KR20190005175A - 응혈 촉진제로서 시클로덱스트린 - Google Patents

응혈 촉진제로서 시클로덱스트린 Download PDF

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캄란 바케티아리
스테판 레오나드 마리아 피터스
다니엘 필리프 졸리거
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스티흐팅 산퀸 불드포르지닝
오크로 라이프 사이언스 비.브이.
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Abstract

본 발명은 치환된 시클로덱스트린과 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 조성물, 부품 키트 및 응혈 촉진제로서 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 대상에서 항응혈제의 항응혈 효과를 길항하는 방법, 대상에서 출혈을 감소 또는 예방하기 위한 방법 및 혈액 응고 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

응혈 촉진제로서 시클로덱스트린
본 발명은 의학 분야, 특히 치환된 시클로덱스트린 및 응혈 촉진제로서 이들의 용도에 관한 것이다.
심근경색, 뇌졸중과 정맥 혈전 색전증과 같은 혈전 색전성 장애는 서구사회에서 사망률과 이환율의 가장 흔한 원인이다. 이들 혈전 색전증은 과도한 응고 촉진에 의해 유도될 수 있으며, 이들 과정에서 트롬빈이 주요 역할을 한다. 가장 널리 사용되는 항혈전 치료제는 헤파린(저분자량 헤파린(LMWH) 포함)과 비타민 K 길항제(VKA)(와파린, 아세노쿠마롤과 펜프로쿠몬)와 같은 경구용 간접 트롬빈 저해제이다. 그러나 빈번하게 모니터링할 필요가 있고 보다 안전한 항응혈제에 대한 요구로 인해 여러 신규한 비-비타민 K-의존성 경구용 항응혈제(NOAC)가 개발되어 왔다. 이들 최신 작용제로는 직접 트롬빈 저해제(다비가트란)과 함께 인자 Xa 저해제들(리바록사반, 아픽사반, 에독사반과 같은)이 있다. 비타민 K 길항제와는 달리, 이들 새로운 항응혈제는 일상적인(INR) 모니터링을 필요로 하지 않고 바람직한 약리학적 특성을 갖고 있다. NOAC는 신속하게 작용하고 임상 관련 약물-약물 상호작용이 거의 없이 안정적이고 예측 가능한 용량 관련 항응혈 효과를 갖고 있다. 이들 치료 개선에도 불구하고 항응혈 치료법은 일반적으로 출혈 위험 증가와 연관이 있다.
기존의 항응혈제인 미분획 헤파린(UFH)과 비타민 K 길항제(VKA)는 이들의 의도된 치료 효과를 길항(reverse)하는 해독제(antidote)가 있다. 프로타민 황산염은 크게 UHF의 항혈전 효과를 길항하지만 몇가지 잠재적인 심각한 부작용이 있다. 비타민 K는 감소된 비타민 K-의존성 응고 인자의 합성을 복구함으로써 VKA에 의해 유도되는 손응고 손상을 길항하지만 응고를 개선하는 이들 인자의 상당 수준을 달성하는데 12-24시간이 필요하다는 단점이 있다. LMWH와 폰다파리눅스는 모두 헤파린 분자에 대해 더욱 개량된 것으로 프로타민 황산염에 의한 길항 능력을 더욱 제한한다. 폰다파리눅스는 항-Xa 활성만 가질 뿐 프로타민 황산염에 의해 길항되지 않는데, 이는 다나파로이드의 경우에도 마찬가지이다. 또한 아르가트로반과 비발리루딘(정맥내 항응혈제)도 길항제를 갖고 있지 않지만 이들은 30-50분의 매우 짧은 반감기를 갖고 있으며, 이들의 적응증(indication)은 제한적이고 이들은 통상적으로 비교적 짧은 지속시간 동안 사용된다.
보다 최근의 비-비타민 K-의존성 경구용 항응혈제는 이들의 목표 표적인 활성화된 인자 II(IIa 또는 트롬빈)나 활성화된 인자 X(Xa)에 직접 결합하여 이들의 활성을 길항하는 소분자이다. 이들 약물은 VKA와 동일한 적응증 중 다수에 대해 장기 외래 환자를 대상으로 한다. 결과적으로, 이들 약물에 대한 수백만 명의 사용자가 있을 뿐 아니라 많은 적응증으로 인해 생애 기간의 상당 부분을 차지한다. 이로 인해 자연적으로 또는 외상이나 외과 수술 후 출혈 위험이 있는 개인들은 수년간 환자로 지내게 된다. 현재 하나의 항-IIa 저해제(다비가트란)에 대해서만 선택적 해독제를 이용할 수 있다. 다른 NOAC(리바록사반, 에독사반과 아픽사반)에 대한 해독제는 아직 개발되지 않았다. NOAC에 대한 길항제가 없다는 것이 이들의 더욱 광범위한 사용을 막는 주요 장벽이며 짧은 반감기에도 불구하고 대량 또는 치명적인 출혈에 직면했을 때 항응혈을 신속하게 길항하는 능력은 확실히 유익할 것이라는 점은 대체적으로 일치한다. 길항은 과다 투여하는 환경이나 또는 응급 수술 또는 개입을 준비하는데 있어 유용할 수 있다. 선택적 개입의 경우에 길항제는 개입 준비시 환자가 필요량 이하로 처방(sub-therapeutic)될 때 더 짧은 간격을 가능하게 할 수도 있다.
결과적으로, 대량 출혈, 응급 수술의 필요성과 우발적인 과다 투여 환경에서 항응혈제를 복용하는 환자에게 안전하고 즉효적이며 투여가 용이한 해독제에 대한 필요성이 여전히 존재한다. 어느 유형의 항응혈제 치료법을 이용했는지 관계없이 응급 상황에서 사용할 수 있는 보편적인 해독제는 특히 응급 상황에서 정확한 유형의 항응혈제 치료법이 알려지지 않은 경우가 많으므로 더 선택적인 해독제에 비해 특히 이점이 있을 수 있다. 바람직한 보편적인 해독제는 출혈 장애의 치료시 응혈 촉진제로서 추가 사용할 수 있다.
본 발명의 목적은 응혈 촉진 효과를 가진 시클로덱스트린을 제공하는 것이다. 바람직하게는 상기 시클로덱스트린은 항응혈제의 존재 및 부재 모두에서 이러한 응혈 촉진 효과를 갖는다. 본 발명의 다른 목적은 항응혈제의 항응혈 효과를 길항하고/또는 대상에서 출혈을 감소 또는 예방하기 위한 방법 및/또는 혈액 응고 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
따라서 본 발명은 적어도 하나의 치환기 -S-(Cn알킬렌)-R(여기서 n은 3-7이고 R은 -COOH, -OH 및 -COO(1-4C)알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 포함하는 화학식(I)에 따른 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식(I)
본 발명에 따른 바람직한 치환된 시클로덱스트린에 있어서, p + q는 6, 7 또는 8이다(여기서 p는 5이고 q는 1, p가 6이고 q는 1, p가 7이고 q는 1, p는 0이고 q는 6, p는 0이고 q는 7 또는 p는 0이고 q는 8임).
본 발명에 따른 바람직한 치환된 시클로덱스트린에 있어서, S-(Cn알킬렌)-R은 -S-(CH2)m-R(여기서 m은 3 내지 7의 정수임)이다. 본 발명에 따른 바람직한 치환된 시클로덱스트린에 있어서, R은 -COOH 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 치환된 시클로덱스트린에 있어서, p는 0, q는 8, m은 5, R은 COOH이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 치환된 시클로덱스트린 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은:
- 본 발명에 따른 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및
- 재조합 또는 단리된 응고 인자를 포함하는 부품의 키트를 제공한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 응혈 촉진제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 대상에서 항응혈제의 항응혈 효과를 길항하기 위한 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 필요로 하는 대상에서 항응혈제의 항응혈 효과를 길항하기 위한 방법으로서, 상기 항응혈제를 투여한 상기 대상에 치료 유효량의 본 발명에 따른 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 대상에서 항응혈제의 항응혈 효과 길항용 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 대상에서 출혈을 감소 또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또한 필요로 하는 대상에서 응고를 유도 또는 촉진하기 위한 방법으로서, 상기 대상에 치료 유효량의 본 발명에 따른 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 필요로 하는 대상에서 출혈을 감소 또는 예방하기 위한 방법으로서, 상기 대상에 치료 유효량의 본 발명에 따른 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 대상에서 출혈 감소 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 혈액 응고 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 혈액 응고 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서, 필요로 하는 대상에 치료 유효량의 본 발명에 따른 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 혈액 응고 장애 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명자들은 시험관내 및 생체내 모두에서 응혈 촉진 효과가 있는 하나 이상의 특정 치환기를 가진 일련의 시클로덱스트린을 동정하였다. 시클로덱스트린의 이러한 응혈 촉진 효과는 이전에는 알려져 있지 않았다. 특히 트롬빈 생성의 여러 파라미터에 대한 상기 시클로덱스트린의 영향을 알아내었다. 트롬빈 생성은 혈액 응고 과정의 최종 단계 중 하나이므로 응고 과정에 대한 화합물의 영향을 평가할 때 특히 중요한 파라미터이다. 시클로덱스트린의 응혈 촉진 활성은 본 발명의 시클로덱스트린이 존재하는 상태에서 트롬빈 생성에 대한 지연 시간(lag time) 감소, 최대 트롬빈 농도의 증가, 최대 트롬빈 농도까지의 시간 단축 또는 이들의 조합에 의해 입증된다. 또한 상기 시클로덱스트린의 응혈 촉진 활성은 혈전 형성의 촉진에 의해 입증되는 바와 같이 생체내에서 증명되었다. 실시예에 나타낸 바와 같이, 본 명세서에 기재되어 있는 시클로덱스트린은 다수의 항응혈제의 항응혈 효과를 적어도 부분적으로 길항할 수 있다. 또한 본 명세서에 기재되어 있는 특정 시클로덱스트린은 정상 풀링된(pooled) 혈장에서 응혈 촉진 효과를 발휘하는, 즉 항응혈제의 부재 또는 응고 인자의 결핍 상태에서 정상적인 혈액 응고에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 게다가 본 명세서에 기재되어 있는 시클로덱스트린은 혈액 응고 인자가 결핍된 혈장에서 응혈 촉진 효과가 있다.
응혈 촉진제로서 본 명세서에 기재되어 있는 시클로덱스트린의 사용은 공지되어 있는 응혈 촉진제의 사용에 비해 많은 장점이 있다. 예를 들면 상기 시클로덱스트린은 다양한 항응혈제의 항응혈 효과를 길항하기 위해 사용할 수 있다는 장점이 있다. 폰다파리눅스와 같은 오당류, 나드로파린과 틴자파린과 같은 저분자량 헤파린, 미분획 헤파린과 비타민 K 길항제의 인자 Xa 저해제(예. 리바록사반, 아픽사반, 에독사반) 및 직접 트롬빈 저해제(예. 다비가트란)와 같이 직접 작용하는 경구용 항응혈제의 항응혈 활성은 본원에 기재되어 있는 시클로덱스트린에 의해 길항된다. 이에 반해, 현재 알려져 있는 응혈 촉진제 중 다수는 하나의 항응혈제 또는 한 종류의 항응혈제에 대해 특이적이다. 결과적으로 본 발명의 시클로덱스트린은 응급 상황에서 종종 알려져 있지 않기 때문에 특정 항응혈제를 확인할 필요 없이 항응혈 효과를 길항하기 위해 먼저 사용할 수 있다. 어느 유형의 항응혈 치료법을 사용하였는지 관계없이 사용할 수 있는 보편적인 응혈 촉진제는 응급 상황에서 더 선택적인 해독제에 비해 바람직하다.
또한 본 발명의 시클로덱스트린은 현재 길항제를 이용할 수 없는 아르가트로탄, 비발리루딘, 리바록사반, 에독사반 및 아픽사반과 같은 화합물의 항응혈제를 길항할 수 있다.
또한 본 발명의 시클로덱스트린은 12-24 시간 후에만 비타민 K 길항제의 항응혈 효과를 길항할 수 있는 비타민 K와 같은 다수의 공지된 특정 응혈 촉진제와는 달리 원칙적으로 투여 후 빠르게, 예를 들면 몇 분 내 응혈 촉진 활성을 발휘한다. 그러나 시클로덱스트린의 반감기는 이들의 친수성에 의존한다. 따라서 본 발명의 시클로덱스트린의 반감기는 전형적으로 보다 친수성인 기의 도입 또는 추가 친수성 기의 도입에 의해 영향을 받을 수 있다. 이는 상기 시클로덱스트린의 반감기 증가로 나타난다. 이러한 방법으로 상기 시클로덱스트린은 원하는 용도에 대해 최적의 반감기를 갖도록 수식(modified)될 수 있다.
상기 외에도, 시클로덱스트린은 식품류 및 약제학적 조성물에 널리 사용되어 왔다. 이들은 적은 부작용과 연관이 있다. 예를 들면 시클로덱스트린은 재조합 응고 인자와 같이 이러한 응고 인자의 결핍을 겪고 있는 환자를 치료하기 위해 현재 사용 중인 단백질성 응혈 촉진제에 비해 인간에 투여시 면역원성이 거의 없다.
