 연구되었다. 이들은 라이노바이러스 및 장바이러스의 흡착 및/또는 탈외피를 억제한다. WIN 물질의 일부는 피코르나바이러스의 개별적인 속 또는 바이러스 유형에만 고도로 특이적인 효과를 지닌다. 다른 유도체가 라이노바이러스 및 장바이러스 둘 모두의 복제를 억제한다. 아릴돈(arild온), 디속사릴(disoxaril) 및 피로다비르(pirodavir)가 예를 들어 WIN 물질에 속한다. 이러한 화합물들은 세포 배양액에서 매우 양호한 항바이러스 효과를 나타내었다. 하지만, 불충분한 용해성(아릴돈), 낮은 생체이용성(아릴돈 및 디속사릴), 신속한 대사 및 배설(디속사릴 및 WIN 54954) 뿐만 아니라, 피부 발진(WIN 54954)과 같은 부작용이 임상 적용을 불가능하게 만들었다.
또한, 다른 WIN 화합물인 플레코나릴은 매우 양호한 경구 생체이용성을 지니며, 이것이 바이러스캡시드에서 소수성 포켓에 결합된 후, 라이노바이러스, 에코바이러스 및 콕사키바이러스의 침투를 억제한다. 따라서, 플레코나릴은 보통의 감기부터 바이러스 수막염 또는 심근염에 이르는 광범한 범위의 바이러스 질환에 대해 잠재적으로 유효하다. 라이노바이러스, 장바이러스 71 및 콕사키바이러스 B3의 경우 내성이 관찰되었다. 그러나, 입증된 치료 효과는 미국에서 라이노바이러스 감염 치료용 제제로서 플레코나릴(Picovir, Viropharma, USA)을 기명하기에 충분하지 않았다. 2002년 3월, 부작용이 관찰되는 동시에 치료 성공률이 지나치게 낮았기 때문에, 대응하는 적용이 식약청(FDA)에 의해 거절되었다.
나아가, 라이노바이러스를 이용한 생체외(in vitro) 및 생체내(in vivo) 항바이러스 약효평가에서 플레코나릴보다 활성이 더 뛰어난 BTA-798 화합물이 현재 임상연구 중에 있다.
이러한 다양한 연구에도 불구하고, 엔테로바이러스 또는 라이노바이러스를 치료하는 목적으로 승인된 항바이러스 약물은 아직까지 개발되지 못했다.
이에, 본 발명자들은 피코르나바이러스군에 속하는 콕사키바이러스, 폴리오바이러스 및 라이노바이러스에 대한 항바이러스 화합물을 연구하던 중,
본 발명의 일 측면에서 제공되는 화합물이 피코르나바이러스군에 속하는 폴리오바이러스 및 라이노바이러스에 대하여 우수한 항바이러스 활성을 나타내는 것을 확인하고, 결과적으로 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다는 것을 입증하여 본 발명을 완성하였다.
Heinz BA and Vance LM: J Virol, 1995, 69(7), 4189-97.
본 발명의 일 측면에서의 목적은 신규한 구조의 항바이러스 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 측면에서의 목적은 상기 신규한 구조의 항바이러스 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에서의 목적은 상기 신규한 구조의 항바이러스 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 측면에서의 목적은 상기 신규한 구조의 항바이러스 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에서의 목적은 상기 신규한 구조의 항바이러스 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 광학 이성질체를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면에서 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
Ring은
Figure pat00002
,
Figure pat00003
,
Figure pat00004
,
Figure pat00005
, 또는
Figure pat00006
이고, 여기서 상기 A1, A2 및 A3는 독립적으로 -H, 또는 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
상기 R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 -H, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 하나의 -G1으로 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 -G1은 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-7의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-7의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 C1-7의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 비치환된 C3-6의 사이클로알킬이고;
R1은 -H, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬아미노카보닐, 또는 디C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬아미노카보닐이고;
X는 =CH-, 또는 =N-이고; 및
L은 단일결합, 또는 -O-이다.
또한, 본 발명의 다른 측면에서 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure pat00007
상기 반응식 1에서,
R1, X 및 Ring은 독립적으로 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고; 및
Halo는 할로겐이다.
나아가, 본 발명의 또 다른 측면에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 측면에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명의 또 다른 측면에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 측면에 따른 신규한 항바이러스 화합물은 세포독성이 낮을뿐만 아니라, 폴리오바이러스, 라이노바이러스 등과 같은 피코르나바이러스에 대해 매우 우수한 항바이러스 활성을 나타내므로,
소아마비, 급성출혈성 결막염, 바이러스성 수막염, 수족구병, 수포병, A형 간염, 근육염, 심근염, 췌장염, 당뇨, 유행성 근육통, 뇌염, 감기, 포진성 구협염, 구제역, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐렴, 축농증 또는 중이염 등의 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일 측면에서 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[화학식 1]
Figure pat00008
상기 화학식 1에서,
Ring은
Figure pat00009
,
Figure pat00010
,
Figure pat00011
,
Figure pat00012
, 또는
Figure pat00013
이고, 여기서 상기 A1, A2 및 A3는 독립적으로 -H, 또는 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
상기 R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 -H, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 하나의 -G1으로 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 -G1은 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-7의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-7의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 C1-7의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 비치환된 C3-6의 사이클로알킬이고;
R1은 -H, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬아미노카보닐, 또는 디C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬아미노카보닐이고;
X는 =CH-, 또는 =N-이고; 및
L은 단일결합, 또는 -O-이다.
다른 측면에서,
Ring은
Figure pat00014
,
Figure pat00015
,
Figure pat00016
,
Figure pat00017
, 또는
Figure pat00018
이고, 여기서 상기 A1, A2 및 A3는 독립적으로 -H, 또는 C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
상기 R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 -H, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 하나의 -G1으로 치환된 5 내지 8 원자의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 -G1은 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 비치환된 C3-4의 사이클로알킬이고;
R1은 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬아미노카보닐, 또는 디C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬아미노카보닐이고;
X는 =N-이고; 및
L은 단일결합, 또는 -O-일 수 있다.
또 다른 측면에서,
Ring은
Figure pat00019
,
Figure pat00020
,
Figure pat00021
,
Figure pat00022
, 또는
Figure pat00023
이고, 여기서 상기 A1, A2 및 A3는 독립적으로 -H, 또는 메틸이고,
상기 R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 -H,
Figure pat00024
,
Figure pat00025
,
Figure pat00026
,
Figure pat00027
,
Figure pat00028
,
Figure pat00029
, 또는
Figure pat00030
이고;
R1은 메틸아미노카보닐, 또는 디메틸아미노카보닐이고;
X는 =N-이고; 및
L은 단일결합, 또는 -O-일 수 있다.
다른 측면에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물일 수 있다.
(1) N-메틸-4-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]피콜린아미드;
(2) 4-[4-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]-N-메틸피콜린아미드;
(3) 4-[4-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]-N-메틸피콜린아미드;
(4) 4-[4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]-N-메틸피콜린아미드;
(5) 4-[4-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]-N-메틸피콜린아미드;
(6) 4-[4-(5-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]-N-메틸피콜린아미드;
(7) N-메틸-4-[4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]피콜린아미드;
(8) 4-[3-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]-N-메틸피콜린아미드;
(9) 4-[3-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]-N-메틸피콜린아미드;
(10) 4-[3-(5-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]-N-메틸피콜린아미드;
(11) 4-(4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페녹시)-N-메틸피콜린아미드;
(12) 4-(4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페녹시)-N-메틸피콜린아미드;
(13) N-메틸-4-[(6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)나프탈렌-2-일)옥시]피콜린아미드;
(14) 4-(4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
(15) 4-(4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페녹시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
(16) N-메틸-4-[(3-메틸-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조[b]티오펜-6-일)옥시]피콜린아미드;
(17) 4-[(2-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)옥시]-N-메틸피콜린아미드;
(18) 4-[(2-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)옥시]-N-메틸피콜린아미드;
(19) 4-[(2-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)옥시]-N-메틸피콜린아미드;
(20) N-메틸-4-[(3-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조[b]티오펜-6-일)옥시]피콜린아미드;
(21) 4-((6-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드; 및
(22) 5-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-메틸-2-옥소-2H-[1,4'-바이피리딘]-2'-카복스아미드.
