KR20180138555A - 프테로신 화합물 및 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
프테로신 화합물 및 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 프테로신 화합물 및 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 화학식 1로 표시되는 프테로신 화합물 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 퇴행성 뇌질환 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 고사리에서 추출한 프테로신 화합물 및 이의 유도체를 이용하여 퇴행성 뇌질환을 예방 또는 치료하기 위한 치료제, 퇴행성 뇌질환을 개선하기 위한 식품 또는 인지기능 증진을 위한 기능성 식품을 제공하는 데에 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 프테로신 화합물 및 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 화학식 1로 표시되는 프테로신 화합물 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 퇴행성 뇌질환 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
본 출원은 2017년 6월 21일에 출원된 대한민국 특허출원 제10-2017-0078655호를 우선권으로 주장하고, 상기 명세서 전체는 본 출원의 참고문헌이다.
치매(dementia)는 신경세포의 손상 및 손실로 기억력, 집중력, 언어 및 인지 등에 심한 장애가 오랜 시간 점진적으로 진행되어 궁극적으로 정신능력과 사회적 활동 능력의 소실에 이르게 하는 증후군으로서 대표적인 원인 질환은 알츠하이머병(Alzheimer's disease)이다. 알츠하이머병은 원인에 따라 산발성(sporadic type)과 가족성(familial type)으로 구별되는데, 65세 이상 노령층의 5%, 80세 이상 노령층의 20%에서 발병한다(Launer et al., 1999, In: Iqbal et al., (Eds.) Alzheimers Disease and related disorders: Etiology, Pathogenesis and Therapeutics, John Wiley & Sons, New York, NY, USA. pp. 9-15). 80~90% 이상에서 발병기전이 불명확하지만 일반적으로 amyloid hypothesis와 cholinergic hypothesis로 설명한다. 프리세닐린(presenilin; PS) 1형 및 2형 등 유전자의 변이가 주원인인 경우 65세 이하의 인구에서 100% 증상이 나타난다.
Amyloid 가설에 따르면 알츠하이머병의 증상은 뇌 조직의 신경세포 밖에서 노인반(senile plaque)을 형성하는 베타아밀로이드(이하 Aβ라 함)와 신경세포 내에서 과인산화 되어 이중나선 섬유(paired helical filament)를 형성하는 타우(tau) 단백질이 주요 원인 물질로 인정되고 있다(Querfurth and Laferia, 2010, N Engl J Med, 362:329-344). Aβ는 amyloid precursor protein(이하 APP라 함)이 β- 및 γ-세크레타아제라는 단백 분해 효소에 의해 아미노산 서열 특이적으로 대사되어 형성되는 40~42개의 아미노산으로 구성된 단백질로 자체적으로 응집되어 신경세포 독성, 시냅스 손실 및 염증을 유발하는 것으로 보고되었으며(Cappari et al, Neurochem Res, 2008, 33:526-532), 타우 단백질은 미세소관(microtubule)과 결합하여 세포의 형태 및 구조를 유지하는 역할을 하는데 과인산화로 미세소관에서 분리되어 미세소관의 파괴 및 신경섬유 매듭(neurofibrillary tangles)을 형성하여 신경세포 사멸을 유도(Iqbal et al, Acta Neuropathol, 2009, Acta Neuropathol, 118(1):53-69)하는 것으로 보고되었다.
한편, 베타-아밀로이드의 생성에 가장 중요한 역할을 하고 있는 효소인 베타-시크리테이즈(beta-site APP-cleaving enzyme 1)는 일반적으로 BACE(beta-site APP-cleaving enzyme)로 불리며 BACE-1과 BACE-2의 두 종류가 알려져 있다. 이 중 BACE-1은 베타-시크리테이즈의 대부분의 활성(약 90%)을 가지고 있어 베타-아밀로이드 생성과정에 있어 BACE-2에 비하여 훨씬 더 중요한 역할을 담당하고 있다고 알려져 있다(Vassar R., Advanced Drug Delivery Review, 2002, 54:1589-1602). 따라서, BACE-1의 활성을 선택적으로 저해하는 물질들은 알츠하이머형 치매의 치료제로 활용될 수 있는 가치를 충분히 인정받고 있다.
다음 아세틸콜린(acetylcholine)은 기억 및 사고력과 관련된 신경전달물질로서 치매 환자 뇌의 특정 부위에서 농도가 감소한다(Tricco et al., 2012, Syst Rev, 28:1-31). 따라서 아세틸콜린 분해효소(acetylcholinesterase, AChE)와 부티릴콜린 분해효소(butyrylcholinesterase, BChE) 활성 저해제가 치매 치료에 사용되고 있다(Alzheimer's Association, Alzheimers Dement, 2012, 8:131-168).
알츠하이머병 환자는 2008년 현재 전 세계적으로 약 2,600만 명으로 알려져 있으며 노령인구의 증가로 2050년에는 약 1억 명 이상이 될 것으로 전망되고 있으나 아직 근본적인 치료제 개발은 매우 더딘 실정이다.
현재 시판되고 있는 약물은 아세틸콜린의 농도를 일정하게 유지시키는 아세틸콜린 분해효소(acetylcholinesterase) 활성 저해제들(Aricept, Exelon, Reminyl 등)과 Ca2+에 의한 신경세포 사멸을 억제하는 NMDA 수용체 길항제(Memantine)가 있으나 이들은 증상의 진전을 완화하는 목적으로 사용되고 있어 보다 강력한 치료 효과를 보이는 치료제의 개발이 절실히 요구되고 있는 실정이다.
이에 본 발명자들은 고사리 추출물에 프테로신 화합물 및 이의 유도체가 함유되어 있다는 것을 확인하였고, 이것이 생체에 미치는 영향을 확인한 결과, 프테로신 화합물 및 이의 유도체가 BACE1 및 AChE와 BChE의 활성을 저해함으로서 퇴행성 뇌질환에 치료 효과를 나타내는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 프테로신 화합물 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
<화학식 1>
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 각각은 독립적으로, H, OH, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 알콜, 또는 알킬-O-글루코오스이며;
R7은 할로겐, H, OH, O-알킬, O-알케닐, O-알카이닐, O-알콜, O-카르복실, O-에테르, O-술폰산(-SO3H), O-시클로알킬, O-헤테로시클로알킬, 글루코오스, 및 O-글루코오스로 이루어진 군에서 선택된 하나이다.
본 발명의 다른 목적은 (a) 고사리를 물 또는 탄소수 1 내지 4의 유기용매로 추출하는 단계; (b) 상기 (a) 단계에서 얻은 추출물을 에틸-아세테이트로 분획화 하는 단계; 및 (c) 상기 (b) 단계에서 얻은 에틸-아세테이트 분획을 농도구배 크로마토그래피로 분리 및 정제하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항의 프테로신 화합물 또는 이의 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 프테로신 화합물 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 프테로신 화합물 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 인지기능 증진용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 프테로신 화합물 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
<화학식 1>
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 각각은 독립적으로, H, OH, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 알콜, 또는 알킬-O-글루코오스이며;
R7은 할로겐, H, OH, O-알킬, O-알케닐, O-알카이닐, O-알콜, O-카르복실, O-에테르, O-술폰산(-SO3H), O-시클로알킬, O-헤테로시클로알킬, 글루코오스, 및 O-글루코오스로 이루어진 군에서 선택된 하나이다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, (a) 고사리를 물 또는 탄소수 1 내지 4의 유기용매로 추출하는 단계; (b) 상기 (a) 단계에서 얻은 추출물을 에틸-아세테이트로 분획화 하는 단계; 및 (c) 상기 (b) 단계에서 얻은 에틸-아세테이트 분획을 농도구배 크로마토그래피로 분리 및 정제하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항의 프테로신 화합물 또는 이의 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 프테로신 화합물 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 상기 화학식 1로 표시되는 프테로신 화합물 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 인지기능 증진용 식품 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 프테로신 화합물 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
<화학식 1>
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 각각은 독립적으로, H, OH, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 알콜, 또는 알킬-O-글루코오스이며;
R7은 할로겐, H, OH, O-알킬, O-알케닐, O-알카이닐, O-알콜, O-카르복실, O-에테르, O-술폰산(-SO3H), O-시클로알킬, O-헤테로시클로알킬, 글루코오스, 및 O-글루코오스로 이루어진 군에서 선택된 하나이다.
