KR20180137049A - 삼중음성 유방암 특이적 단백질분해조절 효소 유전자를 포함하는 삼중음성 유방암 바이오마커 및 이를 이용한 삼중음성 유방암 진단을 위한 정보제공방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 삼중음성 유방암 진단 또는 예후예측용 조성물은 삼중음성 유방암 의심환자 또는 삼중음성 유방암 환자의 암발생 영역의 조직에서 특이적으로 발현수준이 변화되는 유전자(USP1, USP10, USP12, USP14, USP26, USP34, USP35, USP36, OTUD3 또는 OTUD6B)의 발현수준을 측정함으로써, 삼중음성 유방암의 진단 또는 예후예측을 위해 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 삼중음성 유방암 특이적 단백질분해조절 효소 유전자를 포함하는 삼중음성 유방암 바이오마커 및 이를 이용한 삼중음성 유방암 진단 및 예후예측을 위한 정보제공방법에 대한 것이다.
삼중음성 유방암은 전체 유방암의 15-20%를 차지하는 유방암의 한 아형으로 유전적으로는 BRCA1 관련 유방암을 많이 포함하고 있으며, 발현 프로파일의 특징으로는 basal like breast cancer와 공통점을 보이고, 다른 아형의 유방암보다 대체로 좀 더 젊은 연령층에서 발생하고, 폐경전 연령에 많으며, 국소 및 원격 재발률이 높고, 핵등급과 조직등급이 높고, 종양의 크기가 크다는 특성을 보인다. 또한, 다른 아형에 비해 BRCA1 유전자변이와 관련성이 높고, 전체적으로 다른 아형에 비해서 예후가 나쁘지만 일부의 환자에서는 좋은 예후를 보인다.
삼중음성 유방암은 다른 유방암에 비해 효과적인 분자표적 치료제나 항암제가 없어 상대적으로 불량한 예후를 보인다고 알려져 있으며, Ki-67, p53, BRCA1 변이 여부 등에 따라 다양한 양상을 나타내고 있어 유방암의 진행과 예후에 관계되는 진단 표지자에 대한 많은 연구가 진행되고 있다. 삼중음성 유방암의 아형인 basal-like type은 유방암의 줄기세포 표지자인 CD44+/CD24-, ALDH-1 등을 높게 발현하는 반면 또 다른 아형인 luminal type은 CD44+/CD24-, ALDH-1이 낮게 발현되어 유방암의 분자학적 유형별로 줄기세포와 분화된 세포의 구성 비율이 다르며 특히 basal-like type은 주로 줄기세포로 구성되어 있음을 시사한다. 따라서 이러한 basal-like breast cancer의 특성이 환자의 나쁜 예후와 치료에 대한 저항성과 연관이 있을 것으로 생각된다.
몇몇 특성이 있는 아형들이 밝혀지긴 했으나 아직까지 삼중음성 유방암은 뚜렷한 표적 치료제가 없는 상태이며, 몇 가지 물질이 새로운 치료제로 대두되어 임상시험이 진행되고 있다. 유방암의 대표적 표적치료제인 tamoxifen(호르몬 수용체 양성 유방암에 사용)이나 trastuzumab(HER2 수용체 양성 유방암에 사용)의 경우 삼중음성 유방암의 치료용으로 사용이 불가능하다. 현재 삼중음성 유방암의 치료에는 doxorubicin, docetaxel 등의 세포독성의 화학제가 주로 사용되어 왔으며, 최근 들어 DNA damaging agent에 취약한 생물학적 특성을 고려한 poly ADP-ribose polymerase (PARP) inhibitor 등이 주목을 받으면서 활발한 임상연구가 진행되고 있다. 이외에도 안드로겐 수용체 (androgen receptor, AR), EGFR, vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor, Src, PI3K/mTOR 등을 표적으로 하는 약제에 대해 임상연구가 진행되고 있다.
한편, 세포의 항상성에 가장 큰 영향을 끼치는 현상 중 하나인 단백질의 발현과 분해와 관련하여, 단백질 소단위체인 유비퀴틴(ubiquitin)에 의해 단백질이 전이 후에 변형되는 유비퀴틴화(ubiquitination)는 세포의 항상성 유지에 매우 결정적인 역할을 한다는 것이 1980년도에 Aaron Ciechanover, Avram Hershko, Irwin Rose 등 3인에 의하여 처음 밝혀졌다. 유비퀴틴이 표적단백질과 결합하는 현상인 유비퀴틴화 (ubiquitination)의 가장 큰 역할은 단백질의 분해를 유도하는 기전으로 목표 단백질의 유비퀴틴화가 일어날 경우 단백질은 세포질 내의 프로테아좀 (proteasome)에 의해 분해된다. 이러한 현상을 유비퀴틴-프로테아좀 경로 (ubiquitin-proteasome pathway)라 일컫는다. 세포 내 발현하는 대부분의 단백질들은 유비퀴틴화를 거치며, 이 과정은 유비퀴틴이 E1 (ubiquitin-activating), E2 (ubiquitin-conjugating), E3 (ubiquitin-ligase) 효소에 의해 순차적으로 촉진된다. 유비퀴틴은 76개의 아미노산으로 구성되어 있으며, 목표 단백질의 아미노산중 라이신 (lysine, K) 부분에 다중유비퀴틴 결합고리 (poly-ubiquitin chain)를 형성하여 부착되거나, 단일유비퀴틴 분자가 (mono-ubiquitin) 부착되기도 하는데, 다중유비퀴틴 결합고리는 유비퀴틴 분자상의 각각 6, 11, 27, 29, 33, 48, 63번째 라이신 고리마다 형성할 수 있으며, 현재까지 밝혀진 바에 따르면 11, 29, 48번째 라이신 부위를 통한 다중유비퀴틴 결합고리가 표적단백질의 분해를 조절하며, 63번째 고리 및 단일유비퀴틴은 단백질의 기능을 조절하는 것으로 나타났다. 유비퀴틴-프로테아좀 경로에 의한 기질 단백질의 분해과정은 단백질분해조절 효소 (탈유비퀴틴화 효소,deubiquitinating enzymes, DUBs)에 의해 가역적으로 조절된다.
다양한 질병의 발병원인을 규명하는 연구에서 유비퀴틴-프로테아좀 시스템 기능 억제에 대한 연구가 현재 국내외로 점점 각광을 받고 있으며, 다발성 골수종 (multiple-myeloma)이나 외투세포림프종 (mantle cell lymphoma)에서 프로테아좀 억제제 (proteasome inhibitor)로 알려진 Velcade (Bortezomib)의 항암 치료에 대한 효과가 최근 FDA 승인을 거쳐 암 치료에 있어서 매우 효과적인 항암치료제로 임상적으로 사용되고 있으나, 광범위한 단백질의 분해 억제를 유발하기 때문에 부작용뿐 아니라, 다른 항암제와 마찬가지로 항암제에 대한 내성이 생기는 현상이 보고되고 있다.
단백질의 유비퀴틴화 과정은 단백질분해조절 효소에 의해 가역적으로 일어날 수 있으며, 단백질분해조절 효소는 기본적으로 단백질에 결합한 유비퀴틴을 제거하여 특정 단백질이 분해되는 것을 막는 역할을 수행한다. 현재까지 단백질 유비퀴틴화 효소(E1, E2, E3)는 약 500여 가지가 있는 것으로 추정되며, 단백질분해조절 효소는 100여 가지가 있는 것으로 밝혀졌다. 유비퀴틴화 효소는 많이 밝혀진 만큼 그 기능 또한 활발히 연구가 진행되어 유비퀴틴화 효소를 조절하는 억제제를 인위적으로 합성해 항암치료를 위한 임상치료제로 사용되고 있는 반면, 단백질분해조절 효소에 대한 세포 내 기능 연구는 매년 논문이 꾸준히 발표되고 있지만 유비퀴틴화 효소 연구에 비해 아직 미개척 분야로 평가받고 있다.