따라서 본 발명은 적어도 하나의 치환기 -S-(Cn알킬렌)-R(여기서 n은 1 또는 3 내지 10의 정수이고 R은 -COOH, -OH 및 -COO(1-4C)알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 포함하는 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 바람직하게는 n은 3 내지 7의 정수이다.
본 발명은 또한 응혈 촉진제로서 사용하기 위한 적어도 하나의 치환기 -S-(Cn알킬렌)-R(여기서 n은 1 또는 3 내지 10의 정수, 바람직하게는 3-7의 정수이고 R은 -COOH, -OH 및 -COO(1-4C)알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 포함하는 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 명세서에서 적어도 하나의 치환기 -S-(Cn알킬렌)-R(여기서 n은 1 또는 3 내지 10의 정수, 바람직하게는 3-7의 정수이고 R은 -COOH, -OH 및 -COO(1-4C)알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 포함하는 치환된 시클로덱스트린은 "본 발명에 따른 치환된 시클로덱스트린"이라고도 한다.
시클로덱스트린은 환형의 올리고당 계열이다. 시클로덱스트린은 1->4 연결된 6개 이상의 α-D-글루코피라노시드 단위로 구성되어 있다(도 1a 참조). 6, 7 및 8 개의 당 단위를 함유한 시클로덱스트린은 각각 알파-시클로덱스트린(α-CD), 베타-시클로덱스트린(β-CD) 및 감마-시클로덱스트린(γ-CD)이라고 한다. 시클로덱스트린은 약간 친유성인 중앙의 공동과 친수성인 외표면을 함유하고 있다. 이들은 식품, 제약과 화학산업에서 그리고 약물 전달용으로 사용되고 있다. 다양한 시클로덱스트린 유도체 또는 치환된 시클로덱스트린을 제공하기 위해서 -OH 기 중 하나 이상이 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "시클로덱스트린"은 α-(1,4) 글루코시드 결합을 통해 연결된 6개 이상의 -D-글루코피라노시드 단위로 구성된 환형의 올리고당 부분을 의미한다. 본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "치환된 시클로덱스트린"은 적어도 하나의 치환기 -S-(Cn알킬렌)-R기(여기서 n 및 R은 본 명세서에 정의되어 있는 바와 같음)로 치환된 시클로덱스트린 부분을 의미한다. 이러한 치환된 시클로덱스트린은 시클로덱스트린 유도체라고도 한다. 바람직하게는 시클로덱스트린 부분의 제1면 상에 위치해 있는 하나 이상의 -OH 기(도 1b 참조)는 -O-S-(Cn알킬렌)-R 기(여기서 n 및 R은 본 명세서에 정의되어 있는 바와 같음)로 치환된다. 상기 시클로덱스트린 부분은 어떠한 추가 치환기도 함유하고 있지 않다.
본 발명에 따른 또는 본 발명에 따라 사용하기 위한 치환된 시클로덱스트린은 바람직하게는 6-10개의 글루코피라노시드 단위, 보다 바람직하게는 6-8개의 단위를 포함한다. 따라서 치환된 시클로덱스트린은 바람직하게는 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 하나 이상의 치환된 α-시클로덱스트린, 하나 이상의 치환된 β-시클로덱스트린 및/또는 하나 이상의 치환된 γ-시클로덱스트린의 혼합물이 더욱 바람직하다. 따라서 치환된 시클로덱스트린은 보다 바람직하게는 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
상기 치환된 시클로덱스트린은 바람직하게는 포접 착체 화합물, 즉 시클로덱스트린과 착체를 형성하고 상기 시클로덱스트린의 친유성 중앙 공동 내부에 위치해 있는 화합물이 실질적으로 없다.
본 발명에 따른 또는 본 발명에 따라 사용하기 위한 치환된 시클로덱스트린은 적어도 하나의 치환기 -S-(Cn알킬렌)-R(여기서 n은 1 또는 3 내지 10의 정수이고 R은 -COOH, -OH 및 -COO(1-4C)알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 포함한다. 바람직하게는 n은 3 내지 7의 정수이다. 치환은 바람직하게는 글루코피라노오스 단위의 제1면 상에 위치해 있는 1차 히드록시기의 치환을 통해 이루어진다(도 1b 참조).
본 발명에 따른 또는 본 발명에 따라 사용하기 위한 치환된 시클로덱스트린은 바람직하게는 하기 화학식(I)을 갖는다:
Figure pct00001
화학식(I)
상기 식에서 n은 1 또는 3 내지 10의 정수이고, 바람직하게는 n은 3 내지 7의 정수이고, p는 0 내지 7의 정수이고, q는 1 내지 8의 정수이고, 단 p + q는 6, 7 또는 8이다. 바람직하게는 p + q는 7 또는 8이다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "-Cn알킬렌-"은 n개의 탄소원자를 가진 분지형 또는 비분지형 포화 알킬렌기를 의미한다. 예를 들어 n이 4인 Cn알킬렌은 다음과 같을 수 있다: -(CH2)4-, -C(CH3)2-CH2-, -CHCH3-, (CH2)2-일 수 있다. 치환기 -S-(Cn알킬렌)-R에서, n은 바람직하게는 3 내지 10의 정수, 보다 바람직하게는 3 내지 9의 정수, 보다 바람직하게는 3 내지 8의 정수, 보다 바람직하게는 3 내지 7의 정수 또는 3 내지 5의 정수이다. 특히 바람직한 치환된 시클로덱스트린에서, n은 3 내지 7의 정수이다. 상기 치환기 -S-(Cn알킬렌)-R은 바람직하게는 -S-(CH2)m-R(여기서 m은 1 또는 3 내지 10의 정수이고 -(CH2)m- 부분은 경우에 따라 1 내지 3개의 CH3기로 치환되며, 단 탄소원자의 총 개수는 10을 넘지 않음)이다. 바람직한 다른 구현예에 있어서, m은 3 내지 10의 정수, 보다 바람직하게는 3 내지 9의 정수, 보다 바람직하게는 3 내지 8의 정수, 보다 바람직하게는 3 내지 7의 정수, 보다 바람직하게는 3 내지 5의 정수이고, -(CH2)m- 부분은 경우에 따라 1 내지 3개의 CH3기로 치환되고, 단 탄소원자의 총 개수는 8개를 넘지 않는 것이 바람직하다. 탄소원자의 총 개수는 바람직하게는 8개, 보다 바람직하게는 7개, 보다 바람직하게는 6개, 보다 바람직하게는 5개이다. 특히 바람직한 일 구현예에 있어서, 상기 -(CH2)m- 부분은 비치환이다.
따라서 본 발명에 따른 또는 본 발명에 따라 사용하기 위한 치환된 시클로덱스트린은 바람직하게는 하기 화학식(II)를 갖는다:
Figure pct00002
화학식(II)
상기 식에서 m은 1 또는 3 내지 10의 정수, 바람직하게는 m은 3 내지 7의 정수이고, -(CH2)m- 부분은 경우에 따라 1 내지 3개의 CH3기로 치환되고, 단 탄소원자의 총 개수는 10을 넘지 않고, p는 0 내지 7의 정수이고, q는 1 내지 8의 정수이고, 단 p + q는 6, 7 또는 8이다. 바람직하게는 p + q는 7 또는 8이다. 특히 바람직한 일 구현예에 있어서, 상기 -(CH2)m- 부분은 비치환이고 m은 3 내지 7의 정수, 보다 바람직하게는 3 내지 5의 정수이다.
본 발명에 따른 또는 본 발명에 따라 사용하기 위한 치환된 시클로덱스트린은 적어도 하나의 치환기 -S-(Cn알킬렌)-R을 포함한다. 바람직한 일 구현예에 있어서, 치환된 α-시클로덱스트린은 1 내지 6개의 이러한 치환기를 포함하고, 치환된 β-시클로덱스트린은 1 내지 7개의 이러한 치환기를 포함하고/또는 치환된 γ-시클로덱스트린은 1 내지 8개의 이러한 치환기를 포함한다. 특히 바람직한 일 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 또는 본 발명에 따라 사용하기 위한 치환된 시클로덱스트린, 바람직하게는 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 및/또는 γ-시클로덱스트린은 모노(mono)-치환 또는 퍼(per)-치환된 시클로덱스트린이다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "모노-치환된 시클로덱스트린"이란 본 명세서에 정의되어 있는 바와 같은 하나의 치환기 -S-(Cn알킬렌)-R 또는 -S-(CH2)m-R을 포함하는 시클로덱스트린을 의미한다. 화학식(I) 또는 화학식(II)에 따른 모노-치환된 α-시클로덱스트린에서 p는 5이고 q는 1이다. 화학식(I) 또는 화학식(II)에 따른 모노-치환된 β-시클로덱스트린에서 p는 6이고 q는 1이다. 화학식(I) 또는 화학식(II)에 따른 모노-치환된 γ-시클로덱스트린에서 p는 7이고 q는 1이다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "퍼-치환된 시클로덱스트린"은 모든 1차 OH기가 본 명세서에 정의되어 있는 치환기 -S-(Cn알킬렌)-R 또는 -S-(CH2)m-R로 치환된 시클로덱스트린을 의미한다. 따라서 퍼-치환된 α-시클로덱스트린은 본 명세서에 정의되어 있는 6개의 치환기 -S-(Cn알킬렌)-R 또는 -S-(CH2)m-R을 함유하고, 퍼-치환된 β-시클로덱스트린은 7개의 치환기 -S-(Cn알킬렌)-R 또는 -S-(CH2)m-R을 함유하고, 퍼-치환된 γ-시클로덱스트린은 본 명세서에 정의되어 있는 8개의 치환기 -S-(Cn알킬렌)-R 또는 -S-(CH2)m-R을 함유한다. 화학식(I) 또는 화학식(II)에 따른 퍼-치환된 α-시클로덱스트린에서 p는 0이고 q는 6이다. 화학식(I) 또는 화학식(II)에 따른 퍼-치환된 β-시클로덱스트린에서 p는 0이고 q는 7이다. 화학식(I) 또는 화학식(II)에 따른 퍼-치환된 γ-시클로덱스트린에서 p는 0이고 q는 8이다.
따라서 화학식(I) 및 화학식(II)에서 바람직하게는 p + q는 7이되 p는 0이고 q는 7, p는 6이고 q는 1; 또는 p + q는 8이되 p는 0이고 q는 8 또는 p가 7이고 q는 1이다.
치환기 -S-(Cn알킬렌)-R 및 치환기 -S-(CH2)m-R에서 n과 m은 본 명세서에 정의되어 있는 바와 같고, R은 COOH, -OH 및 -COO(1-4C)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 R은 COOH 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 또는 본 발명에 따라 사용하기 위한 특히 바람직한 치환된 시클로덱스트린은:
- p가 0 내지 7의 정수이고 q는 1 내지 8의 정수이고, 단 p + q는 7 또는 8이고;
- n이 1 또는 3 내지 10의 정수, 바람직하게는 3 내지 7의 정수, 보다 바람직하게는 3 내지 5이고;
- R이 -COOH, -OH 및 -COO(1-4C)알킬로 이루어진 군, 보다 바람직하게는 -COOH 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식(I)의 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명에 따른 또는 본 발명에 따라 사용하기 위한 더욱 바람직한 치환된 시클로덱스트린은:
- p + q가 7이되 p는 0이고 q는 7이거나 또는 p는 6이고 q는 1; 또는 p + q가 8이되 p는 0이고 q는 8이거나 또는 p는 7이고 q가 1이고;
- n이 1 또는 3 내지 10의 정수, 바람직하게는 n이 3 내지 7의 정수, 보다 바람직하게는 3 내지 5의 정수이고;
- R이 -COOH, -OH 및 -COO(1-4C)알킬로 이루어진 군, 보다 바람직하게는 -COOH 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식(I)의 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명에 따른 또는 본 발명에 따라 사용하기 위한 더욱 바람직한 치환된 시클로덱스트린은:
- p + q가 7이되 p는 0이고 q는 7; p는 6이고 q는 1; 또는 p + q가 8이되 p는 0이고 q는 8이거나 p가 7이고 q가 1이고;
- m이 3 내지 7의 정수, 바람직하게는 3 내지 5의 정수이고;
- -(CH2)m- 부분이 경우에 따라 1 내지 3개의 CH3기로 치환되고, 바람직하게는 -(CH2)m- 부분이 비치환이고;
- R이 -COOH, -OH 및 -COO(1-4C)알킬로 이루어진 군, 보다 바람직하게는 -COOH 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식(II)의 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명에 따른 또는 본 발명에 따라 사용하기 위한 더욱 바람직한 치환된 시클로덱스트린은:
- p + q가 7이되 p는 0이고 q는 7; p는 6이고 q는 1; 또는 p + q가 8이되 p는 0이고 q는 8 또는 p가 7이고 q가 1이고;
- m이 3 내지 7의 정수, 바람직하게는 3 내지 5의 정수이고;
- -(CH2)m- 부분이 비치환이고;
- R이 -COOH 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식(II)의 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명에 따른 또는 본 발명에 따라 사용하기 위한 더욱 바람직한 치환된 시클로덱스트린은:
- p + q가 7이되 p는 0이고 q는 7이고;
- -(CH2)m- 부분이 비치환이고;
- m이 3 또는 4, 바람직하게는 3이고;
- R이 -COOH 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 R이 COOH인 화학식(II)의 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명에 따른 또는 본 발명에 따라 사용하기 위한 더욱 바람직한 치환된 시클로덱스트린은:
- p + q가 7이되 p가 6이고 q가 1이고;
- -(CH2)m- 부분이 비치환이고;
- m이 3 내지 7의 정수, 바람직하게는 3 내지 5의 정수, 보다 바람직하게는 3 내지 5의 정수, 보다 바람직하게는 m이 5이고;
- R이 -COOH 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 R이 COOH인 화학식(II)의 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명에 따른 또는 본 발명에 따라 사용하기 위한 더욱 바람직한 치환된 시클로덱스트린은:
- p + q가 8이되 p는 0이고 q는 8이고;
- -(CH2)m- 부분이 비치환이고;
- m이 3 내지 7의 정수, 바람직하게는 3 내지 5의 정수, 보다 바람직하게는 3 또는 5이고;
- R이 -COOH 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 R이 COOH인 화학식(II)의 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다.
