KR20190033047A - 관문 분자를 표적으로 하는 dna 단클론성 항체 - Google Patents
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Abstract
본 명세서는 면역 관문 분자를 표적으로 하는 항체 또는 이의 단편을 암호화하는 재조합 핵산 서열을 포함하는 조성물이 개시되어 있다. 본 개시내용은 또한 상기 조성물 및 생성 방법을 사용하여 대상체에서 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참고문헌
본 출원은 내용이 전체적으로 참고로 본 명세서에 포함된, 2016년 5월 5일자로 출원된, 미국 가출원 제62/332,386호에 대한 우선권 및 이의 이익을 주장한다.
기술 분야
본 발명은 생체 내에서 면역 관문 분자(immune checkpoint molecule)(예를 들어, PD-1, PD-L1, LAG-3, GITR, CD40, OX40, CTLA-4, TIM-3, 4-1BB, 및 이들의 조합물 및 기능적 단편)를 표적으로 하는 항체를 포함하는, 하나 이상의 합성 항체를 생성시키기 위한 재조합 핵산 서열을 포함하는 조성물, 및 상기 조성물을 투여함으로써 대상체에서 암, 전염성 질환 및 다른 병태를 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
백신은 개체에서 면역 반응을 자극하여 특정 질환에 대한 보호 및/또는 특정 질환을 위한 치료를 제공하기 위해서 사용된다. 일부 백신은 항원을 포함하여 면역 반응을 유도한다. 일부 항원은 강한 면역 반응을 도출하는 반면, 다른 항원은 약한 면역 반응을 도출한다. 항원에 대한 약한 면역 반응은 백신에서 보강제(adjuvant)를 포함함으로써 강화될 수 있다. 보강제는 다수의 상이한 형태, 예를 들어, 알루미늄 염, 오일 에멀션, 박테리아 또는 다른 병원체의 멸균 구성요소, 사이토카인 등으로 도입될 수 있다.
PD-1이라고도 공지된 세포 예정사 단백질 1은 인간에서 PDCD1 유전자에 의해서 암호화된 288개의 아미노산 세포 표면 단백질 분자이다. 이 단백질은 프로-B 세포에서 발현되고, 이의 분화에서 역할을 한다고 생각된다. PD1은 268개 아미노산의 타입 I 막 단백질이고, T 세포 조절인자의 확장된 CD28/CTLA-4 패밀리의 구성원이다. 단백질의 구조는 세포외 IgV 도메인, 그 다음 막관통 영역 및 세포내 테일을 포함한다. 세포내 테일은 면역수용체 티로신-기반 저해 모티프 및 면역수용체 티로신-기반 스위치 모티프 내에 위치된 2개의 포스포릴화 부위를 함유하는데, 이것은 PD-1이 TCR 신호를 음성적으로 조절한다는 것을 시사한다.
PD-1은 B7 패밀리의 구성원인, 2개의 리간드, PD-L1 및 PD-L2를 갖는다. PD-L1 단백질은 LPS 및 GM-CSF 처리에 대한 반응으로 대식세포 및 수지상 세포(DC) 상에서 상향조절되고, TCR 및 B 세포 수용체 신호전달 시 T 세포 및 B 세포 상에서 상향조절되는 반면, 휴지기의 마우스에서, PD-L1 mRNA는 심장, 폐, 흉선, 비장 및 신장에서 검출될 수 있다. PD-L1은 IFN-γ로의 치료 시에 PA1 골수종, P815 미만세포종, 및 B16 흑색종을 비롯한, 거의 모든 뮤린 종양 세포주 상에서 발현된다. PD-L2 발현은 보다 제한되며, DC 및 몇몇 종양주에 의해서 주로 발현된다.
PD-1 및 이의 리간드가 면역 반응을 음성적으로 조절한다는 것을 시사하는 연구가 존재한다. PD-1 넉아웃 마우스는 C57BL/6 및 BALB/c 배경 상에서 각각 루푸스-유사 사구체신염 및 확장성 심근병증이 발생하는 것으로 밝혀져 있다. 시험관 내에서, 항-CD3 자극된 T 세포를 PD-L1-Ig로 처리하는 것은 감소된 T 세포 증식 및 IFN-γ 분비를 초래한다. PD-L1의 상향조절은 암이 숙주 면역계를 피할 수 있도록 하는 것으로 보인다. PD-L1 발현은 상피내 CD8+ T-림프구수와 역의 상관관계를 나타내었는데, 이는 종양 세포 상에서의 PD-L1은 항종양 CD8+ T 세포를 억제할 수 있다는 것을 시사한다.
LAG3 및 TIM3은 저해 기능을 발휘하는 T 림프구의 표면 상의 다수의 수용체 분자 중 일부이다.
T 세포 면역글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3(TIM-3; HAVCR2라고도 공지됨)은, HAVCR2 유전자에 의해서 암호화된 인간 단백질이다. TIM-3은 IFN감마-생산 CD4 Th1의 활성화된 T 세포 및 CD8 세포독성 T 세포에 의해서 발현되는 단백질 표면 수용체이다. 이의 리간드는 종양 미세환경에서 풍부하게 발현되고, CD4 및 CD8 T 세포의 T 세포 고갈 및 세포사를 유도하는 갈렉틴-9이다. 종양 또는 바이러스-유도된 면역 억제 중 어느 하나에서 주요 면역 관문으로서의 Tim-3의 증거는 Tim-3 발현 CD8 T 세포가 전임상 모델에서 CD8 T 세포의 가장 억제되거나 또는 기능장애성 집단이라는 논증으로부터 기인된다.
림프구 활성화 유전자 3(Lag-3, CD223라고도 공지됨)은 활성화되고 용인된 T 세포 상에서만 발현되고, MHC-II 분자에 결합하고, 저해성 신호를 변환한다고 공지된 Ig 슈퍼패밀리의 구성원이다. LAG-3은 효과기 또는 기억 T 세포에 비해서 소모된 T 세포 상에서 상당히 상향조절된다. LAG-3은 T 세포 수용체 유도된 칼슘 플럭스를 저해하여, T 세포 기억 풀을 제어함으로써 T 세포 확장을 음성적으로 조절한다. 암과 관련하여, LAG3은 TIL 상에서 상향조절되고, LAG-3의 차단은 항종양 T 세포 면역 반응을 향상시킬 수 있다는 연구가 있다. CD8 T 세포 고갈을 일으키는 바이러스 만성 모델에서 LAG-3의 차단은 CD8 T 세포 반응을 활성화할 수 있다.
총괄하여, 다른 저해성 수용체, 예컨대, CTLA-4와 함께, 이러한 상기에 언급된 단백질은 실험 모델 및 인간 둘 모두에서 만성 면역 병태, 예컨대, 만성 바이러스 감염 및 암에서 일어나는 CD8 T 세포 고갈에 중요한 역할을 한다. PD1-1, CTLA-4, TIM-3 및 LAG-3의 이러한 공지된 특징부 및 기능은 이들이 백신 설정에서 면역 조절에 대한 매력적인 표적으로 만든다.
따라서, 암, 전염성 질환, 및 다른 병태의 치료를 위해서 면역 관문 분자를 표적으로 하는 개선된 조성물 및 방법에 대한 당해 분야에서의 요구가 존재한다.
일 양상에서, 본 발명은 하나 이상의 합성 항체 또는 이의 단편을 암호화하는 하나 이상의 핵산 분자를 포함하는, 대상체에서 합성 항체를 생성시키기 위한 조성물을 제공하며, 여기서 하나 이상의 항체 또는 단편은 적어도 하나의 면역 관문 분자를 표적으로 한다.
일 실시형태에서, 적어도 하나의 면역 관문 분자는 PD-1, LAG-3, PD-L1, GITR, CD40, OX40, CTLA-4, TIM-3, 4-1BB, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된.
일 실시형태에서, 조성물은 절단 도메인을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, 조성물은 항체의 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, 조성물은 인간 IgG1κ의 불변 중쇄 영역 및 불변 경쇄 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, 조성물은 항체의 가변 중쇄 영역; 인간 IgG1κ의 불변 중쇄 영역; 절단 도메인; 항체의 가변 경쇄 영역; 및 IgG1κ의 불변 경쇄 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, 조성물은 리더 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, 조성물은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 및 28의 적어도 하나의 아미노산 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, 조성물은 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25 및 27의 적어도 하나의 핵산 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, 하나 이상의 핵산 분자는 발현 벡터 내에 존재하도록 조작된다.
일 실시형태에서, 조성물은 항원을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 대상체에서 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에 본 발명의 적어도 하나의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 질환은 암이다. 또 다른 실시형태에서, 질환은 전염성 질환이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 면역 반응의 증가를 필요로 하는 대상체에서 면역 반응을 증가시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 본 발명의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 조성물을 투여하는 단계는 전기천공(electroporating) 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 합성 항원과 면역 관문 저해제의 조합물을 투여함으로써, 면역 반응의 증가를 필요로 하는 대상체에서 면역 반응을 증가시키는 방법을 제공하며, 여기서 면역 관문 저해제는 합성 항체이고, 여기서 투여하는 단계는 대상체에게 합성 항원의 프라임 백신접종물(prime vaccination) 및 부스트 백신접종물(boost vaccination)을 투여하는 단계, 및 부스트 백신접종물 이후에, 대상체에게 면역 관문 저해제를 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 방법은 대상체에게 합성 항원의 후속 부스트 백신접종물을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 투여하는 단계 중 임의의 것은 투여 부위에 전기천공을 전달하는 것을 포함한다.
도 1은 DNA 기반 단클론성 항체(dMAb)의 설계를 도시한 이미지.
도 2는 (도 2A) dMAb 기술을 사용한 표적의 비제한적인 목록, 및 (도 2B) 형질주입 상청액 IgG 농도(㎍/㎖)를 나타낸 일련의 이미지.
도 3은 PD-1 및 LAG-3 dMAb 플라스미드의 작제 및 시험관 내 및 생체 내 IgG 생산의 확인을 보여주는 일련의 이미지. (도 3A) dMAb 플라스미드의 작제. (도 3B) 시험관 내 IgG 생산의 확인. (도 3C) 생체 내 IgG 생산의 확인.
도 4는 PD-1 또는 LAG-3 dMAb 플라스미드 투여 이후에 생체 내에서 생산된 IgG가 이의 표적에 특이적으로 결합하는 것을 나타낸 일련의 이미지. (도 4A) hrPD-1 또는 hrLAG-3에 대한 결합. (도 4B) 생체 내에서 생산된 상응하는 dMAb를 사용한 PD-1 또는 LAG-3에 대한 웨스턴 블롯. (도 4C) pVAX1 혈청, dMAb 혈청, 또는 양성 대조군을 사용한 PD-1 또는 LAG-3에 대한 결합을 나타낸 FACS.
도 5는 LAG-3 dMAb가 종양 성장을 지연시키고, 생존을 개선시키고, 더 약한 저해성 종양 미세환경을 촉진시키는 것을 나타내는 일련의 이미지. (도 5A) LAG-3 dMAb의 투여 이후에 개선된 생존 및 감소된 종양 크기를 나타낸 종양 시험감염 실험. (도 5B) pVax-1(대조군) 또는 LAG3 dMAb로의 치료 이후에 CD25+ LAG3+ 세포의 백분율을 나타낸 그래프.
도 6은 dMAb 항체가 활성화된 T 세포에 결합하는 것을 나타낸 일련의 이미지. 도시된 다양한 조건에 대한, (도 6A) 비자극된 및 (도 6B) PHA 자극된 PD-1+ T-세포의 FACS 분석.
도 7은 누드 마우스에서 LAG-3 dMAb IgG 농도를 나타낸 이미지.
도 8은 LAG-3 dMAb가 ELISA 검정에서 LAG-3에 결합하는 것을 나타낸 이미지.
도 9는 인간 LAG-3에 대한 LAG-3 dMAb의 특이성을 입증한, LAG-3에 대한 웨스턴 블롯을 나타낸 이미지.
도 10은 dMAb 항체가 활성화된 T 세포에 결합하는 것을 나타낸 일련의 이미지. 도시된 다양한 조건에 대한, (도 10A) 비자극된 및 (도 10B) PHA 자극된 LAG-3+ T-세포의 FACS 분석.
도 11은 dMAb 항체가 활성화된 Treg 세포를 차단하는 것을 나타낸 일련의 이미지.
도 12는 누드 마우스에서 GITR dMAb 발현을 나타낸 일련의 이미지. (도 12A) pVax 대조군 치료. (도 12B) GITR dMAb 치료. (도 12C) GITR에 대한 GITR dMAb의 결합을 나타낸 ELISA.
도 13은 GITR+ T-세포의 FACS 분석을 나타낸 일련의 이미지. 도시된 다양한 조건에 대한, (도 13A) 비자극된 대 (도 13B) PHA 자극된 세포.
도 14는 누드 마우스에서 OX40 dMAb 생산을 나타낸 일련의 이미지.
도 15는 누드 마우스에서 4-1BB dMAb 생산 및 특이적 결합을 나타낸 ELISA 검정을 나타낸 일련의 이미지. (도 15A) pVax 대조군 치료. (도 15B) 4-1BB dMAb 치료. (도 15C) 4-1BB에 대한 4-1BB dMAb의 결합을 나타낸 ELISA.
도 16은 시험관 내에서 293T 세포에서 항-CTLA-4 항체 이필리무맙 및 트레멜리무맙 발현을 나타낸 그래프.
도 17은 Balb/c 마우스에서 항-CTLA-4 항체 이필리무맙 및 트레멜리무맙의 생체 내 발현 및 결합을 나타낸 일련의 이미지.
도 18은 Balb/c 마우스에서 이필리무맙 및 트레멜리무맙의 생체 내 발현을 나타낸 그래프. 전달은 원 샷의 dMAb(한 부위에서 DNA 100㎍)였다. 그래프는 마우스 항- 인간 항체 면역 반응 및 클리어런스를 나타낸다.
도 2는 (도 2A) dMAb 기술을 사용한 표적의 비제한적인 목록, 및 (도 2B) 형질주입 상청액 IgG 농도(㎍/㎖)를 나타낸 일련의 이미지.
도 3은 PD-1 및 LAG-3 dMAb 플라스미드의 작제 및 시험관 내 및 생체 내 IgG 생산의 확인을 보여주는 일련의 이미지. (도 3A) dMAb 플라스미드의 작제. (도 3B) 시험관 내 IgG 생산의 확인. (도 3C) 생체 내 IgG 생산의 확인.
도 4는 PD-1 또는 LAG-3 dMAb 플라스미드 투여 이후에 생체 내에서 생산된 IgG가 이의 표적에 특이적으로 결합하는 것을 나타낸 일련의 이미지. (도 4A) hrPD-1 또는 hrLAG-3에 대한 결합. (도 4B) 생체 내에서 생산된 상응하는 dMAb를 사용한 PD-1 또는 LAG-3에 대한 웨스턴 블롯. (도 4C) pVAX1 혈청, dMAb 혈청, 또는 양성 대조군을 사용한 PD-1 또는 LAG-3에 대한 결합을 나타낸 FACS.
도 5는 LAG-3 dMAb가 종양 성장을 지연시키고, 생존을 개선시키고, 더 약한 저해성 종양 미세환경을 촉진시키는 것을 나타내는 일련의 이미지. (도 5A) LAG-3 dMAb의 투여 이후에 개선된 생존 및 감소된 종양 크기를 나타낸 종양 시험감염 실험. (도 5B) pVax-1(대조군) 또는 LAG3 dMAb로의 치료 이후에 CD25+ LAG3+ 세포의 백분율을 나타낸 그래프.
도 6은 dMAb 항체가 활성화된 T 세포에 결합하는 것을 나타낸 일련의 이미지. 도시된 다양한 조건에 대한, (도 6A) 비자극된 및 (도 6B) PHA 자극된 PD-1+ T-세포의 FACS 분석.
도 7은 누드 마우스에서 LAG-3 dMAb IgG 농도를 나타낸 이미지.
도 8은 LAG-3 dMAb가 ELISA 검정에서 LAG-3에 결합하는 것을 나타낸 이미지.
도 9는 인간 LAG-3에 대한 LAG-3 dMAb의 특이성을 입증한, LAG-3에 대한 웨스턴 블롯을 나타낸 이미지.
도 10은 dMAb 항체가 활성화된 T 세포에 결합하는 것을 나타낸 일련의 이미지. 도시된 다양한 조건에 대한, (도 10A) 비자극된 및 (도 10B) PHA 자극된 LAG-3+ T-세포의 FACS 분석.
도 11은 dMAb 항체가 활성화된 Treg 세포를 차단하는 것을 나타낸 일련의 이미지.
도 12는 누드 마우스에서 GITR dMAb 발현을 나타낸 일련의 이미지. (도 12A) pVax 대조군 치료. (도 12B) GITR dMAb 치료. (도 12C) GITR에 대한 GITR dMAb의 결합을 나타낸 ELISA.
도 13은 GITR+ T-세포의 FACS 분석을 나타낸 일련의 이미지. 도시된 다양한 조건에 대한, (도 13A) 비자극된 대 (도 13B) PHA 자극된 세포.
도 14는 누드 마우스에서 OX40 dMAb 생산을 나타낸 일련의 이미지.
도 15는 누드 마우스에서 4-1BB dMAb 생산 및 특이적 결합을 나타낸 ELISA 검정을 나타낸 일련의 이미지. (도 15A) pVax 대조군 치료. (도 15B) 4-1BB dMAb 치료. (도 15C) 4-1BB에 대한 4-1BB dMAb의 결합을 나타낸 ELISA.
도 16은 시험관 내에서 293T 세포에서 항-CTLA-4 항체 이필리무맙 및 트레멜리무맙 발현을 나타낸 그래프.
도 17은 Balb/c 마우스에서 항-CTLA-4 항체 이필리무맙 및 트레멜리무맙의 생체 내 발현 및 결합을 나타낸 일련의 이미지.
도 18은 Balb/c 마우스에서 이필리무맙 및 트레멜리무맙의 생체 내 발현을 나타낸 그래프. 전달은 원 샷의 dMAb(한 부위에서 DNA 100㎍)였다. 그래프는 마우스 항- 인간 항체 면역 반응 및 클리어런스를 나타낸다.
본 발명은 백신, 많은 경우에 합성 항원을, 관문 저해제, 특히, PD-1, PD-L1, LAG-3, GITR, CD40, OX40, CTLA-4, TIM-3, 및 4-1BB 항체(예를 들어, 합성 DNA 플라스미드의 형태의 조작된 MAb)와 조합함으로써, 면역 반응을 증가 또는 향상시키는 데, 즉, 보다 효과적인 면역 반응을 생성시키는 데 사용될 수 있는 조성물에 관한 것이다.
따라서, 합성 DNA 플라스미드의 형태의 조작된 MAb와 관련하여, 본 발명은 항체, 이의 단편, 이의 변이체, 또는 이의 조합물을 암호화하는 재조합 핵산 서열을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게 합성 항체의 생체 내 발현 및 형성을 용이하게 하기 위해서 첨가될 수 있다. 일 실시형태에서 뉴클레오타이드 서열은 본 명세서에 기술된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 뉴클레오타이드 서열은 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27의 서열 또는 이의 변이체 또는 이의 단편을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 뉴클레오타이드 서열은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28의 폴리펩타이드 서열을 암호화하는 서열 또는 이의 변이체 또는 이의 단편을 포함한다. 일 실시형태에서 뉴클레오타이드 서열은 본 명세서에 기술된 DNA 서열로부터 전사된 RNA 서열을 포함한다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 뉴클레오타이드 서열은 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27의 DNA 서열, 또는 이의 변이체 또는 이의 단편에 의해서 전사된 RNA 서열을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 뉴클레오타이드 서열은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28의 폴리펩타이드 서열 또는 또는 이의 변이체 또는 이의 단편을 암호화하는 DNA 서열에 의해서 전사된 RNA 서열을 포함한다.
일 실시형태에서 뉴클레오타이드 서열은 서열번호 2, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20, 서열번호 22, 서열번호 24, 서열번호 26, 및 서열번호 28로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해서 아미노산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 암호화한다. 일 실시형태에서 뉴클레오타이드 서열은 서열번호 2, 서열번호 4, 서열번호 6, 서열번호 8, 서열번호 10, 서열번호 12, 서열번호 14, 서열번호 16, 서열번호 18, 서열번호 20, 서열번호 22, 서열번호 24, 서열번호 26, 및 서열번호 28로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해서 아미노산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열의 단편을 암호화한다.
일 실시형태에서 뉴클레오타이드 서열은 서열번호 1, 서열번호 3, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21, 서열번호 23, 서열번호 25, 및 서열번호 27로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열에 대해서 뉴클레오타이드 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95% 동일성을 갖는다. 일 실시형태에서 뉴클레오타이드 서열은 서열번호 1, 서열번호 3, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 13, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 19, 서열번호 21, 서열번호 23, 서열번호 25, 및 서열번호 27로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열에 대해서 뉴클레오타이드 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열의 단편이다.
특히, 재조합 핵산 서열로부터 발현된 중쇄 및 경쇄 폴리펩타이드는 합성 항체 내에 어셈블링될 수 있다. 중쇄 폴리펩타이드 및 경쇄 폴리펩타이드는, 어셈블리가 목적하는 표적(예를 들어, 면역 관문 분자; PD-1, PD-L1, LAG-3, GITR, CD40, OX40, CTLA-4, TIM-3, 4-1BB 등)을 결합시키고, 본 명세서에 기술된 어셈블링되지 않은 항체와 비교하여 더욱 면역원성이고, 목적하는 표적에 대한 면역 반응을 유발하거나 유도할 수 있는 합성 항체를 형성시키도록 서로 상호작용할 수 있다.
추가적으로, 이러한 합성 항체는 항원 유도 면역 반응에 반응하여 생성된 항체보다 대상체에서 더욱 신속하게 발생된다. 합성 항체는 소정 범위의 표적을 효과적으로 결합하고 중화시킬 수 있다. 합성 항체는 또한, 질환을 효과적으로 방어하고/하거나 질환의 생존을 증진시킬 수 있다.
일부 예에서, 본 발명의 항체는 목적하는 항원과 조합하여 투여될 수 있는 반면; 다른 예에서, 항체는 백신의 항원과 별개로 투여될 수 있다. 일부 예에서, 본 발명의 항체는 적어도 면역글로불린의 가변 영역을 포함하는 이러한 항체를 암호화하는 DNA 서열을 포함한다.
본 발명의 조성물은, 관문 저해제를 포함하지 않은 백신과 비교할 때 CD8+ T 세포 반응을 증가시킴으로써 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 증가시킬 수 있다. 이러한 증가된 CD8+ T 세포 반응은 세포용해 활성을 갖고, 항-바이러스 사이토카인 인터페론-감마(IFN-γ)를 분비한다.
본 발명의 양상은 항원에 대한 면역 반응을 향상시키는 것을 필요로 하는 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 향상시키기 위한 조성물을 포함하며, 이것은 대상체에서 면역 반응을 생성시킬 수 있는 합성 항원과 조합하여 합성 항체, 또는 생물학적으로 기능성인 단편 또는 이의 변이체를 포함한다.
합성 항원은 항원을 암호화하는 단리된 DNA일 수 있다. 일 실시형태에서, 항원은 종양 관련 표면 항원이다. 종양 관련 표면 항원의 예시적인 예에는 CD10, CD19, CD20, CD22, CD33, Fms-유사 티로신 카이나제 3(FLT-3, CD135), 콘드로이틴 설페이트 프로테오글리칸 4(CSPG4, 흑색종-관련 콘드로이틴 설페이트 프로테오글리칸), 표피 성장 인자 수용체(EGFR), Her2neu, Her3, IGFR, CD133, IL3R, 섬유모세포 활성 단백질(FAP), CDCP1, Derlin1, 테나신, 프리즐드 1-10, 혈관 항원 VEGFR2(KDR/FLK1), VEGFR3(FLT4, CD309), PDGFR-알파(CD140a), PDGFR-베타(CD140b) 엔도글린, CLEC14, Tem1-8, 및 Tie2가 있다. 추가 예는 A33, CAMPATH-1(CDw52), 암배아 항원(CEA), 카보언하이드라제 IX(MN/CA IX), CD21, CD25, CD30, CD34, CD37, CD44v6, CD45, CD133, de2-7 EGFR, EGFRvIII, EpCAM, Ep-CAM, 폴레이트-결합 단백질, G250, Fms-유사 티로신 카이나제 3(FLT-3, CD135), c-Kit(CD117), CSF1R (CD115), HLA-DR, IGFR, IL-2 수용체, IL3R, MCSP(흑색종-관련 세포 표면 콘드로이틴 설페이트 프로테오글리칸), Muc-1, 전립선-특이적 막 항원(PSMA), 전립선 줄기 세포 항원(PSCA), 전립선 특이적 항원(PSA), 및 TAG-72를 포함할 수 있다. 종양의 세포외 기질 상에서 발현되는 항원의 예에는 테나신 및 섬유모세포 활성 단백질(FAP)이 있다.
일 실시형태에서, 합성 항원은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다: hTERT, PSA, PSMA, STEAP, PSCA, 및 PAP, WT1, 티로시나제, NYES01, PRAME, MAGE, CMV, 헤르페스, HIV, HPV, HCV, HBV, 인플루엔자, RSV, 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 및 씨. 디피실(C. difficile).
본 명세서에 제공된 조성물은 또한 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 양상은 또한 본 명세서에 제공된 조성물 중 임의의 것을 대상체에게 투여함으로써, 면역 반응의 증가를 필요로 하는 대상체에서 면역 반응을 증가시키는 방법을 포함한다. 면역 반응을 증가시키는 방법은 또한 전기천공 단계를 포함할 수 있다.
1. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 이용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 상충될 때, 정의를 포함하여 본 문서가 우선시 될 것이다. 바람직한 방법 및 물질이 하기에 기재되어 있지만, 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 평가에서 이용될 수 있다. 본 명세서에서 언급된 모든 공보, 특허출원, 특허 및 다른 참고문헌은 이들의 전문이 참고로 포함된다. 본 명세서에 개시된 물질, 방법, 및 실시예는 단지 예시적인 것으로서, 제한하려는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "포함한다", "포함된다", "갖는", "갖는다", "수 있다", "함유한다" 및 이들의 변형예는 추가적인 행위 또는 구조의 가능성을 배제하지 않는 개방형 전이 어구, 용어 또는 단어로 의도된다. 문맥상 명백하게 달리 기술하지 않는 한, 단수 형태에는 복수 대상물이 포함된다. 본 개시는 또한 명시적으로 기술하는 지의 여부와는 관계없이, 본 명세서에 제시된 실시형태 또는 요소를 "포함하는", "이로 구성된" 및 "본질적으로 이로 구성된" 다른 실시형태를 고려한다.
"항체"는 Fab, F(ab')2, Fd, 및 단일쇄 항체, 및 이들의 유도체를 포함하는 클래스 IgG, IgM, IgA, IgD 또는 IgE의 항체, 또는 단편, 이의 단편 또는 유도체를 의미할 수 있다. 항체는 원하는 에피토프 또는 이로부터 유래된 서열에 충분한 결합 특이성을 나타내는 포유류 혈청 샘플에서 단리된 항체, 다클론성 항체, 친화도 정제된 항체, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 명세서에서 상호 교환적으로 이용되는 "항체 단편" 또는 "항체의 단편"은 항원-결합 부위 또는 가변 영역을 포함하는 온전한 항체의 일부를 나타낸다. 이 일부에는 온전한 항체의 Fc 영역의 불변 중쇄 도메인(즉, 항체 아이소형에 따라 CH2, CH3, 또는 CH4)이 포함되지 않는다. 항체 단편의 예에는 비제한적으로 Fab 단편, Fab' 단편, Fab'-SH 단편, F(ab')2 단편, Fd 단편, Fv 단편, 디아바디(diabody), 단일쇄 Fv(scFv) 분자, 하나의 경쇄 가변 도메인만 함유하는 단일쇄 폴리펩타이드, 경쇄 가변 도메인의 세개의 CDR을 함유하는 단일쇄 폴리펩타이드, 하나의 중쇄 가변 영역만 함유하는 단일쇄 폴리펩타이드, 및 중쇄 가변 영역의 세 개의 CDR을 함유하는 단일쇄 폴리펩타이드가 포함된다.
