TW201737919A - 治療癌症的方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於在有需要的個體中治療或預防癌症的方法,包含投予一治療上有效量的一本發明的化合物。
Description
無
癌症主要的特徵是衍生自某種正常組織的異常細胞數目增加,該異常細胞侵襲相鄰的組織,或是淋巴或血液攜帶傳播惡性細胞到區域淋巴結和遠端部位(轉移)。臨床數據和分子生物研究指出癌症是以無生命危險的癌前期變化作為開始的多步驟過程,其可能在某些條件下演變成為腫瘤。
原發性肝癌是全球最常見的癌形式之一。有兩種主要型式的肝癌:肝細胞癌(HCC),也以惡性肝癌見知,以及膽管細胞癌,HCC是最常見的原位性肝癌,並且在肝細胞內發育。HCC大多發生在男性以及罹患肝硬化的病患。相對的,膽管細胞癌或膽管癌在肝臟內的小膽管中發展。這種癌症在女性中更常見。HCC是全球最常見的癌症之一並且是第三大之常見癌症相關死因。該疾病經常在臨床表徵過程的晚期被診斷出來。因此,僅有10-15%的病患是矯治手術的候選者。對於大多數HCC病患而言,全身性化療或支持療法是唯一依靠的治療選項。
到現在,僅有有限種藥物能夠有效治療如HCC的癌症。例如,罹患轉移性肝細胞癌或肝細胞癌其中局部治療已失敗的病患。轉移性肝細胞癌或肝細胞癌其中局部治療已失敗者主要接受全身性療法。使用多柔比星(doxorubicin),以一高劑量之抗雌激素(tamoxifen)結合多柔比星或EA-PFL(伊妥普賽、阿黴素、順鉑、氟尿嘧啶和甲醯四氫葉酸)組合物是一有效的實例。這些藥物的緩解速率可達15和30%之間的程度。然而,因為肝細胞癌的病患通常會發展出肝硬化的併發症和其他併發症(如白血球減少症、血小板減少症或肝功能減損),所以他們無法接受全身性的化療。而且,大多數化療劑顯示有限的效力並且尚未能顯著地改善病患的存活。儘管不間斷的努力,但是大多數癌患之負向病程演變強調吾人需要更有效的化療。
本發明可解決此等需求。因此,本發明的目的在於提供治療或預防癌症如肝細胞癌的改進方法。
本申請案係關於在一有需要的個體中治療或預防癌症的方法,包括對其投予一治療上有效量的Farnesoid X受體(FXR)增效劑。在一個實施例中,FXR促效劑是化合物1或化合物2:, 或其醫藥上可接受之鹽或胺基酸共軛物。
在一個實施例中,癌症係選自肝細胞癌、胰癌、腎癌、攝護腺癌、乳癌、胃癌、腎癌、唾液腺癌、卵巢癌、子宮體癌、膀胱癌或肺癌。在一個實施例中,癌症為肝細胞癌。在一個實施例中,癌症為胰癌。在一個實施例中,癌症為腎癌。在一個實施例中,癌症為攝護腺癌。在一個實施例中,癌症為食道癌。在一個實施例中,癌症為乳癌。在一個實施例中,癌症為胃癌。在一個實施例中,癌症為腎癌。在一個實施例中,癌症為唾液腺癌。在一個實施例中,癌症為卵巢癌。在一個實施例中,癌症為子宮體癌。在一個實施例中,癌症為肺癌。
在一個實施例中,FXR促效劑是化合物1或其醫藥上可接受之鹽。在另一個實施例中,FXR促效劑是化合物1的鈉鹽(亦即化合物1-Na)。在另一個實施例中,FXR促效劑是化合物1的N,N-二乙胺鹽(亦即化合物1-DEA)。
在另一個實施例中,FXR促效劑是化合物2或其醫藥上可接受之鹽或胺基酸共軛物。在一個實施例中,FXR促效劑是化合物2的甘胺酸共軛物。在一個實施例中,FXR促效劑是化合物2的牛磺酸共軛物。在一個實施例中,FXR促效劑是化合物2的肌胺酸共軛物。
本發明尚關於在一藥品的製作中使用化合物1或其醫藥上可接受之鹽或化合物2或其醫藥上可接受之鹽或胺基酸共軛物,用於在一有需要的個體中治療或預防癌症。
本發明尚關於化合物1或其醫藥上可接受之鹽或化合物2或其醫藥上可接受之鹽或胺基酸共軛物用於在一有需要的個體中治療或預防癌症之用。
本發明尚關於一種醫藥組合物,其包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽或化合物2或其醫藥上可接受之鹽或胺基酸共軛物,用於在有需要的個體中治療或預防癌症以及一醫藥上可接受之賦形劑。
本發明尚關於一種在一有需要的個體中治療或預防癌症的套組,其包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽和化合物2或其醫藥上可接受之鹽或胺基酸共軛物。
本發明至少部分是根據一項發現,即—化合物1和2對於在預測癌症的動物模式中治療癌症是有效的。如在以下實例中所述,本發明人已發現本發明的一化合物在自發性肝癌的老鼠模式中能抑制腫瘤的生長。 定義
為求方便,於說明書、實例及所附申請專利範圍中使用的某些術語集中於此。
如說明書中使用的「癌」一詞係指對象體內存在有癌組織之特徵的任何疾病。
本說明書中使用的「癌組織」係指包含惡性腫瘤細胞,顯現不正常的生長和/或高度增殖的組織。癌組織可為從來源組織或器官產生的原發性惡性腫瘤,或其可為生長在非原初腫瘤之來源之身體組織的轉移性惡性腫瘤。
如本說明書中使用的,「腫瘤」一詞可包括固態腫瘤或造血來源的癌症。在一些實施例中,該腫瘤的特徵可能是其侵襲周圍組織的能力、轉移到身體其他部分和/或其血管生成活性。作為範例的腫瘤係來自肝細胞癌、胃癌、腎癌、攝護腺癌、腎上腺癌、胰癌、乳癌、膀胱癌、唾液腺癌、卵巢癌、子宮體癌及肺癌。
如本說明書中使用的「侵襲性」一詞係指一個細胞、一群細胞或一個惡性腫瘤從一個部位散播到鄰近部位的過程。
如本說明書中使用的「轉移性」一詞係指一個細胞、一群細胞或一個惡性腫瘤從一個部位散播到非鄰近於首發部位之部位的過程。
如本說明書中使用的,「肝細胞癌」、「HCC」和「惡性肝腫瘤」被交換使用並且係指源自於肝組織之原發性的和次級的(經轉移的)腫瘤。本說明書中使用的「具抗性的肝細胞癌」一詞係指無法對抗腫瘤治療產生良好反應的肝細胞癌。
因此,如本說明書中使用的「對治療具有抗性的肝細胞癌」係指無法對治療有良好反應或對之抗拒,或者在對治療有良好反應之後又復發或復萌的肝細胞癌。
如本說明書中使用的,術語「化合物1」係指, 其又稱作6α-乙基-3α,7α,23-三羥基-24-新-5β-膽固烷-23-氫硫酸鹽。「化合物1-Na」或「1-Na」亦稱作INT-767或 6α-乙基-3α,7α,23-三羥基-24-新-5β-膽固烷-23-硫酸鈉,其被交換使用並且係指化合物1的鈉鹽。如本說明書中使用的,「化合物1-DEA」或「1-DEA」亦稱作6α-乙基-3α,7α,23-三羥基-24-新-5β-膽固烷-23-硫酸鹽N,N-二乙胺,其被交換使用並且係指化合物1的N,N-二乙胺鹽。化合物1-Na 和化合物1-DEA的結構提供如下。
本說明書中所使用的「化合物2」係指, 其又稱作歐畢膽酸(obeticholic acid)、INT-747、6-ECDCA、6-α-乙基鵝去氧基膽酸或6α-乙基-3α,7α-二羥基-5β-膽固烷-24-酸。
本說明書中所使用的「化合物3」係指, 其又稱作3α,7α,11β-三羥基-6α-乙基-5β-膽固烷-24-酸。
如在本說明書中所使用的「本發明的化合物」一詞涵蓋化合物1、1-Na、1-DEA、2和3,或其醫藥上可接受之鹽或胺基酸共軛物。
本說明書中所使用的術語「治療」係指任何在治療或緩和癌症上的成功指標。治療可包括例如:降低或減輕一種或一種以上癌症症狀的嚴重性,或其可包括降低病患經驗之疾病、缺損、病症或、病症或負面情形及類似的症狀發生頻率。「治療」亦可指降低或減少部分身體,如細胞、組織或體液例如血液的症狀。
如本說明書中所使用的術語「預防」是指在個體或群體中部分或完全防止癌症,或在身體的一部分如細胞、組織或體液(例如血液)中發生。術語「預防」並未建立全部被治療的個體或個體的細胞、組織或液體組織中的疾病或病症要被完全防止的必要性。術語「治療或預防」被用於本說明書中指明一種方法會造成某種程度的治療或緩和癌症,且其涵蓋針對該目標之結果範圍,包括但不全部侷限於預防癌症。
本說明書中所使用的「治療上有效量」一詞是指有效用量,其包括足以引起腫瘤萎縮和/或降低腫瘤生長速率(如抑制腫瘤生長)或防止或延緩其他癌症中不希望的細胞增殖的用量。在一些實施例中,有效量係足以延緩癌症發展的用量。在一些實施例中,有效量係足以預防或延緩復發的用量。有效量可以一次或多次投予。在HCC或CRC的情形中,有效量的藥物或組合物可以:(i)降低腫瘤細胞的數目;(ii)降低腫瘤的大小;(iii)抑制、阻滯、減緩至某種程度且較佳是停止癌細胞浸潤到周圍器官中;(iv)抑制(亦即減緩至某種程度且較佳是停止)腫瘤的轉移;(v)抑制腫瘤生長;(vi)預防或減緩腫瘤發生和/或復發,和/或(vii)減輕一種或一種以上與癌關聯的症狀至某程度。