본 발명자는 특정 질병을 진단하기 위해 단백질 분해를 막는 Deubiquitination pathway에 관련된 효소계를 연구하던중 단백질분해조절 효소와 삼중음성 유방암과 밀접한 관련성이 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 USP1 (Ubiquitin specific protease 1), USP10 (Ubiquitin specific protease 10), USP12 (Ubiquitin specific protease 12) , USP14 (Ubiquitin specific protease 14), USP26 (Ubiquitin specific protease 26) , USP34 (Ubiquitin specific protease 34) , USP35 (Ubiquitin specific protease 35), USP36 (Ubiquitin specific protease 36), OTUD3 (OTU Deubiquitinase 3) 및 OTUD6B (OTU Deubiquitinase 6B)로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 삼중음성 유방암 진단용 유전자의 발현수준을 측정하는 제제를 포함하는 삼중음성 유방암 진단용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물을 삼중음성 유방암 발병여부를 진단하고자 하는 개체에서 분리된 생체시료에 처리하여, 삼중음성 유방암 진단용 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자로부터 발현되는 단백질의 발현수준을 측정하는 단계를 포함하는, 삼중음성 유방암을 진단하기 위한 정보를 제공하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 실시양태로서, 본 발명은 USP1 (Ubiquitin specific protease 1), USP10 (Ubiquitin specific protease 10), USP12 (Ubiquitin specific protease 12) , USP14 (Ubiquitin specific protease 14), USP26 (Ubiquitin specific protease 26) , USP34 (Ubiquitin specific protease 34) , USP35 (Ubiquitin specific protease 35), USP36 (Ubiquitin specific protease 36), OTUD3 (OTU Deubiquitinase 3) 및 OTUD6B (OTU Deubiquitinase 6B) 로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 삼중음성 유방암 진단용 유전자의 발현수준을 측정하는 하나 이상의 제제를 포함하는 삼중음성 유방암 진단용 조성물을 제공한다.
삼중음성 유방암 진단용 유전자라 함은, 삼중음성 유방암 발병여부를 확인하려는 개체로부터 유래된 생체시료에서의 발현수준이 정상인의 생체시료(대조군)의 발현수준보다 유의미하게 증가하는 유전자를 의미한다.
삼중음성 유방암 진단용 유전자는 USP1 (Ubiquitin specific protease 1), USP10 (Ubiquitin specific protease 10), USP12 (Ubiquitin specific protease 12) , USP14 (Ubiquitin specific protease 14), USP26 (Ubiquitin specific protease 26) , USP34 (Ubiquitin specific protease 34) , USP35 (Ubiquitin specific protease 35), USP36 (Ubiquitin specific protease 36), OTUD3 (OTU Deubiquitinase 3) 또는 OTUD6B (OTU Deubiquitinase 6B) 일 수 있고, USP1은 서열번호 1의 염기서열로 구성되고, 상기 USP10은 서열번호 2의 염기서열로 구성되고, 상기 USP12는 서열번호3의 염기서열로 구성되고, 상기 USP14는 서열번호4의 염기서열로 구성되고, USP26는 서열번호5의 염기서열로 구성되고, USP34는 서열번호6의 염기서열로 구성되고, USP35는 서열번호7의 염기서열로 구성되고, USP36는 서열번호8의 염기서열로 구성되고, OTUD3는 서열번호9의 염기서열로 구성되고, 상기 OTUD6B는 서열번호 10의 염기서열로 구성될 수 있다.
상기 생체시료는 삼중음성 유방암 발병여부를 확인하려는 개체로부터 분리된 조직, 체액(혈액,오줌등), 그의 추출물 및 채취한 조직의 배양물 등을 될 수 있으며, 유방암 발병유무를 확인하기 위한 세포를 포함하는 것이라면 특별히 한정되지 않는다.
상기 조직, 세포 또는 체액은 유방에서 유래된 것일 수 있다.
본 발명의 "유전자 및/또는 이로부터 발현되는 단백질"이란, 상기 유전자로부터 발현되고, 생체시료에서 발현수준이 유의미하게 변화하며, 삼중음성 유방암의 진단에 사용될 수 있는 유전자를 의미한다.
상기 유전자 또는 단백질은 삼중음성 유방암의 진단 뿐만 아니라, 삼중음성 유방암의 예후 예측에도 활용될 수 있다.
상기 유전자 또는 단백질의 발현은 삼중음성 유방암이 악화되고 있는 조직 또는 세포에서 변화하기 때문에 삼중음성 유방암의 예후를 예측하는 마커로서 활용될 수 있다. 상기 마커의 발현수준이 정상인의 발현수준에 유의미하게 차이나는 경우 예후가 나쁘다고 예측할 수 있으며, 상기 마커의 발현수준이 정상인의 발현수준에 유의미하게 차이나지 않는 경우 예후가 좋다고 예측할 수 있다. 여기서 예후란 질환 특히 삼중음성 유방암의 경과를 예측하는 행위로 해석될 수 있다.
유전자의 발현수준은 상기 유전자의 mRNA 수준 또는 상기 유전자에 의해 발현된 단백질의 수준을 통해 측정할 수 있다.
상기 "유전자의 mRNA 수준을 측정하는 제제"는 상기 유전자로부터 전사된 mRNA의 수준을 측정하는 방법에 사용되는 제제를 의미하며, 특별히 이에 한정되지 않으나, 일 예로서 RT-PCR, 정량적 실시간 PCR(quantified real time PCR), 경쟁적 RT-PCR(Competitive RT-PCR), 실시간 RT-PCR(real time quantitative RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블럿팅(Northern blotting), DNA 칩 분석법 등의 방법에 사용되는 표적 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 프라이머 세트 또는 프로브 등이 될 수 있다.
상기 프라이머 세트는 상기 유전자의 mRNA로부터 얻어진 cDNA를 PCR 증폭하기 위한 프라이머 세트일 수 있다.
상기 프라이머 세트는 삼중음성 유방암을 진단하거나 예후예측을 위해 단독으로 사용될 수 있고, 프라이머 세트가 복합적으로 사용될 수 있으며, 복합적으로 사용되는 경우 진단 또는 예후 예측의 성공율을 향상시킬 수 있다.
상기 프라이머 세트는 일 예로, USP1 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 11 및 서열번호 12의 프라이머 세트일 수 있고, USP10 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 13 및 서열번호 14의 프라이머 세트일 수 있고, USP12 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 15 및 서열번호 16의 프라이머 세트일 수 있고, USP14 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 17 및 서열번호 18의 프라이머 세트일 수 있고, USP26 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 19 및 서열번호 20의 프라이머 세트일 수 있고, USP34 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 21 및 서열번호 22의 프라이머 세트일 수 있고, USP35 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 23 및 서열번호 24의 프라이머 세트일 수 있고, USP36 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 25 및 서열번호 26의 프라이머 세트일 수 있고, OTUD3 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 27 및 서열번호 28의 프라이머 세트일 수 있고, OTUD6B 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 29 및 서열번호 30의 프라이머 세트일 수 있다.
본 발명의 용어 "프로브"란, mRNA와 특이적 결합을 이룰 수 있는 짧게는 수 염기 내지 길게는 수백 염기에 해당하는 RNA 또는 DNA 등의 핵산 단편을 의미한다. 상기 프로브는 표지용 물질로 표지하여 특정 mRNA를 검출할 수 있도록 제작될 수 있는데, 올리고뉴클레오티드(oligonucleotide) 프로브, 단쇄 DNA(single stranded DNA) 프로브, 이중쇄 DNA(double stranded DNA) 프로브, RNA 프로브 등의 형태로 제작될 수 있다.
본 발명의 목적상 상기 프로브는 상기 유전자의 mRNA와 상보적으로 혼성화되는지의 여부를 확인함으로써, 삼중음성 유방암의 진단 또는 예후예측을 할 수 있다.
본 발명의 용어 "단백질 발현수준 측정"이란, 목적하는 개체에서 삼중음성 유방암의 진단 또는 예후예측을 하기 위하여 상기 개체로부터 수득한 생체시료에서 상기 유전자가 발현된 단백질의 존재 여부와 발현 정도를 확인하는 과정을 의미한다. 통상적으로는 상기 단백질에 대하여 특이적으로 결합하는 항체 또는 앱타머를 이용하여 단백질의 양을 확인함으로써 수행될 수 있다.
이를 위하여 웨스턴 블럿(western blotting), ELISA(enzyme linked immunosorbent assay), 방사선면역분석(RIA: Radioimmunoassay), 방사 면역 확산법(radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역 확산법, 로케트(rocket) 면역전기영동, 조직면역 염색, 면역침전 분석법(Immunoprecipitation Assay), 보체 고정 분석법(Complement Fixation Assay), FACS 및 단백질 칩(protein chip) 분석법 등이 사용될 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 다른 양태로서, 상기 삼중음성 유방암 진단 또는 예후예측용 조성물을 포함하는 유방암 진단 또는 예후예측용 키트를 제공한다.