본 명세서에서 이용되는 "보강제"는 항원의 면역원성을 향상시키기 위해서 본 명세서에 기술된 백신에 첨가되는 임의의 분자를 의미하고, 특히, 관문 저해제 항체를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 "관문 저해제"는 암 면역요법 분야에서 일반적으로 이해되는 바와 같이 면역 관문을 차단하는 저해제 또는 분자를 의미한다. 보다 일반적으로 관문 저해제는 이러한 면역 관문을 차단하는 항체이다.
본 명세서에서 이용되는 "코딩 서열" 또는 "암호화 핵산"은 본 명세서에 나타낸 바와 같은, 단백질, 예컨대 항체를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산(RNA 또는 DNA 분자)을 의미한다. 코딩 서열은 또한 RNA 서열을 암호화하는 DNA 서열을 포함할 수 있다. 코딩 서열은 핵산이 투여되는 개인 또는 포유류의 세포에서 발현을 지시할 수 있는 프로모터 및 폴리아데닐화 신호를 포함하는 조절 요소에 작동 가능하게 연결된 개시 및 종결 신호를 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 "상보체" 또는 "상보적인"은 핵산이 핵산 분자의 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체 간 왓슨-크릭(예를 들어, A-T/U 및 C-G) 또는 후그스틴(Hoogsteen) 염기쌍 형성을 의미할 수 있음을 의미한다.
본 명세서에서 상호 교환적으로 이용되는 "전기천공", "전기-투과화", 또는 "전기-역학 증강"("EP")은 생체막에서 미시적 경로(구멍)를 유도하기 위한 막관통 전기장 자극의 이용을 의미한다; 이들의 존재는 생체분자, 예를 들어, 플라스미드, 올리고뉴클레오타이드, siRNA, 약물, 이온, 및 물이 세포막의 한쪽에서 다른 쪽으로 이동할 수 있게 한다.
본 명세서에서 이용되는 "내인성 항체"는 체액성 면역 반응의 유도를 위해 유효 용량의 항원이 투여되는 대상체에서 생성되는 항체를 나타낼 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 "단편"은 포유류에서 면역 반응을 도출할 수 있는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열 또는 이의 부분을 의미한다. 단편은 하기에 언급된 단백질 단편을 암호화하는 다양한 뉴클레오타이드 서열 중 적어도 하나로부터 선택된 DNA 단편일 수 있다. 단편은 하기에 언급된 핵산 서열 중 하나 이상의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 단편은 하기에 언급된 핵산 서열 중 적어도 하나의 적어도 20개 이상의 뉴클레오타이드, 적어도 30개 이상의 뉴클레오타이드, 적어도 40개 이상의 뉴클레오타이드, 적어도 50개 이상의 뉴클레오타이드, 적어도 60개 이상의 뉴클레오타이드, 적어도 70개 이상의 뉴클레오타이드, 적어도 80개 이상의 뉴클레오타이드, 적어도 90개 이상의 뉴클레오타이드, 적어도 100개 이상의 뉴클레오타이드, 적어도 150개 이상의 뉴클레오타이드, 적어도 200개 이상의 뉴클레오타이드, 적어도 250개 이상의 뉴클레오타이드, 적어도 300개 이상의 뉴클레오타이드, 적어도 350개 이상의 뉴클레오타이드, 적어도 400개 이상의 뉴클레오타이드, 적어도 450개 이상의 뉴클레오타이드, 적어도 500개 이상의 뉴클레오타이드, 적어도 550개 이상의 뉴클레오타이드, 적어도 600개 이상의 뉴클레오타이드, 적어도 650개 이상의 뉴클레오타이드, 적어도 700개 이상의 뉴클레오타이드, 적어도 750개 이상의 뉴클레오타이드, 적어도 800개 이상의 뉴클레오타이드, 적어도 850개 이상의 뉴클레오타이드, 적어도 900개 이상의 뉴클레오타이드, 적어도 950개 이상의 뉴클레오타이드, 또는 적어도 1000개 이상의 뉴클레오타이드을 포함할 수 있다.
본 명세서에 이용되는 단편은 또한 포유류에서 면역 반응을 도출할 수 있는 폴리펩타이드 서열 또는 이의 부분을 의미한다. 단편은 하기에 언급된 다양한 아미노산 서열 중 적어도 하나로부터 선택된 폴리펩타이드 단편일 수 있다. 단편은 하기에 언급된 단백질 중 하나 이상의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 단편은 하기에 언급된 단백질 중 적어도 하나의 적어도 20개 이상의 아미노산, 적어도 30개 이상의 아미노산, 적어도 40개 이상의 아미노산, 적어도 50개 이상의 아미노산, 적어도 60개 이상의 아미노산, 적어도 70개 이상의 아미노산, 적어도 80개 이상의 아미노산, 적어도 90개 이상의 아미노산, 적어도 100개 이상의 아미노산, 적어도 110개 이상의 아미노산, 적어도 120개 이상의 아미노산, 적어도 130개 이상의 아미노산, 적어도 140개 이상의 아미노산, 적어도 150개 이상의 아미노산, 적어도 160개 이상의 아미노산, 적어도 170개 이상의 아미노산, 적어도 180개 이상의 아미노산, 적어도 190개 이상의 아미노산, 적어도 200개 이상의 아미노산, 적어도 210개 이상의 아미노산, 적어도 220개 이상의 아미노산, 적어도 230개 이상의 아미노산, 또는 적어도 240개 이상의 아미노산을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 "유전적 작제물"은 단백질, 예를 들어, 항체를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 DNA 또는 RNA 분자를 나타낸다. 유전적 작제물은 또한 RNA 분자를 전사하는 DNA 분자를 지칭할 수 있다. 코딩 서열에는 핵산 분자가 투여되는 개인의 세포에서 발현을 지시할 수 있는 프로모터 및 폴리아데닐화 신호를 포함하는 조절 요소에 작동 가능하게 연결된 개시 및 종결 신호가 포함된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "발현 가능한 형태"는 개인의 세포에 존재하는 경우, 코딩 서열이 발현되도록 단백질을 암호화하는 코딩 서열에 작동 가능하게 연결된 필요한 조절 요소를 함유하는 유전자 작제물을 나타낸다.
둘 이상의 핵산 또는 폴리펩타이드 서열의 맥락에서 본 명세서에서 이용되는 "동일한" 또는 "동일성"은 서열이 명시된 영역에 걸쳐 동일한 명시된 잔기 백분율을 가짐을 의미한다. 백분율은 두 서열을 최적 정렬하고, 명시된 영역에 걸쳐 두 서열을 비교하고, 두 서열에서 동일한 잔기가 나오는 위치의 수를 결정하여 매치된 위치의 수를 산출하고, 매칭된 위치의 수를 명시된 영역에서 위치의 총 수로 나누고, 그 결과에 100을 곱해서 서열 동일성 백분율을 산출함으로써 계산될 수 있다. 두 서열이 상이한 길이이거나 정렬로 하나 이상의 엇갈린 말단이 생성되고 명시된 비교 영역에 하나의 서열만 포함되는 경우, 단일 서열의 잔기는 계산의 분모에는 포함되지만 분자에는 포함되지 않는다. DNA 및 RNA를 비교하는 경우, 티민(T) 및 우라실(U)은 동등한 것으로 간주될 수 있다. 동일성은 수동으로 또는 BLAST 또는 BLAST 2.0과 같은 컴퓨터 서열 알고리즘을 이용하여 수행될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 "면역 반응"은 항원의 도입에 반응하는 숙주의 면역계, 예를 들어, 포유류의 면역계 활성화를 의미한다. 면역 반응은 세포성 또는 체액성 반응의 형태 또는 둘 다일 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 "핵산" 또는 "올리고뉴클레오타이드" 또는 "폴리뉴클레오타이드"는 서로 공유 연결된 적어도 2개의 뉴클레오타이드를 의미한다. 단일쇄의 도시는 또한 상보쇄의 서열을 정의한다. 따라서 핵산은 또한 도시된 단일쇄의 상보쇄를 포괄한다. 핵산의 여러 변이체가 주어진 핵산과 동일한 목적을 위해 이용될 수 있다. 따라서 핵산은 또한 실질적으로 동일한 핵산 및 이들의 상보체를 포괄한다. 단일쇄는 엄격한 혼성화 조건 하에 표적 서열에 혼성화할 수 있는 프로브를 제공한다. 따라서 핵산은 또한 엄격한 혼성화 조건 하에 혼성화하는 프로브를 포괄한다.
핵산은 단일쇄 또는 이중쇄일 수도 있고, 또는 이중쇄 및 단일쇄 서열을 모두 일부 함유할 수도 있다. 핵산은 DNA, 게놈 및 cDNA 둘 다, RNA, 또는 하이브리드일 수 있고, 여기서 핵산은 데옥시리보- 및 리보-뉴클레오타이드의 조합 및 우라실, 아데닌, 티민, 시토신, 구아닌, 이노신, 잔틴 하이포잔틴, 아이소시토신 및 아이소구아닌을 포함하는 염기의 조합을 함유할 수 있다. 핵산은 화학적 합성 방법에 의해 또는 재조합 방법에 의해 수득될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 "작동 가능하게 연결된"은 유전자의 발현이 이것이 공간적으로 연결된 프로모터의 제어 하에 있음을 의미한다. 프로모터는 그 제어 하 유전자의 5'(업스트림) 또는 3'(다운스트림)에 배치될 수 있다. 프로모터 및 유전자 간 거리는 프로모터가 유래된 유전자에서 이것이 제어하는 유전자 및 프로모터 간 거리와 대략 동일할 수 있다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 상기 거리의 변동은 프로모터 기능의 손실 없이 수용될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 "펩타이드", "단백질", 또는 "폴리펩타이드"는 아미노산의 연결된 서열을 의미할 수 있고, 천연, 합성, 또는 천연 및 합성의 변형 또는 조합일 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 "프로모터"는 세포 내 핵산의 발현을 부여하거나, 활성화하거나, 증강시킬 수 있는 합성 또는 천연 유래 분자를 의미한다. 프로모터는 발현을 추가 증강시키고/시키거나 그 공간적 발현 및/또는 시간적 발현을 변경시키기 위해 하나 이상의 특정 전사 조절 서열을 포함할 수 있다. 프로모터는 또한 원위 인핸서 또는 억제 유전자 요소를 포함할 수 있고, 이는 전사 개시 부위에서 수천 개 염기쌍만큼 떨어져 배치될 수 있다. 프로모터는 바이러스, 박테리아, 진균, 식물, 곤충, 및 동물을 포함하는 원천에서 유래될 수 있다. 프로모터는 발현이 일어나는 세포, 조직 또는 기관에 대해, 발현이 일어나는 발생 단계에 대해, 또는 외부 자극, 예를 들어, 생리적 스트레스, 병원체, 금속 이온 또는 유도제에 반응하여 항상적으로 또는 차별적으로 유전자 성분의 발현을 조절할 수 있다. 프로모터의 대표예에는 박테리오파지 T7 프로모터, 박테리오파지 T3 프로모터, SP6 프로모터, lac 작동유전자-프로모터, tac 프로모터, SV40 후기 프로모터, SV40 조기 프로모터, RSV-LTR 프로모터, CMV IE 프로모터, SV40 조기 프로모터 또는 SV 40 후기 프로모터 및 CMV IE 프로모터가 포함된다.
"신호 펩타이드" 및 "리더 서열"은 본 명세서에서 상호 교환적으로 이용되며, 본 명세서에 언급된 예 중 일부를 포함하는 합성 항원의 아미노 말단에 연결될 수 있는 아미노산 서열을 나타낸다. 신호 펩타이드/리더 서열은 전형적으로 단백질의 위치선정을 지시한다. 본 명세서에서 이용된 신호 펩타이드/리더 서열은 바람직하게는 이것이 생산되는 세포로부터 단백질의 분비를 촉진한다. 신호 펩타이드/리더 서열은 종종 세포로부터의 분비 시, 종종 성숙 단백질로 불리는 단백질의 나머지로부터 절단된다. 신호 펩타이드/리더 서열은 단백질의 N 말단에 연결된다.
본 명세서에서 이용되는 "엄격한 혼성화 조건"은 제1 핵산 서열(예를 들어, 프로브)이 제2 핵산 서열(예를 들어, 표적)에, 예를 들어, 핵산의 복합 혼합물로 혼성화할 조건을 의미할 수 있다. 엄격한 조건은 서열 의존적이며, 상이한 상황에서 상이할 것이다. 엄격한 조건은 정의된 이온 강도 pH에서 특정 서열에 대한 열 용융점(Tm )보다 약 5 내지 10℃ 더 낮게 선택될 수 있다. Tm은 표적에 상보적인 프로브의 50%가 평형 시(표적 서열이 과량으로 존재하므로, Tm에서 프로브의 50%가 평형 시 점유됨) 표적 서열에 혼성화하는 온도(정의된 이온 강도, pH 및 핵산 농도 하에)일 수 있다. 엄격한 조건은 염 농도가 약 1.0M 나트륨 이온 미만, 예를 들어, pH 7.0 내지 8.3에서 약 0.01 내지 1.0M 나트륨 이온 농도(또는 다른 염)이고 온도가 짧은 프로브(예컨대, 약 10 내지 50개 뉴클레오타이드)에 대해 적어도 약 30℃이고 긴 프로브(예컨대, 약 50개 초과 뉴클레오타이드)에 대해 적어도 약 60℃인 것들일 수 있다. 엄격한 조건은 또한 탈안정화제, 예를 들어, 폼아마이드의 첨가로 달성될 수 있다. 선택적 또는 특이적 혼성화를 위해, 양성 신호는 배경 혼성화의 적어도 2 내지 10배일 수 있다. 예시적인 엄격한 혼성화 조건에는 하기가 포함된다: 50% 폼아마이드, 5×SSC, 및 1% SDS, 42℃에서 항온처리하거나, 또는 5×SSC, 1% SDS, 65℃에서 항온처리하고, 65℃에서 0.2×SSC, 및 0.1% SDS 중에 세척.
본 명세서에서 이용되는 "대상체"는 본 명세서에 기술된 백신으로 면역화되려고 하거나 또는 면역화되는 것을 필요로 하는 포유류를 의미할 수 있다. 포유류는 인간, 침팬지, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 닭, 마우스 또는 래트이다.
본 명세서에서 이용되는 "실질적으로 상보적인"은 제1 서열이 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100개 또는 그 초과의 뉴클레오타이드 또는 아미노산 영역에 걸쳐 제2 서열의 상보체에 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일함을, 또는 두 서열이 엄격한 혼성화 조건 하에 혼성화함을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 "실질적으로 동일한"은, 제1 및 제2 아미노산 서열이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100개 이상의 아미노산의 영역에 걸쳐 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%임을 의미할 수 있다. 실질적으로 동일한은 또한 제1 및 제2 서열이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100개 또는 그 초과의 뉴클레오타이드의 영역에 걸쳐 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%임을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 "합성 항체"는 재조합 핵산 서열에 의해 암호화되는 항체를 나타낸다.
본 명세서에서 이용되는 "치료" 또는 "치료하는"은 질환의 예방, 억제, 진압 또는 완전 제거 수단을 통한 동물의 질환으로부터의 방어를 의미할 수 있다. 질환의 예방에는 질환의 개시 전에 동물에 대한 본 발명의 백신 투여가 관여된다. 질환의 억제에는 질환의 유도 후 그러나 그 임상적 출현 전에 동물에 대한 본 발명의 백신 투여가 관여된다. 질환의 진압에는 질환의 임상적 출현 후 동물에 대한 본 발명의 백신 투여가 관여된다.
핵산에 대해 본 명세서에서 이용되는 "변이체"는 (i) 참조된 뉴클레오타이드 서열의 일부 또는 단편; (ii) 참조된 뉴클레오타이드 서열 또는 이들의 일부의 상보체; (iii) 참조된 핵산 또는 이들의 상보체와 실질적으로 동일한 핵산; 또는 (iv) 참조된 핵산, 이들의 상보체, 또는 이들과 실질적으로 동일한 서열에 엄격한 조건 하에 혼성화하는 핵산을 의미한다.
"변이체"는 아미노산의 삽입, 결실, 또는 보존적 치환에 의해 아미노산 서열이 상이하지만 적어도 하나의 생물학적 활성을 보유하는 펩타이드 또는 폴리펩타이드로서 추가로 정의될 수 있다. "생물학적 활성"의 대표적인 예는 특이적 항체에 의해서 결합되거나 또는 면역 반응을 촉진시키는 능력을 포함한다. 변이체는 또한 적어도 하나의 생물학적 활성을 보유하는 아미노산 서열을 갖는 참조된 단백질과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 단백질을 의미할 수 있다. 아미노산의 보존적 치환, 즉 유사한 특성(예를 들어, 친수성, 하전된 영역의 정도 및 분포)의 상이한 아미노산을 이용한 아미노산 대체는 당해 분야에서 전형적으로 작은 변화가 관여되는 것으로 인식된다. 이러한 작은 변화는, 부분적으로 당해 분야에서 이해되는 바와 같이 아미노산의 수치 지수를 고려하여 확인될 수 있다[Kyte et al., J. Mol. Biol. 157:105-132(1982)]. 아미노산의 수치 지수는 그 소수성 및 전하의 고려에 기반한다. 유사한 수치 지수의 아미노산이 치환되고 여전히 단백질 기능을 보유할 수 있음이 당해 분야에 공지되어 있다. 하나의 측면에서, ±2의 수치 지수를 갖는 아미노산이 치환된다. 아미노산의 친수성은 또한 생물학적 기능을 보유하는 단백질을 생성할 치환을 드러내기 위해 이용될 수 있다. 펩타이드의 맥락에서 아미노산의 친수성 고려는 항원성 및 면역원성과 잘 연관되는 것으로 보고된 유용한 척도인 해당 펩타이드의 가장 큰 국소 평균 친수성 계산을 허용한다. 당해 분야에서 이해되는 바와 같은, 유사한 친수성값을 갖는 아미노산의 치환은 생물학적 활성, 예를 들어 면역원성을 보유하는 펩타이드를 생성할 수 있다. 치환은 서로 ±2 내의 친수성 값을 갖는 아미노산으로 수행될 수 있다. 아미노산의 소수성 지수 및 친수성 값은 모두 아미노산의 특정 측쇄에 의해 영향을 받는다. 그 관찰과 일치하게, 생물학적 기능과 상용성인 아미노산 치환은 아미노산의 상대적 유사성, 특히 소수성, 친수성, 전하, 크기 및 다른 특성으로 드러나는 바와 같은 이들 아미노산의 측쇄에 근거하는 것으로 이해된다.
변이체는 전체 유전자 서열의 전장 또는 이의 단편에 걸쳐 실질적으로 동일한 핵산 서열일 수 있다. 핵산 서열은 유전자 서열의 전장 또는 이의 단편에 걸쳐 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일할 수 있다. 변이체는 아미노산 서열의 전장 또는 이의 단편에 걸쳐 실질적으로 동일한 아미노산 서열일 수 있다. 아미노산 서열은 아미노산 서열의 전장 또는 이의 단편에 걸쳐 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일할 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 "벡터"는 복제 기원을 함유하는 핵산 서열을 의미한다. 벡터는 바이러스 벡터, 박테리오파지, 박테리아 인공 염색체 또는 효모 인공 염색체일 수 있다. 벡터는 DNA 또는 RNA 벡터일 수 있다. 벡터는 자가-복제 염색체외 벡터일 수 있고, 바람직하게는 DNA 플라스미드이다.
본 명세서에서 수치 범위의 언급에 있어서, 동일한 정도의 정밀도를 갖는 그 사이의 각각의 개입 숫자가 명시적으로 고려된다. 예를 들어, 6 내지 9의 범위에 있어서, 숫자 7 및 8은 6 및 9에 부가하여 고려되며, 범위 6.0 내지 7.0에 있어서, 숫자 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 및 7.0이 명시적으로 고려된다.
2. 조성물
본 명세서에는 항원 및 관문 저해제, 바람직하게는 관문 저해제 항체를 포함하는 조성물이 제공된다. 항체는 바람직하게는 합성 항체이다. 합성 항체는 바람직하게는 PD-1 항체, PD-L1 항체, LAG-3 항체, GITR 항체, CD40 항체, OX40 항체, CTLA-4 항체, TIM-3 항체, 및/또는 4-1BB 항체이다. 본 발명은 또한 포유동물 세포에서 항체를 형성시키거나 또는 박테리아, 효모뿐만 아니라 바이러스 벡터를 포함하는 DNA 또는 RNA 벡터에서 전달을 위한 신규한 서열을 포함한다.
본 발명은 항체, 이의 단편, 이들의 변이체, 또는 이들의 조합을 암호화하는 재조합 핵산 서열을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 조성물은, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 경우, 대상체에서 합성 항체의 생성을 일으킬 수 있다. 합성 항체는 대상체에 존재하는 표적 분자(즉, PD-1, PD-L1, LAG-3, GITR, CD40, OX40, CTLA-4, TIM-3, 및/또는 4-1BB)에 결합할 수 있다. 이러한 결합은 표적을 중화시키거나, 다른 분자, 예를 들어 단백질 또는 핵산에 의한 표적의 인식을 차단하거나, 표적에 대한 면역 반응을 유발 또는 유도할 수 있다.
일 실시형태에서, 조성물은 합성 항체를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, 조성물은 제1 합성 항체를 암호화하는 제1 뉴클레오타이드 서열, 및 제2 합성 항체를 암호화하는 제2 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함한다. 일 실시형태에서, 핵산 분자는 분열 도메인을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, 핵산 분자는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-LAG-3 항체, 항-GITR 항체, 항-CD40 항체, 항-OX40 항체, 항-CTLA-4, 항-TIM-3 항체, 및/또는 항-4-1BB 항체를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, 항체를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 항체의 가변 VH 및 VL 영역을 암호화하는 코돈 최적화된 핵산 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, 항체를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 인간 IgG1κ의 CH 및 CL 영역을 암호화하는 코돈 최적화된 핵산 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, 제1 합성 항체를 암호화하는 제1 뉴클레오타이드 서열은 제1 합성 항체의 중쇄 영역을 암호화하는 제1 도메인 및 경쇄 영역을 암호화하는 제2 도메인을 포함한다. 일 실시형태에서, 제2 합성 항체를 암호화하는 제2 뉴클레오타이드 서열은 제2 합성 항체의 중쇄 영역을 암호화하는 제1 도메인 및 경쇄 영역을 암호화하는 제2 도메인을 포함한다. 일 실시형태에서, 핵산 분자는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-LAG-3 항체, 항-GITR 항체, 항-CD40 항체, 항-OX40 항체, 항-CTLA-4 항체, 항-TIM-3 항체, 및 항-4-1BB 항체의 군으로부터 선택된 항체의 중쇄 영역을 암호화하는 제1 도메인 및 경쇄 영역을 암호화하는 제2 도메인을 암호화하는 적어도 하나의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, 조합물은 단일 제형일 수 있거나 또는 독립적일 수 있고, 순차적으로 투여될 수 있다(항원 먼저 그 다음 관문 저해제, 또는 관문 저해제 먼저 그 다음 항원 중 어느 하나). 조성물은 대상체에서 항원 제시 및 항원에 대한 전체 면역 반응을 증가시킬 수 있다. 항원과 관문 저해제의 조합물은 항원 단독을 포함하는 조성물보다 더 효율적으로 면역계를 유도한다. 이러한 보다 효율적인 면역 반응은 임의의 질환, 특히, 암, 병원체 또는 바이러스의 치료 및/또는 예방에 증가된 효능을 제공한다.
항원 및 관문 저해제는 바람직하게는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-LAG-3 항체, 항-GITR 항체, 항-CD40 항체, 항-OX40 항체, 항-CTLA-4 항체, 항-TIM-3 항체, 및/또는 항-4-1BB 항체이고, 조성물은 함께 또는 별개로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 예에서, 관문 저해제는 조성물의 항원과 별개로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 관문 저해제는 대상체에게 항원을 투여하기 적어도 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 23시간, 24시간, 36시간, 48시간, 60시간, 72시간, 84시간, 또는 96시간 전에, 또는 투여하고 상기 시간 후에 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, PD1 항체 또는 PDL1 항체는 대상체에게 항원을 투여하기 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 60일, 또는 90일 전에, 또는 투여하고 상기 시간 후에 투여될 수 있다.
추가의 다른 실시형태에서, 관문 저해제는 대상체에게 항원을 투여하기 적어도 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 또는 15주 전에, 또는 투여하고 상기 시간 후에 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 항체 또는 항체들은 대상체에게 항원을 투여하기 약 12시간 내지 약 15주, 약 12시간 내지 약 10주, 약 12시간 내지 약 5주, 약 12시간 내지 약 1주, 약 12시간 내지 약 60시간, 약 12시간 내지 약 48시간, 약 24시간 내지 약 15주, 약 60시간 내지 약 15주, 약 96시간 내지 약 15주, 약 1일 내지 약 15주, 약 5일 내지 약 15주, 약 10일 내지 약 15주, 약 15일 내지 약 15주, 약 20일 내지 약 15주, 약 25일 내지 약 15주, 약 30일 내지 약 15주, 약 1주 내지 약 15주, 약 5주 내지 약 15주, 또는 약 10주 내지 약 15주 전에, 투여하고 상기 시간 후에 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 조성물이 질병 또는 사망을 유도하지 않으므로 안전하고; 살아있는 병원체, 예컨대 바이러스 또는 박테리아에 대한 노출로부터 기인하는 질병을 방어하고; 세포의 감염을 보호하기 위한 중화 항체를 유도하고; 세포내 병원체에 대한 보호성 T 세포를 유도하고; 투여 용이성, 적은 부작용, 생물학적 안정성 및 낮은 용량당 비용을 제공하는 것과 같은 효과적인 조성물에 요구되는 특징을 가질 수 있다. 조성물은 하기에 논의된 바와 같이 항원을, 관문 저해제, 바람직하게는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-LAG-3 항체, 항-GITR 항체, 항-CD40 항체, 항-OX40 항체, 항-CTLA-4 항체, 항-TIM-3 항체, 및/또는 항-4-1BB 항체와 조합함으로써 이러한 특징 중 일부 또는 전부를 성취할 수 있다.
조성물은 항원 단독을 포함하는 조성물보다 항원에 대해서 더 높은 면역반응을 유도하도록 항원 내에서 에피토프 제시를 추가로 변형시킬 수 있다. 조성물은 상이한 조직, 예컨대, 근육 또는 피부에 투여되는 경우 면역 반응을 추가로 유도할 수 있다.
a.