본 발명에 따른 또는 본 발명에 따라 사용하기 위한 더욱 바람직한 치환된 시클로덱스트린은:
- p + q가 8이되 p는 7이고 q는 1이고;
- -(CH2)m- 부분이 비치환이고;
- m이 3 내지 7의 정수, 바람직하게는 3 내지 5의 정수, 보다 바람직하게는 3 또는 5이고;
- R이 -COOH 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 R이 COOH인 화학식(II)의 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다.
본 발명에 따라 및/또는 본 발명에 따라 사용되는 특히 바람직한 치환된 시클로덱스트린은:
- p가 0, q가 7, m이 3, R이 COOH;
- p가 7, q가 1, m이 3, R이 COOH;
- p가 0, q가 8, m이 3, R이 COOH;
- p가 6, q가 1, m이 5, R이 COOH;
- p가 0, q가 7, m이 5, R이 COOH;
- p가 7, q가 1, m이 5, R이 COOH;
- p가 0, q가 8, m이 5, R이 COOH;
- p가 0, q가 8, m이 3, R이 OH;
- p가 0, q가 8, m이 4, R이 COOH;
- p가 0, q가 8, m이 6, R이 COOH;
- p가 0, q가 8, m이 4, R이 OH;
- p가 0, q가 7, m이 4, R이 COOH;
- p가 0, q가 7, m이 6, R이 COOH;
- p가 0, q가 7, m이 7, R이 COOH;
- p가 0, q가 7, m이 3, R이 OH;
- p가 5, q가 1, m이 5, R이 COOH;
- p가 0, q가 6, m이 5, R이 COOH;
- p가 6, q가 1, m이 6, R이 COOH;
- p가 6, q가 1, m이 4, R이 OH;
- p가 7, q가 1, m이 6, R이 COOH; 또는
- p가 7, q가 1, m이 4, R이 OH인 화학식(II)의 시클로덱스트린 또는 이들 치환된 시클로덱스트린 중 일부의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다. 바람직한 일 구현예에 있어서, 상기 치환된 시클로덱스트린은 6-퍼-데옥시-6-퍼-(5-카르복시펜틸)티오-γ-시클로덱스트린 나트륨염, 6-퍼-데옥시-6-퍼-3-카르복시프로필)티오-γ-시클로덱스트린 나트륨염 또는 6-퍼-데옥시-6-퍼-(3-카르복시프로필)티오-β-시클로덱스트린 나트륨염이 아니다. 바람직한 또 다른 구현예에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염은 나트륨염이 아니다.
보다 바람직하게는, 본 발명에 따른 또는 본 발명에 따라 사용하기 위한 치환된 시클로덱스트린은:
- p가 0, q가 8, m이 5, R이 COOH,
- p가 0, q가 8, m이 4, R이 COOH,
- p가 0, q가 8, m이 6, R이 COOH,
- p가 0, q가 8, m이 4, R이 OH,
- p가 0, q가 8, m이 3, R이 COOH,
- p가 0, q가 7, m이 7, R이 COOH,
- p가 0, q가 7, m이 3, R이 OH,
- p가 0, q가 6, m이 5, R이 COOH,
- p가 6, q가 1, m이 6, R이 COOH,
- p가 6, q가 1, m이 4, R이 OH 또는
- p가 7, q가 1, m이 4, R이 OH인 화학식(II)의 시클로덱스트린 또는 이들 치환된 시클로덱스트린 중 일부의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다. 바람직한 일 구현예에 있어서, 상기 치환된 시클로덱스트린은 6-퍼-데옥시-6-(5- 카르복시펜틸)티오-γ-시클로덱스트린 나트륨염 또는 6-퍼-데옥시-6-퍼-3-카르복시프로필)티오-γ-시클로덱스트린 나트륨염이 아니다. 바람직한 또 다른 구현예에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염은 나트륨염이 아니다.
바람직한 다른 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 또는 본 발명에 따라 사용하기 위한 치환된 시클로덱스트린은:
- p가 0, q가 8, m이 5, R이 COOH,
- p가 0, q가 6, m이 5, R이 COOH,
- p가 6, q가 1, m이 6, R이 COOH,
- p가 7, q가 1, m이 3, R이 COOH,
- p가 6, q가 1, m이 6, R이 COOH,
- p가 6, q가 1, m이 4, R이 OH 또는
- p가 7, q가 1, m이 4, R이 OH인 시클로덱스트린 또는 이들 치환된 시클로덱스트린 중 일부의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다. 바람직한 일 구현예에 있어서, 상기 치환된 시클로덱스트린은 6-퍼-데옥시-6-퍼-(5- 카르복시펜틸)티오-γ-시클로덱스트린 나트륨염 또는 6-퍼-데옥시-6-퍼-3-카르복시프로필)티오-γ-시클로덱스트린 나트륨염이 아니다. 바람직한 또 다른 구현예에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염은 나트륨염이 아니다.
바람직한 또 다른 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 또는 본 발명에 따라 사용하기 위한 치환된 시클로덱스트린은:
- p가 0, q가 6, m이 5, R이 COOH,
- p가 6, q가 1, m이 6, R이 COOH,
- p가 7, q가 1, m이 3, R이 COOH,
- p가 6, q가 1, m이 6, R이 COOH,
- p가 6, q가 1, m이 4, R이 OH 또는
- p가 7, q가 1, m이 4, R이 OH인 시클로덱스트린 또는 이들 치환된 시클로덱스트린 중 일부의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다.
본 발명에 따른 또는 본 발명에 따라 사용하기 위한 특히 바람직한 치환된 시클로덱스트린은 p가 0이고, q가 8이고, m이 5이고, R이 COOH인 화학식(II)의 시클로덱스트린 또는 이의 에스테르, 바람직하게는 p가 0이고, q가 8이고, m이 5이고, R이 COOH인 화학식(II)의 시클로덱스트린이다. 본 발명에 따른 또는 본 발명에 따라 사용하기 위한 특히 바람직한 또 다른 시클로덱스트린은 p가 0이고, q가 6이고, m이 5이고, R이 COOH인 화학식(II)의 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 바람직하게는 p가 0이고, q가 6이고, m이 5이고, R이 COOH인 화학식(II)의 시클로덱스트린이다.
또한 본 발명에 따른 치환된 시클로덱스트린의 염이 제공된다. 이러한 염은 본 발명의 방법 및 용도에서 응혈 촉진제로서 사용될 수 있다. 이러한 염은 산 부가염 및 염기 부가염을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 치환된 시클로덱스트린의 약리학적 활성을 유지하고, 타당한 의학적 판단 범위에서 과도한 독성, 염증, 알레르기 반응 등이 없이 인간 또는 동물에 사용하기 적합하며, 합리적 위험편익비에 맞는 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 이들은 본 발명의 치환된 시클로덱스트린을 단리 및 정제할 때 그 자리에서(in situ) 제조되거나 또는 별도로 이들을 무기 또는 유기 염기와 무기 또는 유기산을 포함하여 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산과 반응시킴으로써, 예를 들면 생성물의 유리산 또는 유리 염기 형태를 1 당량 이상의 적절한 산 또는 염기와 생성되는 염이 불용성인 용매 또는 매질에서 또는 이후 진공에서 또는 동결 건조에 의해 제거되는 물 또는 유기 용매와 같은 용매에서 반응시킴으로써 또는 존재하는 염의 양이온을 적절한 이온교환수지 상의 또 다른 양이온에 대해 교환해줌으로써 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산과 염기의 예는 아세트산, 프로피온산, 락트산, 글리콜산, 옥살산, 피루브산, 숙신산, 말레산, 말론산, 트리플루오로아세트산, 신남산, 황산, 염산, 브롬화수소산, 질산, 과염소산 및 인산과 같은 유기 및 무기산, 에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 트리에틸아민, 이소프로필아민, 디이소프로필아민과 그 외 다른 모노-, 디- 및 트리알킬아민 및 아릴 아민과 같은 염기, 및 나트륨염, 칼륨염과 리튬염을 포함한다.
또한 본 발명에 따른 치환된 시클로덱스트린의 에스테르가 제공된다. 이러한 에스테르는 본 발명의 방법과 용도에서 응혈 촉진제로서 사용될 수 있다. 에스테르기 또는 결합을 함유하는 화합물은 카르복시산을 함유하는 화합물에 대한 전구약물로서 잘 알려져 있다. 이러한 에스테르는 환자에 투여 후 생체내에서 에스테라아제에 의해 활성화된다. 이러한 에스테르는 바람직하게는 R이 -COO(1-4C)알킬, 바람직하게는 -COO(1-2C)알킬인 본 명세서에 정의되어 있는 시클로덱스트린이다.
또한 본 발명에 따른 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 약제학적으로 허용되는 보조제의 예는 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함한다. "약제학적으로 허용되는"이란 보조제, 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분들과 상용성이 있어야 하고 이의 수용자에게 유해하지 않다는 것을 의미한다. 일반적으로 상기 활성 화합물의 기능을 방해하지 않는 모든 약제학적으로 적합한 첨가제를 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 바람직하게는 인간에 사용하기에 적합하다. 적합한 담체의 예는 용액, 락토오스, 전분, 셀룰로오스 유도체 등 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 일 구현예에 있어서, 상기 적합한 담체는 용액, 예를 들어 식염수이다. 예를 들어 정제와 같은 투여 단위를 제조하기 위해서 충전제, 착색제, 중합체성 결합제 등과 같은 종래의 첨가제 사용이 고려된다. 정제, 캡슐제 등에 혼입할 수 있는 부형제의 예는 다음과 같다: 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 미정질 셀룰로오스와 같은 부형제; 옥수수 전분, 호화 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제; 수크로오스, 락토오스 또는 사카린과 같은 감미제; 페퍼민트, 동록유(oil of wintergreen) 또는 체리 오일과 같은 향미제. 정맥내 투여용 조성물은 예를 들면 무균 등장성 수성 완충액 중 본 발명의 항체를 포함하는 용액일 수 있다. 상기 정맥내 조성물은 예를 들면 가용화제, 안정화제 및/또는 주사 부위의 통증을 완화시키기 위한 국소 마취제를 포함할 수 있다.
일 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 전신 투여용, 바람직하게는 정맥내, 근육내 및 피하 투여를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 비경구 투여용, 또는 예를 들면 정제, 캡슐제, 용액, 유제, 현탁액을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 경구 투여용으로 제형화된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 바람직하게는 출혈의 국소(국부) 치료를 위한 국소 투여에 적합하다. 따라서 약제학적 조성물은 바람직하게는 국소 투여용, 바람직하게는 겔, 크림, 연고, 스프레이, 구강세정제, 점안제, 드레싱제, 압박제, 석고, 반창고 또는 패치로서 제형화된다. 이러한 국소 제형은 상처 및/또는 국부(대량) 출혈 치료에 사용하기에 특히 적합하다.
또한 다음을 포함하는 부품 키트가 제공된다:
- 본 발명에 따른 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 및
- 재조합 또는 단리된 응고 인자.
용어 "단리된 재조합 응고 인자"는 혈액 또는 혈장으로부터 재조합에 의해 생산되거나 단리된 응고 인자를 의미한다. 인자 V, 인자 VII, 인자 VIII, 인자 IX, 인자 X, 인자 XI, 인자 XIII, 알파2-항플라스민, 폰 빌레브란트 인자가 바람직한 응고 인자이지만 이들에 한정되지 않는다. 인자 VIII과 인자 IX가 특히 바람직하다. 바람직하게는 본 발명에 따른 부품 키트에 존재하는 응고 인자는 재조합 응고 인자이다.