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 히드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명의 다른 측면에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명의 다른 측면에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등이 모두 포함된다.
또한, 본 발명의 다른 측면에서, 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법이 제공된다.
[반응식 1]
Figure pat00031
상기 반응식 1에서,
R1, X 및 Ring은 독립적으로 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고; 및
Halo는 할로겐이거나, -F, -Cl, -Br, -I로부터 선택될 수 있다.
여기서, 상기 반응을 수행할 때 사용하는 용매, 온도, 시약 등은 해당 분야의 당업자가 용이하게 변경하거나 채택하여 사용할 수 있으며 특별히 제한되는 것은 아니다. 반응 온도 범위를 구체적으로 특정할 경우 0℃ 내지 300℃ 범위에서 수행할 수 있고, 20℃ 내지 280℃ 범위에서 수행할 수 있고, 40℃ 내지 260℃ 범위에서 수행할 수 있고, 60℃ 내지 240℃ 범위에서 수행할 수 있고, 80℃ 내지 220℃ 범위에서 수행할 수 있고, 100℃ 내지 200℃ 범위에서 수행할 수 있고, 120℃ 내지 180℃ 범위에서 수행할 수 있고, 140℃ 내지 160℃ 범위에서 수행할 수 있고 150℃에서 수행할 수 있다. 또한, 반응 시간을 구체적으로 특정할 경우 1시간 내지 180시간 범위에서 수행할 수 있고, 10시간 내지 170시간 범위에서 수행할 수 있고, 20시간 내지 160시간 범위에서 수행할 수 있고, 30시간 내지 150시간 범위에서 수행할 수 있고, 40시간 내지 140시간 범위에서 수행할 수 있고, 50시간 내지 130시간 범위에서 수행할 수 있고, 60시간 내지 120시간 범위에서 수행할 수 있고, 70시간 내지 110시간 범위에서 수행할 수 있고, 80시간 내지 100시간 범위에서 수행할 수 있고, 90시간 동안 수행할 수 있다. 반응 압력은 일반적으로 대기압(1atm)에서 수행할 수 있으나 특별히 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 일 측면에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물, 또는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
이때, 상기 바이러스성 질환은 피코르나바이러스군으로 인하여 유발되는 질환이다. 또한, 상기 바이러스성 질환은 콕사키바이러스, 폴리오바이러스 및 라이노바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 바이러스로 인하여 유발되는 질환이다.
여기서, 상기 바이러스성 질환은 뇌염, 바이러스성 수막염, 근육염, 심근염 마비, 특발성 확장성 심근증, 심근염, 심낭염, 뇌막염, 수족구병, 바이러스성 당뇨병, 급성 출혈성 결막염, 포진성 구협염, 유행성 흉막통, 무균성 수막염, 소아마비, 이완성 마비, 부전형 회백수염, 비마비성 회백수염, 마비성 회백수염, 진행성 회백수염 근육 허약증, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐렴, 축농증, 중이염, 일반 감기, 급성 호흡기 감염증, 하기도 호흡기 감염증, 부비강염, 낭성 섬유종, 기관지염, 수포병, A형 간염, 췌장염, 유행성 근육통, 구제역 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 항바이러스 약효 검색을 수행한 결과, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 피코르나바이러스군에 속하는 폴리오바이러스 3(PV3) 및 라이노바이러스(HRV14, HRV21 및 HRV71)에 대하여 우수한 항바이러스 활성을 나타냈으며, 실시예 화합물은 마이크로 몰 이하의 매우 낮은 농도에서도 우수하게 항바이러스 활성을 나타내는 것을 알 수 있었다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물들은 피코르나바이러스군에 속하는 콕사키바이러스, 폴리오바이러스 및 라이노바이러스에 대하여 우수한 항바이러스 활성을 나타내므로, 호흡기계질환, 심장순환기계질환, 신경계질환 등의 바이러스성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 측면에서, 상기 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001~100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01~35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07~7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7~2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명의 일 측면에 따른 내용을 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명한다. 단, 후술하는 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> N- 메틸 -4-[4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 페녹시 ] 피콜린아미 드
Figure pat00032
단계 1. N',4- 디하이드록시벤즈이미드아미드
4-시아노페놀 (1.043 g, 8.756 mmol)을 50% NH2OH 수용액(8 mL)과 EtOH (2 mL)의 혼합 용액에 녹인 후 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 후 상온으로 식힌 후 감압 농축하여 N',4-디하이드록시벤즈이미드아미드 (1.319 g, 99%)를 얻었다.
단계 2. 4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)페놀
N',4-디하이드록시벤즈이미드아미드 (249.7 mg, 1.641 mmol)를 피리딘 (4 mL)에 녹인 후 아세틸 클로라이드 (155 mg, 1.969 mmol)를 가하고 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 식힌 후 감압 농축하여 얻어진 혼합물에 EtOAc (100 mL)와 H2O (100 mL)를 가하였다. 수용액 층을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출한 후 유기층을 소금물 (10 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 농축하였다. 얻어진 혼합물을 실리카겔 관 크로마토그래피 (EtOAc : Hx = 1 : 3)로 정제하여 4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀 (245.3 mg, 79%)를 얻었다.
단계 3. N- 메틸 -4-[4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 페녹시 ] 피콜린아미드
4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀 (99.7 mg, 0.566 mmol)과 4-클로로-N-메틸피콜린아미드 (96.8 mg,. 0.566 mmol)의 혼합물을 150℃에서 90시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 식힌 후 CH2Cl2 (100 mL)와 증류수 (100 mL)를 가한 뒤 수용액 층을 CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 모아진 유기층을 소금물 (10 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 뒤 감압 농축하였다. 얻어진 혼합물을 실리카겔 관 크로마토그래피 (EtOAc : Hx = 2 : 3)로 정제하여 목적 화합물을 얻었다 (57.6 mg, 33%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.45 (dd, J = 5.6, 0.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.03 (br. s, 1H), 7.80 (dd, J = 2.6, 0.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H).; LC/MS (ESI) [M+H]+ = 311.03.
< 실시예 2> 4-[4-(5-에틸-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 페녹시 ]-N- 메틸피콜린아미 드
Figure pat00033
단계 1. 4-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀
N',4-디하이드록시벤즈이미드아미드 (247.6 mg, 1.627 mmol)를 출발물질로 하고 아세틸 클로라이드 대신 프로피오닐 클로라이드 (181 mg, 1.95 mmol)를 반응물로 하여 실시예 1, 단계 2의 방법으로 4-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀 (245.3 mg, 79%)을 얻었다.
단계 2. 4-[4-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]-N-메틸피콜린아미드
4-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀 (101.5 mg, 0.5336 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 3의 방법으로 목적 화합물을 얻었다 (36.2 mg, 21%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (dd, J = 5.6, 0.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.03 (br. s, 1H), 7.85 7.75 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 3.08 2.93 (m, 5H), 1.48 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC/MS (ESI) [M+H]+ = 325.27.
< 실시예 3> 4-[4-(5- 사이클로프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 페녹시 ]-N- 메틸 피콜린아미드
Figure pat00034
단계 1. 4-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀
N',4-디하이드록시벤즈이미드아미드 (297.2 mg, 1.953 mmol)를 출발물질로 하고 아세틸 클로라이드 대신 사이클로프로판 카보닐 클로라이드 (245.4 mg, 2.344 mmol)를 반응물로 하여 실시예 1, 단계 2의 방법으로 4-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀 (238.5 mg, 53%)을 얻었다.