본 발명에서 사용한 용어 "알킬"은 1 내지 4 탄소수를 함유하는 직쇄 또는 측쇄형 알킬기를 포함하는 기 또는 기의 일부분을 기술하기 위해 사용되며; 이러한 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert 부틸을 포함한다.
본 발명에서 사용한 용어 "알케닐"은 2-10개 탄소 원자 (예를 들어, C2-C10)를 가지며, 하나 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지된 일가 또는 이가 탄화수소이다. 알케닐의 예로는 비제한적으로, 에테닐, 프로페닐, 프로페닐렌, 알릴 및 1,4-부타디에닐을 포함한다.
본 발명에서 사용한 용어 "알카이닐"은 2-10개 탄소 원자 (예를 들어, C2-C10)를 가지며, 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지된 일가 또는 이가 탄화수소이다. 알키닐의 예로는 비제한적으로, 에티닐, 에티닐렌, 1-프로피닐, 1- 및 2-부티닐 및 1-메틸-2-부티닐을 포함한다.
본 발명에서 사용한 용어 "알콜"은 1 내지 4 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄형 알콜 또는 알콕시기를 기술하기 위하여 사용되며; 이러한 기는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 그들의 알콕시기를 포함한다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, tert-부톡시를 포함한다.
본 발명에서 사용한 용어 "할로겐"은 할로겐족 원자를 나타내며, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 R7은 바람직하게는 염소일 수 있다.
본 발명의 상기 프테로신(pterosin) 화합물 및 이의 유도체는 고사리에 존재하는 세스퀴터페노이드로, 고사리 추출물에서 정제된 것을 특징으로 한다. 또한 본 발명의 프테로신 화합물 및 이의 유도체는 이에 한정되지는 않으나 프테로신 A(pterosin A), 프테로신 B(pterosin B), 프테로신 C(pterosin C), 프테로신 D(pterosin D), 프테로신 J(pterosin J), 프테로신 M(pterosin M), 프테로신 P(pterosin P), 프테로신 S(pterosin S), 프테로신 Z(pterosin Z), 프테로사이드 A(pteroside A), 프테로사이드 A2(pteroside A2), 프테로사이드 B(pteroside B), 프테로사이드 C(pteroside C), 프테로사이드 D(pteroside D), 프테로사이드 N(pteroside N), 프테로사이드 P(pteroside P), 프테로사이드 Z(pteroside Z), 또는 황산화 프테로신 C(sulfated Pterosin C)일 수 있으며, 바람직하게는 본 발명의 표 1에 기재된 프테로신 화합물 또는 유도체일 수 있다.
또한 본 발명의 프테로신 화합물은 비방향족 이중 결합 및 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 이들은 라세미체 및 라세미체 혼합물, 단일 거울상이성질체, 개별적인 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 시스- 또는 트랜스-이성질체로서 발생할 수 있고, 이와 같은 모든 이성질체 형태를 포함할 수 있다. 바람직하게는 시스- 또는 트랜스- 이성질체 형태를 포함할 수 있다.
예를 들어, 프테로신 C의 이성질체는 (2R, 3S)-프테로신 C, (2S, 3S)-프테로신 C, (2R, 3R)-프테로신 C, (2S, 3R)-프테로신 C일 수 있다.
프테로사이드 C의 이성질체는 (2S, 3R)-프테로사이드 C, (2R, 3R)-프테로사이드 C일 수 있다.
황산화 프테로신 C의 이성질체는 (2R, 3S)-황산화 프테로신 C, (2S, 3S)-황산화 프테로신 C일 수 있다.
본 발명에 따른 프테로신 화합물 및 이의 유도체는 천연으로부터 분리되거나 당 업계에 공지된 신규한 화합물의 화학적 합성법으로 제조할 수 있다.
바람직하게는 본 발명의 프테로신 화합물 및 이의 유도체는 천연 식물로부터 분리 및 정제할 수 있다. 즉, 종래의 물질을 추출하고 분리하는 방법을 이용하여 식물 또는 식물의 일부로부터 수득될 수 있다. 줄기, 뿌리 또는 잎은 목적하는 추출물을 획득하기 위하여 적절히 건조하여 침연(macerated)하거나, 단지 건조시켜 적절한 유기용매로 추출하고, 목적하는 추출물은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 알려진 정제 방법을 이용하여 정제될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 프테로신 화합물 및 이의 유도체는 고사리로부터 분리 및 정제할 수 있다.
상기 고사리는 예컨대, 덴스태드티아새(Dennstaedtiaceae) 및 프테리다새 (Pteridaceae)일 수 있다. 이러한 식물의 특정 예로는 비제한적으로, 덴스태드티아 스캔덴스(Dennstaedtia scandens), 히스티옵테리스 인시사(Histiopteris incisa), 마이크롤피아 스펠운캐(Microlepia speluncae), 프테리듐 아퀼리늄 바르. 라티우스쿨룸(Pteridium aquilinum var. latiusculum), 프테리듐 레볼루툼(Pteridium revolutum), 하이폴피스 푼크타타(Hypolepis punctata), 세라토프테리스 탈릭트로이데스(Ceratopteris thalictroides), 프테리스 파우리에이(Pteris fauriei), 프테리스 디미디아타(Pteris dimidiata) 및 프테리스 엔시포르미(Pteris ensiformi)를 포함한다. 이들 식물은 전 세계적으로 분포하며 특히 우라이 타운쉽(Wulai Township), 타이페이 카운티(Taipei County) 및 마운틴 다툰(Mountain Datun), 타이페이 시티(Taipei City)에서 발견될 수 있다.
본 발명의 프테로신 화합물 및 이의 유도체는 하기와 같은 단계를 포함하는 방법에 의해 분리 및 정제될 수 있다:
(a) 고사리를 물 또는 탄소수 1 내지 4의 유기용매로 추출하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계에서 얻은 추출물을 에틸-아세테이트 또는 부탄올로 분획화하는 단계;
(C) 상기 (b) 단계에서 얻은 에틸-아세테이트 분획 또는 부탄올 분획을 농도구배 크로마토그래피로 분리 및 정제하는 단계.
상기 (a) 단계에서 고사리는 식물 전체를 그대로 또는 그 건체를 사용할 수 있으며, 추출효율을 증대시키기 위해 청호의 건체를 분쇄기로 분쇄한 것을 사용할 수 있다. 건조방법으로는 양건, 음건, 열풍건조, 동결건조 및 자연건조 방법을 모두 사용할 수 있다. 바람직하게는 열풍건조 및 동결건조 방법을 사용할 수 있다.