이러한 부품 키트는 혈우병 A, 혈우병 B, 폰 빌레브란트병 또는 혈우병 C 환자와 같이 응고 인자가 결핍된 환자의 치료를 위한 병합 치료법을 제공하기에 특히 적합하다. 이러한 부품 키트를 사용하면 이러한 환자를 치료하는데 더 적은 단리 또는 재조합 응고 인자가 필요하다는 장점이 있다.
바람직한 일 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 부품 키트는 재조합 또는 단리된 응고 인자로서 인자 VIII 및
- p가 0, q가 8, m이 5, R이 COOH,
- p가 0, q가 8, m이 4, R이 COOH,
- p가 0, q가 8, m이 6, R이 COOH,
- p가 0, q가 8, m이 4, R이 OH,
- p가 0, q는 7, m은 7, R이 COOH,
- p가 0, q는 7, m이 3, R이 OH,
- p가 0, q가 6, m이 5, R이 COOH,
- p가 6, q가 1, m이 6, R이 COOH,
- p가 6, q가 1, m이 4, R이 OH 또는
- p가 7, q가 1, m이 4, R이 OH인 화학식(II)의 시클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함한다.
바람직한 또 다른 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 부품 키트는 재조합 또는 단리된 응고 인자로서 인자 IX 및
- p가 0, q가 8, m이 5, R이 COOH,
- p가 0, q가 8, m이 6, R이 COOH,
- p가 0, q가 8, m이 4, R이 OH,
- p가 0, q는 7, m은 7, R이 COOH,
- p가 0, q는 7, m이 3, R이 OH,
- p가 6, q가 1, m이 6, R이 COOH,
- p가 6, q가 1, m이 4, R이 OH 또는
- p가 7, q가 1, m이 4, R이 OH인 화학식(II)의 시클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함한다.
바람직한 또 다른 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 부품 키트는 재조합 또는 단리된 응고 인자로서 인자 XI 및 p가 0, q가 8, m이 5, R이 COOH인 화학식(II)의 시클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 재조합 또는 단리된 응고 인자로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 부품 키트가 제공된다. 이러한 용기에는 사용 설명서 또는 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관이 지정한 형태로서 인간 또는 동물 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매 기관의 승인을 반영한 게시물과 같은 다양한 서면 자료가 동반될 수 있다. 바람직하게는 본 발명에 따른 부품 키트는 사용 설명서를 포함한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "응고"는 피브린 단량체가 중합되어 혈액 또는 혈장이 액체에서 겔상으로 변하는 혈전을 형성하는 과정을 의미한다. 본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "응혈 촉진제로서 사용"은 혈전 형성 과정을 개시 또는 가속시키는 것을 의미한다. 본 명세서에 기재되어 있는 바와 같이 치환된 시클로덱스트린의 응혈 촉진 효과를 측정하기 위해서, 예를 들면 혈장 또는 혈액 샘플에서 트롬빈 생성 및/또는 혈전 형성 전 시간의 길이를 측정하기 위해서 본 기술 분야에 공지되어 있는 모든 방법을 사용할 수 있다. 트롬빈 생성을 측정하기 위해 특히 적합한 방법은 본 명세서의 실시예에 기재되어 있다. 간단히 말해, 정상 혈장에 시클로덱스트린과 경우에 따라서 항응혈제를 첨가한다. 응고는 예를 들면 재조합 인간 조직 인자와 형광 발생 기질인 Z-Gly-Gly-Arg-AMC 존재하에서 재석회화(recalcification)에 의해 유도된다. 형광을 모니터한 다음 트롬빈 생성 지연 시간, 최대 트롬빈 농도, 속도 지수와 곡선 면적을 계산한다.
또한 응혈 촉진제로서 적어도 하나의 치환기 -S-(Cn알킬렌)-R(여기서 n은 3 내지 10의 정수, 바람직하게는 3 내지 7의 정수이고, R은 -COOH, -OH 및 -COO(1-4C)알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 포함하는 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또한 필요로 하는 대상에 치료 유효량의 적어도 하나의 치환기 -S-(Cn알킬렌)-R(여기서 n은 3 내지 10의 정수이고 R은 -COOH, -OH 및 -COO(1-4C)알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 포함하는 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 응혈 촉진 방법이 제공된다. 또한 필요로 하는 대상에서 응고를 유도 또는 촉진하기 위한 방법으로서, 상기 대상에 치료 유효량의 적어도 하나의 치환기 -S-(Cn알킬렌)-R(여기서 n은 3 내지 10의 정수이고 R은 -COOH, -OH 및 -COO(1-4C)알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 포함하는 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본 명세서에 기재되어 있는 시클로덱스트린은 항응혈제의 항응혈 효과를 길항하는데, 즉 항응혈제에 대한 해독제로서 특히 적합하다. 실시예에서 입증된 바와 같이, 상기 치환된 시클로덱스트린은 시험한 모든 항응혈제의 항응혈 활성을 길항할 수 있었다. 따라서 대상에서 항응혈제의 항응혈 효과를 길항하는 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르가 제공된다. 또한 필요로 하는 대상에서 항응혈제의 항응혈 효과를 길항하기 위한 방법으로서, 상기 항응혈제를 투여한 상기 대상에 치료 유효량의 본 발명에 따른 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 또한 대상에서 항응혈제의 항응혈 효과 길항용 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르가 제공된다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "항응혈제"는 시험관내 및/또는 생체내에서 혈전 형성을 예방 또는 지연시킬 수 있는 작용제 또는 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "항응혈제의 항응혈 효과 길항"은 혈전 형성을 예방하거나 지연시키는 항응혈제의 능력을 감소시키는 것을 의미한다. 따라서 항응혈제의 항응혈 효과는 적어도 부분적으로 길항된다. 특히, 상기 용어는 본 명세서에 기재된 치환된 시클로덱스트린과 항응혈제가 존재하는 상태에서 혈전 형성 개시까지 또는 혈전 강도가 증가하기까지의 시간이 항응혈제가 존재하지만 상기 치환된 시클로덱스트린이 존재하지 않은 상태에서 혈전 형성 개시까지 또는 혈전 강도가 증가하기까지의 시간에 비해 단축되는 것을 의미한다. 본 명세서에 기재되어 있는 치환된 시클로덱스트린의 응혈 촉진 효과를 알아보기 위해서 예를 들면 트롬빈 생성, 혈전 강도 및/또는 혈장 또는 혈액 샘플 또는 생체내 출혈 모델에서 혈전 형성 전 시간의 길이를 측정하기 위해서 본 기술 분야에 공지되어 있는 모든 방법을 사용할 수 있다. 적합한 트롬빈 생성 분석법은 실시예와 위에 기재되어 있다. 적합한 생체내 출혈 분석법 또한 실시예에 기재되어 있다. 요약하면, 마취한 마우스 뒷다리의 복재 정맥을 바늘로 찔러 횡으로 절단한 후 절개한다. 지혈될 때까지 혈액을 부드럽게 흡수시킨다. 다음, 혈전을 제거하고 지혈시까지 혈액을 재차 흡수시키고 이를 30분 동안 반복한다. 평가할 수 있는 파라미터는 30분 내 지혈 발생 횟수와 각각의 지혈을 위해 필요한 시간이다.
상기 항응혈제는 모든 시험 항응혈제에 대한 본 발명에 따른 시클로덱스트린의 활성이 입증 가능하므로 본 기술 분야에 공지된 모든 항응혈제일 수 있다. 바람직한 일 구현예에 있어서, 상기 항응혈제는:
- 다비가트란, 히루딘, 비발리루딘, 레피루딘 또는 아르가트로반과 같은 직접 트롬빈 저해제,
- 리바록사반, 아픽사반, 에독사반, 베트릭사반, 다렉사반, 레탁사반 또는 에리박사반과 같은 직접 인자 Xa 저해제,
- 폰다파리눅스 또는 이드라파리눅스와 같은 오당류,
- 나드로파린, 틴자파린, 달테파린, 에녹사파린, 베미파린, 레비파린, 파르나파린 또는 세르토파린과 같은 저분자량 헤파린,
- 미분획 헤파린,
- 아세노쿠마롤, 펜프로쿠몬, 와파린, 아트로멘틴 또는 페닌디온과 같은 비타민 K 길항제 및
- 비가역성 시클로옥시게나아제 저해제(아스피린 또는 그의 유도체 또는 트리플루살과 같은), ADP 수용체 저해제(클로피도그렐, 프라수그렐, 티카그렐러, 티클로페딘, 칸그렐러 또는 엘리노그렐과 같은), 포스포디에스테아라제 저해제(실로스타졸과 같은), PAR-1 길항제(보락사파르와 같은), GPIIB/IIIa 저해제(압식시맙, 엡티피바티드, 티로피반, 록시피반 또는 오르보피반과 같은), 아데노신 재흡수 저해제(디피리다몰과 같은), 트롬복산 저해제(이페트로반 또는 피코타미드와 같은) 또는 트롬복산 수용체 길항제(테루트로반 또는 피코타미드와 같은)와 같은 항혈소판제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이 목록은 완전한 것이 아니고 열거된 항응혈제 범주에 속하는 많은 다른 항응혈제들이 당업자에게 알려져 있음을 밝혀둔다. 이들의 항응혈 효과는 또한 본 발명의 치환된 시클로덱스트린을 사용하여 길항할 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에 있어서, 상기 항응혈제는 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반, 에독사반, 폰다파리눅스, 나드로파린, 틴자파린, 미분획 헤파린, 히루딘, 비발리루딘 및 비타민 K 길항제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 일 구현예에 있어서, 상기 항응혈제는 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반 및 에독사반으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 일 구현예에 있어서, 대상에서 항응혈제의 항응혈 효과를 길항하기 위해 본 발명에 따라 사용되는 치환된 시클로덱스트린은 표 1에 구조를 나타낸 OKL-1105, OKL-1106, OKL-1107, OKL-1108, OKL-1109 OKL-1110, OKL-1111, OKL-1146, OKL-1171, OKL-1172, OKL-1174, OKL-1178, OKL-1180, OKL-1181, OKL-1186, OKL-1187, OKL-1188, OKL-1189, OKL-1190, OKL-1191과 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 OKL-1105, OKL-1106, OKL-1107, OKL-1108, OKL-1110, OKL-1111, OKL-1146, OKL-1171, OKL-1172, OKL-1174, OKL-1178, OKL-1180, OKL-1181, OKL-1186, OKL-1187, OKL-1188, OKL-1189, OKL-1190, OKL-1191과 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 일 구현예에 있어서, 대상에서 항응혈제의 항응혈 효과를 길항하기 위해 본 발명에 따라 사용되는 치환된 시클로덱스트린은 치환기가 -S-(CH2)5-COOH인 화학식(II)의 퍼-치환된 γ-시클로덱스트린인 OKL-1111 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 또는 치환기가 -S-(CH2)5-COOH인 화학식(II)의 퍼-치환된 α-시클로덱스트린인 OKL-1187 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다.
특정 항응혈제의 효과가 본 발명의 특정 치환된 시클로덱스트린으로 길항될 수 있는지 여부는 당업자에 의해 예를 들면 본 명세서의 실시예에 기재되어 있는 응고 분석법을 수행함으로써 용이하게 평가할 수 있다. 이러한 분석법에서, 상기 항응혈제를 함유하는 정상 인간 혈장을 상기 치환된 시클로덱스트린과 함께 또한 상기 치환된 시클로덱스트린 없이 배양하고 본 명세서에 기재되어 있는 하나 이상의 파라미터(트롬빈 형성 지연 시간, 최대 트롬빈 농도, 속도 지수 및 곡선 면적)를 측정하여 상기 치환된 시클로덱스트린이 특정 혈장 샘플에서 항응혈 효과를 길항할 수 있는지 여부를 평가한다.