本說明書中使用的術語「給藥方法」是指施用本發明化合物治療癌症的投劑方法和/或時間。給藥方法可包括本技術領域已知的進行投藥期間和休息期間。主動投藥期間包括在定義時程內投予本發明化合物,其包含例如組成物之投劑的次數和時機。在某些給藥方法中,可包含一段或一段以上未主動投予化合物的休息期間,並且在某些實例中包含此種化合物的效力為最小的期間。
本說明書中使用「組合療法」是指本發明的化合物可與其他治療劑結合在一起投藥。「結合在一起」係指除投予另一治療模態外施用一種治療模態,如除投予另一治療劑之外投予本說明書說明的化合物於同一個體。因此,「結合在一起」係指在遞送第二種治療模態至個體之前、其間或之後先施用第一種治療模態。
如本說明書中使用的「醫藥上可接受」係指非生物性或不想要的物質,例如可併入投予病患之醫藥組合物卻不會引起顯著不希望之生物作用或不會以破壞性方式與其所在組合物中任何其他成分交互作用的物質。醫藥上可接受之載劑或賦形劑已經符合毒理學和製造試驗所需的標準且/或包括在美國食品藥物檢驗署準備的《非活性成分指引》之中。
在提及如使用量、短暫期間及類似之可測量值時,本明書中使用的「大約」一詞意圖涵蓋與指明的數值有±20%或±10%,在一些實施例中有±5%,在一些實施例中有±1%的誤差,而在一些實施例中有±0.1%的誤差,因為此種誤差對於實行本發明之方法或製造和使用揭示的化合物和在提申方法中是適用的。 治療癌症的方法
本發明至少部分以本發明之化合物對於治療用以預測人體癌症之鼠科模式的癌為有效之發現為根據。因此,本發明係關於在一有需要的個體中治療或預防癌症的方法,其包括投予治療上有效量之選自化合物1、1-Na、1-DEA、2和3組成之群的的FXR促效劑:或其醫藥上可接受之鹽或胺基酸共軛物。在一個實施例中,FXR促效劑是化合物1。於另一個實施例中,FXR促效劑是化合物1-Na。於另一個實施例中,FXR促效劑是化合物1-DEA。在一個實施例中,FXR促效劑是化合物2。在一個實施例中,FXR促效劑是化合物3。
在本說明書所說明的方法中,作為範例的癌症係選自由以下組成的群組:肝細胞癌、胰癌、攝護腺癌、食道癌、乳癌、胃癌、腎癌、唾液腺癌、卵巢癌、子宮體癌、膀胱癌及肺癌。癌症的適當治療取決於腫瘤衍生自其中的細胞類型、惡性腫瘤的期別及嚴重度及促成腫瘤的基因異常。
癌症分期系統描述癌症進行的程度。一般而言,分期系統描述腫瘤的擴散程度,及將具有相似的預後及治療的病人分類於相同的期別群組。一般而言,已經變成侵襲性或轉移性腫瘤的預後較差。於一型分期系統中,病例被分成四期,以羅馬數字I至IV標示。於第I期,癌症經常為侷限性且通常可治癒。第II期及第IIIA期癌症通常較為惡化,可能已經侵襲周遭組織及蔓延到淋巴結。第IV期癌症包括已經蔓延到淋巴結外側部位的轉移癌。
另一種分期系統為TNM分期,其分別代表下述類別:腫瘤、淋巴結及轉移。於此種系統中,惡性腫瘤係根據個別類別的嚴重度描述。舉例言之,T將原發性腫瘤的程度分類成0至4,0表示沒有侵襲活性的惡性腫瘤,及4表示藉從原先部位延伸已經侵襲其它器官的惡性腫瘤。N分類淋巴結的牽涉程度,0表示未涉及淋巴結的惡性腫瘤,4表示全面性涉及淋巴結的惡性腫瘤。M將轉移程度以0至1分類,0表示無轉移的惡性腫瘤,1表示有轉移的惡性腫瘤。
此等分期系統或此等分期系統或其它合宜分期系統的變化可使用來描述腫瘤。取決於癌症的期別與特徵,只有極少數選項可供運用於癌的治療。治療包括手術,使用索拉非尼(Sorafenib)治療及標靶治療。通常,手術乃早期侷限性癌的第一線治療。其他系統性治療可使用來治療侵襲性或轉移性的腫瘤。
依據本發明的一方面,吾人提供一種試驗肝細胞癌(或惡性肝癌)的方法。特定言之,該方法包含用一醫藥上有效量之本發明化合物治療有需求之罹患肝細胞癌的個體。亦即本發明係關於本發明化合物用於製造用以治療經鑑別或診斷為具有肝細胞癌之肝細胞癌病患的醫藥品。在分開的實施例中,該處理方法選擇性地包含一診斷或鑑別病患有肝細胞癌的步驟。然後用治療上有效量的本發明化合物治療或投予該經過鑑別的病患。 肝細胞癌可用任何本技術領域中已知的傳統診斷方法診斷,包括超音波、電腦斷層掃描、MRI、阿爾法(alpha)-胎兒球蛋白試驗、des-(伽瑪)凝血酶原篩檢和切片檢查。
本發明也提供一種治療具抗性之肝細胞癌的方法,包括用治療上有效量的本發明化合物治療罹患具抗性肝細胞癌的病患。在一項特定的實施例中,該病患罹患一種對於包含一種或一種以上下述藥物具有抗性的肝細胞癌,該藥物係選自由蕾莎瓦(sorafenib)、癌瑞格(regorafenib)、蒽環類藥物(例如多柔比星(doxorubicin)、唐黴素(daunorubicin)、速溶性泛艾黴素(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin))、含鉑試劑(例如順鉑、卡鉑、益樂鉑、皮鉑)5-FU和卡培他濱(capecitabine)組成的群。本發明亦關於本發明化合物用於製造治療具抗性之肝細胞癌的醫藥品之用途,例如對一種或一種以上選自由蕾莎瓦(sorafenib)、癌瑞格(regorafenib)、蒽環類藥物(例如多柔比星(doxorubicin)、唐黴素(daunorubicin)、速溶性泛艾黴素(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin))、含鉑試劑(例如順鉑、卡鉑、益樂鉑、皮鉑)5-FU和卡培他濱(capecitabine)之藥物具抗性的肝細胞癌。
為了偵測具抗性的肝細胞癌,可對進行初步治療病患小心監測其抗性、無反應性或復發性肝細胞癌的徵兆。這可以藉由監測病患的癌對初步治療的反應來達成,該治療例如可包括一種或多於一種選自由蕾莎瓦(sorafenib)、癌瑞格(regorafenib)、多柔比星(doxorubicin)、唐黴素(daunorubicin)、速溶性泛艾黴素(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)、順鉑、卡鉑、益樂鉑、皮鉑)5-FU、友復(tegafur)和卡培他濱(capecitabine)組成的群。癌對於初步治療的反應、缺乏反應或復發可藉由本技術領域中實行的任何適當方法測定。例如,這可藉由評估腫瘤大小和數目來達成。腫瘤大小或者腫瘤數目的增加指示出該腫瘤對化療沒有反應或癌症已經復發了。該測定可根據Therasse等人在 J. Natl. Cancer Inst. 92:205-216 (2000)中說明的「RECIST」準則。
依照本發明的另一方面,吾人提供一預防或延緩肝細胞癌(或肝細胞癌)發生,或預防或延緩肝細胞癌復發的方法,其包括用預防上有效量的本發明化合物治療需要預防或延緩的病患。
已知罹患B型肝炎或C型肝炎或肝硬化的個體具有增加之發生肝細胞癌的風險。此外,罹患急性和慢性肝臟紫質症(急性間歇紫質症、皮膚比容紫沉著症、遺傳性糞紫質症、異位型紫質症)和第一型酪胺酸血症者也具有增加之發生肝細胞癌的風險。這些患者均可為使用預防上有效量之本發明化合物預防或延緩肝細胞癌開始之本發明方法的候選者。此外,具有肝癌家族病史的病患亦可經過鑑別以便施用本發明之預防或延緩肝細胞癌開始的方法。為了預防或延緩肝細胞癌復發的目的,已被治療過且已減輕或在穩定或無疾病進展狀態的肝細胞癌病患可用預防上有效量的本發明化合物以有效預防或延緩肝細胞癌復發或再現。
一個實施例是藉由投予治療上有效量的本發明化合物治療胰癌的方法。另一個實施例是藉由投予治療上有效量的本發明化合物治療攝護腺癌的方法。另一個實施例是藉由投予治療上有效量的本發明化合物治療腎癌的方法。另一個實施例是藉由投予治療上有效量的本發明化合物治療攝護腺癌的方法。在另一個實施例中是藉由投予治療上有效量的本發明化合物治療食道癌的方法。在另一個實施例中是藉由投予治療上有效量的本發明化合物治療乳癌的方法。一個實施例是藉由投予治療上有效量的本發明化合物治療胃癌的方法。在另一個實施例中是藉由投予治療上有效量的本發明化合物治療腎癌的方法。在另一個實施例中是藉由投予治療上有效量的本發明化合物治療唾液腺癌的方法。在另一個實施例中是藉由投予治療上有效量的本發明化合物治療卵巢癌的方法。一個實施例是藉由投予治療上有效量的本發明化合物治療子宮體癌的方法。在另一個實施例中是藉由投予治療上有效量的本發明化合物治療膀胱癌的方法。在另一個實施例中是藉由投予治療上有效量的本發明化合物治療肺癌的方法。
