KR20180129925A - 암의 치료 방법 - Google Patents

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KR20180129925A KR1020187032531A KR20187032531A KR20180129925A KR 20180129925 A KR20180129925 A KR 20180129925A KR 1020187032531 A KR1020187032531 A KR 1020187032531A KR 20187032531 A KR20187032531 A KR 20187032531A KR 20180129925 A KR20180129925 A KR 20180129925A
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안토니오 모쉐타
제수스 마리아 바날레스 아수르메디
루이스 부잔다 페르난데즈 데 피에롤라
마리아 제수스 페루고리아 몬티엘
오이하네 에리세 아즈파렌
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인터셉트 파마슈티컬즈, 인크.
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Abstract

본 발명은 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상체에서의 암의 치료 방법 또는 예방 방법에 관한 것이다.

Description

암의 치료 방법
암은 주로 주어진 정상 조직에서 유래되는 비정상 세포의 수 증가, 비정상 세포에 의한 인접 조직의 침입, 또는 악성 세포의 지역 림프절 및 원거리 부위로의 림프계 또는 혈액-매개 확산(전이)을 특징으로 한다. 임상 데이터 및 분자 생물학 연구에서는 암이 소소한 종양-전 변화로 시작되며, 소정 조건 하에서 종양으로 진행될 수 있는 다단계 공정임을 시사한다.
원발성 간암은 세계적으로 가장 흔한 암 형태 중 하나이다. 간암에는 2가지 주요 유형으로서, 악성 간암으로도 알려져 있는 간세포 암종(HCC), 및 쓸개관세포 암종이 있다. HCC는 원발성 간암의 가장 흔한 형태로, 간세포 내에서 발생한다. HCC는 주로 남성 및 경화증을 앓는 환자에서 발생한다. 대조적으로, 쓸개관세포 암종 또는 담관암은 간 내의 작은 담관에서 발생한다. 상기 유형의 암은 여성에서 더 일반적이다. HCC는 세계적으로 가장 흔한 암 중 하나이며 암-관련 사망의 3번째로 흔한 원인이다. 이 질환은 종종 임상 발현 경과에서 늦게 진단된다. 결과적으로, 10% 내지 15%의 환자만이 근치 수술을 위한 후보이다. 대부분의 HCC 환자에 있어서, 전신 화학요법 또는 지지 요법이 중심이 되는 치료 옵션이다.
현재까지, HCC와 같은 암을 효과적으로 치료할 수 있는 약물의 수는 제한되어 있다. 예를 들어, 전이성 간세포 암종 또는 국재적 치료가 실패한 간세포 암종을 갖는 환자는 보통 단지 3개월 내지 4개월 생존한다. 전이성 간세포 암종 또는 국재적 치료가 실패한 간세포 암종은 주로 전신 요법을 받는다. 독소루비신, 독소루비신과 조합된 고투여량 타목시펜 또는 EA-PFL(에토포시드, 아드리아마이신, 시스플라틴, 플루오로우라실 및 류코보린)의 사용은 효과적인 예이다. 이들 약물의 완화율은 15% 내지 30% 수준을 달성할 수 있다. 그러나, 간세포 암종 환자에서는 보통 간 경화증의 합병증 및 다른 합병증(예컨대 백혈구감소증, 혈소판감소증 또는 간 기능 장애)이 발생하므로, 이들은 전신 화학요법을 받을 수 없다. 또한, 대부분의 화학치료제는 제한된 효과를 나타내며 환자 생존을 유의미하게 개선할 수 없었다. 계속되고 있는 노력에도 불구하고, 대부분의 암 환자의 유해한 임상 경과는 보다 효과적인 화학요법에 대한 필요성을 강조한다.
본 발명은 이러한 필요성을 다룬다. 따라서, 본 발명의 목적은 간세포 암종과 같은 암의 개선된 치료 방법 또는 예방 방법을 제공하는 것이다.
본 출원은 파네소이드 X 수용체(FXR) 작동제의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 암의 치료 방법 또는 예방 방법에 관한 것이다. 일 구현예에서, FXR 작동제는 화합물 1 또는 화합물 2 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 아미노산 접합체이다:
[화학식 1]
Figure pct00001
또는
[화학식 2]
Figure pct00002
.
일 구현예에서, 암은 간세포 암종, 췌장암, 신장암, 전립샘암, 식도암, 유방암, 위암, 콩팥암, 침샘암, 난소암, 자궁체암, 방광암, 및 폐암으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 암은 간세포 암종이다. 일 구현예에서, 암은 췌장암이다. 일 구현예에서, 암은 신장암이다. 일 구현예에서, 암은 전립샘암이다. 일 구현예에서, 암은 식도암이다. 일 구현예에서, 암은 유방암이다. 일 구현예에서, 암은 위암이다. 일 구현예에서, 암은 콩팥암이다. 일 구현예에서, 암은 침샘암이다. 일 구현예에서, 암은 난소암이다. 일 구현예에서, 암은 자궁체암이다. 일 구현예에서, 암은 폐암이다.
일 구현예에서, FXR 작동제는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 또 다른 구현예에서, FXR 작동제는 화합물 1의 나트륨염이다(즉, 화합물 1-Na). 또 다른 구현예에서, FXR 작동제는 화합물 1의 N,N-디에탄아민염(즉, 화합물 1-DEA)이다.
또 다른 구현예에서, FXR 작동제는 화합물 2 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 아미노산 접합체이다. 일 구현예에서, FXR 작동제는 화합물 2의 글리신 접합체이다. 일 구현예에서, FXR 작동제는 화합물 2의 타우린 접합체이다. 일 구현예에서, FXR 작동제는 화합물 2의 사르코신 접합체이다.
본 발명은 추가로 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조에서의 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 화합물 2 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 아미노산 접합체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 화합물 2 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 아미노산 접합체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하거나 예방하기 위한 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 화합물 2 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 화합물 2 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 아미노산 접합체를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 암 치료용 또는 예방용 키트에 관한 것이다.
도 1a는 다중약제 내성 단백질 2(Mdr2-/-) 녹아웃 마우스에서 간 종양의 수에 대한 INT-767(화합물 1-Na) 및 대조군 식이의 효과를 나타내는 막대 그래프이다. *p<0.01 대 대조군.
도 1b는 Mdr2-/- 마우스에서 종양(5 mm 지름 초과) 감소 백분율에 대한 INT-767 및 대조군 식이의 효과를 나타내는 막대 그래프이다.
도 2a는 Mdr2-/- 녹아웃 마우스 간 종양의 수에 대한 INT-747(화합물 2) 및 대조군 식이의 효과를 나타내는 막대 그래프이다.
도 2b는 Mdr2-/- 마우스에서 종양(5 mm 지름 초과) 감소 백분율에 대한 INT-747 및 대조군 식이의 효과를 나타내는 막대 그래프이다.
도 3a는 파네소이드 X 수용체(FXR-/-) 마우스에서 간 종양의 수에 대한 INT-767 및 대조군 식이의 효과를 나타내는 막대 그래프이다.
도 3b는 FXR-/- 마우스에서 종양(5 mm 지름 초과) 감소 백분율에 대한 INT-767 및 대조군 식이의 효과를 나타내는 막대 그래프이다.
도 4는 FXR-/- 마우스에서 간 종양의 수 감소 백분율에 대한 INT-747 및 대조군 식이의 효과를 나타내는 막대 그래프이다.
도 5a는 Mdr2-/- 마우스에서 간/체중 비 감소 백분율에 대한 INT-767 및 대조군 식이의 효과를 나타내는 막대 그래프이다. *p<0.01 대 대조군.
도 5b는 FXR-/- 마우스에서 간/체중 비 감소 백분율에 대한 INT-767 및 대조군 식이의 효과를 나타내는 막대 그래프이다.