단계 2. 4-[4-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]-N-메틸피콜린아미드
4-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀 (101.0 mg, 0.4995 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 3의 방법으로 목적 화합물을 얻었다 (29.6 mg, 18%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.02 (br. s, 1H), 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.29 (tt, J = 8.2, 5.0 Hz, 1H), 1.41 1.22 (m, 4H); LC/MS (ESI) [M+H]+ = 337.15.
< 실시예 4> 4-[4-(5-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 페녹시 ]-N- 메틸피콜 린아미드
Figure pat00035
단계 1. 4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀
N',4-디하이드록시벤즈이미드아미드 (193.4 mg, 1.271 mmol)를 출발물질로 하고 아세틸 클로라이드 대신 이소부티릴 클로라이드 (162.7 mg, 1.525 mmol)를 반응물로 하여 실시예 1, 단계 2의 방법으로 4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀 (204.0 mg, 79%)을 얻었다.
단계 2. 4-[4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]-N-메틸피콜린아미드
4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀 (101.4 mg, 0.4964 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 3의 방법으로 목적 화합물을 얻었다 (48.2 mg, 29%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44 (dd, J = 5.6, 0.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.02 (br. s, 1H), 7.80 (dd, J = 2.6, 0.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H), 3.32 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 6H); LC/MS (ESI) [M+H]+ = 339.31.
< 실시예 5> 4-[4-(5-이소부틸-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 페녹시 ]-N- 메틸피콜린 아미드
Figure pat00036
단계 1. 4-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀
N',4-디하이드록시벤즈이미드아미드 (150.0 mg, 0.9859 mmol)를 출발물질로 하고 아세틸 클로라이드 대신 이소발레릴 클로라이드 (142.6 mg, 1.183 mmol)를 반응물로 하여 실시예 1, 단계 2의 방법으로 4-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀 (109.0 mg, 51%)을 얻었다.
단계 2. 4-[4-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]-N-메틸피콜린아미드
4-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀 (105.3 mg, 0.4825 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 3의 방법으로 목적 화합물을 얻었다 (52.1 mg, 31%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.03 (br. s, 1H), 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.86 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.40 2.21 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 6H); LC/MS (ESI) [M+H]+ = 353.22.
< 실시예 6> 4-[4-(5-( 메톡시메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 페녹시 ]-N- 메틸피 콜린아미드
Figure pat00037
단계 1. 4-[5-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페놀
N',4-디하이드록시벤즈이미드아미드 (150.0 mg, 0.9859 mmol)를 출발물질로 하고 아세틸 클로라이드 대신 메톡시아세틸 클로라이드 (112.4 mg, 1.035 mmol)을 반응물로 하여 실시예 1, 단계 2의 방법으로 4-[5-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페놀 (114.5 mg, 56%)을 얻었다.
단계 2. 4-[4-(5-( 메톡시메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 페녹시 ]-N- 메틸피콜린아미드
4-[5-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페놀 (98.2 mg, 0.476 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 3의 방법으로 목적 화합물을 얻었다 (49.7 mg, 31%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.02 (br. s, 1H), 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.04 (d, J = 5.1 Hz, 3H); LC/MS (ESI) [M+H]+ = 341.20.
< 실시예 7> N- 메틸 -4-[4-(5-( 트리플루오로메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 페녹 시]피콜린아미드
Figure pat00038
단계 1. 4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페놀
N',4-디하이드록시벤즈이미드아미드 (299.7 mg, 1.970 mmol)를 출발물질로 하고 아세틸 클로라이드 대신 트리플루오로아세틱 언하이드라이드 (620.1 mg, 2.955 mmol)를 반응물로 하여 실시예 1, 단계 2의 방법으로 4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페놀 (328.9 mg, 73%)을 얻었다.
단계 2. N-메틸-4-[4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]피콜린아미드
4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페놀 (102.1 mg, 0.4436 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 3의 방법으로 목적 화합물을 얻었다 (33.2 mg, 17%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (dd, J = 5.6, 0.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.03 (br. s, 1H), 7.80 (dd, J = 2.6, 0.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 5.1 Hz, 3H); LC/MS (ESI) [M+H]+ = 365.23.
< 실시예 8> 4-[3-(5-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 페녹시 ]-N- 메틸피콜린아미드
Figure pat00039
단계 1. N',3-디하이드록시벤즈이미드아미드
3-하이드록시벤조익 엑시드 (3.014 g, 21.82 mmol)를 SOCl2 (20 mL)에 가한 뒤 DMF (77.4 mg, 1.06 mmol)를 가하고 반응물을 70℃에서 5시간 동안 가열 환류하였다. 반응물을 상온으로 식힌 뒤 감압농축시켜 얻어진 혼합물에 톨루엔 (10 mL)을 가하고 감압농축시키는 것을 3회 반복하였다. 얻어진 혼합물을 THF (20 mL)에 녹인 뒤 0℃로 냉각시킨 후 50% NH3 수용액 (10 mL)을 점적하고 반응물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 후 감압농축하여 얻어진 침전물을 EtOAc (100 mL)와 증류수 (100 mL)로 묽힌 후 수용액 층을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 소금물 (10 mL)로 세척한 후 MgSO4로 건조시키고 감압농축하여 3-하이드록시벤즈아미드 (2.6485 g)를 얻었다. 3-하이드록시벤즈아미드 (2.649 g, 19.18 mmol)를 THF (100 mL)에 가한 후 0℃로 냉각시키고 트리플루오로아세틱 언하이드라이드 (12.09 g, 57.54 mmol)를 가하였다. 상온에서 30분 동안 교반한 후 피리딘 (7.581 g, 95.90 mmol)을 점적한 뒤 반응물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압농축시킨 후 얻어진 혼합물에 EtOAc (100 mL)와 증류수 (100 mL)를 가한 후 수용액 층을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 모아진 유기층을 소금물 (10 mL)로 세척한 뒤 MgSO4로 건조시키고 감압농축시켜 얻어진 혼합물을 실리카겔 관 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc : Hx = 1 : 2) 3-하이드록시벤조나이트릴을 포함하는 혼합물을 얻었다. 이 혼합물에 50% NH2OH 수용액 (20 mL)을 가한 뒤 70℃에서 16시간 동안 교반 후 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 냉각시킨 후 감압농축시켜 N',3-디하이드록시벤즈이미드아미드 (1.7332 g, 53%)를 얻었다.
단계 2. 3-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀
N',3-디하이드록시벤즈이미드아미드 (150.0 mg, 0.9859 mmol)를 출발물질로 하고 아세틸 클로라이드 대신 이소부티릴 클로라이드 (125.3 mg, 1.176 mmol)를 반응물로 하여 실시예 1, 단계 2의 방법으로 3-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀 (92.5 mg, 46%)을 얻었다.
단계 3. 4-[3-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]-N-메틸피콜린아미드
3-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀 (92.5 mg, 0.453 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 3의 방법으로 목적 화합물을 얻었다 (31.8 mg, 21%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (dd, J = 5.6, 0.6 Hz, 1H), 8.08 - 7.94 (m, 2H), 7.85 - 7.83 (m, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.2, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 3.30 (hept, J = 7.1 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 6H); LC/MS (ESI) [M+H]+ = 339.11.
< 실시예 9> 4-[3-(5-이소부틸-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 페녹시 ]-N- 메틸피콜린아미드
Figure pat00040
단계 1. 3-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀
N',3-디하이드록시벤즈이미드아미드 (150.0 mg, 0.9859 mmol)를 출발물질로 하고 아세틸 클로라이드 대신 이소발레릴 클로라이드 (142.6 mg, 1.183 mmol)를 반응물로 하여 실시예 1, 단계 2의 방법으로 3-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀 (109.9 mg, 51%)을 얻었다.