실시예는 또한 본 발명의 시클로덱스트린이 응고 인자 중 하나가 결핍된 환자의 혈장에서 응혈 촉진 효과가 있음을 보여주고 있다. 따라서 본 발명의 시클로덱스트린은 또한 혈액 응고 장애를 길항하는데, 즉 지혈 촉진제로서 특히 적합하다. 따라서 혈액 응고 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르가 제공된다. 또한 혈액 응고 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서, 필요로 하는 대상에 치료 유효량의 본 발명에 따른 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 또한 혈액 응고 장애의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르가 제공된다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "혈액 응고 장애"는 지혈 및/또는 응고계에서 이상을 일으키는 질환을 지칭한다. 이러한 장애는 대표적으로 출혈 경향을 특징으로 한다. 혈액 응고 장애의 잘 알려진 예로는 응고 인자 VIII(FVIII)의 결핍을 특징으로 하는 혈우병 A, 응고 인자 IX(FIX)의 결핍을 특징으로 하는 혈우병 B와 응고 인자 XI(FXI)의 결핍을 특징으로 하는 혈우병 C가 있다. 본 발명의 특정 치환된 시클로덱스트린으로 특정 혈액 응고 장애를 치료할 수 있는지 여부는 당업자에 의해 예를 들면 본 명세서의 실시예에 기재되어 있는 응고 분석법을 수행함으로써 용이하게 평가할 수 있다. 이러한 분석법에서, 혈액 응고 장애가 있는 한 명 이상의 환자의 혈장을 상기 치환된 시클로덱스트린과 함께 또한 상기 치환된 시클로덱스트린 없이 배양하고 본 명세서에 기재되어 있는 하나 이상의 파라미터(트롬빈 형성 지연 시간, 최대 트롬빈 농도, 속도 지수 및 곡선 면적)를 측정하여 상기 치환된 시클로덱스트린이 특정 혈장 샘플에서 응혈 촉진 효과를 갖는지 여부를 평가한다. 혈액 응고 장애의 바람직한 예로는 선천성 또는 후천성 혈우병 A, 혈우병 B, 혈우병 C, 폰 빌레브란트병, 인자 V, 인자 VII 및/또는 인자 X 결핍증, 인자 XIII 또는 알파2-항플라스민 결핍증과 같은 응고 인자 결핍증, 면역성 혈소판 감소성 자반증, 혈전성 혈소판 감소성 자반증, 태아 또는 신생아 동종 면역성 혈소판 감소증과 수혈후 혈소판 감소성 자반증을 포함한 유전성 또는 약물-유도 혈소판 감소증, 비스코트-알드리히 증후군, 글란츠만 혈소판 기능 저하증, 베르나르-술리에 증후군, 특발성 치밀 과립(dense-granule) 장애, 헤르만스키-푸들라크 증후군, 세디아크-히가시 증후군, 그레이 혈소판 증후군, 파리스-트루소/야콥센 증후군, 파종성 혈관내 응고 및 신생아의 비타민 K 결핍증을 포함한 비타민 K 결핍증이 있지만 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 바람직한 일 구현예에 있어서, 상기 혈액 응고 장애는 상기 장애들로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 다른 구현예에 있어서, 상기 장애는 응고 인자, 특히 인자 V, 인자 VII, 인자 VIII, 인자 IX, 인자 X, 인자 XI, 인자 XIII 및 알파2-항플라스민으로 이루어진 군으로부터 선택된 응고 인자의 결핍증이다. 본 발명에 따라 치료 또는 예방되는 특히 바람직한 장애는 혈우병 A, 혈우병 B와 혈우병 C로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 일 구현예에 있어서, 혈액 응고 장애, 바람직하게는 혈우병 A, 혈우병 B 또는 혈우병 C를 치료 또는 예방하기 위해 본 발명에 따라 사용되는 치환된 시클로덱스트린은 표 1에 구조를 나타낸 OKL-1111, OKL-1171, OKL-1172, OKL-1174, OKL-1180, OKL-1181, OKL-1187, OKL-1188, OKL-1189, OKL-1191 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 OKL-1111, OKL-1172, OKL-1180, OKL-1187, OKL-1188, OKL-1189, OKL-1191 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 OKL-1111, OKL-1180, OKL-1187 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 다른 구현예에 있어서, 혈액 응고 장애, 바람직하게는 혈우병 A, 혈우병 B 또는 혈우병 C를 치료 또는 예방하기 위해 본 발명에 따라 사용되는 치환된 시클로덱스트린은 m이 5 내지 10의 정수, 보다 바람직하게는 5 내지 7의 정수, 보다 바람직하게는 5이고, p가 0이고, q는 7 또는 8인 화학식(II)의 치환된 시클로덱스트린이다. 특히 바람직한 일 구현예에 있어서, 혈액 응고 장애, 바람직하게는 혈우병 A, 혈우병 B 또는 혈우병 C를 치료 또는 예방하기 위해 본 발명에 따라 사용되는 치환된 시클로덱스트린은 OKL-1111, OKL-1172, OKL-1180, OKL-1187, OKL-1188, OKL-1189, OKL1191 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 치환기가 -S-(CH2)5-COOH인 화학식(II)의 퍼-치환된 γ-시클로덱스트린인 OKL-1111 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다.
바람직한 일 구현예에 있어서, 상기 혈액 응고 장애는 혈우병 A이고 상기 치환된 시클로덱스트린은:
- p가 0, q가 8, m이 5, R이 COOH,
- p가 0, q가 8, m이 4, R이 COOH,
- p가 0, q가 8, m이 6, R이 COOH,
- p가 0, q가 8, m이 4, R이 OH,
- p가 0, q는 7, m은 7, R이 COOH,
- p가 0, q는 7, m이 3, R이 OH,
- p가 0, q가 6, m이 5, R이 COOH,
- p가 6, q가 1, m이 6, R이 COOH,
- p가 6, q가 1, m이 4, R이 OH 또는
- p가 7, q가 1, m이 4, R이 OH인 화학식(II)의 시클로덱스트린 또는 이들 치환된 시클로덱스트린 중 일부의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다.
바람직한 또 다른 구현예에 있어서, 상기 혈액 응고 장애는 혈우병 B이고 상기 치환된 시클로덱스트린은:
- p가 0, q가 8, m이 5, R이 COOH,
- p가 0, q가 8, m이 6, R이 COOH,
- p가 0, q가 8, m이 4, R이 OH,
- p가 0, q는 7, m은 7, R이 COOH,
- p가 0, q는 7, m이 3, R이 OH,
- p가 6, q가 1, m이 6, R이 COOH,
- p가 6, q가 1, m이 4, R이 OH 또는
- p가 7, q가 1, m이 4, R이 OH인 화학식(II)의 시클로덱스트린 또는 이들 치환된 시클로덱스트린 중 일부의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다.
바람직한 또 다른 구현예에 있어서, 상기 혈액 응고 장애는 혈우병 C이고 상기 치환된 시클로덱스트린은 p가 0, q가 8, m이 5, R이 COOH인 화학식(II)의 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다.
실시예는 또한 본 발명의 시클로덱스트린이 항응혈제의 존재 및 부재하 환자의 혈장에서 응혈 촉진 효과가 있음을 보여주고 있다. 따라서 본 발명의 시클로덱스트린은 또한 출혈의 원인과 관계없이 대상에서 출혈을 감소 또는 예방하기에, 즉 출혈 상황에서 지혈 촉진제로서 특히 적합하다. 따라서 또한 대상에서 출혈을 감소 또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르가 제공된다. 또한 필요로 하는 대상에서 출혈을 감소 또는 예방하기 위한 방법으로서, 상기 대상에 치료 유효량의 본 발명에 따른 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 또한 대상에서 출혈 감소 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르가 제공된다.
바람직하게는 상기 대상은 항응혈제로 치료하였고, 수술을 받고 있고, 치과 치료를 받고 있고, 외상을 겪고 있고, 두개내 또는 위장 출혈과 같은 유도성 또는 자연적인 대량 출혈을 겪고 있고/또는 유전성 또는 약물 유발성 혈소판 감소증을 겪고 있거나 그럴 위험이 있는 대상이다.
상기 항응혈제는 모든 시험 항응혈제에 대한 본 발명에 따른 시클로덱스트린의 활성이 입증 가능하므로 본 기술 분야에 공지된 모든 항응혈제일 수 있다. 바람직한 일 구현예에 있어서, 상기 항응혈제는:
- 다비가트란, 히루딘, 비발리루딘, 레피루딘 또는 아르가트로반과 같은 직접 트롬빈 저해제,
- 리바록사반, 아픽사반, 에독사반, 베트릭사반, 다렉사반, 레탁사반 또는 에리박사반과 같은 직접 인자 Xa 저해제,
- 폰다파리눅스 또는 이드라파리눅스와 같은 오당류,
- 나드로파린, 틴자파린, 달테파린, 에녹사파린, 베미파린, 레비파린, 파르나파린 또는 세르토파린과 같은 저분자량 헤파린,
- 미분획 헤파린,
- 아세노쿠마롤, 펜프로쿠몬, 와파린, 아트로멘틴 또는 페닌디온과 같은 비타민 K 길항제 및
- 비가역성 시클로옥시게나아제 저해제(아스피린 또는 그의 유도체 또는 트리플루살과 같은), ADP 수용체 저해제(클로피도그렐, 프라수그렐, 티카그렐러, 티클로페딘, 칸그렐러 또는 엘리노그렐과 같은), 포스포디에스테아라제 저해제(실로스타졸과 같은), PAR-1 길항제(보락사파르와 같은), GPIIB/IIIa 저해제(압식시맙, 엡티피바티드, 티로피반, 록시피반 또는 오르보피반과 같은), 아데노신 재흡수 저해제(디피리다몰과 같은), 트롬복산 저해제(이페트로반 또는 피코타미드와 같은) 또는 트롬복산 수용체 길항제(테루트로반 또는 피코타미드와 같은)와 같은 항혈소판제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이 목록은 완전한 것이 아니고 본 발명의 방법 또는 용도로 길항될 수 있는 효과가 있는 열거된 항응혈제 범주에 속하는 많은 다른 항응혈제들이 당업자에게 알려져 있음을 밝혀둔다. 본 발명의 특정 구현예에 있어서, 상기 항응혈제는 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반, 에독사반, 폰다파리눅스, 나드로파린, 틴자파린, 미분획 헤파린, 히루딘, 비발리루딘 및 비타민 K 길항제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 일 구현예에 있어서, 대상에서 출혈을 감소 또는 예방하기 위해 본 발명에 따라 사용되는 치환된 시클로덱스트린은:
- p가 0, q는 7, m이 3, R이 COOH;
- p가 7, q가 1, m이 3, R이 COOH;
- p가 0, q가 8, m이 3, R이 COOH;
- p가 6, q가 1, m이 5, R이 COOH;
- p가 0, q는 7, m이 5, R이 COOH;
- p가 7, q가 1, m이 5, R이 COOH;
- p가 0, q가 8, m이 5, R이 COOH;
- p가 0, q가 8, m이 3, R이 OH;
- p가 0, q가 8, m이 4, R이 COOH;
- p가 0, q가 8, m이 6, R이 COOH;
- p가 0, q가 8, m이 4, R이 OH;
- p가 0, q는 7, m이 4, R이 COOH;
- p가 0, q는 7, m이 6, R이 COOH;
- p가 0, q는 7, m은 7, R이 COOH;
- p가 0, q는 7, m이 3, R이 OH;
- p는 5, q가 1, m이 5, R이 COOH;
- p가 0, q가 6, m이 5, R이 COOH;
- p가 6, q가 1, m이 6, R이 COOH;
- p가 6, q가 1, m이 4, R이 OH;
- p가 7, q가 1, m이 6, R이 COOH; 또는
- p가 7, q가 1, m이 4, R이 OH인 화학식(II)의 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 OKL-1105, OKL-1106, OKL-1107, OKL-1108, OKL-1109 OKL-1110, OKL-1111, OKL-1146, OKL-1171, OKL-1172, OKL-1174, OKL-1178, OKL-1180, OKL-1181, OKL-1186, OKL-1187, OKL-1188, OKL-1189, OKL-1190, OKL-1191 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 OKL-1105, OKL-1106, OKL-1107, OKL-1110, OKL-1111, OKL-1146, OKL-1172, OKL-1174, OKL-1180, OKL-1181, OKL-1187, OKL-1188, OKL-1189, OKL-1191 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 OKL-1106, OKL-1107, OKL-1108, OKL-1111, OKL-1146, OKL-1172, OKL-1174, OKL-1180, OKL-1187, OKL-1188, OKL-1189, OKL-1191 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 OKL-1106, OKL-1111, OKL-1174, OKL-1187, OKL-1188, OKL-1189, OKL-1191 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 다른 구현예에 있어서, 대상에서 출혈을 감소 또는 예방하기 위해 본 발명에 따라 사용되는 치환된 시클로덱스트린은 m이 5 내지 10의 정수, 보다 바람직하게는 5 내지 7의 정수, 보다 바람직하게는 5이고, p는 0이고, q는 7 또는 8인 화학식(II)의 치환된 시클로덱스트린이다. 특히 바람직한 일 구현예에 있어서, 대상에서 출혈을 감소 또는 예방하기 위해 본 발명에 따라 사용되는 치환된 시클로덱스트린은 치환기가 -S-(CH2)5-COOH인 화학식(II)의 퍼-치환된 γ-시클로덱스트린인 OKL-1111 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 또는 치환기가 -S-(CH2)5-COOH인 화학식(II)의 퍼-치환된 α-시클로덱스트린인 OKL-1187 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "치료 유효량"은 치료할 질환의 예방, 치료 또는 관리에 있어서 치료적 유용성을 제공하는 약제학적 조성물의 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "대상"은 인간과 동물, 바람직하게는 포유류를 포함한다. 바람직하게는 대상은 포유류, 보다 바람직하게는 인간이다. 특정 구현예에 있어서, 대상은 항응혈제로 치료하였고, 혈액 응고 장애를 겪고 있고, 수술을 받고 있고, 치과 치료를 받고 있고, 외상을 겪고 있고, 두개내 또는 위장 출혈과 같은 유도성 또는 자연 대량 출혈을 겪고 있고/또는 유전성 또는 약물 유발성 혈소판 감소증을 겪고 있거나 그럴 위험이 있는 환자이다.