상기 고사리 추출에 사용되는 탄소수 1 내지 4의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤, 에테르, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄 또는 석유에테르일 수 있다. 본 발명의 일실시예에서는 고사리를 물로 추출하였다.
상기 (b) 단계에서는 상기 (a) 단계에서 수득한 추출물을 분획화하는 단계로 에틸-아세테이트 또는 부탄올를 이용하여 분배 추출한다.
(b) 단계에서 수득한 에틸-아세테이트 분획 내지 부탄올 분획을 농도구배 크로마토그래피로 분리한다. 상기 크로마토그래피로는 실리카겔(silica gel)이나 활성 알루미나(alumina)등의 각종 합성수지를 충진한 컬럼 크로마토그래피(column chromatography) 및 고속액체크로마토그래피(HPLC)등을 단독으로 혹은 병행하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 상기 (b) 단계에서 수득한 분획들 중에서 에틸-아세테이트 분획 또는 부타놀 분획을 실리카겔 컬럼에 적용하고, 용출용매의 조성을 조절하여 극성을 점차 높여가면서 다양한 분획을 얻을 수 있다. 상기와 같은 과정에서 얻은 분획들 중에서 활성을 가진 분획을 다시 용출용매의 조성을 조절하여 극성을 점차 높여가는 농도구배 실리카겔 크로마토그래피를 수행할 수 있다. 그러나 화합물의 추출 및 분리정제 방법은 반드시 상기한 방법에 한정되는 것은 아니다.
상기 (c) 단계에서는 상기 (b) 단계에서 얻은 에틸-아세테이트 분획 또는 부탄올 분획을 농도구배 크로마토그래피로 분리 및 정제하는 단계이다.
상기 크로마토그래피로는 실리카겔(silica gel)이나 활성 알루미나(alumina)등의 각종 합성수지를 충진한 컬럼 크로마토그래피(column chromatography) 및 고속액체크로마토그래피(HPLC)등을 단독으로 혹은 병행하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 고속액체크로마토그래피를 이용하여 신규한 화합물을 분리 및 정제할 수 있다.
이들 화합물을 분리하는데 이용되는 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Takahashi et al, Phytother. Res, 2004, 18, 573, Sheridan et al, Planta Med., 1999, 65, 271, Nagao et al., Mutation Research, 1989, 215, 173, Murakami et al., Chem. Pharm. Bull, 1976, 24, 2241, and Kuraishi et al., Chem. Pharm. Bull, 1985, 33, 2305] 참조. 이들 화합물은 또한 화학 합성법에 의해 제조될 수 있다. 비천연 발생 프테로신 화합물은 천연 발생 화합물로부터 전환되거나 (예를 들어, 문헌 [Banerji et al, Tetrahedron Letters, 1974, 15, 1369, Hayashi et al., Tetrahedron Letters, 1991, 33, 2509, and McMorris et al., J.Org. Chem., 1992, 57, 6876] 참조), 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 새로 합성될 수 있다.
상기 프테로신 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법 (보호 및 탈보호)은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers(1989); T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wileyand Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) and subsequent editions thereof]에 기술되어 있다.
본 발명의 일실시예에서 고사리 200~500g으로 열수 추출한 다음, 열수추출물을 먼저 에틸아세테이트(ethyl acetate, EA)를 첨가하고, 잘 혼합하여 추출하였다. 그 다음 에틸아세테이트 추출물을 DMSO에 녹인 후 물로 희석하여 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 7개 분획으로 나누었다. 나눈 분획은 HPLC로 분석하여 화학식 1의 프테로신 화합물 및 그 유도체들을 추출하였다. 다음 열수추출물에 부타놀(butanol)을 첨가하고 잘 혼합하여 추출하였다. 그 다음 부타놀 추출물을 DMSO에 녹인 후 물로 희석하여 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 9개의 분획으로 나누었다. 나눈 분획은 HPLC로 분석하여 본 발명의 화합물들을 추출하였다.(실시예 1 참조)
본 발명의 상기 퇴행성 뇌질환은 중추신경계의 신경세포에 퇴행성 변화가 나타나면서 여러가지 증상을 유발하는 질환으로 대부분 질병의 발병이 서서히 시작하며 출생 후 오랜 기간 정상적인 기능을 하다가 증상이 나타난다. 또한 일단 발병하면 사망 시까지 수년 또는 수십 년에 걸쳐 지속적으로 병이 진행하며, 가족력이 있는 경우가 많다.
본 발명의 퇴행성 뇌질환의 구체적인 예는 이에 한정되지 아니하나, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 알츠하이머 병, 경도인지장애, 노인성 치매, 근위축성 측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 척수소뇌성 운동실조증(Spinocerebellar Atrophy), 뚜렛 증후군(Tourette`s Syndrome), 프리드리히 보행실조(Friedrich`s Ataxia), 마차도-조셉 병(Machado-Joseph`s disease), 루이 소체 치매(Lewy Body Dementia), 근육긴장이상(Dystonia), 진행성 핵상 마비(Progressive Supranuclear Palsy) 및 전두측두엽 치매(Frontotemporal Dementia)일 수 있다.
퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료, 개선은 질환의 증상을 예방 또는 치료, 개선하는 것으로 다음과 같은 증상들이 포함된다:
a) 수면 장애, 섬망(동요 포함), 공격 및 진전과 같은 행동적 증상,
b) 환각, 망상, 불안 및 우울과 같은 심리적 증상,
c) 온전한 운동 기능에도 불구하고 운동 활동을 수행하는 손상된 능력을 의미하는 운동성 증상 및
d) 학습력 및 인지력 손상, 예를 들어, 새로운 정보를 학습하거나 이전에 학습된 정보를 상기하는 손상된 능력 (예를 들어, 손상된 사회적 기억), 실어증, 실행증, 실인증, 실행성 기능에서의 장애 등.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 프테로신 화합물 또는 이의 유도체를 단독으로 함유하거나 약학적으로 허용되는 담체와 함께 적합한 형태로 제형화 될 수 있으며, 부형제 또는 희석제를 추가로 함유할 수 있다. 상기에서 '약학적으로 허용되는'이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 비독성의 조성물을 말한다.
약학적으로 허용되는 담체로는 예컨대, 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 아울러, 펩티드 제제에 대한 경구투여용으로 사용되는 다양한 약물전달물질을 포함할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코오스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸-또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현택제 등을 추가로 포함할 수 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
본 발명의 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 방법으로도 투여할 수 있다. 예를 들면, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있다.
경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제는 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈,메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA,1995)에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 바람직하게 본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 전체 용량은 1일당 환자 체중 1 당 약 0.01 내지 10,000mg, 가장 바람직하게는 0.1 내지 500mg일 수 있다. 그러나 상기 약학적 조성물의 용량은 제제화 방법, 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 본 발명의 조성물의 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 프테로신 화합물 또는 이의 유도체는 퇴행성 뇌질환을 예방 또는 개선하기 위한 목적이나 인지기능을 증진시키는 목적으로 식품 조성물의 형태로 제공될 수 있다.
상기 "화학식 1로 표시되는 프테로신 화합물 또는 이의 유도체" 및 "퇴행성 뇌질환"은 앞서 설명한 바와 같다.