관문 저해제
관문 저해제는 다양한 면역 관문에 대한 임의의 길항제일 수 있고, 바람직하게는 면역 관문을 차단하는 항체이다. 항체는 Fab, 단클론성 또는 다클론성을 포함하는 단백질일 수 있다. 항체는 또한 기능성 항체를 암호화하고, 이를 발현할 수 있는 DNA 발현 작제물일 수 있다. 백신은 PD-1 항체, PD-L1 항체, LAG-3 항체, GITR 항체, CD40 항체, OX40 항체, CTLA-4 항체, TIM-3 항체, 및/또는 4-1BB 항체를 추가로 포함할 수 있다. 항체는 면역글로불린의 가변 영역을 적어도 암호화하는 DNA 서열로 구성된 합성 항체일 수 있다. 이러한 항체는 상기에 기술된 항체에 대한 동정 또는 스크리닝에 의해서 생성될 수 있고, 이것은 상기에 기술된 항원에 대해서 반응성이거나 또는 이것에 결합한다. 항체의 동정 또는 스크리닝 방법은 항체를 동정 또는 스크리닝하기 위해서 당업자에게 공지된 방법론으로 항원을 이용할 수 있다. 이러한 방법론에는 비제한적으로 라이브러리(예를 들어, 파지 디스플레이)로부터의 항체 선택 및 동물의 면역화 이후 항체의 단리 및/또는 정제가 포함될 수 있다(예를 들어, 본 명세서에 전문이 참고로 포함된 문헌[Rajan, S., and Sidhu, S., Methods in Enzymology, vol 502, Chapter One "Simplified Synthetic Antibody Libraries (2012)]에서 입수 가능한 방법 참고).
본 발명의 임의의 항체는 또한 항-CTLA-4 등을 비롯한, 다른 관문 저해제 항체와 조합될 수 있다. 관문 저해제는 공지된 제품, 예컨대, 예를 들어, 이필리무맙, 트레멜리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, BMS-936559(ClinicalTrials.gov 식별자 NCT02028403 참고), MPDL3280A(Roche, ClinicalTrials.gov 식별자 NCT02008227 참고), MDX1105-01(Bristol Myers Squibb, ClinicalTrials.gov 식별자 NCT00729664 참고), MEDI4736(MedImmune, ClinicalTrials.gov 식별자 NCT01693562 참고), 및 MK-3475(Merck, ClinicalTrials.gov 식별자 NCT02129556 참고)일 수 있다.
b. 재조합 핵산 서열
작제물
재조합 핵산 서열에는 하나 이상의 재조합 핵산 서열 작제물이 포함될 수 있다. 재조합 핵산 서열 작제물에는 하나 이상의 성분이 포함될 수 있고, 이는 하기에서 보다 상세히 기재된다.
재조합 핵산 서열 작제물에는 중쇄 폴리펩타이드, 이의 단편, 이들의 변이체, 또는 이들의 조합을 암호화하는 이종성 핵산 서열이 포함될 수 있다. 재조합 핵산 서열 작제물에는 경쇄 폴리펩타이드, 이의 단편, 이들의 변이체, 또는 이들의 조합을 암호화하는 이종성 핵산 서열이 포함될 수 있다. 재조합 핵산 서열 작제물에는 또한 프로테아제 또는 펩티다제 절단 부위를 암호화하는 이종성 핵산 서열이 포함될 수 있다. 재조합 핵산 서열 작제물은 하나 이상의 리더 서열을 포함할 수 있으며, 여기서, 각 리더 서열은 신호 펩타이드를 암호화한다. 재조합 핵산 서열 작제물은 하나 이상의 프로모터, 하나 이상의 인트론, 하나 이상의 전사 종결 영역, 하나 이상의 개시 코돈, 하나 이상의 종결 또는 정지 코돈, 및/또는 하나 이상의 폴리아데닐화 신호를 포함할 수 있다. 재조합 핵산 서열 작제물은 또한, 하나 이상의 링커 또는 태그 서열을 포함할 수 있다. 태그 서열은 헤마글루티닌(HA) 태그를 암호화할 수 있다.
(1)
중쇄
폴리펩타이드
재조합 핵산 서열 작제물에는 중쇄 폴리펩타이드, 이의 단편, 이들의 변이체, 또는 이들의 조합을 암호화하는 이종성 핵산이 포함될 수 있다. 중쇄 폴리펩타이드에는 가변 중쇄(VH) 영역 및/또는 적어도 하나의 불변 중쇄(CH) 영역이 포함될 수 있다. 적어도 하나의 불변 중쇄 영역에는 불변 중쇄 영역 1(CH1), 불변 중쇄 영역 2(CH2), 및 불변 중쇄 영역 3(CH3), 및/또는 힌지 영역이 포함될 수 있다.
일부 실시형태에서, 중쇄 폴리펩타이드에는 VH 영역 및 CH1 영역이 포함될 수 있다. 다른 실시형태에서, 중쇄 폴리펩타이드에는 VH 영역, CH1 영역, 힌지 영역, CH2 영역, 및 CH3 영역이 포함될 수 있다.
중쇄 폴리펩타이드에는 상보성 결정 영역(complementarity determining region: "CDR") 세트가 포함될 수 있다. CDR 세트는 VH 영역의 세 고가변 영역을 함유할 수 있다. 중쇄 폴리펩타이드의 N-말단에서 시작하여, 이들 CDR은 각각 "CDR1", "CDR2" 및 "CDR3"으로 표시된다. 중쇄 폴리펩타이드의 CDR1, CDR2 및 CDR3은 항원의 결합 또는 인식에 기여할 수 있다.
(2)
경쇄
폴리펩타이드
재조합 핵산 서열 작제물에는 경쇄 폴리펩타이드, 이의 단편, 이들의 변이체, 또는 이들의 조합을 암호화하는 이종성 핵산 서열이 포함될 수 있다. 경쇄 폴리펩타이드에는 가변 경쇄(VL) 영역 및/또는 불변 경쇄(CL) 영역이 포함될 수 있다.
경쇄 폴리펩타이드에는 상보성 결정 영역("CDR") 세트가 포함될 수 있다. CDR 세트는 VL 영역의 세 고가변 영역을 함유할 수 있다. 경쇄 폴리펩타이드의 N-말단에서 시작하여, 이들 CDR은 각각 "CDR1", "CDR2", 및 "CDR3"으로 표시된다. 경쇄 폴리펩타이드의 CDR1, CDR2, 및 CDR3은 항원의 결합 또는 인식에 기여할 수 있다.
(3) 프로테아제 절단 부위
재조합 핵산 서열 작제물에는 프로테아제 절단 부위를 암호화하는 이종성 핵산 서열이 포함될 수 있다. 프로테아제 절단 부위는 프로테아제 또는 펩티다제에 의해 인식될 수 있다. 프로테아제는 엔도펩티다제 또는 엔도 프로테아제, 예를 들어 비제한적으로 퓨린(furin), 엘라스타제, HtrA, 칼파인, 트립신, 키모트립신, 트립신, 및 펩신일 수 있다. 프로테아제는 퓨린일 수 있다. 다른 실시형태에서, 프로테아제는 세린 프로테아제, 트레오닌 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 아스파르테이트 프로테아제, 메탈로프로테아제, 글루탐산 프로테아제, 또는 내부 펩타이드 결합을 절단하는(즉, N-말단 또는 C-말단 펩타이드 결합을 절단하지 않는) 임의의 프로테아제일 수 있다.
프로테아제 절단 부위에는 절단 효율을 촉진시키거나 증가시키는 하나 이상의 아미노산 서열이 포함될 수 있다. 하나 이상의 아미노산 서열은 별도의 폴리펩타이드를 형성 또는 생성하는 효율을 촉진하거나 증가시킬 수 있다. 하나 이상의 아미노산 서열에는 2A 펩타이드 서열이 포함될 수 있다.
(4) 링커 서열
재조합 핵산 서열 작제물에는 하나 이상의 링커 서열이 포함될 수 있다. 링커 서열은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 성분을 공간적으로 분리하거나 연결할 수 있다. 다른 실시형태에서, 링커 서열은 두 개 이상의 폴리펩타이드를 공간적으로 분리하거나 연결하는 아미노산 서열을 암호화할 수 있다.
(5) 프로모터
재조합 핵산 서열 작제물에는 하나 이상의 프로모터가 포함될 수 있다. 하나 이상의 프로모터는 유전자 발현을 유도하고 유전자 발현을 조절할 수 있는 임의의 프로모터일 수 있다. 이러한 프로모터는 DNA 의존적 RNA 폴리머라제를 통해 전사에 필요한 시스-작용 서열 요소이다. 유전자 발현을 지시하기 위해 이용된 프로모터의 선택은 구체적 용도에 의존한다. 프로모터는 이것이 그 천연 설정에서 전사 개시 부위로부터 유래됨으로, 재조합 핵산 서열 작제물에서 전사 개시로부터 대략 동일한 거리에 배치될 수 있다. 그러나 상기 거리의 변동이 프로모터의 기능의 손실 없이 수용될 수 있다.
프로모터는 중쇄 폴리펩타이드 및/또는 경쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 이종성 핵산 서열에 작동 가능하게 연결될 수 있다. 프로모터는 진핵 세포에서 발현에 효과적으로 나타난 프로모터일 수 있다. 코딩 서열에 작동 가능하게 연결된 프로모터는 CMV 프로모터, 원숭이 바이러스 40(SV40)에서 유래된 프로모터, 예를 들어, SV40 조기 프로모터 및 SV40 후기 프로모터, 마우스 유방암 바이러스(MMTV) 프로모터, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로모터, 예를 들어, 소 면역결핍 바이러스(BIV) 긴 말단 반복서열(LTR) 프로모터, 몰로니 바이러스 프로모터, 조류 백혈증 바이러스(ALV) 프로모터, 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터, 예를 들어, CMV 최조기 프로모터, 엡스타인 바 바이러스(EBV) 프로모터, 또는 라우스 육종 바이러스(RSV) 프로모터일 수 있다. 프로모터는 또한 인간 유전자, 예를 들어, 인간 액틴, 인간 미오신, 인간 헤모글로빈, 인간 근육 크레아틴, 인간 폴리헤드린, 또는 인간 메탈로티오나인에서 유래된 프로모터일 수 있다.
프로모터는 구성적 프로모터 또는 숙주 세포가 일부 특정 외부 자극에 노출되는 경우에만 전사를 개시하는 유도 가능한 프로모터일 수 있다. 다세포 개체의 경우, 프로모터는 또한 특정 조직 또는 기관 또는 발달 단계에 특이적일 수 있다. 프로모터는 또한 천연 또는 합성의 조직 특이적 프로모터, 예를 들어, 근육 또는 피부 특이적 프로모터일 수 있다. 이러한 프로모터의 예는 미국 특허출원 공개 번호 US20040175727호에 기재되며, 그 내용은 전문이 본 명세서에 포함된다.
프로모터는 인핸서와 연관될 수 있다. 인핸서는 코딩 서열의 업스트림에 배치될 수 있다. 인핸서는 인간 액틴, 인간 미오신, 인간 헤모글로빈, 인간 근육 크레아틴 또는 바이러스 인핸서, 예를 들어, CMV, FMDV, RSV 또는 EBV 유래의 인핸서일 수 있다. 폴리뉴클레오타이드 기능 증강은 미국 특허 제5,593,972호, 제5,962,428호, 및 WO94/016737호에 기재되며, 각각의 내용은 전체가 참고로 포함된다.
(6)
인트론
재조합 핵산 서열 작제물에는 하나 이상의 인트론이 포함될 수 있다. 각각의 인트론에는 기능적 스플라이스 공여체 및 수신체 부위가 포함될 수 있다. 인트론에는 스플라이싱 인핸서가 포함될 수 있다. 인트론에는 효율적인 스플라이싱을 위해 필요한 하나 이상의 신호가 포함될 수 있다.
(7) 전사 종결 영역
재조합 핵산 서열 작제물에는 하나 이상의 전사 종결 영역이 포함될 수 있다. 전사 종결 영역은 효율적인 종결을 제공하기 위해 코딩 서열의 다운스트림일 수 있다. 전사 종결 영역은 전술한 프로모터와 동일한 유전자에서 수득될 수도 있고, 또는 하나 이상의 상이한 유전자에서 수득될 수도 있다.
(8) 개시 코돈
재조합 핵산 서열 작제물에는 하나 이상의 개시 코돈이 포함될 수 있다. 개시 코돈은 코딩 서열의 업스트림에 배치될 수 있다. 개시 코돈은 코딩 서열과 같은 틀에 있을 수 있다. 개시 코돈은 효율적인 번역 개시를 위해 필요한 하나 이상의 신호, 예를 들어 비제한적으로 리보솜 결합 부위에 연합될 수 있다.
(9) 종결 코돈
재조합 핵산 서열 작제물에는 하나 이상의 종결 또는 정지 코돈이 포함될 수 있다. 종결 코돈은 코딩 서열의 다운스트림일 수 있다. 종결 코돈은 코딩 서열과 같은 틀에 있을 수 있다. 종결 코돈은 효율적인 번역 종결을 위해 필요한 하나 이상의 신호에 연합될 수 있다.
(10)
폴리아데닐화
신호
재조합 핵산 서열 작제물에는 하나 이상의 폴리아데닐화 신호가 포함될 수 있다. 폴리아데닐화 신호에는 전사체의 효율적인 폴리아데닐화를 위해 필요한 하나 이상의 신호가 포함될 수 있다. 폴리아데닐화 신호는 코딩 서열의 다운스트림에 배치될 수 있다. 폴리아데닐화 신호는 SV40 폴리아데닐화 신호, LTR 폴리아데닐화 신호, 소 성장 호르몬(bGH) 폴리아데닐화 신호, 인간 성장 호르몬(hGH) 폴리아데닐화 신호, 또는 인간 β-글로빈 폴리아데닐화 신호일 수 있다. SV40 폴리아데닐화 신호는 pCEP4 플라스미드(Invitrogen, 캘리포니아주 샌디에이고 소재)로부터의 폴리아데닐화 신호일 수 있다.
(11) 리더 서열
재조합 핵산 서열 작제물에는 하나 이상의 리더 서열이 포함될 수 있다. 리더 서열은 신호 펩타이드를 암호화할 수 있다. 신호 펩타이드는 면역글로불린(Ig) 신호 펩타이드, 예를 들어 비제한적으로 IgG 신호 펩타이드 및 IgE 신호 펩타이드일 수 있다.
c. 재조합 핵산 서열
작제물의
배열
전술한 바와 같이, 재조합 핵산 서열에는 하나 이상의 재조합 핵산 서열 작제물이 포함될 수 있으며, 여기서 각각의 재조합 핵산 서열 작제물에는 하나 이상의 성분이 포함될 수 있다. 하나 이상의 성분이 상기에 상세히 기재된다. 재조합 핵산 서열 작제물에 포함되는 경우, 하나 이상의 성분은 서로에 대해 임의의 순서로 배열될 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 성분은 아래 기재된 바와 같이 재조합 핵산 서열 작제물에 배열될 수 있다.
(1) 배열 1
하나의 배열에서, 제1 재조합 핵산 서열 작제물에는 중쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 이종성 핵산 서열이 포함될 수 있고, 제2 재조합 핵산 서열 작제물에는 경쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 이종성 핵산 서열이 포함될 수 있다.
제1 재조합 핵산 서열 작제물은 벡터에 배치될 수 있다. 제2 재조합 핵산 서열 작제물은 제2 또는 별도의 벡터에 배치될 수 있다. 재조합 핵산 서열 작제물의 벡터 내로의 배치는 하기에서 보다 상세히 기재된다.
제1 재조합 핵산 서열 작제물에는 또한 프로모터, 인트론, 전사 종결 영역, 개시 코돈, 종결 코돈, 및/또는 폴리아데닐화 신호가 포함될 수 있다. 제1 재조합 핵산 서열 작제물에는 추가로 리더 서열이 포함될 수 있고, 여기서 리더 서열은 중쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 이종성 핵산 서열의 업스트림(또는 5')에 배치된다. 따라서 리더 서열에 의해 암호화된 신호 펩타이드는 중쇄 폴리펩타이드에 펩타이드 결합에 의해 연결될 수 있다.
제2 재조합 핵산 서열 작제물에는 또한 프로모터, 개시 코돈, 종결 코돈, 및 폴리아데닐화 신호가 포함될 수 있다. 제2 재조합 핵산 서열 작제물에는 추가로 리더 서열이 포함될 수 있고, 여기서 리더 서열은 경쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 이종성 핵산 서열의 업스트림(또는 5')에 배치된다. 따라서 리더 서열에 의해 암호화된 신호 펩타이드는 경쇄 폴리펩타이드에 펩타이드 결합에 의해 연결될 수 있다.
따라서 배열 1의 하나의 예에는 VH 및 CH1이 포함되는 중쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 제1 벡터(및 이에 따른 제1 재조합 핵산 서열 작제물), 및 VL 및 CL이 포함되는 경쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 제2 벡터(및 이에 따른 제2 재조합 핵산 서열 작제물)가 포함될 수 있다. 배열 1의 제2 예에는 VH, CH1, 힌지 영역, CH2, 및 CH3이 포함되는 중쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 제1 벡터(및 이에 따른 제1 재조합 핵산 서열 작제물), 및 VL 및 CL이 포함되는 경쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 제2 벡터(및 이에 따른 제2 재조합 핵산 서열 작제물)가 포함될 수 있다.
(2) 배열 2
제2 배열에서, 재조합 핵산 서열 작제물에는 중쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 이종성 핵산 서열 및 경쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 이종성 핵산 서열이 포함될 수 있다. 중쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 이종성 핵산 서열은 경쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 이종성 핵산 서열의 업스트림(또는 5')에 배치될 수 있다. 대안적으로, 경쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 이종성 핵산 서열은 중쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 이종성 핵산 서열의 업스트림(또는 5')에 배치될 수 있다.
재조합 핵산 서열 작제물은 하기에서 보다 상세히 기재된 바와 같이 벡터에 배치될 수 있다.
재조합 핵산 서열 작제물에는 프로테아제 절단 부위 및/또는 링커 서열을 암호화하는 이종성 핵산 서열이 포함될 수 있다. 재조합 핵산 서열 작제물에 포함되는 경우, 프로테아제 절단 부위를 암호화하는 이종성 핵산 서열은 중쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 이종성 핵산 서열 및 경쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 이종성 핵산 서열 간에 배치될 수 있다. 따라서 프로테아제 절단 부위는 발현 시 중쇄 폴리펩타이드 및 경쇄 폴리펩타이드의 다른 폴리펩타이드로의 분리를 허용한다. 다른 실시형태에서, 링커 서열이 재조합 핵산 서열 작제물에 포함되는 경우, 링커 서열은 중쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 이종성 핵산 서열 및 경쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 이종성 핵산 서열 간에 배치될 수 있다.
재조합 핵산 서열 작제물에는 또한 프로모터, 인트론, 전사 종결 영역, 개시 코돈, 종결 코돈, 및/또는 폴리아데닐화 신호가 포함될 수 있다. 재조합 핵산 서열 작제물에는 하나 이상의 프로모터가 포함될 수 있다. 재조합 핵산 서열 작제물에는 하나의 프로모터가 중쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 이종성 핵산 서열에 연관될 수 있고 제2 프로모터가 경쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 이종성 핵산 서열에 연관될 수 있도록 두 프로모터가 포함될 수 있다. 다른 실시형태에서, 재조합 핵산 서열 작제물에는 중쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 이종성 핵산 서열 및 경쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 이종성 핵산 서열에 연관된 하나의 프로모터가 포함될 수 있다.
재조합 핵산 서열 작제물에는 2개의 리더 서열이 추가로 포함될 수 있고, 여기서 제1 리더 서열은 중쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 이종성 핵산 서열의 업스트림(또는 5')에 배치되고 제2 리더 서열은 경쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 이종성 핵산 서열의 업스트림(또는 5')에 배치된다. 따라서 제1 리더 서열에 의해 암호화된 제1 신호 펩타이드가 중쇄 폴리펩타이드에 펩타이드 결합에 의해 연결될 수 있고, 제2 리더 서열에 의해 암호화된 제2 신호 펩타이드가 경쇄 폴리펩타이드에 펩타이드 결합에 의해 연결될 수 있다.
따라서 배열 2의 하나의 예에는 VH 및 CH1이 포함되는 중쇄 폴리펩타이드 및 VL 및 CL이 포함되는 경쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 벡터(및 이에 따른 재조합 핵산 서열 작제물)가 포함될 수 있고, 여기서 링커 서열은 중쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 이종성 핵산 서열 및 경쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 이종성 핵산 서열 간에 배치된다.
배열 2의 제2 예에는 VH 및 CH1이 포함되는 중쇄 폴리펩타이드 및 VL 및 CL이 포함되는 경쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 벡터(및 이에 따른 재조합 핵산 서열 작제물)가 포함될 수 있고, 여기서 프로테아제 절단 부위를 암호화하는 이종성 핵산 서열은 중쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 이종성 핵산 서열 및 경쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 이종성 핵산 서열 간에 배치된다.
배열 2의 제3 예에는 VH, CH1, 힌지 영역, CH2, 및 CH3이 포함되는 중쇄 폴리펩타이드 및 VL 및 CL이 포함되는 경쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 벡터(및 이에 따른 재조합 핵산 서열 작제물)가 포함될 수 있고, 여기서 링커 서열은 중쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 이종성 핵산 서열 및 경쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 이종성 핵산 서열 간에 배치된다.
배열 2의 제4 예에는 VH, CH1, 힌지 영역, CH2, 및 CH3이 포함되는 중쇄 폴리펩타이드 및 VL 및 CL이 포함되는 경쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 벡터(및 이에 따른 재조합 핵산 서열 작제물)가 포함될 수 있고, 여기서 프로테아제 절단 부위를 암호화하는 이종성 핵산 서열은 중쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 이종성 핵산 서열 및 경쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 이종성 핵산 서열 간에 배치된다.
d. 재조합 핵산 서열
작제물로부터의
발현
전술한 바와 같이, 재조합 핵산 서열 작제물에는 하나 이상의 성분 가운데, 중쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 이종성 핵산 서열 및/또는 경쇄 폴리펩타이드를 암호화하는 이종성 핵산 서열이 포함될 수 있다. 따라서 재조합 핵산 서열 작제물은 중쇄 폴리펩타이드 및/또는 경쇄 폴리펩타이드의 발현을 촉진할 수 있다.
전술한 바와 같은 배열 1이 이용되는 경우, 제1 재조합 핵산 서열 작제물은 중쇄 폴리펩타이드의 발현을 촉진할 수 있고, 제2 재조합 핵산 서열 작제물은 경쇄 폴리펩타이드의 발현을 촉진할 수 있다. 전술한 바와 같은 배열 2가 이용되는 경우, 재조합 핵산 서열 작제물은 중쇄 폴리펩타이드 및 경쇄 폴리펩타이드의 발현을 촉진할 수 있다.
예를 들어, 비제한적으로 세포, 개체 또는 포유류에서의 발현 시, 중쇄 폴리펩타이드 및 경쇄 폴리펩타이드는 합성 항체로 조립될 수 있다. 특히, 중쇄 폴리펩타이드 및 경쇄 폴리펩타이드는 조립으로 항원에 결합할 수 있는 합성 항체가 생성되도록 서로 상호작용할 수 있다. 다른 실시형태에서, 중쇄 폴리펩타이드 및 경쇄 폴리펩타이드는 조립으로 본 명세서에 기재된 바와 같이 조립되지 않은 항체에 비해 더 면역원성이 높은 합성 항체를 생성하도록 서로 상호작용할 수 있다. 다른 실시형태에서, 중쇄 폴리펩타이드 및 경쇄 폴리펩타이드는 조립으로 항원에 대해 면역 반응을 야기하거나 유도할 수 있는 합성 항체를 생성하도록 서로 상호작용할 수 있다.
e. 벡터
전술한 재조합 핵산 서열 작제물은 하나 이상의 벡터에 배치될 수 있다. 하나 이상의 벡터는 복제 기원을 함유할 수 있다. 하나 이상의 벡터는 플라스미드, 박테리오파지, 박테리아 인공 염색체 또는 효모 인공 염색체일 수 있다. 하나 이상의 벡터는 자가 복제 염색체외 벡터, 또는 숙주 게놈 내로 통합되는 벡터일 수 있다.
벡터는 플라스미드, 발현 벡터, 재조합 바이러스, 임의의 형태의 재조합 "네이키드 DNA" 벡터, 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. "벡터"는 세포를 감염, 형질주입, 일시적으로 또는 영구적으로 형질도입할 수 있는 핵산을 포함한다. 벡터가 네이키드 핵산, 또는 단백질 또는 지질과 복합화된 핵산일 수 있다는 것이 인지될 것이다. 벡터는 선택적으로, 바이러스 또는 박테리아 핵산 및/또는 단백질, 및/또는 막(예를 들어, 세포막, 바이러스 지질 엔벨로프 등)을 포함한다. 벡터는 레플리콘(예를 들어, RNA 레플리콘, 박테리오파지)를 포함하지만, 이로 제한되지 않으며, 여기에 DNA의 단편이 부착되고 복제될 수 있다. 이에 따라, 벡터는 RNA, 자율 자가-복제 원형 또는 선형 DNA 또는 RNA(예를 들어, 플라스미드, 바이러스, 등, 미국 특허 제5,217,879호 참조)를 포함하지만, 이로 제한되지 않고, 발현 및 비-발현 플라스미드 둘 모두를 포함한다. 일부 실시형태에서, 벡터는 선형 DNA, 효소 DNA 또는 합성 DNA를 포함한다. 재조합 미생물 또는 세포 배양물이 "발현 벡터"를 숙주화하는 것으로 기술되는 경우에, 이는 염색체외 원형 및 선형 DNA 및 숙주 염색체(들) 내에 도입된 DNA 둘 모두를 포함한다. 벡터가 숙주 세포에 의해 유지되는 경우에, 벡터는 자율 구조(autonomous structure)로서 유사분열 동안 세포에 의해 안정적으로 복제될 수 있거나 숙주 게놈 내에 도입된다.
하나 이상의 벡터는 이종성 발현 작제물일 수 있고, 이는 일반적으로 표적 세포 내로 특정 유전자를 도입하기 위해 이용되는 플라스미드이다. 일단 발현 벡터가 세포 내로 들어가면, 재조합 핵산 서열 작제물에 의해 암호화되는 중쇄 폴리펩타이드 및/또는 경쇄 폴리펩타이드가 세포-전사 및 번역 기전 리보솜 복합체에 의해 생성된다. 하나 이상의 벡터는 다량의 안정한 메신저 RNA, 그리고 이에 따라 단백질을 발현할 수 있다.
(1) 발현 벡터
하나 이상의 벡터는 원형 플라스미드 또는 선행 핵산일 수 있다. 원형 플라스미드 및 선형 핵산은 적절한 대상체 세포에서 특정 뉴클레오타이드 서열의 발현을 지시할 수 있다. 재조합 핵산 서열 작제물을 포함하는 하나 이상의 벡터는 키메라일 수 있다, 즉 그 성분의 적어도 하나가 그 다른 성분의 적어도 하나에 대해 이종성이다.
(2) 플라스미드
하나 이상의 벡터는 플라스미드일 수 있다. 플라스미드는 재조합 핵산 서열 작제물로 세포를 형질주입하기 위해 유용할 수 있다. 플라스미드는 대상체 내로 재조합 핵산 서열 작제물을 도입하기 위해 유용할 수 있다. 플라스미드는 또한 조절 서열을 포함할 수 있고, 이는 플라스미드가 투여되는 세포에서 유전자 발현에 매우 적합할 수 있다.