도 6a는 Mdr2-/- 및 FXR-/- 마우스에서 알라닌 트랜스아미나제(ALT) 수준에 대한 INT-767 및 대조군 식이의 효과를 나타내는 막대 그래프이다. *p<0.01 대 대조군.
도 6b는 Mdr2-/- 및 FXR-/- 마우스에서 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST) 수준에 대한 INT-767 및 대조군 식이의 효과를 나타내는 막대 그래프이다. *p<0.01 대 대조군.
도 7a는 Mdr2-/- 및 FXR-/- 마우스에서 섬유아세포 성장 인자 15(Fgf15)의 회장 유전자 발현에 대한 INT-767 및 대조군 식이의 효과를 나타내는 막대 그래프이다. *p<0.01 대 대조군.
도 7b는 Mdr2-/- 및 FXR-/- 마우스에서 소형 이종이량체 파트너(Shp)의 회장 유전자 발현에 대한 INT-767 및 대조군 식이의 효과를 나타내는 막대 그래프이다. *p<0.01 대 대조군.
도 8은 Mdr2-/- 및 FXR-/- 마우스에서 콜레스테롤 7 알파-하이드록실라제(cyp7a1)의 하향조절에 대한 INT-767 및 대조군 식이의 효과를 나타내는 막대 그래프이다. *p<0.01 대 대조군.
도 9a는 Mdr2-/- 및 FXR-/- 마우스에서 소형 이종이량체 파트너(Shp)의 간 유전자 발현에 대한 INT-767 및 대조군 식이의 효과를 나타내는 막대 그래프이다. *p<0.01 대 대조군.
도 9b는 Mdr2-/- 및 FXR-/- 마우스에서 담즙산염 외수송 펌프(Bsep)의 간 유전자 발현에 대한 INT-767 및 대조군 식이의 효과를 나타내는 막대 그래프이다. *p<0.01 대 대조군.
도 10a는 Mdr2-/- 마우스에서 총 혈청 담즙산에 대한 INT-767 및 대조군 식이의 효과를 나타내는 막대 그래프이다. *p<0.01 대 대조군.
도 10b는 FXR-/- 마우스에서 총 혈청 담즙산에 대한 INT-767 및 대조군 식이의 효과를 나타내는 막대 그래프이다.
본 발명은 적어도 부분적으로 화합물(1 및 2)이 암을 예측하는 동물 모델에서 암 치료에 효과적이었다는 발견에 기반한다. 아래의 실시예에 기재된 바와 같이, 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 자연적 간암 발생의 쥐과 모델에서 종양 성장을 억제함을 발견하였다.
정의
편의를 위해 명세서, 실시예 및 첨부된 청구범위에서 사용된 소정 용어들을 본 섹션에 모아두었다.
본원에서 사용되는 용어 "암"은 대상체에서 암성 조직의 존재를 특징으로 하는 임의의 질환을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "암성 조직"은 악성 종양 세포를 포함하고, 세포의 비정상적 성장 및/또는 과다증식성 세포를 보이는 조직을 나타낸다. 암성 조직은 기원 조직 또는 기관으로부터 생기는 원발성 악성 종양일 수도 있고, 또는 기원 종양의 원천이 아닌 신체 조직에서 성장하는 전이성 악성 종양일 수도 있다.
본원에서 사용되는 용어 "종양"은 고형 종양 또는 조혈 기원의 암을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 종양은 주변 조직에 침입하고, 신체의 다른 부분으로 전이하는 그 능력, 및/또는 그 혈관신생 활성을 특징으로 할 수 있다. 예시적인 종양은 간세포 암종, 위암, 콩팥암, 전립샘암, 부신암, 췌장암, 유방암, 방광암, 침샘암, 난소암, 자궁체암, 및 폐암으로부터 생성된다.
본원에서 사용되는 용어 "침습성"은 세포, 세포군, 또는 악성종양이 한 부위로부터 인접 부위로 확산되는 공정을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "전이성"은 세포, 세포군, 또는 악성종양이 한 부위로부터 제1 부위에 인접하지 않은 부위로 확산되는 공정을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "간세포　암종", "HCC", 및 "악성 간암"은 상호 교환적으로 사용되어 간 조직에서 유래되는 원발성 및 이차(전이된) 종양을 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "난치성 간세포 암종"은 항종양 치료에 우호적으로 반응하지 않는 간세포 암종을 나타낸다. 따라서, 본원에서 사용되는 "치료에 난치성인 간세포 암종"은 치료에 우호적으로 반응하지 않거나 저항성인, 또는 대안적으로, 치료에 우호적으로 반응한 후 되풀이되거나 재발하는 간세포 암종을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 “화합물 1”은 6α-에틸-3α,7α,23-트리하이드록시-24-노르-5β-콜란-23-하이드로겐 설페이트로도 알려져 있는 하기 화합물을 나타낸다:
[화학식 1]
Figure pct00003
.
INT-767 또는 6α-에틸-3α,7α,23-트리하이드록시-24-노르-5β-콜란-23-설페이트 나트륨"으로도 알려져 있는 “화합물 1-Na” 또는 “1-Na”은 상호 교환적으로 사용되며 화합물 1의 나트륨염을 나타낸다. 6α-에틸-3α,7α,23-트리하이드록시-24-노르-5β-콜란-23-설페이트 N,N-디에틸에탄아민"으로도 알려져 있는, 본원에서 사용되는 “화합물 1-DEA” 또는 “1-DEA”는 상호 교환적으로 사용되며 화합물 1의 N,N-디에틸에탄아민염을 나타낸다. 화합물 1-Na 및 화합물 1-DEA의 구조가 아래에 제공된다.
[화학식 1-Na]
Figure pct00004
[화학식 1-DEA]
Figure pct00005
본원에서 사용되는 “화합물 2”는 오베티콜산, INT-747, 6-ECDCA, 6-알파-에틸 케노데옥시콜산, 또는 6α-에틸-3α,7α-디하이드록시-5β-콜란-24-오인산으로도 알려져 있는 하기 화합물을 나타낸다.
[화학식 2]
Figure pct00006
본원에서 사용되는 “화합물 3”은 3α,7α,11β-트리하이드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-오인산으로도 알려져 있는, 하기 화합물을 나타낸다:
[화학식 3]
Figure pct00007
본원에서 사용되는 어구 “본 발명의 화합물”은 화합물 1, 1-Na, 1-DEA, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 아미노산 접합체를 포괄한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 암의 치료 또는 완화에서의 성공의 임의의 표시를 나타낸다. 치료는 예를 들어, 암의 하나 이상의 증상의 중증도 감소 또는 경감을 포함할 수도 있고, 또는 이는 환자가 경험하는 질환, 결함, 장애, 또는 유해 병태 등의 증상 빈도의 감소를 포함할 수도 있다. "치료"는 신체의 일부, 예컨대 세포, 조직 또는 체액, 예컨대, 혈액의 병태의 감소 또는 제거를 나타낼 수도 있다.
본원에서 사용되는 용어 "예방"은 개체 또는 집단에서, 또는 신체의 일부, 예컨대 세포, 조직 또는 체액(예컨대, 혈액)에서 암의 부분적이거나 완전한 예방을 나타낸다. 용어 "예방"은 치료받은 개체들의 집단 전체 또는 개체의 세포, 조직 또는 유체에서 질환 또는 병태의 완전한 예방을 요구하지는 않는다. 용어 "치료하거나 예방하는"은 본원에서, 암의 일부 수준의 치료 또는 완화를 일으키고, 비제한적으로 암의 전적인 예방을 포함하는, 그 목적을 향한 결과 범위를 포괄하는 방법을 나타내는 데 사용된다.