본 명세서에서 사용하고 있는 용어 "예방"은 어떤 질환의 임상적 증상을 아직 겪지 않은 대상에서 상기 질환의 발병 및/또는 상기 질환의 임상적 증상의 출현을 방지 또는 지연시키는 것을 의미한다. 용어 "치료"는 질환을 억제, 즉 질환의 진행 또는 적어도 하나의 임상적 증상을 중지 또는 감소시키고 질환의 증상을 완화시키는 것을 의미한다.
본 명세서에 기재되어 있는 치환된 시클로덱스트린은 시클로덱스트린의 제조를 위해 본 기술 분야에 공지된 임의의 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 시판 중인 중간체 시클로덱스트린으로부터 출발하여 치환된 시클로덱스트린, 특히 치환된 α-시클로덱스트린, 치환된 β-시클로덱스트린과 치환된 γ-시클로덱스트린의 제조 및 이들의 정제를 위한 특히 적합한 방법들이 실시예에 기재되어 있다.
본 명세서에서는 명료성과 간략한 설명을 위해 특징들을 본 발명의 동일하거나 별개의 양태들 또는 구현예들의 일부로서 기재할 수 있다. 당업자라면 본 발명의 범위가 동일하거나 별개의 구현예들의 일부로서 본 명세서에 기재되어 있는 특징들의 전부 또는 일부의 조합을 갖는 구현예를 포함할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
후술하는 비제한적 실시예에서 본 발명을 보다 상세하게 설명하기로 한다.
도 1: α-, β- 및 γ-시클로덱스트린의 기본 구조. a. 화학 구조; b. 3-D 구조.
도 2: OKL-1108(A), OKL-1109(B), OKL-1110(C) 및 OKL-1111(D)의 구조.
도 3-8, 12, 14-19 및 22-27: 풀링된 정상 혈장에 시클로덱스트린(달리 나타내지 않는 한 100 μM)과 항응혈제를 첨가하였다. 상기 항응혈제의 농도는 다비가트란(A)의 경우에 100 ng/ml, 리바록사반(B)의 경우에 100 ng/ml, 아픽사반(C)의 경우에 60 ng/ml, 에독사반(D)의 경우에 60 ng/ml이었다. 재료 및 방법란에 기재되어 있는 바와 같이 상기 혈장을 응고 개시제로서 1 pM 조직 인자(TF)와 함께 트롬빈 생성 분석에 투입하였다.
도 9: 풀링된 정상 혈장에 OKL-1111(달리 나타내지 않는 한 100 μM (A)) 및 항응혈제(B-E)를 첨가하였다. 상기 항응혈제의 농도는 다비가트란(B)의 경우에 100 ng/ml, 리바록사반(C)의 경우에 100 ng/ml, 아픽사반(D)의 경우에 60 ng/ml, 에독사반(E)의 경우에 60 ng/ml이었다. 재료 및 방법란에 기재되어 있는 바와 같이 상기 혈장을 응고 개시제로서 1 pM 조직 인자(TF)와 함께 트롬빈 생성 분석에 투입하였다.
도 10: 풀링된 정상 혈장에 OKL-1111(100 μM) 및 항응혈제(A-F)를 첨가하였다. 상기 항응혈제의 농도는 폰다파리눅스(A)의 경우에 2 ㎍/ml, 나드로파린(B)의 경우에 0.4 U/ml, 틴자파린(C)의 경우에 0.1 U/ml, 미분획 (UFH)(D)의 경우에 0.03 U/ml, 히루딘(E)의 경우에 0.5 U/ml, 비발리루딘(F)의 경우에 10 ㎍/ml이었다. 재료 및 방법란에 기재되어 있는 바와 같이 상기 혈장을 응고 개시제로서 1 pM 조직 인자(TF)와 함께 트롬빈 생성 분석에 투입하였다.
도 11: 비타민 K-길항제를 복용한 개체의 혈장(VKA 혈장)을 사용하였다. (A)와 (B)에 나타낸 바와 같이 2개의 서로 다른 강도의 치료(INR로 표시)를 이용할 수 있었다. 재료 및 방법란에 기재되어 있는 바와 같이 상기 혈장을 응고 개시제로서 1 pM 조직 인자(TF)와 함께 트롬빈 생성 분석에 투입하였다.
도 13: 풀링된 정상 혈장에 OKL-1147(달리 나타내지 않는 한 100 μM (A)) 및 항응혈제(B-E)를 첨가하였다. 상기 항응혈제의 농도는 다비가트란(B)의 경우에 100 ng/ml, 리바록사반(C)의 경우에 100 ng/ml, 아픽사반(D)의 경우에 60 ng/ml, 에독사반(E)의 경우에 60 ng/ml이었다. 재료 및 방법란에 기재되어 있는 바와 같이 상기 혈장을 응고 개시제로서 1 pM 조직 인자(TF)와 함께 트롬빈 생성 분석에 투입하였다.
도 20: 응고 인자 VIII가 결핍된 혈장에 시클로덱스트린 OKL-1111(A), OKL-1180(B) 및 OKL-1187(C)을 제시된 농도로 첨가하였다.
도 21: 인자 VIII(A); 인자 IX(B); 및 인자 XI(C)에 대한 억제 항체가 첨가된 정상 혈장에 미치는 OKI-1111의 영향.
도 28: 항-인자 VIII 항체가 있는 혈우병 A 환자의 혈장 응고에 대한 OKL-1111(A), OKL-1180(B) 및 OKL-1187(C)의 영향. BU = 베데스다 단위.
도 29: OKL-1111 및 OKL-1147의 응혈 촉진 가능성에 대한 생체내 분석. 대조군 이외의 동물들을 리바록사반으로 4일 동안 처리하고 출혈 분석 5분 전에 시클로덱스트린을 투여하였다.
도 30: 마우스 혈우병 A 분석에서 응고에 대한 OKL-1111과 OKL-1187의 영향.
실시예
실시예 1
재료 및 방법
시클로덱스트린의 합성
티올로 수식된(decorated) β-시클로덱스트린을 합성하기 위한 일반 과정
모노-수식된 β-시클로덱스트린 유도체를 합성하기 위해서 DMSO(3 mL) 중 6- 모노토실-β-시클로덱스트린(500 mg, 0.388 mmol, 1.0 당량)의 용액을 탈기시켰다. 상기 용액을 DMSO/H2O(4 mL/2 mL) 중 적절한 티올(H-S-R; 4.67 mmol, 12 당량)과 NaOH(460 mg, 11.5 mmol, 30 당량)의 탈기된 용액에 적가하였다. 상기 현탁액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 메탄올(8 mL)을 첨가하였다. 백색 침전물을 여과하고 메탄올로 세척하였다. 상기 침전물을 H2O(5 mL)에 용해시키고 3 M HCl 수용액을 이용하여 pH를 7로 조정하였다. 상기 용액을 MeOH(8-16 mL) 또는 아세톤에 부었다. 침전물을 여과하고, 메탄올 또는 아세톤으로 세척하고, 감압 건조하였다.
출발 물질로서 시판 중인 헵타키스-(6-브로모-6-데옥시)-β-시클로덱스트린을 사용하여 황이 테터링되어 있는(tether) 퍼-수식된 β-시클로덱스트린 유도체의 합성을 수행하였다. 적절한 티올(H-S-R) 및 NaOH와의 반응을 실온에서 밤새 교반하면서 DMF 중 염기로서 NaH를 사용하여 성공적으로 수행하였다.
반응식 1은 퍼-수식된 β-시클로덱스트린 유도체에 대한 반응을 보여준다.
Figure pct00003
반응식 1: 베타-시클로덱스트린의 황 테더링 과정
티올로 수식된 γ-시클로덱스트린 합성을 위한 일반 과정
퍼-수식된 γ-시클로덱스트린 유도체의 합성을 위해서 DMSO(9 mL) 중 옥타키스-6-브로모-6-데옥시-γ-시클로덱스트린(1.8 g, 1 mmol, 1.0 당량)의 용액을 탈기시켰다. 상기 용액을 DMSO/H2O(12 mL/6 mL) 중 적절한 티올(12.5 mmol, 12.5 당량)과 NaOH(1.1 g, 27.5 mmol, 27 당량)의 탈기된 용액에 적가하였다. 상기 현탁액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 메탄올(80 mL)을 첨가하였다. 백색 침전물을 여과하고 메탄올로 세척하였다. 침전물을 H2O(50 mL)에 용해시키고 3 M HCl 수용액을 이용하여 pH를 7로 조정하였다. 상기 용액을 EtOH(100 mL) 또는 아세톤에 부었다. 침전물을 여과하고, 메탄올 또는 아세톤으로 세척하고, 감압 건조하였다.
모노-수식된 γ-시클로덱스트린 유도체를 합성하기 위해서, 모노-수식된 β-시클로덱스트린에 대해 기재한 바와 유사한 방식으로 모노-토실화된 γ-시클로덱스트린을 관능화하였다.
Figure pct00004
반응식 2: 감마-시클로덱스트린의 황 테더링 과정
베타-시클로덱스트린과 유사하게 γ-시클로덱스트린을 관능화하였다(퍼-치환된 γ-시클로덱스트린에 대한 반응식 2 참조). 상기 화합물들은 NaOH와 용매로서 DMSO를 사용하여 합성하였기 때문에 분리가 어려웠지만 최종적으로 EtOAc를 첨가하였더니 침전이 잘 일어났다.
정제
전반적으로, 상기 관능화된 시클로덱스트린들을 적합한 용매로 침전시켜 분리하였고 이어서 용매로 수 차례 세척하여 과량의 시약과 부산물들을 제거하였다. 종종 이 과정을 통해 1H NMR(종종 넓은 피크 또는 특히 모노-치환의 경우에는 좀더 복잡한 스펙트럼이 관찰됨) 또는 HPLC-MS 또는 이 둘의 조합을 토대로 순수한 것으로 간주된 물질들이 제공되었다. 많은 경우에, 순수한 생성물을 단리하기 위해 상기 수식된 시클로덱스트린에 대한 반응을 반복하여 새로운 배치(batch)를 제조하여야 했다. 또한 정상 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피 및 분취용 HPLC를 포함한 시클로덱스트린을 정제하는 다른 방법들도 수행하였다.
수식된 알파 시클로덱스트린의 합성
6-메르캅토헥산산(131 ㎕, 140 mg, 0.943 mmol), NaOH(38 mg, 0.0925 mmol)와 6-모노데옥시-6-모노요오도-α-시클로덱스트린(200 mg, 0.185 mmol)을 사용하여 상술한 일반 과정을 따라 알파-모노-S-C6-산(OKL-1186)을 제조하였다. 본 발명에 따른 다른 알파-모노-치환된 시클로덱스트린들은 적절한 출발 화합물을 사용하여 동일한 방식으로 제조할 수 있다.
알파-퍼-S-C6-산(OKL-1187): N2 분위기에서 NaH(70 mg, 1.70 mmol, 23.0 당량)를 DMF(5 mL)에 현탁시켰다. DMF(2 mL) 중 6-메르캅토헥산산(134 mg, 0.897 mmol, 12.1 당량)의 용액을 적가하였다. 10분 후, 헥사키스-(6-브로모-6-데옥시)-α-시클로덱스트린(102 mg, 0.0741 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 아세톤(과량)을 첨가하여 침전시키고 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 침전물을 탈이온수(5 mL)에 용해시키고 탈이온수 중 3M HCl 용액을 사용하여 pH를 7 바로 밑으로 조정하였다. 얻어진 현탁액을 아세톤으로 희석하고, 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 진공 건조하여 생성물을 수득하였다. 본 발명에 따른 다른 알파-퍼-치환된 시클로덱스트린들은 적절한 출발 화합물을 사용하여 동일한 방식으로 제조할 수 있다.
표 1과 2는 제조된 시클로덱스트린을 보여준다. 도 2는 4개의 모노- 및 퍼-치환된 베타- 및 감마-시클로덱스트린(화합물 OKL-1108, OKL-1109, OKL-1110 및 OKL-1111)의 구조를 예시하고 있다.