본 발명의 키트는 삼중음성 유방암 특이적 유전자의 mRNA 또는 이로부터 발현되는 단백질의 검출여부를 확인함으로써 삼중음성 유방암의 진단 또는 예후예측을 할 수 있다. 본 발명의 삼중음성 유방암의 진단 또는 예후예측용 키트에는 삼중음성 유방암 특이적 유전자의 발현 수준을 검출하기 위한 프라이머, 프로브 또는 단백질을 특이적으로 검출할 수 있는 항체뿐만 아니라 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성 성분 조성물, 용액 또는 장치가 포함될 수 있다.
구체적인 일 예로서, 본 발명의 키트는 RT-PCR을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 키트일 수 있다. RT-PCR 키트는, 마커로 사용된 유전자에 대한 특이적인 각각의 프라이머 쌍 외에도 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액(pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 및 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNAse 억제제, DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다. 또한, 정량 대조군로 사용되는 유전자에 특이적인 프라이머 쌍을 포함할 수 있다.
다른 예로서, 본 발명의 키트는 DNA 칩을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 키트일 수 있다. DNA 칩 키트는, 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA가 프로브로 부착되어 있는 기판, 및 형광표식 프로브를 제작하기 위한 시약, 제제, 효소 등을 포함할 수 있다. 또한, 기판은 정량 대조군 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA를 포함할 수 있다.
또 다른 예로서, 본 발명의 키트는 항체의 면역학적 검출을 위하여 기질, 적당한 완충용액, 발색 효소 또는 형광물질로 표지된 2차 항체, 발색 기질 등을 포함할 수 있다. 상기에서 기질은 니트로셀룰로오스 막, 폴리비닐 수지로 합성된 96 웰 플레이트, 폴리스티렌 수지로 합성된 96 웰 플레이트 및 유리로 된 슬라이드글라스 등이 이용될 수 있고, 발색효소는 퍼옥시다아제(peroxidase), 알칼라인 포스파타아제(Alkaline Phosphatase)가 사용될 수 있고, 형광물질은 FITC, RITC 등이 사용될 수 있고, 발색 기질액은 ABTS(2,2'-아지노-비스(3-에틸벤조티아졸린-6-설폰산)) 또는 OPD(o-페닐렌디아민), TMB(테트라메틸 벤지딘)가 사용될 수 있다.
본 발명은 또 다른 양태로서, 상기 삼중음성 유방암의 진단 또는 예후예측용 조성물을 삼중음성 유방암의 진단 또는 예후예측을 하고자 하는 개체의 정상 유방조직 시료 및 삼중음성 유방암조직 시료에 처리하여, 상기 각 시료로부터 삼중음성 유방암 진단 또는 예후예측용 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자로부터 발현되는 단백질의 발현수준을 측정하는 단계를 포함하는 유방의 예후를 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명의 용어 "개체"란, 삼중음성 유방암의 예후을 예측하고자 하는 대상을 의미하는데, 대체로 삼중음성 유방암발병 후, 삼중음성 유방암치료 시술을 받은 개체를 의미한다. 이때, 상기 개체는 사람(보다 바람직하게는 여성)을 비롯하여, 개, 말, 소, 쥐, 염소, 토끼, 닭, 오리, 거위 등의 유방암이 발병될 수 있는 동물이라면 제한없이 포함할 수 있다.
상기 방법을 통하여, 삼중음성 유방암의 예후를 예측하고자 하는 개체의 삼중음성 유방암조직 시료에서 유전자의 mRNA 또는 이로부터 발현되는 단백질의 발현수준을 측정하고, 정상조직의 발현수준과 비교함으로써, 상기 환자의 예후가 좋은지 아니면 나쁜지를 예측하기 위한 정보를 제공할 수 있다. 즉, 삼중음성 유방암조직에서 측정된 상기 유전자의 mRNA 또는 이로부터 발현되는 단백질의 발현수준이 정상 유방조직에서의 발현수준에 비하여, 1.5배 이상 증가할 경우, 상기 개체의 예후가 나쁘다고 판정할 수 있고, 이에 반하여, 유방암조직에서 측정된 상기 유전자의 mRNA 또는 이로부터 발현되는 단백질의 발현수준이 정상 유방조직에서의 발현수준에 비하여 큰 차이를 나타내지 않는 경우(예를 들어, 1.5배 미만으로 증가하거나, 정상인과 유사한 수준일 경우), 상기 개체의 예후가 좋다고 판정할 수 있다.
일 예로서, 삼중음성 유방암조직 시료로부터 측정된 삼중음성 유방암 예후예측용 유전자인 USP1, USP10, USP12, USP14, USP26, USP34, USP35, USP36, OTUD3 또는 OTUD6B 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자로부터 발현되는 단백질의 발현수준이 정상 유방조직 시료로부터 측정된 발현수준에 비하여 1.5배 이상 증가되는 경우, 삼중음성 유방암의 예후가 나쁘다고 판정할 수 있고, 다른 예로서, 삼중음성 유방암조직 시료로부터 측정된 삼중음성 유방암 예후예측용 유전자인 USP1, USP10, USP12, USP14, USP26, USP34, USP35, USP36, OTUD3 또는 OTUD6B 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자로부터 발현되는 단백질의 발현수준이 정상 유방조직 시료로부터 측정된 발현수준에 비하여 1.5배 이하의 수준으로 정상수준과 유사해지는 경우, 삼중음성 유방암의 예후가 좋다고 판정할 수 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위해, 삼중음성 유방암의 발병여부를 진단하고자 하는 개체로부터 생체시료를 분리하는 단계; 상기 생체시료에서 USP1, USP10, USP12, USP14, USP26, USP34, USP35, USP36, OTUD3 또는 OTUD6B 유전자의 발현량을 측정하는 단계; 상기 USP1, USP10, USP12, USP14, USP26, USP34, USP35, USP36, OTUD3 또는 OTUD6B 유전자의 발현량이 정상인의 세포보다 과발현되었는지를 확인하여 삼중음성 유방암 발명여부를 확인하는 단계; 및 삼중음성 유방암 치료제를 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 삼중음성 유방암 치료방법을 제공한다.
상기 치료방법에서 유전자의 발현량을 특정하기 위해, USP1 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 11 및 서열번호 12의 프라이머 세트, USP10 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 13 및 서열번호 14의 프라이머 세트, USP12 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 15 및 서열번호 16의 프라이머 세트, USP14 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 17 및 서열번호 18의 프라이머 세트, USP26 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 19 및 서열번호 20의 프라이머 세트, USP34 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 21 및 서열번호 22의 프라이머 세트, USP35 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 23 및 서열번호 24의 프라이머 세트, USP36 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 25 및 서열번호 26의 프라이머 세트, OTUD3 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 27 및 서열번호 28의 프라이머 세트; 또는 OTUD6B 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 29 및 서열번호 30의 프라이머 세트를 이용할 수 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위해, 삼중음성 유방암 세포주에 시험물질을 가하는 단계;
상기 세포주에서 USP1, USP10, USP12, USP14, USP26, USP34, USP35, USP36, OTUD3 또는 OTUD6B 유전자의 발현량을 측정하는 단계; 및 상기 USP1, USP10, USP12, USP14, USP26, USP34, USP35, USP36, OTUD3 또는 OTUD6B 유전자의 발현량이 감소하는 시험물질을 선택하는 단계를 포함하는 삼중음성 유방암 치료용 후보물질을 스크리닝하는 방법을 제공할 수 있다.
상기 스크리닝 방법에서 유전자의 발현량을 특정하기 위해, USP1 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 11 및 서열번호 12의 프라이머 세트, USP10 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 13 및 서열번호 14의 프라이머 세트, USP12 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 15 및 서열번호 16의 프라이머 세트, USP14 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 17 및 서열번호 18의 프라이머 세트, USP26 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 19 및 서열번호 20의 프라이머 세트, USP34 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 21 및 서열번호 22의 프라이머 세트, USP35 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 23 및 서열번호 24의 프라이머 세트, USP36 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 25 및 서열번호 26의 프라이머 세트, OTUD3 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 27 및 서열번호 28의 프라이머 세트; 또는 OTUD6B 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 29 및 서열번호 30의 프라이머 세트의 프라이머 세트를 이용할 수 있다.
본 발명의 삼중음성 유방암 진단 또는 예후예측용 조성물은 삼중음성 유방암 의심환자 또는 삼중음성 유방암 환자의 암발생 영역의 조직에서 발현수준이 변화되는 유전자의 발현수준을 측정함으로써, 삼중음성 유방암의 진단 또는 예후예측을 위해 사용될 수 있다.