플라스미드는 또한 염색체외로 플라스미드를 유지하고 세포에서 복수의 플라스미드 사본을 생산하기 위해 포유류 복제 기원을 포함할 수 있다. 플라스미드는 Invitrogen(캘리포니아주 샌디에이고 소재)의 pVAX, pCEP4 또는 pREP4일 수 있고, 이는 엡스타인 바 바이러스 복제 기원 및 핵 항원 EBNA-1 코딩 영역을 포함할 수 있고, 이는 통합 없이 고사본 에피솜 복제를 생산할 수 있다. 플라스미드 골격은 pAV0242일 수 있다. 플라스미드는 복제 결함 아데노바이러스 유형 5(Ad5) 플라스미드일 수 있다.
플라스미드는 pSE420(Invitrogen, 캘리포니아주 샌디에이고 소재)일 수 있고, 이는 대장균(E.coli)에서 단백질 생산을 위해 이용될 수 있다. 플라스미드는 또한 pYES2(Invitrogen, 캘리포니아주 샌디에이고 소재)일 수 있으며, 이는 효모의 사카로마이세스 세레비시애 균주에서 단백질 생산을 위해 이용될 수 있다. 플라스미드는 또한 MAXBAC™ 완전 배큘로바이러스 발현 시스템(Invitrogen, 캘리포니아주 샌디에이고 소재)일 수 있고, 이는 곤충 세포에서 단백질 생산을 위해 이용될 수 있다. 플라스미드는 또한 pcDNAI 또는 pcDNA3(Invitrogen, 캘리포니아주 샌디에이고 소재)일 수 있고, 이는 포유류 세포, 예를 들어, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포에서 단백질 생산을 위해 이용될 수 있다.
(3) RNA 벡터
일 실시형태에서, 핵산은 RNA 분자이다. 일 실시형태에서, RNA 분자는 본 명세서에 기술된 DNA 서열로부터 전사된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, RNA 분자는 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 또는 이의 변이체 또는 이의 단편 중 하나에 의해서 암호화된다. 또 다른 실시형태에서, 뉴클레오타이드 서열은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28의 폴리펩타이드 서열을 암호화하는 DNA 서열 또는 이의 변이체 또는 이의 단편에 의해서 전사된 RNA 서열을 포함한다. 이에 따라, 일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명에 개시된 하나 이상의 관문 저해제를 암호화하는 RNA 분자를 제공한다. RNA는 펄스-가닥일 수 있다. 이에 따라, 일부 실시형태에서, RNA 분자는 임의의 개재 복제 단계, 예를 들어, 역전사를 필요로 하지 않으면서 세포에 의해 번역될 수 있다. 본 발명에서 유용한 RNA 분자는 5' 캡(예를 들어, 7-메틸구아노신)을 가질 수 있다. 이러한 캡은 RNA의 생체내 번역을 향상시킬 수 있다. 본 발명에서 유용한 RNA 분자의 5' 뉴클레오타이드는 5' 트리포스페이트 기를 가질 수 있다. 캡핑된 RNA에서, 이러한 것은 5'-대-5' 브릿지를 통해 7-메틸구아노신에 연결될 수 있다. RNA 분자는 3' 폴리-A 테일을 가질 수 있다. 이는 또한, 이의 3' 단부 부근에 폴리-A 폴리머라제 인지 서열(예를 들어, AAUAAA)을 포함할 수 있다. 본 발명에서 유용한 RNA 분자는 단일-가닥일 수 있다.
(4) 원형 및 선형 벡터
하나 이상의 벡터는 하나 이상의 원형 플라스미드일 수 있고, 이는 세포 게놈 내로의 통합에 의해 표적 세포를 형질전환시키거나 염색체외(예를 들어, 복제 기원이 있는 자가 복제 플라스미드)로 존재할 수 있다. 벡터는 pVAX, pcDNA3.0, 또는 provax, 또는 재조합 핵산 서열 작제물에 의해 암호화된 중쇄 폴리펩타이드 및/또는 경쇄 폴리펩타이드를 발현할 수 있는 임의의 다른 발현 벡터일 수 있다.
또한 선형 핵산, 또는 선형 발현 카세트("LEC")가 본 명세서에 제공되며, 이는 전기천공을 통해 대상체에 효율적으로 전달되고 핵산 서열 작제물에 의해 암호화된 중쇄 폴리펩타이드 및/또는 경쇄 폴리펩타이드를 발현할 수 있다. LEC는 임의의 인산염 골격이 없는 임의의 선형 DNA일 수 있다. DNA는 하나 이상의 항체를 암호화할 수 있다. LEC는 프로모터, 인트론, 정지 코돈, 폴리아데닐화 신호를 포함할 수 있다. LEC는 임의의 항생제 내성 유전자 및/또는 인산염 골격을 함유하지 않을 수 있다. LEC는 원하는 유전자 발현에 관련되지 않은 다른 핵산 서열을 함유하지 않을 수 있다. LEC는 전기천공을 통해서 대상체에게 효율적으로 전달되고, 하나 이상의 목적하는 항체를 발현할 수 있다. LEC는 선형화될 수 있는 임의의 플라스미드에서 유래될 수 있다. 이것은 또한 박테라이 성장 없이 그리고 선형화된 성장으로부터 유래되지 않고 합성적으로 제조될 수 있다. 플라스미드는 재조합 핵산 서열 작제물에 의해 암호화된 중쇄 폴리펩타이드 및/또는 경쇄 폴리펩타이드를 발현할 수 있다. 플라스미드는 pNP(Puerto Rico/34) 또는 pM2(New Caledonia/99)일 수 있다. 플라스미드는 WLV009, pVAX, pcDNA3.0, 또는 provax, 또는 재조합 핵산 서열 작제물에 의해 암호화된 중쇄 폴리펩타이드 및/또는 경쇄 폴리펩타이드를 발현할 수 있는 임의의 다른 발현 벡터일 수 있다.
LEC는 pcrM2일 수 있다. LEC는 pcrNP일 수 있다. pcrNP 및 pcrMR은 각각 pNP(Puerto Rico/34) 및 pM2(New Caledonia/99)에서 유래될 수 있다.
(5) 바이러스 벡터
일 실시형태에서, 세포에 본 발명의 핵산을 전달할 수 있는 바이러스 벡터가 본 명세서에서 제공된다. 발현 벡터는 바이러스 벡터의 형태로 세포에 제공될 수 있다. 바이러스 벡터 기술은 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[Sambrook et al. (2001), 및 Ausubel et al. (1997)]에 그리고 다른 바이러스학 및 분자 생물학 매뉴얼에 기술되어 있다. 벡터로서 유용한 바이러스는 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노-관련 바이러스, 헤르페스 바이러스 및 렌티바이러스를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일반적으로, 적합한 벡터는 적어도 하나의 유기체에서 복제 기능의 기원, 프로모터 서열, 편리한 제한 엔도뉴클레아제 부위, 및 하나 이상의 선택 가능한 마커를 포함한다(예를 들어, WO 01/96584호; WO 01/29058호; 및 미국 특허 제6,326,193호). 바이러스 벡터, 및 특히 레트로바이러스 벡터는 포유동물, 예를 들어 인간 세포에 유전자를 삽입하기 위한 가장 널리 사용된 방법이 된다. 다른 바이러스 벡터는 렌티바이러스, 폭스바이러스, 단순 헤르페스 바이러스 I, 아데노바이러스 및 아데노-관련 바이러스, 등으로부터 유도될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제5,350,674호 및 제5,585,362호 참조).
(6) 벡터의 제조방법
재조합 핵산 서열 작제물이 배치된 하나 이상의 벡터의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다. 최종 서브클로닝 단계 후, 벡터는 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 대규모 발효 탱크에서 세포 배양에 접종하기 위해 이용될 수 있다.
다른 실시형태에서, 최종 서브클로닝 단계 후, 벡터는 하나 이상의 전기천공(EP) 장치와 함께 이용될 수 있다. EP 장치는 하기에서 보다 상세히 기재된다.
하나 이상의 벡터는 공지된 장치 및 기법의 조합을 이용하여 제형화되거나 제조될 수 있지만, 바람직하게는 2007년 5월 23일자로 출원된, 라이센스 받고 공동 계류중인 미국 가출원 제60/939,792호에 기재된 플라스미드 제조 기법을 이용하여 제조된다. 일부 예에서, 본 명세서에 기재된 DNA 플라스미드는 10㎎/㎖ 이상의 농도로 제형화될 수 있다. 제조 기법에는 또한 미국 출원 제60/939792호에 기재된 것에 더하여, 2007년 7월 3일자로 허여된 라이센스 받은 특허, 미국 특허 제7,238,522호에 기재된 것들을 포함하는 당업자에게 일반적으로 공지된 다양한 장치 및 프로토콜이 포함되거나 도입된다. 상기 인용된 출원 및 특허인, 미국 출원 제60/939,792호 및 미국 특허 제7,238,522호는 각각 이들의 전문이 본 명세서에 포함된다.
3. 항체
전술한 바와 같이, 재조합 핵산 서열은 항체, 이의 단편, 이들의 변이체, 또는 이들의 조합을 암호화할 수 있다. 항체는 항원에 결합하거나 이와 반응할 수 있고, 이는 하기에서 보다 상세히 기재된다.
항체는 본 발명의 조성물이 투여된 대상체에서 질환을 치료, 예방 및/또는 방어할 수 있다. 항원에 결합함으로써 항체는 조성물이 투여된 대상체에서 질환을 치료, 예방 및/또는 방어할 수 있다. 항체는 조성물이 투여된 대상체에서 질환에 대한 생존을 촉진시킬 수 있다. 일 실시형태에서, 항체는 항체가 투여되지 않은 질환을 갖는 대상체의 예측된 생존보다 대상체에서 증가된 질환에 대한 생존을 제공할 수 있다. 다양한 실시형태에서, 항체는 조성물의 부재 하에서의 예상된 생존보다 조성물이 투여된 대상체에서 질환에 대한 생존에서 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 증가를 제공할 수 있다. 일 실시형태에서, 항체는 항체가 투여되지 않은 대상체의 예상된 방어보다 대상체에서 질환에 대해서 증가된 방어를 제공할 수 있다. 다양한 실시형태에서, 항체는 조성물의 부재 하에서의 예상된 방어보다 조성물이 투여된 대상체의 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%에서 질환에 대해서 방어할 수 있다.
항체는 CDR에 대한 지지를 제공하고 서로에 대해 CDR의 공간적 관계를 정의하는 중쇄 및 경쇄 틀("FR") 세트 사이에 각각 배치된 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역("CDR") 세트를 포함할 수 있다. CDR 세트는 중쇄 또는 경쇄 V 영역의 세 고가변 영역을 함유할 수 있다. 중쇄 또는 경쇄의 N-말단에서 시작하여, 이들 영역은 각각 "CDR1", "CDR2" 및 "CDR3"으로 표시된다. 따라서 항원-결합 부위에는 중쇄 또는 경쇄 V 영역 각각으로부터의 CDR 세트를 포함하는 6개의 CDR이 포함될 수 있다.
단백분해 효소 파파인은 우선적으로 IgG 분자를 절단하여 몇몇 단편을 생성하며, 그 중 둘(F(ab) 단편)은 각각 온전한 항원-결합 부위가 포함되는 공유 이종이량체를 포함한다. 효소 펩신은 IgG 분자를 절단하여 F(ab')2 단편을 포함하는 몇몇 단편을 제공할 수 있고, 이는 두 항원-결합 부위를 모두 포함한다. 따라서 항체는 Fab 또는 F(ab')2일 수 있다. Fab에는 중쇄 폴리펩타이드 및 경쇄 폴리펩타이드가 포함될 수 있다. Fab의 중쇄 폴리펩타이드에는 VH 영역 및 CH1 영역이 포함될 수 있다. Fab의 경쇄에는 VL 영역 및 CL 영역이 포함될 수 있다.
항체는 면역글로불린(Ig)일 수 있다. Ig는, 예를 들어 IgA, IgM, IgD, IgE, 및 IgG일 수 있다. 면역글로불린에는 중쇄 폴리펩타이드 및 경쇄 폴리펩타이드가 포함될 수 있다. 면역글로불린의 중쇄 폴리펩타이드에는 VH 영역, CH1 영역, 힌지 영역, CH2 영역, 및 CH3 영역이 포함될 수 있다. 면역글로불린의 경쇄 폴리펩타이드에는 VL 영역 및 CL 영역이 포함될 수 있다.
항체는 다클론성 또는 단클론성 항체일 수 있다. 항체는 키메라 항체, 단일쇄 항체, 친화도 성숙된 항체, 인간 항체, 인간화된 항체, 또는 완전 인간 항체일 수 있다. 인간화된 항체는 비인간 종으로부터의 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR) 및 인간 면역글로불린 분자로부터의 틀 영역을 갖고 원하는 항원에 결합하는 비인간 종으로부터의 항체일 수 있다.
항체는 하기에서 더욱 상세히 기술되는 바와 같은 이중특이적 항체일 수 있다. 항체는 또한 하기에 더욱 상세히 기술되는 바와 같은 이중기능성 항체일 수 있다.
전술한 바와 같이, 항체는 대상체에 조성물의 투여 시에 대상체에서 생성될 수 있다. 항체는 대상체 내에 반감기를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 대상체 내에서 이의 반감기를 연장하거나 단축시키기 위해 변형될 수 있다. 이러한 변형은 하기에서 더욱 상세히 기술된다.
항체는 하기에서 더욱 상세히 기술되는 바와 같이 탈푸코실화될 수 있다.
항체는 하기에서 더욱 상세히 기술되는 바와 같이 항원과 관련된 질환의 항체-의존 향상(ADE)을 감소 또는 예방하기 위해 변형될 수 있다.
a.
이중특이적
항체
재조합 핵산 서열은 이중특이적 항체, 이의 단편, 이의 변이체, 또는 이들의 조합을 암호화할 수 있다. 이중특이적 항체는 2개의 항원, 예를 들어, 하기에서 더욱 상세히 기술되는 항원들 중 2개와 결합 또는 반응할 수 있다. 이중특이적 항체는 본 명세서에 기술된 항체 중 2개의 단편으로 이루어질 수 있으며, 이에 의해, 이중 특이적 항체를 2개의 요망되는 표적 분자와 결합 또는 반응시킬 수 있으며, 이는 하기에서 더욱 상세히 기술되는 항원, 수용체를 위한 리간드를 포함하는 리간드, 수용체 상의 리간드-결합 부위를 포함하는 수용체, 리간드-수용체 복합물, 및 마커를 포함할 수 있다.
b.
이중기능성
항체
재조합 핵산 서열은 이중기능성 항체, 이의 단편, 이의 변이체, 또는 이들의 조합을 암호화할 수 있다. 이중기능성 항체는 하기에 기술된 항체와 결합 또는 반응할 수 있다. 이중기능성 항체는 또한, 항원의 인식 및 항원에 대한 결합을 넘어서 항체에 대한 추가적인 기능성을 부여하기 위해 변형될 수 있다. 이러한 변형은 인자 H 또는 이의 단편에 대한 커플링을 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다. 인자 H는 보체 활성화의 가용성 조절제이고, 이에 따라, 보체-매개 용해(CML)를 통해 면역 반응에 기여할 수 있다.
c. 항체 반감기의 연장
위에서 기술된 바와 같이, 항체는 대상체에서 항체의 반감기를 연장하거나 단축시키기 위해 변형될 수 있다. 변형은 대상체의 혈청에서 항체의 반감기를 연장하거나 단축시킬 수 있다.
변형은 항체의 불변 영역에 존재할 수 있다. 변형은 하나 이상의 아미노산 치환을 함유하지 않는 항체의 반감기와 비교하여 항체의 반감기를 연장하는 항체의 불변 영역에서의 하나 이상의 아미노산 치환일 수 있다. 변형은 하나 이상의 아미노산 치환을 함유하지 않는 항체의 반감기와 비교하여 항체의 반감기를 연장하는 항체의 CH2 도메인에서의 하나 이상의 아미노산 치환일 수 있다.
일부 실시형태에서, 불변 영역에서의 하나 이상의 아미노산 치환은 불변 영역에서의 메티오닌 잔부를 티로신 잔부로, 불변 영역에서의 세린 잔부를 트레오닌 잔부로, 불변 영역에서의 트레오닌 잔부를 글루타메이트 잔부로, 또는 이들의 임의의 조합으로 대체하는 것을 포함할 수 있으며, 이에 의해 항체의 반감기를 연장할 수 있다.
다른 실시형태에서, 불변 영역에서의 하나 이상의 아미노산 치환은 CH2 도메인에서의 메티오닌을 티로신 잔부로, CH2 도메인에서의 세린 잔부를 트레오닌 잔부로, CH2 도메인에서의 트레오닌 잔부를 글루타메이트 잔부로, 또는 이들의 임의의 조합으로 대체하는 것을 포함할 수 있으며, 이에 의해, 항체의 반감기를 연장할 수 있다.
d.
탈푸코실화
재조합 핵산 서열은 푸코실화되지 않은 항체(즉, 탈푸코실화 항체 또는 비-푸코실화 항체), 이의 단편, 이의 변이체, 또는 이들의 조합을 암호화할 수 있다. 푸코실화는 분자에 당 푸코스의 첨가, 예를 들어, N-글리칸, O-글리칸 및 인지질에 푸코스의 부착을 포함한다. 이에 따라, 탈푸코실화된 항체에서, 푸코스는 불변 영역의 탄수화물 사슬에 부착되지 않는다. 또한, 이러한 푸코실화의 결여는 푸코실화된 항체와 비교하여 항체에 의해 FcγRIIIa 결합 및 항체 지향 세포 독성(ADCC) 활성을 개선시킬 수 있다. 이에 따라, 비-푸코실화된 항체는 푸코실화된 항체와 비교하여 증가된 ADCC 활성을 나타낼 수 있다.
항체는 항체의 푸코실화를 예방 또는 억제하기 위해 변형될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 변형된 항체는 비변형된 항체와 비교하여 증가된 ADCC 활성을 나타낼 수 있다. 변형은 중쇄, 경쇄, 또는 이들의 조합에서 이루어질 수 있다. 변형은 중쇄에서의 하나 이상의 아미노산 치환, 경쇄에서의 하나 이상의 아미노산 치환, 또는 이들의 조합일 수 있다.
e.
감소된
ADE 반응
항체는 항원과 관련된 질환의 항체-의존 향상(ADE)을 감소 또는 예방하기 위해 변형될 수 있지만, 여전히 항원을 중화시킨다.
일부 실시형태에서, 항체는 FcyR1a에 대한 항체의 결합을 감소 또는 예방하는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하기 위해 변형될 수 있다. 하나 이상의 아미노산 치환은 항체의 불변 영역에 존재할 수 있다. 하나 이상의 아미노산 치환은 항체의 불변 영역에서 류신 잔부를 알라닌 잔부로 대체하는 것을 포함할 수 있으며, 즉, 또한, 본 명세서에서 LA, LA 돌연변이 또는 LA 치환으로서 알려져 있다. 하나 이상의 아미노산 치환은 항체의 불변 영역에서, 2개의 류신 잔부를 각각 알라닌 잔부로 대체하는 것을 포함할 수 있고, 이는 또한, 본 명세서에서 LALA, LALA 돌연변이, 또는 LALA 치환으로서 알려져 있다. LALA 치환의 존재는 FcyR1a에 대한 결합으로부터 항체를 예방 또는 차단할 수 있으며, 이에 따라, 변형된 항체는 항원과 관련된 질환의 ADE를 향상 또는 야기시키지 않지만, 여전히 항원을 중화시킨다.
4. 합성 항체를 생성하는 방법
본 발명은 또한 합성 항체의 생성 방법에 대한 것이다. 방법에는 하기에서 보다 상세히 기재된 전달 방법을 이용함으로써 이를 필요로 하는 대상체에게 조성물을 투여하는 단계가 포함될 수 있다. 따라서 합성 항체는 대상체에 대한 조성물의 투여 시 생체 내 또는 대상체에서 생성된다.
방법에는 또한 하나 이상의 세포 내로 조성물을 투여하는 단계가 포함될 수 있고, 이에 따라 합성 항체는 하나 이상의 세포에서 생성되거나 생산될 수 있다. 방법에는 하나 이상의 조직, 예를 들어 비제한적으로 피부 및 근육 내로 조성물을 도입하는 단계를 추가로 포함할 수 있고, 이에 따라 합성 항체는 하나 이상의 조직에서 생성되거나 생산될 수 있다.
5. 암 항원
본 발명의 조성물 및 방법은 항원, 또는 단편 또는 이의 변이체를 포함하는 백신과 조합하여 사용될 수 있다.
마커는 특정 암 세포에 대해서 존재하거나 또는 상향조절된 공지된 단백질이다. 자신에 대한 관용을 파손시키는 방식으로 이러한 마커를 나타내는 항원을 생성시키는 방법론에 의해서, 암 백신이 생성될 수 있다. 이러한 암 백신은 면역 반응을 향상시키기 위해서 관문 저해제를 포함할 수 있다. 하기가 일부 암 항원이다:
a. hTERT
hTERT는 염색체 단축으로 인해서 세포사를 예방하도록 텔로머의 단부 상에 TTAGGG 태그를 합성하는 인간 텔로머라제 역전사효소이다. hTERT의 비정상적으로 높은 발현을 갖는 과증식성 세포가 면역요법에 의해서 표적이될 수 있다. 최근 연구는, hTERT 유전자로 형질주입된 수지상 세포에서 hTERT 발현이 CD8+ 세포독성 T 세포를 유도하고, 항원-특이적 방식으로 CD4+ T 세포를 도출할 수 있다는 것을 입증한다.
hTERT는 본 명세서에 기술된 벡터로 투여될 수 있고, 하기 실시예에서의 것을 비롯한, 다양한 백신접종 스케줄로 관문 저해제와 조합될 수 있다.
b. 전립선 항원
하기는 전립선 항원에 대해서 포유류에서 면역 반응을 도출할 수 있는 항원이다. 컨센서스 항원은 전립선암 세포에 대한 면역원이 유도될 수 있기 때문에 그것을 특히 효과적인 것으로 만드는 에피토프를 포함할 수 있다. 컨센서스 전립선 항원은 전장 번역 산물, 이의 변이체, 이의 단편 또는 이의 조합물을 포함할 수 있다.
전립선 항원은 PSA 항원, PSMA 항원, STEAP 항원, PSCA 항원, 전립선산 포스파타제(Prostatic acid phosphatase: PAP) 항원, 다른 공지된 전립선암 마커 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 단백질은 전립선 항원에 상동성인 서열, 전립선암 항원의 분절 및 전립선 항원의 분절에 상동성인 서열을 갖는 단백질일 포함할 수 있다.
전립선 항원은 본 명세서에 기술된 벡터로 투여될 수 있고, 하기 실시예에서의 것을 비롯한, 다양한 백신접종 스케줄에서 관문 저해제와 조합될 수 있다.
c. WT1
항원은 빌름스 종양 억제인자 유전자(wilm's tumor suppressor gene 1: WT1), 이의 단편, 이의 변이체, 또는 이의 조합물일 수 있다. WT1은 N-말단에서, 프롤린/글루타민-풍부 DNA-결합 도메인을 함유하고, C-말단에서, 4개의 아연 핑거 모티프를 함유하는 전사 인자이다. WT1은 비뇨생식계의 정상적인 발달에서 역할을 하고, 다수의 인자, 예를 들어, 공지된 종양 억제인자인 p53 및 세린 프로테아제 HtrA2(이것은 세포독성 약물로의 치료 이후에 다수의 부위에서 WT1을 절단함)와 상호작용한다.
WT1의 돌연변이는 종양 또는 암 형성, 예를 들어, 빌름스 종양 또는 WT1을 발현하는 종양으로 이어질 수 있다. 빌름스 종양은 종종 예를 들어, 비제한적으로 간 조직, 비뇨계 조직, 림프 조직, 및 폐 조직으로 전이되기 이전에 신장 중 하나 또는 둘 모두에서 형성된다. 따라서, 빌름스 종양은 전이성 종양이라고 간주될 수 있다. 빌름스 종양은 통상적으로 소아(예를 들어, 5세 미만)에서 그리고 특발성 또는 유전적 형태로 발생한다. 따라서, 백신은 빌름스 종양을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위해서 사용될 수 있다. 백신은 또한 대상체에서 이러한 종양의 발달을 예방하기 위해서 WT1을 발현하는 암 또는 종양을 갖는 대상체를 치료하기 위해서 사용될 수 있다. WT1 항원은 네이티브, "정상" WT1 유전자와 상이할 수 있기 때문에, WT1 항원-발현 종양에 대한 요법 또는 예방법을 제공한다. 단백질은 WT1 항원에 상동성인 서열, WT1 항원의 단편, WT1 항원의 단편에 상동성인 서열을 갖는 단백질을 포함할 수 있다.
WT1 항원은 본 명세서에 기술된 벡터로 투여될 수 있고, 하기 실시예에서의 것을 비롯한, 다양한 백신접종물 스케줄에서 관문 저해제와 조합될 수 있다.
d. 티로시나제 항원
항원 티로시나제(Tyr) 항원은 (1) B 세포 반응을 통해서 체액 면역을 유도하여 단핵구 주화성 단백질-1(monocyte chemoattractant protein MCP-1) 생산을 차단하는 항체를 생성하고, 이에 의해서 골수 유래 억제인자 세포(myeloid derived suppressor: MDSC)를 지연시키고, 종양 성장을 억제함으로써; (2) T 림프구, 예컨대, CD8+(CTL)를 증가시켜 종양 세포를 공격하고 사멸시킴으로써; (3) T 헬퍼 세포 반응을 증가시킴으로써; (4) IFN-γ 및 TFN-α를 통해서 염증 반응을 증가시킴으로써 또는 바람직하게는 상기에 언급된 것 전부에 의해서 면역 매개된 클리어런스에 대한 중요한 표적이다.
티로시나제는 식물 및 동물 조직에서 발견될 수 있는 구리-함유 효소이다. 티로시나제는 페놀, 예컨대 티로신의 산화에 의해서 멜라닌 및 다른 안료의 생산을 촉매작용한다. 흑색종에서, 티로시나제는 조절되지 않아서, 증가된 멜라닌 합성을 초래할 수 있다. 티로시나제는 또한 흑색종을 앓고 있는 대상체에서 세포독성 T 세포 인식의 표적이다. 따라서, 티로시나제는 흑색종과 연관된 항원일 수 있다.
항원은 그것을 항-Tyr 면역 반응이 유도될 수 있는 면역원으로서 특히 효과적으로 만드는 단백질 에피토프를 포함할 수 있다. Tyr 항원은 전장 번역 산물, 이의 변이체, 이의 단편 또는 이의 조합물을 포함할 수 있다.
Tyr 항원은 컨센세스 단백질을 포함할 수 있다. Tyr 항원은 모든 암 및 종양 관련 세포에 대해서 항원-특이적 T-세포 및 높은 역가 항체 반응 모두를 전신적으로 유도한다. 이와 같이, 방어적 면역 반응은 Tyr 컨센세스 항원을 포함하는 백신에 의해서 종양 형성에 대해서 제공된다. 따라서, 임의의 사용자는 Tyr 항원을 포함하도록 본 발명의 백신을 설계하여 종양 형성, 종양의 전이 및 종양 성장에 대해서 광범위한 면역을 제공할 수 있다. 단백질은 Tyr 항원에 상동성인 서열, Tyr 항원의 단편 및 Tyr 항원의 단편에 상동성인 서열을 갖는 단백질을 포함할 수 있다.