본 발명의 "인지(cognition)"란 뇌에서 어떤 정보를 받아들여서 저장하고, 저장된 정보를 찾고 사용하는 모든 과정을 일컫는 말로 우리가 살아가면서 생각하고, 말하고, 기억하고, 판단하고, 실행하는 모든 과정들이 인지에 포함된다. 인지기능이란 뇌가 정보를 받아 저장하고 저장된 정보를 찾아 사용하는 모든 과정으로 기억하고 생각하고 판단하고 실행하는 능력을 말한다. 이러한 인지기능은 크게 주의, 언어, 시공간, 기억, 실행기능(또는 관리기능)으로 나눌 수 있다. 본 발명의 인지기능이란 학습능력, 기억능력 또는 집중력을 포함한다.
본 발명에 따른 프테로신 화합물 또는 이의 유도체를 이용한 식품용 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food) 및 식품첨가제(food additives) 등의 모든 형태를 포함한다. 상기 유형들은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다.
예를 들면, 건강식품으로는 본 발명의 식품용 조성물 자체를 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용하도록 하거나, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한 본 발명의 식품용 조성물은 체지방 감소, 콜레스테롤 개선, 혈압강하의 효과가 있다고 알려진 공지의 물질 또는 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
또한 기능성 식품으로는 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예를 들어 과일 통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예를 들어 햄, 소시지콘비이프 등), 빵류 및 면류(예를 들어 우동, 메밀국수, 라면, 스파게티, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예를 들어 버터, 치이즈 등), 식용식물유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예를 들어 된장, 간장, 소스 등) 등에 본 발명의 식품용 조성물을 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 식품용 조성물의 바람직한 함유량으로는 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 최종적으로 제조된 식품 총 중량 중 0.01 내지 50 중량% 이다. 본 발명의 식품용 조성물을 식품첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 식품 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 글루코오스, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100mL당 일반적으로 약 0.01~0.04g, 바람직하게는 약 0.02~0.03g 일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 상기 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 교미제, 착향제 등에 대한 용어 정의는 당업계에 공지된 문헌에 기재된 것으로 그 기능 등이 동일 내지 유사한 것들을 포함한다 (대한약전 해설편, 문성사, 한국약학대학협의회, 제 5 개정판, p33-48, 1989).
본 발명의 상기 "치료"는 퇴행성 뇌질환 또는 퇴행성 뇌질환 관련 질환 또는 퇴행성 뇌질환 관련 질환의 증상을 개선시키는 것을 포괄적으로 지칭하고, 이는 이러한 질환을 치유하거나, 실질적으로 예방하거나, 또는 상태를 개선시키는 것을 포함할 수 있으며, 퇴행성 뇌질환 또는 퇴행성 뇌질환 관련 질환으로부터 비롯된 한 가지 증상 또는 대부분의 증상을 완화시키거나, 치유하거나 예방하는 것을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 "증진"은 인지기능을 보다 개선시키는 것을 포괄적으로 지칭하고, 이는 인지기능과 관련된 능력, 바람직하게는 학습능력, 기억능력 또는 집중력을 개선시키는 것을 포함할 수 있으며, 퇴행성 뇌질환으로 인한 인지기능 약화, 퇴화 등 증상을 완화시키거나, 치유하거나 강화시키는 것을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
따라서, 본 발명은 프테로신 화합물 및 이의 유도체를 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다. 본 발명의 방법은 고사리에서 추출한 프테로신 화합물 및 이의 유도체를 이용하여 퇴행성 뇌질환을 예방 또는 치료하기 위한 치료제, 퇴행성 뇌질환을 개선하기 위한 식품 또는 인지기능 증진을 위한 기능성 식품을 제공하는 데에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 화합물 및 이의 유도체가 분리 및 정제되는 과정을 도면으로 나타낸 것이다.
도 2는 EA-2 및 부탄올 분획물에서 단일 화합물을 분리하기 위한 HPLC의 조건을 나타낸 것이다.
도 3는 프테로사이드 N(화합물 16, comp.15)의 1H-NMR스펙트럼을 나타낸다.
도 4는 프테로사이드 N(화합물 16, comp.15)의 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 프테로사이드 N(화합물 16, comp.15)의 DEPT 1 스펙트럼을 나타낸다.
도 6는 프테로사이드 N(화합물 16, comp.15)의 HMBC 분석 결과를 나타낸다.
도 7는 (2S, 3R)-프테로신 C cis 이성질체 (도 A, D), (2R, 3R)-프테로신 C trans 이성질체 (도 B, E), 및 프테로신 B (도 C, F)의 BACE1 활성 저해기전과 Ki 값을 Dixon plot(x축: 신규 화합물 농도, y축: 1/효소 초기반응속도) 그래프(a)와 Lineweaver plot(x축: 1/기질 농도, y축: 1/효소 초기반응속도) 그래프(b)로 평가한 결과를 나타낸 것이다. 도 A 내지 C는 Dixon plot, 도 D 내지 F는 Lineweaver plot을 나타낸다.
도 8은 (2S, 3R)-프테로신 C cis 이성질체 (도 A, D), (2R, 3R)-프테로신 C trans 이성질체 (도 B, E), 및 프테로신 B (도 C, F)의 AChE 활성 저해기전과 Ki 값을 Dixon plot(x축: 신규 화합물 농도, y축: 1/효소 초기반응속도) 그래프(A, B, C)와 Lineweaver plot(x축: 1/기질 농도, y축: 1/효소 초기반응속도) 그래프(D, E, F)로 평가한 결과를 나타낸 것이다.
도 9은 (2S, 3R)-프테로신 C cis 이성질체 (도 A, D), (2R, 3R)-프테로신 C trans 이성질체 (도 B, E), 및 프테로신 B (도 C, F)의 BChE 활성 저해기전과 Ki 값을 Dixon plot(x축: 신규 화합물 농도, y축: 1/효소 초기반응속도) 그래프(A, B, C)와 Lineweaver plot(x축: 1/기질 농도, y축: 1/효소 초기반응속도) 그래프(D, E, F)로 평가한 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 (2S)-pterosin A(화합물 1)의 Lineweaver plot(상단)으로 신규 화합물의 BACE1 활성 저해기전과 Ki를 평가한 결과 (x축: 1/기질 농도, y축: 1/효소 초기반응속도), 및 Dixon plot(하단)으로 BACE1 활성 저해기전과 Ki를 평가한 결과(x축: 신규 화합물 농도, y축: 1/효소 초기반응속도) 이다.
도 11은 (2R, 3R)-프테로사이드 C(화합물 14), 양성대조군 퀘르세틴과 베르베린의 BACE1, AChE, 및 BChE에 대한 분자 도킹 실험 결과로, 각 화합물과 효소의 결합 에너지 및 결합 부위를 나타낸 표이다.
도 12는 (2R, 3R)-프테로사이드 C(화합물 14)이 인간 BACE1과 결합하여 BACE1 작용을 억제하는 모습을 나타낸 것으로, 도 12a는 삼차원, 도 12b는 평면에서 결합하는 모습을 나타낸 것이다. 초록색은 수소 결합, 분홍색은 소수성 결합, 보라색은 π-sigma 결합을 각각 나타낸다.
도 13은 (2R, 3R)-프테로사이드 C(화합물 14)이 인간 AChE와 결합하여 AChE를 억제하는 모습을 나타낸 것으로, 도 13a는 삼차원, 도 13b는 평면에서 결합하는 모습을 나타낸 것이다. 초록색은 수소 결합, 분홍색은 소수성 결합, 보라색은 π-sigma 결합을 각각 나타낸다.