도1은 삼중음성 유방암 세포주 3종(MDA-MB-468, MDA-MB-231, BT-549)과 대조군 세포주(MCF-10A)를 이용한 단백질분해조절 효소 유전자 스크리닝 결과이다. 도1a는 유방암 세포주에서 유전자 발현수준이 증가한 선별된 10개의 삼중음성 유방암 진단용 유전자 후보군에 대한 PCR 결과이며, 도1b는 3종의 유방암 세포주 각각에서 삼중음성 유방암 진단용 유전자 발현수준정도를 대조군과 비교한 결과(상단)와, 3종의 유방암 세포주에서의 삼중음성 유방암 진단용 유전자 발현수준의 평균값을 대조군과 비교한 결과(하단)이다.
1. 세포배양
대표적인 유방암 세포주인 MCF-10A, MDA-MB-468, MDA-MB-231, BT-549를 한국 세포주 은행으로부터 구입하였다. MCF10A 세포주는 5% Horse Serum (Invitrogen), EGF 20 ng/ml(Sigma), insulin 10ng/ml (Sigma), hydrocortisone 0.5 mg/ml (Sigma), cholera toxin 100 ng/ml (Sigma)가 포함된 DMEM/F12 Ham's Mixture로 배양하였으며, MDA-MB-468 및 MDA-MB-231 세포주는 10% fetal bovine serum가 포함된 Dulbecco's Modified Eagle Medium (Gibco)로 배양하였으며 BT-549 세포주는 10% fetal bovine serum가 포함된 RPMI 1640 Medium (Gibco)로 배양하였다.
2. Multiplex PCR
PCR primer sets는 100여종의 단백질 분해조절 효소를 총 11그룹으로 나눈 후, 각 그룹별로 발현하는 패턴을 알아보기 쉽게 PCR 결과물의 크기가 다르게 디자인하였다. 이후, 세포주에서 뽑은 cDNAs를 대상으로 하여 총 40 cycles의 PCR를 진행하여 2% agarose gel을 이용하여 gel electrophoresis을 진행하여 발현량을 비교 분석하였다. PCR 조건과 관련하여 모든 primer sets에 대한 유전자에서 denaturation 조건인 95℃에서 20초, annealing 조건인 60℃에서 40초, extension 조건인 72℃에서 1분간 반응하였다. 모든 PCR반응은 독립된 3회 반복 실험을 진행하였다.
3. 삼중음성 유방암 3종 세포주에서 높게 발현하는 단백질분해조절 효소계 (DUB) 유전자
삼중음성 유방암 3종 세포주인 MDA-MB-468, MDA-MB-231 및 BT-549와 이에 대한 대조군으로 MCF-10A에서 Multiplex PCR primer sets를 이용하여 PCR을 진행한 후, 삼중음성 유방암 3종 세포주에서 높게 발현하는 단백질분해조절 효소계 (DUB) 유전자 10종을 확인하였다.
단백질분해조절 효소계 (DUB) 유전자 | 서열 번호 | 프라이머 서열 | 크기 (base pair) |
프라이머 농도 (pmol) | |
USP 1 | 11 | Forward | 5'-GACCAAATGTGTGAAATAGGTAAGC-3' | 493 | 5 |
12 | Reverse | 5'-GCAAGTAAGGAGTAGAAGTAGGAG-3' | |||
USP 10 | 13 | Forward | 5'-GGAACAGTTCTGTGTGGCACACA-3' | 510 | 5 |
14 | Reverse | 5'-CGTAACTGACGGGGGCATGTCAC-3' | |||
USP 12 | 15 | Forward | 5'-GAACTCTGAGTCTGGTTACATCCT-3' | 301 | 20 |
16 | Reverse | 5'-GAGGAGCTGGTATCTCTGATTTCA-3' | |||
USP 14 | 17 | Forward | 5'-TCAGTGTATTCGTTCTGTGCCTGA-3' | 268 | 4 |
18 | Reverse | 5'-CTCGCTCATTTGTATCCAACATTCA-3' | |||
USP 26 | 19 | Forward | 5'-CAGCCACCTGTGAGACCTGGTAA-3' | 200 | 5 |
20 | Reverse | 5'-CTGATAACTCTCCGCAAGTAAG-3' | |||
USP 34 | 21 | Forward | 5'-CAGCCATAGTGCTGAAGTTCAAGT-3' | 410 | 3 |
22 | Reverse | 5'-GACTGACATCACCAGATTGTGCT-3' | |||
USP 35 | 23 | Forward | 5'-AAGTACATGCTCCTGACCTTCCA-3' | 300 | 5 |
24 | Reverse | 5'-CCCAGGTTGATGAGACCAATCTT-3' | |||
USP 36 | 25 | Forward | 5'-TCCCAGACACCCACACACAT-3' | 467 | 5 |
26 | Reverse | 5'-GTGGTGTTGCTCAGGACAGG-3' | |||
OTUD 3 | 27 | Forward | 5'-GAAGACGACCTGAGAGATGA-3' | 188 | 5 |
28 | Reverse | 5'-CTGGGCTCAAGATTCTCTTC-3' | |||
OTUD 6B | 29 | Forward | 5'-AAGAATGCTGTTCCCAAGAA-3' | 301 | 15 |
30 | Reverse | 5'-CCATATGTCTGGCTCCTGTT-3' |
4.
삼중음성 유방암 3종 세포주에서 특이적인 단백질분해조절 효소 유전자
삼중음성 유방암 3종 세포주인 MDA-MB-468, MDA-MB-231 및 BT-549 및 이에 대한 대조군으로 MCF-10A는 세포 배양 후, total cell lysate만을 얻어내고 이로부터 total RNA를 준비하였다. 다음으로 TOYOBO 사의 ReverTra Ace® qPCR RT Master Mix with gDNA Remover 키트를 사용하여 준비된 total RNA로부터 상보적 DNA (complementary DNA, cDNA)를 추출하였다. 이후 이들 상보적 DNA들 간의 정량을 위하여 하우스키핑 유전자 (housekeeping gene) 중의 하나인 GAPDH (Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase)를 PCR하였다. 이후 본 연구에서 사용된 단백질분해조절 효소계 (DUB) 유전자를 대상으로 한 Multiplex PCR primer sets로 PCR을 진행하였고, 그 결과 대조군에 비해 삼중음성 유방암 3종 세포주에서 유의미하게 발현양이 증가하는 단백질분해조절 효소 유전자 후보군 10개를 발굴하였다 (도 1 참조).