단계 2. 4-[3-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]-N-메틸피콜린아미드
3-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀 (109.9 mg, 0.5035 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 3의 방법으로 목적 화합물을 얻었다 (44.7 mg, 25%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.42 (dd, J = 5.6, 0.5 Hz, 1H), 8.09 - 7.96 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.6, 0.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 1H), 7.26 (ddd, J = 8.2, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38 - 2.21 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.7 Hz, 6H); LC/MS (ESI) [M+H]+ = 353.22.
< 실시예 10> 4-[3-(5-( 메톡시메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 페녹시 ]-N- 메틸피 콜린아미드
Figure pat00041
단계 1. 3-(5-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀
N',3-디하이드록시벤즈이미드아미드 (150.0 mg, 0.9859 mmol)를 출발물질로 하고 아세틸 클로라이드 대신 메톡시아세틸 클로라이드 (112.4 mg, 1.035 mmol)를 반응물로 하여 실시예 1, 단계 2의 방법으로 3-(5-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀 (114.5 mg, 56%)을 얻었다.
단계 2. 4-[3-(5-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]-N-메틸피콜린아미드
3-(5-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀 (96.1 mg, 0.466 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 3의 방법으로 목적 화합물을 얻었다 (41.5 mg, 26%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10 - 7.97 (m, 2H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.03 (d, J = 5.1 Hz, 3H); LC/MS (ESI) [M+H]+ = 341.07.
< 실시예 11> 4-(4-(5-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2- 메틸페녹시 )-N-메틸피콜린아미드
Figure pat00042
단계 1. 4- 하이드록시 -3- 메틸벤즈아미드
4-하이드록시-3-메틸벤조익산 (1.00 g, 6.59 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 8, 단계 1의 방법으로 4-하이드록시-3-메틸벤즈아미드 (241 mg, 24%)를 얻었다.
단계 2. 4- 하이드록시 -3- 메틸벤조나이트릴
4-하이드록시-3-메틸벤즈아미드 (376 mg, 2.49 mmol)를 이용하여 실시예 8, 단계 1의 방법으로 4-하이드록시-3-메틸벤조나이트릴 (268 mg, 81%)를 얻었다.
단계 3. (Z)-N',4- 디하이드록시 -3- 메틸벤즈이미드아미드
4-하이드록시-3-메틸벤조나이트릴 (352 mg, 2.64 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 1의 방법으로 (Z)-N',4-디하이드록시-3-메틸벤즈이미드아미드 (423 mg, 96%)를 얻었다.
단계 4. 4-(5-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2- 메틸페놀
(Z)-N',4-디하이드록시-3-메틸벤즈이미드아미드 (300 mg, 1.81 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 2의 방법으로 4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페놀 (304 mg, 52%)를 얻었다.
단계 5. 4-(4-(5-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2- 메틸페녹시 )-N- 메틸피콜린아미드
4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페놀 (100 mg, 0.458 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 3의 방법으로 목적 화합물을 얻었다. (26.9 mg, 17%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.05 7.88 (m, 2H), 7.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 3.42 3.24 (m, 1H), 3.03 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
< 실시예 12> 4-(4-(5-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,6- 디메틸페녹시 )-N-메틸피콜린아미드
Figure pat00043
단계 1. (Z)-N',4- 디하이드록시 -3,5- 디메틸벤즈이미드아미드
4-하이드록시-3,5-디메틸벤조나이트릴 (1.00 g, 6.81 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 1의 방법으로 (Z)-N',4-디하이드록시-3,5-디메틸벤즈이미드아미드 (1.31 g, 100%)를 얻었다.
단계 2. 4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페놀
(Z)-N',4-디하이드록시-3,5-디메틸벤즈이미드아미드 (500 mg, 2.78 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 2의 방법으로 4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페놀 (232 mg, 36%)를 얻었다.
단계 3. 4-(4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페녹시)-N-메틸피콜린아미드
4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페놀 (100 mg, 0.431 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 3의 방법으로 목적화합물을 얻었다 (13.1 mg, 8%).
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 3.47 3.20 (m, 1H), 3.03 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.18 (s, 6H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
< 실시예 13> N- 메틸 -4-[(6-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)나프탈렌-2-일) 옥시 ]피콜린아미드
Figure pat00044
단계 1. N',6-디하이드록시-2-나프티미드아미드
6-하이드록시-2-나프토익 엑시드 (2.002 g, 10.64 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 8, 단계 1의 방법으로 N',6-디하이드록시-2-나프티미드아미드 (651.2 mg, 30%)를 얻었다.
단계 2. 6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)나프탈렌-2-올
N',6-디하이드록시-2-나프티미드아미드 (150.0 mg, 0.7418 mmol)와 아세틸 클로라이드 (61.2 mg, 0.779 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 2의 방법으로 6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)나프탈렌-2-올 (64.4 mg, 38%)를 얻었다.
단계 3. N-메틸-4-[(6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)나프탈렌-2-일)옥시]피콜린아미드
6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)나프탈렌-2-올 (64.4 mg, 0.285 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 3의 방법으로 목적 화합물을 얻었다 (21.8 mg, 21%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 5.6, 0.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.10 - 7.98 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.74 (s, 3H); LC/MS (ESI) [M+H]+ = 361.18.
< 실시예 14> 4-(4-(5-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 페녹시 )- N,N - 디메틸피콜린아미드
Figure pat00045
단계 1. 4-클로로-N,N-디메틸피콜린아미드
4-클로로-N-메틸피콜린아미드 (1.00 g, 5.86 mmol)을 DMF (20 mL)에 녹인 후 0℃로 냉각시킨 뒤 NaH (광유 내 용해 60%, 235 mg, 5.86 mmol)를 가하고 상온에서 25분간 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 뒤 MeI (1.66 g, 11.7 mmol)을 가한 후 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압농축시켜 얻어진 혼합물을 EtOAc (100 mL)와 증류수 (100 mL)로 묽힌 뒤 수용액층을 EtOAc (50 mL x 3)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 증류수 (10 mL)와 소금물 (5 mL)로 세척한 뒤 MgSO4로 건조시킨 후 감압농축시켜 얻어진 혼합물을 실리카겔 관 크로마토그래피 (CH2Cl2/아세톤=30:1)로 정제하여 4-클로로-N-메틸피콜린아미드 (887 mg, 82%)를 얻었다.
단계 2. 4-(4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시)-N,N-디메틸피콜린아미드
4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페놀 (100 mg, 0.490 mmol)과 4-클로로-N,N-디메틸피콜린아미드 (90.5 mg, 0.490 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 3의 방법으로 목적화합물을 얻었다 (26.3 mg, 15%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 6.94 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 3.41 - 3.24 (m, 1H), 3.12 (d, J = 8.5 Hz, 6H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
< 실시예 15> 4-(4-(5-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-2,6- 디메틸페녹시 )-N,N-디메틸피콜린아미드
Figure pat00046
4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페놀 (150 mg, 0.646 mmol)과 4-클로로-N,N-디메틸피콜린아미드 (119 mg, 0.646 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 3의 방법으로 목적화합물을 얻었다 (46.1 mg, 19%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 3.42 - 3.24 (m, 1H), 3.10 (d, J = 12.5 Hz, 6H), 2.19 (s, 6H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
< 실시예 16> N- 메틸 -4-[(3- 메틸 -2- (5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조 [b]티오펜-6-일)옥시]피콜린아미드
Figure pat00047
단계 1. 6-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-카복스아미드
6-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-카복실릭 엑시드 (1.558 g, 7.010 mmol)를 SOCl2 (14 mL)에 가한 뒤 DMF (47.2 mg, 0.646 mmol)를 가하고 반응물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 식힌 뒤 감압농축하여 얻어진 침전물에 톨루엔 (20 mL)을 가하고 다시 감압농축하는 것을 세 번 반복하였다. 얻어진 혼합물을 THF (20 mL)에 가한 뒤 40% NH3 수용액 (20 mL)을 점적하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 2N HCl 수용액으로 pH=7이 되도록 중화시키고 수용액을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 0.05 N HCl 수용액 (10 mL)과 소금물 (10 mL)로 차례로 세척한 뒤 MgSO4로 건조시키고 감압농축시켜 6-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-카복스아미드 (1.1682 g, 75%)를 얻었다.