Tyr 항원은 본 명세서에 기술된 벡터로 투여될 수 있고, 하기 실시예에서의 것을 비롯한, 다양한 백신접종물 스케줄에서 관문 저해제와 조합될 수 있다.
e. NYES01
NY-ESO-1은 다양한 암에서 발현되는 암-고환 항원이며, 여기서 그것은 세포 및 체액 면역 둘 모두를 유도할 수 있다. 유전자 발현 연구는 점액성 및 원형 세포 지방육종에서, NY-ESO-1에 대한 유전자인, CTAG1B의 상향조절을 밝혀내었다. 단백질은 NYES01 항원에 상동성인 서열, NYES01 항원의 단편 및 NYES01 항원의 단편에 상동성인 서열을 갖는 단백질을 포함할 수 있다.
NYES01 항원은 본 명세서에 기술된 벡터로 투여될 수 있고, 하기 실시예에서의 것을 비롯한, 다양한 백신접종물 스케줄에서 관문 저해제와 조합될 수 있다.
f. PRAME
종양에서 우세하게 발현되는 흑색종 항원(PRAME 항원)은 인간에서 PRAME 유전자에 의해서 암호화된 단백질이다. 이러한 유전자는 인간 흑색종에서 주로 발현되고, 세포용해 T 림프구에 의해서 인식되는 항원을 암호화한다. 그것은 고환을 제외한 정상 세포에서 발현되지 않는다. 이 유전자는 또한 급성 백혈병에서 발현된다. 동일한 단백질을 암호화하는 5종의 대안적으로 스플라이싱된 전사체 변이체가 이러한 유전자에 대해서 관찰되었다. 단백질은 PRAME 항원에 상동성인 서열, PRAME 항원의 단편 및 PRAME 항원의 단편에 상동성인 서열을 갖는 단백질을 포함할 수 있다.
PRAME 항원은 본 명세서에 기술된 벡터로 투여될 수 있고, 하기 실시예에서의 것을 비롯한, 다양한 백신접종물 스케줄에서 관문 저해제와 조합될 수 있다.
g. MAGE
MAGE는 흑색종-연관 항원, 특히 흑색종 연관 항원 4(MAGEA4)를 대표한다. MAGE-A4는 남성 생식 세포 및 다양한 조직학적 유형, 예컨대 위장, 식도 및 폐 암종의 종양 세포에서 발현된다. MAGE-A4는 온코단백질(oncoprotein), 갠키린(Gankyrin)에 결합한다. MAGE-A4 특이적 결합은 이의 C-말단에 의해서 매개된다. 연구는, 외인성 MAGE-A4가 시험관 내에서 갠키린-과발현 세포의 접착-의존성 성장을 부분적으로 저해하고, 누드 마우스에서 이들 세포로부터 이동된 종양의 형성을 억제할 수 있다는 것을 보여주었다. 이러한 저해는 MAGE-A4와 갠키린 간의 결합에 좌우되는데, 이는 갠키린과 MAGE-A4 간의 상호작용이 갠키린-매개된 발암을 저해한다는 것을 시사한다. 종양 조직에서 MAGE 발현은 종양 발생의 원인이 아니라 결과이며, MAGE 유전자는 파괴에 대해서 초기 종양 세포를 표적으로 함으로써 면역 과정에 참여하는 것 같다.
흑색종-연관된 항원 4 단백질(MAGEA4)은 배아 발달 및 종양 형질전환 및/또는 진행에 관여될 수 있다. MAGEA4는 일반적으로 고환 및 태반에서 발현된다. 그러나, MAGEA4는 다수의 상이한 유형의 종양, 예를 들어, 흑색종, 두경부 편평 세포 암종, 폐 암종, 및 유방 암종에서 발현될 수 있다. 따라서, MAGEA4는 다양한 종양과 연관된 항원일 수 있다.
MAGEA4 항원은 항원-특이적 T 세포 및/또는 고 역가 항체 반응을 유도함으로써, 그 항원을 발현하는 암 또는 종양에 대해서 지시되거나 반응성인 면역 반응을 유도 또는 도출할 수 있다. 일부 실시형태에서, 유도 또는 도출된 면역 반응은 세포, 체액, 또는 세포와 체액 면역 반응 둘 모두일 수 있다. 일부 실시형태에서, 유도 또는 도출된 세포 면역 반응은 인터페론-감마(IFN-γ) 및/또는 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)의 유도 또는 분피를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 유도 또는 도출된 면역 반응은 항원을 발현하는 종양 또는 암의 성장을 촉진시키는 하나 이상의 면역 억제 인자, 예를 들어, 비제한적으로 MHC 제시를 하향 조절하는 인자, 항원-특이적 조절 T 세포(Treg), PD-L1, FasL, 사이토카인, 예컨대, IL-10 및 TFG-β, 종양 관련 대식세포, 종양 관련 섬유모세포를 감소 또는 저해할 수 있다.
MAGEA4 항원은 그것을 항-MAGEA4 면역 반응이 유도될 수 있는 면역원으로서 특히 효과적으로 만드는 단백질 에피토프를 포함할 수 있다. MAGEA4 항원은 전장 번역 산물, 이의 변이체, 이의 단편 또는 이의 조합물을 포함할 수 있다. MAGEA4 항원은 컨센세스 단백질을 포함할 수 있다.
컨센세스 MAGEA4 항원을 암호화하는 핵산 서열은 코돈 사용 및 상응하는 RNA 전사체에 관련하여 최적화될 수 있다. 컨센세스 MAGEA4 항원을 암호화하는 핵산은 발현에 대해서 최적화된 코돈 및 RNA일 수 있다. 일부 실시형태에서, 컨센세스 MAGEA4 항원을 암호화하는 핵산 서열은 번역의 효율을 증가시키기 위해서 코작 서열(예를 들어, GCC ACC)을 포함할 수 있다. 컨센세스 MAGEA4 항원을 암호화하는 핵산은 번역 종결의 효율성을 증가시키기 위해서 다수의 정지 코돈(예를 들어, TGA TGA)을 포함할 수 있다.
MAGE 항원은 본 명세서에 기술된 벡터로 투여될 수 있고, 하기 실시예에서의 것을 비롯한, 다양한 백신접종물 스케줄에서 관문 저해제와 조합될 수 있다.
h. 종양 항원
본 발명과 관련하여, "종양 항원" 또는 "과증식성 장애 항원" 또는 "과증식성 장애와 연관된 항원"은 특정 과증식성 장애, 예컨대, 암에 공통적인 항원을 지칭한다. 본 명세서에 논의된 항원은 예의 방식으로 단지 포함된다. 그 목록은 배타적임이 의도되지 않으며, 추가 예는 당업자에게 쉽게 자명할 것이다.
종양 항원은 면역 반응, 특히 T-세포 매개된 면역 반응을 도출하는 종양 세포에 의해서 생산된 단백질이다. 본 발명의 항원 결합 모이어티의 선택은 치료하고자 하는 암의 특정 유형에 좌우될 것이다. 종양 항원은 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 신경교종-연관 항원, 종양태아 항원(CEA), β-인간 융모성 생식선 자극호르몬, 알파태아단백질(AFP), 렉틴-반응성 AFP, 티로글로불린, RAGE-1, MN-CA IX, 인간 텔로머라제 역전사효소, RU1, RU2(AS), 장 카복실 에스터라제, mut hsp70-2, M-CSF, 프로스타제(prostase), 전립선-특이적 항원(PSA), PAP, NY-ESO-1, LAGE-1a, p53, 프로스테인, PSMA, Her2/neu, 서바이빈 및 텔로머라제, 전립선-암종 종양 항원-1(PCTA-1), MAGE, ELF2M, 호중구 엘라스타제, 에프린B2, CD22, 인슐린 성장 인자(IGF)-I, IGF-II, IGF-I 수용체 및 메소텔린을 포함한다.
일 실시형태에서, 종양 항원은 악성 종양과 연관된 하나 이상의 항원성 암 에피토프를 포함한다. 악성 종양은 면역 공격에 대한 표적 항원으로서 작용할 수 있는 다수의 단백질을 발현한다. 이들 분자는 조직-특이적 항원, 예컨대, 흑색종에서의 MART-1, 티로시나제 및 GP 100 및 전립선암에서의 전립선산 포스파타제(PAP) 및 전립선-특이적 항원(PSA)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 다른 표적 분자는 형질전환-관련 분자, 예컨대, 종양유전자(oncogene) HER-2/Neu/ErbB-2의 군에 속한다. 표적 항원의 추가의 또 다른 군은 태아 종양(onco-fetal), 예컨대, 종양태아 항원(CEA)이다. B-세포 림프종에서 종양-특이적 이디오타입(idiotype) 면역글로불린은 개별 종양에 독특한 정확히 종양-특이적 면역글로불린 항원을 구성한다. B-세포 분화 항원, 예컨대, CD19, CD20 및 CD37은 B-세포 림프종에서 표적 항원에 대한 다른 후보자이다. 이들 항원 중 일부(CEA, HER-2, CD19, CD20, 이디오타입)는 제한된 성공으로 단클론성 항체를 사용한 수동 면역요법에 표적으로서 사용되어 왔다.
본 발명에서 지칭된 종양 항원의 유형은 또한 종양-특이적 항원(TSA) 또는 종양-연관 항원(TAA)일 수 있다. TSA는 종양 세포에 대해서 독특하며, 신체에서 다른 세포 상에서 발생하지 않는다. TAA 연관 항원은 종양 세포에 대해서 독특하지 않고, 대신에 항원에 대한 면역 관용의 상태를 유도하는 데 실패한 조건 하에서 정상 세포 상에서 또한 발현된다. 종양 상에서의 항원의 발현은 면역계가 항원에 반응할 수 있는 조건 하에서 일어날 수 있다. TAA는 면역계가 미숙하고, 반응할 수 없는 경우 태아 발달 동안 정상 세포 상에서 발현되는 항원일 수 있거나 또는 이것은 정상 세포 상에서 상당히 낮은 수준으로 일반적으로 존재하지만 종양 세포 상에서 훨씬 더 높은 수준으로 발현되는 항원일 수 있다.
TSA 또는 TAA 항원의 비제한적인 예는 하기를 포함한다: 분화 항원, 예컨대, MART-1/MelanA(MART-I), gp100(Pmel 17), 티로시나제, TRP-1, TRP-2 및 종양-특이적 다계통(multilineage) 항원, 예컨대, MAGE-1, MAGE-3, BAGE, GAGE-1, GAGE-2, p15; 과발현된 배아 항원, 예컨대, CEA; 과발현된 종양유전자 및 돌연변이된 종양-억제인자 유전자, 예컨대, p53, Ras, HER-2/neu; 염색체 전좌로부터 유발된 독특한 종양 항원; 예컨대, BCR-ABL, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR; 및 바이러스 항원, 예컨대, 엡스타인 바르(Epstein Barr) 바이러스 항원 EBVA 및 인간 유두종 바이러스(HPV) 항원 E6 및 E7. 다른 큰 단백질-기반 항원은 TSP-180, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, RAGE, NY-ESO, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, nm-23H1, PSA, TAG-72, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17.1, NuMa, K-ras, 베타-카테닌, CDK4, Mum-1, p 15, p 16, 43-9F, 5T4, 791Tgp72, 알파-태아단백질, 베타-HCG, BCA225, BTAA, CA 125, CA 15-3＼CA 27.29＼BCAA, CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, CD68＼P1, CO-029, FGF-5, G250, Ga733＼EpCAM, HTgp-175, M344, MA-50, MG7-Ag, MOV18, NB/70K, NY-CO-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90＼Mac-2 결합 단백질＼사이클로필린 C-연관 단백질, TAAL6, TAG72, TLP, 및 TPS를 포함한다.
a. 백신의 부형제 및 다른 성분
백신은 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 기능적 분자, 예를 들어, 운반체, 보강제, 담체, 또는 희석제일 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 형질주입 촉진제일 수 있고, 여기에는 표면 활성제, 예를 들어, 면역 자극 복합체(immune-stimulating complex: ISCOMS), 프로인트 불완전 보강제, LPS 유사체, 예를 들어, 모노포스포릴 지질 A, 무라밀 펩타이드, 퀴논 유사체, 소포체, 예를 들어, 스쿠알렌 및 스쿠알렌, 히알루론산, 지질, 리포좀, 칼슘 이온, 바이러스 단백질, 다중 음이온, 다중 양이온, 또는 나노입자, 또는 다른 공지된 형질주입 촉진제가 포함될 수 있다.
형질주입 촉진제는 다중 음이온, 다중 양이온, 예를 들어, 폴리-L-글루타메이트(LGS), 또는 지질이다. 형질주입 촉진제는 폴리-L-글루타메이트이고, 폴리-L-글루타메이트는 6㎎/㎖ 미만의 농도로 백신에 존재할 수 있다. 형질주입 촉진제에는 또한 표면 활성제, 예를 들어, 면역-자극 복합체(ISCOMS), 프로인트 불완전 보강제, LPS 유사체, 예를 들어, 모노포스포릴 지질 A, 무라밀 펩타이드, 퀴논 유사체 및 소포체, 예를 들어, 스쿠알렌 및 스쿠알렌이 포함될 수 있고, 히알루론산이 또한 genetic construct과 함께 투여되어 이용될 수 있다. DNA 플라스미드 백신에는 또한 형질주입 촉진제, 예를 들어, 지질, 리포좀, 예를 들어, 레시틴 리포좀 또는 당해 분야에 공지된 다른 리포좀, 예를 들어, DNA-리포좀 혼합물(예를 들어 WO9324640 참고), 칼슘 이온, 바이러스 단백질, 다중 음이온, 다중 양이온, 또는 나노입자, 또는 다른 공지된 형질주입 촉진제가 포함될 수 있다. 형질주입 촉진제는 다중 음이온, 다중 양이온, 예를 들어, 폴리-L-글루타메이트(LGS), 또는 지질이다. 백신 중 형질주입 제제의 농도는 4㎎/㎖ 미만, 2㎎/㎖ 미만, 1㎎/㎖ 미만, 0.750㎎/㎖ 미만, 0.500㎎/㎖ 미만, 0.250㎎/㎖ 미만, 0.100㎎/㎖ 미만, 0.050㎎/㎖ 미만, 또는 0.010㎎/㎖ 미만이다.
약제학적으로 허용 가능한 부형제는 본 발명의 관문 저해제 항체에 더하여 보강제일 수 있다. 추가적인 보강제는 대안적인 플라스미드에서 발현되거나 또는 백신에서 상기 플라스미드와 조합하여 단백질로서 전달되는 다른 유전자일 수 있다. 보강제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다: α-인터페론(IFN-α), β-인터페론 (IFN-β), γ-인터페론, 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), TNFα, TNFβ, GM-CSF, 표피 성장 인자(EGF), 각질 T 세포-유인 케모카인(CTACK), 상피 흉선-발현 케모카인(TECK), 점막-연관 상피 케모카인(MEC), IL-12, IL-15, MHC, CD80, CD86, 예컨대, 신호 서열이 결실되고, 임의로 IgE로부터의 신호 펩타이드를 포함하는 IL-15. 보강제는 IL-12, IL-15, IL-28, CTACK, TECK, 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), TNFα, TNFβ, GM-CSF, 표피 성장 인자(EGF), IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, PD-1, IL-10, IL-12, IL-18, 또는 이의 조합물일 수 있다.
본 발명의 항체에 더하여 보강제로서 유용할 수 있는 다른 유전자는 하기를 암호화하는 것을 포함한다: MCP-1, MIP-la, MIP-1p, IL-8, RANTES, L-셀렉틴, P-셀렉틴, E-셀렉틴, CD34, GlyCAM-1, MadCAM-1, LFA-1, VLA-1, Mac-1, pl50.95, PECAM, ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, CD2, LFA-3, M-CSF, G-CSF, IL-4, IL-18의 돌연변이체 형태, CD40, CD40L, 혈관 성장 인자, 섬유모세포 성장 인자, IL-7, IL-22, 신경 성장 인자, 혈관 내피 성장 인자, Fas, TNF 수용체, Flt, Apo-1, p55, WSL-1, DR3, TRAMP, Apo-3, AIR, LARD, NGRF, DR4, DR5, KILLER, TRAIL-R2, TRICK2, DR6, 카파제 ICE, Fos, c-jun, Sp-1, Ap-1, Ap-2, p38, p65Rel, MyD88, IRAK, TRAF6, IkB, 비반응성 NIK, SAP K, SAP-1, JNK, 인터페론 반응 유전자, NFkB, Bax, TRAIL, TRAILrec, TRAILrecDRC5, TRAIL-R3, TRAIL-R4, RANK, RANK 리간드, Ox40, Ox40 리간드, NKG2D, MICA, MICB, NKG2A, NKG2B, NKG2C, NKG2E, NKG2F, TAP1, TAP2 및 이들의 기능성 단편.
백신은 전문이 참고로 도입되는 1994년 4월 1일자로 출원된 미국 일련번호 제021,579호에 기재된 바와 같은 유전적 백신 촉진제(facilitator agent)를 추가로 포함할 수 있다
백신은 사용될 투여 경로에 따라 제형화될 수 있다. 주사 가능한 백신 약학 조성물은 멸균이며, 발열원이 없고 입자가 없을 수 있다. 등장성 제형물 또는 용액이 이용될 수 있다. 등장성을 위한 첨가제에는 염화나트륨, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 및 락토스가 포함될 수 있다. 백신은 혈관수축 제제를 포함할 수 있다. 등장성 용액에는 인산염 완충 식염수가 포함될 수 있다. 백신은 젤라틴 및 알부민을 포함하는 안정화제를 추가로 포함할 수 있다. LGS 또는 다중 양이온 또는 다중 음이온을 포함하는 안정화제는 제형이 연장된 시기 동안 실온 또는 상온에서 안정하도록 할 수 있다.
6. 백신접종 방법
본 발명은 또한 대상체에서 면역 반응을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 면역 반응의 증가를 사용하여 대상체에서 질환을 치료 및/또는 예방할 수 있다. 방법은 대상체에게 본 명세서에 개시된 백신을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 백신이 투여된 대상체는 항원 단독이 투여된 대상체와 비교할 때 증가 또는 부스팅된 면역 반응을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 면역 반응은 약 0.5배 내지 약 15배, 약 0.5배 내지 약 10배, 또는 약 0.5배 내지 약 8배만큼 증가될 수 있다. 대안적으로, 백신이 투여된 대상체에서 면역 반응은 적어도 약 0.5배, 적어도 약 1.0배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2.0배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3.0배, 적어도 약 3.5배, 적어도 약 4.0배, 적어도 약 4.5배, 적어도 약 5.0배, 적어도 약 5.5배, 적어도 약 6.0배, 적어도 약 6.5배, 적어도 약 7.0배, 적어도 약 7.5배, 적어도 약 8.0배, 적어도 약 8.5배, 적어도 약 9.0배, 적어도 약 9.5배, 적어도 약 10.0배, 적어도 약 10.5배, 적어도 약 11.0배, 적어도 약 11.5배, 적어도 약 12.0배, 적어도 약 12.5배, 적어도 약 13.0배, 적어도 약 13.5배, 적어도 약 14.0배, 적어도 약 14.5배, 또는 적어도 약 15.0배만큼 증가될 수 있다.
추가의 다른 대안적인 실시형태에서, 백신이 투여된 대상체에서 면역 반응은 약 50% 내지 약 1500%, 약 50% 내지 약 1000%, 또는 약 50% 내지 약 800% 증가될 수 있다. 다른 실시형태에서, 백신이 투여된 대상체에서 면역 반응은 적어도 약 50%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 적어도 약 300%, 적어도 약 350%, 적어도 약 400%, 적어도 약 450%, 적어도 약 500%, 적어도 약 550%, 적어도 약 600%, 적어도 약 650%, 적어도 약 700%, 적어도 약 750%, 적어도 약 800%, 적어도 약 850%, 적어도 약 900%, 적어도 약 950%, 적어도 약 1000%, 적어도 약 1050%, 적어도 약 1100%, 적어도 약 1150%, 적어도 약 1200%, 적어도 약 1250%, 적어도 약 1300%, 적어도 약 1350%, 적어도 약 1450%, 또는 적어도 약 1500%만큼 증가될 수 있다.
백신 용량은 1㎍ 내지 10㎎ 활성 성분/㎏ 체중/시간일 수 있고, 20㎍ 내지 10㎎ 성분/㎏ 체중/시간일 수 있다. 백신은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31일마다 투여될 수 있다. 효과적인 치료를 위한 백신 용량의 수는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10회일 수 있다.
a. 투여
본 발명의 조성물은 제약 분야의 당업자에게 널리 공지된 표준 기술에 따라서 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 특정 대상체의 연령, 성별, 체중 및 병태 및 투여 경로와 같은 인자를 고려하여 의학 분야의 당업자에게 널리 공지된 투여량 및 기술에 의해서 투여될 수 있다. 대상체는 포유류, 예컨대, 인간, 말, 소, 돼지, 양, 고양이, 개, 래트 또는 마우스일 수 있다.
본 발명의 조성물은 예방적 또는 치료적으로 투여될 수 있다. 예방적 투여에서, 백신은 면역 반응을 유도하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 치료적 응용에서, 본 발명의 조성물은 치료 효과를 도출하기에 충분한 양으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다. 이를 달성하기에 적절한 양은 "치료적 유효 용량"이라 정의된다. 이러한 사용에 유효한 양은 예를 들어, 투여되는 백신 치료요법의 특정 조성물, 투여 방식, 질환의 병기 및 중증도, 환자의 일반적인 건강 상태 및 의사의 판단에 좌우될 것이다.
본 발명의 조성물은 문헌[Donnelly et al. (Ann. Rev. Immunol. 15:617-648 (1997)); Felgner 등(미국 특허 제5,580,859호, 등록일 1996년 12월 3일); Felgner(미국 특허 제5,703,055호, 등록일 1997년 12월 30일); 및 Carson et al. (미국 특허 제5,679,647호, 등록일 1997년 10월 21일)]에 기술된 바와 같이 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해서 투여될 수 있고, 이들의 내용은 이들의 전문이 참고로 본 명세서에 포함된다. 본 발명의 조성물의 DNA는 예를 들어, 백신 건을 사용하여 개인에게 투여될 수 있는 입자 또는 비드와 복합체화될 수 있다. 당업자는, 생리학적으로 허용 가능한 화합물을 비롯한, 약제학적으로 허용 가능한 담체의 선택은 예를 들어, 발현 벡터의 투여 경로에 좌우된다는 것을 인지할 것이다.
본 발명의 조성물은 다양한 경로를 통해서 전달될 수 있다. 전형적인 전달 경로는 비경구 투여, 예를 들어, 피내, 근육내 또는 피하 전달을 포함할 수 있다. 다른 경로는 경구 투여, 비내, 및 질내 경로를 포함한다. 특히, 본 발명의 조성물의 DNA의 경우, 조성물은 개인의 조직의 사이 공간에 전달될 수 있다(Felgner 등의 미국 특허 제5,580,859호 및 제5,703,055호, 이들 모두의 내용은 이들의 전문이 참고로 본 명세서에 포함됨). 조성물은 또한 근육에 투여될 수 있거나, 또는 피내 또는 피하 주사를 통해서 또는 경피로, 예컨대, 이온토포레시스(iontophoresis)에 의해서 투여될 수 있다. 조성물의 표피 투여가 또한 사용될 수 있다. 표피 투여는 자극물에 대한 면역 반응을 자극하도록 표피의 최외곽 층을 기계적으로 또는 화학적으로 투여하는 것을 포함할 수 있다(Carson 등, 미국 특허 제5,679,647호, 이의 전문은 이의 전문이 참고로 본 명세서에 포함됨).
본 발명의 조성물은 또한 코 통로를 통한 투여를 위해서 제형화될 수 있다. 비내 투여에 적합한 제형(여기서 담체는 고체임)은 예를 들어, 약 10 내지 약 500마이크로미터의 범위의 입자 크기를 갖는 거친 분말을 포함할 수 있고, 이것은 코로 흡입하는 방식으로, 즉, 코에 가까이에 놓은 분말의 용기로부터 코 통로를 통해서 신속하게 흡입함으로써 투여된다. 제형은 코 스프레이, 코 점적액 또는 네블라이저에 의한 에어로졸 투여를 위한 것일 수 있다. 제형은 백신의 수성 또는 유성 용액을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 액체 제제, 예컨대, 현탁액, 시럽 또는 엘릭시르일 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 비경구, 피하, 피내, 근육내 또는 정맥내 투여(예를 들어, 주사 가능한 투여)를 위한 제제, 예컨대, 멸균 현탁액 또는 에멸션일 수 있다.
본 발명의 조성물은 리포솜, 미소구체 또는 다른 중합체 매트릭스 내에 혼입될 수 있다(Felgner 등, 미국 특허 제5,703,055; Gregoriadis, Liposome Technology, Vols. Ito III (2nd ed. 1993), 이의 내용은 이의 전문이 참고로 본 명세서에 포함됨). 리포솜은 인지질 또는 다른 지질로 이루어질 수 있고, 제조 및 투여하기에 비교적 단순한 비독성의 생리학적으로 허용 가능하고, 대사 가능한 담체일 수 있다.
본 발명의 조성물은 전기천공을 통해서, 예컨대, 미국 특허 제7,664,545호(이의 내용은 참고로 본 명세서에 포함됨)에 기술된 방법에 의해서 투여될 수 있다. 전기천공은 미국 특허 제6,302,874호; 제5,676,646호; 제6,241,701호; 제제6,233,482호; 제6,216,034; 6,208,893호; 제6,192,270호; 제6,181,964호; 제6,150,148호; 제6,120,493호; 제6,096,020호; 제6,068,650호; 및 제5,702,359(이의 내용은 이의 전문이 참고로 본 명세서에 포함됨)에 기술된 방법 및/또는 장치에 의해서 이루어질 수 있다. 전기천공은 최소 침습성 장치를 통해서 수행될 수 있다.
최소 침습성 전기천공 장치("MID")는 상기에 기술된 백신 및 연관된 유체를 신체 조직 내로 주사하기 위한 장치일 수 있다. 이 장치는 중공 바늘, DNA 카세트, 및 유체 전달 수단을 포함할 수 있고, 여기서 장치는 바늘을 신체 조직 내로 삽입한 동안 신체 조직 내로 DNA를 동시에(예를 들어, 자동방식으로) 주사하도록 사용 시에 유체 전달 수단을 구동시키도록 개작되어 있다. 바늘이 삽입되어 있는 동안 DNA 및 연관된 유체를 서서히 주사하는 능력은 신체 조직을 통해서 유체를 보다 균일하게 분포시키는 이점을 갖는다. 주사 동안 경험하는 통증은, 주사되는 DNA의 더 넓은 면적을 통한 분포로 인해서 감소될 수 있다.
MID는 바늘을 사용하지 않고 조직으로 백신을 주사할 수 있다. MID는 백신이 근육의 표면을 뚫고 하부 조직 및/또는 근육으로 도입되는 그러한 힘을 갖는 작은 스트림 또는 제트로서 백신을 주사할 수 있다. 작은 스트림 또는 제트 뒤의 힘은 마이크로-오리피스를 통해서 압축 가스, 예컨대, 이산화탄소를 몇 분의 1초 이내에 팽창시킴으로써 제공될 수 있다. 최소 침습성 전기천공 장치의 예 및 이의 사용 방법은 미국 특허 출원 제20080234655호; 미국 특허 제6,520,950호; 미국 특허 제 7,171,264호; 미국 특허 제6,208,893호; 미국 특허 제6,009,347호; 미국 특허 제6,120,493호; 미국 특허 제 7,245,963호; 미국 특허 제 7,328,064호; 및 미국 특허 제6,763,264호에 기술되어 있으며, 이들 각각의 내용은 참고로 본 명세서에 포함된다.