在本發明化合物有用於治療本說明書中說明的癌症的例子中,此種化合物可與第二種製劑共同施用。有用於治療本說明書所提供之癌症治療方法的第二種製劑可包括任何已知的抗癌類別的製劑,例如放射療法、手術、烷化劑、抗代謝產物、蒽環類藥物、喜樹鹼類藥物、長春花植物鹼類藥物、紫杉醇類或鉑類藥物,以及其他本技術領域中已知的抗腫瘤製劑。此種抗癌用計和抗腫瘤製劑分類是本技術領域中已知的並且依照其直接和一般的意義被使用。
作為範例的抗癌劑包括但不限於:亞伯杉(ABRAXANE);阿比特龍(abiraterone);ace-11;阿柔比星(aclarubicin);阿西維辛(acivicin);阿考達唑(acodazole)鹽酸鹽;阿克羅寧(acronine);放線菌素;醯基富烯(acylfulvene);腺環戍醇(adecypenol);阿多來新(adozelesin);阿黴素(adriamycin);阿地白介素(aldesleukin);全反式維生素A酸(ATRA);六甲蜜胺(altretamine));氨莫司汀(ambamustine);安波黴素(ambomycin);阿美蒽醌乙酸鹽(ametantrone acetate);阿米達(amidox);氨磷汀(amifostine);氨魯米特(aminoglutethimide);胺基酮戊酸(aminolevulinic acid);氨柔比星(amrubicin);安吖啶(amsacrine);阿那格雷(anagrelide);阿那曲唑(anastrozole);穿心蓮內酯(andrographolide);安塔雷利(antarelix);安麴黴素(anthramycin);阿非科林甘胺酸鹽(aphidicolin glycinate);無嘌呤核酸;ara-CDP-DL-PTBA;精胺酸去胺酶;ARRY-162;ARRY-300;ARRY-142266;AS703026;天冬醯胺水解酶;曲林菌素(asperlin);阿蘇拉林(asulacrine);阿他美坦(atamestane);阿莫司汀(atrimustine);癌思停(AVASTIN);阿西那司達汀1(axinastatin 1);阿西那司達汀2;阿西那司達汀3;阿扎司瓊(azasetron);氮雜毒素(azatoxin);氮雜酪胺酸(azatyrosine);氮雜胞苷(azacitidine);AZD8330;阿扎替派(azetepa);阿佐黴素(azotomycin);巴蘭醇(balanol);巴馬斯特(batimastat);BAY 11-7082;BAY 43-9006;BAY 869766;苯達莫司汀(bendamustine);苯并氯(benzochlorins);苯并地拔(benzodepa);苯甲醯基史特勞孢素(benzoylstaurosporine);貝他-阿立新(beta-alethine);貝他黴素(betaclamycin B);樺木酸;b-FGF 抑制劑;比卡魯胺(bicalutamide);比生群(bisantrene);氮丙啶基精胺(bisaziridinylspermine);雙奈法德(bisnafide);雙奈法德(bisnafide)二甲磺酸鹽;比斯拉亭A(bistratene A);比生群鹽酸鹽;博來黴素(bleomycin);博來黴素硫酸鹽;白消安(busulfan);比折來新(bizelesin);布立弗雷(breflate);泊地佐米(bortezomib);布立奎納鈉鹽(brequinar sodium);溴匹立明(bropirimine);布多提坦(budotitane);BSO(buthionine sulfoximine);胚司達汀(bryostatin);卡提黴素(cactinomycin);卡蘆睾酮(calusterone);卡波三唑(calcipotriol);鈣磷司汀(calphostin C);喜樹鹼(camptothecin)衍生物;卡培他濱(capecitabine);甲醯胺-胺基-三唑;羧醯胺基三唑;CaRest M3;CARN 700;卡醋胺(caracemide);卡貝替姆(carbetimer);卡鉑(carboplatin);卡莫司汀(carmustine);卡柔比星(carubicin)鹽酸鹽;卡折来新(carzelesin);栗豆素(castanospermine);蠶蛾抗菌胜肽(cecropin B);西地芬戈(cedefingol);希樂葆(celecoxib);欣得泰(cetrorelix);銅葉綠素鈉衍生物(chlorins);氯喹噁啉磺醯胺;西卡前列素(cicaprost);苯丁酸氮芥(chlorambucil);氯福新(Chlorofusin);西羅黴素(cirolemycin);順鉑;CI-1040;順卟啉;克拉屈濱(cladribine);氯米芬(clomifene)類似物;氯三馬唑(clotrimazole);克里黴素A(collismycin A);克里黴素B;康布塔司達汀A4 (combretastatin A4);康布塔司達汀類似物;康納真素(conagenin);克藍必西啶816(crambescidin 816);科司納醇(crisnatol);科司納醇甲磺酸鹽;藍綠菌毒素(cryptophycin 8);藍綠菌毒素 A 衍生物;抗細胞分裂素(curacin A);環戊烷蒽醌類;環普拉丹(cycloplatam);塞皮黴素(cypemycin);環磷醯胺;塞塔拉賓(cytarabine);塞塔拉賓八磷酸鹽;胞解因子;胞司達汀(cytostatin);達卡巴嗪(dacarbazine);放射黴素D(dactinomycin);柔紅黴素(daunorubicin);柔紅黴素鹽酸鹽;地卡巴嗪(decarbazine);達克里單抗(dacliximab);達沙替尼(dasatinib);地西他賓(decitabine);去氫海鞘素B(dehydrodidemnin B);食慾素(deslorelin);地塞馬松(dexamethasone);右異環磷醯胺(dexifosfamide);右雷佐生(dexrazoxane);右維拉帕米(dexverapamil);右奧馬鉑(dexormaplatin);地札胍(dezaguanine);地札胍甲磺酸鹽;亞胺醌(diaziquone);海鞘素B (didemnin B);地達(didox);二乙基正精胺;二氫-5-氮雜胞嘧啶;二氫紫杉醇;9-二氧雜黴素;二苯基螺旋莫司汀(diphenyl spiromustine);1-二十二醇(docosanol);朵拉西芎(dolasetron);歐洲紫杉醇(docetaxel);阿黴素(doxorubicin);阿黴素鹽酸鹽;去氧氟尿苷(doxifluridine);屈洛昔芬(droloxifene);屈洛昔芬檸檬酸鹽;屈他雄酮(dromostanolone)丙酸鹽;屈大麻酚(dronabinol);達佐黴素(duazomycin);多卡黴素(duocarmycin SA);依布硒(ebselen);依考莫司汀(ecomustine);依地福新(edelfosine);依決洛單抗(edrecolomab);依達曲沙(edatrexate);依氟鳥胺酸(eflornithine)鹽酸鹽;eflornithine;欖香烯(elemene);乙嘧替氟(emitefur);依沙蘆星(elsamitrucin);恩洛鉑(enloplatin);恩普氨酯(enpromate);依匹呱啶(epipropidine);泛艾黴素(epirubicin);泛艾黴素鹽酸鹽;依立雄胺(epristeride);厄布洛唑(erbulozole);賀樂維(eribulin);依索比星(esorubicin)鹽酸鹽;艾莫司汀(estramustine);艾莫司汀磷酸鈉;依他硝唑(etanidazole);依托泊苷(etoposide);依托泊苷磷酸鹽;依托普林(etoprine);依西美坦(exemestane);法卓唑(fadrozole);法卓唑鹽酸鹽;法扎拉濱(fazarabine);維他命A衍生物(fenretinide);非格司亭(filgrastim);菲那雄胺(finasteride);弗拉匹醇(flavopiridol);弗拉斯汀(flezelastine);氟路雄酮(fluasterone);氟苷(floxuridine);福達樂靜(fludarabine)磷酸鹽;福達樂靜;氟唐黴素(fluorodaunorubicin)鹽酸鹽;福酚美克(forfenimex);福美坦(formestane);氟尿嘧啶(fluorouracil);氟索尿苷(floxouridine);氟西他濱(flurocitabine);磷喹酮(fosquidone);福司曲星鈉鹽(fostriecin