단계 2. 6-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-카보나이트릴
6-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-카복스아미드 (1.1672 g, 5.2750 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (25 mL)에 가한 후 트리플루오로아세틱 언하이드라이드 (3.325 g, 15.83 mmol)를 가하고 상온에서 3분동안 교반하였다. 반응물에 피리딘 (2.087 g, 26.38 mmol)을 가한 후 반응물을 상온에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2 (30 mL)로 묽힌 후 1N HCl 수용액 (50 mL)를 가하고 수용액 층을 CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 모아진 유기층을 소금물 (10 mL)로 세척한 뒤 MgSO4로 건조시키고 갑압농축시켜 얻어진 혼합물을 실린카겔 관 크로마토그래피 (EtOAc : Hx = 1 : 10)로 정제하여 6-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-카보나이트릴 (757.6 mg, 71%)을 얻었다.
단계 3. N'-하이드록시-6-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-카복시미드아미드
6-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-카보나이트릴을 50% NH2OH 수용액 (15 mL)과 EtOH (5 mL)의 혼합용액에 가한 뒤 90℃에서 48시간동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 식힌 뒤 감압농축시켜 N'-하이드록시-6-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-카복시미드아미드 (956.3 mg, 99%)를 얻었다.
단계 4. 3-(6-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸
N'-하이드록시-6-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-카복시미드아미드 (249.8 mg, 1.056 mmol)와 아세틸 클로라이드 (99.7 mg, 1.27 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 2의 방법으로 3-(6-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸 (135.1 mg, 49%)를 얻었다.
단계 5. 3-메틸-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조[b]티오펜-6-올
3-(6-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸 (124.3 mg, 0.4775 mmol)을 CH2Cl2 (4 mL)에 가하고 -78℃로 냉각시킨 뒤 BBr3 (1.0 M CH2Cl2 용액, 1.4 mL, 1.4 mmol)를 점적하였다. 반응물을 상온에서 16시간 동안 교반한 후 반응물을 H2O (30 mL)와 CH2Cl2 (40 mL)의 이상 혼합물에 가하였다. 수용액 층을 NaHCO3로 pH=8까지 중화시킨 뒤 CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 모아진 유기층을 소금물 (10 mL)로 세척한 뒤 MgSO4로 건조시키고 감압농축시켜 얻어진 혼합물을 실리카겔 관 클로마토그래피 (CH2Cl2 : acetone = 30 : 1)로 정제하여 3-메틸-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조[b]티오펜-6-올 (108.0 mg, 92%)을 얻었다.
단계 6. N- 메틸 -4-[(3- 메틸 -2- (5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조 [b]티오펜-6-일) 옥시 ] 피콜린아미드
3-메틸-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조[b]티오펜-6-올 (98.0 mg, 0.398 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 3의 방법으로 목적 화합물을 얻었다 (42.6 mg, 28%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.42 (dd, J = 5.6, 0.6 Hz, 1H), 8.02 (br. s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.7, 0.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.6, 0.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.2, 0.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.70 (s, 3H); LC/MS (ESI) [M+H]+ = 381.10.
< 실시예 17> 4-[(2-(5-에틸-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-3- 메틸벤조[b]티오펜 -6-일)옥시]-N-메틸피콜린아미드
Figure pat00048
단계 1. 5-에틸-3-(6-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸
N'-하이드록시-6-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-카복시미드아미드 (251.2 mg, 1.063 mmol)와 프로피오닐 클로라이드 (117.5 mg, 1.271 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 2의 방법으로 5-에틸-3-(6-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸 (757.6 mg, 71%)를 얻었다.
단계 2. 2-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-올
5-에틸-3-(6-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸 (137.9 mg, 0.5027 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 12, 단계 5의 방법으로 2-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-올 (116.5 mg, 89%)을 얻었다.
단계 3. 4-[(2-(5-에틸-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-3- 메틸벤조[b]티오펜 -6-일) 옥시 ]-N- 메틸피콜린아미드
2-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-올 (100.0 mg, 0.3842 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 3의 방법으로 목적 화합물을 얻었다 (36.2 mg, 21%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (dd, J = 5.6, 0.6 Hz, 1H), 8.03 (br. s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.7, 0.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.6, 0.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.3, 0.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 3.10 2.96 (m, 5H), 2.84 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC/MS (ESI) [M+H]+ = 395.14.
< 실시예 18> 4-[(2-(5- 사이클로프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-3- 메틸벤조[b]티오펜 -6-일)옥시]-N-메틸피콜린아미드
Figure pat00049
단계 1. 5-사이클로프로필-3-(6-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸
N'-하이드록시-6-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-카복시미드아미드 (161.2 mg, 0.6822 mmol)와 사이클로프로판 카보닐 클로라이드 (85.6 mg, 0.819 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 2의 방법으로 5-사이클로프로필-3-(6-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸 (81.6 mg, 39%)를 얻었다.
단계 2. 2-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-올
5-사이클로프로필-3-(6-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸 (81.6 mg, 0.285 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 12, 단계 5의 방법으로 2-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-올 (45.1 mg, 58%)를 얻었다.
단계 3. 4-[(2-(5- 사이클로프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-3- 메틸벤조[b]티오펜 -6-일) 옥시 ]-N- 메틸피콜린아미드
2-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-올 (45.1 mg, 0.1656 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 3의 방법으로 목적 화합물을 얻었다 (11.9 mg, 21%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (br. s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.32 (tt, J = 8.2, 5.0 Hz, 1H), 1.42 1.24 (m, 4H); LC/MS (ESI) [M+H]+ = 407.02.
< 실시예 19> 4-[(2-(5-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-3- 메틸벤조[b]티오펜 -6-일)옥시]-N-메틸피콜린아미드
Figure pat00050
단계 1. 5-이소프로필-3-(6-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸
N'-하이드록시-6-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-카복시미드아미드 (239.2 mg, 1.012 mmol)와 이소부티릴 클로라이드 (129.0 mg, 1.210 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 2의 방법으로 5-이소프로필-3-(6-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸 (235.3 mg, 81%)를 얻었다.
단계 2. 2-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-올
5-이소프로필-3-(6-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸 (189.6 mg, 0.657 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 12, 단계 5의 방법으로 2-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-올 (119.4 mg, 66%)을 얻었다.
단계 3. 4-[(2-(5-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-3- 메틸벤조[b]티오펜 -6-일) 옥시 ]-N- 메틸피콜린아미드
2-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-올 (108.5 mg, 0.3955 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 3의 방법으로 목적 화합물을 얻었다 (38.8 mg, 24%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.42 (dd, J = 5.6, 0.5 Hz, 1H), 8.03 (br. s, 1H), 7.95-7.80 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 2.6, 0.5 Hz, 1H), 7.68 7.51 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 3.34 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 6H); LC/MS (ESI) [M+H]+ = 409.25.
< 실시예 20> N- 메틸 -4-[(3- 메틸 -2- (5- ( 트리플루오로메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)벤조[b]티오펜-6-일)옥시]피콜린아미드
Figure pat00051
단계 1. 6-하이드록시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-카복스아미드
6-메톡시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-카복스아미드 (1.000 g, 4.519 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 12, 단계 5의 방법으로 6-하이드록시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-카복스아미드 (615.3 mg, 66%)를 얻었다.
단계 2. 4-[(2-카바모일-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)옥시]-N-메틸피콜린아미드
6-하이드록시-3-메틸벤조[b]티오펜-2-카복스아미드 (300.0 mg, 1.449 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 3의 방법으로 4-[(2-카바모일-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)옥시]-N-메틸피콜린아미드 (63.3 mg, 13%)를 얻었다.