본원에서 사용되는 어구 "치료 유효량"은 종양이 수축하도록 유도하는 데 및/또는 종양의 성장 속도를 감소시키는 데(예컨대 종양 성장을 억제하는 데) 또는 암에서 다른 원치 않는 세포 증식을 예방하거나 지연하는 데 충분한 양을 포함하는 유효량을 나타낸다. 일부 구현예에서, 유효량은 암의 발생을 지연하는 데 충분한 양이다. 일부 구현예에서, 유효량은 재발을 예방하거나 지연하는 데 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. HCC 또는 CRC의 경우, 약물 또는 조성물의 유효량은, (i) 종양 세포의 수를 감소시키며; (ii) 종양 크기를 감소시키고; (iii) 암 세포의 말초 기관 내로의 침윤을 어느 정도까지 억제하고, 방해하고, 늦추고, 바람직하게는 중단시키고; (iv) 종양 전이를 억제하고(즉, 어느 정도까지 늦추고 바람직하게는 중단시키고); (v) 종양 성장을 억제하고; (vi) 종양의 발생 및/또는 재발을 예방하거나 지연하고, 및/또는 (vii) 암과 연관된 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 해소시킬 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "요법"은 암 치료를 위한 본 발명의 화합물 투여의 용량조정 및/또는 시점조정에 대한 프로토콜을 나타낸다. 요법은 당분야에 공지된 바와 같이 능동적 투여 기간 및 휴지 기간을 포함할 수 있다. 능동적 투여 기간은, 예를 들어, 조성물의 투여량 횟수 및 시점을 포함하는, 정의된 시간 경과에서의 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다. 일부 요법에서, 화합물이 능동적으로 투여되지 않는 하나 이상의 휴지 기간이 포함될 수 있고, 소정 예에서 이러한 화합물의 효능이 최소일 수 있는 시기를 포함한다.
본원에서 사용되는 "조합 요법"은 본 발명의 화합물이 또 다른 치료제와 함께 투여될 수 있음을 나타낸다. "와 함께"는 또 다른 치료 방식에 부가하여 하나의 치료 방식의 투여, 예컨대 동일한 대상체에 대한 또 다른 치료제의 투여에 부가하여 본원에서 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 투여를 나타낸다. 이와 같이, "와 함께"는 대상체에 대한 제2 치료 방식의 전달 이전, 동안, 또는 이후 제1 치료 방식의 투여를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용되는"은 생물학적으로 또는 다르게 바람직하지 않은 물질을 나타내며, 예컨대 이 물질은 임의의 유의미한 바람직하지 못한 생물학적 효과를 유도하거나 이것이 함유되는 조성물의 다른 성분과 해로운 방식으로 상호작용하지 않고 환자에게 투여되는 약학 조성물 내에 도입될 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제는 독성학 및 제조 평가의 요구되는 표준을 충족하였고/하였거나 미국 식약처에서 만든 불활성 성분 가이드 상에 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 측정 가능한 값, 예컨대 양, 시간적 기간 등을 나타내는 경우, 이러한 변형이 개시되는 방법을 실시하기 위해 또는 개시되는 화합물을 제조하고 이용하기 위해 그리고 청구되는 방법에서 적절하므로, 명시된 값으로부터 ±20% 또는 ±10%, 일부 구현예에서 ±5%, 일부 구현예에서 ±1%, 및 일부 구현예에서 ±0.1%의 변형을 포괄함을 의미한다.
암의 치료 방법
본 발명은 적어도 부분적으로 본 발명의 화합물이 인간에서 암을 예측하는 쥐과 모델에서 암 치료에 효과적이라는 발견에 기반한다. 따라서, 본 출원은 화합물 1, 1-Na, 1-DEA, 2, 및 3, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 아미노산 접합체로 구성되는 군으로부터 선택되는 FXR 작동제의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 암의 치료 방법 또는 예방 방법에 관한 것이다:
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일 구현예에서, FXR 작동제는 화합물 1이다. 일 구현예에서, FXR 작동제는 화합물 1-Na이다. 또 다른 구현예에서, FXR 작동제는 화합물 1-DEA이다. 일 구현예에서, FXR 작동제는 화합물 2이다. 일 구현예에서, FXR 작동제는 화합물 3이다.
본원에서 기재된 방법에서, 예시적 암은 간세포 암종, 췌장암, 전립샘암, 식도암, 유방암, 위암, 콩팥암, 침샘암, 난소암, 자궁체암, 방광암, 및 폐암으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 암에 대한 적절한 치료 요법은 종양이 유래되는 세포의 유형, 악성종양의 단계 및 중증도, 그리고 종양에 기여하는 유전적 이상에 의존한다.
암 단계결정 시스템은 암 진행 정도를 기술한다. 일반적으로, 단계결정 시스템은 종양이 얼마나 멀리 확산되었는지를 기술하고 환자를 동일한 단계결정 군 내의 유사한 예후 및 치료에 배정한다. 일반적으로, 침습성이 되거나 전이된 종양에 대한 예후가 더 불량하다. 단계결정 시스템의 한 유형에서, 사례는 로마 숫자 I 내지 IV로 표시되는 4개 단계로 분류된다. 단계 I에서, 암은 종종 국재화되고 보통 치유 가능하다. 단계 II 및 IIIA 암은 보통 더 진행되고 주변 조직에 침입하여 림프절까지 확산되었을 수 있다. 단계 IV 암은 림프절의 바깥 부위까지 확산된 전이성 암을 포함한다.
또 다른 단계결정 시스템은 종양, 결절, 및 전이(Tumor, Nodes, and Metastases) 분류를 나타내는 TNM 단계결정이다. 이 시스템에서, 악성종양은 개별 분류의 중증도에 따라 기술된다. 예를 들어, T는 원발성 종양의 정도를 0 내지 4로 분류하는데, 0은 침습성 활성을 갖지 않는 악성종양을 나타내고 4는 원래의 부위로부터 확장에 의해 다른 기관에 침입한 악성종양을 나타낸다. N은 림프절 연관 정도를 분류하는데 0은 림프절 연관이 없는 악성종양을 나타내고 4는 광범위한 림프절 연관이 있는 악성종양을 나타낸다. M은 전이의 정도를 0 내지 1로 분류하는데, 0은 전이가 없는 악성종양을 나타내고 1은 전이가 있는 악성종양을 나타낸다.
이들 단계결정 시스템 또는 이들 단계결정 시스템의 변형 또는 다른 적합한 단계결정 시스템이 종양을 기술하기 위해 사용될 수 있다. 암의 단계 및 특징에 따라 암의 치료를 위해 이용 가능한 선택은 별로 없다. 치료는 수술, 소라페닙으로의 치료, 및 표적화 요법을 포함한다. 일반적으로, 수술은 초기 단계의 국재화된 암에 대한 제1선 치료이다. 추가의 전신 치료가 침습성 및 전이성 종양을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에 따르면, 간세포 암종(또는 악성 간암)의 치료 방법이 제공된다. 구체적으로, 이 방법은 본 발명의 화합물의 치료 유효량으로 간세포 암종을 갖는 이를 필요로 하는 대상체를 치료하는 단계를 포함한다. 즉, 본 발명은 간세포 암종을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 간세포 암종 환자의 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도에 대한 것이다. 별도의 구현예에서, 치료 방법은 선택적으로 환자를 간세포 암종을 갖는 것으로 진단하거나 확인하는 단계를 포함한다. 이어서 확인된 환자는 본 발명의 화합물의 치료 유효량으로 치료받거나 이것이 투여된다. 간세포 암종은　초음파, CT 스캔, MRI, 알파-태아단백질 평가, 데스-감마 카복시프로트롬빈 스크리닝, 및 생검을 포함하는 당분야에 공지된 임의의 통상적인 진단 방법에서 진단될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 치료 유효량으로 난치성 간세포 암종을 갖는 것으로 확인된 환자를 치료하는 단계를 포함하는 난치성 간세포 암종의 치료 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 환자는 소라페닙, 레고라페닙, 안트라사이클린(예컨대, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신), 백금 제제(예컨대, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 피코플라틴), 5-FU 및 카페시타빈으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물을 포함하는 치료에 난치성인 간세포 암종을 갖는다. 본 발명은 또한 난치성 간세포 암종, 예컨대 소라페닙, 레고라페닙, 안트라사이클린(예컨대, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신), 백금 제제(예컨대, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 피코플라틴), 5-FU 및 카페시타빈으로부터 선택되는 하나 이상의 약물에 난치성인 간세포 암종의 치료용 약제 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 대한 것이다.