sodium);福司曲星;氟莫司丁(fotemustine);釓太福林(gadolinium texaphyrin);硝酸鎵;加洛他濱(galocitabine);加尼瑞克(ganirelix);明膠水解酶抑制劑;健擇(gemcitabine);傑丹黴素(geldanamycin);棉籽酚;GDC-0973;GSK1120212/特拉替尼(trametinib);賀癌平(herceptin);羥基脲;庚磺胺(hepsulfam);生長因子HRG(heregulin);六亞甲基雙乙醯胺;金絲桃素(hypericin);骨維壯(ibandronic acid);依替尼(ibrutinib);伊達比星(idarubicin);伊達比星鹽酸鹽;異環磷酰胺(ifosfamide);坎磷醯胺(canfosfamide);伊莫福新(ilmofosine);異丙鉑(iproplatin);艾多昔芬(idoxifene);伊決孟酮(idramantone);伊莫福新(ilmofosine);伊洛馬司他(ilomastat);咪唑吖酮類;伊瑪替尼(imatinib) (例如 GLEEVEC));咪喹莫特(imiquimod);伊尼巴利(iniparib)(BSI 201);碘苄胍(iobenguane);碘阿黴素(iododoxorubicin);尖孢鎌刀菌醇(ipomeanol);伊立替康(irinotecan);伊立替康鹽酸鹽;伊索拉定(irsogladine);異苯加唑(isobengazole);異高軟海綿素類(isohomohalicondrin B);伊他司瓊(itasetron);依莫福新(iimofosine);白介素 IL-2 (包括重組的白介素 II;或rlL.sub.2);干擾素α-2a;干擾素α-2b;干擾素α-n1;干擾素α-n3;干擾素β-1a;干擾素γ-1b;加普金來(jasplakinolide);海蛞蝓素F(kahalalide F);片螺素(lamellarin)N-三乙酸鹽;藍瑞歐泰(lanreotide);里納黴素(leinamycin);蘭諾格拉停(lenograstim);香菇多糖(lentinan)硫酸鹽;利普托司達汀(leptolstatin);復乳納(letrozole);白普瑞林(leuprorelin);左旋咪唑(levamisole);來那度胺(lenalidomide);蘭伐替尼(lenvatinib);利阿唑(liarozole);利索克林醯胺7(lissoclinamide 7);洛鉑(lobaplatin);洛姆布新(lombricine);洛美曲索(lometrexol);氯尼達明(lonidamine);洛索蒽醌(losoxantrone);洛伐他汀(lovastatin);洛索立賓(loxoribine);勒托替康(lurtotecan);鎦太福林(lutetium texaphyrin);來舒非林(lysofylline);藍瑞歐泰(lanreotide)乙酸鹽;拉帕替尼(lapatinib);復乳納(letrozole);亞葉酸(leucovorin);白普洛來(leuprolide)乙酸鹽;利阿唑(liarozole)鹽酸鹽;洛美曲索鈉;洛莫斯汀(lomustine);洛索蒽醌鹽酸鹽;波瑪利多胺(pomalidomide);LY294002;美坦生(maitansine);曼諾司達汀A(mannostatin A);馬立馬司他(marimastat);馬索羅酚(masoprocol);馬司平(maspin);基質溶素抑制劑;美諾立爾(menogaril);梅爾巴酮(merbarone);米特瑞林(meterelin);甲硫胺酸酶;美妥醯胺(metoclopramide);mIF抑制劑;美服培酮(mifepristone);米替福新(miltefosine);米立司亭(mirimostim);米托胍腙(mitoguazone);二溴衛矛醇(mitolactol);絲裂納非(mitonafide);雙羥蒽醌(mitoxantrone);莫法洛亭(mofarotene);莫拉司亭(molgramostim);莫哌達醇(mopidamol);印度洋海綿氧化物B(mycaperoxide B);邁立普酮(myriaporone);美登素(maytansine);甲氯乙胺鹽酸鹽;美格孕酮(megestrol)乙酸鹽;美侖孕酮乙酸鹽(melengestrol)乙酸鹽;威克瘤(melphalan);巰基嘌呤;必除癌注射液(methotrexate);滅殺除癌錠(methotrexate sodium);美妥普林(metoprine);美妥替派(meturedepa);邁亭醯胺(mitindomide);絲裂卡辛(mitocarcin);絲裂克明(mitocromin);絲裂基林(mitogillin);絲列馬菌素(mitomalcin);絲裂黴素(mitomycin);邁妥司培(mitosper);邁妥坦(mitotane);雙羥蒽醌(mitoxantrone)鹽酸鹽;黴酚酸;納伐瑞林(nafarelin);納格司第(nagrestip);納巴文(napavin);奈特賓(naphterpin);納妥格汀(nartograstim);聶達鉑(nedaplatin);奈莫柔比星(nemorubicin);奈立膦酸(neridronic acid);尼魯醯胺(nilutamide);奈沙黴素(nisamycin);一氧化氮調節劑;氮氧自由基抗氧化劑;尼楚林(nitrullyn);諾可達唑(nocodazole);諾加黴素(nogalamycin);歐布利森(oblimersen (GENASENSE));奧曲肽(octreotide);歐基辛酮(okicenone);歐拉巴利(olaparib (LYNPARZA));寡核苷酸;奧那司酮(onapristone);昂丹司瓊(ondansetron);奧拉素(oracin);口服細胞介素誘引劑;奧馬鉑(ormaplatin);奧昔舒侖(oxisuran);奧沙羅鉑(oxaloplatin);奧沙特隆(osaterone);奧沙利鉑(oxaliplatin);奧索諾黴素(oxaunomycin);柏洛胺(palauamine);棕櫚醯基來佐辛(palmitoylrhizoxin);帕米膦酸(pamidronic acid);人參炔三醇(panaxytriol);帕諾米芬(panomifene);帕拉菌素(parabactin);pARP (聚ADP核糖聚合酶)抑制劑;帕折普汀(pazelliptine);培門冬酶(pegaspargase);派地新(peldesine);戊聚糖聚硫酸鈉(pentosan polysulfate sodium);戊司達汀(pentostatin);戊曲唑(pentrozole);全氟溴烷(perflubron);過磷醯胺(perfosfamide);派瑞醇(perillyl alcohol);苯嗪黴素(phenazinomycin);苯乙酸酯;磷酸酶抑制劑;必醫你舒(picibanil);毛果芸香鹼(pilocarpine)鹽酸鹽;吡柔比星(pirarubicin);吡曲克辛(piritrexim);普拉西亭A(placetin A);普拉西亭B;泊非黴素(porfiromycin);潑尼松(prednisone);前列腺素J2;吡唑吖啶(pyrazoloacridine);太平洋紫杉醇(paclitaxel);PD035901;PD184352;PD318026;PD98059;培利黴素(peliomycin);戊莫斯汀(pentamustine);培洛黴素(peplomycin)硫酸鹽;PKC412;哌泊溴烷(pipobroman);哌泊舒凡(piposulfan);吡羅蒽醌(piroxantrone)鹽酸鹽;普卡黴素(plicamycin);普洛美坦(plomestane);波多有毒生物鹼(podophyllotoxin);多酚E;波費馬鈉(porfimer