도 14는 (2R, 3R)-프테로사이드 C(화합물 14)이 인간 BACE1과 결합하는 모습을 나타낸 것으로, 도 14a는 삼차원, 도 14b는 평면에서 결합하는 모습을 나타낸 것이다. 초록색은 수소 결합, 분홍색은 소수성 결합, 보라색은 π-sigma 결합을 각각 나타낸다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실험방법>
실험 기구
1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼은 중수소 클로로포름(CDCl3), 메탄올(CD3OD), 디메틸 술폭 시드(DMSO-d8)로 1H NMR로 700 MHz에서, 13C NMR로 175MHz에서 Bruker Ascend III 700 분광계(Bruker Biospin, Rheinstetten, Germany)를 이용하여 측정하였다.
컬럼 크로마토그래피는 실리카겔(70-230 메쉬; Merk, Darmstadt, Germany), RP-18(40-63mm; Merk) 및 Sephadex LH-20(20-100mm; Sigma, St. Louis, MO, USA)로 실시되었다. 얇은 층 크로마토그래피(TLC)는 Kiesel gel 60 F254 plates(0.25 mm; Merck) 및 25 RP-18 F 254s plate(5 -10 cm, Merk)로 미리 코팅된 상태로 실시하였다. 분무 시약은 50% H2SO4였다. 컬럼 크로마토그래피에 사용된 모든 화학 물질 및 용매는 시약 등급 내이며 구입하여 수령한 그대로 사용하였다.
시약
전기 뱀장어 아세틸콜린 에스테라아제(AChE, EC3.1.1.7), 말 혈청 부티릴콜린 에스터라제(BChE, EC3.1.1.8), 아세틸 티오콜린 요오다이드(Acetyl thiocholine iodide, ACh), 부티릴 티오 콜린 클로라이드(BCh), 5,5'- 디티오비스(dithiobis) [2-니트로 벤조산(nitrobenzoic acid)](DTNB), 퀘르세틴(quercetin) 및 베르베린(berberine)은 Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, MO, USA)에서 구입하였다. BACE1 (-sectetase) FRET 분석 키트는 Pan Vera Co. (Madison, WI, USA)에서 구입하였다. 컬럼 크로마토그래피에 사용된 모든 화학 물질 및 용매는 시약 등급 내이며 구입하여 수령한 그대로 사용하였다.
MTT assay
마우스 섬유아세포주인 NIH3T3 세포 및 마우스 멜라노마 세포주인 B16F10 세포를 1 X 103 cells/well의 농도로 10% FBS(fetal bovine serum)가 첨가된 DMEM를 포함하는 96 well plate에서 5% CO2, 37℃에서 배양하였다. 화합물(pterosin A, pterosin B, pterosin C, pterosin D, pterosin P, pterosin Z, pteroside A, pteroside A2, pteroside B, pteroside C isomers, pteroside D, pteroside N, pteroside P, pteroside Z)을 각각 농도별로 처리하고 24시간 배양하였다. 그 후 MTT(0.5mg/ml PBS) 100μL를 투여한 후, 2시간 배양하였다. 그 후 각 well에서 배지를 제거하고 100μL의 DMSO를 가하였다. 10분간 배양 후 마이크로플레이트 리더(microplate reader; SPCTRA MAX 340PC, Molecular Devices, USA)를 이용하여 570nm에서 흡광도를 측정하였다. 흡광도는 생존한 세포의 수를 나타내는 지표로서 하단의 식으로 계산되며, 3회의 실험으로 재현성을 확인하였다.
세포 증식율(%)=OD550(sample)/OD550(control)
in vitro
BACE1 활성 분석
BACE1 형광 공명 에너지 전달 (FRET) 분석 키트(β-세크레타제, 인간 재조합)를 Pan Vera Co. (Madison, WI, USA)로부터 구입하였다. 제공된 매뉴얼에 따르되, Jung 등에 의하여 기술된 바와 같이 약간 수정하여 수행되었다(Jung et al., Biol Pharm Bull, 2010, 33:267-272). 퀘르세틴(Quercetin)은 양성 대조군이다.
in vitro
콜린에스테라아제(Cholinesterase) 활성 분석
콜린에스테라아제에 대한 화합물의 저해 활성은 ACh 및 BCh를 기질로 하여 AChE 및 BChE의 저해 평가를 Elman 등이 개발한 분광 광도계 방법을 사용하여 측정 하였다(Elman et al., Biochem Pharmcol, 1961, 7:88-95). 반응액에 140μL의 인산 나트륨 완충액 (pH 8.0), 20μL의 시험 시료 용액 (최종 농도 125μM), 20μL의 AChE 또는 BChE 용액을 넣고 15분간 실온에서 혼합 배양하였다. 모든 시험 시료와 양성 대조군(berberine)을 10 % 분석 등급 에탄올에 용해시켰다. 10μL의 DTNB 및 10μL의 Ach 또는 Bch를 첨가하면서 반응이 개시되었다.
Ach 또는 BCh의 가수분해는 마이크로플레이트 분광광도계(Molecular Devices, Inc., Sunnyvale, CA, USA)로 412nm에서 15분간 측정되었다. 구체적으로, 96-웰 마이크로 플레이트에서 DTNB와 아세틸티오콜린이 아세틸콜린 에스터라제에 의해 가수분해되어 유리되어 나오는 티오콜린(thiocholine)의 반응으로부터 생성된 다이티오 화합물과 니트로벤조산의 티오 음이온(노란색)을 412nm UV로 검출하여 효소활성을 측정하였다. 저해도는 (1≤S / E)≤ 100으로 계산되었다. 여기에서 E와 S는 테스트 샘플을 포함하거나 포함하지 않은 각각의 효소 활성이다.
분자 도킹(Molecular Docking)
본 발명 화합물들의 효소 저해능력을 확인하기 위하여, BACE1, AChE 및 BChE에 대한 분자 도킹 연구가 수행되었다. 2-amino-3-(1r)-1-cyclohexyl-2-[(cyclohexylcarbonyl)amino]ethyl-6-phenoxyquinazolin-3-ium (QUD)이 사람 BACE1의 X선 결정 구조에 결합되어 복합체를 형성하였다. AChE는 도네페질(E2020) (PDB 코드 : 4EY7)과, BChE는 N-[(3R)-1-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)piperidin-3-yl]methyl-N-(2-methoxyethyl)naphthalene-2-carboxamide(3F9) (PDB 코드 : 4TPK)과 복합체를 형성하였다. 형성된 복합체는 RCSB Protein Databank (https://www.rcsb.org/)에서 검색되었다. Discovery Studio 2017 R2(BIOVIA, San Diego : Dassault Syst)는 도킹된 리간드의 3D 구조를 만들고 에너지 최소화를 위해 사용되었다.
도킹 연구는 Dock AutoDock 4.2.6 소프트웨어를 사용하여 수행되었다. 분자 도킹 설정을 평가하기 위해 언급된 PDB의 공 결정화된(co-crystallized) 리간드에 대한 재도킹 실험을 수행하였다. 그 후, 확인된 도킹 프로토콜이 다른 화합물의 도킹에 사용되었다. 단백질 구조는 단단하게 유지되었지만, 리간드는 도킹 중 완전히 유연하게 취급되었다. 도킹 전에 단백질 및 리간드 구조는 AutoDock Tools (ADT) 1.5.6으로 처리되었다. 공 결정화된 리간드 및 물 분자는 원래의 PDB로부터 제거되었다. 극성 수소 원자가 합쳐져 Kollman과 Gasteiger 전하가 단백질 구조에 할당되었다. Gasteiger 전하는 도킹 계산을 위하여 리간드에 추가되었다.