MID는 조직을 통증 없이 뚫는 액체의 고속 제트를 생성하는 주입기를 포함할 수 있다. 이러한 무-바늘 주입기는 상업적으로 입수 가능하다. 본 명세서에서 사용될 수 있는 무-바늘 주입기의 예는 미국 특허 제3,805,783호; 제4,447,223호; 제5,505,697호; 및 제4,342,310호에 기술된 것을 포함하며, 이들 각각의 내용은 참고로 본 명세서에 포함된다.
직접 또는 간접 전기운반(electrotransport)에 적합한 형태의 목적하는 본 발명의 조성물은 통상적으로 작용제의 제트의 전달을 구동하도록 조직 표면을 주입기와, 백신을 조직 내로 침투시키기에 충분한 힘으로 접촉시킴으로써 치료될 조직 내로 무-바늘 주입기를 사용하여 도입(예를 들어, 주사)될 수 있다. 예를 들어, 치료될 조직이 점막, 피부 또는 근육이면, 작용제는 점막 또는 피부 표면을 향해서, 작용제를 각질층을 통해서 진피층으로, 또는 각각 하부 조직 및 근육으로 침투시키기에 충분한 힘으로 분출된다.
무-바늘 주입기는 백신을 모든 유형의 조직, 특히 피부 및 점막으로 전달하기에 양호하게 적합하다. 일부 실시형태에서, 무-바늘 주입기는 백신을 함유하는 액체를 표면으로 그리고 대상체의 피부 또는 점막 내로 추진시키기 위해서 사용될 수 있다. 본 발명의 방법을 사용하여 치료될 수 있는 다양한 유형의 조직의 대표적인 예는 췌장, 후두, 비인두, 하인두, 구인두, 입술, 목구멍, 폐, 심장, 신장, 근육, 유방, 결장, 전립선, 흉선, 고환, 피부, 점막 조직, 난소, 혈관 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
MID는 조직을 전기천공하는 바늘 전극을 가질 수 있다. 다중 전극 어레이에서 다중 전극쌍들 간을 펄싱함으로써, 예를 들어, 직사각형 또는 사각형 패턴의 설정은 전극쌍들 간의 펄싱의 것보다 개선된 결과를 제공한다. 예를 들어, 미국 특허 제 5,702,359호(발명의 명칭 "Needle Electrodes for Mediated Delivery of Drugs and Genes")에는 니들의 어레가 개시되어 있는데, 여기서 복수의 바늘쌍이 치료적 치료 동안 펄싱될 수 있다. 완전히 설명된 바와 같이 본 명세서에 참고로 포함된 이 출원에서, 바늘은 원형 어레이로 배치되지만, 대향하는 바늘 전극쌍들 간의 펄싱이 가능한 스위칭 장치 및 커넥터를 갖는다. 재조합 발현 벡터를 세포에 전달하기 위해서 전극 바늘쌍이 사용될 수 있다. 이러한 장치 및 시스템은 내용이 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제6,763,264호에 기술되어 있다. 대안적으로, 보통의 주사 바늘과 유사한 단일 바늘을 사용한 DNA 및 전기천공의 주사가 가능하고, 현재 사용되는 장치에 의해서 전달되는 것보다 더 낮은 전압의 펄스를 적용함으로써, 환자가 경험하는 전기적 감각을 감소시킨 단일 바늘 장치가 사용될 수 있다.
MID는 하나 이상의 전극 어레이를 포함할 수 있다. 어레이는 동일한 직경 또는 상이한 직경의 2개 이상의 바늘을 포함할 수 있다. 바늘은 균일하게 또는 불균일하게 이격될 수 있다. 바늘은 0.005인치 내지 0.03인치, 0.01인치 내지 0.025인치; 또는 0.015인치 내지 0.020인치일 수 있다. 바늘은 0.0175인치의 직경일 수 있다. 바늘은 0.5mm, 1.0mm, 1.5mm, 2.0mm, 2.5mm, 3.0mm, 3.5mm, 4.0mm 또는 그 초과만큼 이격될 수 있다.
MID는 백신 및 전기천공 펄스를 단일 단계로 전달하는 2개 이상-바늘 백신 주입기 및 펄스 생성기로 이루어질 수 있다. 펄스 생성기는 플래시 카드 작동되는 개인용 컴퓨터뿐만 아니라 전기천공 및 환자 데이터의 종합적인 기록 및 저장을 통해서 펄스 및 주사 파라미터의 유연한 프로그래밍을 가능하게 할 수 있다. 펄스 생성기는 단기간 동안 다양한 볼트 펄스를 전달할 수 있다. 예를 들어, 펄스 생성기는 100ms의 기간 동안 3개의 15볼트 펄스를 전달할 수 있다. 이러한 MID의 예는 전문이 참고로 본 명세서에 포함된 미국 특허 제 7,328,064호에 기술된, Inovio Biomedical Corporation에 의한 Elgen 1000 시스템이다.
MID는 신체 또는 식물에서 선택된 조직의 세포 내로의 거대분자, 예컨대, DNA의 도입을 촉진시키는, 모듈형 전극 시스템인 CELLECTRA(Inovio Pharmaceuticals, Plymouth Meeting, PA) 장치 및 시스템일 수 있다. 모듈형 전극 시스템은 복수의 바늘 전극; 피하 바늘; 프로그래밍 가능한 정전류 펄스 컨트롤러로부터 복수의 바늘 전극으로 전도성 링크를 제공하는 전기 커넥터; 및 전원을 포함할 수 있다. 운영자는 지지 구조 상에 내장된 복수의 바늘 전극을 쥐고 이들을 신체 또는 식물에서 선택된 조직 내로 단단히 삽입할 수 있다. 이어서 거대분자는 피하 바늘을 통해 선택된 조직 내로 전달된다. 프로그래밍 가능한 정전류 펄스 컨트롤러가 활성화되며 정전류 전기 펄스가 복수의 바늘 전극에 적용된다. 적용된 정전류 전기 펄스는 복수의 전극 간에서 세포 내로 거대분자의 도입을 촉진한다. 세포의 과열로 인한 세포사는 정전류 펄스로 인해서 조직에서 전력 손실을 제한함으로써 최소화된다. Cellectra 장치 및 시스템은 내용이 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제 7,245,963호에 기술되어 있다.
MID는 Elgen 1000 시스템(Inovio Pharmaceuticals)일 수 있다. Elgen 1000 시스템은 중공 바늘; 및 유체 전달 수단을 제공하는 장치를 포함할 수 있으며, 여기서 장치는 바늘을 신체 조직 내로 삽입한 동안 신체 조직 내로 유체, 상기에 기술된 백신을 동시에(예를 들어, 자동방식으로) 주사하도록 사용 시에 유체 전달 수단을 구동시키도록 개작되어 있다. 바늘이 삽입되어 있는 동안 유체를 서서히 주사하는 능력은 신체 조직을 통해서 유체를 보다 균일하게 분포시키는 이점을 갖는다. 주사 동안 경험하는 통증은, 또한 주사되는 유체의 부피의 분포로 인해서 감소된다고 여겨진다.
또한 유체의 자동 주사가 주사되는 유체의 실제 용량의 자동 모니터링 및 등록을 용이하게 한다. 이러한 데이터는 바람직한 경우 문서화 목적을 위해서 제어 유닛에 의해서 저장될 수 있다.
주사 속도는 선형 또는 비선형일 수 있고, 주사는 바늘이 치료될 대상체의 피부를 통해서 삽입된 후 그리고 그것이 신체 조직 내로 더 삽입되면서 수행될 수 있다는 것이 인식될 것이다.
유체가 본 발명의 장치에 의해서 주사될 수 있는 적합한 조직은 종양 조직, 피부 또는 간 조직을 포함하지만, 근육 조직일 수 있다.
장치는 신체 조직 내로의 바늘의 삽입을 안내하기 위한 바늘 삽입 수단을 추가로 포함한다. 유체 주사의 속도는 바늘 삽입 속도에 의해서 제어된다. 바늘 삽입 및 유체의 주사 둘 모두는, 삽입 속도가 바람직한 경우 주사의 속도에 매칭될 수 있도록 제어될 수 있는 이점을 갖는다. 그것은 또한 사용자가 장치를 더 용이하게 작동시키도록 한다. 바람직한 경우 바늘을 신체 조직 내에 자동방식으로 삽입하기 위한 수단이 제공될 수 있다.
사용자는 유체의 주사를 언제 시작할 지를 선택할 수 있다. 그러나, 이상적으로는, 주사는 바늘의 끝이 근육 조직에 도달했을 때 시작되고, 장치는 바늘이 유체의 주사를 시작하기에 충분한 깊이로 삽입되었을 때를 감지하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 이는, 바늘이 목적하는 깊이(이것은 일반적으로는 근육 조직이 시작되는 깊이일 것임)에 도달되었을 때 유체의 주사가 자동방식으로 시작되도록 유도될 수 있다는 것을 의미한다. 근육 조직이 시작되는 깊이는 예를 들어, 사전 조절된 바늘 삽입 깊이, 예컨대, 바늘이 피부 층을 통과하기에 충분하다고 생각될 4mm의 값일 수 있다.
감지 수단은 초음파 프로브를 포함할 수 있다. 감지 수단은 임피던스 또는 저항의 변화를 감지하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 이러한 경우, 이 수단은 신체 조직에서 바늘의 깊이를 이와 같이 기록하지 않을 수 있지만, 오히려 바늘이 상이한 유형의 신체 조직으로부터 근육으로 이동할 때 임피던스 또는 저항의 변화를 감지하도록 개작될 것이다. 이러한 대안 중 어느 하나는 주사가 시작될 수 있다는 것을 감지하는 비교적 정확하고 단순한 작동 수단을 제공한다. 바늘 삽입 깊이는 바람직한 경우 추가로 기록될 수 있고, 바늘 삽입 깊이가 기록될 때 주사될 유체의 부피가 결정되도록 유체의 주사를 제어하기 위해서 사용될 수 있다.
장치는 바늘을 지지하기 위한 기저부; 및 내부에 기저부를 수용하기 위한 하우징을 추가로 포함할 수 있고, 여기서 기저부는, 기저부가 하우징에 대해서 제1 후방 위치에 존재하는 경우 바늘이 하우징 내에 들어가고, 기저부가 하우징 내의 제2 전방 위치에 존재하는 경우 바늘이 하우징으로부터 연장되도록 하우징에 대해서 이동 가능하다. 이는, 하우징을 환자의 피부 상에 정렬할 수 있고, 이어서 기저부에 대해서 하우징을 이동시킴으로써 바늘을 환자의 피부 내로 삽입할 수 있기 때문에 사용자에게 이롭다.
상기에 언급된 바와 같이, 바늘이 피부에 삽입될 때 유체가 바늘의 길이에 걸쳐서 균일하게 분포되도록 제어된 유체 주사 속도를 달성하는 것이 바람직하다. 유체 전달 수단은 제어된 속도에서 유체를 주사하도록 개작된 피스톤 구동 수단을 포함할 수 있다. 피스톤 수단은 예를 들어, 서보 모터에 의해서 활성화될 수 있다. 그러나, 피스톤 구동 수단은 하우징에 대해서 축 반향으로 이동되는 기저부에 의해서 추진될 수 있다. 유체 전달을 위한 대안적인 수단이 제공될 수 있다고 인지될 것이다. 따라서, 예를 들어, 제어되거나 제어되지 않은 속도에서 유체 전달을 위해서 짜낼 수 있는 폐쇄된 용기가 주사기 및 피스톤 시스템 대신에 제공될 수 있다.
상기에 기술된 장치는 임의의 유형의 주사를 위해서 사용될 수 있다. 그러나, 그것이 전기천공 분야에서 특히 유용하고, 따라서 그것은 바늘에 전압을 인가하기 위한 수단을 추가로 포함할 수 있다는 것이 예견된다. 이것은 바늘이 주사를 위해서 뿐만 아니라 전기천공 동안 전극으로서 사용되는 것을 가능하게 한다. 이것은 전기장이 주사된 유체와 동일한 면적에 인가된다는 것을 의미하기 때문에 특히 유용하다. 전극을 이미 주사된 유체와 정확하게 정렬하는 것은 매우 어렵기 때문에, 사용자가 더 큰 면적에 걸쳐서 요구되는 것보다 더 많은 부피의 유체를 주사하고 주사된 물질과 전기장 간의 중첩을 보장하는 것을 시도하기 위해서 더 큰 면적에 걸쳐서 전기장을 인가하는 경향이 있다는 점에서 전기천공에서는 전통적으로 문제가 존재하였다. 본 발명을 사용하면, 전기장과 유체 간의 양호한 정합을 달성하면서 주사된 유체의 부피 및 인가된 전기장의 크기 둘 모두가 감소될 수 있다.
7. 암 요법
본 발명은 암의 치료 또는 예방 방법, 또는 종양의 전이의 치료 및 예방 방법을 제공한다. 본 발명의 관련된 양상은 개인에서 과다형성(hyperplastic) 또는 종양 세포의 전이를 예방, 예방의 보조 및/또는 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 양상은 전이의 저해를 필요로 하는 개인에서 전이를 저해하는 방법을 제공하며, 이 방법은 개인에게 유효량의 본 발명의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 전이의 저해를 필요로 하는 대상체에서 전이를 저해하는 방법을 추가로 제공하며, 이 방법은 개인에게 전이-저해 유효량의 본 명세서에 기술된 조성물 중 임의의 하나를 투여하는 단계를 포함한다.
암의 치료 또는 예방, 또는 종양의 전이의 치료 및 예방을 필요로 하는 개인에서 암의 치료 또는 예방, 또는 종양의 전이의 치료 및 예방의 일부 실시형태에서, 제2 작용제, 예컨대, 항신생물제가 개인에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 작용제는 제2 전이-저해제, 예컨대, 플라스미노겐 길항제 또는 아데노신 데아미나제 길항제를 포함한다. 다른 실시형태에서, 제2 작용제는 혈관신생 저해제이다.
본 발명의 조성물은 인간 및 동물에서 암을 예방, 약화, 최소화, 제어 및/또는 경감시키는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 원발성 종양 성장 속도를 둔화시키는 데 사용될 수 있다. 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 경우 본 발명의 조성물은 암 세포의 확산을 중단시키는 데 사용될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 약물 또는 다른 약제와의 병용 요법의 부분으로서 투여될 수 있다. 병용 요법의 부분으로서 사용되는 경우, 본 발명의 조성물에 의해서 제공되는 전이의 감소 및 원발성 종양 성장의 감소는 환자를 치료하는 데 사용될 임의의 약제 또는 약물 요법의 보다 효과적이고 효율적인 사용을 가능하게 한다. 또한, 본 발명의 조성물에 의한 전이의 제어는 대상체에게 질환을 하나의 위치에 집중시키는 더 큰 능력을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 악성 종양 또는 다른 암성 세포의 전이를 예방할 뿐만 아니라 종양 성장의 속도를 감소시키는 방법을 제공한다. 방법은 악성 종양 또는 암성 세포로 진단된 대상체에게 또는 종양 또는 암성 세포를 갖는 대상체에게 유효량의 본 발명의 조성물 중 하나 이상을 투여하는 단계를 포함한다.
하기는 본 발명의 방법 및 조성물로 치료될 수 있는 암의 비제한적인 예이다: 급성 림프모세포성; 급성 골수성 백혈병; 부신 피질 암종; 부신 피질 암종, 아동기; 충수암; 기저세포 암종; 담관암, 간외부; 방광암; 골암; 골육종 및 악성 섬유성 조직구종; 뇌간 신경교종, 아동기; 뇌종양, 성인; 뇌종양, 뇌간 신경교종, 아동기; 뇌종양, 중추신경계 비전형 기형종/간상 종양, 아동기; 중추신경계 배아 종양; 소뇌성상세포종; 소뇌성상세포종/악성 신경교종; 두개 인두종; 뇌실상의아세포종; 뇌실막종; 수모세포종; 수질상피종; 중간 분화의 송과체 실질 종양; 천막상 원시성 신경외배엽성 종양 및 송과체모세포종; 시교차 및 시상하부 신경교종; 뇌 및 척수 종양; 유방암; 기관지 종양; 버킷 림프종; 카시노이드 종양; 카시노이드 종양, 위장; 중추신경계 비전형 기형종/간상 종양; 중추신경계 배아 종양; 중추신경계 림프종; 소뇌 성상세포종 소뇌 성상세포종/악성 신경교종, 아동기; 자궁경부암; 척삭종, 아동기; 만성 림프구 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 만성 골수증식성 장애; 대장암; 결장암; 두개 인두종; 피부의 T-세포 림프종; 식도암; 종양의 유잉 집단; 성선외 생식세포 종양; 간외 담관암; 안암, 안내 흑색종; 안암, 망막모세포종; 담낭암; 위(복부) 암; 위장 유암종; 위장 간질 종양(GIST); 생식 세포 종양, 두개 외; 생식 세포 종양, 고환 외; 생식 세포 종양, 난소; 임신성 영양모세포성 종양; 신경교종; 신경교종, 아동기 뇌간; 신경교종, 아동기 뇌 성상세포종; 신경교종, 아동기 시교차 및 시상하부; 겸상 세포 백혈병; 두경부암; 간세포 (간)암; 조직구증, 랑게르한스 세포; 호지킨 림프종; 하인두암; 시상하부 및 시교차 신경교종; 안내 흑색종; 섬세포 종양; 신장 (신장세포) 암; 랑게르한스 세포 조직구증; 후두암; 백혈병, 급성 림프모세포성; 백혈병, 급성 골수성; 백혈병, 만성 림프구성; 백혈병, 만성 골수성; 백혈병, 겸상 세포; 입술 및 구강암; 간암; 폐암, 비-소세포성; 폐암, 소세포성; 림프종, AIDS-관련; 림프종, 버킷; 림프종, 피부 T-세포; 림프종, 호지킨성; 림프종, 비-호지킨성; 림프종, 원발성 중추신경계; 마크로글로불린혈증, 발덴스트롬; 뼈의 악성 섬유조직구종 및 골육종; 수모세포종; 흑색종; 흑색종, 안내(눈); 메르켈 세포 암종; 중피종; 잠복성 원발성 전이성 편평세포 경부암; 구강암; 다발성 내분비 신생물형성 증후군, (아동기); 다발성 골수종/원형질 세포 신생물형성; 사상균증; 진균증; 골수이형성 증후군; 골수이형성성/골수증식성 질환; 골수성 백혈병, 만성; 골수성 백혈병, 성인기 급성; 골수성 백혈병, 아동기 급성; 골수종, 다발성; 골수증식성 장애, 만성; 비강 및 부비동암; 비인두암; 신경모세포종; 비-소세포 폐암; 구강암; 구강암; 구인두암; 골육종 및 뼈의 악성 섬유조직구종; 난소암; 난소 상피암; 난소 생식세포 종양; 난소 저악성 잠재성 종양; 췌장암; 췌장암, 섬세포 종양; 유도종증; 부갑상선암; 음경암; 인두암; 크롬친화성세포종; 중등도 분화형의 송과체 실질 종양; 송과체모세포종 및 천막상 원시 신경외배엽 종양; 뇌하수체 종양; 원형질 세포 신생물형성/다발성 골수종; 흉막과 폐의 모세포종; 원발성 중추신경계 림프종; 전립선암; 직장암; 신장 세포(신장)암; 신우뇨관, 이행세포암; 염색체 15번 상의 NUT 유전자에 관여된 기도 암종; 망막모세포종; 횡문근육종; 침샘암; 육종, 종양의 유잉 집단; 육종, 카포시; 육종, 연조직; 육종, 자궁; 시자리 증후군; 피부암(비흑색종); 피부암(흑색종); 피부 암종, 메르켈 세포; 소세포 폐암; 소장암; 연조직 육종; 편평세포 암종, 잠복성 원발성 편평세포 경부암, 전이성; 복부(위)암; 천막상 원시 신경외배엽 종양; T-세포 림프종, 피부; 고환암; 인후암; 흉선종 및 흉선 암종; 갑상선암; 신우뇨관의 이행세포암; 융모성 종양, 임신성; 요도암; 자궁암, 자궁내막; 자궁 육종; 질암; 외음부암; 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 및 빌름스 종양.
일 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 조성물로 치료하기 전에, 치료와 동시에, 또는 치료한 후에 암에 대한 보완 요법, 예컨대, 수술, 화학요법, 화학치료제, 방사선 요법 또는 호르몬 요법 또는 이의 조합으로 대상체를 치료하는 단계를 포함하는 암 전이를 치료하는 방법을 제공한다.
화학치료제는 세포독성제 (예를 들어, 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 카보플라틴, 메토트렉세이트, 다우노루비신, 독소루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 옥소루비신, 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 시타라빈 USP, 사이클로포스파미드, 에스트라뮤신 포스페이트 나트륨, 알트레타민, 하이드록시우레아, 이포스파미드, 프로카바진, 미토마이신, 부술판, 사이클로포스파미드, 미토크산트론, 카르보플라틴, 시스플라틴, 인터페론알파-2a 재조합체, 파클리탁셀, 테니포시드 및 스트렙토조신), 세포독성 알킬화제(예를 들어, 부술판, 클로르암부실, 사이클로포스파미드, 멜팔란 또는 에틸설폰산), 알킬화제(예를 들어, 아살레이, AZQ, BCNU, 부술판, 바이설판, 카복시프탈라토플라티늄, CBDCA, CCNU, CHIP, 클로르암부실, 클로로조토신, 시스-플라티늄, 클로메손, 시아노모르폴리노독소루비신, 사이클로디손, 사이클로포스파미드, 다이안하이드로갈락티톨, 플루오로도판, 헵설팜, 하이칸톤, 이포스파미드, 멜팔란, 메틸 CCNU, 미토마이신 C, 미토졸라미드, 니트로겐 머스타드, PCNU, 피페라진, 피페라진다이온, 피포브로만, 포르피로마이신, 스피로히단토인 머스타드, 스트렙토조토신, 테록시론, 테트라플라틴, 티오테파, 트라이에틸렌멜라민, 우라신 니트로겐 머스타드 및 Yoshi-864), 항유사분열제(antimitotic agent)(예를 들어, 알로콜키신, 할리콘드린 M, 콜키신, 콜키신 유도체, 돌라스타틴 10, 마이탄신, 리족신, 파클리탁셀 유도체, 파클리탁셀, 티오콜키신, 트라이틸 시스테인, 빈블라스틴 설페이트 및 빈크리스틴 설페이트), 식물 알카로이드(예를 들어, 악티노마이신 D, 블레오마이신, L-아스파라기나제, 이다루비신, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 미트라마이신, 미토마이신, 다우노루비신, VP-16-213, VM-26, 나벨빈 및 탁소테어), 생물학적 제제(예를 들어, 알파 인터페론, BCG, G-CSF, GM-CSF 및 인터류킨-2), 토포아이소메라제 I 저해제(예를 들어, 캄프토테신, 캄프토테신 유도체 및 모르폴리노독소루비신), 토포아이소메라제 II 저해제(예를 들어, 미토크산트론, 아모나피드, m-AMSA, 안트라피라졸 유도체, 피라졸로아크리딘, 비스안트렌 HCL, 다우노루비신, 데옥시독소루비신, 메노가릴, N,N-다이벤질 다우노마이신, 옥산트라졸, 루비다존, VM-26 및 VP-16) 및 합성물질(예를 들어, 하이드록시우레아, 프로카바진, o,p'-DDD, 다카바진, CCNU, BCNU, 시스-다이아민다이클로로플라티늄, 미토크산트론, CBDCA, 레바미솔, 헥사메틸멜라민, 올-트랜스(all-trans) 레틴산, 글리아델 및 포르피머 소듐)을 포함한다.
항증식제(antiproliferative agent)는 세포의 증식을 감소시키는 화합물이다. 항증식제는 알킬화제, 대사길항물질, 효소, 생물학적 반응 변형제, 기타 제제, 호르몬 및 길항제, 안드로겐 저해제(예를 들어, 플루타미드 및 류프롤리드 아세테이트), 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜 시트레이트 및 이의 유사체, 토레미펜, 드롤록시펜 및 롤록시펜)을 포함한다. 구체적인 항증식제의 추가 예는 레바미솔, 갈륨 니트레이트, 그라니세트론, 사르그라모스팀 스트론튬-89 클로라이드, 필그라스팀, 필로카르핀, 덱스라족산 및 온단세트론을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 세포독성제/항신생물제 및 항혈관신생제를 비롯한 다른 항종양제와 조합하여 투여될 수 있다. 세포독성제/항신생물제는 암세포를 공격하여 사멸시키는 작용제로서 정의된다. 일부 세포독성제/항신생물제는 종양 세포에서 유전자 물질을 알킬화하는 알킬화제, 예컨대 시스-플라틴, 사이클로포스파미드, 니트로겐 머스타드, 트라이메틸렌 티오포스포라미드, 카르무스틴, 부술판, 클로르암부실, 벨루스틴, 우라실 머스타드, 클로마파진 및 다카바진이다. 다른 세포독성제/항신생물제는 종양 세포에 대한 대사길항물질, 예컨대 시토신 아라비노시드, 플루오로우라실, 메토트렉세이트 메르캅토푸린, 아자티오프림 및 프로카바진이다. 다른 세포독성제/항신생물제는 항생물질, 예컨대 독소루비신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 미트라마이신, 미토마이신, 마이토마이신 C 및 다우노마이신이다. 이들 화합물에 대해 상업적으로 입수 가능한 다수의 리포솜 제형이 존재한다. 또 다른 세포독성제/항신생물제는 유사분열 저해제(빈카알카로이드)이다. 이것은 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 에토포시드를 포함한다. 기타의 세포독성제/항신생물제는 탁솔 및 이의 유도체, L-아스파라기나제, 항-종양 항체, 다카바진, 아자시티딘, 암사크린, 멜팔란, VM-26, 이포스파미드, 미토크산트론 및 빈데신을 포함한다.