sodium);泊非黴素(porfiromycin);普尼莫司汀(prednimustine);普卡巴嗪(procarbazine);普卡巴嗪鹽酸鹽;普羅黴素(puromycin);普羅黴素鹽酸鹽;吡唑呋喃菌素(pyrazofurin);瑞泰取司特(raltitrexed);拉姆司瓊(ramosetron);去甲基雷利普停(retelliptine demethylated);來佐新(rhizoxin);莫須瘤(rituximab);rII瑞提醯胺(retinamide);洛格利醯亞胺(rogletimide);羅西圖素(rohitukine);羅莫肽(romurtide);羅喹美克(roquinimex);盧比基酮(rubiginone)B1;盧博西(ruboxyl);利波腺苷(riboprine);羅米代新(romidepsin);魯卡巴利(rucaparib);沙芬戈(safingol);沙芬戈鹽酸鹽;聖多平(saintopin);肉葉綠醇A;沙格司亭 (sargramostim);司莫司汀(semustine);西佐喃(sizofiran);索布佐生(sobuzoxane);BSH(sodium borocaptate);苯乙酸鈉;索佛羅(solverol);索納明(sonermin);索拉菲尼(sorafenib);蘇尼提尼(sunitinib);司巴佛酸(sparfosic acid);司必加黴素(spicamycin D);螺莫司丁(spiromustine);普蘭林肽(splenopentin);海綿司達汀1(spongistatin 1);海綿司達汀 2;海綿司達汀 3;海綿司達汀 4;海綿司達汀 5;海綿司達汀 6;海綿司達汀 7;海綿司達汀 8;和海綿司達汀 9;角鯊胺(squalamine);司提匹醯胺(stipiamide);基質溶素抑制劑;蘇菲諾辛(sulfinosine);蘇拉蒂司塔(suradista);蘇拉明(suramin);苦馬豆素(swainsonine);SB239063;西侖替尼(selumetinib)/AZD6244;辛曲秦(simtrazene);SP600125;司帕磷酸鈉(sparfosate sodium);司帕黴素(sparsomycin);鍺螺胺(spirogermanium)鹽酸鹽;螺鉑(spiroplatin);鏈黑黴素(streptonigrin);鏈佐星(streptozocin);磺氯苯脲(sulofenur);他莫司汀(tallimustine);他莫昔芬(tamoxifen methiodide);他拉佐帕(talazoparib;BMN 673);托洛莫司汀(tauromustine);他紮羅汀(tazarotene);替寇格藍鈉鹽(tecogalan sodium);替加氟(tegafur);帖魯匹林(tellurapyrylium);替莫泊芬 (temoporfin);替莫唑胺(temozolomide);替尼泊苷(teniposide);四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide);四氮胺(tetrazomine);沙巴司汀(thaliblastine);硫克拉林(thiocoraline);促血小板生成素;胸腺法新(thym阿爾法sin);促血小板生成素受體促效劑;胸腺曲南(thymotrinan);替拉紮明(tirapazamine);二氯二茂鈦(titanocene bichloride);托生汀(topsentin);托瑞米芬(toremifene);托可維A 酸(tretinoin);三乙醯基尿苷;曲西立濱 (triciribine);三甲曲沙(trimetrexate);曲普瑞林(triptorelin);托烷司瓊(tropisetron);妥羅雄脲(turosteride);泰磷汀(tyrphostins);他利黴素(talisomycin);tAK-733;他索提耳(taxotere);替加氟(tegafur);替洛蒽醌(teloxantrone) 鹽酸鹽;替羅昔隆(teroxirone);睪內酯(testolactone);塞米普林(thiamiprine);硫代胍苷(thioguanine);塞替派(thiotepa);噻唑呋林(tiazofurin);替拉紮明(tirapazamine);托瑞米芬(toremifene)檸檬酸鹽;賀癌平(trastuzumab);曲托龍 乙酸鹽(trestolone acetate);曲西立濱磷酸鹽(triciribine phosphate);三甲曲沙(trimetrexate);三甲曲沙葡萄糖醛酸鹽;曲普瑞林(triptorelin);妥布氯唑(tubulozole)鹽酸鹽;腫瘤壞死因子相關之誘發細胞凋亡的配體(TRAIL);UBC 抑制劑;烏苯美司(ubenimex);U0126;尿嘧啶芥;烏瑞替派(uredepa);伐普力太(vapreotide);伐洛林B(variolin B);維拉雷瑣(velaresol);維里帕立(veliparib;ABT-888);維拉明(veramine);維替泊芬(verteporfin);維諾瑞賓(vinorelbine);文佐汀(vinxaltine);維他辛(vitaxin);溫巴司汀(vinblastine);溫巴司汀硫酸鹽;溫克司汀(vincristine)硫酸鹽;溫地新(vindesine);溫地新硫酸鹽;溫涅匹啶(vinepidine)硫酸鹽;長春甘酯(vinglycinate)硫酸鹽;環氧長春鹼(vinleurosine)硫酸鹽;溫諾瑞賓(vinorelbine)酒石酸鹽;溫諾塞汀(vinrosidine)硫酸鹽;溫佐立汀(vinzolidine)硫酸鹽;佛洛唑(vorozole);渥曼青黴素(wortmannin);XL518;紮諾特隆(zanoterone);折尼鉑(zeniplatin);亞苄維(zilascorb);淨司達汀斯地馬酯(zinostatin stimalamer);淨司達汀(zinostatin);和佐柔比星(zorubicin)鹽酸鹽。
其他作為範例的抗癌劑包括厄布洛唑(Erbulozole)(例如 R-55104);多拉司達汀(Dolastatin 10)(例如 DLS-10和NSC-376128);密佛布林羥乙基磺酸鹽(Mivobulin isethionate)(例如 CI-980);NSC-639829;盤皮海綿內酯 (Discodermolide)(例如 NVP-XX-A-296);ABT-751(Abbott公司出品;例如 E-7010);奧托海汀A(Altorhyrtin A);奧托海汀C(Altorhyrtin C);西馬多丁鹽酸鹽(Cemadotin hydrochloride)(例如 LU-103793和NSC-D-669356);CEP 9722;埃普賽隆A(Epothilone A);埃普賽隆B(Epothilone B);埃普賽隆C(Epothilone C);埃普賽隆D(Epothilone D);埃普賽隆E(Epothilone E);埃普賽隆F(Epothilone F);埃普賽隆B的N-氧化物;埃普賽隆A的N-氧化物;16-氮雜-埃普賽隆B的N-氧化物;21-胺基埃普賽隆B;21-羥基埃普賽隆D;26-氟埃普賽隆;奧莉司達汀(Auristatin PE)(例如 NSC-654663);索布里多汀(Soblidotin)(例如 TZT-1027);LS-4559-P(Pharmacia公司出品;例如 LS-4577);LS-4578 (Pharmacia公司出品;例如 LS-477-P);LS-4477(Pharmacia公司出品);LS-4559 (Pharmacia公司出品);RPR-112378(Aventis公司出品);DZ-3358(Daiichi公司出品);FR-182877(Fujisawa公司出品;例如 WS-9265B);GS-164 (Takeda);GS-198 (Takeda);KAR-2(匈牙利科學院);BSF-223651(BASF公司出品;例如 