난치성　간세포　암종을 검출하기 위해, 최초 치료를 받고 있는 환자는 내성, 비-반응성 또는 재발성 간세포 암종의 징후에 대해 주의 깊게 모니터링될 수 있다. 이는 예컨대 소라페닙, 레고라페닙, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 피코플라틴, 5-FU, 테가푸르 및 카페시타빈으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물을 포함할 수 있는, 최초 치료에 대한 환자의 암의 반응을 모니터링함으로써 달성될 수 있다. 최초 치료에 대한 반응, 반응의 부재 또는 암의 재발은 당분야에서 실시되는 임의의 적합한 방법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 이는 종양 크기 및 수의 평가에 의해 달성될 수 있다. 종양 크기, 또는 대안적으로 종양 수의 증가는 종양이 화학요법에 반응하지 않고 있음을 또는 재발이 일어났음을 시사한다. 그 결정은 문헌[Therasse et al, J. Natl. Cancer Inst. 92:205-216 (2000)]에 상세히 기재된 바와 같이 "RECIST" 기준에 따라 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 간세포 암종의 개시(또는 간세포 암종)의 예방 또는 지연 방법, 또는 간세포 암종의 재발의 예방 또는 지연 방법이 제공되며, 이는 본 발명의 화합물의 예방 유효량으로 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 단계를 포함한다.
B형 간염 또는 C형 간염이 감염되거나 경화증을 갖는 대상체는 간세포 암종의 발생 위험이 증가되는 것으로 알려져 있다. 또한, 급성 및 만성 간 포르피린증(급성 간헐 포르피린증, 지연 피부 포르피린증, 선천성 코프로포르피린증, 혼합 포르피린증) 및 티로신혈증 I형을 갖는 개인도 간세포 암종의 발생이 증가할 위험에 처해 있다. 이들 개인은 모두 본 발명의 화합물의 예방 유효량을 사용하여 간세포 암종의 개시를 예방하거나 지연하기 위한 본 발명의 방법에 대한 후보일 수 있다. 또한, 간세포　암종의 가족력이 있는 환자도 간세포 암종의 개시를 예방하거나 지연하기 위한 본 발명의 방법의 적용을 위해 확인될 수 있다. 간세포 암종의 재발을 예방하거나 지연하는 목적을 위해, 치료받았고 완화 상태이거나 안정하거나 무진행-상태에 있는 간세포 암종 환자는 간세포 암종의 재발 또는 되풀이를 효과적으로 예방하거나 지연하기 위해 본 발명의 화합물의 예방 유효량으로 치료받을 수 있다.
일 구현예는 본 발명의 화합물의 치료 유효량의 투여에 의한 췌장암의 치료 방법이다. 또 다른 구현예는 본 발명의 화합물의 치료 유효량의 투여에 의한 전립샘암의 치료 방법이다. 또 다른 구현예는 본 발명의 화합물의 치료 유효량의 투여에 의한 신장암의 치료 방법이다. 또 다른 구현예는 본 발명의 화합물의 치료 유효량의 투여에 의한 전립샘암의 치료 방법이다. 또 다른 구현예는 본 발명의 화합물의 치료 유효량의 투여에 의한 식도암의 치료 방법이다. 또 다른 구현예는 본 발명의 화합물의 치료 유효량의 투여에 의한 유방암의 치료 방법이다. 일 구현예는 본 발명의 화합물의 치료 유효량의 투여에 의한 위암의 치료 방법이다. 또 다른 구현예는 본 발명의 화합물의 치료 유효량의 투여에 의한 콩팥암의 치료 방법이다. 또 다른 구현예는 본 발명의 화합물의 치료 유효량의 투여에 의한 침샘암의 치료 방법이다. 또 다른 구현예는 본 발명의 화합물의 치료 유효량의 투여에 의한 난소암의 치료 방법이다. 일 구현예는 본 발명의 화합물의 치료 유효량의 투여에 의한 자궁체암의 치료 방법이다. 또 다른 구현예는 본 발명의 화합물의 치료 유효량의 투여에 의한 방광암의 치료 방법이다. 또 다른 구현예는 본 발명의 화합물의 치료 유효량의 투여에 의한 폐암의 치료 방법이다.
본 발명의 화합물이 본원에서 기재된 암의 치료에 유용한 경우, 이러한 화합물은 제2 제제와 공동 투여될 수 있다. 본원에서 제공된 암의 치료 방법에서 유용한 제2 제제는 임의의 공지된 클래스의 항암제, 예를 들어, 방사선 요법, 수술, 알킬화제, 항대사물질, 안트라사이클린, 캄포테신, 빈카 알칼로이드, 탁산 또는 백금뿐만 아니라 당분야에 공지된 다른 항종양 제제를 포함할 수 있다. 이러한 항암제 및 항종양 제제 분류는 당분야에 공지되어 있으며 이의 단순하고 일반적인 의미에 따라 사용된다.
예시적인 항암제는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 아브락산(ABRAXANE); 아비라테론; 에이스-11; 아클라루비신; 아시비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 액티노마이신; 아실풀벤; 아데사이펜올; 아도젤레신; 아드리아마이신; 알데스류킨; 전체 트랜스-레티노산(ATRA); 알트레타민; 암바무스틴; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미독스; 아미포스틴; 아미노글루테트이미드; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐라이드; 아나스트로졸; 안드로그래폴라이드; 안타렐릭스; 안트라마이신; 아피디콜린 글리시네이트; 아퓨린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; ARRY-162; ARRY-300; ARRY-142266; AS703026; 아스파라기나제; 아스페를린; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 아바스틴(AVASTIN); 액시나스타틴 1; 액시나스타틴 2; 액시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 아자시티딘; AZD8330; 아제테파; 아조토마이신; 발란올; 바티마스타트; BAY 11-7082; BAY 43-9006; BAY 869766; 벤다무스틴; 벤조클로린스; 벤조데파; 벤조일스타우로스포린; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; b-FGF 억제제; 바이칼루타미드; 비스안트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스나피드 디메실레이트; 비스트라텐 A; 비스안트렌 하이드로클로라이드; 블레오마이신; 블레오마이신 설페이트; 부설판; 바이젤레신; 브레플레이트; 보르테조밉; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 브리오스타틴; 칵티노마이신; 칼루스테론; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카페시타빈; 카르복사미드-아미노-트리아졸; 카르복시아마이도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 카라세미드; 카베티머; 카보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카젤레신; 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세데핑골; 셀레콕시브; 세트로렐릭스; 클로린스; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 클로람부실; 클로로푸신; 시롤레마이신; 시스플라틴; CI-1040; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크리스나톨 메실레이트; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 큐라신 A; 사이클로펜트안트라퀴논; 사이클로플라탐; 사이페마이신; 사이클로포스파미드; 시타라빈; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 사이토스타틴; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데카르바진; 다클릭시맙; 다사티닙; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지퀴온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸모르스페르민; 디하이드로 5 아자시티딘; 디하이드로탁솔; 9-디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 드로나빈올; 듀아조마이신; 듀오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 하이드로클로라이드; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 엘사르니트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신; 에피루비신 하이드로클로라이드; 엡리스테라이드; 에르불로졸; 에리불린; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에포토시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 엑세메스탄; 파드로졸; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티나이드; 필그라스팀; 피나스테라이드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루다라빈; 플루오로다우노루비신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 플루오로우라실; 플록소우리딘; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 젬시타빈; 젤다나마이신; 고시폴; GDC-0973; GSK1120212/트라메티닙; 허셉틴; 하이드록시우레아; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이브루티닙; 이다루비신; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파미드; 칸포스파미드; 일모스포신; 이프로플라틴; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이마티닙(예컨대, 글리벡(GLEEVEC)); 이미퀴모드; 이니파립(BSI 201); 요오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메안올; 이리노테칸; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 일소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 이이모포신; 인터류킨 IL-2(재조합 인터류킨 II; 또는 rlL.sub.2 포함); 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 야스플라키놀라이드; 카할랄라이드 F; 라멜라린 N 트리아세테이트; 란레오타이드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 류프로렐린; 레바미졸; 레날리도미드; 렌바티닙; 리아로졸; 리쏘클리나미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 라이소필린; 란레오타이드 아세테이트; 라파티닙; 레트로졸; 류코보린; 류프롤라이드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 하이드로클로라이드; 포말리도미드; LY294002; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트리라이신 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미토구아존; 미토락톨; 미토나피드; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 모피다몰; 미카페록사이드 B; 미리아포론; 메이탄신; 