<110> Ubiprotein
<120> The biomarker for triple negative breast cancer comprising
deubiquitinating enzymes gene and information providing method
for triple negative breast cancer diagnosis using thereof
<130> 17P1148
<160> 30
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 2358
<212> DNA
<213> Homo sapiens ubiquitin specific protease 1 (USP1)
<400> 1
atgcctggtg tcatacctag tgaaagtaat ggactttcaa gaggtagccc ttcaaagaaa 60
aacagacttt ccttaaagtt ttttcagaaa aaggaaacta agagagcttt ggatttcaca 120
gattctcaag aaaatgaaga aaaagcttct gaatatagag catctgaaat tgatcaagtt 180
gttcctgcag cacagtcttc acctataaac tgtgagaaga gagaaaactt gttaccattt 240
gtgggactga ataatctcgg caatacttgc tatcttaata gtatacttca ggtattatat 300
ttttgtcccg gttttaaatc tggagtaaag cacttattta atattatttc aaggaagaaa 360
gaagctctaa aggatgaagc caatcaaaaa gacaagggaa attgcaaaga agattctttg 420
gcaagttatg aattgatatg cagtttacag tccttaatca tttcggttga acagctccag 480
gctagttttc tcttaaatcc agagaaatat actgatgaac ttgccactca gccaaggcga 540
ctgcttaaca cactgaggga actcaaccct atgtatgaag gatatctaca gcatgatgca 600
caggaagtat tacaatgtat tttgggaaac attcaagaaa catgccaact cctaaaaaaa 660
gaagaagtaa aaaatgtggc agaattacct actaaggtag aagaaatacc tcatccgaaa 720
gaggaaatga atggtattaa cagcatagag atggacagta tgaggcattc tgaagacttt 780
aaagagaaac tcccaaaagg aaatgggaaa agaaaaagtg acactgaatt tggtaacatg 840
aagaaaaaag ttaaattatc caaggaacac cagtcattgg aagagaacca gagacaaact 900
agatcaaaaa gaaaagctac aagtgataca ttagagagtc ctcctaaaat aattcccaag 960
tatatttctg aaaatgagag tccaagaccc tcacaaaaga aatcaagagt taaaataaat 1020
tggttaaagt ctgcaactaa gcaacccagc attctttcta aattttgtag tctgggaaaa 1080
ataacaacaa accaaggagt caaaggacaa tctaaagaaa atgaatgtga tcctgaagag 1140
gacttgggga agtgtgaaag tgataacaca actaatggtt gtggacttga atctccagga 1200
aatactgtta cacctgtaaa tgttaatgaa gttaaaccca taaacaaagg tgaagaacaa 1260
attggttttg agctagtgga gaaattattt caaggtcagc tggtattaag gacgcgttgc 1320
ttggaatgtg aaagtttaac agaaagaaga gaagattttc aagacatcag tgtgccagta 1380
caagaagatg agctttccaa agtagaggag agttctgaaa tttctccaga gccaaaaaca 1440
gaaatgaaga ccctgagatg ggcaatttca caatttgctt cagtagaaag gattgtagga 1500
gaagataaat atttctgtga aaactgccat cattatactg aagctgaacg aagtcttttg 1560
tttgacaaaa tgcctgaagt tataactatt catttgaagt gctttgctgc tagtggtttg 1620
gagtttgatt gttatggtgg tggactttcc aagatcaaca ctcctttatt gacacctctt 1680
aaattgtcac tagaagaatg gagcacaaag ccaactaacg acagctatgg attatttgcg 1740
gttgtgatgc atagtggcat tacaattagt agtgggcatt acactgcttc tgttaaagtc 1800
actgacctta acagtttaga actagataaa ggaaattttg tggttgacca aatgtgtgaa 1860
ataggtaagc cagaaccatt gaatgaggag gaagcaaggg gtgtggttga gaattataat 1920
gatgaagaag tgtcaattag agttggtgga aatacacagc caagtaaagt tttgaacaaa 1980
aaaaatgtag aagctattgg acttcttgga ggacaaaaga gcaaagcaga ttatgagcta 2040
tacaacaaag cctctaatcc tgataaggtt gctagtacag cgtttgctga aaatagaaat 2100
tctgagacta gtgatactac tgggacccat gaatctgata gaaacaagga atccagtgac 2160
caaacaggca ttaatattag tggatttgag aacaaaattt catacgtagt gcaaagctta 2220
aaggagtatg aggggaagtg gttgcttttt gatgattctg aagtcaaagt tactgaagag 2280
aaggactttc tgaattctct ttccccttct acatctccta cttctactcc ttacttgcta 2340
ttttataaga aattatag 2358
<210> 2
<211> 2397
<212> DNA
<213> Homo sapiens ubiquitin specific protease 10 (USP10)
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ggcacacagg ctgtggataa actacctgat ggacaagaat atcagagaat tgagtttggt 180
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cctgatggta tcactaaaga agcaagctat ggctccatcg actgccagta cccaggctct 360
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tcaggtggtc ttggacaaag ggagcgtaaa aagaagaaaa agcggccacc tggatattac 480
agctatttga aagatggtgg cgatgatagt atctccacag aagccctggt caatggccat 540
gccaattcag cagtcccgaa cagtgtcagt gcagaggatg cagaatttat gggtgacatg 600
cccccgtcag ttacgcccag gacttgtaac agcccccaga actccacaga ctctgtcagt 660
gacattgtgc ctgacagtcc tttccccgga gcactcggca gtgacaccag gactgcaggg 720
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aaccttggag ttgctaatgg acaaatactt gaatcctcgg gtgagggcac agctaccaac 900
ggggtggagt tgcacaccac ggaaagcata gacttggacc caaccaaacc cgagagtgca 960
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cgtccatttc gggaaaaagt tcttgcgtat aagagtcaac ctaggaaaaa ggagagcctt 240
cttacatgct tagcagatct cttccatagc atagccactc agaagaaaaa ggttggagta 300
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atgcaacaag atgcccatga attcttaaat tacctactaa atacaattgc tgatatttta 420
caagaagaga gaaagcagga aaaacaaaat ggtcgtttac ctaatggtaa tattgataat 480
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<213> Homo sapiens ubiquitin specific protease 14 (USP14)
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gaaccctcag ccaaaactgt cttcgtagaa gacatgacag aagaacagtt agcatctgct 300
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cagtgtattc gttctgtgcc tgaactcaaa gatgccctta aaaggtatgc aggtgccttg 420
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cagtctccaa cgttgcaaag aaatgccttg tatatcaaat cttccaagat cagccggctg 960
cctgcttact tgaccattca gatggttcga tttttttata aagagaagga atctgtgaat 1020
gccaaagttc ttaaggatgt taaatttcct cttatgttgg atatgtatga actgtgtaca 1080
ccagaacttc aagagaaaat ggtgtctttt cgatccaaat tcaaggatct agaagataaa 1140
aaagtgaatc agcagccaaa tacaagtgac aaaaagagta gtccccagaa agaagttaag 1200
tatgaaccct tttcttttgc tgatgatatt ggctccaata attgtggata ctatgactta 1260
caagcagtac taacacacca gggaaggtct agttcttcag gtcattatgt atcatgggtg 1320
aaaaggaaac aagatgaatg gattaagttt gatgatgaca aagtcagcat cgtaacacca 1380
gaagatatct tacggctttc tggtggtgga gactggcata tcgcttacgt tctactctat 1440
gggcctcgca gagttgaaat aatggaagag gaaagtgaac agtaa 1485
<210> 5
<211> 2742
<212> DNA
<213> Homo sapiens ubiquitin specific protease 26 (USP26)
<400> 5
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aagtcaaaag aagcattcat tgaagcagtg gaaagaaaga agaaagatag actggtgctg 120
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<212> DNA
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gctggattga gtcagataac aaatcaactc cataccttca atgatgtgtg caataatgaa 600
tcattagtat cggacacaga aacgtccatt gcaaaagaac ttgcagactg gcttattagc 660
aacaatgtgg tggagcatat atttggacca aatttacata ttgagattat caaacagtgc 720
caagtgattt tgaatttttt ggcagcagaa gggcgactga gtactcaaca tattgactgt 780
atttgggctg cagcacagtt gaaacattgt agtcggtata tacatgactt atttccttca 840
ctcatcaaga atttggatcc cgtaccactt agacatctac ttaatctggt ctcagctctt 900
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ccatcacctt ggtcacctgc agctagtcct caaagcagtg ataatagcga tacacatcaa 1140
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gaagacattg cagatattga agccctcaaa gaggaagatg aagacgatga tcatggtcat 1440