표 1. 응혈 촉진 활성이 있는 시클로덱스트린
화합물 시클로덱스트린 유형 치환 패턴 치환기
OKL-1105 베타 퍼 -S-(CH2)3-COOH
OKL-1106 감마 모노 -S-(CH2)3-COOH
OKL-1107 감마 퍼 -S-(CH2)3-COOH
OKL-1108 베타 모노 -S-(CH2)5-COOH
OKL-1109 베타 퍼 -S-(CH2)5-COOH
OKL-1110 감마 모노 -S-(CH2)5-COOH
OKL-1111 감마 퍼 -S-(CH2)5-COOH
OKL-1146 감마 퍼 -S-(CH2)3-OH
OKL-1171 감마 퍼 -S-(CH2)4-COOH
OKL-1172 감마 퍼 -S-(CH2)6-COOH
OKL-1174 감마 퍼 -S-(CH2)4-OH
OKL-1178 베타 퍼 -S-(CH2)4-COOH
OKL-1179 베타 퍼 -S-(CH2)6-COOH
OKL-1180 베타 퍼 -S-(CH2)7-COOH
OKL-1181 베타 퍼 -S-(CH2)3-OH
OKL-1186 알파 모노 -S-(CH2)5-COOH
OKL-1187 알파 퍼 -S-(CH2)5-COOH
OKL-1188 베타 모노 -S-(CH2)6-COOH
OKL-1189 베타 mono -S-(CH2)4-OH
OKL-1190 감마 mono -S-(CH2)6-COOH
OKL-1191 감마 mono -S-(CH2)4-OH
표 2. 비교 시클로덱스트린
화합물 시클로덱스트린 유형 치환 패턴 치환기
OKL-1100 베타 모노 -S-(CH2)2-COOH
OKL-1101 베타 퍼 -S-(CH2)2-COOH
OKL-1102 감마 모노 -S-(CH2)2-COOH
OKL-1103 감마 퍼 -S-(CH2)2-COOH
OKL-1147 감마 퍼 -NH2
OKL-1170 감마 퍼 -S-(CH2)2-COOH
응고 분석
Calibrated Automated Thrombogram®은 마이크로티터 플레이트 판독 형광 계(Fluoroskan Ascent, ThermoLab systems, 헬싱키, 핀란드)와 Thrombinoscope® software(Thrombinoscope BV, 마스트리히트, 네덜란드)를 사용하여 응고 혈장에서 트롬빈 생성을 분석한다. 상기 분석은 Hemker 등(Pathofysiol, Haemost, Thromb. 2003, 33, 4-15)과 Thrombinoscope® 매뉴얼에 기재된 대로 실시하였다. 1 또는 5 pM 재조합 인간 조직 인자(Innovin®, Siemens, 마르부르크, 독일), 4 μM 인지질과 417 μM 형광 발생 기질 Z-Gly-Gly-Arg-AMC(Bachem, 부벤도르프, 스위스)이 존재하 재석회화에 의해 응고를 유도하였다. Fluoroskan Ascent fluorometer(ThermoLabsystems, 헬싱키, 핀란드)를 사용하여 형광을 모니터링하였고 Thrombinoscope® software(Thrombinoscope BV)를 사용하여 지연 시간, 최대 트롬빈 농도, 속도 지수 및 곡선 면적(ETP)을 계산하였다.
생체내 출혈 모델
모든 동물 실험지침은 노스캐롤라이나 대학의 동물 관리 및 사용 위원회의 승인을 받았다. C57BL6/J 마우스는 Charles Rivers Laboratories(윌밍턴, MA)로부터 구입하였다. 출혈 연구는 기본적으로 이전에 기재된 대로 수행하였다(Pastont 등, Haemophilia 2012, 18: 782-8). 마우스는 전 과정 내내 이소플루란으로 마취하였다. 양 뒷다리의 복부측 털을 제거하였다. 온도 및 심전도 모니터링 보드 위에 동물들을 올려놓았다. 부드러운 폴리에틸렌 튜브로 발을 감싸고 튜브를 ECG 보드에 연결하여 발을 부드럽게 통제하였다. 좌우 복부 뒷다리의 피부를 절개하여 한 가닥의 복재 신경 혈관 다발을 노출시키고; 상기 다발을 정상 식염수로 덮어 건조를 막았다. 지혈 평가를 위해서 우측 복재 정맥을 23-G 바늘로 찔러 횡으로 절단한 후 혈관의 말초부에서 종으로 절개하였다. 지혈될 때까지 혈액을 부드럽게 흡수시켰다. 그런 다음, 혈전을 제거하여 출혈을 재개시켰고 지혈시까지 혈액을 재차 흡수시켰다. 30분 동안 지혈이 일어날 때마다 혈전 용해를 반복하였다. g당 리바록사반 0.1 mg을 함유한 먹이를 쥐에 급이하였다. 4일간 이 식단으로 마우스를 정상 상태에 이르도록 하였다. 출혈 분석 개시 5분 전에 꼬리정맥 주사로 시클로덱스트린을 투여하였다. 다음과 같은 2개의 파라미터를 측정하였다: 1) 30분 내 지혈 발생 횟수, 2) 각각의 지혈에 필요한 시간.
결과
정상 혈장에서 응고 분석
항응혈제를 첨가하고 또한 첨가하지 않은 풀링된 정상 혈장에서 트롬빈 생성 분석을 수행하였다. 결과를 표 3에 요약하였다.
표 3. 시험한 시클로덱스트린의 응혈 촉진 활성 개요
Figure pct00005
음영은 응혈 촉진 활성의 세기를 나타낸다. 음영이 어두울수록 응혈 촉진 활성이 더 강하다는 것을 의미한다.
숫자가 있는 흰색 박스는 응고 분석에 영향이 없음을 의미한다.
숫자가 없는 흰색 박스: 미결정
알파-모노-카르복시시클로덱스트린:
OKL-1186은 정상 혈장에서 실질적인 응혈 촉진 효과를 가졌고 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반과 에독사반의 항응혈 효과를 길항하였다(표 4 및 도 14).
알파-퍼-카르복시시클로덱스트린:
OKL-1187은 정상 혈장에서 매우 강한 응혈 촉진 효과를 보였고 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반과 에독사반의 항응혈 효과를 크게 길항하였다(표 4 및 도 15).
베타-모노-카르복시시클로덱스트린:
OKL-1108은 혈장에서 실질적인 응혈 촉진 효과를 가졌고 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반과 에독사반의 항응혈 효과를 길항하였다(표 4 및 도 3). OKL-1188은 정상 혈장에서 강한 응혈 촉진 효과를 보였고 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반과 에독사반의 항응혈 효과를 길항하였다(표 4 및 도 16).
베타-퍼-카르복시시클로덱스트린:
OKL-1105를 첨가하였더니 혈장에서 유의적인 응혈 촉진 효과가 얻어졌다. 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반과 에독사반이 존재할 때에도 응혈 촉진 효과가 관찰되었다. 이와 같이, NOAC의 항응혈 효과를 길항하였다(표 4 및 도 4). OKL-1109는 혈장 내 트롬빈 생성에 영향이 적었다. 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반과 에독사반의 존재는 트롬빈 생성에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않았다(표 4 및 도 5). OKL-1178, OKL-1179와 OKL-1180은 정상 혈장에서 다양한 수준으로 응혈 촉진 활성을 보였다(표 4 및 도 25-26).
γ-모노-카르복시시클로덱스트린
OKL-1106은 정상 혈장에서 응혈 촉진 효과를 유도하였고 다비가트란과 리바록사반의 항응혈 작용을 유의적으로 길항하였다. 아픽사반과 에독사반의 항응혈 작용에 미치는 영향은 그다지 뚜렷하지 않았다(표 4 및 도 6). OKL-1110은 정상 혈장에서 매우 강력한 응혈 촉진 효과를 유도하였고 Xa-길항제인 리바록사반, 에독사반과 아픽사반의 항응혈 효과를 완전히 저지하였다. OKL-1110은 또한 직접 트롬빈 저해제인 다비가트란의 항응혈 효과를 강하게 길항하였다(표 4 및 도 7). OKL-1190은 정상 혈장에서 응혈 촉진 효과가 있었고 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반과 에독사반의 항응혈 효과를 길항하였다(표 4 및 도 18).
감마-퍼-카르복시시클로덱스트린
OKL-1107을 첨가하였더니 혈장에서 강한 응혈 촉진 효과가 얻어졌다. 최대 트롬빈 농도는 크게 증가하였고 지연 시간은 상당히 짧았다. 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반 또는 에독사반의 첨가 후 OKL-1107의 효과는 그대로 유지되었고 트롬빈 생성은 항응고되지 않은 혈장에서 완전히 회복되었거나 훨씬 더 높았다(표 4 및 도 8). OKL-1171과 OKL-1172는 혈장에서 유의적인 응혈 촉진 활성을 보였다(표 4 및 도 22-23).
OKL-1111을 첨가하였더니 혈장에서 매우 강한 응혈 촉진 효과가 얻어졌다(표 4 및 도 9). 최대 트롬빈 농도는 크게 증가하였고 지연 시간은 CD가 없는 경우보다 상당히 더 짧았다. 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반 또는 에독사반의 첨가 후 OKL-1111의 효과는 항응고되지 않은 혈장의 수준보다 훨씬 높은 수준으로 트롬빈 생성을 회복함과 동시에 여전히 크게 응혈을 촉진하였다(도 10). OKL-1111은 또한 미분획 저분자량 헤파린, 오당류(아릭스트라), 히루딘과 비발리루딘으로 항응고된 혈장에서 트롬빈 생성을 회복시킬 수 있었다(도 10). 또한 비타민 K 길항제를 사용한 환자의 혈장에서는 OKL-1111의 첨가에 의해 트롬빈 생성이 개선될 수 있었다(도 11).
베타-모노-히드록시시클로덱스트린
OKL-1189는 정상 혈장에서 강한 응혈 촉진 활성을 보였고 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반과 에독사반의 항응혈 효과를 크게 길항하였다(표 4 및 도 17).
베타-퍼-히드록시시클로덱스트린
OKL-1181은 혈장에서 유의적인 응혈 촉진 활성을 보였다(표 4 및 도 27).
감마-모노-히드록시시클로덱스트린
OKL-1191은 혈장에서 강한 응혈 촉진 활성을 보였고 또한 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반과 에독사반의 항응고 효과를 길항하였다(표 4 및 도 19).
감마-퍼-히드록시시클로덱스트린
OKL-1146을 첨가하였더니 혈장에서 매우 강한 응혈 촉진 효과가 얻어졌다(표 4 및 도 12). 최대 트롬빈 농도는 크게 증가하였고 지연 시간은 CD가 없는 경우보다 상당히 더 짧았다. 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반 또는 에독사반의 첨가 후 OKL-1146의 효과는 항응고되지 않은 혈장의 수준보다 훨씬 높은 수준으로 트롬빈 생성을 회복함과 동시에 여전히 크게 응혈을 촉진하였다(도 12). 마찬가지로 OKL-1174는 항응혈제가 존재하는 경우에도 혈장에서 강한 응혈 촉진 효과를 나타내었다(도 24).
C2 치환기를 함유한 치환된 시클로덱스트린
베타-모노-, 베타-퍼-, 감마-모노- 및 감마-퍼-히드록시 치환된 시클로덱스트린인 OKL-1100, OKL-1101, OKL-1102 및 OKL-1103/OKL-1170은 정상 혈장과 항응혈제를 함유한 혈장 어디에서도 응혈 촉진 활성을 보이지 않았다. 따라서 결핍 혈장에서는 이들 시클로덱스트린을 시험하지 않았다.
감마-퍼-아민-치환된 시클로덱스트린
몇몇 실험에서 아민-치환된 γ-시클로덱스트린 OKL-1147은 혈장에서 응혈 촉진 효과도 없고 NOAC의 항응혈 효과에도 영향을 미치지 않았기 때문에 γ-계열 시클로덱스트린에 대한 음성 대조군으로 사용하였다(도 13).
결핍 혈장에서 응고 분석
상기 치환된 시클로덱스트린의 응혈 촉진 효과를 응고 인자 VIII 및 IX가 결핍된 혈장에서도 시험하였다. 응고 인자 XI가 결핍된 인간 혈장에서 시클로덱스트린 OKL-1107, OKL-1110, OKL-1111의 응혈 촉진 효과를 추가로 조사하였다. 결과를 표 4에 요약하였고 OKL-1111, OKL-1180과 OKL-1187의 대표적인 그래프를 도 20에 나타내었다.
OKL-1111은 인자 VIII, IX와 XI가 결핍된 혈장에서 유의적으로 응혈을 촉진할 수 있었다(표 4, 도 20). OKL-1171, OKL-1172, OKL-1174, OKL-1180, OKL-1181, OKL-1187, OKL-1188, OKL-1189와 OKL-1191은 또한 인자 VIII 결핍 혈장에서 응혈 촉진 효과를 보였고 OKL-1172, OKL-1174, OKL-1180, OKL-1181, OKL-1188, OKL-1189와 OKL-1191은 인자 IX 결핍 혈장에서 응혈 촉진 활성을 보였다(표 4).
표 4. 인자 VIII 또는 인자 IX 결핍 혈장에서 응혈 촉진제 CD의 효과. 음영과 *의 개수는 응혈 촉진 활성의 강도를 나타낸다. 음영이 어둡고 *의 개수가 증가할수록 응혈 촉진 활성이 더 강함을 의미한다. -은 응고 분석에서 응혈 촉진 활성이 없음을 의미한다.
Figure pct00006
항체 전처리 혈장에서 응고 분석
정상 혈장에 인자 VIII(Sanquin, VK34, 14 ㎍/ml), 인자 IX(Sanquin, 5F5, 20 ㎍/ml) 또는 인자 XI(Sanquin, #203과 #175의 혼합체, 75 ㎍/ml)에 대한 억제 항체를 첨가하였다. 1 pM 조직 인자(TF)를 사용하는 트롬빈 생성 분석에서 OKL-1111의 효과를 시험하였다. 이 모델은 처리한 혈장 유래 또는 재조합 인자 VIII 또는 IX 또는 XI로 처리되어 상기 인자에 대한 억제 항체가 생긴 혈우병 A, B 및 C 환자에게 대표적인 것이다.