단계 3. N- 메틸 -4-[(3- 메틸 -2- (5- ( 트리플루오로메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 벤조[b]티오펜 -6-일)옥시]피콜린아미드
4-[(2-카바모일-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)옥시]-N-메틸피콜린아미드 (63.3 mg, 0.188 mmol)를 CH2Cl2 (2 mL)에 가한 뒤 0℃로 냉각시킨 후 트리플루오로아세틱 언하이드라이드 (157.6 mg, 0.752 mmol)를 가하였다. 반응물을 상온에서 10분 동안 교반한 뒤 0℃로 냉각시킨 후 피리딘 (74.3 mg, 0.940 mmol)을 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2 (30 mL)로 묽힌 후 증류수 (30 mL)를 가하고 수용액 층을 CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 모아진 유기층을 소금물 (10 mL)로 세척한 후 MgSO4로 건조시킨 뒤 감압농축하였다. 얻어진 혼합물을 실리카겔 관 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2 : acetone = 1 : 2) 4-[(2-시아노-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)옥시]-N-메틸피콜린아미드와 4-[(2-시아노-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)옥시]-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피콜린아미드의 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물을 50% NH2OH 수용액 (3 mL)에 가한 뒤 85℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 식힌 뒤 감압농축시켜 얻어진 혼합물을 피리딘 (3 mL)에 가한 후 트리플루오로아세틱 엑시드 (74.1 mg, 0.353 mmol)를 가하고 120℃에서 16시간 동안 가열 환류하였다. 반응물을 상온으로 식힌 후 감압농축시켜 얻어진 혼합물을 THF (2 mL)와 증류수 (0.5 mL)의 혼합용액에 가하고 1 N NaOH 수용액 (0.5 mL)을 가한 뒤 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물에 2 N HCl 수용액을 가하고 CH2Cl2 (50 mL)와 H2O (30 mL)로 묽힌 뒤 수용액 층을 CH2Cl2 (30 mL x 3)로 추출하였다. 모아진 유기층을 소금물 (5 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 뒤 감압농축시켜 얻어진 혼합물을 실리카겔 관 크로마토그래피 (EtOAc : Hx = 1 : 1)로 정제하여 목적 화합물을 얻었다 (18.2 mg, 22%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.45 (dd, J = 5.6, 0.6 Hz, 1H), 8.04 (br. s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 0.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.6, 0.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.2, 0.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.88 (s, 3H); LC/MS (ESI) [M+H]+ = 435.17.
< 실시예 21> 4-((6-(5-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)피리딘-3-일) 옥시 )-N- 메틸피콜린아미드
Figure pat00052
단계 1. (Z)-N'-하이드록시-5-메톡시피콜린이미드아미드
5-메톡시피콜리노나이트릴 (450.1 mg, 3.355 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 1의 방법으로 (Z)-N'-하이드록시-5-메톡시피콜린이미드아미드 (546.9 mg, 98%)를 얻었다.
단계 2. 5-이소프로필-3-(5-메톡시피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸
(Z)-N'-하이드록시-5-메톡시피콜린이미드아미드 (500.1 mg, 2.994 mmol)를 출발물질로 하고 아세틸 클로라이드 대신 이소부티릴 클로라이드 (382 mg, 3.59 mmol)를 반응물로 하여 실시예 1, 단계 2의 방법으로 5-이소프로필-3-(5-메톡시피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸 (550.5 mg, 84%)를 얻었다.
단계 3. 6-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-올
5-이소프로필-3-(5-메톡시피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸 (499.9 mg, 2.280 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 12, 단계 5의 방법으로 6-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-올 (321.8 mg, 69%)을 얻었다.
단계 4. 4-((6-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드
6-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-올 (150.0 mg, 0.7309 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 3의 방법으로 목적 화합물을 얻었다 (117.6 mg, 47%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 3.36 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 6H); LC/MS (ESI) [M+H]+ = 340.26.
< 실시예 22> 5-(5-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)-N- 메틸 -2-옥소-2H-[1,4'- 바이피리딘 ]-2'- 카복스아미드
Figure pat00053
단계 1. (Z)-N'-하이드록시-6-메톡시니코틴이미드아미드
6-메톡시니코티노나이트릴 (1.5366 g, 11.46 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 1의 방법으로 (Z)-N'-하이드록시-6-메톡시니코틴이미드아미드 (1.921 g, 99%)를 얻었다.
단계 2. 5-이소프로필-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸
(Z)-N'-하이드록시-6-메톡시니코틴이미드아미드 (251.4 mg, 1.504 mmol)을 출발물질로 하고 아세틸 클로라이드 대신 이소부티릴 클로라이드 (192.3 mg, 1.805 mmol)를 반응물로 하여 실시예 1, 단계 2의 방법으로 5-이소프로필-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸 (72.6 mg, 22%)를 얻었다.
단계 3. 5-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-올
5-이소프로필-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸 (718.14 mg, 3.275 mmol)을 출발물질로 하여 실시예12, 단계 5의 방법으로 5-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-올 (340.9 mg, 51%)를 얻었다.
단계 4. 5-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-메틸-2-옥소-2H-[1,4'-바이피리딘]-2'-카복스아미드
5-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-올 (150.0 mng, 0.7309 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1, 단계 3의 방법으로 목적 화합물을 얻었다 (17.8 mg, 7%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70 (dd, J = 5.3, 0.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 8.00 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 5.3, 2.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 9.7, 0.6 Hz, 1H), 3.25 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 6H); LC/MS (ESI) [M+H]+ = 340.26.
이하, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 22의 구체적인 화학구조를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
실시예 화학구조 실시예 화학구조
1
Figure pat00054
 12
Figure pat00055
2
Figure pat00056
 13
Figure pat00057
3
Figure pat00058
 14
Figure pat00059
4
Figure pat00060
 15
Figure pat00061
5
Figure pat00062
 16
Figure pat00063
6
Figure pat00064
 17
Figure pat00065
7
Figure pat00066
 18
Figure pat00067
8
Figure pat00068
 19
Figure pat00069
9
Figure pat00070
 20
Figure pat00071
10
Figure pat00072
 21
Figure pat00073
11
Figure pat00074
 22
Figure pat00075
< 실험예 1> 사이토패틱 효과( CPE , Cytopathic Effect) 저해법을 이용한 항피코르나바이러스 약효 검색 방법
실험재료에 있어서, 먼저 세포는 HeLa(인간 경추 악성종양 세포), MRC-5(인간 배아 폐세포), RD(인간 배아근 세포)를 사용하였고, 표준약물로는 리바비린(Ribavirin, Riv), 플레코나릴(Pleconaril, pleco), BTA-798(BTA)를 사용하였다. 또한, 시료들은 10~40 mg/ml로 100% 디메틸설폭사이드(DMSO)에 녹이고, 물에 녹는 시료는 PBS(-)용액으로 녹여 -20℃에 보존하다가 실험 당일에 배양액으로 3배 또는 5배 연속 희석하여 사용하며, 웰 속의 디메틸설폭사이드의 농도가 0.5% 또는 1%가 넘지 않도록 하였다.