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ggcatttgcc tgggggactc ccaaggcacg tcagaaagaa atgggacaag cagcggaaca 1560
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ttggataatg tttgcaagaa aggaaatact ttgttgtggg atatagtcca agatgaagat 2160
gcagttaatc tttctgaagg attaataaat gaagcagaga aacttctttg ttcgttagta 2220
tgttggttta cagatagaca aattcgaatg agattcattg aaggttgcct tgaaaacttg 2280
ggaaacaaca gatcagtagt aatttcactt cgtcttcttc caaaactatt tggtactttt 2340
cagcagtttg ggagcagtta cgatacacac tggataacaa tgtgggcaga aaaagaactg 2400
aacatgatga agcttttctt tgataatttg gtatactaca ttcaaactgt gagagaagga 2460
agacaaaaac atgcactgta cagccatagt gctgaagttc aagttcgtct tcaattcttg 2520
acttgtgtat tttcaactct gggatcacct gatcatttca ggttaagttt agagcaagtt 2580
gacatcttat ggcattgttt agtagaagat tctgaatgtt atgatgatgc actccattgg 2640
tttttaaatc aagttcgaag taaagatcaa catgctatgg gtatggaaac ctacaaacat 2700
cttttcctgg agaagatgcc ccagctaaaa cctgaaacaa ttagcatgac tggcttaaac 2760
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aattctgagc tgtgtggtat ggaccaattt tggggcattg ctttaagagc acaatctggt 2880
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tatgatgaaa aagcacttca tgagcttggt tttaaggata tgcagatggt atttgtatct 3480
ttgggtgcac caaggagaga gcggaaaggg gaaggtgttc agctgccagc atcttgcctc 3540
ccaccccctc agaaggacaa cattccaatg cttttgcttt tacaagagcc tcatttaact 3600
actctttttg atttattaga gatgcttgca tcatttaaac caccctcagg aaaagtggca 3660
gtggatgata gtgagagctt acgatgtgaa gaacttcatc ttcatgcaga aaatctgtct 3720
aggcgggtct gggagctact gatgcttctt cctacatgtc ctaatatgtt gatggcattc 3780
cagaatatct cagatgagca gagtaatgat ggatttaatt ggaaagaact tctcaaaatt 3840
aagagcgccc acaagctatt gtatgctctg gaaattattg aagcactggg aaaacctaat 3900
agaagaataa ggagggagtc tacgggaagt tacagtgatc tttatccaga ttcagatgat 3960
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catgctaagg gtcttcatat accacgatta acagaggtat ttcttgttct tgtccaagga 4320
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gttttaaaag ctcagtctga tcacaggtct agacatgaag tttcacatta ttcaatgtgg 4440
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cgtgaccttc cactcagtcc agacacaaca gtagtcctac atcaggtcta caacgtgctc 7740
cttggtttgc tctcaagagc caaactttat gttgatgctg ctgttcatgg cactacaaag 7800
ctagtgccct attttagctt tatgacttac tgtttaattt ccaaaactga gaagctgatg 7860
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ctagttgcct atgaaggttt gccacttcat cttgcactgt tccccaaact ttggactgag 9120
ctatgccaga ctcagtctgc tatgtcaaaa aactgcatca agcttttgtg tgaagatcct 9180
gttttcgcag aatatattaa atgtatccta atggatgaaa gaactttttt aaacaacaac 9240
attgtctaca cgttcatgac acatttcctt ctaaaggttc aaagtcaagt gttttctgaa 9300
gcaaactgtg ccaatttgat cagcactctt attacaaact tgataagcca gtatcagaac 9360
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tcactccaag agcaagaagc caaagaaaga aaaactaaag atgatgaagg agcaactccc 9600
attaaaaggc ggcgtgttag cagtgatgag gagcacactg tagacagctg catcagtgac 9660
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gacctccact gttccaagga ttctacccta gctgaggaag aatctgagtt cccttctact 9960
tctatctctg cagttctgtc tgacttagct gacttgagaa gctgtgatgg ccaagctttg 10020
ccctcccagg accctgaggt tgctttatct ctcagttgtg gccattccag aggactcttt 10080
agtcatatgc agcaacatga cattttagat accctgtgta ggaccattga atctacaatc 10140
catgtcgtca caaggatatc tggcaaagga aaccaagctg cttcttga 10188
<210> 7
<211> 3054
<212> DNA
<213> Homo sapiens mRNA for ubiquitin-specific protease 35 (USP35 gene)
<400> 7
atggacaaga tcttggaggc ggtggtgacg tcgtcatacc cggtcagcgt gaagcagggg 60
ctggttcggc gcgtgctgga ggcggcgcgg cagccgctgg agcgtgagca gtgcctggcg 120
ctgctggcgc tgggcgcgcg cctctacgtg ggcggcgcgg aggagctgcc gcgccgcgtg 180
ggctgccagc tgctgcacgt ggccggccgc caccaccccg acgtcttcgc cgagttcttc 240
agcgcgcgtc gcgtgctgcg cctgctgcag ggtggcgccg gccccccggg cccccgcgcg 300
ctcgcctgcg tgcagctggg tctgcagctg ctgcccgagg ggcctgcggc cgacgaggtg 360
ttcgcgctgc tgcggcgcga ggtgctgcgc accgtgtgcg agcgcccggg ccccgcggcc 420
tgcgcgcagg tggcacggct gctggctcgc cacccgcgct gtgtgcccga cggaccccac 480
cgcctgctct tctgccagca gctggtgcgt tgcctcggcc gcttccgctg cccagccgaa 540
ggcgaggagg gcgccgtgga gttcctagag caggcccagc aggtgagcgg gctcctggcg 600
cagctgtggc gcgcacagcc cgccgccatc ctgccctgcc tcaaagagct gttcgcagtc 660
atctcctgcg aggaggagcc accatctagc gccctggcca gcgtggtcca gcacctccca 720
ttggagctca tggatggtgt tgtccggaac ctcagcaatg atgacagtgt gacagactcg 780
cagatgctga ctgccattag caggatgatt gactgggtgt cctggcccct ggggaagaat 840
attgacaagt ggatcattgc actgctgaag ggcctggctg ctgttaagaa gttcagcatc 900
ttgatcgagg tttcgctcac caaaattgag aaggttttct ctaagctgct gtaccccatc 960
gtccggggag ctgccttgtc tgtgctcaag tacatgctcc tgaccttcca gcactcccac 1020
gaagccttcc acctgctcct ccctcacatc ccccccatgg tggcctctct ggtcaaggag 1080
gactcgaact cggggaccag ctgcctggag cagctggcgg agctggtcca ctgcatggtg 1140
ttccggttcc cgggcttccc ggatctgtat gagcctgtca tggaggccat caaggacctc 1200
catgttccca atgaggaccg catcaagcag ctgctggggc aggatgcctg gacttcgcag 1260
aagagcgagc tggcgggttt ctatccccgg ctcatggcca agtcagacac gggcaagatt 1320
ggtctcatca acctgggcaa cacatgctat gtcaacagca tccttcaggc cttattcatg 1380
gcgtctgagt tcagacattg tgtgctccgc ttgactgaga acaactcaca gcccctgatg 1440
accaagctgc agtggctctt tggcttccta gaacacagcc agcggcctgc catttcccca 1500
gagaacttcc tctccgcatc ctggacgccc tggttcagcc ctggcaccca gcaggactgc 1560
tcggagtatc tgaagtacct gctggatagg ctgcacgaag aggagaaaac gggcacaagg 1620
atctgccaga aactcaagca gtccagctcg ccctctccgc ccgaggagcc cccggcccca 1680
agttcaacct ctgtggaaaa aatgtttgga ggcaagatag tgactcggat ctgctgtctc 1740
tgctgcctca acgtctcctc ccgggaggag gccttcacgg acctctctct cgccttccct 1800
cctcctgagc gctgtcgccg ccgccgcctg ggctctgtga tgcgccccac agaagacatc 1860
acagcccggg agttgccccc accaaccagt gcacaggggc caggcagggt gggtcctcgg 1920
aggcaaagga aacactgcat cacagaggac acccccccca ccagcctgta catcgaaggc 1980
ctggactcca aggaagctgg tgggcagagc agtcaggagg aaaggataga gagggaggaa 2040
gaagggaagg aggagagaac ggagaaggaa gaagtggggg aggaggagga aagcaccaga 2100
ggggaaggag agagggagaa agaggaggag gtggaagagg aagaagagaa ggtggagaag 2160
gagacagaaa aggaggctga gcaggaaaag gaagaagaca gcctgggagc ggggacccac 2220
ccggatgctg ccatcccctc cggggagcgg acatgtggct ctgagggctc ccgctccgtc 2280
ctggacctgg ttaactactt cctgtccccc gagaagctga cagcagaaaa ccgctactac 2340
tgcgagtcgt gtgcctccct gcaggatgcc gagaaggtgg tggagctgag ccaagggccg 2400
tgctacctca tcctcacact gctgcgcttc tctttcgacc tgcgcaccat gcggcgccgc 2460
aagatcctgg atgacgtctc catccccctg ctgctccgcc tgccactggc tggtggccgt 2520
ggccaggcct atgacctctg cagtgtggtg gtgcactctg gagtgtcttc ggagagtggt 2580