회전할 수 있는 결합(bond)의 수를 설정하고 모든 비틀림(torsion)을 회전시킬 수 있었다. 각 효소에 대해서는, AutoGrid 프로그램으로 단백질의 활성 부위를 커버하기 위한 공 결정화된 리간드 주위에 그리드 박스를 만들었다. 0.375Å간격을 갖는 크기 40×40×40Å3의 그리드는 각각의 효소의 공 결정화된 리간드를 중심으로 위치하였다. Lamarckian genetic 알고리즘 (LGA)은 구조 검색에 사용되었다.
도킹 프로토콜은 100회 실행, 25×105 에너지 평가 및 27,000회 반복으로 구성되었다. 다른 도킹 매개 변수들은 기본값으로 설정되었다. 도킹된 포즈는 스코어링 기능 및 단백질-리간드 상호 작용을 기준으로 선택되었다. Discovery Studio 2017 R2를 사용하여 결합 상호 작용을 시각화하고 상호 작용 수치를 생성하였다.
통계 분석
데이터는 3번 이상 독립 실험의 결과를 평균±표준오차(mean±SE)로 표시하였다.
실시예 1 : 본 발명 화합물들의 정제
고사리 열수 추출물을 에틸아세테이트(ethyl acetate)와 부탄올(butanol)을 이용하여 추출한 뒤, 7개의 분획으로 분리하였고, 각 분획에서 HPLC 방법을 이용하여 프테로신 화합물 및 신규 화합물을 분리하였다.
구체적으로, 고사리 추출물은 경기도 가평군에서 채취한 고사리 200~250g을 깨끗이 씻어 증숙용기(OSK-2002, 홍삼박사, Well sosanaTM, 대웅제약)에 넣고 물 1.5L를 첨가하여 24시간 증숙한 후, 물 3.5L를 추가로 첨가하여 72시간 동안 숙성시키고 냉장보관한 것을 열수 추출물로 사용하였다. 열수 추출물에 동일한 부피의 에틸 아세테이트(ethyl acetate, EA)를 첨가하고 잘 혼합한 후, EA 층을 rotary evaporator로 건조하여 EA 추출물로 사용하였다. EA 추출물을 최소량의 DMSO에 녹인 후 물로 희석하였는데, 이때 희석 배수는 수율을 대략 70%로 예상하여 열수 추출물 원래 부피의 70%까지 희석하였다.
EA 추출물을 실리카겔(silica gel) 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)를 이용하여 클로로포름(CHCl3)과 메탄올 조건으로 7개의 분획으로 나누었다. 그 다음 각각의 분획물을 Prep-HPLC로 분석한 결과, 분획물 2, 4, 5, 6, 7에서 표 1과 같이 프테로신 및 그 유도체들을 추출할 수 있었다. 추출하는 과정은 도 1에 나타내었다.
또한, 열수 추출물을 EA로 추출하고 남은 추출물에 동일한 부피의 부타놀을 첨가하고 잘 혼합한 후, 부타놀 층을 rotary evaporator로 건조하여 Bu 추출물로 사용하였다. Bu 추출물을 최소량의 DMSO에 녹인 후 물로 희석하였는데, 이때 희석 배수는 수율을 대략 70%로 예상하여 열수 추출물 원래 부피의 70%까지 희석하였다.
Bu 추출물을 실리카겔(silica gel) 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)를 이용하여 클로로포름(CHCl3)과 메탄올 조건으로 9개의 분획으로 나누었다. 그 다음 각각의 분획물을 Prep-HPLC로 분석한 결과, 분획물 6에서 표 1과 같이 프테로신 유도체들을 추출할 수 있었다. 추출하는 과정은 도 1에 나타내었다.
EA-2 분획물 및 Bu-6 분획물에서 단일 화합물을 분리하기 위한 HPLC의 조건은 도 2에 나타낸 바와 같다.
| 화합물(도 1 comp.) | 구조식 | 명칭 |
| 1(comp.2) |
 |
(2S)-pterosin A |
| 2(comp.3) |
 |
(2R)-pterosin B |
| 3 |
 |
(2R,3S)-pterosin C |
| 4 |
 |
(2S,3S)-pterosin C |
| 5(comp.5) |
 |
(2R,3R)-pterosin C |
| 6(comp.4) |
 |
(2S,3R)-pterosin C |
| 7(comp.6) |
 |
(3R)-Pterosin D |
| 8(comp.7) |
 |
(2S)-pterosin P |
| 9(comp.8) |
 |
pterosin Z |
| 10(comp.9) |
 |
(2S)-pteroside A |
| 11(comp.10) |
 |
(2S)-pteroside A2 |
| 12(comp.11) |
 |
(2R)-pteroside B |
| 13(comp.12) |
 |
(2S,3R)-pteroside C |
| 14(comp.13) |
 |
(2R,3R)-pteroside C |
| 15(comp.14) |
 |
(3S)-pteroside D |
| 16(comp.15) |
 |
(-)-pteroside N |
| 17(comp.16) |
 |
(2S)-pteroside P |
| 18(comp.17) |
 |
pteroside Z |
| 19 |
 |
(2R, 3S)-sulfated pterosin C |
| 20 |
 |
(2S, 3S)-sulfated pterosin C |
| 21 |
 |
pterosin J |
| 22 |
 |
pterosin M |
| 23 |
 |
pterosin S |
실시예 2 : 화합물들의 세포독성 평가(MTT assay)
본 발명의 화합물들이 세포에 독성 효과를 나타내는지 확인하기 위하여 다음 과 같이 실험을 실시하였다.
상기 실험방법에 기재된 바에 따라 정상 세포인 NIH3T3(mo use embryo fibroblast cell-line)와 암 세포인 B16F10(Mouse mela noma cell-line)을 96웰 플레이트에 배양한 뒤 각 화합물을 농도별로 세포 배지에 첨가하고 48시간 동안 배양한 뒤 MTT를 투여한 뒤, 마이 크로플레이트 리더(microplate reader)를 이용하여 550nm에서 흡광도 를 측정하였다. 흡광도는 생존한 세포의 수를 나타내는 지표로서 하 단의 식으로 계산되며, 3회의 실험으로 재현성을 확인하였다.
세 포 증식율(%)=OD550(sample)/OD550(control)*?*
그 다음 세포 증식율의 변화에 근거하여 LD50(Lethal Dose 50)값을 산출하였다.
그 결과 표 2에 나타난 바와 같이, 암세포에서 pterosin A의 LD50값이 522±25 μM로 가장 낮은 것으로 나타났으며, 정상 세포에서 pterosin B의 LD50값은 3,110±130μM, 정상 세포에서 pterosin Z의 LD50값은 553±37μM, 암세포에서 pterosin Z의 LD50값은 618±71μM인 것으로 나타났다. 이를 제외하고 정상세포 및 암세포에서 다른 화합물의 LD50값은 5000μM 초과인 것으로 나타났다.