항혈관신생제는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 본 발명의 방법 및 조성물에 사용하기에 적합한 항혈관신생제는 항-VEGF 항체, 예컨대, 인간화된 및 키메라 항체, 항-VEGF 압타머 및 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 다른 공지된 혈관신생의 저해제는 안지오스타틴, 엔도스타틴, 인터페론, 인터류킨 1(알파 및 베타 포함), 인터류킨 12, 레티노산 및 메탈로프로테이나제-1 및 -2의 조직 저해제(TIMP-1 및 -2)를 포함한다. 소분자, 예컨대, 토포아이소머라제, 예를 들어, 항혈관신생 활성을 갖는 라족산, 토포아이소머라제 II 저해제가 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 항암제는 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 염산염; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 바이칼루타미드; 바이산트렌 염산염; 비스나피드 다이메실레이트; 바이젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 염산염; 카르젤레신; 세데핑골; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파미드; 시타라빈; 다카바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 염산염; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 다이아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 염산염; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 염산염; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 염산염; 에르불로졸; 에소루비신 염산염; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 염산염; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록스우리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루오로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리신 나트륨; 겜시타빈; 겜시타빈 염산염; 하이드록시우레아; 이다루비신 염산염; 이포스파미드; 일모포신; 인터류킨 II(재조합 인터류킨 II 또는 rIL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-I a; 인터페론 감마-I b; 이프로플라틴; 이리노테칸 염산염; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 염산염; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로소크산트론 염산염; 마소프로콜; 마이탄신; 메클로레타민 염산염; 메게스트롤 아세테이트; 말렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토푸린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미토크산트론 염산염; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피로크산트론 염산염; 플라카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카바진 염산염; 푸로마이신; 푸로마이신 염산염; 피라조퓨린; 리보프린; 로글레티미드; 사핑골; 사핑골 염산염; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 염산염; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 테가푸어; 텔로크산트론 염산염; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스톨락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조퓨린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트라이시리빈 포스페이트; 트라이메트렉세이트; 트라이메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 염산염; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 염산염. 다른 항암제는 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 20-에피-1,25-다이하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실푹벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관형성 저해제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 등지느러미 형성 방지 형태발생 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조절제; 아폽토시스 조절제; 아푸린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 탈아민효소; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린스; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 저해제; 바이칼루타미드; 비스안트렌; 비스아지리디닐스퍼민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 바이젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭스이민; 칼시포트라이올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복스아마이드-아미노-트라이아졸; 카르복시아미도트라이아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유도 저해제; 카르젤레신; 카제인 카이나제 저해제(ICOS); 카스타노스퍼민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린스; 클로로퀴녹살린 설폰아마이드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 쿠라신 A; 사이클로펜타아트라퀴논; 사이클로플라탐; 사이페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데하이드로다이데민 B; 데스로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 다이아지쿠온; 다이뎀닌 B; 다이독스; 다이에틸노르스퍼민; 다이하이드로-5-아자시티딘; 다이하이드로탁솔, 9-; 다이옥사마이신; 다이페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코산올; 돌라스테론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 두오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스타르무스틴 유사체; 에스트로겐 효능제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 염산염; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트라이에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 저해제; 겜시타빈; 글루타티온 저해제; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세타미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일롬스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩타이드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 저해제; 인터페론 효능제; 인터페론; 인터류킨; 이오벵구안; 요오도옥소루비신; 이포메안올, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 아이소벵가졸; 아이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할라라이드 F; 라멜라린-N 트라이아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 저해 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리알로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당 펩타이드; 친유성 백금 화합물; 리소클린아마이드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로소크산트론; 로바스타틴;록소리빈; 루르토테칸; 류테튬 텍사피린; 리소필린; 용해성 펩타이드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴신 저해제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 저해제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미스매치된 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린; 미토크산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 단클론성 항체, 인간 융모성 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 다제 내성 유전자 저해제; 다발성 종양 저해제 1-기저 요법; 머스타드 항암제; 미카퍼옥사이드 B; 미코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸다이날린; N-치환된 벤즈아마이드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다제; 닐루타미드; 니사마이신; 질소 산화물 조절제; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구용 사이토카인유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트라이올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 저해제; 피시반일; 필로카르핀 염산염; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겜 활성화제 저해제; 백금 복합체; 백금 화합물; 백금-트라이아민 복합체; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 저해제;단백질 A-기저 면역 조절제; 단백질 카이나제 C 저해제; 단백질 카이나제 C 저해제; 마이크로알갈; 단백질 티로신 포스파타제 저해제; 푸린 뉴클레오시드 포스포릴라제 저해제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화된 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 콘쥬게이트; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 저해제; ras 저해제; ras-GAP 저해제; 탈메틸화된 레텔리프틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레틴아마이드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핑골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 세네센 유도된 저해제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 변환 저해제; 신호 변환 조절제; 단일 사슬 항원 결합 단백질; 시조푸란; 소부족산; 나트륨보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기세포 저해제; 줄기세포 분할 저해제; 스티피아마이드; 스트로멜리신 저해제; 설피노신; 과활성 혈관작용성 장 펩타이드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸어; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 저해제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포시드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 효능제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 바이클로라이드; 토프센틴; 토레미펜; 분화전능성 줄기세포 인자; 번역 저해제; 트레티노인; 트라이아세틸우리딘; 트라이시리빈; 트라이메트렉세이트; 트라이프토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 카이나제 저해제; 티르포스틴; UBC 저해제; 우베니멕스; 비뇨생식기 공동-유도된 성장 억제 인자; 유로카이나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자요법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘스; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈크살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코브; 및 지노스타틴 스티말라머. 일 실시형태에서, 항암 약물은 5-플루오로우라실, 탁솔 또는 류코보린이다.
본 발명은 하기 비제한적 실시예에 의해 예시되는 다수의 양상을 갖는다.
8.
실시예
실시예 1
암 면역요법을 위한 새로운 툴로서의 합성 DNA에 의한 PD-1 또는 LAG-3에 대한 플라스미드 암호화된 IgG의 생체 내 발현
암은 면역 관문의 이용을 비롯한 면역 감시를 탈출하기 위한 다양한 전략을 사용한다. 면역 관문은 면역 및 기질 세포(이의 기능은 면역 반응의 기간 또는 효력에 영향을 줄 수 있음) 상에서 발견되는 수용체이다. 종양 세포는 종종 그를 숙주 면역 반응으로부터 방어하기 위해서 이들 수용체에 대한 리간드를 상향조절한다. 면역 관문-리간드 상호작용을 차단하는 단클론성 항체(MAb) 치료제는 생체 내에서 암 세포의 T 세포 파괴를 회복시킨다. CTLA-4 및/또는 PD-1에 의해서 매개된 저해성 T 세포 신호전달을 표적으로 하는 MAb는 최근 주목할 만한 임상 결과를 기반으로 일부 암의 치료를 위한 규제 승인을 받았다. 본 명세서에 제시된 결과는 합성 DNA 플라스미드의 형태의 MAb의 직접 조작을 통해서 MAb 전달을 향상시키기 위한 새로운 방법에 초점을 맞춘다. 이러한 기술은 비용을 감소시키고, 생체 내 발현 시간을 증가시키고, 숙주 항-벡터 면역 반응의 부재 하에서 단순한 조합을 가능하게 하여, 불리한 환자 집단에 대한 이러한 획기적인 요법의 사용을 확장시킴으로써 이러한 요법의 다수의 양상을 개선시킬 수 있다.
결과는, "향상되고 최적화된" DNA 플라스미드 기술을 사용하여 유세포 분석법, ELISA 및 웨스턴 블롯 검정에서 결정된 바와 같이 면역 관문 LAG3 및 PD-1을 표적으로 할 수 있는 확립된 단클론성 항체의 면역글로불린 중쇄 및 경쇄의 생체 내 생산을 유도할 수 있다는 것을 입증한다. 두 항체 모두는 각각의 항체에 대한 유전자를 암호화하는 DNA 플라스미드의 전기천공-향상된 전달을 사용하여 마우스의 혈액 및 다른 조직에서 생리학적으로 관련된 수준으로 생산될 수 있다. 접종된 동물로부터의 혈청 항체는 이의 표적에 결합하는 능력을 보유하고, 생체 내에서 생활성이고, 숙주 T 세포에 대해서 면역 자극성 효과를 나타낸다. 이들 연구는 암 및 다른 중요한 질환에 대한 예방적 및 치료적 전략에 대해서 상당한 영향을 갖는다.
PD-1, PD-L1, LAG-3, GITR, CD40, OX40, CTLA-4, TIM-3, 및 4-1BB dMAb 플라스미드의 작제 및 시험관내 및 생체내 IgG 생산의 확인
인간 단클론성 항체의 중쇄 및 경쇄에 대한 서열을 pVAX1 플라스미드 내에 클로닝함으로써 DNA 단클론성 항체(dMAb) 플라스미드를 작제하였다.
플라스미드-형질주입된 293T 세포로부터의 상청액을 형질주입 48시간 후에 수집하고, 인간 IgG의 수준을 효소-연결 면역흡착 검정(ELISA)을 사용하여 검정하였다.
Nu/J 마우스(n = 4, PD-1 또는 n=5, LAG-3)에게 100㎍ 플라스미드를 주사하고, 그 다음 전기천공(EP)을 수행하였다. 35일까지 마우스로부터 혈청을 수집하고, ELISA를 사용하여 인간 IgG 수준을 정량하였다.
PD-1 또는 LAG-3 dMAB 플라스미드 투여 후에 생체 내 생산된 IgG는 이의 표적에 특이적으로 결합한다
pVAX1, PD-1 dMAb, 또는 LAG-3 dMAb 플라스미드가 주사된 마우스로부터의 혈청의 희석물을 재조합 PD-1 또는 LAG-3 단백질을 사용하여 결합 ELISA에서 평가하였다.
재조합 PD-1 또는 재조합 LAG-3 단백질에 대한 PD-1 dMAb 및 LAG-3 dMAb의 특이적 결합을 웨스턴 분석으로 평가하였다.
PHA-자극된 T 림프구를 pVAX1 또는 dMAb 플라스미드-주사된 마우스로부터의 혈청과 함께, 그 다음 형광단-접합된 항-인간 IgG 2차 항체와 함께 인큐베이션시켰다. 염색된 세포를 살아있는 CD3+ 세포 상에서 케이팅형으로 유세포 분석법에 의해서 평가하였다. 상업적인 항-PD1 및 항-LAG-3 항체를 양성 대조군으로서 사용하였다.
LAG-3 dMAb는 종양 성장을 지연시키고, 생존을 개선시키고, 덜 저해성인 종양 미세환경을 촉진시킨다.
암컷 C57BL/6 마우스의 코호트에게 이의 우측 옆구리에 피하로 5x105개의 B16 F10 흑색종세포를 이식하고, 그 다음 5일 후에 빈 pVAX1 또는 LAG-3 dMAb 플라스미드를 주사하였다. 종양의 캘리퍼 측정 및 마우스 생존을 종양 이식 후 1개월까지 평가하였다.
조절 T 세포(Treg)-매개된 면역 억제에서 LAG-3 dMAb의 역할을 설명하기 위해서, 유세포 분석법을 사용하여 B16 흑색종 세포를 C57BL/6 마우스에 접종한지 23일 후에 종양 및 종양주변 조직에서 LAG3+FoxP3+CD25+ Treg 세포의 집단을 분석하였다.
면역 관문 분자를 표적으로 하는 항체의 유전자 서열을 암호화하는 플라스미드는 시험관 내 및 생체 내에서 항체 생산을 유도할 수 있다.
마우스에서 생산된 인간 항-PD-1, 항-LAG-3, 항-GITR, 및 항-4-1BB dMAb는 이의 표적에 특이적으로 결합하였다.
항-LAG-3 dMAb는 B16 흑색종 종양 시험감염 모델에서 종양 성장을 지연시킬 수 있고, 생존을 개선시킬 수 있고, 덜 저해성인 종양 미세환경을 촉진시킬 수 있다.
전기천공으로 근육내로 전달된 DNA 플라스미드는 강력한 생체 내 항체 생산을 유도할 수 있고, 암, 전염성 질환 및 다른 병태를 표적으로 하는 단클론성 항체 치료제를 전달하기 위한 혈청학-독립적이고, 비용-효과적인 플랫폼을 제공한다.
본 명세서에 인용된 각각의 및 모든 특허, 특허 출원 및 간행물의 개시내용은 이들의 전문이 참고로 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 구체적인 실시형태를 참고로 개시되었지만, 본 발명의 진실된 사상 및 범주를 벗어나지 않으면서 본 발명의 다른 실시형태 및 변형이 행해질 수 있음은 당업자에게 자명하다. 첨부된 청구범위는 이러한 모든 실시형태 및 등가의 변경을 포함하는 것으로 이해되도록 의도된다.
<110> Weiner, David
Muthumani, Karuppiah
Sardesai, Niranjan
<120> DNA MONOCLONAL ANTIBODIES TARGETING CHECKPOINT MOLECULES
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<400> 1
atggactgga cttggcgcat tctgtttctg gtcgccgctg ctactggaac tcacgctcag 60
gtgcagctgg tcgaatcagg agggggcgtg gtccagccag gccgaagcct gaggctggac 120
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gacgtggagg aaaatcctgg accaatggtc ctgcagactc aggtgtttat ctctctgctg 1500
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human OX40-IgG1-Agonist (Humanized from mouse anti-human OX-40)
<400> 13
atggattgga cttggaggat tctgtttctg gtcgccgccg caactggaac ccacgctcag 60
gtgcagctgg tgcagtcagg ctccgagctg aagaagccag gcgcctccgt gaaggtgtct 120
tgcaaggcca gcggctacac cttcacagac tatagcatgc actgggtgag gcaggcacca 180
ggacagggcc tgaagtggat gggctggatc aacaccgaga caggcgagcc cacatacgcc 240
gacgacttca agggcagatt cgtgtttagc ctggacacat ccgtgtctac cgcctatctg 300
cagatcagct ccctgaaggc cgaggatacc gccgtgtact attgtgccaa tccatactat 360
gactacgtgt cctactatgc catggattat tggggccagg gcaccacagt gacagtgtct 420
agcgcctcta ccaagggacc aagcgtgttc ccactggcac cttgcagcag gtccacatct 480
gagagcaccg ccgccctggg atgtctggtg aaggattact tccccgagcc tgtgaccgtg 540
agctggaact ccggcgccct gacatccgga gtgcacacct ttcctgccgt gctgcagtcc 600
tctggcctgt actctctgag ctccgtggtg acagtgcctt ctagctccct gggcaccaag 660
acatatacct gcaacgtgga ccacaagcca tctaatacca aggtggataa gagggtggag 720
agcaagtacg gccctccctg cccaccctgt ccagcaccag agtttctggg cggcccatcc 780
gtgttcctgt ttcctccaaa gcctaaggac acactgatga tcagcagaac acctgaggtg 840
acctgcgtgg tggtggacgt gtcccaggag gaccccgagg tgcagttcaa ctggtacgtg 900
gatggcgtgg aggtgcacaa tgccaagacc aagcctcggg aggagcagtt taactccaca 960
taccgcgtgg tgtctgtgct gaccgtgctg caccaggact ggctgaacgg caaggagtat 1020
aagtgcaagg tgtctaataa gggcctgcca tctagcatcg agaagacaat cagcaaggca 1080
aagggacagc cacgggagcc acaggtgtac accctgcccc cttcccagga ggagatgaca 1140
aagaaccagg tgtctctgac ctgtctggtg aagggcttct atccaagcga catcgccgtg 1200
gagtgggagt ccaatggcca gcccgagaac aattacaaga ccacaccacc cgtgctggac 1260
tctgatggca gcttctttct gtattctagg ctgaccgtgg ataagagcag atggcaggag 1320
ggcaacgtgt tttcctgctc tgtgatgcac gaggccctgc acaatcacta cacacagaag 1380
agcctgtccc tgtctctggg caagagggga aggaagagga gaagcggctc cggagcaacc 1440
aacttcagcc tgctgaagca ggcaggcgac gtggaggaga atcctggacc aatggtgctg 1500
cagacacagg tgtttatcag cctgctgctg tggatctccg gcgcctacgg cgatatccag 1560
atgacccagt ccccctcctc tctgtctgcc agcgtgggcg acagggtgac aatcacctgt 1620
aaggcatccc aggacgtgag caccgcagtg gcctggtacc agcagaagcc tggcaaggcc 1680
ccaaagctgc tgatctattc cgcctcttac ctgtatacag gagtgcctag ccggttcagc 1740
ggctccggct ctggaaccga cttcaccttc accatcagct ccctgcagcc cgaggatatc 1800
gccacctact attgccagca gcactactcc acacctcgca cctttggcca gggcacaaag 1860
ctggagatca agaccgtggc cgccccctcc gtgttcatct ttcctccatc tgacgagcag 1920
ctgaagagcg gaaccgcatc cgtggtgtgc ctgctgaaca atttctaccc tcgcgaggcc 1980
aaggtgcagt ggaaggtgga taacgccctg cagtccggca attctcagga gagcgtgaca 2040
gagcaggact ccaaggattc tacctatagc ctgtctagca cactgaccct gagcaaggcc 2100
gactacgaga agcacaaggt gtatgcctgc gaggtcaccc accaggggct gcggtcaccc 2160
gtcaccaagt ccttcaatag aggggaatgc 2190
<210> 14
<211> 730
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human OX-40-IgG1
<400> 14
Met Asp Trp Thr Trp Arg Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Gly
1 5 10 15
Thr His Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Asp Tyr Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Asp Phe Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Asn Pro Tyr Tyr Asp Tyr Val Ser Tyr Tyr Ala Met
115 120 125
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
145 150 155 160
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys
210 215 220
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
225 230 235 240
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu
245 250 255
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
260 265 270
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
275 280 285
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
290 295 300
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
305 310 315 320
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
325 330 335
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
340 345 350
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
355 360 365
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
370 375 380
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
385 390 395 400
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
405 410 415
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
420 425 430
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
435 440 445
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
450 455 460
Ser Leu Gly Lys Arg Gly Arg Lys Arg Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr
465 470 475 480
Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly
485 490 495
Pro Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile
500 505 510
Ser Gly Ala Tyr Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu
515 520 525
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln
530 535 540
Asp Val Ser Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
545 550 555 560
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Leu Tyr Thr Gly Val Pro
565 570 575
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile
580 585 590
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His
595 600 605
Tyr Ser Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
610 615 620
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
625 630 635 640
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
645 650 655
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
660 665 670
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
675 680 685
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
690 695 700
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Arg Ser Pro
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Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<210> 15
<211> 2196
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human GITR (Clone 36E5)
<400> 15
atggactgga catggaggat tctgtttctg gtcgccgctg ctactggaac ccacgccgag 60
gtcaatctgg tcgagtcagg gggaggactg gtcaagcccg gcggatctct gaaagtgagt 120
tgcgccgctt caggcttcac ttttagctcc tacgccatgt cttgggtcag acagacccct 180
gagaagcggc tggaatgggt ggctagcatc tctagtgggg gcaccacata ctatccagac 240
tcagtgaaag gaaggttcac tatcagccga gataacgcca ggaatattct gtacctgcag 300
atgtcaagcc tgcgaagcga ggacaccgct atgtactatt gtgcaagggt gggagggtac 360
tatgactcta tggattattg ggggcagggc attagtgtca ctgattcctc tgcttcaacc 420
aaggggccca gcgtgtttcc actggcaccc tgctcaagaa gcacttccga gtctaccgca 480
gccctgggct gtctggtgaa agactacttc ccagaacccg tcaccgtgag ctggaactcc 540
ggcgcactga cctccggagt ccacacattt cctgccgtgc tgcagagttc aggactgtac 600
tctctgagct ccgtggtcac agtgccctct agttcactgg ggacaaagac ttatacctgc 660
aacgtggacc ataaacctag caatactaag gtcgataaac gcgtggagtc caagtacggc 720
cctccctgcc caccctgtcc tgcaccagaa ttcctgggcg gaccctccgt gttcctgttt 780
cctccaaagc ctaaagacac cctgatgatc tcccgaacac ctgaggtcac ttgcgtggtc 840
gtggacgtgt ctcaggagga ccccgaagtc cagttcaact ggtacgtgga tggcgtcgaa 900
gtgcacaatg ctaagacaaa acctcgggag gaacagttta actccaccta ccgcgtcgtg 960
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agcaataagg ggctgccaag ctccatcgag aaaacaattt ccaaggccaa aggccagcct 1080
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agcctgactt gtctggtgaa agggttctat ccatccgaca tcgctgtgga gtgggaatct 1200
aatggccagc ccgagaacaa ttacaagact accccacccg tgctggactc tgatggcagt 1260
ttctttctgt atagcaggct gaccgtggat aaatccagat ggcaggaggg aaacgtcttt 1320
agttgctcag tgatgcacga agccctgcac aatcattaca cccagaagag cctgtccctg 1380
tctctgggga agcgaggacg caaaaggaga agtggatcag gggcaacaaa cttcagcctg 1440
ctgaagcagg caggggacgt ggaggaaaat ccaggaccta tggtcctgca gactcaggtg 1500
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ccagcaagcc tggccgtgag tctgggacag cgagcaacaa tttcatgtcg agctagcgag 1620
tccgtcgaca actacggcgt gagcttcatg aattggtttc agcagaagcc cggacagcct 1680
ccaaaactgc tgatctatgc tgcaagcaac cagggctccg gagtgccagc tcgcttctct 1740
gggagtggct caggaaccga tttttccctg aatattcacc ccatggagga agacgatact 1800
gcaatgtact tctgccagca gaccaaggag gtgacatgga cttttggggg cggaacaaag 1860
ctggaaatca aaagagcaac tgtcgccgct cccagcgtgt tcatctttcc ccctagtgac 1920
gagcagctga agtctggaac agccagtgtg gtgtgcctgc tgaacaattt ctaccctcgg 1980
gaagctaagg tccagtggaa agtggataac gcactgcagt ccgggaattc tcaggagagt 2040
gtgaccgaac aggactcaaa ggatagcaca tattccctgt ctagtaccct gacactgtcc 2100
aaagccgact acgagaagca taaagtgtat gcttgcgaag tcacccacca ggggctgtca 2160
agtccagtca ccaaatcctt taatcgggga gaatgt 2196
<210> 16
<211> 732
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human GITR
<400> 16
Met Asp Trp Thr Trp Arg Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Gly
1 5 10 15
Thr His Ala Glu Val Asn Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Lys Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Ser Ile Ser Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Pro Asp
65 70 75 80
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Ile
85 90 95
Leu Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Arg Val Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Met Asp Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Ile Ser Val Thr Asp Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
130 135 140
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
145 150 155 160
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
165 170 175
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
180 185 190
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
195 200 205
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
210 215 220
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
225 230 235 240
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser
245 250 255
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
260 265 270
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
275 280 285
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
290 295 300
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
305 310 315 320
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
325 330 335
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
340 345 350
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
355 360 365
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
370 375 380
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
385 390 395 400
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
405 410 415
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
420 425 430
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
435 440 445
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
450 455 460
Arg Gly Arg Lys Arg Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu
465 470 475 480
Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Val Leu
485 490 495
Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser Gly Ala Tyr
500 505 510
Gly Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu
515 520 525
Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn
530 535 540
Tyr Gly Val Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro
545 550 555 560
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Gln Gly Ser Gly Val Pro
565 570 575
Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile
580 585 590
His Pro Met Glu Glu Asp Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys Gln Gln Thr
595 600 605
Lys Glu Val Thr Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
610 615 620
Arg Ala Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
625 630 635 640
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
645 650 655
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
660 665 670
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
675 680 685
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
690 695 700
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
705 710 715 720
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
725 730
<210> 17
<211> 2205
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human CD40(Clone #G12)
<400> 17
atggattgga catggaggat tctgtttctg gtcgccgccg ctactggaac tcacgccgaa 60
gtgcagctgc tggagtcagg aggaggcctg gtgcagcccg gcggaagcct gaggctgtcc 120
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tgtgataaaa cacatacttg ccctccctgt ccagcaccag agctgctggg cggcccaagc 780
gtgttcctgt ttccacccaa gcctaaagac accctgatga tttctcggac tccagaagtc 840
acctgcgtgg tcgtggacgt gagccacgag gaccccgaag tcaagttcaa cgtcgtgtac 900
gtggatggcg tcgaggtgca taatgccaag acaaaaccta gggaggaaca gtacaactca 960
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actaagaatc aggtcagtct gacctgtctg gtgaaaggct tttatccctc cgatatcgct 1200
gtggagtggg aatctaacgg acagcctgaa aacaattaca agaccacacc ccctgtcctg 1260
gactccgatg gctctttctt tctgtattca aagctgaccg tggataaaag caggtggcag 1320
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aagtccctgt ctctgagtcc tggcaagcga ggaaggaaaa ggagatcagg gagcggcgca 1440
actaattttt ccctgctgaa acaggcaggc gacgtggagg aaaacccagg acctatggtc 1500
ctgcagaccc aggtgttcat ctccctgctg ctgtggattt ctggggcata cggccagagt 1560
gtgctgaccc agccaccctc cgcctctgga acaccaggac agcgagtgac aatcagctgt 1620
actggaagtt caagcaacat tggagctggg tacaacgtgt actggtatca gcagctgccc 1680
gggacagcac ctaagctgct gatctatggg aacattaatc gcccatccgg cgtgcccgat 1740
cgattcagtg gctcaaaaag cggaacttcc gcctctctgg ctatcagcgg actgcgctcc 1800
gaggacgaag cagattacta ttgcgctgca tgggacaaga gtatttcagg actggtcttc 1860
ggagggggca caaagctgac tgtgctgggg cagcctaaag ccgctccatc cgtgaccctg 1920
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gacttctacc caggagccgt caccgtggct tggaaggcag atagttcacc agtcaaagct 2040
ggggtggaaa ctaccacacc cagtaagcag tcaaacaaca agtacgcagc cagctcctat 2100
ctgagtctga cccccgagca gtggaagtca cacagaagct attcctgcca ggtcacccat 2160
gaaggaagca cagtggaaaa gacagtcgcc ccaaccgaat gtagc 2205
<210> 18
<211> 735
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human CD40
<400> 18
Met Asp Trp Thr Trp Arg Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Gly
1 5 10 15
Thr His Ala Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Thr Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Leu Ser Tyr Ile Ser Gly Gly Ser Ser Tyr Ile Phe Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asn
85 90 95
Ala Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Ile Leu Arg Gly Gly Ser Gly Met Asp Leu Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
145 150 155 160
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
165 170 175
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
180 185 190
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
195 200 205
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
210 215 220
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
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Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
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Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
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Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
275 280 285
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Val Val Tyr Val Asp Gly Val
290 295 300
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
305 310 315 320
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
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340 345 350
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
355 360 365
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
370 375 380
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
385 390 395 400
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
405 410 415
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
420 425 430
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500 505 510
Ile Ser Gly Ala Tyr Gly Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala
515 520 525
Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser
530 535 540
Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asn Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro
545 550 555 560
Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Asn Ile Asn Arg Pro Ser
565 570 575
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser
580 585 590
Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
595 600 605
Ala Ala Trp Asp Lys Ser Ile Ser Gly Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr
610 615 620
Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu
625 630 635 640
Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val
645 650 655
Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys
660 665 670
Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser
675 680 685
Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr
690 695 700
Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His
705 710 715 720
Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
725 730 735
<210> 19
<211> 2010
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human CD27 (Agonistic)
<400> 19
atggattgga catggattct gtttctggtc gccgctgcta caagagtgca tagtcaggtg 60
cagctggtgg agtcaggagg aggggtcgtg cagcccgggc gatctctgag gctgagttgc 120
gccgcttcag gcttcacctt tagctcctac gatatgcact gggtgcggca ggcacctgga 180
aaaggactgg aatgggtcgc tgtgatctgg tatgacggat ctaacaaata ctatgcagat 240
agtgtgaagg ggagattcac tattagccgg gacaactcca agaataccct gtacctgcag 300
atgaactccc tgcgggctga ggataccgca gtgtactatt gcgcccgcgg ctctggaaat 360
tgggggttct ttgactattg ggggcagggc acactggtca ccgtgagcag cgccagtaca 420
aaaggcccct cagtgtttcc cctggctcct tcaagcaagt caaccagcgg cggaacagca 480
gccctgggat gtctggtgaa ggactacttc cctgagccag tcaccgtgag ttggaactca 540
ggagctctga ccagcggggt ccatacattt cctgcagtgc tgcagtcctc tggactgtac 600
tccctgagtt cagtggtcac cgtcccaagc tcctctctgg ggactcagac ctatatctgc 660
aacgtgaatc acaaaccatc caatacaaag gtcgacaaga aagtggaacc caaatcttgt 720
gataagacac atacttgccc tccctgtcca gcacctgagc tgctgggcgg cccaagcgtg 780
ttcctgtttc cacccaagcc taaagatacc ctgatgatta gccgcactcc cgaagtcacc 840
tgcgtggtcg tggacgtgtc ccacgaggac cccgaagtca agttcaactg gtacgtggac 900
ggcgtcgagg tgcataatgc taagacaaaa cctagggagg aacagtacaa tagcacctat 960
agagtcgtgt ccgtcctgac agtgctgcac caggattggc tgaacggaaa ggagtataag 1020
tgcaaagtgt ctaacaaggc cctgccagcc cccatcgaga agaccattag caaggctaaa 1080
gggcagccac gagaacccca ggtgtacaca ctgcctccat ctagggatga gctgactaaa 1140
aaccaggtca gtctgacctg tctggtgaag gggttctatc ctagcgacat cgcagtggag 1200
tgggaatcca atggccagcc agaaaacaat tacaagacca caccccctgt gctggacagc 1260
gatggctcct tctttctgta ttcaaaactg actgtggaca agagcaggtg gcagcaggga 1320
aacgtctttt cctgctctgt gatgcacgag gccctgcaca atcattacac acagaaaagt 1380
ctgtcactga gcccagggaa acggggccgc aagaggagat ccggatctgg ggcaacaaac 1440
ttcagcctgc tgaagcaggc aggcgacgtg gaggaaaatc ctggaccaat ggattggact 1500
tggattctgt tcctggtcgc tgcagccaca agagtgcatt ccgacattca gatgactcag 1560
tctccaagtt cactgagtgc ctcagtcggc gatcgcgtga ccatcacatg tcgagcttct 1620
cagggaatta gtcgctggct ggcatggtac cagcagaagc ctgaaaaagc cccaaagtcc 1680
ctgatctatg ctgcaagctc cctgcagtca ggagtgccca gccgattcag cggctccgga 1740
tctgggactg actttactct gaccatttct agtctgcagc cagaggattt cgccacctac 1800