ILX-651 和 LU-223651);SAH-49960 (Lilly/Novartis公司出品);SDZ-268970 (Lilly/Novartis公司出品);AM-97 (Armad/Kyowa Hakko);AM-132(Armad公司出品);AM-138 (Armad/Kyowa Hakko);IDN-5005(Indena公司出品);念珠藻素52(Cryptophycin 52)(例如LY-355703);AC-7739(Ajinomoto公司出品;例如 AVE-8063A 和CS-39.HCl);AC-7700 (Ajinomoto公司出品;例如 AVE-8062;AVE-8062A;CS-39-L-Ser.HCl;和RPR-258062A);維提里弗醯胺(Vitilevuamide);圖布利新A(Tubulysin A);坎納登索(Canadensol);CA-170 (Curis, Inc.);先妥力汀(Centaureidin)(例如 NSC-106969);T-138067 (Tularik;例如 T-67;TL-138067和 TI-138067);COBRA-1(Parker Hughes 研究中心;例如 DDE-261和WHI-261);H10(美國堪薩斯州立大學);H16 (美國堪薩斯州立大學);安考西汀(Oncocidin A1)(例如 BTO-956 和 DIME); DDE-313(Parker Hughes研究中心);費吉安賴B(Fijianolide B);羅里馬瀨 (Laulimalide);SPA-2(Parker Hughes 研究中心);SPA-1 (Parker Hughes 研究中心;例如 SPIKET-P);3-IAABU(Cytoskeleton公司/美國西奈山醫學院;例如 MF-569);那可汀 (Narcosine)(例如 NSC-5366);納斯卡平(Nascapine);D-24851(Asta Medica);A-105972(Abbott公司);半星素(Hemiasterlin);3-BAABU(Cytoskeleton公司/美國西奈山醫學院;例如 MF-191);TMPN(美國亞利桑那州立大學);(Vanadocene)乙醯基丙酮酸酯;T-138026(Tularik公司);Monsatrol;lnanocine(例如 NSC-698666);3-IAABE (Cytoskeleton公司/美國西奈山醫學院);A-204197 (Abbott公司); T-607(Tularik;例如 T-900607);RPR-115781 (Aventis公司);伊魯洛賓(Eleutherobins)(例如地美洛賓(Desmethyleleutherobin);地阿洛賓(Desaetyleleutherobin);異伊魯洛賓A(lsoeleutherobin A);和Z-伊魯洛賓(Z-Eleutherobin));卡利貝賽(Caribaeoside);卡利巴林(Caribaeolin);軟海綿素B (Halichondrin B);D-64131(Asta Medica公司);D-68144 (Asta Medica公司);含氯環肽A;A-293620(Abbott公司);NPI-2350(Nereus公司);箭根薯酮內酯A(Taccalonolide A);TUB-245(Aventis公司);A-259754(Abbott公司);戴佐司達丁(Diozostatin);(-)-苯阿西汀(Phenylahistin)(例如 NSCL-96F037);D-62638(Asta Medica公司);D-62636(Asta Medica公司);肌塞弗林(Myoseverin B);D-43411(Zentaris公司;例如 D-81862);A-289099 (Abbott);A-318315(Abbott);HTI-286(例如 SPA-110;三氟乙酸鹽) (Wyeth公司出品);D-82317(Zentaris公司);D-82318(Zentaris公司);SC-12983(NCI);雷弗司達汀(Resverastatin)磷酸鹽;BPR-OY-007(美國國家衛生研究院)和SSR-250411(Sanofi));哥塞林(goserelin);白普洛來(leuprolide);雷公藤內酯醇(triptolide);高三尖杉酯碱(homoharringtonine);托泊地康(topotecan);伊曲康唑(itraconazole);去氧腺苷酸;舍曲林(sertraline);匹伐他汀(pitavastatin);克洛伐明(clofazimine);5-壬基氧色胺;維姆拉尼(vemurafenib);達巴費尼(dabrafenib);傑菲替尼(gefitinib)(IRESSA);爾洛替尼(erlotinib)(TARCEVA);西徒馬(cetuximab)(ERBITUX);拉帕替尼(lapatinib)(TYKERB);帕尼單抗(panitumumab)(VECTIBIX);凡特替尼(vandetanib)(CAPRELSA);阿法替尼(afatinib)/BIBW2992;CI-1033/坎納替尼(canertinib);尼拉替尼(neratinib)/HKI-272;CP-724714;TAK-285;AST-1306;ARRY334543;ARRY-380;AG-1478;達康替尼(dacomitinib)/PF299804;OSI-420/地美爾洛替尼(desmethyl erlotinib);AZD8931;AEE726;派利替尼(pelitinib)/EKB-569;CUDC-101;WZ8040;WZ4002;WZ3146;AG-490;XL647;PD153035;5-硫唑嘌呤;5-氮雜-2'-去氧胞嘧啶;17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(17-AAG);20-epi-1,25二羥基維生素 D3;5-乙炔基尿嘧啶和BMS-599626。
一個實施例是將本發明化合物併同卡培他濱(capecitabine)和/或PLX4032(Plexxikon)投予罹患肝細胞癌(選擇性地為具抗性的)之病患的方法。
另一個實施例是投予本發明化合物併同卡培他濱(capecitabine)、截瘤達(xeloda)和/或CPT-11治療肝細胞癌(選擇性地為具抗性的)的方法。
另一個實施例是投予本發明化合物併同卡培他濱(capecitabine)、截瘤達(xeloda)和/或CPT-11治療肝細胞癌(選擇性地為具抗性的)的方法。
另一個實施例是投予本發明之化合物併同卡培他濱(capecitabine)和抗癌妥(irinotecan)治療罹患肝細胞癌(選擇性地為具抗性的)的病患或罹患手術無法移除或轉移行肝細胞癌的病患之方法。
另一個實施例是投予本發明之化合物併同阿爾法(alpha)干擾素或卡培他濱(capecitabine)治療罹患手術無法移除或轉移行肝細胞癌的病患之方法。
另一個實施例是投予本發明之化合物併同健擇(gemcitabine)治療罹患胰癌之病患的方法。 醫藥組成物
「醫藥組成物」為以適合投予個體之形式含本發明化合物的配方。在一個實施例中,醫藥組成物為散裝或單位劑型。將組成物調配成容易投藥且劑量一致的劑量單位劑型可以是有利的。劑量單位形式的規格係由活性劑的獨特特性及欲達成的特定療效決定,且直接取決於活性劑的獨特特性及欲達成的特定療效。
可能的配方包括適用於口服、經舌下的、經頰的、非經腸的(例如
皮下的、肌內的或血管內的)、直腸的、局部包括經皮的、鼻內的和吸入的方式施用者。針對特定病人之最適合的投藥手段將取決於接受治療的疾病之本質及嚴重程度或使用的療法的本質,及取決於活性化合物本質,但當可能時,口服投藥可用於癌症之預防與治療。適用於經口投予的配方可呈分離單位提供,諸如錠劑、膠囊劑、扁囊劑、菱形錠,各自含有預定量之活性化合物;呈散劑或粒劑;呈於水性液體的溶液劑或懸浮液劑或於非水性液體的溶液劑或懸浮液劑;或呈水中油型乳液劑或油中水型乳液劑。
適合用於舌下或經頰投予的配方包括含有本發明化合物及典型的矯味基劑,諸如糖及金合歡膠或黃蓍膠的錠劑;及包含活性化合物於惰性基劑,諸如明膠及甘油或蔗糖金合歡膠的口含片。