이를 통해, Pterosin Z(화합물 9)은 약한 세포 독성이 있으며, Pterosin A(화합물 1)은 암세포에서만 약한 세포 독성이 있고, 그 외 화합물은 정상 세포와 암세포에서 세포 독성이 거의 없는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 3 : 본 발명 화합물의 BACE1 억제 효과
BACE1은 뉴런(neuron)을 파괴하는 물질인 β-아밀로이드(β-amyloid)의 생산을 촉진시키는 효소이다. 이에, 상기 표 1의 화합물들이 BACE1의 활성에 미치는 영향을 확인하기 위해, 상기 실험방법에 따라 in vitro BACE1 활성을 측정하여 IC(inhibition concentrations)50 값을 측정하였다. 각 화합물은 10% DMSO에 용해하여 125 μM까지 다양한 농도를 처리하였다.
그 결과 하기 표 3에 나타낸 바와 같이, 화합물 2, 5, 6, 12, 14, 및 15은 IC50값이 퀘르세틴보다 낮거나 비슷한 것으로 나타났다.
이 중 양성대조군인 퀘르세틴과 IC50값이 낮은 화합물 2((2R)-Pterosin B), 화합물 5((2R, 3R)-Pterosin C), 화합물 6((2S, 3R)-Pterosin C), 화합물 12((2R)-Pteroside B), 화합물 14((2R, 3R)-Pteroside C), 화합물 15((3S)-Pteroside D)의 BACE 1 효소활성 저해기전과 Ki를 구하기 위하여, 딕슨플롯(Dixon plot)과 라인위버 플롯(Lineweaver plot)을 이용한 효소 kinetics 실험을 실시하였다.
그 결과 표 4(Dixon plot과 Lineweaver plot 기반 본 발명 화합물들의 효소 동력학)에 나타난 바와 같이, 화합물 2의 BACE1 저해기전은 비경쟁 유형(noncompetitive type)이며, 화합물 5의 BACE1 저해기전은 혼합 유형(mixed type)이며, 화합물 6의 BACE1 저해기전은 비경쟁 유형(noncompetitive type), 화합물 12는 비경쟁 유형, 화합물 14은 혼합유형, 화합물 15은 혼합유형임을 확인하였다. 이에 화합물 2, 5, 6, 12, 14, 15은 모두 매우 낮은 Ki 값을 나타내서 BACE1과 강하게 결합한다는 것을 확인할 수 있었고, 매우 강한 BACE1 효소활성 저해제인 것을 확인할 수 있었다.
- Quercetina : BACE1에 대한 양성대조군.
실시예 4 : 프테로신 화합물의 콜린에스테라아제(Cholinesterases) 억제 효과
상기 표 1의 화합물들의 항 알츠하이머 활성을 평가하기 위해, 상기 실험방법에 따라 중추신경계에서 아세틸콜린(Acetylcholine)을 분해하는 AChE(acetylcholinesterase) 및 BChE(butyrylcholinesterase)에 대한 억제 활성을 측정하여, IC(inhibition concentrations)50 값을 계산하였다. 각 화합물은 10% DMSO에 용해하여 125 μM까지 다양한 농도를 처리하였다.
콜린에스테라아제(cholinesterase)는 사고 능력과 기억력을 증진시키는 역할을 하는 신경전달물질(neurotransmitter)인 아세틸콜린(Acetylcholine)을 분해하는 활성을 가지는 효소이다. 아세틸콜린 분해 활성은 AChE가 BChE보다 훨씬 강하다.
그 결과 표 5에 나타난 바와 같이, 각 화합물은 양성대조군인 베르베린(Berberine)보다 IC50값이 높은 것으로 나타났다. 각 화합물중 AChE에서 화합물 12가 IC50값이 가장 낮은 것으로 나타났다. 또한 BChE에서 화합물 14이 IC50값이 가장 낮았으며, 화합물 7가 가장 높은 것으로 나타났다.
이를 통해, 본 발명의 방법으로 추출한 프테로신 화합물 중 화합물 12(pteroside B), 화합물 14(pteroside C) 및 화합물 2(Pterosin B) 등이 AChE 억제 활성이 우수한 것을 확인할 수 있었다. 또한 화합물 5(pterosin C trans-isomer), 화합물 12(pteroside B) 및 화합물 18(pteroside Z) 등이 BChE 억제 활성이 우수한 것을 확인할 수 있었다.
이 중 양성대조군인 베르베린과 IC50값이 낮은 화합물 2((2R)-Pterosin B), 화합물 5((2R, 3R)-Pterosin C), 화합물 6((2R, 3S)-Pterosin C), 및 화합물 12((2R)-Pteroside B)의 AChE, BChE 효소활성 저해기전과 Ki를 구하기 위하여, 딕슨플롯(Dixon plot)과 라인위버 플롯(Lineweaver plot)을 이용한 효소 kinetics 실험을 실시하였다. (도 8 및 도 9 참조)
그 결과 상기 표 4에 나타난 바와 같이, 화합물 2의 AChE, BChE 저해기전은 각각 혼합 또는 비경쟁 유형이며, 화합물 5의 AChE, BChE 저해기전은 각각 비경쟁 또는 혼합 유형이며, 화합물 6의 AChE, BChE 저해기전은 혼합 유형 또는 비경쟁 유형이며, 화합물 12의 AChE, BChE 저해기전은 모두 혼합 유형임을 확인하였다. 이에 화합물 2, 5, 6, 및 1는 매우 낮은 Ki 값을 나타내서 AChE, BChE와 강하게 결합한다는 것을 확인할 수 있었고, 매우 강한 AChE, BChE 효소활성 저해제인 것을 확인할 수 있었다.
따라서 본 발명의 방법으로 추출한 프테로신 화합물들은 뇌의 사고력, 기억력 등 인지기능을 담당하는 신경전달물질인 아세틸콜린을 분해하는 효소인 AChE와 BChE 활성을 억제하여 아세틸콜린의 수준을 유지시킬 능력이 있다는 것을 확인할 수 있었다.
- Berberinea : cholinesterases (AChE and BChE)에 대한 양성대조군.
- SIb : 선택성 지수(selectivity index; BChE/AChE). AChE와 BChE 중 어느 효소를 더 특이적으로 억제하는지 확인하는 지표.
실시예 4 : BACE1, AChE and BChE 활성 부위 내 화합물의 도킹 결과
BACE1, AChE 및 BChE에는 몇 가지 결정 구조가 있다. 그 중 야생형 구조, 공 결정화된 리간드 및 구조의 용액을 고려하여 인간 PDB를 선택했다. QUAD (PDB 코드 : 2WJO)와 복합체를 형성한 BACE1, E2020 (PDB 코드 : 4EY7)과 복합체를 형성한 AChE 및 3F9(PDB 코드 : 4TPK)와 복합체를 형성 한 BChE의 X선 결정 구조가 선택되었다.
도킹 연구는 표 1에 제시된 화합물의 결합 패턴을 조사하고 구조 활성 관계를 조사하기 위해 선택된 화합물에 대해 수행되었다. (2R, 3R)-프테로사이드 C는 상기 효소 저해 시험에 따라 BACE1, AChE 및 BChE의 강력한 억제제로 밝혀졌다. 따라서, (2R, 3R)-프테로사이드 C가 도킹을 위한 화합물의 대표자로 선택되었다. 또한, 효소 저해 시험에서 양성 대조군으로 사용 된 Quercetin 및 Berberine이 도킹되었다.