약효검색은 바이러스에 의해 유도된 세포병변효과(CPE) 저해법을 이용하였다. 즉, 바이러스감염으로 세포가 모두 죽었을 때를 CPE저해율 0%로, 항바이러스활성에 의하여 세포 생존율이 100%일 때 CPE저해율 100%를 기준으로 약물이 처리된 세포의 생존율을 계산하여 CPE저해율을 계산하였다. CPE저해율, 즉 세포의 생존율은 MTT[3-(4,5-디메틸싸이아졸-2)-2,5-디페닐 테트라졸륨 브로바이드], MTS[3-(4,5-디메틸싸이아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨] 또는 FDA (Fluorescein diacetate)를 이용하여 측정하였다. 96-웰 플레이트에 바이러스에 적절한 세포를 증식시킨 다음, FBS를 2% 포함한 DME(DME/2% FBS) 또는 FBS를 2% 포함한 MEM(MEM/2% FBS) 배양액으로 희석된 바이러스를 각 웰에 접종량이 100 CCID50(50%세포 배양 억제량)가 되도록 100 ㎕씩 접종하고 30분~1시간 동안 33℃ 또는 37℃에서 흡착시킨 후 배양액을 제거하였다. 각 농도로 3배 또는 5배 연속 희석된 약물을 한 농도 당 2웰 씩, 각 웰에 100 ㎕씩 첨가하고 33℃에서 배양한 HRV(human rhinovirus)를 제외한 나머지 바이러스들은 37℃ CO2배양기에서 2~3 일 배양한 다음 결과를 측정하였다. 세포에 2배 농도의 약물 50 ㎕를 넣은 다음 바이러스액 50 ㎕를 첨가한 다음 배양액의 제거없이 2 내지 3 일 배양한 경우도 있었다. 각 바이러스에 대한 시험조건은 하기 표 2에 나타내었다.
바이러스 참조 숙주 세포 배양 온도 배양 기간 배양액
콕사키 B1 - HeLa 37 ℃ 2일 DME/2% FBS
콕사키 B3 - HeLa 37 ℃ 2일 DME/2% FBS
폴리오바이러스 3 - HeLa 37 ℃ 2일 DME/2% FBS
라이노바이러스 - HeLa 37 ℃ 3일 DME/2% FBS
HeLa 세포의 경우, MTT 또는 MTS를 이용하여 세포의 생존율(또는 CPE율을 측정하고 2 웰의 평균값을 구하여 50%의 세포를 살아남도록 한 약물의 농도를 EC50(50%유효 농도)로 결정하였다. MTT검색법은 배양액 모두를 제거하고 배양액으로 희석된 MTT용액 50 ㎕를 각 웰에 추가하고, 37℃에서 30분 동안 배양하였다. 환원된 포마잔을 녹이기 위하여 유기용매 100 ㎕를 첨가한 다음 교반시켜 녹이고, 마이크로 플레이트 리더기를 사용하여 540 nm와 690 nm에서의 각 셀의 OD(광학 밀도, optical density) 값을 측정하고 540 nm와 690 nm 흡광도의 차이를 구하여 계산에 이용하였다. MTS를 이용한 경우에는 배양액 모두를 제거하고 90 ㎕의 배양액과 10 ㎕의 MTS-페나진 메토설페이트(프로메가, 레이든, 네덜란드)를 각 웰에 추가하였다. 37℃에서 2시간 동안 배양한 후, 마이크로 플레이트 리더기를 사용하여 498 nm에서의 각 웰의 OD값을 측정하였다. RD와 MRC-5세포의 경우 CPE측정을 FDA로 결정하였다. 배양액을 모두 제거한 다음 3 ug/ml FDA 용액을 100ul씩 넣은 후 37도 배양기에서 30분 동안 반응시켰다. 마이크로플레이트 형광측정기(Fluoroskan Ascent, Labsystem사)를 이용하여 485 nm Excitation filter와 538 nm Emission filte를 이용하여 형광수치를 판독하였다.
약효평가결과에서 약물의 독성에 의한 영향을 알아보기 위하여, 바이러스 접종시 바이러스가 첨가되지 않은 배양액을 세포에 더한 다음, 바이러스로 접종한 모의로 감염된(mock-infected) 세포와 같은 방법으로 처리하였다. 다음으로, 한 시간 배양 후 배지가 제거되었고 배양액에 희석된 약물이 한 번 더 첨가되었다. 바이러스에 감염된 경우와 같은 시간 동안 배양되었으며, 현미경 관찰과 함께, MTT나 MTS나 FDA로 약물이 첨가된 각 모의로 감염된 웰에 살아남은 세포 수를 약물이 첨가되지 않은 세포 비교군 웰과 비교하여 50%의 세포를 사멸시킨 약물의 농도를 CC50(50%세포상해성 농도)로 결정하였다. 바이러스감염과 마찬가지로 각 농도마다 2 개의 well에 첨가하였기 때문에 평균값을 구하여 계산하였다. 즉, 세포독성 측정을 위한 모의로 감염된 세포 생존율 (% 생존)은 하기 수학식 1을 통하여 산출하였다.
Figure pat00076
생존율이 100%인 경우 독성이 없는 것이고, 생존율이 0%인 경우 독성이 가장 강한 것이다. 상기 세포의 50%를 죽일 수 있는 약물의 농도를 CC50으로 표시하며, 이 값이 높을 수록 독성이 적음을 의미한다.
또한, 항바이러스 효과는 하기 수학식 2를 통해 산출할 수 있다.
Figure pat00077
생존율이 100%인 경우 항바이러스 효과 100%이고, 생존율이 0%인 경우 항바이러스 효과가 없는 것이다. 바이러스에 감염된 웰 속의 세포가 50% 생존을 나타낼 수 있는 약물의 농도를 EC50으로 계산하는데, 이 값이 낮을수록 항바이러스 약효가 우수함을 의미한다.
< 실험예 2> 멀티사이클 사이토패틱 효과( CPE ) 환원 분석법을 이용한 항 피코르나바이러스 약효 검색
멀티사이클 CPE 환원 분석법을 이용하여 항피코르나바이러스 약효검색을 실시하였다. 화합물의 항바이러스 활성은 MTS[3-(4,5-디메틸싸이아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨]을 기본으로 한 CPE 환원 분석법에 의해 최초 결정되었다.
구체적으로, 96-웰 접시에 있는 융합을 위해 증식된 세포에 각 바이러스를 각 웰 접종량이 100 CCID50(50%세포 배양 억제량)가 되도록 접종하였다. 37℃에서 2시간 동안 흡착시킨 후 바이러스를 제거하고 계단 희석된 화합물들을 첨가하였다. 배양 세포는 유도되었으나 처리되지 않은 대조군 바이러스(VC)가 완전한 CPE로 측정될 때까지 37℃에서 3일 동안 추가로 배양하였다. 그 후, 매개체를 제거하고 90 ㎕의 배양 세포 매개체와 10 ㎕의 MTS-페나진 메토설페이트(프로메가, 레이든, 네덜란드)를 각 웰에 추가하였다. 37 ℃에서 2시간 동안 배양한 후, 마이크로 플레이트 리더기를 사용하여 498 nm에서의 각 셀의 OD(광학 밀도, optical density) 값을 측정하였다. 항바이러스약효평가용 % CPE 값은 하기 수학식 3에 의해 산출하였다.
Figure pat00078
약물의 세포독성 측정용 %CPE 값은 하기 수학식 4에 의해 산출되었다.
Figure pat00079
상기 수학식 3 및 4에서,
OD(CC)는 바이러스에 유도되지 않고, 화합물 처리도 되지 않은 바탕용액 배양 세포의 OD이고,
OD(VC)는 바이러스에 유도되고 화합물 처리는 되지 않은 대조군 배양 세포의 OD이며,
OD(바이러스+화합물)은 농축된 화합물을 처리한 바이러스에 감염된 배양 세포의 OD이고,
OD(화합물)은 농축된 화합물만을 처리한 배양세포의 OD이며,
OD(Blank)는 배양액만 첨가된 웰의 OD이다.