cactactact gctatgcccg tgagggcgct gcccgccctg ccgcttctct gggaactgcc 2640
gataggccag agcccgagaa ccagtggtac ctgttcaatg acactcgggt gtccttctct 2700
tccttcgaat ctgtcagcaa cgtcacctcc ttcttcccta aggacacagc ctatgtgctg 2760
ttttaccggc agcggcccag ggaggggccc gaggctgagt tgggctcttc tagagtccgg 2820
acagagccca ccctgcacaa ggacttgatg gaagccattt ccaaagacaa catcctttac 2880
ctacaggagc aggagaagga ggcccggagc agggcggcct acatctctgc actccccaca 2940
tctccgcact gggggagggg ctttgatgaa gacaaggatg aggatgaagg ctctccaggg 3000
ggctgcaatc ctgcaggtgg caatggtggt gacttccaca gactggtctt ctaa 3054
<210> 8
<211> 3372
<212> DNA
<213> Homo sapiens ubiquitin specific protease 36 (USP36)
<400> 8
atgccaatag tggataagtt gaaggaggcc ctgaaacccg gccgcaagga ctcggctgat 60
gatggagaac tggggaagct tcttgcctcc tctgccaaga aggtcctttt acagaaaatc 120
gagttcgagc cagccagcaa gagcttctcc taccagctgg aggccttaaa gagcaaatat 180
gtgttgctca accccaaaac agagggagct agtcgccaca agagtggaga tgacccaccg 240
gccaggagac agggcagtga gcacacgtat gagagctgtg gtgacggagt cccagccccg 300
cagaaagtgc ttttccccac ggagcgactg tctctgaggt gggagcgggt cttccgcgtg 360
ggcgcaggac tccacaacct tggcaacacc tgctttctca atgccaccat ccagtgcttg 420
acctacacac cacctctagc caactacctg ctctccaagg agcatgctcg cagctgccac 480
cagggaagct tctgcatgct gtgtgtcatg cagaaccaca ttgtccaggc cttcgccaac 540
agcggcaacg ccatcaagcc cgtctccttc atccgagacc tgaaaaagat cgcccgacac 600
ttccgctttg ggaaccagga ggacgcgcat gagttcctgc ggtacaccat cgacgccatg 660
cagaaagcct gcctgaatgg ctgtgccaag ttggatcgtc aaacgcaggc tactaccttg 720
gtccatcaaa tttttggagg gtatctcaga tcacgcgtga agtgctccgt gtgcaagagc 780
gtctcggaca cctacgaccc ctacttggac gtcgcgctgg agatccggca agctgcgaat 840
attgtgcgtg ctctggaact ttttgtgaaa gcagatgtcc tgagtggaga gaatgcctac 900
atgtgtgcta aatgcaagaa gaaggttcca gccagcaagc gcttcaccat ccacagaaca 960
tccaacgtct taaccctttc cctcaagcgc tttgccaact tcagcggggg gaagatcacc 1020
aaggatgtag gctatccgga attcctcaac atacgtccgt atatgtccca gaataatggt 1080
gatcctgtca tgtatggact ctatgctgtc ctggtgcact cgggctacag ctgccatgcc 1140
gggcactatt actgctacgt gaaggcaagc aatggacagt ggtaccagat gaatgattcc 1200
ttggtccatt ccagcaacgt caaggtggtt ctgaaccagc aggcctacgt gctgttctat 1260
ctgcgaattc caggctctaa gaaaagtccc gagggcctca tctccaggac aggctcctcc 1320
tcccttcccg gccgcccgag tgtgattcca gatcactcca agaagaacat cggcaatggg 1380
attatttcct ccccactgac tggaaagcga caagactctg ggacgatgaa gaagccgcac 1440
accactgaag agattggtgt gcccatatcc aggaatggct ccaccctggg cctgaagtcc 1500
cagaacggct gcattcctcc aaagctgccc tcggggtccc cttcccccaa actctcccag 1560
acacccacac acatgccaac catcctagac gaccctggaa agaaggtgaa gaagccagct 1620
cctccacagc acttttcccc cagaactgct caggggctgc ctgggaccag caactcgaat 1680
agcagcagat ctgggagcca aaggcagggc tcctgggaca gcagggatgt tgtcctctct 1740
acctcaccta agctcctggc tacagccact gccaacgggc atgggctgaa ggggaacgac 1800
gagagcgctg gcctcgacag gaggggctcc agcagctcca gcccagagca ctcggccagc 1860
agcgactcca ccaaggcccc ccagaccccc aggagtggag cggcccatct ctgcgattct 1920
caggaaacga actgttccac cgctggccac tccaaaacgc cgccaagtgg agcagattct 1980
aagacggtga agctgaagtc ccctgtcctg agcaacacca ccactgagcc tgcaagcacc 2040
atgtctcctc caccagccaa aaaactggcc ctttctgcca agaaggccag caccctgtgg 2100
agggcgaccg gcaatgacct ccgtccacct cccccctcac catcctccga cctcacccac 2160
cccatgaaaa cctctcaccc cgtcgttgcc tccacttggc ccgtccatag agccagggct 2220
gtgtcacctg ctccccaatc atccagccgc ctgcaacccc ccttcagccc ccaccccaca 2280
ttgctgtcca gtacccccaa gcccccaggg acgtcagaac cacggagctg ctcctccatc 2340
tcgacggcgc tgcctcaggt caacgaggac cttgtgtctc ttccacacca gttgccagag 2400
gccagtgagc ccccccagag cccctctgag aagaggaaaa agacctttgt gggagagccg 2460
cagaggctgg gctcagagac gcgcctccca cagcacatca gggaggccac tgcggctccc 2520
cacgggaaga ggaagaggaa gaagaagaag cgcccggagg acacagctgc cagcgccctg 2580
caggaggggc agacacagag acagcctggg agccccatgt acaggaggga gggccaggca 2640
cagctgcccg ctgtcagacg gcaggaagat ggcacacagc cacaggtgaa tggccagcag 2700
gtgggatgtg ttacggacgg ccaccacgcg agcagcagga agcggaggag gaaaggagca 2760
gaaggtcttg gtgaagaagg cggcctgcac caggacccac ttcggcacag ctgctctccc 2820
atgggtgatg gtgatccaga ggccatggaa gagtctccaa ggaaaaagaa aaagaaaaaa 2880
agaaagcagg agacacagcg ggcagtagaa gaggatgggc atctcaaatg cccaaggagt 2940
gccaagcccc aagatgctgt tgtccccgag tccagcagct gcgcaccatc cgcgaatggc 3000
tggtgtcctg gggaccgcat ggggctgagc caggcccctc ctgtgtcttg gaatggagag 3060
cgggagtctg atgtggtcca ggaactgctc aaatactcat ctgataaagc ttacgggaga 3120
aaagttctga cctgggatgg caagatgtcg gcggtcagtc aggatgctat tgaagacagc 3180
agacaggccc ggactgagac cgtggttgat gactgggacg aagagtttga ccgagggaag 3240
gaaaagaaaa ttaaaaaatt taagagagag aagaggagaa acttcaacgc cttccagaaa 3300
cttcagactc gacggaactt ctggtctgtg actcacccag caaaggctgc cagcctcagc 3360
tatcgccgct ga 3372
<210> 9
<211> 1197
<212> DNA
<213> Homo sapiens OTU deubiquitinase 3 (OTUD3)
<400> 9
atgtcccgaa agcaggcggc gaagagccgg ccgggcagcg gcagccggaa agccgaggcc 60
gagcgcaagc gggacgagcg ggcggcgcgc cgggccctgg ccaaggagcg gcggaatcgg 120
ccggagtctg gcggcggcgg cggctgcgag gaggagttcg tcagcttcgc caaccagctg 180
caggccctgg ggctgaagct gcgggaggtg ccgggggacg gcaattgctt gttcagagct 240
cttggtgatc aattggaggg acactcacga aatcatctca agcacagaca ggagacagtg 300
gactacatga taaagcagcg ggaagatttt gaaccctttg tagaagatga cattcctttt 360
gagaagcatg tggccagttt ggcaaagcct ggtacttttg ctggcaatga tgcaattgta 420
gcctttgcaa gaaatcatca gttgaatgta gtgattcatc aacttaatgc ccctttgtgg 480
cagattcgtg gtacagagaa aagcagcgtg agggagttac acatcgcata tcggtatgga 540
gagcactacg acagtgttcg gaggatcaat gacaactcag aggcacctgc acatctccag 600
acggattttc agatgcttca tcaagatgaa tcaaataaaa gagaaaagat caagacaaag 660
ggaatggact ctgaagacga cctgagagat gaagtagagg atgctgtcca gaaagtttgt 720
aatgcaactg gatgttcaga ttttaattta atagtccaga acctggaagc tgaaaattat 780
aatattgaat ctgcaataat tgccgtgctt cggatgaacc aagggaagag aaataatgca 840
gaagagaatc ttgagcccag tggtcgagtg ctgaagcagt gtggcccttt gtgggaggag 900
ggtggcagtg gtgccagaat ctttggaaat cagggcttaa atgaaggcag gaccgaaaac 960
aataaggcac aggccagccc tagtgaagaa aacaaagcaa ataaaaacca gctcgcaaag 1020
gtcacaaaca aacagaggcg agaacagcag tggatggaga agaagaagcg gcaggaggag 1080
aggcaccgcc acaaagccct ggagagcaga ggtagccaca gggacaataa cagaagcgaa 1140
gcagaggcga acacgcaggt caccttggtg aagaccttcg ccgctctcaa catctga 1197
<210> 10
<211> 972
<212> DNA
<213> Homo sapiens OTU domain containing 6B (OTUD6B)
<400> 10
atggagcccc gggtgagggt tgaggggtgg aaggtgccta ctagccggtg caggtttctt 60
ctagcgcgtg tgctggggta cctggtcgtc atggaggcgg tattgaccga agagcttgat 120
gaggaagagc agctgctgag aaggcatcgc aaagagaaga aggagttgca agccaaaatt 180
cagggcatga agaatgctgt tcccaagaat gacaagaaga ggaggaagca actcaccgaa 240