메클로르에타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 미코페놀산; 나파렐린; 나그레스팁; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 닐루타미드; 니사마이신; 니트릭 옥사이드 조절제; 니트록사이드 항산화제; 니트룰린; 노코다졸; 노갈라마이신; 오블리메르센(제나센스(GENASENSE)); 옥트레오티드; 오키세논; 올라파립(린파르자(LYNPARZA)); 올리고뉴클레오타이드; 오나프리스톤; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토카인 유도제; 오르마플라틴; 옥시수란; 옥살로플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; PARP(폴리ADP 리보스 폴리머라제) 억제제; 파젤립틴; 페그아스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올; 펜아지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로스타글란딘 J2; 피라졸로아크리딘; 파클리탁셀; PD035901; PD184352; PD318026; PD98059; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; PKC412; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포도필로톡신; 폴리페놀 E; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카바진; 프로카바진 하이드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 하이드로클로라이드; 피라조푸린; 랄티트렉세드; 라모세트론; 탈메틸화된 레텔립틴; 리족신; 리툭시맙; RII 레티나미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 리보프린; 로미뎁신; 루카파립; 사핑골; 사핑골 하이드로클로라이드; 세인토핀; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; 세무스틴; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로캡테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소네르민; 소라페닙; 수니티닙; 스파르포신산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스폰지스타틴 2; 스폰지스타틴 3; 스폰지스타틴 4; 스폰지스타틴 5; 스폰지스타틴 6; 스폰지스타틴 7; 스폰지스타틴 8; 및 스폰지스타틴 9; 스쿠알라민; 스티피아미드; 스트로멜라이신 억제제; 설피노신; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; SB239063; 셀루메티닙/AZD6244; 심트라젠; SP600125; 스파르포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술로페누르; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 탈라조파립(BMN 673); 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포사이드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작동제; 티모트리난; 트리파자민; 티타노센 바이클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 트레티노인; 트리아세틸유리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 티르포스틴; 탈리소마이신; TAK-733; 탁소티어; 테가푸르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트라스투주맙; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 하이드로클로라이드; 종양 괴사 인자-관련 아폽토시스-유도 리간드(TRAIL); UBC 억제제; 우베니멕스; U0126; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오타이드; 바리올린 B; 벨라레솔; 벨리파립(ABT-888); 베라민; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈잘틴; 바이탁신; 빈블라스틴; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 워트만닌; XL518; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 지노스타틴 스티말라머; 지노스타틴; 및 조루비신 하이드로클로라이드.
다른 예시적인 항암제는 다음을 포함한다: 에르불로졸(Erbulozole)(예컨대, R-55104); 돌라스타틴(Dolastatin) 10(예컨대, DLS-10 및 NSC-376128); 미보불린(Mivobulin) 이세티오네이트(예컨대, CI-980); NSC-639829; 디스코더몰라이드(Discodermolide)(예컨대, NVP-XX-A-296); ABT-751(Abbott; 예컨대, E-7010); 알토리르틴(Altorhyrtin) A; 알토리르틴 C; 세마도틴(Cemadotin) 하이드로클로라이드(예컨대, LU-103793 및 NSC-D-669356); CEP 9722; 에포틸론(Epothilone) A; 에포틸론 B; 에포틸론 C; 에포틸론 D; 에포틸론 E; 에포틸론 F; 에포틸론 B N-옥사이드; 에포틸론 A N-옥사이드; 16-아자-에포틸론 B; 21-아미노에포틸론 B; 21-하이드록시에포틸론 D; 26-플루오로에포틸론; 아우리스타틴(Auristatin) PE(예컨대, NSC-654663); 소블리도틴(Soblidotin)(예컨대, TZT-1027); LS-4559-P(Pharmacia; 예컨대, LS-4577); LS-4578(Pharmacia; 예컨대, LS-477-P); LS-4477(Pharmacia); LS-4559(Pharmacia); RPR-112378(Aventis); DZ-3358(Daiichi); FR-182877(Fujisawa; 예컨대, WS-9265B); GS-164(Takeda); GS-198(Takeda); KAR-2(Hungarian Academy of Sciences); BSF-223651(BASF; 예컨대, ILX-651 및 LU-223651); SAH-49960(Lilly/Novartis); SDZ-268970(Lilly/Novartis); AM-97(Armad/Kyowa Hakko); AM-132(Armad); AM-138(Armad/Kyowa Hakko); IDN-5005(Indena); 크립토피신(Cryptophycin) 52(예컨대, LY-355703); AC-7739(Ajinomoto; 예컨대, AVE-8063A 및 CS-39.HCl); AC-7700(Ajinomoto; 예컨대, AVE-8062; AVE-8062A; CS-39-L-Ser.HCl; 및 RPR-258062A); 비틸레부아미드(Vitilevuamide); 튜불라이신(Tubulysin) A; 카나덴솔(Canadensol); CA-170(Curis, Inc.); 센타우레이딘(Centaureidin)(예컨대, NSC-106969); T-138067(Tularik; 예컨대, T-67; TL-138067 및 TI-138067); COBRA-1(Parker Hughes Institute; 예컨대, DDE-261 및 WHI-261); H10(Kansas State University); H16(Kansas State University); 온코시딘(Oncocidin) A1(예컨대, BTO-956 및 DIME); DDE-313(Parker Hughes Institute); 피지아놀라이드(Fijianolide) B; 라울리말라이드(Laulimalide); SPA-2(Parker Hughes Institute); SPA-1(Parker Hughes Institute; 예컨대, SPIKET-P); 3-IAABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine; 예컨대, MF-569); 나르코신(Narcosine)(예컨대, NSC-5366); 나스카핀(Nascapine); D-24851(Asta Medica); A-105972(Abbott); 헤미아스테를린(Hemiasterlin); 3-BAABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine; 예컨대, MF-191); TMPN(Arizona State University); 바나도센(Vanadocene) 아세틸아세토네이트; T-138026(Tularik); 몬사트롤(Monsatrol); 이나노신(lnanocine)(예컨대, NSC-698666); 3-IAABE(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine); A-204197(Abbott); T-607(Tularik; 예컨대, T-900607); RPR-115781(Aventis); 엘레우테로빈(Eleutherobin)(예컨대, 데스메틸엘레우테로빈; 데스아세틸엘레우테로빈; 이소엘레우테로빈 A; 및 Z-엘레우테로빈); 카리바에오사이드(Caribaeoside); 카리바에올린(Caribaeolin); 할리콘드린(Halichondrin) B; D-64131(Asta Medica); D-68144(Asta Medica); 디아존아미드(Diazonamide) A; A-293620(Abbott); NPI-2350(Nereus); 타칼로놀라이드(Taccalonolide) A; TUB-245(Aventis); A-259754(Abbott); 디오조스타틴(Diozostatin); (-)-페닐아히스틴(Phenylahistin)(예컨대, NSCL-96F037); D-62638(Asta Medica); D-62636(Asta Medica); 미오세베린(Myoseverin) B; D-43411(Zentaris; 예컨대, D-81862); A-289099(Abbott); A-318315(Abbott); HTI-286(예컨대, SPA-110; 트리플루오로아세테이트염)(Wyeth); D-82317(Zentaris); D-82318(Zentaris); SC-12983(NCI); 레스베라스타틴(Resverastatin) 포스페이트 나트륨; BPR-OY-007(National Health Research Institutes); 및 SSR-250411(Sanofi); 고세렐린; 류프롤라이드; 트립토라이드; 호모해링토닌; 토포테칸; 이트라코나졸; 데옥시아데노신; 세르트랄린; 피타바스타틴; 클로파지민; 5-노닐옥시트립타민; 베무라페닙; 다브라페닙; 게피티닙(이레싸(IRESSA)); 에를로티닙(타세바(TARCEVA)); 세툭시맙(에르비툭스(ERBITUX)); 라파티닙(티케르브(TYKERB)); 파니투무맙(벡티빅스(VECTIBIX)); 반데타닙(카프렐사(CAPRELSA)); 아파티닙/BIBW2992; CI-1033/카네르티닙; 네라티닙/HKI-272; CP-724714; TAK-285; AST-1306; ARRY334543; ARRY-380; AG-1478; 다코미티닙/PF299804; OSI-420/데스메틸 에를로티닙; AZD8931; AEE726; 펠리티닙/EKB-569; CUDC-101; WZ8040; WZ4002; WZ3146; AG-490; XL647; PD153035; 5-아자티오프린; 5-아자-2'-데옥시시티딘; 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신(17-AAG); 20-에피-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5 에티닐우라실; 및 BMS-599626.