適合用於經腸道外投予的配方典型地包括含有預定濃度之活性化合物的無菌水性溶液劑;溶液劑可以與期望接受者的血液呈等張性。適合用於經腸道外投予的額外配方包括含有生理上合宜共溶劑及/或錯合劑諸如界面活性劑及環糊精類的配方。水中油型乳液劑也屬腸道外配方的合宜配方。雖然此等溶液劑可經靜脈投予,但也可藉皮下或肌肉注射投予。
適用於經直腸投予的配方可提供為包含本發明化合物於一或多個形成栓劑基劑的固體載劑,例如可可脂的單位劑量栓劑。
適用於經局部或鼻內施用的配方包括軟膏、乳霜、乳液、糊膏、凝膠、噴霧劑、氣霧劑及油劑。適合用於此等配方的載劑包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇類、醇類及其組合物。
本發明之配方可藉任何適當方法製備,典型地係以要求的比例藉由均勻地緻密地混合本發明化合物與液體或精細分割的固體載劑或兩者,然後若有所需,將所得混合物做出期望的形狀。
例如,錠劑可藉將包含活性成分及一或多種選擇性成分,諸如黏結劑、潤滑劑、惰性稀釋劑或界面活性分散劑之粉末或顆粒的緻密混合物壓縮而製備;或藉將粉狀活性成分與惰性液體稀釋劑的緻密混合物模壓成型而製備。適用於吸入投藥的配方包括可利用各型計量劑量加壓氣霧劑、霧化器或吹入器產生的細小粒子粉塵劑或細霧劑。
用於透過口腔的肺臟投藥,粉末或小滴的粒徑典型地係務介於約0.5-10微米之範圍,或為1-5微米,用以確保遞送入支氣管樹內部。用於經鼻投藥,可使用10-500微米之範圍內的粒徑以確保滯留於鼻腔內。
計量劑量吸入器為加壓氣霧劑分配器,典型地含有本發明化合物於液化推進劑中之懸浮液或溶液配方。於使用期間,此等裝置經由遞送計量體積,典型上是10微米至150微米之配接閥門釋出配方而產生含有活性成分的細小粒子噴霧。適當推進劑包括某些氟氯碳化物,例如,二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷及其混合物。該配方可額外含有一或多種共溶劑,例如乙醇界面活性劑,諸如油酸或三油酸聚山梨糖醇酯,抗氧化劑及適當矯味劑。
霧化器為將活性成分的溶液或懸浮液利用加壓氣體,典型地為空氣或氧氣,通過狹窄文式(venturi)孔口加速,或利用超音波攪動而變換成治療性氣霧劑細霧的商業上可得的裝置。用於霧化器的適當配方包含活性成分於液體載劑中,占該配方至多大約40% w/w,且少於大約20% w/w。載劑典型地為水或稀釋的酒精水溶液,較佳者藉由添加例如氯化鈉而將其調整成與體液等張。若配方未以無菌方式製備,則選擇性添加劑就要包括保存劑,例如,羥基苯甲酸甲酯、抗氧化劑、矯味劑、揮發油類、緩衝劑及界面活性劑。
適合用於藉吹入投藥的配方包括可利用吹入器遞送或以鼻煙方式進入鼻腔的精細磨碎粉劑。於吹入器中,粉劑係包含在典型地由明膠或塑膠製成的膠囊或卡匣內,膠囊或卡匣係在原位被穿刺或開啟,及粉末係藉吸入時抽吸通過裝置的空氣遞送,或利用手動操作的泵浦遞送。於吹入器中採用的粉劑全然係由活性成分組成,或由包含活性成分、適當粉末稀釋劑,諸如乳糖及選擇性的界面活性劑的粉末摻合物組成。活性成分典型地佔該配方的0.1% w/w至100% w/w。
在又一個實施例中,本發明提供一種醫藥組成物,其包含作為活性成分的本發明化合物連同和/或混合至少一種醫藥載劑或稀釋劑。
載劑為醫藥上可接受且必須與組成物中的其他成分相容,亦即
沒有不良效應。載劑可為固體或液體,且較佳者係調配成單位劑量配方,例如含0.05%至95%重量比之活性成分的錠劑。若屬期望,其他生理上活性成分也可摻混於本發明之醫藥組成物中。
除了前文特別敘述的成分之外,本發明之配方可包括熟諳藥學業界人士經考量有關該關注配方類型而已知的其它製劑。例如,適合口服投予的配方可包括矯味劑,而適合鼻內投予的配方可包括芳香劑。
在一個實施例中,吾人以藥劑形式投予醫藥組合物,其包含每日總量為大約0.1-1500 mg、0.2-1200 mg、0.3-1000 mg、0.4-800 mg、0.5-600 mg、0.6-500 mg、0.7-400 mg、0.8-300 mg、1-200 mg、1-100 mg、1-50 mg、1-30 mg、4-26 mg、5-25 mg或5-10mg的本發明化合物。
本發明的化合物可與其他治療肝細胞癌的藥物,如抗癌的化療藥物、激素、生物反應調節劑,和其他血管生成抑制劑一併使用;或與免疫療法或基因療法一併使用。實例 1 化合物 1 之合成
化合物1可利用本技術領域中已知的方法製備(例如
,在美國專利案第7,932,244號說明的方法)。例如,化合物1可藉由反應式1中顯示之方法以及WO 2014/066819揭示的方法製備。 反應式1
步驟1將化合物酯化以獲得化合物4。步驟2是從化合物4形成化合物5的反應。步驟3是保護化合物5的C3位置之羥基以獲得化合物6。步驟4是將化合物6氧化切斷以得到化合物7。步驟5化合物是將化合物7還原以產生化合物8。步驟6是將化合物8磺酸化以產生化合物1的鈉鹽(1-Na)。化合物1的鈉鹽可根據本技術領域中已知的方法轉換成其自由酸的形式(亦即
,化合物 1)或其他鹽形式(例如
,化合物1-DEA 或化合物1的N,N-二乙胺鹽)。實例 2 化合物 2 之合成
化合物2可藉由傳統方法製備(例如
,說明在美國專利公開案2009/0062526號、美國專利公開案7,138,390號和WO 2006/122977),如藉由以下反應式2中顯示的在生產化合物1(奧貝膽酸,或INT-747)之後以六步驟的合成法製備。 反應式2
以上方法為六步驟的合成法。步驟1是利用甲醇在酸催化劑存在下加熱將7-酮基石膽酸(KLCA)的C-24羧酸酯化以產生化合物7的甲酯。步驟2是用一種強鹼接著用氯矽烷處理從化合物形成甲矽烷基烯醇醚以產生化合物8。步驟3是將化合物8的甲矽烷基烯醇醚與乙醛進行羥醛縮合反應以產生化合物10。步驟4化合物10的C-24甲酯進行皂化產生化合物11。步驟5是將化合物11的6-亞乙基分子部分氫化以產生化合物12。步驟6是將化合物12的7-酮基選擇性還原成7α-羥基以產生化合物1。實例 3 在 Mdr2-/- 和 FXR-/- 小鼠 體內之肝癌形成
該多重藥物抗性蛋白2(Abcb4)是ATP-結合級聯(ABC)運輸蛋白之超級家族成員。該多重藥物抗性蛋白2基因剔除小鼠(Mdr2-/-
)提供一種自發的肝癌形成體內模式(Katzenellengoben等人,Mol. Cancer Res.2007, 5, 11, 1159-1170)。缺乏由多重藥物抗性-2基因編碼的Abc4蛋白的小鼠會產生造成肝細胞癌產生的慢性導管周圍發炎和膽汁鬱積的肝病。
類法尼醇X受體蛋白(FXR)乃作為控制膽酸恆定作用之膽酸感測器的一種核受體。此種和受體在肝和其他器官中高度表現。FXR剔除(FXR-/-
)的小鼠在15月齡之後發展出肝細胞腺瘤和癌(Yang, et al. Cancer Res., 2007, 67, 863)。
在Mdr2-/-
和FXR-/-
小鼠體內INT-747、INT-767和對照飼料對於肝細胞癌產生的影響被評估。INT-747是一個FXR促效劑而INT-767是一個雙重的FXR/TGR5促效劑。INT-767對於FXR的效力大約比INT-747要大10倍。 研究設計
將Mdr2-/-
和FXR-/-
小鼠任意分成三個實驗組。吾人對該小鼠餵食15個月特定的嚙齒動物飼料或補充以INT-747、INT-767的飼料或對照飼料。吾人使所有小鼠在無病原菌的條件下居住於溫度控制(23°C)的房間內,以12小時的明/暗循環和予以任意飲水。義大利巴里大學的倫理委員會批准本實驗的設置,該設置亦經義大利衛生署依照國際接受的動物保護規條予以認證。16個月以後,小鼠被犧牲並且收集其血清、肝和小腸。計算肝腫瘤的總數和測量每一腫瘤的直徑。 治療的群組
第1組:對照飼料 小鼠(n=4)被餵食對照飼料15個月。 第2組:INT-747 對小鼠(n=8)餵食補充以劑量10mg/kg 之OCA的對照飼料經15個月。 第3組:INT-767 對小鼠(n=15)餵食補充以劑量10mg/kg之INT-767的對照飼料經15個月。 結果
在Mdr2-/-
小鼠身上膽鹽所誘導的肝發炎和毒性會導致產生肝細胞發育不良。屆臨16月齡,將近100%的Mdr2-/-
對照組小鼠會產生肝腫瘤。16月齡的FXR-/-
小鼠會產生自發的肝細胞癌。
第1A圖和第2A圖顯示INT-767、INT-747和對照組對於Mdr2-/-