도킹 결과는 도 11에 요약되어 있다. 분자 도킹 시뮬레이션 결과, (2R, 3R)-프테로사이드 C는 BACE1의 활성 부위 잔기와 강하게 상호 작용하며, 결합 에너지는 퀘르세틴 -5.68 kcal/mol보다 낮은 -6.77 kcal/mol를 나타냈다.
또한 AChE와의 결합에너지는 -6.85 kcal/mol로 베르베린의 -8.61kcal/mol보다 높았으며, BChE와의 결합에너지는 -5.99 kcal/mol로 베르베린의 -6.67kcal/mol보다 약간 높았다.
이것은 BACE1, AChE 및 BChE의 활성 부위에 대한 본발명 화합물의 높은 친화성 및 단단한 결합능을 나타내, 본 발명 화합물이 상기 효소들에 결합하여 억제함을 나타낸다.
도 12 내지 도 14은 (2R, 3R)-프테로사이드 C가 BACE1, AChE, 및 BChE와 각각 결합하는 모습을 나타내고 있다.
결론적으로, in vitro 효소 분석법 및 분자 도킹 (molecular docking) 시험을 통하여 프테로신 및 그 유도체들이 BACE1, AChE 및 BChE에 대한 유망한 억제 가능성을 가지고 있음을 입증하였다. 이는, 본 발명 화합물들이 BACE1 및 AChE 활성의 저해를 통해 치매 치료제 또는 예방제에 사용하될 수 있다는 가능성을 제시한다.
이상 살펴본 바와 같이 본 발명의 방법은 고사리에서 추출한 프테로신 화합물 및 이의 유도체를 이용하여 퇴행성 뇌질환을 예방 또는 치료하기 위한 치료제, 퇴행성 뇌질환을 개선하기 위한 식품 또는 인지기능 증진을 위한 기능성 식품을 제공하는 데에 유용하게 이용될 수 있다.
Claims (10)
- 하기 화학식 1로 표시되는 프테로신 화합물 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 각각은 독립적으로 , H, OH, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 알콜, 또는 알킬-O-글루코오스이며;
R7은 할로겐, H, OH, O-알킬, O-알케닐, O-알카이닐, O-알콜, O-카르복실, O-에테르, O-술폰산(-SO3H), O-시클로알킬, O-헤테로시클로알킬, 글루코오스, 및 O- 글루코오스로 이루어진 군에서 선택된 하나이다.
- 제1항에 있어서, 상기 프테로신 화합물 및 이의 유도체는 프테로신 A(pterosin A), 프테로신 B(pterosin B), 프테로신 C(pterosin C), 프테로신 D(pterosin D), 프테로신 J(pterosin J), 프테로신 M(pterosin M), 프테로신 P(pterosin P), 프테로신 S(pterosin S), 프테로신 Z(pterosin Z), 프테로사이드 A(pteroside A), 프테로사이드 A2(pteroside A2), 프테로사이드 B(pteroside B) , 프테로사이드 C(pteroside C), 프테로사이드 D(pteroside D), 프테로사이드 N(pteroside N), 프테로사이드 P(pteroside P), 프테로사이드 Z(pteroside Z), 및 황산화 프테로신 C(sulfated Pterosin C)로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 프테로신 화합물 및 이의 유도체는 고사리로부터 정제 된 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환은 파킨슨 병, 헌팅턴 병 , 알츠하이머 병, 경도인지장애, 노인성 치매, 근위축성 측삭경화증 (amyotrophic lateral sclerosis), 척수소뇌성 운동실조증(Spinocer ebellar Atrophy), 뚜렛 증후군(Tourette`s Syndrome), 프리드리히 보행실조(Friedrich`s Ataxia), 마차도-조셉 병(Machado-Joseph`s d isease), 루이 소체 치매(Lewy Body Dementia), 근육긴장이상(Dysto nia), 진행성 핵상 마비(Progressive Supranuclear Palsy) 및 전두측두엽 치매(Frontotemporal Dementia)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- (a) 고사리를 물 또는 탄소수 1 내지 4의 유기용매로 추출하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계에서 얻은 추출물을 에틸-아세테이트 또는 부탄올로 분획화 하는 단계;
(c) 상기 (b) 단계에서 얻은 에틸-아세테이트 분획 또는 부탄올 분획을 농도 구배 크로마토그래피로 분리 및 정제하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항의 프테로신 화합물 또는 이의 유도체의 제조방법.
- 제5항에 있어서, 상기 (a) 단계의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤, 에테르, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄 및 석유에테르로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 하기 화학식 1로 표시되는 프테로신 화합물 또는 이의 유도체를 유효성분으 로 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
[화학식 1]
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 각각은 독립적으로, H, OH, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 알콜, 또는 알킬-O-글루코오스이며;
R7은 할로겐, H, OH, O-알킬, O-알케닐, O-알카이닐, O-알콜, O-카 르복실, O-에테르, O-술폰산(-SO3H), O-시클로알킬, O -헤테로시클로알킬, 글루코오스, 및 O-글루코오스로 이루어진 군에서 선택된 하나이다.
- 제7항에 있어서, 상기 프테로신 화합물 및 이의 유도체는 프테로신 A(pterosin A), 프테로신 B(pterosin B), 프테로신 C(pterosin C), 프테로신 D(pterosin D), 프테로신 J(pterosin J), 프테로신 M(pterosin M), 프테로신 P(pterosin P), 프테로신 S(pterosin S), 프테로신 Z(pterosin Z), 프테로사이드 A(pteroside A), 프테로사이드 A2(pteroside A2), 프테로사이드 B(pteroside B) , 프테로사이드 C(pteroside C), 프테로사이드 D(pteroside D), 프테로사이드 N(pteroside N), 프테로사이드 P(pteroside P), 프테로사이드 Z(pteroside Z), 및 황산화 프테로신 C(sulfated Pterosin C)로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환은 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 알츠하이머 병, 경도인지장애, 노인성 치매, 근위축성 측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 척수소뇌성 운동실조증(Spinocerebellar Atrophy), 뚜렛 증후군(Tourette`s Syndrome), 프리드리히 보행실조(Friedrich`s Ataxia), 마차도-조셉 병(Machado-Joseph`s disease), 루이 소체 치매(Lewy Body Dementia), 근육긴장이 상(Dystonia), 진행성 핵상 마비(Progressive Supranuclear Palsy) 및 전두측두엽 치매(Frontotemporal Dementia)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 프테로신 화합물 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 인지기능 증진용 식품 조성물 .
[화학식 1]
상기 식에서 R1 , R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 각각은 독립적으로, H, OH, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 알콜, 또는 알킬-O-글루코오스이며;
R7은 할로겐, H, OH, O-알킬, O-알케닐, O-알 카이닐, O-알콜, O-카르복실, O-에테르, O-술폰산(-SO3 H), O-시클로알킬, O-헤테로시클로알킬, 글루코오스, 및 O-글루코오 스로 이루어진 군에서 선택된 하나이다.
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| KR20200116054A (ko) | 2019-03-28 | 2020-10-08 | 이니스트에스티 주식회사 | 봉독 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경염증 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR20220038328A (ko) | 2019-03-28 | 2022-03-28 | 이니스트에스티 주식회사 | 봉독 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경염증 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
| WO2022131759A1 (ko) * | 2020-12-14 | 2022-06-23 | 주식회사 지에이치팜 | 프테로신 화합물 및 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 pka 관련 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
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| KR20220038328A (ko) | 2019-03-28 | 2022-03-28 | 이니스트에스티 주식회사 | 봉독 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경염증 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
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