일 구현예는 카페시타빈 및/또는 PLX4032(플렉시콘(Plexxikon))과 조합된 본 발명의 화합물의 투여에 의한 간세포 암종(선택적으로 난치성)을 갖는 환자의 치료 방법이다.
또 다른 구현예는 카페시타빈, 젤로다, 및/또는 CPT-11과 조합된 본 발명의 화합물의 투여에 의한 간세포 암종(선택적으로 난치성)의 치료 방법이다.
또 다른 구현예는 카페시타빈, 젤로다, 및/또는 CPT-11과 조합된 본 발명의 화합물의 투여에 의한 간세포 암종(선택적으로 난치성)의 치료 방법이다.
또 다른 구현예는 카페시타빈 및 이리노테칸과 조합된 본 발명의 화합물의 투여에 의한, 간세포 암종(선택적으로 난치성)을 갖는 환자 또는 절제 불가능한 또는 전이성 간세포 암종을 갖는 환자의 치료 방법이다.
또 다른 구현예는 인터페론 알파 또는 카페시타빈과 조합된 본 발명의 화합물의 투여에 의한, 절제 불가능한 또는 전이성 간세포 암종을 갖는 환자의 치료 방법이다.
또 다른 구현예는 젬시타빈과 조합된 본 발명의 화합물의 투여에 의한, 췌장암을 갖는 환자의 치료 방법이다.
약학 조성물
"약학 조성물"은 대상체에 투여하기 적합한 형태로 본 발명의 화합물을 함유하는 제형물이다. 일 구현예에서, 약학 조성물은 대용량 또는 단위 투여량 형태이다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 조성물을 단위 투여량 형태로 제형화하는 것이 유리할 수 있다. 투여량 단위 형태에 대한 사양은 활성 시약의 고유한 특징 및 달성될 특정 치료 효과에 의해 지정되며 이에 직접 의존한다.
가능한 제형물은 경구, 설하, 협측, 비경구(예를 들어, 피하, 근육내, 또는 정맥내), 직장, 경피, 비강내 및 흡입 투여를 포함하는 국소용으로 적합한 것들을 포함한다. 특정 환자에 있어서 가장 적절한 투여 수단은 치료받는 질환의 성질 및 중증도 또는 사용되고 있는 요법의 성질 및 활성 화합물의 성질에 의존할 것이지만, 가능한 경우, 경구 투여가 암의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다. 경구 투여에 적합한 제형물은 정제, 캡슐, 카세제, 로젠지와 같이 각각 예정된 양의 활성 화합물을 함유하는 분리된 단위로서; 산제 또는 과립제로서; 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 또는 유중수 유제로서 제공될 수 있다.
설하 또는 협측 투여에 적합한 제형물은 본 발명의 화합물 및 전형적으로 풍미 기제, 예를 들어 당 및 아카시아 또는 트래거캔스를 포함하는 로젠지 및 불활성 기제, 예를 들어 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 아카시아에 활성 화합물을 포함하는 향정(pastille)을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 제형물은 전형적으로 예정된 농도의 활성 화합물을 함유하는 멸균 수용액을 포함하며; 용액은 의도된 수용자의 혈액과 등장성일 수 있다. 비경구 투여에 적합한 추가의 제형물은 생리적으로 적합한 공동-용매 및/또는 착화제, 예를 들어 계면활성제 및 사이클로덱스트린을 함유하는 제형물을 포함한다. 수중유 유제도 비경구 제형물을 위한 적합한 제형물이다. 비록 이러한 용액은 정맥내 투여될 수 있지만, 피하 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수도 있다.
직장 투여에 적합한 제형물은 좌제 기제를 형성하는 하나 이상의 고체 담체, 예를 들어 코코아 버터에 본 발명의 화합물을 포함하는 단위-용량 좌제로서 제공될 수 있다.
국소 또는 비강내 적용에 적합한 제형물은 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 및 오일을 포함한다. 이러한 제형물에 대해 적합한 담체는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌글리콜, 알코올, 및 이의 조합을 포함한다.
본 발명의 제형물은 통상적으로 본 발명의 화합물을 액체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 밀접하게 필요한 비율로 혼합하고, 이후, 필요한 경우, 생성된 혼합물을 원하는 형상으로 성형함으로써, 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다.
예를 들어, 정제는 활성 성분 및 하나 이상의 선택적 성분, 예를 들어 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 또는 계면 활성 분산제의 분말 또는 과립을 포함하는 밀접한 혼합물을 압축하는 것에 의해, 또는 분말화된 활성 성분과 불활성 액체 희석제의 밀접한 혼합물을 성형하는 것에 의해 제조될 수 있다. 흡입에 의한 투여를 위해 적합한 제형물은 다양한 유형의 계량된 용량의 가압된 에어로졸, 분무기, 또는 취분기에 의해 생성될 수 있는 미세 입자 더스트 또는 분무를 포함한다.
구강을 통한 폐 투여의 경우, 분말 또는 액적의 입자 크기는, 기관지 수상구조로의 전달을 보장하기 위해, 전형적으로 약 0.5 내지 10 ㎛, 또는 1 내지 5 ㎛의 범위이다. 비강 투여의 경우, 비강내 보유를 보장하기 위해 약 10 내지 500 ㎛ 범위의 입자 크기가 사용될 수 있다.
계량된 용량 흡입기는, 전형적으로 액화된 추진제에 본 발명의 화합물의 현탁액 또는 용액 제형물을 함유하는 가압된 에어로졸 분배기이다. 사용 중에, 이들 기구는 전형적으로 약 10 내지 150 ㎛의 계량된 용량을 전달하기 위해 조정된 밸브를 통해 제형물을 배출하여, 활성 성분을 함유하는 미세 입자 스프레이를 생산한다. 적절한 추진제는 소정 클로로플루오로카본 화합물, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 및 이의 혼합물을 포함한다. 제형물은 추가로 하나 이상의 공동-용매, 예를 들어 에탄올 계면활성제, 예를 들어 올레산 또는 소르비탄 트리올리에이트, 항산화제 및 적절한 풍미제를 함유할 수 있다.