OKL-1111은 인자 VIII, 인자 IX 및 인자 XI에 대한 억제 항체로 전처리한 정상 인간 혈장에서 농도 의존적으로 트롬빈 생성을 촉진하였다(도 21A-C).
혈우병 환자의 혈장에서 응고 분석
또한 혈우병 A 환자(George King Bio-Medical, USA)의 혈장에서 OKL-1111, OKL-1180 및 OKL-1187의 응혈 촉진 효과를 시험하였다. 상기 환자는 혈장 채취 전에 인자 VIII에 대한 항체가 생겼다. 상기 혈장은 높은 수준의 항-FVIII 항체를 함유하였다(50 BU). 시험한 모든 시클로덱스트린은 항-FVIII 항체를 함유한 이 혈장에서 농도 의존적으로 트롬빈 생성을 촉진하였다(도 28).
생체내 출혈 모델
시험관내 분석법으로 관찰한 응혈 촉진 효과가 생체내에서도 관찰되는지 여부를 조사하기 위해서 리바록사반으로 항응혈된 마우스에 OKL-1111을 투여하였다.
항응혈되지 않은 마우스에서 혈관 천자 후 1분이 좀 지나 혈전이 형성된다. 이와 같이, 30분 안에 약 20-25개의 혈전이 형성될 것이다. 리바록사반을 급이한 마우스에서 출혈 시간이 대략 2배 증가하여 동물들은 30분만에 약 10-13개의 혈전을 형성하였다. 혈장 중 25 μM을 나타낼 것으로 예상되는 OKL-1111의 용량에 의해 응고 시간이 정상화되었다. 이에 비해, OKL-1147은 이와 관련하여 어떠한 유의적인 효과가 없었다(도 29).
혈우병에서 OKL-1111과 OKL-1187의 생체내 효능을 시험하기 위해서 복재 정맥 출혈 모델 또한 사용하였다. OKL-1111 또는 OKL-1187의 유무에 관계없이 매우 낮은 용량의 인자 VIII(약 0.0625 IU/dL의 혈장 농도를 나타내도록 계획된 2.5 IU/kg)를 혈우병 A 마우스에 주사하였다.
혈우병 마우스(인자 VIII가 전혀 없음)는 복재 정맥의 천자 후 30분 내 혈전을 전혀 또는 단 하나만 형성하는 반면에는 야생형 마우스에서는 혈전이 약 20개에 달한다. 저용량의 인자 VIII 존재시 혈우병 마우스의 혈전 수는 약 2-3개로 증가한다. 25 μM의 혈장 수치를 제공하도록 계획된 1 μmol/kg의 용량에서 OKL-1111은 인자 VIII 단독에 비해 지혈을 유의적으로 더 높이 증가시켰다. OKL-1111의 존재시 30분에 걸쳐 7-9개의 혈전이 형성된다(도 30). 0.2 μmol/kg의 OKL-1187의 존재시 유사한 결과가 얻어졌다.

Claims (22)

  1. 응혈 촉진제로서 사용하기 위한 하기 화학식(I)의 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00007

    화학식(I)
    상기 식에서 n은 3 내지 7의 정수이고, R은 -COOH, -OH 및 -COO(1-4C)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, p + q는 6, 7 또는 8이되 p는 5이고 q는 1이거나 p는 6이고 q는 1이거나 p는 7이고 q는 1이거나 p는 0이고 q는 6이거나 p는 0이고 q는 7이거나 또는 p는 0이고 q는 8이다.
  2. 제1항에 있어서, S-(Cn알킬렌)-R이 -S-(CH2)m-R이고 m이 3 내지 7의 정수인 용도의 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 -COOH 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도의 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 적어도 하나의 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 국소 투여를 위해 겔, 크림, 연고, 드레싱제, 압박제, 석고, 반창고 또는 패치로서 제형화되는 약제학적 조성물.
  5. 하기 화학식(II)의 치환된 시클로덱스트린 또는 이들 시클로덱스트린 중 일부의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르:
    Figure pct00008

    화학식(II)
    상기 식에서
    - p는 0이고, q는 7이고, m은 3이고, R은 COOH;
    - p는 7이고, q는 1이고, m은 3이고, R은 COOH;
    - p는 0이고, q는 8이고, m은 3이고, R은 COOH;
    - p는 6이고, q는 1이고, m은 5이고, R은 COOH;
    - p는 0이고, q는 7이고, m은 5이고, R은 COOH;
    - p는 7이고, q는 1이고, m은 5이고, R은 COOH;
    - p는 0이고, q는 8이고, m은 5이고, R은 COOH;
    - p는 0이고, q는 8이고, m은 3이고, R은 OH;
    - p는 0이고, q는 8이고, m은 4이고, R은 COOH;
    - p는 0이고, q는 8이고, m은 6이고, R은 COOH;
    - p는 0이고, q는 8이고, m은 4이고, R은 OH;
    - p는 0이고, q는 7이고, m은 4이고, R은 COOH;
    - p는 0이고, q는 7이고, m은 6이고, R은 COOH;
    - p는 0이고, q는 7이고, m은 7이고, R은 COOH;
    - p는 0이고, q는 7이고, m은 3이고, R은 OH;
    - p는 5이고, q는 1이고, m은 5이고, R은 COOH;
    - p는 0이고, q는 6이고, m은 5이고, R은 COOH;
    - p는 6이고, q는 1이고, m은 6이고, R은 COOH;
    - p는 6이고, q는 1이고, m은 4이고, R은 OH;
    - p는 7이고, q는 1이고, m은 6이고, R은 COOH; 또는
    - p는 7이고, q는 1이고, m은 4이고, R은 OH이다.
  6. 제5항에 있어서,
    - p는 7이고, q는 1이고, m은 3이고, R은 COOH;
    - p는 6이고, q는 1이고, m은 5이고, R은 COOH;
    - p는 0이고, q는 7이고, m은 5이고, R은 COOH;
    - p는 7이고, q는 1이고, m은 5이고, R은 COOH;
    - p는 0이고, q는 8이고, m은 3이고, R은 OH;
    - p는 0이고, q는 8이고, m은 4이고, R은 COOH;
    - p는 0이고, q는 8이고, m은 6이고, R은 COOH;
    - p는 0이고, q는 8이고, m은 4이고, R은 OH;
    - p는 0이고, q는 7이고, m은 4이고, R은 COOH;
    - p는 0이고, q는 7이고, m은 6이고, R은 COOH;
    - p는 0이고, q는 7이고, m은 7이고, R은 COOH;
    - p는 0이고, q는 7이고, m은 3이고, R은 OH;
    - p는 5이고, q는 1이고, m은 5이고, R은 COOH;
    - p는 0이고, q는 6이고, m은 5이고, R은 COOH;
    - p는 6이고, q는 1이고, m은 6이고, R은 COOH;
    - p는 6이고, q는 1이고, m은 4이고, R은 OH;
    - p는 7이고, q는 1이고, m은 6이고, R은 COOH; 또는
    - p는 7이고, q는 1이고, m은 4이고, R은 OH인 치환된 시클로덱스트린 또는 이들 시클로덱스트린 중 일부의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
  7. 제5항에 있어서, p는 0이고, q는 8이고, m은 5이고, R은 COOH인 치환된 시클로덱스트린.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물.
  9. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과
    - 재조합 또는 단리된 응고 인자를 포함하는 부품 키트.
  10. 제9항에 있어서, 상기 재조합 또는 단리된 응고 인자가 인자 VIII이고, 상기 치환된 시클로덱스트린이 S-(Cn알킬렌)-R은 -S-(CH2)m-R이고
    - p는 0이고, q는 8이고, m은 5이고, R은 COOH,
    - p는 0이고, q는 8이고, m은 4이고, R은 COOH,
    - p는 0이고, q는 8이고, m은 6이고, R은 COOH,
    - p는 0이고, q는 8이고, m은 4이고, R은 OH,
    - p는 0이고, q는 7이고, m은 7이고, R은 COOH,
    - p는 0이고, q는 7이고, m은 3이고, R은 OH,
    - p는 0이고, q는 6이고, m은 5이고, R은 COOH,
    - p는 6이고, q는 1이고, m은 6이고, R은 COOH,
    - p는 6이고, q는 1이고, m은 4이고, R은 OH 또는
    - p는 7이고, q는 1이고, m은 4이고, R은 OH인 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인 부품 키트.
  11. 제9항에 있어서, 상기 재조합 또는 단리된 응고 인자가 인자 IX이고, 상기 치환된 시클로덱스트린이 S-(Cn알킬렌)-R은 -S-(CH2)m-R이고
    - p는 0이고, q는 8이고, m은 5이고, R은 COOH,
    - p는 0이고, q는 8이고, m은 6이고, R은 COOH,
    - p는 0이고, q는 8이고, m은 4이고, R은 OH,
    - p는 0이고, q는 7이고, m은 7이고, R은 COOH,
    - p는 0이고, q는 7이고, m은 3이고, R은 OH,
    - p는 6이고, q는 1이고, m은 6이고, R은 COOH,
    - p는 6이고, q는 1이고, m은 4이고, R은 OH 또는
    - p는 7이고, q는 1이고, m은 4이고, R은 OH인 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인 부품 키트.
  12. 제9항에 있어서, 상기 재조합 또는 단리된 응고 인자가 인자 IX이고, 상기 치환된 시클로덱스트린이 S-(Cn알킬렌)-R은 -S-(CH2)m-R이고 p는 0이고, q는 8이고, m은 5이고, R은 COOH인 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르인 부품 키트.
  13. 대상에서 응고를 유도 또는 촉진하기 위한 방법으로서, 상기 대상에 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  14. 대상에서 항응혈제의 항응혈 효과를 길항하기 위한 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 필요로 하는 대상에서 항응혈제의 항응혈 효과를 길항하기 위한 방법으로서, 상기 항응혈제를 투여한 상기 대상에 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  16. 대상에서 출혈을 감소 또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 필요로 하는 대상에서 출혈을 감소 또는 예방하기 위한 방법으로서, 상기 대상에 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 용도 또는 방법을 위한 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 상기 대상이 항응혈제로 치료하였고, 수술을 받고 있고, 치과 치료를 받고 있고, 외상을 겪고 있고, 두개내 또는 위장 출혈과 같은 유도성 또는 자연적인 대량 출혈을 겪고 있고/또는 유전성 또는 약물 유발성 혈소판 감소증을 겪고 있거나 그럴 위험이 있는 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제14항, 제15항 또는 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항응혈제가;
    - 다비가트란, 히루딘, 비발리루딘, 레피루딘 또는 아르가트로반과 같은 직접 트롬빈 저해제,
    - 리바록사반, 아픽사반, 에독사반, 베트릭사반, 다렉사반, 레탁사반 또는 에리박사반과 같은 직접 인자 Xa 저해제,
    - 폰다파리눅스 또는 이드라파리눅스와 같은 오당류,
    - 나드로파린, 틴자파린, 달테파린, 에녹사파린, 베미파린, 레비파린, 파르나파린 또는 세르토파린과 같은 저분자량 헤파린,
    - 미분획 헤파린,
    - 아세노쿠마롤, 펜프로쿠몬, 와파린, 아트로멘틴 또는 페닌디온과 같은 비타민 K 길항제 및
    - 비가역성 시클로옥시게나아제 저해제(아스피린 또는 그의 유도체 또는 트리플루살과 같은), ADP 수용체 저해제(클로피도그렐, 프라수그렐, 티카그렐러, 티클로페딘, 칸그렐러 또는 엘리노그렐과 같은), 포스포디에스테아라제 저해제(실로스타졸과 같은), PAR-1 길항제(보락사파르와 같은), GPIIB/IIIa 저해제(압식시맙, 엡티피바티드, 티로피반, 록시피반 또는 오르보피반과 같은), 아데노신 재흡수 저해제(디피리다몰과 같은), 트롬복산 저해제(이페트로반 또는 피코타미드와 같은) 또는 트롬복산 수용체 길항제(테루트로반 또는 피코타미드와 같은)와 같은 항혈소판제로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 응고 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 혈액 응고 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서, 필요로 하는 대상에 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 따른 용도 또는 방법을 위한 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 상기 장애가 선천성 또는 후천성 혈우병 A, 혈우병 B, 혈우병 C, 폰 빌레브란트병, 인자 V, 인자 VII 및/또는 인자 X 결핍증, 인자 XIII 또는 알파2-항플라스민 결핍증, 면역성 혈소판 감소성 자반증, 혈전성 혈소판 감소성 자반증, 태아 또는 신생아 동종 면역성 혈소판 감소증과 수혈후 혈소판 감소성 자반증을 포함한 유전성 또는 약물-유도 혈소판 감소증, 비스코트-알드리히 증후군, 글란츠만 혈소판 기능 저하증, 베르나르-술리에 증후군, 특발성 치밀 과립 장애, 헤르만스키-푸들라크 증후군, 세디아크-히가시 증후군, 그레이 혈소판 증후군, 파리스-트루소/야콥센 증후군, 파종성 혈관내 응고 및 신생아의 비타민 K 결핍증을 포함한 비타민 K 결핍증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
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