유효농도(EC50)는 유도된 바이러스의 CPE에 의해 50%의 세포를 살아남도록 한 약물의 농도이고, 세포독성농도(CC50)는 화합물이 50%의 세포를 죽인 약물의 농도로서 이는 대수 보간법(logarithmic interpolation)에 의해 계산되었다. 세포독성 결과값을 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 rhino tox
CC50(μM)		 pico tox
CC50(μM)		 EV tox
CC50(μM)
1 >10 >10 >10
2 >10 >10 >10
3 >10 >10 >10
4 >10 >10 >10
5 >10 >10 -
6 >10 >10 -
7 >10 >10 >10
8 >10 >10 -
9 >10 >10 -
10 >10 >10 -
13 6.9 5.6 -
16 >10 >10 >10
17 5.2 9.1 >10
18 6.8 2.0 2.6
19 5.5 2.9 -
20 >10 >10 >10
또한, 본 발명에 따른 실시예 화합물의 콕사키바이러스 B1(CoxB1), 콕사키바이러스 B3(CoxB3), 폴리오바이러스 3(PV3) 및 라이노바이러스(HRV14, HRV21 및 HRV71)에 대한 유효농도(EC50)를 하기 표 4에 나타내었다. 나아가, 본 발명에 따른 실시예 화합물의 엔테로바이러스(Enterovirus, EV)에 대한 유효농도(EC50)도 측정하여 하기 표 5에 나타내었다.
실시예 HRV14
EC50(μM)		 HRV21
EC50(μM)		 HRV71
EC50(μM)		 Cox B1
EC50(μM)		 Cox B3
EC50(μM)		 PV 3
EC50(μM)
1 >10 8.7 1.6 >10 >10 >10
2 1.1 0.13 0.031 >10 >10 1.7
3 0.52 0.4 0.05 1.2 >10 0.29
4 0.073 0.38 0.034 8.7 >10 0.95
5 >10 2.2 0.34 >10 >10 >10
6 8.3 2.1 1.7 >10 >10 >10
7 9.3 >10 1.6 2.8 >10 0.34
8 >10 2.1 0.15 >10 >10 0.34
9 >10 2.7 0.37 >10 >10 >10
10 >10 >10 2 >10 >10 5
13 1.7 0.11 0.0084 >5.6 >5.6 0.64
16 0.65 0.059 0.061 >10 >10 <0.16
17 0.43 0.077 0.014 >9.1 >9.1 <0.16
18 0.47 0.06 0.0031 >2.0 >2.0 0.07
19 0.073 0.3 0.013 >2.9 >2.9 0.22
20 2 0.99 0.3 >10 >10 0.31
실시예 EV 68
EC50(μM)		 EV 71
EC50(μM)
1 >10 >10
2 9.1 3.2
3 2.1 1.2
4 8 1.1
5 - -
6 - -
7 >10 8.4
8 - -
9 - -
10 - -
13 - -
16 >10 >10
17 1.6 5.8
18 >2.6 >2.6
19 - -
20 >10 >10
상기 표 4 및 표 5에 나타난 바와 같이,
본 발명에 따른 실시예 화합물은 피코르나바이러스군에 속하는 폴리오바이러스 3(PV3) 및 라이노바이러스(HRV14, HRV21 및 HRV71)와, 엔테로바이러스(Enterovirus, EV)에 대하여 우수한 항바이러스 활성을 나타냈으며, 우수한 실시예 화합물은 10 μM 이하의 매우 낮은 농도의 EC50값에서도 우수하게 항바이러스 활성을 나타내는 것을 알 수 있었다.
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
<1-1> 산제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합한 후, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 주사액제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 본 발명에 따른 화합물을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120℃에서 15 분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00080

    (상기 화학식 1에서,
    Ring은
    Figure pat00081
    ,
    Figure pat00082
    ,
    Figure pat00083
    ,
    Figure pat00084
    , 또는
    Figure pat00085
    이고, 여기서 상기 A1, A2 및 A3는 독립적으로 -H, 또는 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
    상기 R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 -H, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 하나의 -G1으로 치환된 5 내지 10 원자의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 -G1은 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-7의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-7의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 C1-7의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 비치환된 C3-6의 사이클로알킬이고;

    R1은 -H, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬아미노카보닐, 또는 디C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬아미노카보닐이고;

    X는 =CH-, 또는 =N-이고; 및

    L은 단일결합, 또는 -O-이다).
  2. 제1항에 있어서,
    Ring은
    Figure pat00086
    ,
    Figure pat00087
    ,
    Figure pat00088
    ,
    Figure pat00089
    , 또는
    Figure pat00090
    이고, 여기서 상기 A1, A2 및 A3는 독립적으로 -H, 또는 C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
    상기 R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 -H, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 하나의 -G1으로 치환된 5 내지 8 원자의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 -G1은 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 비치환된 C3-4의 사이클로알킬이고;

    R1은 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬아미노카보닐, 또는 디C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬아미노카보닐이고;

    X는 =N-이고; 및

    L은 단일결합, 또는 -O-인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    Ring은
    Figure pat00091
    ,
    Figure pat00092
    ,
    Figure pat00093
    ,
    Figure pat00094
    , 또는
    Figure pat00095
    이고, 여기서 상기 A1, A2 및 A3는 독립적으로 -H, 또는 메틸이고,
    상기 R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 -H,
    Figure pat00096
    ,
    Figure pat00097
    ,
    Figure pat00098
    ,
    Figure pat00099
    ,
    Figure pat00100
    ,
    Figure pat00101
    , 또는
    Figure pat00102
    이고;

    R1은 메틸아미노카보닐, 또는 디메틸아미노카보닐이고;

    X는 =N-이고; 및

    L은 단일결합, 또는 -O-인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) N-메틸-4-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]피콜린아미드;
    (2) 4-[4-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]-N-메틸피콜린아미드;
    (3) 4-[4-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]-N-메틸피콜린아미드;
    (4) 4-[4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]-N-메틸피콜린아미드;
    (5) 4-[4-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]-N-메틸피콜린아미드;
    (6) 4-[4-(5-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]-N-메틸피콜린아미드;
    (7) N-메틸-4-[4-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]피콜린아미드;
    (8) 4-[3-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]-N-메틸피콜린아미드;
    (9) 4-[3-(5-이소부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]-N-메틸피콜린아미드;
    (10) 4-[3-(5-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]-N-메틸피콜린아미드;
    (11) 4-(4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-메틸페녹시)-N-메틸피콜린아미드;
    (12) 4-(4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페녹시)-N-메틸피콜린아미드;
    (13) N-메틸-4-[(6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)나프탈렌-2-일)옥시]피콜린아미드;
    (14) 4-(4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
    (15) 4-(4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,6-디메틸페녹시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
    (16) N-메틸-4-[(3-메틸-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조[b]티오펜-6-일)옥시]피콜린아미드;
    (17) 4-[(2-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)옥시]-N-메틸피콜린아미드;
    (18) 4-[(2-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)옥시]-N-메틸피콜린아미드;
    (19) 4-[(2-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-3-메틸벤조[b]티오펜-6-일)옥시]-N-메틸피콜린아미드;
    (20) N-메틸-4-[(3-메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조[b]티오펜-6-일)옥시]피콜린아미드;
    (21) 4-((6-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드; 및
    (22) 5-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-메틸-2-옥소-2H-[1,4'-바이피리딘]-2'-카복스아미드.
  5. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure pat00103

    (상기 반응식 1에서,
    R1, X 및 Ring은 독립적으로 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고; 및
    Halo는 할로겐이다).
  6. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물.
  7. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 바이러스성 질환은 라이노바이러스, 피코르나바이러스, 또는 폴리오바이러스로 인하여 유발되는 질환인 것을 특징으로 하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 바이러스성 질환은 인간 라이노바이러스로 인하여 유발되는 질환인 것을 특징으로 하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 바이러스성 질환은 소아마비, 급성출혈성 결막염, 바이러스성 수막염, 수족구병, 수포병, A형 간염, 근육염, 심근염, 췌장염, 당뇨, 유행성 근육통, 뇌염, 감기, 포진성 구협염, 구제역, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐렴, 축농증 또는 중이염인 것을 특징으로 하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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