분무기는 전형적으로 공기 또는 산소인 압축된 가스의 좁은 벤투리 구멍을 통한 가속화에 의해, 또는 초음파 진탕에 의해 활성 성분의 용액 또는 현탁액을 치료적 에어로졸 분무로 변환시키는 상업적으로 이용 가능한 기구이다. 분무기에서 사용하기 적합한 제형물은 액체 담체 중 활성 성분으로 구성되고 최대 약 40% w/w의 제형물을 포함하며, 약 20% w/w 미만을 포함할 수 있다. 담체는, 바람직하게는, 예를 들어 염화나트륨의 첨가에 의해 체액과 등장성으로 만들어진, 전형적으로 물 또는 희석된 알코올 수용액이다. 선택적 첨가제는 제형물이 멸균성으로 제조되지 않는 경우 보존제, 예를 들어 메틸 하이드록시-벤조에이트, 항산화제, 풍미제, 휘발성 오일, 완충제 및 계면활성제를 포함한다.
취입에 의한 투여에 적합한 제형물은 취분기에 의해 전달되거나 코로 들이쉬는 방식으로 비강에 넣을 수 있는 미세하게 분쇄된 분말을 포함한다. 취분기에서, 분말은 전형적으로 젤라틴 또는 플라스틱으로 만들어진 캡슐 또는 카트리지에 함유되는데, 이는 원 위치에서 천공 또는 개방되고 흡입시 기구를 통해 들어온 공기에 의해, 또는 수동으로 작동되는 펌프에 의해 분말이 전달된다. 취분기에서 이용되는 분말은 활성 성분 단독으로, 또는 활성 성분, 적절한 분말 희석제, 예를 들어 락토스, 및 선택적인 계면활성제를 포함하는 분말 배합물로 구성된다. 활성 성분은 전형적으로 제형물의 약 0.1 내지 100% w/w를 차지한다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 적어도 하나의 약학적 담체 또는 희석제와 함께, 및/또는 이와의 혼합물로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
담체는 약학적으로 허용되며 조성물 중의 다른 성분과 상용성이어야 한다(즉 다른 성분에 유해한 영향을 끼치지 않아야 한다). 담체는 고체 또는 액체일 수 있고 바람직하게는 단위 용량 제형물, 예를 들어 약 0.05 내지 95 중량%의 활성 성분을 함유할 수 있는 정제로 제형화된다. 요망될 경우, 다른 생리적으로 활성인 성분이 또한 본 발명의 약학 조성물에 도입될 수 있다.
위에 구체적으로 언급된 성분에 부가하여, 본 발명의 제형물은 해당 제형물의 유형과 관련하여 약학 분야의 당업자에게 알려진 다른 제제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형물은 풍미제를 포함할 수 있고 비강내 투여에 적합한 제형물은 향료를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 약학 조성물은 약 0.1 내지 1500 mg, 0.2 내지 1200 mg, 0.3 내지 1000 mg, 0.4 내지 800 mg, 0.5 내지 600 mg, 0.6 내지 500 mg, 0.7 내지 400 mg, 0.8 내지 300 mg, 1 내지 200 mg, 1 내지 100 mg, 1 내지 50 mg, 1 내지 30 mg, 4 내지 26 mg, 5 내지 25 mg, 또는 5 내지 10 mg의 1일 총량으로 본 발명의 화합물을 포함하는 투여량 형태로 투여된다.
본 발명의 화합물은 다른 간세포 암종 치료 약물, 예컨대 항암 화학치료 약물, 호르몬, 생물학적 반응 개질제(들), 및 다른 혈관신생 억제제와 조합되어; 또는 면역요법 또는 유전자 요법과 조합되어 사용될 수 있다.
실시예 1. 화합물 1의 합성
화합물 1은 당분야에 공지된 방법(예컨대, U.S. 특허 번호 7,932,244에 공지된 것들)에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 화합물 1은 반응식 1에 나타내고 WO 2014/066819에 개시된 바와 같은 공정에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00009
단계 1은 화합물 4를 수득하기 위한 화합물 2의 에스테르화이다. 단계 2는 화합물 4로부터 화합물 5를 형성하기 위한 반응이다. 단계 3은 화합물 6을 산출하기 위한, 화합물 5의 C-3 위치에서의 하이드록시기의 보호이다. 단계 4는 화합물 7을 산출하기 위한 화합물 6의 산화적 절단이다. 단계 5는 화합물 8을 산출하기 위한 화합물 7의 환원이다. 단계 6은 화합물 1의 나트륨염(1-Na)을 산출하기 위한 화합물 8의 설폰화이다. 화합물 1의 나트륨염은 당분야에 공지된 절차에 따라 그 자유산 형태(즉, 화합물 1) 또는 다른 염 형태(예컨대, 화합물 1-DEA 또는 화합물 1의 N,N-디에탄아민염)로 전환시킬 수 있다.
실시예 2. 화합물 2의 합성
화합물 2는 통상적인 방법(예컨대, U.S. 공개 번호 2009/0062526, U.S. 특허 번호 7,138,390, 및 WO 2006/122977에 기재된 것들), 예컨대 아래의 반응식 2에 나타낸 바와 같이 화합물 1(오베티콜산, 또는 INT-747)을 생성하기 위해 뒤따르는 6-단계 합성에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00010
상기 공정은 6-단계 합성이다. 단계 1은 메틸 에스테르 화합물 7을 제조하기 위한 산성 촉매의 존재 하에 메탄올 및 열을 사용하는, 7-케토 리토콜산(KLCA)의 C-24 카복실산의 에스테르화이다. 단계 2는 화합물 8을 제조하기 위한 강염기를 사용하는 화합물로부터의 실릴렌올 에테르 형성에 이은 클로로실란으로의 처리이다. 단계 3은 화합물 10을 제조하기 위한 화합물 8의 실릴렌올 에테르 및 아세트알데하이드의 알돌 축합 반응이다. 단계 4는 화합물 11을 제조하기 위한 화합물 10의 C-24 메틸 에스테르의 비누화이다. 단계 5는 화합물 12를 제조하기 위한 화합물 11의 6-에틸리덴 모이어티의 수소화이다. 단계 6은 화합물 1을 제조하기 위한 화합물 12의 7-케토기의 7α-하이드록시기로의 선택적 환원이다.
실시예 3. Mdr2 -/- 및 FXR -/- 마우스에서의 간암형성
다중약제 내성 단백질 2(Abcb4)는 ATP-결합 카세트(ABC) 트랜스포터 수퍼패밀리의 구성원이다. 다중약제 내성 단백질 2 유전자 녹아웃 마우스(Mdr2-/-)는 자연적 간암형성의 생체내 모델을 제공한다(Katzenellengoben, et al. Mol. Cancer Res. 2007, 5, 11, 1159-1170). 다중약제 내성-2 유전자에 의해 인코딩되는 Abc4 단백질이 없는 마우스에서는 만성적인 관주변 염증 및 쓸개즙정체 간 질환이 발생하여 간세포 암종의 발생을 야기한다.
파네소이드 X 수용체 단백질(FXR)은 담즙산 항상성을 제어하는 담즙산 센서로서 작용하는 핵 수용체이다. 상기 수용체는 간 및 다른 기관에서 고도 발현된다. FXR 녹아웃(FXR-/-) 마우스에서는 15월령 후 간세포 선암종 및 암종이 발생한다(Yang, et al. Cancer Res., 2007, 67, 863).
간세포 암종의 발생에 대해 Mdr2-/- 및 FXR-/- 마우스에서 INT-747, INT-767, 및 대조군 식이의 효과를 평가하였다. INT-747은 FXR 작동제인 반면, INT-767은 이중 FXR/TGR5 작동제이다. FXR에 대한 INT-767의 역가는 INT-747보다 약 10배 더 크다.