小鼠體內腫瘤數目減少的影響。在此研究中INT-767相較於對照組清楚地防止了肝細胞癌之產生。對於INT-767的組而言,統計上的顯著性幾乎被觀察到(p=0.055) 但卻未達成,這是因為本研究中所使用的對照組動物數量太少(n=2)。Mdr2-/-
對照組小鼠和經INT-747處理的小鼠展現清楚可鑑別的肝腫瘤,而在INT-767的組中僅有微小的腫瘤被發現。第1B圖和第2B圖顯示INT-767、INT-747和對照組對於直徑>5mm的腫瘤之減少百分率的影響。在INT-747和對照組中將近80%的腫瘤被發現在Mdr2-/-
小鼠中具有大於5 mm的直徑。相對的,用INT-767、INT-747和對照組治療的FXR-/-
小鼠展現數個大的肝腫瘤,這結果指示出肝細胞癌之發生的預防大部分取決於FXR(第3A圖、第3B圖和第4圖)。肝重量 / 體重 (LW/BW)
第5A圖和第5B圖說明INT-767和對照組對於肝與體重之百分率的影響。經INT-767治療的 Mdr2-/-
小鼠與對照組和INT-747治療的Mdr2-/-
小鼠相比較展現顯著降低的LW/BW比率,這與先前產生的數據是一致的。在FXR-/-
的組中未觀察到LW/BW比率的差異。生化參數
為了評估Mdr2-/-
和FXR-/-
小鼠的肝臟受損,因此分析INT-767和對照組對於肝臟酵素、丙胺酸轉胺酶(ALT)和天冬胺酸轉胺酶(AST)含量的影響。如第6A圖和第6B圖中指出的,用INT-767治療顯著降低Mdr2-/-
小鼠體內ALT和AST的含量。然而,在FXR-/-
治療的小鼠體內卻未觀察到ALT和AST的含量差異。迴腸的 FXR 標靶基因表現
為了證明FXR涉及肝細胞癌的預防,因此對於INT-767和對照組對於迴腸FXR標靶基因表現的影響進行評估。如吾人所期望的,INT-747和INT-767二者都會刺激纖維母細胞生長因子15(Fgf15)和小型異二聚體伴體(Shp)僅在Mdr2-/-
組中之基因表現(第7A圖和第7B圖)。肝的 FXR 標靶基因之表現
膽固醇7阿爾法-水解酶(cyp7a1)在將膽固醇轉換成膽酸的傳統生物合成途徑中是速率決定酵素。INT-767和INT-747兩者均僅在Mdr2-/-
小鼠體內抑制Cyp7a1的基因表現。膽鹽輸出幫浦(Bsep)是一膜蛋白,其利用ATP水解的能量主動運輸膽酸鹽類。如第9A圖和第9B圖中所指出的,投予INT-767在Mdr2-/-
小鼠體內會誘導肝的Bsep活化。INT-747不會促進肝的Bsep誘導作用,這結果建議吾人相對於INT-767能有效率的在小腸和肝中活化FXR ,在Mdr2-/-
小鼠體內INT-747較不可能具有肝臟活性。血清總膽酸
在Mdr2-/-
小鼠體內INT-767顯著地降低血清的膽酸濃度(第10A圖)。吾人藉由觀察FXR-/-
小鼠體內觀察到沒有腫瘤減少發生(第10B圖),從而確認此項發現之FXR的取決性。
無
第1A圖是一個長條圖,顯示在多重藥物抗性蛋白2(Mdr2-/-
)被剔除的小鼠體內INT-767(化合物1-Na)和對照組飼料對於肝腫瘤數目的影響。*p<0.01相對於對照組。 第1B圖是一個長條圖,顯示在Mdr2-/-
小鼠體內化合物INT-767和對照飼料對於腫瘤(直徑>5mm )減少之百分率的影響。 第2A圖是一個長條圖,顯示在Mdr2-/-
被剔除的小鼠體內INT-747 (化合物2)和對照飼料對於肝腫瘤數目的影響。 第2B圖是一個長條圖,顯示在Mdr2-/-
被剔除的小鼠身上INT-747和對照飼料對於腫瘤(直徑>5mm )減少之百分率的影響。 第3A圖是一個長條圖,顯示在Farnesoid X Receptor (FXR-/-
)小鼠體內INT-767和對照飼料對於肝腫瘤數目的影響。 第3B圖是一個長條圖,顯示在FXR-/-
小鼠體內INT-767和對照飼料對於腫瘤(直徑>5mm )減少之百分率的影響。 第4圖是一個長條圖,顯示在FXR-/-
小鼠身上INT-747和對照飼料對於肝腫瘤數目減少之百分率的影響。 第5A圖是一個長條圖,顯示在Mdr2-/-
小鼠身上INT-767和對照飼料對於肝/體重比率降低之百分率的影響。*p<0.01相對於對照組。 第5B圖是一個長條圖,顯示在FXR-/-
小鼠身上INT-767和對照飼料對於肝/體重比率降低之百分率的影響。 第6A圖是一個長條圖,顯示在Mdr2-/-
and FXR-/-
小鼠體內INT-767和對照飼料對於丙胺酸轉胺酶(ALT)濃度的影響。*p<0.01相對於對照組。 第6B圖是一個長條圖,顯示在Mdr2-/-
和FXR-/-
小鼠體內INT-767和對照飼料對於天冬胺酸轉胺酶(AST)濃度的影響。*p<0.01相對於對照組。 第7A圖是一個長條圖,顯示在Mdr2-/-
和FXR-/-
小鼠體內INT-767和對照飼料對於迴腸之纖維母細胞生長因子15(Fgf15)基因表現的影響。*p<0.01相對於對照組。 第7B圖是一個長條圖,顯示在Mdr2-/-
和FXR-/-
小鼠體內INT-767和對照飼料對於迴腸之小異二聚體伴體(Shp)之基因表現的影響。*p<0.01相對於對照組。 第8圖是一個長條圖,顯示在Mdr2-/-
和FXR-/-
小鼠體內INT-767和對照飼料對於膽固醇7α羥化酶(cyp7a1)調降的影響。*p<0.01相對於對照組。 第9A圖是一個長條圖,顯示在Mdr2-/-
和FXR-/-
小鼠體內INT-767和對照飼料對於肝臟之小型異二聚體伴體(Shp)之基因表現的影響。*p<0.01相對於對照組。 第9B圖是一個長條圖,顯示在Mdr2-/-
和FXR-/-
小鼠體內INT-767和對照飼料對於肝臟之膽鹽輸出幫浦(Bsep)基因表現的影響。*p<0.01相對於對照組。 第10A圖是一個長條圖,顯示在Mdr2-/-
小鼠體內INT-767和對照飼料對於總血清膽酸的影響。*p<0.01相對於對照組。 第10B圖是一個長條圖,顯示在FXR-/-
小鼠體內INT-767和對照飼料對於總血清膽酸的影響。
無
Claims (14)
- 一種在有需要的個體中治療或預防癌症之方法,包含投予一治療上有效量之FXR促效劑,係選自化合物1或2:, 或其醫藥上可接受之鹽或胺基酸共軛物。
- 如申請專利範圍第1項所述之方法,其中該癌症選自肝細胞癌、胰癌、腎癌、攝護腺癌、食道癌、乳癌、胃癌、腎癌、唾液腺癌、卵巢癌、子宮體癌、膀胱癌或肺癌。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述之方法,其中該癌症係肝細胞癌。
- 如申請專利範圍第3項所述之方法,其中該肝細胞癌係選自由以下組成之群組:早期肝細胞癌、非轉移性肝細胞癌、原發性肝細胞癌、晚期肝細胞癌、局部晚期肝細胞癌、轉移性肝細胞癌、緩解期的肝細胞癌及復發性肝細胞癌。
- 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之方法,其中該FXR促效劑係化合物1或其醫藥上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第5項所述之方法,其中該促效劑是化合物1的鈉鹽。
- 如申請專利範圍第5項所述之方法,其中該FXR促效劑係化合物1的N,N-二乙胺鹽。
- 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之方法,其中該FXR促效劑係化合物2或其醫藥上可接受之鹽或胺基酸共軛物。
- 如申請專利範圍第8項所述之方法,其中該FXR促效劑係化合物2的甘胺酸共軛物。
- 如申請專利範圍第8項所述之方法,其中該FXR促效劑係化合物2的牛磺酸共軛物。
- 如申請專利範圍第8項所述之方法,其中該FXR促效劑係化合物2的肌胺酸共軛物。
- 一種醫藥組合物,其包含一FXR促效劑,係選自化合物1或2:, 或其醫藥上可接受之鹽或胺基酸共軛物,用於在有需要的個體中治療或預防癌症以及一醫藥上可接受之賦形劑。
- 一種在有需要的個體中治療或預防癌症的套組,其包含化合物1或化合物2:, 或其醫藥上可接受之鹽或胺基酸共軛物。
- 在一藥品的製作中使用一FXR促效劑,其係選自化合物1或2:, 或其醫藥上可接受之鹽或胺基酸共軛物,用於在有需要的個體中治療或預防癌症。
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