gatgtggcca agttggaaaa agaaatggaa cagaaacata gagaggaact ggagcaattg 300
aagctgacta ctaaggagaa taagatagat tctgttgctg ttaacatttc aaacttggtg 360
cttgagaatc agccacctcg gatatcaaaa gcacaaaaga gacgggaaaa gaaagctgca 420
ttggaaaagg agcgagaaga acggatagct gaagctgaaa ttgaaaactt aacaggagcc 480
agacatatgg aaagtgagaa acttgctcaa atattggcag ctagacagtt agaaattaaa 540
cagattccat ctgatggcca ctgtatgtat aaagccattg aagatcaact gaaagaaaag 600
gattgtgctc tgactgtggt tgccttgaga agtcagaccg ctgagtatat gcaaagccat 660
gtggaagact ttctgccatt tttaacaaac cctaatacag gagatatgta tactccagaa 720
gaatttcaga agtactgtga agatattgta aacacagctg catggggagg tcagcttgag 780
ctaagagctc tgtctcacat tttacaaaca ccaatagaga taatacaggc agattctcct 840
cccattatag ttggtgaaga atattcaaaa aaaccactaa tacttgtata tatgagacat 900
gcatatggct taggagaaca ttataattcg gttacacggt tggtaaacat agttactgaa 960
aattgcagct aa 972
<210> 11
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> USP 1 forward primer
<400> 11
gaccaaatgt gtgaaatagg taagc 25
<210> 12
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> USP 1 Reverse primer
<400> 12
gcaagtaagg agtagaagta ggag 24
<210> 13
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> USP 10 forward primer
<400> 13
ggaacagttc tgtgtggcac aca 23
<210> 14
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> USP 10 reverse primer
<400> 14
cgtaactgac gggggcatgt cac 23
<210> 15
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> USP 12 forward primer
<400> 15
gaactctgag tctggttaca tcct 24
<210> 16
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> USP 12 reverse primer
<400> 16
gaggagctgg tatctctgat ttca 24
<210> 17
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> USP 14 forward primer
<400> 17
tcagtgtatt cgttctgtgc ctga 24
<210> 18
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> USP 13 reverse primer
<400> 18
ctcgctcatt tgtatccaac attca 25
<210> 19
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> USP 26 forward primer
<400> 19
cagccacctg tgagacctgg taa 23
<210> 20
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> USP 26 reverse primer
<400> 20
ctgataactc tccgcaagta ag 22
<210> 21
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> USP 34 forward primer
<400> 21
cagccatagt gctgaagttc aagt 24
<210> 22
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> USP 34 reverse primer
<400> 22
gactgacatc accagattgt gct 23
<210> 23
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> USP 35 forward primer
<400> 23
aagtacatgc tcctgacctt cca 23
<210> 24
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> USP 35 reverse primer
<400> 24
cccaggttga tgagaccaat ctt 23
<210> 25
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> USP 36 forward primer
<400> 25
tcccagacac ccacacacat 20
<210> 26
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> USP 36 reverse primer
<400> 26
gtggtgttgc tcaggacagg 20
<210> 27
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> OTUD 3 forward primer
<400> 27
gaagacgacc tgagagatga 20
<210> 28
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> OTUD 3 reverse primer
<400> 28
ctgggctcaa gattctcttc 20
<210> 29
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> OTUD 6B forward primer
<400> 29
aagaatgctg ttcccaagaa 20
<210> 30
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> OTUD 6B reverse primer
<400> 30
ccatatgtct ggctcctgtt 20
Claims (7)
- USP1 (Ubiquitin specific protease 1), USP10 (Ubiquitin specific protease 10), USP12 (Ubiquitin specific protease 12), USP14 (Ubiquitin specific protease 14), USP26 (Ubiquitin specific protease 26), USP34 (Ubiquitin specific protease 34), USP35 (Ubiquitin specific protease 35), USP36 (Ubiquitin specific protease 36), OTUD3 (OTU Deubiquitinase 3) 및 OTUD6B (OTU Deubiquitinase 6B)로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 삼중음성 유방암 진단용 유전자의 발현수준을 측정하는 제제를 포함하는 삼중음성 유방암 진단용 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 USP1은 서열번호 1이고, 상기 USP10은 서열번호 2이고, 상기 USP12는 서열번호3이고, 상기 USP14는 서열번호4이고, USP26는 서열번호5이고, USP34는 서열번호6이고, USP35는 서열번호7이고, USP36는 서열번호8이고, OTUD3는 서열번호9이고, 상기 OTUD6B는 서열번호 10인 것을 특징으로 하는 삼중음성 유방암 진단용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 삼중음성 유방암 진단용 유전자의 발현수준을 측정하는 제제는 상기 삼중음성 유방암 진단용 유전자에 특이적인 프라이머 세트 또는 프로브인 것을 특징으로 하는 삼중음성 유방암 진단용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 삼중음성 유방암 진단용 유전자의 발현수준을 측정하는 제제는 상기 삼중음성 유방암 진단용 유전자 단백질에 특이적인 항체인 것을 특징으로 하는 삼중음성 유방암 진단용 조성물. - 제3항에 있어서,
상기 프라이머 세트는 USP1 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 11 및 서열번호 12의 프라이머 세트;
USP10 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 13 및 서열번호 14의 프라이머 세트;
USP12 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 15 및 서열번호 16의 프라이머 세트;
USP14 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 17 및 서열번호 18의 프라이머 세트;
USP26 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 19 및 서열번호 20의 프라이머 세트;
USP34 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 21 및 서열번호 22의 프라이머 세트;
USP35 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 23 및 서열번호 24의 프라이머 세트;
USP36 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 25 및 서열번호 26의 프라이머 세트;
OTUD3 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 27 및 서열번호 28의 프라이머 세트; 및
OTUD6B 유전자 발현량을 측정하기 위한 서열번호 29 및 서열번호 30의 프라이머 세트로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함하는, 삼중음성 유방암 진단용 조성물. - 제1항 내지 제5항중 어느 한 항의 삼중음성 유방암 진단용 조성물을 삼중음성 유방암의 발병여부를 진단하고자 하는 개체에서 분리된 생체시료에 처리하여, 상기 삼중음성 유방암 진단용 유전자의 mRNA 또는 상기 유전자로부터 발현되는 단백질의 발현수준을 측정하는 단계를 포함하는, 삼중음성 유방암의 진단 또는 예후예측을 위한 정보제공방법.
- 삼중음성 유방암 세포주에 시험물질을 가하는 단계;
상기 세포주에서 USP1, USP10, USP12, USP14, USP26, USP34, USP35, USP36, OTUD3 또는 OTUD6B 유전자의 발현수준을 측정하는 단계; 및
상기 USP1, USP10, USP12, USP14, USP26, USP34, USP35, USP36, OTUD3 또는 OTUD6B 유전자의 발현수준이 감소하는 시험물질을 선택하는 단계를 포함하는, 삼중음성 유방암 치료용 후보물질을 스크리닝하는 방법.
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Applications Claiming Priority (1)
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KR1020170073248A KR20180137049A (ko) | 2017-06-12 | 2017-06-12 | 삼중음성 유방암 특이적 단백질분해조절 효소 유전자를 포함하는 삼중음성 유방암 바이오마커 및 이를 이용한 삼중음성 유방암 진단을 위한 정보제공방법 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111265658A (zh) * | 2020-03-05 | 2020-06-12 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种新的缺氧信号调控分子及其应用 |
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2017
- 2017-06-12 KR KR1020170073248A patent/KR20180137049A/ko not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN111265658A (zh) * | 2020-03-05 | 2020-06-12 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种新的缺氧信号调控分子及其应用 |
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