연구 설계
Mdr2-/- 및 FXR-/- 마우스를 3개의 실험군으로 무작위 구분하였다. 마우스에 15개월 동안 특정 설치류 식이 또는 INT-747, INT-767이 보충된 식이, 또는 대조군 식이를 섭취시켰다. 모든 마우스를 12-시간 명/암 주기로 온도-제어 방(23℃)에서 병원체가 없는 조건 하에 수용하고 물을 자유롭게 마시게 했다. Bari 대학 윤리 위원회에서는 상기 실험 설정을 승인했으며, 이는 또한 동물 케어에 대해 국제적으로 수용되는 가이드라인에 따라 이탈리아 보건국에 의해 인증받았다. 16개월 후, 마우스를 희생시키고 혈청, 간 및 내장을 수집하였다. 간 종양의 총수를 계수하고 각 종양의 지름을 측정하였다.
치료군
군 1: 대조군 식이
마우스(n=4)에 15개월 동안 대조군 식이를 섭취시켰다.
군 2: INT-747
마우스(n=8)에 15개월 동안 10 mg/kg의 용량으로 OCA가 보충된 대조군 식이를 섭취시켰다.
군 3: INT-767
마우스(n=15)에 15개월 동안 10 mg/kg의 용량으로 INT-767이 보충된 대조군 식이를 섭취시켰다.
결과
Mdr2-/- 마우스에서 담즙산염에 의해 유도된 간 염증 및 독성은 간세포 형성이상의 발생을 야기한다. 16월령 경, Mdr2-/- 대조군 마우스의 거의 100%에서 간 종양이 발생하였다. 16월령 FXR-/- 마우스에서는 자연적 간세포 암종이 발생하였다.
종양 감소 및 크기
도 1a 및 2a는 Mdr2-/- 마우스에서 종양의 수 감소에 대한 INT-767, INT-747, 및 대조군의 효과를 나타낸다. INT-767은 본 연구에서 대조군에 비해 간세포 암종의 발생을 명확히 예방하였다. INT-767 군에 있어서 통계적 유의성이 거의 관찰되었으나(p=0.055) 연구에서 사용된 대조군 동물의 적은 수(n=2)로 인해 달성되지는 않았다. Mdr2-/- 대조군 마우스 및 INT-747 치료받은 마우스는 명확히 확인 가능한 간 종양을 나타낸 반면 INT-767 군에서는 작은 종양이 확인되었다. 도 1b 및 2b는 5 mm 초과 지름을 갖는 종양의 감소 백분율에 대한 INT-767, INT-747, 및 대조군의 효과를 나타낸다. INT-747 군 및 대조군에서 확인된 종양의 거의 80%는 Mdr2-/- 마우스에서 5 mm 초과 지름을 가졌다. 대조적으로, INT-767, INT-747, 및 대조군으로 치료받은 FXR-/- 마우스는 몇몇 큰 간 종양을 나타내어 간세포 암종 발생의 예방이 대부분 FXR 의존적임을 시사하였다(도 3a, 3b 및 4).
간 중량/체중(LW/BW)
도 5a 및 5b는 간 중량 및 체중의 백분율 비에 대한 INT-767 및 대조군의 효과를 기술한다. 이전에 생성된 데이터와 일치하게, INT-767 치료받은 Mdr2-/- 마우스는 대조군 및 INT-747 치료받은 Mdr2-/- 마우스에 비해 LW/BW 비의 유의미한 감소를 나타내었다. FXR-/- 군에서는 LW/BW 비의 차이가 관찰되지 않았다.
생화학적 파라미터
Mdr2-/- 및 FXR-/- 마우스에서 간 손상을 평가하기 위해, 간 효소인 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)의 수준에 대한 INT-767 및 대조군의 효과를 분석하였다. 도 6a 및 6b에 나타낸 바와 같이, INT-767로의 치료는 Mdr2-/- 마우스에서 ALT 및 AST 수준을 유의미하게 감소시켰다. 그러나, FXR-/- 치료받은 마우스에서는 ALT 및 AST 수준에서 차이가 관찰되지 않았다.
회장 FXR 표적 유전자 발현
간세포 암종의 예방에서 FXR의 관여를 실증하기 위해, 회장 FXR 표적 유전자 발현에 대한 INT-767 및 대조군의 효과를 평가하였다. 예상된 바와 같이, INT-747 및 INT-767은 둘 다 Mdr2-/- 군에서만 섬유아세포 성장 인자 15(Fgf15) 및 소형 이종이량체 파트너(Shp) 유전자 발현을 자극하였다(도 7a 및 7b).
간 FXR 표적 유전자 발현
콜레스테롤 7 알파-하이드록실라제(cyp7a1)는 콜레스테롤을 담즙산으로 전환하는 전통적인 생합성 경로에서의 속도 결정 효소이다. INT-767 및 INT-747은 모두 Mdr2-/- 마우스에서만 Cyp7a1 유전자 발현을 억제하였다(도 8). 담즙산염 외수송 펌프(Bsep)는 담즙산염을 능동 수송하기 위해 ATP 가수분해 에너지를 사용하는 막 단백질이다. 도 9a 및 9b에 나타낸 바와 같이, INT-767 투여는 Mdr2-/- 마우스에서 간 Bsep 활성화를 유도하였다. INT-747은 간 Bsep 유도를 촉진하지 않아, 내장 및 간에서 FXR을 효율적으로 활성화하는 INT-767과 대조적으로, INT-747이 Mdr2-/- 마우스에서 간 활성을 가질 가능성이 적음을 제시하였다.
혈청 총 담즙산
INT-767은 Mdr2-/- 마우스에서 혈청 담즙산 수준을 유의미하게 감소시켰다(도 10a). 상기 발견의 FXR 의존성은 FXR-/- 마우스에서 감소가 일어나지 않는다는 관찰에 의해 확인되었다(도 10b).

Claims (14)

  1. 화합물 1 또는 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 아미노산 접합체로부터 선택되는 FXR 작동제의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 암의 치료 방법 또는 예방 방법:
    [화학식 1]
    Figure pct00011
    또는
    [화학식 2]
    Figure pct00012
    .
  2. 제1항에 있어서, 암이 간세포 암종, 췌장암, 신장암, 전립샘암, 식도암, 유방암, 위암, 콩팥암, 침샘암, 난소암, 자궁체암, 방광암, 및 폐암으로부터 선택되는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 암이 간세포 암종인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 간세포 암종이 초기 단계 간세포 암종, 비-전이성 간세포 암종, 원발성 간세포 암종, 진행된 간세포 암종, 국재성으로 진행된 간세포 암종, 전이성 간세포 암종, 완화 상태인 간세포 암종, 또는 재발성 간세포 암종으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, FXR 작동제가 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 방법.
  6. 제5항에 있어서, FXR 작동제가 화합물 1의 나트륨염인 방법.
  7. 제5항에 있어서, FXR 작동제가 화합물 1의 N,N-디에탄아민염인 방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, FXR 작동제가 화합물 2 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 아미노산 접합체인 방법.
  9. 제8항에 있어서, FXR 작동제가 화합물 2의 글리신 접합체인 방법.
  10. 제8항에 있어서, FXR 작동제가 화합물 2의 타우린 접합체인 방법.
  11. 제8항에 있어서, FXR 작동제가 화합물 2의 사르코신 접합체인 방법.
  12. 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하거나 예방하기 위한 화합물 1 또는 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 아미노산 접합체로부터 선택되는 FXR 작동제 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pct00013
    또는
    [화학식 2]
    Figure pct00014
    .
  13. 화합물 1 또는 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 아미노산 접합체를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하거나 예방하기 위한 키트:
    [화학식 1]
    Figure pct00015
    또는
    [화학식 2]
    Figure pct00016
    .
  14. 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조에서의 화합물 1 또는 화합물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 아미노산 접합체로부터 선택되는 FXR 작동제의 용도:
    [화학식 1]
    Figure pct00017
    또는
    [화학식 2]
    Figure pct00018
    .
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