tattgccagc agtacaacac atatcccaga acttttggcc agggaacaaa agtggaaatc 1860
aagcggactg tcgccgctcc tagcgtgttc atctttccac cctcagacga gcagctgaag 1920
tccggcaccg cttctgtggt gtgcctgctg aacaatttct accccagaga ggcaaaagtc 1980
cagtggaagg tggataacgc cctgcagtca 2010
<210> 20
<211> 670
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human CD27 Amino Acid Sequence
<400> 20
Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val
1 5 10 15
His Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro
20 25 30
Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
35 40 45
Ser Tyr Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp
65 70 75 80
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
85 90 95
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Gly Asn Trp Gly Phe Phe Asp Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
130 135 140
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
145 150 155 160
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
165 170 175
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
180 185 190
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
195 200 205
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
210 215 220
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
225 230 235 240
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
245 250 255
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
260 265 270
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
275 280 285
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
290 295 300
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
305 310 315 320
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
325 330 335
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
340 345 350
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
355 360 365
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
370 375 380
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
385 390 395 400
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
405 410 415
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
420 425 430
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
435 440 445
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
450 455 460
Pro Gly Lys Arg Gly Arg Lys Arg Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn
465 470 475 480
Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro
485 490 495
Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val
500 505 510
His Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser
515 520 525
Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser
530 535 540
Arg Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser
545 550 555 560
Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
565 570 575
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
580 585 590
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr
595 600 605
Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val
610 615 620
Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
625 630 635 640
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
645 650 655
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
660 665 670
<210> 21
<211> 2223
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Tremelimumab (full-length)
<400> 21
ggatccgcca ccatggactg gacctggaga atcctgttcc tggtggcagc agcaaccgga 60
acacacgcac aggtgcagct ggtggagagc ggcggcggcg tggtgcagcc aggcaggagc 120
ctgagactga gctgcgcagc atccggcttc acctttagct cctatggaat gcactgggtg 180
aggcaggcac caggcaaggg cctggagtgg gtggccgtga tctggtacga cggctctaac 240
aagtactatg ccgatagcgt gaagggcagg ttcacaatct ctagagacaa cagcaagaat 300
accctgtacc tgcagatgaa ttccctgaga gccgaggaca cagccgtgta ctattgtgcc 360
agggacccca ggggcgccac cctgtactat tactattacg gaatggacgt gtggggccag 420
ggaaccacag tgacagtgtc tagcgcctct accaagggcc ctagcgtgtt tcccctggcc 480
ccttgcagca gatccacatc tgagagcacc gccgccctgg gatgtctggt gaaggactac 540
ttccccgagc ctgtgacagt gtcttggaac agcggcgccc tgacatccgg agtgcacacc 600
tttcctgccg tgctgcagtc ctctggcctg tattctctga gctccgtggt gaccgtgcca 660
tctagcaatt tcggcaccca gacatacacc tgcaacgtgg accacaagcc cagcaataca 720
aaggtggata agaccgtgga gaggaagtgc tgcgtggagt gccctccctg tccagcccca 780
cccgtggcag gaccatccgt gttcctgttt cctccaaagc ctaaggacac actgatgatc 840
agcagaacac cagaggtgac ctgcgtggtg gtggacgtgt cccacgagga ccccgaggtg 900
cagtttaact ggtacgtgga tggcgtggag gtgcacaatg ccaagaccaa gccaagggag 960
gagcagttca acagcacctt cagggtggtg tctgtgctga ccgtggtgca ccaggattgg 1020
ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtg tctaataagg gcctgccagc ccccatcgag 1080
aagacaatca gcaagaccaa gggacagcca cgggagccac aggtgtatac cctgccccct 1140
tcccgcgagg agatgacaaa gaaccaggtg tctctgacct gtctggtgaa gggcttctac 1200
ccctctgaca tcgccgtgga gtgggagagc aatggccagc ctgagaacaa ttataagacc 1260
acaccaccca tgctggactc cgatggctct ttctttctgt actccaagct gaccgtggat 1320
aagtctcggt ggcagcaggg caacgtgttt tcctgctctg tgatgcacga ggccctgcac 1380
aatcactaca cacagaagag cctgtccctg tctccaggca agaggggaag gaagaggaga 1440
agcggctccg gagcaaccaa cttcagcctg ctgaagcagg caggcgacgt ggaggagaat 1500
cctggaccaa tggtgctgca gacacaggtg tttatcagcc tgctgctgtg gatctccggc 1560
gcctatggcg acatccagat gacccagagc ccctcctctc tgtctgccag cgtgggcgat 1620
cgggtgacaa tcacctgtcg cgcctcccag tctatcaact cctatctgga ttggtaccag 1680
cagaagcctg gcaaggcccc aaagctgctg atctacgcag ccagctccct gcagtccgga 1740
gtgccctctc gcttcagcgg ctccggctct ggcacagact ttacactgac catctctagc 1800
ctgcagcctg aggatttcgc cacctattac tgccagcagt attacagcac acccttcacc 1860
tttggccctg gcacaaaggt ggagatcaag aggaccgtgg cagcacctag cgtgttcatc 1920
tttcctccat ccgacgagca gctgaagagc ggaaccgcat ccgtggtgtg cctgctgaac 1980
aacttctacc cacgcgaggc caaggtgcag tggaaggtgg ataacgccct gcagagcggc 2040
aattcccagg agtctgtgac agagcaggac agcaaggatt ccacctacag cctgtccaac 2100
acactgaccc tgagcaaggc cgactatgag aagcacaagg tgtacgcctg cgaggtgaca 2160
caccagggcc tgtcctctcc cgtgaccaag tccttcaatc ggggcgagtg ttgataactc 2220
gag 2223
<210> 22
<211> 733
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Tremelimumab (full-length) Amino Acid Sequence
<400> 22
Met Asp Trp Thr Trp Arg Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Gly
1 5 10 15
Thr His Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
20 25 30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Pro Arg Gly Ala Thr Leu Tyr Tyr Tyr Tyr
115 120 125
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
145 150 155 160
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
165 170 175
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
180 185 190
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
195 200 205
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
210 215 220
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
225 230 235 240
Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
260 265 270
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
275 280 285
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
290 295 300
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
305 310 315 320
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
325 330 335
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
340 345 350
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
355 360 365
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
370 375 380
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
385 390 395 400
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
405 410 415
Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
420 425 430
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
435 440 445
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
450 455 460
Ser Leu Ser Pro Gly Lys Arg Gly Arg Lys Arg Arg Ser Gly Ser Gly
465 470 475 480
Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn
485 490 495
Pro Gly Pro Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu
500 505 510
Trp Ile Ser Gly Ala Tyr Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser
515 520 525
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala
530 535 540
Ser Gln Ser Ile Asn Ser Tyr Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
545 550 555 560
Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly
565 570 575
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
580 585 590
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
595 600 605
Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu
610 615 620
Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser
625 630 635 640
Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn
645 650 655
Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala
660 665 670
Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys
675 680 685
Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Asn Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp
690 695 700
Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu
705 710 715 720
Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
725 730
<210> 23
<211> 2199
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Tremelimumab (frame)
<400> 23
atggactgga cctggagaat cctgttcctg gtggcagcag caaccggaac acacgcacag 60
gtgcagctgg tggagagcgg cggcggcgtg gtgcagccag gcaggagcct gagactgagc 120
tgcgcagcat ccggcttcac ctttagctcc tatggaatgc actgggtgag gcaggcacca 180
ggcaagggcc tggagtgggt ggccgtgatc tggtacgacg gctctaacaa gtactatgcc 240
gatagcgtga agggcaggtt cacaatctct agagacaaca gcaagaatac cctgtacctg 300
cagatgaatt ccctgagagc cgaggacaca gccgtgtact attgtgccag ggaccccagg 360
ggcgccaccc tgtactatta ctattacgga atggacgtgt ggggccaggg aaccacagtg 420
acagtgtcta gcgcctctac caagggccct agcgtgtttc ccctggcccc ttgcagcaga 480
tccacatctg agagcaccgc cgccctggga tgtctggtga aggactactt ccccgagcct 540
gtgacagtgt cttggaacag cggcgccctg acatccggag tgcacacctt tcctgccgtg 600
ctgcagtcct ctggcctgta ttctctgagc tccgtggtga ccgtgccatc tagcaatttc 660
ggcacccaga catacacctg caacgtggac cacaagccca gcaatacaaa ggtggataag 720
accgtggaga ggaagtgctg cgtggagtgc cctccctgtc cagccccacc cgtggcagga 780
ccatccgtgt tcctgtttcc tccaaagcct aaggacacac tgatgatcag cagaacacca 840
gaggtgacct gcgtggtggt ggacgtgtcc cacgaggacc ccgaggtgca gtttaactgg 900
tacgtggatg gcgtggaggt gcacaatgcc aagaccaagc caagggagga gcagttcaac 960
agcaccttca gggtggtgtc tgtgctgacc gtggtgcacc aggattggct gaacggcaag 1020
gagtacaagt gcaaggtgtc taataagggc ctgccagccc ccatcgagaa gacaatcagc 1080
aagaccaagg gacagccacg ggagccacag gtgtataccc tgcccccttc ccgcgaggag 1140
atgacaaaga accaggtgtc tctgacctgt ctggtgaagg gcttctaccc ctctgacatc 1200
gccgtggagt gggagagcaa tggccagcct gagaacaatt ataagaccac accacccatg 1260
ctggactccg atggctcttt ctttctgtac tccaagctga ccgtggataa gtctcggtgg 1320
cagcagggca acgtgttttc ctgctctgtg atgcacgagg ccctgcacaa tcactacaca 1380
cagaagagcc tgtccctgtc tccaggcaag aggggaagga agaggagaag cggctccgga 1440
gcaaccaact tcagcctgct gaagcaggca ggcgacgtgg aggagaatcc tggaccaatg 1500
gtgctgcaga cacaggtgtt tatcagcctg ctgctgtgga tctccggcgc ctatggcgac 1560
atccagatga cccagagccc ctcctctctg tctgccagcg tgggcgatcg ggtgacaatc 1620
acctgtcgcg cctcccagtc tatcaactcc tatctggatt ggtaccagca gaagcctggc 1680
aaggccccaa agctgctgat ctacgcagcc agctccctgc agtccggagt gccctctcgc 1740
ttcagcggct ccggctctgg cacagacttt acactgacca tctctagcct gcagcctgag 1800
gatttcgcca cctattactg ccagcagtat tacagcacac ccttcacctt tggccctggc 1860
acaaaggtgg agatcaagag gaccgtggca gcacctagcg tgttcatctt tcctccatcc 1920
gacgagcagc tgaagagcgg aaccgcatcc gtggtgtgcc tgctgaacaa cttctaccca 1980
cgcgaggcca aggtgcagtg gaaggtggat aacgccctgc agagcggcaa ttcccaggag 2040
tctgtgacag agcaggacag caaggattcc acctacagcc tgtccaacac actgaccctg 2100
agcaaggccg actatgagaa gcacaaggtg tacgcctgcg aggtgacaca ccagggcctg 2160
tcctctcccg tgaccaagtc cttcaatcgg ggcgagtgt 2199
<210> 24
<211> 733
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Tremelimumab (frame) Amino Acid Sequence
<400> 24
Met Asp Trp Thr Trp Arg Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Gly
1 5 10 15
Thr His Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
20 25 30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Pro Arg Gly Ala Thr Leu Tyr Tyr Tyr Tyr
115 120 125
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
145 150 155 160
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
165 170 175
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
180 185 190
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
195 200 205
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
210 215 220
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
225 230 235 240
Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
260 265 270
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
275 280 285
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
290 295 300
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
305 310 315 320
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
325 330 335
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
340 345 350
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
355 360 365
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
370 375 380
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
385 390 395 400
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
405 410 415
Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
420 425 430
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
435 440 445
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
450 455 460
Ser Leu Ser Pro Gly Lys Arg Gly Arg Lys Arg Arg Ser Gly Ser Gly
465 470 475 480
Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn
485 490 495
Pro Gly Pro Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu
500 505 510
Trp Ile Ser Gly Ala Tyr Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser
515 520 525
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala
530 535 540
Ser Gln Ser Ile Asn Ser Tyr Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
545 550 555 560
Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly
565 570 575
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
580 585 590
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
595 600 605
Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu
610 615 620
Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser
625 630 635 640
Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn
645 650 655
Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala
660 665 670
Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys
675 680 685
Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Asn Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp
690 695 700
Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu
705 710 715 720
Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
725 730
<210> 25
<211> 2217
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab (full-length)
<400> 25
ggatccgcca ccatggactg gacctggaga atcctgttcc tggtggcagc agcaaccgga 60
acacacgcac aggtgcagct ggtggagagc ggcggcggcg tggtgcagcc tggcaggagc 120
ctgagactga gctgcgcagc atccggcttc acctttagct cctacacaat gcactgggtg 180
agacaggcac caggcaaggg cctggagtgg gtgaccttca tctcttatga cggcaacaat 240
aagtactatg ccgatagcgt gaagggccgg tttaccatct ctcgcgacaa cagcaagaat 300
acactgtacc tgcagatgaa ctccctgcgg gccgaggaca ccgccatcta ctattgcgca 360
aggacaggat ggctgggacc attcgattat tggggccagg gcaccctggt gacagtgtct 420
agcgccagca caaagggacc atccgtgttt ccactggcac cttcctctaa gagcacctcc 480
ggcggcacag ccgccctggg ctgtctggtg aaggattact tccctgagcc agtgaccgtg 540
tcctggaact ctggcgccct gaccagcgga gtgcacacat ttccagccgt gctgcagagc 600
tccggcctgt actccctgtc tagcgtggtg accgtgcctt cctctagcct gggcacccag 660
acatatatct gcaacgtgaa tcacaagcct tccaatacaa aggtggacaa gaaggtggag 720
ccaaagtctt gtgataagac ccacacatgc cctccctgtc cagcacctga gctgctgggc 780
ggcccaagcg tgttcctgtt tccacccaag cccaaggaca cactgatgat cagccggacc 840
ccagaggtga catgcgtggt ggtggacgtg tcccacgagg accccgaggt gaagttcaac 900
tggtacgtgg atggcgtgga ggtgcacaat gccaagacca agcctaggga ggagcagtac 960
aattctacct atagagtggt gagcgtgctg acagtgctgc accaggactg gctgaacggc 1020
aaggagtata agtgcaaggt gtctaataag gccctgccag cccccatcga gaagaccatc 1080
agcaaggcaa agggacagcc aagggagcca caggtgtaca cactgcctcc aagcagagac 1140
gagctgacca agaaccaggt gtccctgaca tgtctggtga agggcttcta tccctccgat 1200
atcgccgtgg agtgggagtc taatggccag cctgagaaca attacaagac cacaccccct 1260
gtgctggaca gcgatggctc cttctttctg tatagcaagc tgaccgtgga caagtccagg 1320
tggcagcagg gcaacgtgtt ttcttgcagc gtgatgcacg aggccctgca caatcactac 1380
acccagaagt ccctgtctct gagcccaggc aagaggggaa ggaagaggag atccggctct 1440
ggcgccacaa acttcagcct gctgaagcag gccggcgatg tggaggagaa tcctggccca 1500
atggtgctgc agacccaggt gtttatctcc ctgctgctgt ggatctctgg cgcctacgga 1560
gagatcgtgc tgacccagtc cccaggcaca ctgagcctgt cccctggaga gagggccacc 1620
ctgtcttgta gagcctctca gagcgtgggc tcctcttacc tggcctggta tcagcagaag 1680
cctggccagg ccccaagact gctgatctac ggagccttca gccgggccac cggcatcccc 1740
gaccgcttct ccggctctgg cagcggcaca gacttcaccc tgacaatctc ccggctggag 1800
cctgaggact tcgccgtgta ctattgccag cagtatggca gctccccatg gacctttggc 1860
cagggcacaa aggtggagat caagaggacc gtggcagcac caagcgtgtt catctttcca 1920
cccagcgacg agcagctgaa gtccggcaca gcctctgtgg tgtgcctgct gaacaatttc 1980
taccctcggg aggccaaggt gcagtggaag gtggataacg ccctgcagtc tggcaatagc 2040
caggagtccg tgaccgagca ggactctaag gatagcacat attccctgtc tagcaccctg 2100
acactgagca aggccgatta cgagaagcac aaggtgtatg catgcgaggt gacccaccag 2160
ggcctgtcct ctcccgtgac aaagtccttt aaccgcggcg agtgttgata actcgag 2217
<210> 26
<211> 731
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab (full-length) Amino Acid Sequence
<400> 26
Met Asp Trp Thr Trp Arg Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Gly
1 5 10 15
Thr His Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
20 25 30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Tyr Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Thr Phe Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Gly Trp Leu Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
130 135 140
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
145 150 155 160
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
165 170 175
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
180 185 190
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
195 200 205
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
210 215 220
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
225 230 235 240
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
245 250 255
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
260 265 270
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
275 280 285
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
290 295 300
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
305 310 315 320
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
325 330 335
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
340 345 350
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
355 360 365
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
370 375 380
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
385 390 395 400
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
405 410 415
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
420 425 430
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
435 440 445
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
450 455 460
Pro Gly Lys Arg Gly Arg Lys Arg Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn
465 470 475 480
Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro
485 490 495
Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser
500 505 510
Gly Ala Tyr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser
515 520 525
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser
530 535 540
Val Gly Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
545 550 555 560
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Phe Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro
565 570 575
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
580 585 590
Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
595 600 605
Gly Ser Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
610 615 620
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
625 630 635 640
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
645 650 655
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
660 665 670
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
675 680 685
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
690 695 700
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
705 710 715 720
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
725 730
<210> 27
<211> 2193
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab (frame)
<400> 27
atggactgga cctggagaat cctgttcctg gtggcagcag caaccggaac acacgcacag 60
gtgcagctgg tggagagcgg cggcggcgtg gtgcagcctg gcaggagcct gagactgagc 120
tgcgcagcat ccggcttcac ctttagctcc tacacaatgc actgggtgag acaggcacca 180
ggcaagggcc tggagtgggt gaccttcatc tcttatgacg gcaacaataa gtactatgcc 240
gatagcgtga agggccggtt taccatctct cgcgacaaca gcaagaatac actgtacctg 300
cagatgaact ccctgcgggc cgaggacacc gccatctact attgcgcaag gacaggatgg 360
ctgggaccat tcgattattg gggccagggc accctggtga cagtgtctag cgccagcaca 420
aagggaccat ccgtgtttcc actggcacct tcctctaaga gcacctccgg cggcacagcc 480
gccctgggct gtctggtgaa ggattacttc cctgagccag tgaccgtgtc ctggaactct 540
ggcgccctga ccagcggagt gcacacattt ccagccgtgc tgcagagctc cggcctgtac 600
tccctgtcta gcgtggtgac cgtgccttcc tctagcctgg gcacccagac atatatctgc 660
aacgtgaatc acaagccttc caatacaaag gtggacaaga aggtggagcc aaagtcttgt 720
gataagaccc acacatgccc tccctgtcca gcacctgagc tgctgggcgg cccaagcgtg 780
ttcctgtttc cacccaagcc caaggacaca ctgatgatca gccggacccc agaggtgaca 840
tgcgtggtgg tggacgtgtc ccacgaggac cccgaggtga agttcaactg gtacgtggat 900
ggcgtggagg tgcacaatgc caagaccaag cctagggagg agcagtacaa ttctacctat 960
agagtggtga gcgtgctgac agtgctgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtataag 1020
tgcaaggtgt ctaataaggc cctgccagcc cccatcgaga agaccatcag caaggcaaag 1080
ggacagccaa gggagccaca ggtgtacaca ctgcctccaa gcagagacga gctgaccaag 1140
aaccaggtgt ccctgacatg tctggtgaag ggcttctatc cctccgatat cgccgtggag 1200
tgggagtcta atggccagcc tgagaacaat tacaagacca caccccctgt gctggacagc 1260
gatggctcct tctttctgta tagcaagctg accgtggaca agtccaggtg gcagcagggc 1320
aacgtgtttt cttgcagcgt gatgcacgag gccctgcaca atcactacac ccagaagtcc 1380
ctgtctctga gcccaggcaa gaggggaagg aagaggagat ccggctctgg cgccacaaac 1440
ttcagcctgc tgaagcaggc cggcgatgtg gaggagaatc ctggcccaat ggtgctgcag 1500
acccaggtgt ttatctccct gctgctgtgg atctctggcg cctacggaga gatcgtgctg 1560
acccagtccc caggcacact gagcctgtcc cctggagaga gggccaccct gtcttgtaga 1620
gcctctcaga gcgtgggctc ctcttacctg gcctggtatc agcagaagcc tggccaggcc 1680
ccaagactgc tgatctacgg agccttcagc cgggccaccg gcatccccga ccgcttctcc 1740
ggctctggca gcggcacaga cttcaccctg acaatctccc ggctggagcc tgaggacttc 1800
gccgtgtact attgccagca gtatggcagc tccccatgga cctttggcca gggcacaaag 1860
gtggagatca agaggaccgt ggcagcacca agcgtgttca tctttccacc cagcgacgag 1920
cagctgaagt ccggcacagc ctctgtggtg tgcctgctga acaatttcta ccctcgggag 1980
gccaaggtgc agtggaaggt ggataacgcc ctgcagtctg gcaatagcca ggagtccgtg 2040
accgagcagg actctaagga tagcacatat tccctgtcta gcaccctgac actgagcaag 2100
gccgattacg agaagcacaa ggtgtatgca tgcgaggtga cccaccaggg cctgtcctct 2160
cccgtgacaa agtcctttaa ccgcggcgag tgt 2193
<210> 28
<211> 731
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab (frame) Amino Acid Sequence
<400> 28
Met Asp Trp Thr Trp Arg Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Gly
1 5 10 15
Thr His Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
20 25 30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
35 40 45
Ser Ser Tyr Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Val Thr Phe Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala
65 70 75 80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
85 90 95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Gly Trp Leu Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
115 120 125
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
130 135 140
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
145 150 155 160
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
165 170 175
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
180 185 190
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
195 200 205
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
210 215 220
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
225 230 235 240
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
245 250 255
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
260 265 270
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
275 280 285
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
290 295 300
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
305 310 315 320
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
325 330 335
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
340 345 350
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
355 360 365
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
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Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
385 390 395 400
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Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
435 440 445
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
450 455 460
Pro Gly Lys Arg Gly Arg Lys Arg Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn
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Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro
485 490 495
Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser
500 505 510
Gly Ala Tyr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser
515 520 525
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser
530 535 540
Val Gly Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala
545 550 555 560
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Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
595 600 605
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610 615 620
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
625 630 635 640
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
645 650 655
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
660 665 670
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
675 680 685
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
690 695 700
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
705 710 715 720
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
725 730
Claims (20)
- 대상체에서 합성 항체를 생성시키기 위한 조성물로서, 하나 이상의 항체 또는 이의 단편을 암호화하는 하나 이상의 핵산 분자를 포함하되, 상기 하나 이상의 항체 또는 단편은 적어도 하나의 면역 관문 분자(immune checkpoint molecule)를 표적으로 하는, 합성 항체를 생성시키기 위한 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 면역 관문 분자는 PD-1, LAG-3, PD-L1, GITR, CD40, OX40, CTLA-4, TIM-3, 4-1BB, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 합성 항체를 생성시키기 위한 조성물.
- 제1항에 있어서, 절단 도메인을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 합성 항체를 생성시키기 위한 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 항체의 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 합성 항체를 생성시키기 위한 조성물.
- 제1항에 있어서, 인간 IgG1κ의 불변 중쇄 영역 및 불변 경쇄 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 합성 항체를 생성시키기 위한 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 항체의 가변 중쇄 영역; 인간 IgG1κ의 불변 중쇄 영역; 절단 도메인; 상기 항체의 가변 경쇄 영역; 및 IgG1κ의 불변 경쇄 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 합성 항체를 생성시키기 위한 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 뉴클레오타이드 서열은 리더 서열을 암호화하는, 합성 항체를 생성시키기 위한 조성물.
- 제1항에 있어서, 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 및 28의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 아미노산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 합성 항체를 생성시키기 위한 조성물.
- 제1항에 있어서, 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25 및 27의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 핵산 서열의 핵산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 80% 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 합성 항체를 생성시키기 위한 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 핵산 분자는 발현 백터 내에 존재하도록 조작된, 합성 항체를 생성시키기 위한 조성물.
- 제1항에 있어서, 항원을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 더 포함하는, 합성 항체를 생성시키기 위한 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 항원은 암 항원인, 합성 항체를 생성시키기 위한 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는, 합성 항체를 생성시키기 위한 조성물.
- 대상체에서 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 질환을 치료하는 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 질환은 암인, 질환을 치료하는 방법.
- 면역 반응의 증가를 필요로 하는 대상체에서 면역 반응을 증가시키는 방법으로서, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 면역 반응을 증가시키는 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 조성물을 투여하는 단계는 전기천공(electroporating) 단계를 포함하는, 면역 반응을 증가시키는 방법.
- 합성 항원과 면역 관문 저해제의 조합물을 투여함으로써 면역 반응의 증가를 필요로 하는 대상체에서 면역 반응을 증가시키는 방법으로서, 상기 면역 관문 저해제는 합성 항체이고, 상기 투여 단계는,
상기 대상체에게 합성 항원의 프라임 백신접종물(prime vaccination) 및 부스트 백신접종물(boost vaccination)을 투여하는 단계, 및
상기 부스트 백신접종물 이후에, 상기 대상체에게 면역 관문 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 면역 반응을 증가시키는 방법. - 제18항에 있어서, 상기 대상체에게 상기 합성 항원의 후속 부스트 백신접종물을 투여하는 단계를 더 포함하는, 면역 반응을 증가시키는 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 투여 단계 중 임의의 단계는 투여 부위에 전기천공을 전달하는 것을 포함하는, 면역 반응을 증가시키는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662332386P | 2016-05-05 | 2016-05-05 | |
| US62/332,386 | 2016-05-05 | ||
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